JP2001525803A - ***機能不全治療用の薬剤の調製のためのミソプロストール及び/又はミソプロストール酸の用途 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、a)***機能不全の治療、及びb)***機能不全の診断における補助手段を目的とする外用薬剤を調製するための、既に公知の医薬物質であるミソプロストール及び/又はその最初の代謝産物(ミソプロストール酸)(それらの構造式は3頁及び5頁(図I及びII)に示されている)の使用に関する。記載された方法にしたがってミソプロストール及び/又はミソプロストール酸は、陰茎の亀頭、***及び尿道に外部的に適用され、吸収され、局所的血管拡張を起こして、血管又は他の原因による***の障害を患う患者について堅い持続的な***をもたらす。
Description
【発明の詳細な説明】
***機能不全治療用の薬剤の調製のための
ミソプロストール及び/又はミソプロストール酸の用途
本発明は、***機能不全を治療する目的の外用薬剤の調製のための、既に公知
の医薬物質であるミソプロストール(misoprostol)ならびにその最初の代謝産
物であるミソプロストール酸の用途に関する。今日、***機能不全の医薬的処置
(一般に稀であり、好適な置換療法が続けられるホルモン不全の場合を除く)とし
ては、主に、陰茎海綿体中への血管拡張性薬剤(パパベリン(papaverine)、フェ
ントラミン(phentolamine)及びアルプロスタジル(alprostadil))の直接注入
からなる海綿内注射の使用が挙げられる(「Campell's Urology」、W.B.Saunders C
ompany編、第6版、第3巻、3055〜3057頁)。この方法は、最も効率的
で、おそらく科学的に許容可能な唯一のものであるが、形態(注射)ならびに海
綿内投与の方式の深刻な欠点を有する。
α2−アドレナリン作動性阻害剤であるヨヒンビン(yohimbin)は、経口(O
S)で投与されるが、この古い方法の効率は疑わしい(「Campell's Urology」、W.
B.Saunders Company編、第6版、第3巻、3053頁)。
かつては、ニトログリセリンペーストの局所適用が提案されていたが(Claesら
、1989年)、この方法は、疑わしい効率及び深刻な副作用のため、治療的に
適用されなかった(「Campell's Urology」、W.B.Saunders Company編、第6版、第
3巻、3053頁)。
血管に起因する雄性インポテンスの治療における限られた効率の手段としての
プロスタグランジンE1(又はアルプロスタジル)の尿道内ケル又はスティック
の形態での局所適用(International Journal of Impotence Research,Stocton e
d.,vol.7,September 1995,supplement I,p.05-06)は、最近提案された。我々は
、充分な経皮吸収を有する血管拡張性薬剤の発見又は陰茎海綿体の内側の粘膜の
皮膚を通したこのような薬剤の浸透を強化することができる方法(例えばイオン
泳動)の使用は、長い間、多くの研究者たちの興味を引きつけてきたことを注記
し
なければならない(「Campell's Urology」、W.B.Saunders Company編、第6版、第
3巻、3057頁)。
現在まで、外部の適用を目的とする方法の一般的な特徴は、主に、増大した治
療コストと組み合わされた低い効率、及び多かれ少なかれ深刻な副作用の出現で
ある。
本発明の方法は、雄性インポテンスの症状治療においてミソプロストールを用
いて上述の方法の欠点を除去することを目的とする。ミソプロストールは、E1
シリーズに属する合成プロスタグランジン(PGE1同族体)の一般名である。
合成:P.W.Collins,R.Pappo、ベルギー特許第827,127号、米国特許第3,
965,143号(「The Merck Index」、Merck & Co.Inc.編、第11版、1989
年、6128頁)。
その化学名は、(11a,13E)−(±)−11,16−ジヒドロキシ−1
6−メチル−9−オキソプロスト−13−エン−1−オイック酸メチルエステル
又は(±)−(メチル)−(1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(E
)−(4RS)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテニル]−5−オキソ
シクロペンタンヘプタノエート又は(±)−15−デオキシー(16RS)−1
6−ヒドロキシ−16−メチル−PGE1メチルエステルである。
それは、ほぼ等しい割合の4つのステレオアイソマー〔16R−及び16S−
形態の(+)及び(−)エナンチオマー〕からなっている(「The Merck Index」、
第11版、1989年、6128頁)。実験式は、C22H38O5である。その構
造式を、図Iに示す。 E1群の他のプロスタグランジン及び特にアルプロスタジルと比較して、ミソ
プロストールは、16位の炭素原子上にメチル基(−CH3)を有する。
種々の薬剤分子の生物学的作用をその化学構造と関係づける方法にしたがえば
(Method of Minimum Stereochemical Difference、「Planning of drugs」、P.Ko
urounakis-E.Rekka、Graphical Arts編、Thessaloniki、1992年、152頁
)、この基のため、下にある組織中へのミソプロストールの大きな浸透及び***
機能不全を治療する局所的な血管拡張を得られるようである。ミソプロストール
は、現在、抗潰瘍薬として経口的に使用されている(「Physicians Desc Referenc
e」、PDR、Medical Economics Data編、Production Company at Montrale、第4
8版、1994年、2197〜2199頁)。
特に、それは、非ステロイド抗炎症薬を服用する患者に、胃潰瘍の予防のため
に投与される。それは、Cytotec(登録商標)の市販名でSearle C
ompanyによってヨーロッパの国々及び米国で入手可能である。どの国にお
いても、この薬剤は、雄性インポテンスに好適であると述べられておらず、国際
的な文献にも関連報告はまったく存在しない。それとは反対に、ミソプロストー
ルを用いる経口療法における望ましくない影響の中には、雄性インポテンスがあ
る(「Physicians Desc Reference」、PDR、Medical Economics Data編、Production
Company at Montrale、第48版、1994年、2197〜2199頁)。
海綿体内に投与された場合に、アルプロスタジルと比較して低減した血管拡張
作用をミソプロストールが示すという事実にもかかわらず、それは、陰茎及び尿
道粘膜に外部的に適用された場合、より強力な局所的血管拡張及び結果としてよ
り増大した血流を生じる。局所的血管拡張のため、充分に長く耐久性のある***
を得る。一方、低用量のミソプロストールに対する応答の程度(***の耐久性及
び堅さ)が、陰茎の血管の生理学的状態及び機能に依存するという事実のため、
ミソプロストールは、血管損傷の種類及び程度の決定のために、「ドップラー」法
又はカベルノソメトリー(cavernosometry)において、補助的診断手段として(パ
パベリン又はアルプロスタジルの代わりに)用いることができる(「ドップラー」法
又はカベルノソメトリーにおける補助的診断手段としての血管拡張薬の使用につ
いては、「Erektile Impotenz」、Enke編、68〜77頁及び88〜110頁を参
照されたい)。
外部適用後の同様に強い局所的血管拡張作用は、ミソプロストールの加水分解
生成物(ミソプロストール酸)によって示される。ミソプロストール酸は、いず
れにせよ、ミソプロストールの生物への導入後の最初の代謝産物を構成する(図I
Iを参照されたい)。
最後に、ミソプロストール及び対応する遊離酸の集中的な局所的血管拡張作用
のため、この2つの医薬分子は、他の血管作用性物質(例えばアルプロスタジル
)の吸収を強化し、相乗作用の出現をもたらす。
ミソプロストールは、水に溶解することができ、その賦形剤との適合性は、外
的使用のための種々の簡便な医薬技術的形態の生産の機会を提供し、それらは、
同時に、皮膚及び粘膜によって非常によく許容される。上述の記載から、この方
法の最も重要な利点は、薬剤の投与の方式(示唆された用量及び/又は提案され
た医薬技術的形態における望ましくない作用の欠如と組み合わされた、外用)、
比較的低いコスト、及び特に対応する方法とともに最も満足のいく結果、のよう
である。
可能性のある適用の方法のなかで、最も有利なのは、メチルエステル及び/又
は遊離酸のメチル形態での0.9%(W/V)ミソプロストール、複合体形成手
段、1.6%(W/V)シクロデキストリンとして、及びゲルの形成に好適な物
質、例えば2%(W/V)ヒドロキシプロピルメチルセルロース「3000」、10
%(V/V)プロピレングリコール、及び100mlになる量の水を含有する比較
的低粘度のゲル形態の合成である。このゲルは、1mlあたり9mgの活性物質
を含有する。
適用方法:0.1〜0.25ml(又は応答によってはそれ以上)を、陰茎の亀
頭にくっつけるか、塗り広げる。
ミソプロストールの適用方法及び医薬技術的形態に関連する9つの例:
1)0.05〜0.20mlのゲル、比較的低粘度で、0.9%(W/V)ミソプ
ロストールを含有、陰茎の亀頭又は***に適用するためのもの。
合成:
1−1.ミソプロストール 0.9g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース「3000」 2g
精製水 100mlになる量
1−2.ミソプロストール 0.9g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 2g
プロピレングリコール 25ml
精製水 100mlになる量
2)比較的高粘度の0.05〜0.20mlのゲル、0.50%(W/V)ミソプ
ロストールを含有、外部尿道開口部から2〜5cmの深さで尿道内適用するため
のもの。
合成:
2−1.ミソプロストール 0.50g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース「3000」 4g
精製水 100mlになる量
2−2.ミソプロストール 0.50g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 4g
プロピレングリコール 25ml
精製水 100mlになる量
3)0.9%(W/V)を含有するミソプロストールの0.05〜0.20mlの
水性溶液、陰茎の亀頭又は***に塗り広げるためのもの。この溶液は、溶液の粘
度を増大させるために対応する割合(例えば10%)のプロピレングリコール又
はグリセロールを含有することもできる。
4)0.9%(W/W)ミソプロストールを含有する0.05〜0.20mlの軟
膏又は乳剤、陰茎の亀頭又は***に塗り広げるためのもの、ここでミソプロスト
ールは、連続(水性)相で広がることが見出された。
合成:
4−1.ミソプロストール 0.9g
バニシングクリーム 100gになる量
(この実施例の要件のためにバニシングクリームとして我々はRocheのBepanthen
e(登録商標)クリームを用いたが、商業的に入手可能な、又はNational Pharmaco
poeiesに記載された種々のクリームがあり、これらを同じ目的のために使用する
ことができる。)
5)好適な大きさの尿道内スティック、重さ約500mg、0.04〜0.20%(
W/W)ミソプロストールを含有、尿道粘膜に適用するためのもの。
合成:
5−1.ミソプロストール 0.04〜0.20g
グリセロール 70g
ゼラチン 20g
精製水 100gになる量
6)例(1−1)及び(2−1)にしたがった0.05〜0.25mlのゲル(応
答に応じて、それ以上)、1.6%(W/V)のα−シクロデキストリンをさらに
含有するもの。
7)例(6)にしたがった0.05〜0.25mlのゲル(応答に応じて、それ以
上)、10mlのエチルアルコール96°及び0.5mg/mlのアルプロスタジ
ルをさらに含有するもの。
注:
1) 既に述べたベースへのミソプロストールの取り込みは、通常の温度(20〜
25℃)において、40℃を超えない温度で行った。
2) ミソプロストール活性の有意な変化は、pHに関して観察されなかったが、
我々は、ポリソルベート「80」の存在下でミソプロストール作用の重要な
低減及び/又は中和を観察した。
3) 結果の出現の時間は、20〜40分まで変化する。出現のタイミング及び結
果の強度は、ある種の湿潤剤(例えばプロピレングリコール、グリセロール)
によって、ならびに種々のメカニズムによって経皮吸収を強化するある種の
物質(例えば尿素、クエン酸)によって肯定的に影響され得るようである。
高い1回のみの用量のミソプロストール(陰茎の亀頭に対する>1800mc
g及び尿道に対する>1000mcg)は、震え、辛苦の感覚、興奮及び下痢の
ようなある種の全身的な望ましくない影響を引き起こす。α−シクロデキストリ
ンの存在は、望ましくない影響を低減し、その作用のタイミングに対する顕著な
影響なしに、しかし強度の結果に対する肯定的な影響及びその持続時間の延長を
伴って、より高い用量(>2000mcg)での1回のみの適用を可能にする。
5) 結果の強度は、***機能不全の性質及び段階から離れて、例えば下にある組
織の湿潤の程度、皮膚又は粘膜の生理学的状況等の他の因子に依存するので
、実施例で述べた用量は指標にすぎない。既に述べたように、ミソプロスト
ールは、E1シリーズの他のプロスタグランジン(例えば、アルコールに溶
解
し得るが水へのその溶解度は35℃で8000mcg/100mlにすぎな
いアルプロスタジル)と比較して、非常に親水性の分子である。
これは、重要な利点を構成する:
a)通常組織を刺激し、したがって皮膚(特に粘膜)への適用のために好適
ではない有機因子の使用が必要ではない(例えばエチルアルコール)こと、
b)非常に少量の賦形剤に対して活性物質の取り込みを可能にするので、限
られた広さの表面上、例えば尿道又は陰茎の亀頭への適用に好適であること
。
6) 子宮ファイバー(fibbers)の記載された炎症のため(「Physicians Desc Ref
erence」、Medical Economics Data編、Production Company at Montrale、
第48版、1994年、2197〜2199頁)、ミソプロストールは、雌
性性器に接触してはならない。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,
NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L
S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ
,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL
,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,
BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E
E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU
,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,
KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M
D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL
,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,
SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,U
Z,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 陰茎の亀頭、***又は尿道に局所的に適用される薬剤であって、 a)血管又は他の原因による雄性インポテンスの症状治療;及び b)***機能不全の診断の補助 を目的とする薬剤の生産のための、ミソプロストール及び/又はその最初の 代謝産物であるミソプロストール酸の用途 2. ラセミ混合物として又はそれらを構成する[(±)−R形態及び(±)−S 形態]ステレオアイソマーの1つの形態の、請求項1記載のミソプロストー ル及び/又はその代謝産物(ミソプロストール酸)の用途。 3. 医薬技術の一般的原理にしたがって請求項1記載の所望の治療上又は診断上 の目的の達成のための適正な用量の正確な投与及び適用を容易にする種々の ガレン調製物(溶液、軟膏、尿道内スティック、制御経皮吸収系)の形態の 、請求項1又は2記載のミソプロストール及びミソプロストール酸の用途。 4. 相乗作用の出現のためのアルプロスタジルのような他の血管拡張性薬剤、な らびに皮膚又は粘膜を通じた薬剤の吸収の増大を目的として医薬技術におい て通常用いられる「通過加速剤」と組み合わされた、請求項1、2又は3記 載のミソプロストール及びミソプロストール酸の用途。 5. α−シクロデキストリンと、又は薬学において用いられる一般的な方法にし たがって薬剤の望ましくない影響の出現を妨害し又は遅らせる、又はそれら の医薬的作用を持続させる他の物質と組み合わされた、請求項1、2又は3 記載のミソプロストール及びミソプロストール酸の用途。
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