JP2001527030A - 骨修復効果を向上するためのオステオポンチンを基剤とする組成物 - Google Patents

骨修復効果を向上するためのオステオポンチンを基剤とする組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は生物活性組成物に関しており、この組成物は損傷または病気の接合組織がインビボで当該組成物に接触した時にこの損傷または病気の組織の治療作用を誘発する。特に、本発明は損傷または病気の骨の治療を促進するのに有効な量のオステオポンチンにより構成される組成物の使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はインビボでの組成物との損傷または病気の骨または軟骨またはその他
の接合組織の接触時に、当該損傷または病気の組織の修復を含む移植可能で生体
許容性の組成物に関する。特に、本発明は損傷または病気の骨および軟骨組織の
内因性修復を含む有効量のオステオポンチンにより構成される組成物の使用方法
に関する。
【０００２】
【発明の背景】
今日において、骨の欠陥部は自己移植片か外部からの骨により修復されるのが
一般的である。自己移植片は骨を一体化するのに良好な能力を有しており、医者
は腸骨稜のような供給源からの骨の使用を選択する場合が多い。しかしながら、
このような自己移植片を用いる方法は幾つかの欠陥を有している。第１に、自己
移植片は別に採取手術を必要とし、このことにより手術時間が増えて輸血量も増
大する。第２に、患者は採取に十分な量の材料がない場合があり、採取した部位
が病気の症状を生じる場合もある。一方、外部からの骨の移植は採取手術を必要
としないが、骨の治癒能力が自己移植片ほど高くない。それゆえ、非単一化のよ
うな深刻な状態で外部からの骨を使用することは望ましくない。
【０００３】 ここ数年において、研究者は自己移植片または外部からの骨の使用を要さずに
骨の成長を促すための組成物および方法を探求してきた。このような骨の成長促
進因子として可能性のある供給源の一例として、健康な骨および軟骨組織の細胞
外基質がある。すなわち、この細胞外骨基質は主に鉱物（ヒドロキシアパタイト
）および有機性基質を含有しており、この有機性基質の主成分はコラーゲンＩ型
である。骨の基質の主成分には、比較的豊富でない非コラーゲン性のタンパクお
よび成長因子が含まれる。例えば、１９６０年半ば以来、脱鉱物質化骨基質（Ｄ
ＢＭ）および骨形態発生タンパク（ＢＭＰ）の両方の骨誘導性活性が研究されて
きた。例えば、文献S. Ijiri（Influence of Sterilizaiton on Bone Morphogen
etic Protein, Fourth World Biomaterials Congress,４月，第２４頁乃至第２ ８頁（１９９２年））を参照されたい。この結果、上記のＤＢＭおよびＢＭＰに
加えて、多くの骨基質非コラーゲン性タンパク成分が生物学的活性を有していて
、プロテーゼ装置、薬物、血液成分等の医療用途において広い有用性があること
が分かった。
【０００４】 細胞外骨基質の中に存在するこのような非コラーゲン性タンパクの１群が唾液
タンパクであり、これらは約０．２％の湿潤時重量の骨抽出物により構成されて
いる。オステオポンチンは粘着性の糖タンパクであって、カルシウムとコラーゲ
ンを結合し、特に、ヒドロキシアパタイトに対して極めて強固に結合する。オス
テオポンチンは分泌した骨基質において見ることができ、骨の修復および基質鉱
物質化中のヒドロキシアパタイト結晶の核形成を含む再造形、骨芽細胞付着、お
よび骨再造形中の骨芽細胞の結合および活性化に何らかの作用を及ぼす考えられ
てきた。この成熟したタンパクは細胞結合Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配
列を含有している。付着分子が細胞を細胞外基質に結合するのはこの配列を介し
て行なわれるために、この配列は「細胞結合性モチーフ（cell-binding motif）
」とよばれている。従って、オステオポンチンは骨細胞の細胞基質への付着に関
与すると考えられる。
【０００５】 オステオポンチンは構造的に骨唾液タンパクに類似していて、骨幹端において
新しく形成された骨の鉱物質化前端部において多く存在する。このタンパクは当
該技術分野における熟練者により知られる標準的な抽出技法により温血動物の脊
椎骨および軟骨組織から単離できる。オステオポンチンの発現は骨および軟骨に
おける鉱物質化に相関関係があり、この発現はＴＧＦβのような成長因子により
刺激される。さらに、免疫細胞学およびインシトゥ（in situ）・ハイブリッド 形成の研究により、オステオポンチンが破骨細胞に面する骨の表面において多く
存在して、骨芽細胞の骨吸収作用が特に顕著な場所においてオステオポンチンｍ
ＲＮＡが骨幹端／骨幹の境界域に近い骨芽細胞において支配的に存在している。
また、オステオポンチンは明らかに胎児ラットの骨の石灰化軟骨における軟骨細
胞、骨髄細胞、および骨芽細胞により生成されている。従って、オステオポンチ
ンが生物学的な鉱物質化において何らかの役割を果たしていると示唆されてきた
。
【０００６】 生体供給源から数多くの化合物が単離されて、これらの化合物に対する培養細
胞の応答に基いて潜在的な骨成長因子向上活性化機能を有することが認識されて
きた。特に、動物体組織における骨の発育にオステオポンチンが関与すること、
およびインビトロにおける種々の培養細胞のオステオポンチンに対する応答によ
り、この分子が骨および／または軟骨の発育において何らかの役割を果たしてい
ることが示唆されてきた。しかしながら、インビトロ細胞培養活性に基くインビ
ボ活性の予想は信頼性を欠くことが分かった。
【０００７】 例えば、最近の２０年間において、プロスタグランジンは骨吸収作用の増加お
よび骨形成の増加の両方の作用を有すると報告されてきた。このようなプロスタ
グランジンの相矛盾する活性作用を報告している文献を解析することにより、骨
再吸収のほとんど全ての報告がインビトロで行なわれており、骨形成を報告して
いるほとんど全ての研究がインビボで行なわれていることが分かった。例えば、
文献Mark and Miller（Journal of Endocrinology Vol. 1（１９９３年））を参
照されたい。また、インビトロでの骨成長の研究は骨の組織／器官培養または比
較的純粋単離した骨細胞の母集団を用いて行なっている。このようなプロスタグ
ランジンの主な骨格作用の見かけ上の矛盾する報告はこれらの作用を研究するた
めに使用した細胞培養システムの限界性に基いていると説明できる。同様に、細
胞培養アッセイに基くＴＧＦ−β活性の初期的な報告は観察したインビボの活性
と相関しない。それゆえ、熟練した技術者であれば、インビトロアッセイに基く
インビボ活性の予測は信頼できないことが分かる。
【０００８】 結合組織から単離された多くの化合物はインビトロでのこれらの化合物に対す
る細胞の応答に基づいて骨形成性を有していると報告されている。しかしながら
、生物活性剤のインビトロおよびインビボ活性の間の信頼性の低い相関関係によ
り、インビトロで確立された活性が所望のインビボの骨および軟骨の修復向上活
性を示し得る化合物を選択するための十分な指針になり得ない。従って、本出願
人はこれまで骨および軟骨の組織の修復を誘導する生物活性剤を同定するために
インビボアッセイ技法を利用してきた。都合の良いことに、本発明のインビボア
ッセイは、それ自体で骨形成を示すことが知られているコラーゲンのような供給
キャリヤの使用を回避している。また、本出願人はこのような特異的なインビボ
アッセイを利用して骨修復性を向上する化合物を同定した。特に、実施例２に記
載するインビボアッセイの使用を通して、本出願人はオステオポンチンがインビ
ボでの骨の修復を向上することが分かった。
【０００９】
【発明の概要】
本発明によれば、オステオポンチンにより構成される組成物を用いて温血脊椎
動物における骨および軟骨組織を修復する内因性細胞の能力を向上する。開示し
た組成物は当該組成物の移植または注射のいずれかにより温血動物に投与されて
修復を必要とする部位へのインビボでの接触が行なわれる。
【００１０】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
本発明はほぼ純粋な形態のオステオポンチンから成る組成物、およびこの組成
物を使用してインビボでの骨および軟骨の欠陥部の修復性を向上する方法に関す
る。本明細書に使用する用語の「オステオポンチン（osteopontin)」は人間や温
血脊椎動物から単離した天然のオステオポンチンタンパク、天然のオステオポン
チンのアイソフォーム、オステオポンチンコード化核酸配列から生成した組換え
タンパク、およびオステオポンチンタンパクのタンパク断片／ペプチドを含むこ
とを意味する。また、オステオポンチン遺伝子は本明細書において人間およびそ
の他の温血脊椎動物から単離される天然の遺伝子配列を含むオステオポンチンに
対応してコード化する任意の核酸配列、骨唾液タンパクの活性断片をコード化す
る任意の核酸配列、またはこれらの任意の組換え誘導体を含むものと定義する。
【００１１】 本発明の組成物は温血脊椎動物の損傷組織または欠陥組織の修復を誘発するた
めの方法において利用できる。特に、オステオポンチンは骨、軟骨、腱、靭帯、
筋肉、皮膚等の軟質組織を含む整形外科的および非整形外科的な傷の部位の組織
を修復するのに使用できる。実施形態の一例において、本発明の組成物は、例え
ば、脳顔面頭蓋の欠陥部または歯周欠陥部、関節破損、軟骨欠陥部、皮相軟骨欠
陥部、全層欠陥部、離断性骨軟骨炎、筋肉裂傷、腱裂傷、筋肉損傷、筋腱筋関節
損傷、二次的な骨の損失から感染または腫瘍に至る骨格の再構成、および骨粗し
ょう症のような骨または軟骨の種々の病気の治療を含む破損部の修復および骨の
欠陥部の充填または架橋を効果的に行うために使用される。
【００１２】 オステオポンチンはこれらの組織の修復を直接的または間接的に向上できる。
例えば、オステオポンチンは骨芽細胞活性の直接的な刺激（すなわち、基質生成
の向上または付加的な骨芽細胞の漸増）、新脈管形成の漸増、または破骨細胞吸
収作用の阻害により局所部位における新しい骨形成を漸増することができる。加
えて、本発明の組成物はオステオポンチンを骨前駆細胞または生物活性剤に選択
的に結合することにより当該骨前駆細胞または生物活性剤の局所的部位への増加
に関係しており、あるいは、オステオポンチンが走化性による細胞の漸増に関係
する。さらに、オステオポンチンはキャリヤ材としてコラーゲンのようなタンパ
クの使用を含むセラミックまたはポリマーのようなキャリヤ材との組合せによる
傷治療関連物において使用できると考えられる。加えて、オステオポンチンは自
己細胞（骨または軟骨前駆細胞のような）または自己タンパク（フィブリンのよ
うな）と組み合わせることができる。
【００１３】 実施形態の一例において、本発明の組成物は供給ビヒクルおよび有効量のほぼ
純粋なオステオポンチンにより構成される生物活性混合物から成る。別の実施形
態において、本発明の組成物は供給ビヒクルおよびオステオポンチン遺伝子によ
り構成される生物活性混合物から成る。生物活性剤をインビボで骨および軟骨に
供給する場合の使用に適する供給ビヒクルは当該技術分野の熟練者において周知
である。実施形態の一例において、この供給ビヒクルはポリマー基材により構成
されており、このポリマー基材は１種類以上の生体許容性のポリマーにより形成
されている。なお、本明細書において使用する用語の「生体許容性（biocompati
ble)」とは、ポリマーが無毒性で、変異原性ではなく、最少乃至穏やかな炎症反
応しか誘発しないことを意味する。さらに、この生体許容性ポリマーが生体崩壊
性（biodegradable)であって、制御された様式において無毒性の残留物に完全に
崩壊することが好ましい。この実施形態において、ポリマー基材は生物活性混合
物のための供給ビヒクルとして作用して、投与する局所部位に生物活性剤を集中
させると共に生物活性組成物の放出を制御する。このようなオステオポンチンの
局在化した骨および軟骨部位への制御された供給および放出は生分解性および生
体許容性のポリマーと生物活性分子との組合せの使用に基づいており、分子の効
果的な放出および生理的に有用な時間内における治療部位からのポリマーの除去
の両方が実現できる。
【００１４】 生物活性分子を所定のインビボの部位に供給するための移植片を形成するため
に、ポリエステル、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ポリオルトエス
テル、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリＨＥＭＡ）およびポリ酸無水
物を含む種々のポリマーが使用できる。脂肪族ポリエステルは移植可能な薬物供
給装置、縫合線、および傷害または手術後の一般的な組織支持材用の生物材料の
領域において広く使用されている。このような従来から生物材料の局在化的供給
に大きく関与するポリエステルはラクチド、グリコリド、およびε−カプロラク
トンモノマーから誘導できて、種々の３モノマー組合せ体によりかなり広範囲の
崩壊プロファイルを有することができる。これらの脂肪族ポリエステルにおける
エステル結合は加水分解的および／または酵素的に化学変化して水性環境におい
て崩壊可能なポリマーを形成する。
【００１５】 好ましい実施形態において、ポリエステル酸無水物またはイオノマーのような
ポリマーが使用されている。あるいは、ポリ乳酸およびポリオルトエステルのよ
うな他のポリマーも使用できる。実施形態の一例において、上記のポリマー基材
はコラーゲン線維により構成されている。コラーゲンは生物活性を示してインビ
ボでの骨および軟骨組織の修復を向上すると報告されている。従って、コラーゲ
ン線維は供給システムの構成要素および本発明の骨および軟骨修復組成物の活性
剤の両方として機能できる。さらに、上記のポリマー基材の形成における使用に
適する他のポリマーはフィブリン、スターチ、アルギネートおよびヒアルロン酸
により構成される。
【００１６】 上記の供給ビヒクル基材を形成するために使用されるポリマーの組成、ならび
に、当該ポリマーの分子量および物性は用途に応じて変更できる。例えば、疎水
性のポリ酸無水物は崩壊時間を増加することが望ましい場合に使用できる。骨セ
メント材を含む研究により当該技術分野における熟練者により知られる材料を用
いて、付加的な強度またはその他の所望の物性を必要とする場合に、化合物を上
記のポリマーと混合または重合できる。例えば、物理的な取り扱い性を向上する
トリカルシウムホスフェート等のセラミックタイプの材料を組成物に加えること
ができる。
【００１７】 一般に、骨の切断部の修復のために、上記のポリマーは約３日乃至４２日（一
般に、骨が体重を支えることができるまで人間に十分な治療を行うのに６週間を
必要とする）の期間にわたって材料を放出する必要がある。また、このポリマー
は１６週乃至２０週よりも短い期間で完全に崩壊する必要がある。この放出およ
び崩壊時間は使用したポリマーおよび放出される生物活性材料に部分的に依存し
ている。
【００１８】 本発明の一実施形態によれば、供給システムはポリエステルイオノマー（カル
ボキシ末端ポリエステルの塩）により構成されている。このポリエステルイオノ
マーは移植片の構造的／機能的要求により決まる比較的高い分子量においても良
好な溶解性を示す。上記のポリエステルは向上した生体許容性のための天然の代
謝産物から作成され、当該代謝産物に崩壊する。また、上記のポリエステルイオ
ノマーは生体許容性の薬剤的に許容可能な塩形成用塩基による中和または部分中
和により対応するカルボキシ末端ポリエステルから作成される。実施形態の一例
において、上記の供給ビヒクルは生体崩壊性のカルボキシ末端ポリエステルと対
応するイオノマーとの組合せにより構成されている。このポリエステルイオノマ
ーの物性は対応するカルボキシ末端ポリエステルの中和の程度により調整でき、
さらに、中和する塩基の選択によりある程度調整できる。このポリエステルイオ
ノマーは単独、または組織治療および／または生物学的に活性な化合物の長期放
出のための生体許容性供給ビヒクルを構成するためのカルボキシ末端ポリエステ
ル前駆体との組合せで使用できる。
【００１９】 供給ビヒクルとしてのポリエステルイオノマーの使用が本明細書に参考文献と
して含まれる米国特許第５，６６８，２８８号に記載されている。一般に、ポリ
エステルイオノマーはポリエステルの２価の残基である。このポリエステルは、
例えば、乳酸、グリコール酸、ε−ヒドロキシカプロン酸、およびγ−ヒドロキ
シ吉草酸等の生体許容性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマー、またはタ
ーポリマーである。あるいは、このポリエステルは多価アルコールおよび生体許
容性のポリカルボン酸のコポリマー化により形成できる。最も一般的には、この
ようなコポリマーは、例えば、生体許容性のためのプロピレングリコール等の２
価アルコールと生体許容性のジカルボン酸により形成される。
【００２０】 本発明の組成物の生物活性成分はオステオポンチンにより構成されていて、必
要に応じて、薬剤的に許容可能なキャリヤ、可溶化剤、または充填剤と組み合わ
される。骨成長を誘発するために、オステオポンチンを約１０ｎｇ／ｍｌ乃至約
１ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で欠陥部に投与する必要がある。実施形態の一例におい
て、オステオポンチンは約５μｇ／ｍｌ乃至約１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で欠
陥部に投与される。加えて、トリカルシウムホスフェート、ヒドロキシアパタイ
ト、石膏材等の適当な生理学的鉱物質供給源を組成物に混合して損傷または病気
の骨の治療を補助できる。本発明の一実施形態によれば、生理学的に許容可能な
鉱物質は８０％までの本発明の生物活性混合物により構成されている。あるいは
、この生理学的に許容可能な鉱物質は約５％乃至約５０％の生物活性混合物、さ
らに好ましくは約５％乃至３０％の生物活性混合物により構成されている。加え
て、本発明の組成物は既知の薬剤および生物活性剤と混合して骨の異常症状また
は病気の局所的治療のための供給システムを形成できる。
【００２１】 さらに、本発明の組成物の生物活性成分は成長因子、成長因子結合タンパクま
たは真核細胞と混合できる。適当な成長因子の例として、線維芽細胞成長因子、
トランスホーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β1 ）、骨形態発生タンパク、
上皮増殖因子または血小板誘導成長因子等が含まれる。また、成長因子結合タン
パクの例として、ＩＧＦＢＰ３およびＩＧＦＢＰ５のようなインシュリン様成長
因子結合タンパク（ＩＧＦＢＰ）がある。さらに、適当な真核細胞の例として、
骨髄細胞、骨芽細胞、および間葉幹細胞が含まれる。本発明の生物活性組成物は
骨の欠陥部位内への移植時に骨の発生を刺激したり促進する骨形成性薬剤をさら
に含むことができる。このような骨形成性薬剤の例として、脱鉱物質化骨パウダ
ー、小片化網状骨、吸引骨髄、骨または軟骨形成細胞、およびその他の骨供給源
が含まれる。
【００２２】 本発明の生物活性組成物はその一実施形態において温血脊椎動物における所定
の局所部位の骨および軟骨組織の成長を刺激するために利用される。この方法は
治療を要する部位をほぼ純粋なオステオポンチンにより構成される組成物に接触
させる工程から成る。実施形態の一例において、この組成物は治療を要する部位
に外科的に移植され、組成物はオステオポンチンおよびポリマー基材により構成
されていて、このポリマー基材がオステオポンチンの放出を調整して所望部位に
オステオポンチンを集中する。あるいは、上記組成物が注射可能な形態であって
、上記治療を要する部位に接触させる方法が組成物を当該部位の中または近くに
注射する工程から成る。一般的に、本発明の組成物の注射可能な形態は薬剤的に
許容可能なキャリヤと組合せたオステオポンチンにより構成される。この組成物
の粘度は当該組成物の含水量の調節または当該技術分野における熟練者において
既知の薬剤的に許容可能な充填剤または増粘剤の添加により調節できる。実施形
態の一例において、上記注射可能な形態はコラーゲン線維を含有しており、組成
物の粘度は当該組成物のｐＨ値を約６．０乃至約７．５に調節することにより調
整される。
【００２３】 さらに、本発明の組成物は有効量の抗生物質、化学療法剤、付加的な成長因子
、抗原、抗体、酵素またはホルモンと組合せることができる。例えば、オステオ
ポンチンおよび抗生物質から成る組成物は骨髄炎の治療に有用であり、非経口の
抗生物質の必要性および危険性を減少することができる。さらに、オステオポン
チンおよび抗腫瘍剤から成る組成物は骨腫瘍の局所的治療に使用でき、オステオ
ポンチンおよび骨形成性または他の成長因子（例えば、骨形成原、骨形態発生タ
ンパク、副甲状腺ホルモン、またはＴＧＦβ）から成る組成物は過度の外傷およ
び骨形成不全症および骨粗しょう症のような骨格欠損異常により生じる骨格的欠
陥の治療を加速するのに使用できる。
【００２４】 既に説明したように、本発明の組成物は温血脊椎動物内への注射用に液体の形
態で作成できる。実施形態の一例において、この注射可能な形態は温血脊椎動物
を全身的に治療するために使用され、骨および／または軟骨に関係する骨粗しょ
う症、関節炎等の病原性症状のような状態に対する治療に有効である。この注射
可能な薬剤配合物は皮下、腹腔内、筋肉内、および静脈内を含む非経口経路によ
り投与できる。このような非経口投与形態の例として、塩類等張液、５％グルコ
ースまたは他の既知の薬剤的に許容可能な液体キャリヤにおける活性薬剤の水溶
液が含まれる。本発明の実施形態の好ましい態様において、上記のオステオポン
チン化合物は５％のジメチルスルホキシドおよび１０％のCremphor EL(Sigma Ch
emical社）を含有する塩類溶液に溶解されている。付加的な可溶化剤が当該技術
分野の関係者により周知であり、オステオポンチン化合物の供給用の製薬賦形剤
として利用できる。さらに、他の供給ビヒクルが本発明に従う用法において考え
られ、温血脊椎動物に対して本発明の流体形態の組成物を全身的に投与するのに
使用できる。例えば、この供給ビヒクルを経口投与形態、表皮パッチ、またはそ
の他の当該技術分野の熟練者において既知の供給ビヒクルにすることができる。
【００２５】実施例１ ラット頭蓋冠欠損モデルにおけるオステオポンチン骨形成能力のインビボ試験 オステオポンチンの骨形成能力を調べるために、本出願人は骨組織の内因性成
長のインビボ誘導を評価するための良好に確立されたモデルを使用した。一般に
、このモデルは成育した（生後６ヶ月以上）のSprague Dawleyラットの頭頂骨に
円形の欠損部（直径約６ミリ乃至８ミリ）を形成することを含む。この欠損部は
動物の生存中の骨形成により骨内の傷が治癒しない程度の大きさに制限されてい
る。
【００２６】 この外科処理は滅菌処理した技法、キャップ、マスク、ガウンおよび手袋を用
いて行った。動物体をKetoset １０ｍｌに１００ｍｇ／ｍｌのキシラジン０．１
５ｍｌ、および１０ｍｇ／ｍｌアセプロマリンの０．３ｍｌを加えたカクテルに
より沈静させ、投与量を０．１ｍｌ／１００ｇ体重にした。付加的な沈静処理が
必要である場合は、Ketoset のみを０．０５ｍｌ追加して用いた。ラットが沈静
した後に、これらの頭部の毛を耳の後ろから鼻の頂部まで耳に対して腹側に横方
向に剃った。３ヶ所の洗浄処理をベタジンおよびアルコールで交互に行った。洗
浄処理の前に軟膏を目に塗った。動物体の表面を洗浄した後に、これらの頭部を
４×４ガーゼの小堆積部に配置して手術部位の高さにした状態でＶ型トレイ上に
動物体を入れた。その後、動物体を鼻、耳および背中を横切ってテープ片により
トレイにテープ留めすることにより不動状態にした。
【００２７】 この不動状態の動物体を乗せたトレイを手術テーブル上の滅菌ドレープ下にお
いた。皮膚切開部を頭蓋の正中線部に形成し、骨膜を剥がして後退することによ
り正中線を露出した。６ｍｍまたは８ｍｍのトレフィンを用いて４０ポンド以下
の圧力で微小孔を形成した。熱壊死を防ぐために穿孔処理中に部位の灌注が必要
である。また、骨の切断時に硬膜および矢状洞を損傷しないように注意が必要で
ある。硬膜は可能な限り触らずにおくことが必要である。出血した場合は、その
領域をゲルフォームで数分間包んで、出血が停止した段階でこれを除去した。そ
の後、欠損部の端部を削って滑らかにした。
【００２８】 ６ｍｍ乃至８ｍｍの円形のゲルフィルムを脳とオステオポンチンから成る組成
物との間に配置した。組成物を欠損部内に配置した段階で、５−０プロリン連続
縫合パタンにより骨膜層を縫合して欠損部上に閉じた。その後、皮膚をステープ
ルにより閉じた。低体温症を防ぐために動物体を保育器内で回復させて、動物体
が歩行を始めた段階でこれらをケージに戻した。
【００２９】生物活性組成物のインビボ試験の方法 本発明の組成物をＡＬＺＥＴ浸透ポンプの使用により成育したラットの局在化
したインビボ欠損部位（上記のラット頭蓋冠欠損モデルにおける頭蓋冠欠損部位
）に直接的に投与した。ＡＬＺＥＴ浸透ポンプ（カリフォルニア州パロ・アルト
のALZA Scientific Products）を肩甲骨の僅かに後方からSprague Dawleyラット
の背中に皮下的に移植した。このポンプはカテーテルに接続していて、このカテ
ーテルがポンプ内容物（オステオポンチン）を頭蓋冠欠損部に供給して全欠損部
容積に対して約１７μｇ／ｍｌの局所投与を行う。
【００３０】 この浸透ポンプは移植前に組み立てた。次に、カテーテルに供給する溶液を収
容する注射器を取付けて浸透ポンプを供給する溶液で満たすことによりこのポン
プ組立体をオステオポンチン組成物で満たした。次に、充填した浸透ポンプをそ
の流量調節器に取付けた。その後、このポンプ組立体を３７℃で少なくとも４時
間乃至６時間滅菌塩類溶液（０．９％）中で培養した。なお、最適な結果は一晩
かけることにより得られる。この工程により、浸透ポンプが移植前に連続的に供
給処理できて、試験薬剤の供給中における組織によるカニューレ内の凝固や閉塞
のおそれが最少にできる。その後、この組立体をホストの動物体に移植した。
【００３１】 ラットに麻酔（例えば、４０ｍｇ／ｋｇ乃至５０ｍｇ／ｋｇでのソジウムペン
トバルビタールの溶液の腹腔内注射による）をかけてから、上記のポンプ装置を
ラットの背中の肩甲骨の中間の皮下ポケットの中に移植した。移植部位を調製す
るために、移植部位の上の皮膚の毛を剃って洗浄してから、肩甲骨の中間部の切
開部を動物体の背中に形成した。止血鉗子をこの切開部に挿入して、その顎を開
くことにより皮下組織を拡張してポンプ用のポケットを形成した。このポケット
はある程度のポンプの自由移動が可能な程度の大きさ（例えば、ポンプよりも１
ｃｍ長い）にする必要がある。次に、充填したポンプをポケットの中に挿入して
カテーテルに接続した。さらに、カテーテルの先端部を頭蓋冠欠損部の中に入れ
てオステオポンチン組成物が欠陥部に直接的に供給できるようにした。その後、
ポンプ挿入部位を傷クリップまたは縫合線により閉じた。
【００３２】 次に、栄養障害ストレスや正常な行動の乱れを最少にするための最大の薬物供
給率および持続時間について検討を行った。さらに、ポンプ寿命時間が終了後に
、このＡＬＺＥＴ浸透ポンプを除去した。
【００３３】結果 実験はＡＬＺＥＴ浸透ポンプモデル２００２を用いて行い、このポンプは欠陥
部位に１４日かけてその内容物（２００μｌ容量）を供給した。また、この実験
はポンプの移植後合計２８日かけて行った。２８日目にラットを殺して、欠陥部
の中心線（頭部から尾まで貫通する）を通る断面を骨成長について組織学的に観
察した。２種類の対照用の動物体群を使用し、これらの一方は塩類溶液のみを欠
陥部に供給し、他方は何も供給しなかった（すなわち、ポンプは「空」であった
）。各断面を０乃至５の基準により骨成長について無作為に評価し、この評価点
は以下の基準に従って観察された新しい骨成長の量に基づいている。 ０＝既存の骨の成長または再吸収が全くない。 １＝０％以上で約１０％までの骨により架橋した空隙部が見られる。 ２＝約１０％乃至約３３％の骨により架橋した空隙部が見られる。 ３＝約３３％乃至約６６％の骨により架橋した空隙部が見られる。 ４＝約６６％以上の骨により架橋した空隙部が見られる。 ５＝空隙部の完全な架橋化が見られる。
【００３４】 表１にオステオポンチンに対するラットのインビボ骨成長応答を分析するため
に採用した実験方法を記載する。以下の略語を使用した。すなわち、ＢＷは初期
重量、ＳＡＣ日は殺した日、ＤＯＢは生まれた日、およびＴＸは処理を意味する
。 表１ 手術日 ラット ＢＷ ＳＡＣ日 ＤＯＢ ＴＸ 受容日／ ＨＥＭ ＤＵＲ 番号 （Ｇ） 回復時間／ 手術注釈 8/29/97 1 410 9/26/97 2/1/97 3 8/25/1997/ 2時間 8/29/97 2 395 9/26/97 2/1/97 3 8/25/1997/ 2.5時間 8/29/97 3 375 9/26/97 2/1/97 3 8/25/1997/ 3.5時間 8/29/97 7 355 9/26/97 2/1/97 1 8/25/1997/ 3+時間/ SQ流体/ 8/29/97 8 385 9/26/97 2/1/97 1 8/25/1997/ X X 3+時間/ SQ流体/ 8/29/97 9 360 9/26/97 2/1/97 1 8/25/1997/ X X 3+時間/ SQ流体/ 9/2/97 10 355 9/30/97 1/1/97 5 7/31/1997/ 2.5時間/ 9/2/97 11 400 9/30/97 1/1/97 5 7/31/1997/ X 2.5時間/ 9/2/97 12 375 9/30/97 1/1/97 4 7/31/1997/ 3時間/ 9/2/97 13 375 9/30/97 2/1/97 4 8/25/1997/ 3時間/ 9/2/97 14 360 9/30/97 2/1/97 4 8/25/1997/ 3時間/ 9/2/97 15 330 9/30/97 2/1/97 5 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 19 370 10/1/97 2/1/97 1 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 20 370 10/1/97 2/1/97 1 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 21 415 10/1/97 2/1/97 1 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 22 385 10/1/97 2/1/97 3 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 23 385 10/1/97 2/1/97 2 8/25/1997/ 3時間/ 9/3/97 24 355 10/1/97 2/1/97 3 8/25/1997/ 3時間/ 9/16/97 25 380 10/14/97 2/1/97 5 8/25/1997/ X 4時間/ 遅い記録、 SQ流体 9/16/97 26 440 10/14/97 2/1/97 5 8/25/1997/ 3時間/ 9/16/97 30 400 10/14/97 2/1/97 5 8/25/1997/ 3時間/ 9/16/97 31 405 10/14/97 2/1/97 4 8/25/1997/ 3時間/ 9/17/97 35 420 10/15/97 2/1/97 4 8/25/1997/ 2時間/ 9/17/97 36 415 10/15/97 2/1/97 4 8/25/1997/ 2時間/ 9/17/97 37 380 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ X 3時間/ 9/17/97 38 355 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ X 3時間/ 9/17/97 39 400 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ 3時間/ 9/17/97 40 395 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ 3+時間/ 9/17/97 41 350 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ 3+時間/ 9/17/97 42 390 10/15/97 2/1/97 2 8/25/1997/ 3+時間/ 処理 動物体の数 説明（７００，０００個細胞＝１Ｘ） １ ６ ＯＰＮ（６μｇ／ｍｌ）＋Collastat ２ ６ ＯＰＮ（６μｇ／ｍｌ）＋Collastat＋１ＸPercoll細胞 ３ ６ ＯＰＮ（６０μｇ／ｍｌ）＋Collastat ４ ６ 自己移植片 ５ ６ 空
【００３５】 表１に記載した実験から以下の組織学的評価点を得た。 オステオポンチン（欠陥部に対して１７μｇ／ｍｌ）： 平均値：２．１７、標準偏差：０．７５、ｎ＝６ 対照： 平均値：１．３３、標準偏差：０．５２、ｎ＝６
【００３６】 要するに、浸透ポンプ法によるラット頭蓋冠欠損部内へのオステオポンチンの
導入は新しい骨形成を向上する。
【００３７】実施例２ 外部頸静脈を介する静脈内注入法 本発明のオステオポンチン組成物は静脈内に投与して当該組成物の全身的な投
与を行うことも可能である。このような全身的な投与は骨または軟骨の関係する
骨粗末しょう等の病原性の症状のような整形外科的状態に対して治療的な効果を
示す。実施例１において記載したように、ＡＬＺＥＴポンプはカテーテルを介し
て静脈または動脈の循環系内に直接に流体組成物を供給できる。すなわち、ＡＬ
ＺＥＴポンプは流体を減少することなく動脈圧に対して有効に供給処理すること
が示されている。以下の方法において外部頸静脈内におけるカテーテルの配置に
ついて説明する。この部位の大きさおよび接近のしやすさのために、多くの場合
においてこの部位は好まれるが、別の部位でも有効に使用可能である。
【００３８】 カテーテル（内径≦０．０７ｃｍ）の一端部に浸透ポンプ流量調節器を接続し
た。このカテーテルは皮下ポンプ移植部位（肩甲骨の間の領域）とカテーテルが
外部頸静脈内に入る部位との間の距離よりも２５％長いことが必要である。次に
、注射器を取付けることにより、流量調節器およびカテーテルをオステオポンチ
ン組成物によりカテーテルの自由端部まで満たした。さらに、浸透ポンプをオス
テオポンチン組成物で満たして流量調節器に取付けた。この時、カテーテルを充
填するために用いた注射器を取り外して、白色フランジがポンプの表面と同一面
状になるまで流量調節器を挿入した。この状態で、ポンプおよびカテーテルは完
全に充填されていて空気泡がないことが必要である。この充填したポンプおよび
カテーテルを滅菌した塩類溶液（０．９％）内で３７℃で少なくとも４時間乃至
６時間培養した。この工程により、浸透ポンプが移植前に連続的に供給処理でき
て、試験薬剤の供給中における凝固やカテーテルの閉塞のおそれが最少にできる
。
【００３９】 その後、完全な組立体を以下のように動物体内に移植した。すなわち、動物体
の首の腹側の部分の毛を剃って洗浄し、この首部を中心線の一方の側まで切開し
て、組織を頭部から尾に沿う軸に沿って広げた。閉塞性切開により、外部頸静脈
を皮膚のすぐ下方に配置して、１．５ｃｍ分の距離だけ持ち上げて洗浄した。そ
の後、シルクリガーチャ（３．０）を洗浄した静脈の頭部側端部の周りに巻いて
結び、静脈の全ての太い分岐部を切れないように縛った。２個の緩い上から当て
た結び目を静脈の心臓側端部に配置した。鋭い湾曲したアイリス鋏の腹を利用し
て、静脈の中間部を把持して、持ち上げて切断して、静脈壁の楕円形の部片を除
去した。（この方法は鋏の先端部で刻み目を形成するよりも優れている。）次に
、カテーテルの自由端部を静脈壁の穴の中に挿入して、心臓の高さ（成育したラ
ットにおいて約２ｃｍ）まで穏やかに進行させた。その後、カテーテルを縮まら
せないように注意しながら、近位端側（心臓側端部）のリガーチャをカテーテル
の周りにきつく結びつけた。次に、遠位端側（頭部側端部）のリガーチャをカテ
ーテルの周りに結びつけた。さらに、３本全てのリガーチャの端部を結び目の近
くで切断した。
【００４０】 その後、止血鉗子を用いて首部を通して動物体の背中の肩甲骨の間にポケット
を形成した。さらに、ポンプをこのポケット内に入れて、カテーテルが頭部およ
び首部の移動を可能にする程度の十分な緩みを持って主部を通して外部頸静脈に
到達できるようにした。その後、首の皮膚における切開部を２個または３個の傷
クリップまたは縫合線により閉じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 700 Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｄｒｉｖ ｅ， Ｗａｒｓａｗ， ＩＮ 46581， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ヌーセク−ゲーブル・ナンシー アメリカ合衆国、46038 インディアナ州、 フィッシャーズ、ヘッディ・レーン 215 (72)発明者 グランシー・トッド・ピー アメリカ合衆国、47928 インディアナ州、 フェアマウント、4240イー・1050エス（番 地なし) Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB11 CC21 DD25 DD26 EE09A EE24A EE26A EE36A EE37A EE38A EE41A EE43A FF33 4C084 AA03 BA03 CA34 DB60 MA05 MA16 MA66 NA02 ZA672 ZA892 ZA942 ZA962 ZA972

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨の成長を必要とするインビボ部位における骨の内因性成長
    を誘導するのに有用な組成物の調製における単離したオステオポンチンの使用方
    法。
  2. 【請求項２】 前記オステオポンチンを生理学的に許容可能なキャリヤと混
    合して注射可能な組成物を形成する請求項１に記載の単離したオステオポンチン
    の使用方法。
  3. 【請求項３】 脊椎動物の所定のインビボ部位において局在化した骨成長を
    誘導するための方法において、 前記部位を、内因性組織成長を誘導するのに有効な量のほぼ純粋なオステオポ
    ンチンにより構成される組成物、および薬剤的に許容可能なキャリヤに接触させ
    る工程から成る方法。
  4. 【請求項４】 前記組成物が流体の形態であり、前記部位の接触が当該組成
    物の注射により行われる請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記組成物がさらに生体許容性のポリマー基材により構成さ
    れている請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ポリマー基材がポリエステル、イオノマー、ポリ（アミ
    ノ酸）、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ
    酸無水物、コラーゲン、フィブリン、スターチ、アルギネート、およびヒアルロ
    ン酸から成る群から選択されるポリマーにより構成されている請求項５に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 前記薬剤的に許容可能なキャリヤが鉱物塩または金属または
    ガラス化合物により構成されている請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記鉱物塩がトリカルシウムホスフェート、ヒドロキシアパ
    タイト、および石膏により実質的に構成される群から選択される請求項７に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記ポリマー基材が生体崩壊性のポリマーにより構成されて
    いる請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記生体崩壊性のポリマーがコラーゲンおよびポリエステ
    ルイオノマーから成る群から選択される請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記組成物が前記部位に外科的に移植される請求項５に記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 供給ビヒクルおよび有効量のほぼ純粋なオステオポンチン
    により構成される生物活性混合物から成る骨組織の成長を向上するための組成物
    。
  13. 【請求項１３】 前記供給ビヒクルが生体許容性のポリマーにより形成され
    たポリマー基材により構成されている請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ポリマー基材がポリエステル、イオノマー、ポリ（ア
    ミノ酸）、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ポリオルトエステル、ポ
    リ酸無水物、コラーゲン、フィブリン、スターチ、アルギネート、およびヒアル
    ロン酸から成る群から選択されるポリマーにより構成されている請求項１２に記
    載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記鉱物塩がトリカルシウムホスフェート、ヒドロキシア
    パタイト、および石膏により実質的に構成される群から選択される請求項１２に
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマー基材が生体崩壊性のポリマーにより構成され
    ている請求項１２に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記生体崩壊性のポリマーがコラーゲンおよびポリエステ
    ルイオノマーから成る群から選択される請求項１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 さらに、付加的な成長因子、成長因子結合タンパク、また
    は真核細胞から成る請求項１２に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 温血脊椎動物における骨病原性の状態を治療するための方
    法において、 前記温血脊椎動物に対して全身的に組成物を投与する工程から成り、当該組成
    物が内因性組織成長を誘導するのに有効な量のほぼ純粋なオステオポンチンおよ
    び薬剤的に許容可能なキャリヤにより構成されている方法。
  20. 【請求項２０】 前記組成物が非経口的注射により投与される請求項１９に
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記病原性の状態が骨粗しょう症である請求項１９に記載
    の方法。
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