JP2002138051A - Composition containing medicine with retinoic acid receptor agonist effect - Google Patents
Composition containing medicine with retinoic acid receptor agonist effectInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、レチノイン酸レセ
プターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレング
リコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる、安定
性に優れた薬剤含有組成物に関する。The present invention relates to a highly stable drug-containing composition comprising a drug having a retinoic acid receptor agonistic action, and polyethylene glycol, a basic additive, and water.
【０００２】[0002]
【従来の技術】レチノイン酸レセプターアゴニスト作用
を有する薬剤は、色素性乾皮症、乾癬、乾癬性関節炎、
座倉、白板症及びその他の各種角質化異常症並びに皮膚
異常、円形脱毛症、脂漏症脱毛症、悪液性脱毛症等の各
種脱毛症、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、ステロイ
ド性骨粗鬆症、突発性骨粗鬆症、糖尿病性骨粗鬆症、慢
性関節リウマチ性骨粗鬆症、腎性骨軟化症等の各種骨粗
鬆症及び骨軟化症、異所性過骨形成、変形関節炎、肩関
節周囲炎等の骨・関節周囲炎、慢性関節リウマチ、多発
性硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、
菌状息肉腫、全身性強皮症、突発性血小板減少性紫斑
病、重症筋無力症、皮膚筋炎、結節性動脈硬化症等の自
己免疫疾患、急性前骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、
慢性白血病等の各種白血病、臓器移植時の移植片拒絶反
応の抑制、骨髄移植、幹細胞移植時等の移植片拒絶反応
の抑制、骨髄移植、幹細胞移植時等の移植片対宿主病
（ＧＶＨＤ）、ネフローゼ症候群等の腎症、糸球体腎
炎、菌状息肉腫等の悪性リンパ腫、頭頚部偏平上皮癌な
どの偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、大
腸癌、前立腺癌、膵臓癌などの固形癌、アトピー性皮膚
炎、喘息等の炎症及びアレルギー性疾患、免疫不全症に
おける免疫機能不活、免疫機能低下時や胎児のサイトメ
ガロウイルス感染症、日和見感染等の免疫不全や難治性
感染症、甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、肺繊維
症、肝繊維症、アテローム性動脈硬化症及び血行再建術
後の再狭窄、子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性
硝子体網膜症及び形成異常等の非悪性過剰増殖性疾患、
高脂血症等の脂質代謝及び脂質輸送に関する疾患、糖尿
病、ドライアイ症候群、日光による皮膚損傷の予防・治
療剤として有用であることが、知られている。また、例
えば、縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的
に許容される塩あるいはその水和物は、レチノイン酸レ
セプターアゴニスト作用を有しており上記疾患の予防・
治療剤として有用であることが、国際公開ＷＯ９７/３
４８６９号公報に報告されている。しかしながら、例え
ば、国際公開ＷＯ９７/３４８６９号公報に開示されて
いる縮合環含有カルボン酸誘導体である（式２）で示さ
れる４−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香
酸は、固体状態では安定であるものの、溶媒に溶解させ
た場合には極めて不安定である。このようなレチノイン
酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の一部又はす
べてが溶液又は溶解状態で存在する注射剤、軟膏剤、シ
ロップ剤、ソフトカプセル剤等の製剤化においては、そ
の化学的安定性の観点において、十分な製剤品質の確保
が難しい。したがって、レチノイン酸レセプターアゴニ
スト作用を有する薬剤においては、該薬剤が溶液中又は
溶解状態で安定に存在する製剤とする為に、その溶液中
の安定性を向上させることが望まれる。2. Description of the Related Art Drugs having a retinoic acid receptor agonistic action include xeroderma pigmentosum, psoriasis, psoriatic arthritis,
Zakura, leukoplakia and various other keratinization disorders and skin abnormalities, alopecia areata, seborrheic alopecia, various alopecia such as cachectic alopecia, postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, steroid osteoporosis, Various osteoporosis and osteomalacia such as idiopathic osteoporosis, diabetic osteoporosis, rheumatoid arthritis osteoporosis, and renal osteomalacia, ectopic hyperostosis, osteoarthritis, bone and periarthritis such as shoulder periarthritis, Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Behcet's disease,
Mycosis fungoides, systemic sclerosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, dermatomyositis, autoimmune diseases such as arteriosclerosis nodosa, acute promyelocytic leukemia, acute myeloid leukemia,
Various leukemias such as chronic leukemia, suppression of graft rejection at the time of organ transplantation, suppression of graft rejection at the time of bone marrow transplantation, stem cell transplantation, and graft-versus-host disease (GVHD) at the time of bone marrow transplantation and stem cell transplantation; Nephropathy such as nephrotic syndrome, glomerulonephritis, malignant lymphoma such as mycosis fungoides, squamous cell carcinoma such as head and neck squamous cell carcinoma, bladder cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, colon cancer, prostate cancer, pancreas Solid tumors such as cancer, inflammation and allergic diseases such as atopic dermatitis and asthma, immune function inactivation in immunodeficiency, immunodeficiency and intractable infections such as cytomegalovirus infection in fetal deficiency and fetus, and opportunistic infection STDs, hyperthyroidism, hypercalcemia, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, atherosclerosis and restenosis after revascularization, endometrial hyperplasia, benign prostatic hyperplasia, proliferative vitreous Retinopathy and formation Non-malignant hyperproliferative diseases of the ordinary, such as,
It is known that it is useful as an agent for preventing and treating diseases related to lipid metabolism and lipid transport such as hyperlipidemia, diabetes, dry eye syndrome, and skin damage due to sunlight. In addition, for example, a fused ring-containing carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof has a retinoic acid receptor agonistic action and is effective in preventing or preventing the above-mentioned diseases.
International Publication WO 97/3 is useful as a therapeutic agent.
No. 4869. However, for example, 4- [2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran) represented by (Formula 2) which is a fused ring-containing carboxylic acid derivative disclosed in International Publication WO 97/34869. -2-yl) pyrrolyl]] benzoic acid is stable in a solid state, but extremely unstable when dissolved in a solvent. In the preparation of injections, ointments, syrups, soft capsules and the like in which a part or all of the drug having the retinoic acid receptor agonistic action is present in a solution or dissolved state, from the viewpoint of its chemical stability. , It is difficult to ensure sufficient formulation quality. Therefore, in the case of a drug having a retinoic acid receptor agonistic action, it is desired to improve the stability of the drug in order to prepare a drug in which the drug is stably present in a solution or in a dissolved state.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】以上の現状を鑑み、本
発明はレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する
薬剤のより一層の溶液中又は溶解状態での安定化を目的
とするものであり、特に、ソフトカプセル剤、シロップ
剤、軟膏剤、注射剤等の製剤における安定性向上を図る
ものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION In view of the above situation, the present invention aims to further stabilize a drug having a retinoic acid receptor agonistic action in a solution or in a dissolved state. It is intended to improve the stability of preparations such as preparations, syrups, ointments and injections.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、レチノイン酸
レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレ
ングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる組
成物である。レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を
有する薬剤は、例えば、次の（式１）で示される縮合環
含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される
塩あるいはその水和物が挙げられる。The present invention is a composition comprising a drug having a retinoic acid receptor agonistic action, polyethylene glycol, a basic additive, and water. Examples of the drug having a retinoic acid receptor agonistic action include a condensed ring-containing carboxylic acid derivative represented by the following (Formula 1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
【化２４】 ｛式中、Ｌ環およびＭ環は縮合しているものとする。Embedded image 中 In the formula, the L ring and the M ring are assumed to be fused.
【化２５】 は単結合または二重結合を意味する。Ｘは式−Ｏ−で示
される基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image Represents a single bond or a double bond. X is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化２６】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｘは０または１の整数を意味する。Ｙは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
x means an integer of 0 or 1. Y is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化２７】 （式中Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｙ
は０または１の整数を意味する。Ｚは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. y
Represents an integer of 0 or 1. Z is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化２８】 （式中Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｚ
は０または１の整数を意味する。Ｐは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. z
Represents an integer of 0 or 1. P is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化２９】 （式中Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｐは０または１の整数を意味する。Ｑは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
p means an integer of 0 or 1. Q is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化３０】 （式中Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｑは０または１の整数を意味する。Ｕは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
q means an integer of 0 or 1. U is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化３１】 （式中Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｗ
は０または１の整数を意味する。Ｖは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Wherein R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. w
Represents an integer of 0 or 1. V is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or
【化３２】 ［式中Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ
ニル基、または、Embedded image [Wherein R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi group which may have a substituent alkenyl group which may have a substituent alkynyl group, or,
【化３３】 （Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、
Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。）で示される基を意味する。］で示される基を意味
する。ｖは０または１の整数を意味する。Ｗは式−Ｏ−
で示される基、式−Ｓ−で示される基、または、Embedded image (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
D means a carboxyl group which may have a protecting group. ) Means a group represented by ] Means the group shown by these. v means an integer of 0 or 1. W is the formula -O-
A group represented by the formula: -S-, or
【化３４】 ［式中Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ
ニル基、または、Embedded image [Wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi group which may have a substituent alkenyl group which may have a substituent alkynyl group, or,
【化３５】 （Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、
Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。）で示される基を意味する。］で示される基を意味
する。ｗは０または１の整数を意味する。なお、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＷの式Embedded image (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
D means a carboxyl group which may have a protecting group. ) Means a group represented by ] Means the group shown by these. w means an integer of 0 or 1. Note that X,
Formulas for Y, Z, P, Q, U, V and W
【化３６】 における式Embedded image Expression in
【化３７】 は単結合または二重結合を意味する。また、ＲKはＲ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8を意味する
が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のう
ち隣り合う２つは一緒になって、それぞれが結合してい
る炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。こ
の環はヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有して
いてもよい。 ｘ、ｙ、ｚおよびｐにおいて、４≧ｘ＋
ｙ＋ｚ＋ｐ≧３でなければならず、ｕ、ｖ、ｗおよびｑ
において４≧ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｑ≧３でなければならない。
さらに、ＶおよびＷのいずれか一方は式Embedded image Represents a single bond or a double bond. R K is R 1 ,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 , and among R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 Two adjacent groups may be taken together to form a ring together with the carbon atom to which each is attached. This ring may contain a hetero atom and may have a substituent. In x, y, z and p, 4 ≧ x +
y + z + p ≧ 3, u, v, w and q
Must satisfy 4 ≧ u + v + w + q ≧ 3.
Further, one of V and W is represented by the formula
【化３８】 であり、（ＲK'はＲ7またはＲ8を意味する）且つ、その
ときのＲ7またはＲ8は式Embedded image And (where R K ′ means R 7 or R 8 ) and R 7 or R 8 is a group represented by the formula
【化３９】 である（Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意
味し、Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を
意味する）。ただし、Ｌ環が完全に飽和している化合物
は除く。｝また、（式１）で示される縮合環含有カルボ
ン酸誘導体としては、例えば、（式２）で示される４−
〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチル
ベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸が挙げ
ることができる。Embedded image (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, and D represents a carboxyl group which may have a protecting group. means). However, compounds in which the L ring is completely saturated are excluded. {Examples of the condensed ring-containing carboxylic acid derivative represented by (Formula 1) include, for example,
[2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid can be mentioned.
【化４０】 また、他のレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有
する薬剤としては、（式３）で示されるエトラチネー
ト、（式４）で示されるアシトレチン、（式５）で示さ
れるトレチノイン、（式６）で示されるイソトレチノイ
ン、（式７）で示されるアダパレン、又は（式８）で示
されるタザロテンを挙げることができるが、本発明にお
けるレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬
剤とは、これらの化合物に限定される訳ではない。Embedded image Other drugs having an agonistic action on retinoic acid receptor include etratinate represented by (Formula 3), acitretin represented by (Formula 4), tretinoin represented by (Formula 5), and isoretin represented by (Formula 6). Tretinoin, adapalene represented by the formula (7), or tazarotene represented by the formula (8) can be mentioned, but the drug having the retinoic acid receptor agonistic activity in the present invention is not limited to these compounds. Absent.
【化４１】 Embedded image
【化４２】 Embedded image
【化４３】 Embedded image
【化４４】 Embedded image
【化４５】 Embedded image
【化４６】 Embedded image
【０００５】本発明における塩基性添加剤は、例えば、
酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、酒石酸ナト
リウム、メグルミン、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナ
トリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸二水素カリウ
ムなどが挙げられるが、特に好ましくは酢酸ナトリウム
である。これらの塩基性添加剤は、1種類を配合しても
良いし、１種以上の複数の添加剤を配合しても良い。塩
基性添加剤の配合量は、特に限定されないが、レチノイ
ン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤１重量に対
して、通常、０.１〜１００重量部であり、好ましくは
１〜１００重量部であり、さらに好ましくは５〜１００
重量部である。レチノイン酸レセプターアゴニスト作用
を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加
剤、及び水を配合してなる組成物のｐＨは、８以上にす
ることが望ましい。The basic additives in the present invention include, for example,
Sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, ammonium acetate, sodium hydroxide, sodium tartrate, meglumine, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, and potassium dihydrogen phosphate are particularly preferred. Is sodium acetate. One of these basic additives may be blended, or one or more of these basic additives may be blended. The amount of the basic additive is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 100 parts by weight, relative to 1 part by weight of the drug having a retinoic acid receptor agonist action. More preferably, 5 to 100
Parts by weight. It is desirable that the pH of a composition obtained by blending polyethylene glycol, a basic additive, and water with a drug having a retinoic acid receptor agonistic action is 8 or more.
【０００６】本発明における水の配合量は、塩基性添加
剤を組成物中に完全に溶解させる為に、組成物１重量部
に対して、通常、０.０５〜０.２重量部であり、好まし
くは０.０５〜０.１５重量部であり、さらに好ましくは
０.１〜０.１５重量部である。本発明におけるポリエチ
レングリコールは、常温で液状のポリエチレングリコー
ルが望ましく、例えば、ポリエチレングリコール２０
０、 ポリエチレングリコール３００、ポリエチレング
リコール４００などが挙げられる。これらのポリエチレ
ングリコールは、１種類を配合しても良いし、２種類以
上を配合してもよい。ポリエチレングリコールの配合量
は、組成物１重量部に対して、通常、０.８〜０.９５重
量部であり、好ましくは０.８５〜０.９５重量部であ
り、さらに好ましくは０.８５〜０.９重量部である。The amount of water in the present invention is usually 0.05 to 0.2 parts by weight per 1 part by weight of the composition in order to completely dissolve the basic additive in the composition. , Preferably 0.05 to 0.15 parts by weight, more preferably 0.1 to 0.15 parts by weight. The polyethylene glycol in the present invention is desirably polyethylene glycol which is liquid at normal temperature.
0, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400 and the like. One of these polyethylene glycols may be blended, or two or more thereof may be blended. The amount of polyethylene glycol to be added is usually 0.8 to 0.95 parts by weight, preferably 0.85 to 0.95 parts by weight, and more preferably 0.85 parts by weight per 1 part by weight of the composition. ０0.9 parts by weight.
【０００７】本発明におけるレチノイン酸レセプターア
ゴニスト作用を有する薬剤の添加量は、特に限定されな
いが、通常、組成物１重量部に対して、０.０００１〜
０.１重量部である。尚、本発明におけるレチノイン酸
レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレ
ングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる組
成物は、特に限定されないが、ソフトカプセル剤、シロ
ップ剤、軟膏剤及び/又は注射剤製剤とした場合にその
安定化効果が大きく認められ、特にソフトカプセル剤に
おいて安定化効果が著しい。[0007] The amount of the agent having the retinoic acid receptor agonistic activity in the present invention is not particularly limited, but is usually 0.0001 to 1 part by weight of the composition.
0.1 parts by weight. In addition, the composition which mix | blends polyethylene glycol, a basic additive, and water with the agent which has the retinoic acid receptor agonist action in this invention is not specifically limited, Soft capsules, syrups, ointments and / or In the case of an injection preparation, its stabilizing effect is remarkably observed, and particularly in the case of soft capsules, the stabilizing effect is remarkable.
【０００８】本発明はまた、レチノイン酸レセプターア
ゴニスト作用を有する（式２）で示される４−〔２−
｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾ
フラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸を、ポリエチ
レングリコール、酢酸ナトリウム、及び水を配合した溶
液を、充填してなるソフトカプセル製剤である。[0008] The present invention also relates to 4- [2- represented by the formula (2) having a retinoic acid receptor agonistic action.
{5- (7-Fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] is a soft capsule preparation obtained by filling a solution in which benzoic acid is mixed with polyethylene glycol, sodium acetate, and water.
【０００９】本発明における組成物中には、必要に応じ
て、種々の添加剤を添加することができる。添加剤は、
特に限定されないが、例えば、種々の液状成分、水溶性
高分子、製剤化助剤などが挙げられる。油状成分として
は、植物油、合成油等が挙げられ、植物油としては、例
えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実油、サフ
ラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等が、合成油
としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグルコール化
グリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンア
ルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニル
エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、デカグリセリン脂肪酸エステル、
ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。水溶性高分
子基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチ
ン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリ
ル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニ
ルアルコール、マクロゴールなどが挙げられる。 ま
た、製剤化助剤としては、例えば、乳糖、白糖、コーン
スターチ、マンニット、デンプン、部分α化デンプン、
結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、αーシクロデキストリン、βーシクロデキスト
リン、γーシクロデキストリン、プルラン、アラビアゴ
ム、珪酸類等を挙げることができる。また、本発明にお
いては、必要に応じて、組成物中にエタノール、イソプ
ロピルアルコール等の有機溶媒を添加しても良い。Various additives can be added to the composition of the present invention, if necessary. The additives are
Although not particularly limited, for example, various liquid components, water-soluble polymers, formulation aids and the like can be mentioned. Examples of the oil component include vegetable oils and synthetic oils.Examples of the vegetable oils include soybean oil, corn oil, corn germ oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, rapeseed oil, and the like. For example, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, saturated polyglycolated glyceride, polyglycerin fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, poly Oxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, decaglycerin fatty acid ester,
And sodium lauryl sulfate. Examples of the water-soluble polymer base include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, sodium carboxymethylcellulose,
Examples include cellulose acetate phthalate, gum arabic, agar, gelatin, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, macrogol, and the like. Further, as formulation aids, for example, lactose, sucrose, corn starch, mannitol, starch, partially pregelatinized starch,
Examples include crystalline cellulose, dextrin, hydroxypropyl starch, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, pullulan, gum arabic, and silicic acids. In the present invention, an organic solvent such as ethanol or isopropyl alcohol may be added to the composition as needed.
【００１０】ポリエチレングリコールは日本薬局方に収
載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能
である。また、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウ
ム、酒石酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ナトリウ
ム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、及びリ
ン酸二水素カリウム等の塩基性添加剤も、日本薬局方規
格品であり、市販品を容易に入手できる。[0010] Polyethylene glycol is a substance listed in the Japanese Pharmacopoeia, and a commercially available product can be easily obtained. Also, basic additives such as sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, ammonium acetate, sodium hydroxide, sodium tartrate, meglumine, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, and potassium dihydrogen phosphate Is also a Japanese Pharmacopoeia standard product, and a commercially available product can be easily obtained.
【００１１】レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を
有する薬剤、例えば、（式１）で示される縮合環含有カ
ルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある
いはその水和物は、溶液中又は溶解状態において、化学
的に極めて不安定である。本発明においては、レチノイ
ン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤を、塩基性
添加剤を添加してｐＨを上昇させたポリエチレングリコ
ール及び水を配合した溶媒中に溶解させることにより、
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤は
安定化され、安定な組成物とすることができる。即ち、
本発明は、従来、レチノイン酸レセプターアゴニスト作
用を有する薬剤においては、その溶液中又は溶解状態に
おける安定性の低さの為、難しいと考えられていたソフ
トカプセル剤、シロップ剤、軟膏剤、注射剤等の製剤化
を可能とする画期的な技術である。A drug having a retinoic acid receptor agonistic action, for example, a condensed ring-containing carboxylic acid derivative represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is prepared in a solution or in a dissolved state. Very chemically unstable. In the present invention, by dissolving a drug having a retinoic acid receptor agonistic action in a solvent in which a basic additive is added to increase the pH of polyethylene glycol and water, and
An agent having a retinoic acid receptor agonistic action is stabilized, and a stable composition can be obtained. That is,
The present invention relates to a drug having a retinoic acid receptor agonistic action, which is conventionally considered to be difficult due to low stability in a solution or a dissolved state thereof, so that soft capsules, syrups, ointments, injections, etc. This is a revolutionary technology that makes it possible to formulate pharmaceuticals.
【００１２】本発明に係る組成物は、例えば、以下の方
法により製造することができる。即ち、レチノイン酸レ
セプターアゴニスト作用を有する４−〔２−｛５−（７
−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾフラン−２
−イル）ピロリル｝〕安息香酸０.０２ｇを、ポリエチ
レングリコール５４ｇ、酢酸ナトリウム０.９ｇ、及び
水６ｇを配合してなる溶液中に、攪拌法により室温で均
一に溶解させる。次にこの溶解液６０.９２ｍｇを、ソ
フトカプセルに充填して、１カプセル中にレチノイン酸
レセプターアゴニスト作用を有する薬剤０.０２ｍｇを
含有するソフトカプセル剤を製造することができる。The composition according to the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, 4- [2- {5- (7) having retinoic acid receptor agonistic action.
-Fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2
-Yl) pyrrolyl}] Benzoic acid is uniformly dissolved at room temperature by a stirring method in a solution containing 54 g of polyethylene glycol, 0.9 g of sodium acetate, and 6 g of water. Next, 60.92 mg of this solution is filled in a soft capsule to produce a soft capsule containing 0.02 mg of a drug having a retinoic acid receptor agonist action in one capsule.
【００１３】[0013]
【発明の効果】本発明によるとレチノイン酸レセプター
アゴニスト作用を有する薬剤の溶液中又は溶解状態にお
ける安定性の確保が可能であり、良好な安定性を有する
組成物とすることができる。その効果例を以下に示す。 実験例According to the present invention, the stability of a drug having a retinoic acid receptor agonistic action in a solution or in a dissolved state can be ensured, and a composition having good stability can be obtained. The effect example is shown below. Experimental example
【００１４】塩基性添加剤の配合による安定化効果 下記に示す実施例１〜２で得られた「レチノイン酸レセ
プターアゴニスト作用を有する４−〔２−｛５−（７−
フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾフラン−２−
イル）ピロリル｝〕安息香酸に、ポリエチレングリコー
ル、酢酸ナトリウム（塩基性添加剤）、及び水を配合し
た溶液（組成物）」の安定性試験を行なった。安定性試
験は、上記の溶液３ｍｌを５ｍｌ褐色ガラスアンプル瓶
に入れ、褐色ガラスアンプル瓶の先端部を熱溶融させて
密封後、４０℃、６０℃で各々１ヶ月間保存した。この
保存品について、高速液体クロマトグラフィーにより、
４−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸の
含量（対初期残存率）を測定した。尚、対照実験とし
て、酢酸ナトリウムを配合しない以外は実施例１と同様
の方法により調製した溶液（対照例１）について、同様
の実験を行なった。表１に実施例１〜２と対照例１の処
方を、表２に安定性試験結果を、各々示した。Stabilizing effect by blending basic additive [4- [2- @ 5- (7- having retinoic acid receptor agonistic action) obtained in Examples 1 and 2 shown below]
Fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-
A solution (composition) prepared by blending polyethylene glycol, sodium acetate (a basic additive) and water with yl) pyrrolyl {] benzoic acid was subjected to a stability test. In the stability test, 3 ml of the above solution was placed in a 5 ml brown glass ampule bottle, the tip of the brown glass ampule bottle was melted by heat and sealed, and then stored at 40 ° C. and 60 ° C. for one month each. This high-performance liquid chromatography
The content of 4- [2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid (vs. the initial residual ratio) was measured. As a control experiment, a similar experiment was performed on a solution prepared in the same manner as in Example 1 (Control Example 1) except that sodium acetate was not added. Table 1 shows the formulations of Examples 1 and 2 and Control Example 1, and Table 2 shows the results of the stability test.
【００１５】[0015]
【表１】 [Table 1]
【００１６】[0016]
【表２】 [Table 2]
【００１７】表２に示すように、酢酸ナトリウムを配合
しない溶液（対照例１）では、加温条件下において４−
〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチル
ベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸の含量
低下が認められたが、酢酸ナトリウムの配合量{該薬剤
１重量部に対する配合量：実施例１（１５重量部）、実
施例２（４５重量部）}を多くするほど、上記薬剤含量
（残存率）は高く維持され、安定性の向上が認められ
た。特に、酢酸ナトリウムを０.１５％配合した実施例
２（溶液ｐＨ８.６）では、６０℃で１ヶ月保存しても
含量残存率は９９.９％であり極めて安定であった。レ
チノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤（４
−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ルベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸）を
溶解させた溶液（ポリエチレングリコール及び水）に、
酢酸ナトリウムを配合することが、該薬剤の安定性改善
に大きな効果があることは明らかである。As shown in Table 2, the solution containing no sodium acetate (Comparative Example 1) showed 4-
A decrease in the content of [2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid was observed, but the amount of sodium acetate added (the amount relative to 1 part by weight of the drug) : As the amount of Example 1 (15 parts by weight) or Example 2 (45 parts by weight) increases, the drug content (residual rate) is maintained high, and improvement in stability is observed. In particular, in Example 2 (solution pH 8.6) containing 0.15% of sodium acetate, the content residual ratio was 99.9% even after storage at 60 ° C. for 1 month, which was extremely stable. Drugs having retinoic acid receptor agonistic action (4
-(2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid) is dissolved in a solution (polyethylene glycol and water).
It is clear that the addition of sodium acetate has a great effect on improving the stability of the drug.
【００１８】[0018]
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.
【００１９】実施例１ レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する４−
〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチル
ベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸０.０
２ｇを、あらかじめポリエチレングリコール４００の５
４ｇ、酢酸ナトリウム０.３ｇ、及び水６ｇを均一に配
合した溶液中に添加し、攪拌法により室温で均一に溶解
させた。この溶解液のｐＨは８.１であった。次に、こ
の溶解液６０.３２ｍｇをソフトカプセルに充填して、
１カプセル中に４−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−
トリフルオロメチルベンゾフラン−２−イル）ピロリ
ル｝〕安息香酸０.０２ｍｇを含有するソフトカプセル
剤を得た。Example 1 4- having retinoic acid receptor agonistic action
[2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid 0.0
2 g of 5 of polyethylene glycol 400 in advance
4 g, 0.3 g of sodium acetate, and 6 g of water were added to a uniformly mixed solution, and uniformly dissolved at room temperature by a stirring method. The pH of this solution was 8.1. Next, 60.32 mg of this solution is filled in a soft capsule,
4- [2- {5- (7-fluoro-4-) in one capsule
A soft capsule formulation containing 0.02 mg of trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl]] benzoic acid was obtained.
【００２０】実施例２ レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する４−
〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリフルオロメチル
ベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕安息香酸０.０
２ｇを、あらかじめポリエチレングリコール４００の５
４ｇ、酢酸ナトリウム０.９ｇ、及び水６ｇを均一に配
合した溶液中に添加し、攪拌法により室温で均一に溶解
させた。この溶解液のｐＨは８.５であった。次に、こ
の溶解液６０.９２ｍｇをソフトカプセルに充填して、
１カプセル中に４−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−
トリフルオロメチルベンゾフラン−２−イル）ピロリ
ル｝〕安息香酸０.０２ｍｇを含有するソフトカプセル
剤を得た。Example 2 4- having retinoic acid receptor agonistic action
[2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid 0.0
2 g of 5 of polyethylene glycol 400 in advance
4 g, 0.9 g of sodium acetate, and 6 g of water were added to a uniformly mixed solution, and uniformly dissolved at room temperature by a stirring method. The pH of this solution was 8.5. Next, 60.92 mg of this solution was filled in a soft capsule,
4- [2- {5- (7-fluoro-4-) in one capsule
A soft capsule formulation containing 0.02 mg of trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl]] benzoic acid was obtained.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/00 Ａ６１Ｋ 47/00 47/04 47/04 47/12 47/12 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 13/00 13/00 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 409/06 409/06 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB03 CC76 CC95 DD04 DD12 EE01 4C076 AA06 AA11 AA55 AA56 BB01 BB11 BB31 CC50 DD26 DD30 DD41 DD43 EE23 FF43 4C084 AA17 MA05 MA16 MA23 MA28 MA37 MA52 MA63 MA66 NA03 4C086 AA01 AA02 BC05 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA03 MA05 MA17 MA23 MA28 MA37 MA52 MA63 MA66 NA03 ZA36 ZA45 ZA51 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB32 ZB33 ZC33 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 DA17 DA21 DB20 DB43 KA01 MA03 MA05 MA29 MA37 MA43 MA48 MA57 MA72 MA83 MA86 NA03 ZA36 ZA45 ZA51 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB32 ZB33 ZC33 ZC35 ZC41 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 47/00 A61K 47/00 47/04 47/04 47/12 47/12 47/34 47/34 A61P 3/06 A61P 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 13/00 13/00 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/00 19/00 19 / 02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 29/00 29/00 101 101 31/00 31/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37 / 02 37/02 43/00 111 43/00 111 // C07D 405/04 C07D 405/04 409/06 409/06 F term (reference) 4C063 AA01 BB01 BB03 CC76 CC95 DD04 DD12 EE01 4C076 AA06 AA11 AA55 AA56 BB01 BB11 BB31 CC50 DD26 DD30 DD41 DD43 EE23 FF43 4C084 AA17 MA05 MA16 MA23 MA28 MA37 MA52 MA63 MA66 NA03 4C086 AA01 AA02 BC05 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA03 MA05 MA17 MA23 MA28 MA37 MA52 MA63 MA66 NA03 ZA36 ZA45 ZA91 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB32 ZB33 ZC33 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 DA17 DA21 DB20 DB43 KA01 MA03 MA05 MA29 MA37 MA43 MA48 MA57 MA72 MA83 MA86 NA03 ZA36 ZA45 ZA51 ZA92 ZAB ZAB ZC33 ZC35 ZC41
Claims (10)
有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加
剤、及び水を配合してなる組成物1. A composition comprising a drug having a retinoic acid receptor agonistic action, polyethylene glycol, a basic additive, and water.
を有する薬剤が、次の（式１）で示される縮合環含有カ
ルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある
いはその水和物である請求項１記載の組成物 【化１】 ｛式中、Ｌ環およびＭ環は縮合しているものとする。 【化２】 は単結合または二重結合を意味する。Ｘは式−Ｏ−で示
される基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化３】 （式中Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｘは０または１の整数を意味する。Ｙは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化４】 （式中Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｙ
は０または１の整数を意味する。Ｚは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化５】 （式中Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｚ
は０または１の整数を意味する。Ｐは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化６】 （式中Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｐは０または１の整数を意味する。Ｑは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化７】 （式中Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、または置換基を有していてもよい
アルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。
ｑは０または１の整数を意味する。Ｕは式−Ｏ−で示さ
れる基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化８】 （式中Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基または置換基を有していてもよいア
ルキニル基を意味する。）で示される基を意味する。ｗ
は０または１の整数を意味する。Ｖは式−Ｏ−で示され
る基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化９】 ［式中Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ
ニル基、または、 【化１０】 （Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、
Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。）で示される基を意味する。］で示される基を意味
する。ｖは０または１の整数を意味する。Ｗは式−Ｏ−
で示される基、式−Ｓ−で示される基、または、 【化１１】 ［式中Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基、置換基を有していても
よいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ
ニル基、または、 【化１２】 （Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、
Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。）で示される基を意味する。］で示される基を意味
する。ｗは０または１の整数を意味する。なお、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＷの式 【化１３】 における式 【化１４】 は単結合または二重結合を意味する。また、ＲKはＲ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8を意味する
が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のう
ち隣り合う２つは一緒になって、それぞれが結合してい
る炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。こ
の環はヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有して
いてもよい。 ｘ、ｙ、ｚおよびｐにおいて、４≧ｘ＋
ｙ＋ｚ＋ｐ≧３でなければならず、ｕ、ｖ、ｗおよびｑ
において４≧ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｑ≧３でなければならない。
さらに、ＶおよびＷのいずれか一方は式 【化１５】 であり（ＲK'はＲ7またはＲ8を意味する）、且つ、その
ときのＲ7またはＲ8は式 【化１６】 である（Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意
味し、Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を
意味する）。ただし、Ｌ環が完全に飽和している化合物
は除く。｝2. The agent having a retinoic acid receptor agonistic activity is a fused ring-containing carboxylic acid derivative represented by the following (formula 1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. The described composition 中 In the formula, the L ring and the M ring are assumed to be fused. Embedded image Represents a single bond or a double bond. X represents a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
x means an integer of 0 or 1. Y represents a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. y
Represents an integer of 0 or 1. Z is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. z
Represents an integer of 0 or 1. P is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
p means an integer of 0 or 1. Q is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an optionally substituted alkenyl group or optionally substituted alkynyl group.
q means an integer of 0 or 1. U is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or (Wherein R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi groups, means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group optionally having an optionally substituted alkenyl group or a substituted group. w
Represents an integer of 0 or 1. V is a group represented by the formula -O-, a group represented by the formula -S-, or [Wherein R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi group which may have a substituent alkenyl group which may have a substituent alkynyl group, or embedded image (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
D means a carboxyl group which may have a protecting group. ) Means a group represented by ] Means the group shown by these. v means an integer of 0 or 1. W is the formula -O-
A group represented by the formula, a group represented by the formula -S-, or [Wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, A heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent An oxy group, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, A cycloalkyloxy group which may be substituted, a cycloalkylalkyloxy group which may be substituted, an arylalkyloxy group which may be substituted, and a heteroaryl group which may be substituted Kiruokishi group which may have a substituent alkenyl group which may have a substituent alkynyl group, or embedded image (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
D means a carboxyl group which may have a protecting group. ) Means a group represented by ] Means the group shown by these. w means an integer of 0 or 1. Note that X,
Formulas for Y, Z, P, Q, U, V and W The formula in Represents a single bond or a double bond. R K is R 1 ,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 Two adjacent groups may be taken together to form a ring together with the carbon atom to which each is attached. This ring may contain a hetero atom and may have a substituent. In x, y, z and p, 4 ≧ x +
y + z + p ≧ 3, u, v, w and q
Must satisfy 4 ≧ u + v + w + q ≧ 3.
Further, one of V and W is represented by the formula: (R K ′ means R 7 or R 8 ), and R 7 or R 8 is then a compound of the formula (Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, and D represents a carboxyl group which may have a protecting group. means). However, compounds in which the L ring is completely saturated are excluded. ｝
で示される４−〔２−｛５−（７−フルオロ−４−トリ
フルオロメチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル｝〕
安息香酸である請求項２記載の組成物 【化１７】 (3) The fused ring-containing carboxylic acid derivative is represented by the following formula (2):
4- [2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}]
The composition according to claim 2, which is benzoic acid.
有する薬剤が、（式３）で示されるエトラチネート、
（式４）で示されるアシトレチン、（式５）で示される
トレチノイン、（式６）で示されるイソトレチノイン、
（式７）で示されるアダパレン、又は（式８）で示され
るタザロテンである請求項１記載の組成物 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 4. An agent having a retinoic acid receptor agonistic activity, comprising an etratinate represented by the following formula (3):
Acitretin represented by (Formula 4), tretinoin represented by (Formula 5), isotretinoin represented by (Formula 6),
The composition according to claim 1, which is adapalene represented by the formula (7) or tazarotene represented by the formula (8). Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image
トリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水
酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウム、メグルミン、リン
酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウ
ム、及びリン酸二水素カリウムから選ばれる１種以上の
添加剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物5. The basic additive is sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, ammonium acetate, sodium hydroxide, sodium tartrate, meglumine, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, and phosphoric acid. The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition is one or more additives selected from potassium dihydrogen.
セプターアゴニスト作用を有する薬剤１重量に対して、
０.１〜１００重量部である請求項１〜４のいずれか１
項記載の組成物6. The amount of the basic additive is based on 1 weight of the retinoic acid receptor agonist.
5. The composition according to claim 1, wherein the amount is 0.1 to 100 parts by weight.
The composition described in the item
０.０５〜０.２重量部である請求項１〜４のいずれか１
項記載の組成物7. The amount of water is based on 1 part by weight of the composition.
5. The composition according to claim 1, wherein the amount is 0.05 to 0.2 parts by weight.
The composition described in the item
有する薬剤の添加量が、組成物１重量部に対して、０.
０００１〜０.１重量部である請求項１〜４のいずれか
１項記載の組成物8. The amount of a drug having a retinoic acid receptor agonistic activity is 0.1% with respect to 1 part by weight of the composition.
The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the amount is from 0001 to 0.1 part by weight.
剤、軟膏剤及び/又は注射剤製剤である請求項１〜４の
いずれか１項記載の組成物9. The composition according to claim 1, wherein the composition is a soft capsule, syrup, ointment and / or injection preparation.
を有する（式２）で示される４−〔２−｛５−（７−フ
ルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾフラン−２−イ
ル）ピロリル｝〕安息香酸にポリエチレングリコール、
酢酸ナトリウム、及び水を配合した溶液を、充填してな
るソフトカプセル製剤10. A method for producing 4- [2- {5- (7-fluoro-4-trifluoromethylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl}] benzoic acid having a retinoic acid receptor agonistic action and represented by the formula (2), wherein Glycol,
Soft capsule preparation filled with a solution containing sodium acetate and water
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