JP2002097140A - Easily soluble solid preparation containing nilvadipine and method for producing the same - Google Patents
Easily soluble solid preparation containing nilvadipine and method for producing the sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はニルバジピンを有効
成分として含有する易溶性固形製剤及びその製造方法に
関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a readily soluble solid preparation containing nilvadipine as an active ingredient and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ニルバジピンは１，４−ジヒドロピリジ
ン系カルシウム拮抗剤であり、冠動脈，椎骨動脈をはじ
め、その他末梢血管において血管拡張作用を示し、狭心
症、不整脈、高血圧症などの治療薬として用いられてい
る。2. Description of the Related Art Nilvadipine is a 1,4-dihydropyridine calcium antagonist and has a vasodilator effect in coronary arteries, vertebral arteries and other peripheral blood vessels, and is used as a therapeutic agent for angina pectoris, arrhythmias, hypertension, etc. Have been.
【０００３】しかし、ニルバジピンは水に対する溶解度
が極めて低いため、例えばそのまま経口投与した場合、
血中に十分に吸収されずバイオアベイラビリティーが低
いという欠点を有する。However, since nilvadipine has a very low solubility in water, for example, when administered orally as it is,
It has the drawback that it is not sufficiently absorbed into blood and bioavailability is low.
【０００４】そこで、ニルバジピンを水溶性の高分子化
合物であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機
溶媒溶液に溶解後、有機溶媒を除去して固溶体とし、溶
解性や血中への移行性を改善された製剤が報告されてい
る（特公平４−１２２４５）。通常であれば高分子と共
に溶解させた溶液を結合剤として用いる練合が考えられ
る。しかし、固溶体形成添加剤として用いているヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、ニルバジピンととも
に有機溶媒に溶解した時、この溶液は粘調となり、流動
層法及び混練法の結合剤溶液として利用するにはハンド
リング性が悪く、また溶液を希釈すれば溶媒コスト及び
製造コストが増大するといった欠点を有している。[0004] Therefore, a formulation in which nilvadipine is dissolved in an organic solvent solution of hydroxypropylmethylcellulose, which is a water-soluble polymer compound, and the organic solvent is removed to form a solid solution, thereby improving solubility and transferability to blood. It has been reported (Japanese Patent Publication No. 4-1245). Normally, kneading using a solution dissolved together with a polymer as a binder can be considered. However, when hydroxypropyl methylcellulose used as a solid solution forming additive is dissolved in an organic solvent together with nilvadipine, this solution becomes viscous and has poor handling properties for use as a binder solution in a fluidized bed method and a kneading method. Further, diluting the solution has the disadvantage that the solvent cost and the production cost increase.
【０００５】また、ニルバジピンを融解状態にして水溶
性高分子に分散、次いで冷却し固体分散体を製造する方
法（特開平５−１３９９７４）により、溶解性、バイオ
アベイラビリティーが改善された固体分散体の製造方法
が報告されている。他に、難溶性薬物と水溶性高分子基
剤とを両者が溶融しない温度で加熱しながら混練するこ
とにより、バイオアベイラビリティーが向上した難溶性
薬物の固体分散体を製する方法（特開平５−２６２６４
２）が報告されている。しかし、これらの発明は１５０
℃以上の高温に加熱することを特徴とするため、特殊な
設備を必要とする上に、製造に危険をともなう等の欠点
を有する。Further, a solid dispersion having improved solubility and bioavailability by a method of producing a solid dispersion by dispersing nilvadipine in a molten state and dispersing it in a water-soluble polymer and then cooling it (JP-A-5-139974). Has been reported. In addition, a method for producing a solid dispersion of a poorly soluble drug with improved bioavailability by heating and mixing the poorly soluble drug and the water-soluble polymer base at a temperature at which both do not melt (Japanese Patent Laid-Open No. -26264
2) has been reported. However, these inventions are
Since it is characterized by heating to a high temperature of at least ℃, it requires special equipment and has drawbacks such as danger of production.
【０００６】このように水に極めて溶けにくいニルバジ
ピンの溶解性を向上し、バイオアベイラビリティーの優
れた易溶性固形製剤を製することは困難であり、上述の
如くまだ少なく、より簡単に製造できる処方の開発が望
まれていた。[0006] As described above, it is difficult to improve the solubility of nilvadipine, which is extremely poorly soluble in water, and to produce a readily soluble solid preparation having excellent bioavailability. The development of was desired.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、斯かる実情
に鑑み、ニルバジピンを有効成分として含有し、溶解性
やバイオアベイラビリティーを向上させたニルバジピン
易溶性固形製剤及びその製造方法を提供しようとするも
のである。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object to provide a nilvadipine readily soluble solid preparation containing nilvadipine as an active ingredient, having improved solubility and bioavailability, and a method for producing the same. Is what you do.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らはニルバジピ
ンの易溶性固形製剤につき鋭意検討したところ、ニルバ
ジピンにヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニル
ピロリドンを配合することによって、溶解性が向上し、
バイオアベイラビリティーの良好なニルバジピン易溶性
固形製剤を製造することができる事を見いだした。Means for Solving the Problems The present inventors diligently studied a solid preparation of nilvadipine which is easily soluble. By adding nilvadipine to hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, the solubility was improved.
It has been found that nilvadipine easily soluble solid preparation with good bioavailability can be produced.
【０００９】ニルバジピンにヒドロキシプロピルセルロ
ースのみを配合した場合、製剤製造初期には溶解性を向
上させているものの、経時的にその溶解性は低下する傾
向が見られた。またニルバジピンにポリビニルピロリド
ンのみを配合した場合には、経時的変化はないものの溶
解性を十分に向上させることはできなかった。When only hydroxypropylcellulose is blended with nilvadipine, the solubility is improved in the initial stage of preparation of the preparation, but the solubility tends to decrease with time. Further, when only polyvinylpyrrolidone was blended with nilvadipine, the solubility was not able to be sufficiently improved although there was no change with time.
【００１０】しかし、ニルバジピンにヒドロキシプロピ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンの両者を配合す
ると、互いにその欠点を補い合って満足する結果が得ら
れることを見いだした。また、ポリエチレングリコール
や経口製剤に使用できる界面活性剤、ポリソルベート８
０やラウリル硫酸ナトリウムを添加することによって、
固形製剤の親水性が増し、さらに溶解性を向上させる事
も見いだした。However, it has been found that when both hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are blended with nilvadipine, the disadvantages can be compensated for each other and satisfactory results can be obtained. In addition, polyethylene glycol and a surfactant that can be used in oral preparations, polysorbate 8
By adding 0 or sodium lauryl sulfate,
It has also been found that the hydrophilicity of the solid preparation is increased and the solubility is further improved.
【００１１】本発明の製剤を製造する工程においては、
ニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポ
リビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した溶液、もしく
はさらにこれにポリエチレングリコールまたはポリソル
ベート８０またはラウリル硫酸ナトリウムを添加した溶
液を、流動層法または混練法の結合剤溶液として直接利
用しているため、高温に加熱する装置などを必要とせ
ず、通常の製造設備を使用できる上に、上記のような従
来法よりもより簡便に、しかも最終製剤まで一気に製造
することができる。In the step of producing the preparation of the present invention,
A solution in which nilvadipine and hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in an organic solvent, or a solution in which polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate is further added, is directly used as a binder solution in a fluidized bed method or a kneading method. Therefore, a device for heating to a high temperature is not required, ordinary manufacturing equipment can be used, and the final preparation can be manufactured more easily than the conventional method as described above.
【００１２】本発明のニルバジピン易溶性固形製剤は、
流動層法、混練法いずれの方法によっても製することが
できる。[0012] The easily soluble solid nilvadipine preparation of the present invention comprises:
It can be produced by any of a fluidized bed method and a kneading method.
【００１３】流動層法は、例えば、ニルバジピンとヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリ
コールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナ
トリウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活
性な添加剤等に噴霧して乾燥させることによって製する
ことができる。In the fluidized bed method, for example, a solution obtained by dissolving nilvadipine, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone in an organic solvent or further adding polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate to an inert additive usually used for pharmaceuticals is used. It can be manufactured by spraying on an agent or the like and drying.
【００１４】混練法は、例えは、ニルバジピンとヒドロ
キシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンを
有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリコ
ールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナト
リウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活性
な添加剤と練合し、造粒、乾燥することによって製する
ことができる。The kneading method includes, for example, dissolving nilvadipine, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone in an organic solvent, or adding a solution obtained by adding polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate to an inert additive usually used for pharmaceuticals. It can be manufactured by kneading with an agent, granulating and drying.
【００１５】流動層法、混練法にて用いる、ニルバジピ
ンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピ
ロリドンを溶解した溶液、もしくはさらにポリエチレン
グリコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫
酸ナトリウムを添加した溶液は粘度が低いため、流動層
法、混練法で結合溶液として直接利用でき、製造方法を
簡便にできるという特徴を有する。A solution in which nilvadipine and hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are dissolved or a solution in which polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate is added has a low viscosity and is used in the fluidized bed method and the kneading method. It can be directly used as a binding solution by a kneading method, and the production method can be simplified.
【００１６】本発明に用いられる有機溶媒としては特に
限定されないが、通常ニルバジピンを溶解し、更にヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を溶解するもの、たとえば、メタノール、エタノールな
どが挙げられる。The organic solvent used in the present invention is not particularly restricted but includes those which usually dissolve nilvadipine and further dissolve hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, such as methanol and ethanol.
【００１７】本発明の製剤に用いられるヒドロキシプロ
ピルセルロースはニルバジピン１重量部に対し、０．５
〜１０．０重量部が使用され、とくに１．０〜５．０重
量部が好ましい。The hydroxypropylcellulose used in the preparation of the present invention is 0.5 parts per 1 part by weight of nilvadipine.
To 10.0 parts by weight are used, and 1.0 to 5.0 parts by weight is particularly preferred.
【００１８】本発明に用いられるヒドロキシプロピルセ
ルロースは、１〜１０ｍｍ２／Ｓ（２％、２０℃）が使
用され、特に１〜５ｍｍ２／Ｓ（２％、２０℃）のグレ
ードのものが好ましい。As the hydroxypropyl cellulose used in the present invention, 1 to 10 mm 2 / S (2%, 20 ° C.) is used, and a grade of 1 to 5 mm 2 / S (2%, 20 ° C.) is particularly preferable. .
【００１９】本発明の製剤に用いられるポリビニルピロ
リドンはニルバジピン１重量部に対し、０．５〜１０重
量部が使用され、とくに１．０〜５．０重量部が好まし
い。The polyvinylpyrrolidone used in the preparation of the present invention is used in an amount of 0.5 to 10 parts by weight, preferably 1.0 to 5.0 parts by weight, per 1 part by weight of nilvadipine.
【００２０】本発明に用いられるポリビニルピロリドン
は、１〜１０ｍｍ２／Ｓ（２％、２０℃）が使用され、
特に１〜５ｍｍ２／Ｓ（２％、２０℃）のグレードのも
のが好ましい。As the polyvinylpyrrolidone used in the present invention, 1 to 10 mm 2 / S (2%, 20 ° C.) is used.
Particularly, a grade of 1 to 5 mm 2 / S (2%, 20 ° C.) is preferable.
【００２１】本発明の製剤に用いられるポリエチレング
リコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸
ナトリウムはニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した
結合溶液に添加してもよい。The polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate used in the preparation of the present invention may be added to a binding solution in which nilvadipine, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in an organic solvent.
【００２２】本発明に用いられるポリエチレングリコー
ルはニルバジピン１重量部に対し、０．１〜１．０重量
部が使用され、とくに０．１〜０．５重量部が好まし
い。The polyethylene glycol used in the present invention is used in an amount of 0.1 to 1.0 part by weight, preferably 0.1 to 0.5 part by weight, per part by weight of nilvadipine.
【００２３】本発明に用いられる界面活性剤、ポリソル
ベート８０やラウリル硫酸ナトリウムはニルバジピン１
重量部に対し、０．０１〜０．１重量部が使用され、と
くに０．０１〜０．０５重量部が好ましい。The surfactants used in the present invention, polysorbate 80 and sodium lauryl sulphate, can be used as nilvadipine 1
0.01 to 0.1 part by weight is used relative to part by weight, and 0.01 to 0.05 part by weight is particularly preferable.
【００２４】以上のようにして得られたニルバジピン易
溶性固形製剤は、更に必要に応じて、錠剤、顆粒剤、細
粒等種々の剤形にすることができる。また、各種製剤化
のために、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤等の添加剤を必要に応じて配合してもよい。The nilvadipine easily soluble solid preparation obtained as described above can be further formed into various dosage forms such as tablets, granules and fine granules, if necessary. In addition, additives such as an excipient, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like may be blended as needed for various formulations.
【００２５】賦形剤では、例えば、結晶セルロース、乳
糖、Ｄ−マンニトール、精製白糖、リン酸水素カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。Examples of the excipient include crystalline cellulose, lactose, D-mannitol, purified sucrose, calcium hydrogen phosphate, calcium citrate and the like.
【００２６】崩壊剤では、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, carboxymethyl starch, and carboxymethylcellulose calcium.
【００２７】滑沢剤では、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タル
ク、硬化油等が挙げられる。Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, hardened oil and the like.
【００２８】さらに本発明の製剤は、主薬の安定化、美
観、矯味矯臭、服用のしやすさを向上させるために、例
えば、フィルムコーティング錠のように、コーティング
剤でコーティングしてもよい。また、この時のコーティ
ング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールを含有してもよ
い。Further, the preparation of the present invention may be coated with a coating agent, for example, as a film-coated tablet, in order to stabilize the base drug, improve aesthetic appearance, flavor, and improve ease of administration. Further, the coating agent at this time may contain hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or polyethylene glycol.
【００２９】[0029]
【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例により更に詳細に説明する。なお、本発明の易
溶性固形製剤は各実施例の記載に限定されるものではな
い。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples and Examples. In addition, the easily soluble solid preparation of the present invention is not limited to the description of each example.
【００３０】「発明の効果」 溶出試験 試験方法 日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法、５０ｒｐ
ｍ、水９００ｍｌ、３７℃）に基づき溶質試験を行っ
た。資料はニルバジピン２ｍｇ相当量、溶出量としては
溶出試験開始後３０分間の値をＨＰＬＣ法にて測定し
た。その結果を、表１，に示す。[Effects of the Invention] Dissolution test Test method Dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia (paddle method, 50 rpm)
m, water 900 ml, 37 ° C.). The data were equivalent to 2 mg of nilvadipine, and the elution amount was measured by HPLC for 30 minutes after the start of the elution test. Table 1 shows the results.
【００３１】[0031]
【表１】 ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン ＰＥＧ：ポリエチレングリコール[Table 1] HPC: hydroxypropylcellulose PVP: polyvinylpyrrolidone PEG: polyethylene glycol
【００３２】以上の結果より、本発明のニルバジピン易
溶性固形製剤は、溶出性が優れているため、ニルバジピ
ンの吸収率は高くなり、バイオアベイラビリティーが高
くなることが明らかである。 「参考例及び実施例」From the above results, it is clear that the nilvadipine easily soluble solid preparation of the present invention has excellent dissolution properties, so that the absorption rate of nilvadipine increases and the bioavailability increases. "Reference Examples and Examples"
【００３３】 参考例１（混練法；ＨＰＣのみ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ 乳糖 ２７．７ｍｇ 結晶セルロース ４０．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇReference Example 1 (Kneading method; HPC only) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Hydroxypropylcellulose 10.0 mg Lactose 27.7 mg Crystalline cellulose 40.0 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10.0 mg Magnesium stearate 0 0.3mg ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００３４】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロースをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶
解させた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解し
た溶液を調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練
合し、棚式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミ
ルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシ
ウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、
１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠す
る。得られた錠剤は常法によりフィルムコーティングを
施し、フィルムコーティング錠とした。Lactose, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed with a Shinagawa mixer or a high-speed mixer for 10 minutes. Separately, hydroxypropyl cellulose is dissolved in ethanol with a propeller stirrer, and nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. This solution is added to the above mixture, kneaded, dried at 50 ° C. with a tray dryer, and sized with a power mill. Magnesium stearate was added with a V-type mixer and mixed for 7 minutes.
The tablets are compressed so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００３５】 参考例２（混練法；ＰＶＰのみ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ 乳糖 ２７．７ｍｇ 結晶セルロース ４０．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇReference Example 2 (Kneading method; PVP only) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Polyvinylpyrrolidone 10.0 mg Lactose 27.7 mg Crystalline cellulose 40.0 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10.0 mg Magnesium stearate 3mg ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００３６】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にポリビニルピ
ロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解させた
後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶液を
調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練合すし、
棚式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミルにて
整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを
加えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あ
たりニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得
られた錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、
フィルムコーティング錠とした。Lactose, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed with a Shinagawa mixer or a high-speed mixer for 10 minutes. Separately, polyvinylpyrrolidone is dissolved in ethanol with a propeller stirrer, and nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. This solution is added to the above mixture and kneaded,
After drying at 50 ° C. using a shelf dryer, the particles are sized using a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets are subjected to film coating by a conventional method,
Film-coated tablets were obtained.
【００３７】 参考例３（流動層法；ＨＰＣ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ 乳糖 ７２．７ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇReference Example 3 (Fluid bed method; HPC) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Hydroxypropylcellulose 10.0 mg Lactose 72.7 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 5.0 mg Magnesium stearate 0.3 mg Ethanol (70 0.0ml) ９ 90.0mg
【００３８】ヒドロキシプロピルセルロースをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。Hydroxypropylcellulose is dissolved in ethanol with a propeller stirrer, and nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. Using this solution as a binding liquid, lactose is granulated by a fluidized bed granulator or a tumbling fluidized bed granulator (intake temperature: 60 ° C.), and then dried at 60 ° C. and sized by a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００３９】 参考例４（流動層法；ＰＶＰ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ 乳糖 ７２．７ｍｇ 結晶セルロース ４０．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇReference Example 4 (fluid bed method; PVP) Composition per tablet nilvadipine 2.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg lactose 72.7 mg crystalline cellulose 40.0 mg low-substituted hydroxypropylcellulose 5.0 mg magnesium stearate 3mg ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００４０】ポリビニルピロリドンをプロペラ攪拌機に
てエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピンを加
えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結合液
として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機（吸気
温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾燥させ
パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸
マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機
により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するよう
に打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルムコーテ
ィングを施し、フィルムコーティング錠とした。After dissolving polyvinylpyrrolidone in ethanol with a propeller stirrer, nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. Using this solution as a binding liquid, lactose is granulated by a fluidized bed granulator or a tumbling fluidized bed granulator (intake temperature: 60 ° C.), and then dried at 60 ° C. and sized by a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００４１】 実施例１（混練法；ＨＰＣ，ＰＶＰ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ 乳糖 ２７．７ｍｇ 結晶セルロース ４０．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇExample 1 (Kneading method; HPC, PVP) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Hydroxypropylcellulose 6.0 mg Polyvinylpyrrolidone 4.0 mg Lactose 27.7 mg Crystalline cellulose 40.0 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10 0.0mg Magnesium stearate 0.3mg Ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００４２】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロース及びポリビニルピロリドンをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を前記の混合物に加えて練合し、棚式乾燥機にて５０℃
で乾燥させた後、パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機
にてステアリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、
ロータリー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２
ｍｇ含有するように打錠する。得られた錠剤は常法によ
りフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング
錠とした。Lactose, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed for 10 minutes using a Shinagawa mixer or a high-speed mixer. Separately, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in ethanol with a propeller stirrer, and nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. This solution was added to the above mixture, kneaded, and then dried at 50 ° C. in a tray dryer.
And then sized with a power mill. Add magnesium stearate with a V-type mixer and mix for 7 minutes,
2 tablets of nilvadipine per tablet by rotary tableting machine
Tablet to contain mg. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００４３】 実施例２（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ 乳糖 ６７．７ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇExample 2 (fluid bed method; PVP + HPC) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Hydroxypropylcellulose 5.0 mg Polyvinylpyrrolidone 5.0 mg Lactose 67.7 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10.0 mg Magnesium stearate 0 0.3mg ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００４４】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解さ
せた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶
液を調製する。この溶液を結合液として、流動層造粒機
もしくは転動流動層造粒機（吸気温度６０℃）で乳糖に
造粒し、その後６０℃で乾燥させパワーミルにて整粒す
る。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを加えて
７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あたりニ
ルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得られた
錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、フィル
ムコーティング錠とした。Hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in ethanol with a propeller stirrer, and nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. Using this solution as a binding liquid, lactose is granulated by a fluidized bed granulator or a tumbling fluidized bed granulator (intake temperature: 60 ° C.), and then dried at 60 ° C. and sized by a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００４５】 実施例３（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ＋ＰＥＧ） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ６．０ｍｇ ポリエチレングリコール ０．５ｍｇ 乳糖 ６７．２ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇExample 3 (fluid bed method; PVP + HPC + PEG) Composition per tablet nilvadipine 2.0 mg hydroxypropylcellulose 4.0 mg polyvinylpyrrolidone 6.0 mg polyethylene glycol 0.5 mg lactose 67.2 mg low-substituted hydroxypropylcellulose 10. 0mg Magnesium stearate 0.3mg Ethanol (70.0ml) ９ 90.0mg
【００４６】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンおよびポリエチレングリコールをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。After dissolving hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol in ethanol with a propeller stirrer, nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. Using this solution as a binding liquid, lactose is granulated by a fluidized bed granulator or a tumbling fluidized bed granulator (intake temperature: 60 ° C.), and then dried at 60 ° C. and sized by a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００４７】 実施例４（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ＋ポリソルベート８０） 一錠あたりの組成 ニルバジピン ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ ポリソルベート８０ ０．０５ｍｇ 乳糖 ６７．６５ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ エタノール （７０．０ｍｌ） ──────────────────────────────── ９０．０ｍｇExample 4 (Fluid bed method; PVP + HPC + Polysorbate 80) Composition per tablet Nilvadipine 2.0 mg Hydroxypropylcellulose 5.0 mg Polyvinylpyrrolidone 5.0 mg Polysorbate 80 0.05 mg Lactose 67.65 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10.0mg Magnesium stearate 0.3mg Ethanol (70.0ml) ──────────────────────────────── 90.0mg
【００４８】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンおよびポリソルベート８０をプロペラ攪拌
機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピン
を加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結
合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機
（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾
燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステア
リン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー
打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有す
るように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルム
コーティングを施し、フィルムコーティング錠とした。After dissolving hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polysorbate 80 in ethanol with a propeller stirrer, nilvadipine is further added to prepare a completely dissolved solution. Using this solution as a binding liquid, lactose is granulated by a fluidized bed granulator or a tumbling fluidized bed granulator (intake temperature: 60 ° C.), and then dried at 60 ° C. and sized by a power mill. Magnesium stearate is added with a V-type mixer, mixed for 7 minutes, and tableted with a rotary tableting machine so that each tablet contains 2 mg of nilvadipine. The obtained tablets were subjected to film coating by a conventional method to obtain film-coated tablets.
【００４９】尚、本発明のニルバジピンまたはその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な水
溶液製剤は、上述の実施例にのみ限定されるものではな
く、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更
を加え得ることは勿論である。The stable aqueous preparation containing nilvadipine or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention as an active ingredient is not limited to the above-mentioned Examples, but departs from the gist of the present invention. Of course, various changes can be made within a range not to be performed.
【００５０】[0050]
【発明の効果】以上説明したように、本発明の請求項１
〜６記載のニルバジピンを有効成分として含有する易溶
性固形製剤によれば、溶解性やバイオアベイラビリティ
ーを向上させた、かつより簡便な処方によりニルバジピ
ン易溶性固形製剤を得られるという優れた効果を奏し得
る。As described above, according to the first aspect of the present invention,
According to the easily soluble solid preparation containing nilvadipine as an active ingredient according to the above-mentioned items 6, an excellent effect of improving the solubility and bioavailability and obtaining a readily soluble nilvadipine solid preparation by a simpler formulation can be obtained. obtain.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 47/32 A61K 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 A61P 9/06 A61P 9 / 06 9/10 9/10 9/12 9/12
Claims (4)
ロース及びポリビニルピロリドンを含有することを特徴
とするニルバジピンの易溶性固形製剤。An easily soluble solid preparation of nilvadipine, comprising nilvadipine, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
ベート８０またはラウリル硫酸ナトリウムをさらに添加
した特許請求の範囲第１項記載の製剤2. The preparation according to claim 1, further comprising polyethylene glycol or polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate.
囲第１項または第２項のいずれか一項に記載された製剤3. The preparation according to claim 1, which is produced by a fluidized bed method.
第１項または第２項のいずれか一項に記載された製剤4. The preparation according to claim 1, which is produced by a kneading method.
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|---|---|---|---|
| JP2000283852A JP3470096B2 (en) | 2000-09-19 | 2000-09-19 | Nilvadipine-containing easily soluble solid preparation and method for producing the same |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003160474A (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Method for producing slightly soluble medicine- containing solid preparation |
| JP2007512345A (en) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | シェーリング コーポレイション | Phosphodiesterase V inhibitor formulation |
| US7732467B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis |
| US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
-
2000
- 2000-09-19 JP JP2000283852A patent/JP3470096B2/en not_active Expired - Lifetime
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| JP2007512345A (en) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | シェーリング コーポレイション | Phosphodiesterase V inhibitor formulation |
| US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
| US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
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