JP2001525392A - アダマンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アダマンタン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、これらの薬学的組成物を調製する方法、および治療でのそれらの使用を提供する。一般式（Ｉ）の化合物であって、ここで、ｘは、１または２を表わす；Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表わす；Ｂは、水素またはハロゲン原子を表わす；Ｒは、フェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジニルまたはチオフェニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基により、置換され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、アダマンタン誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する薬
学的組成物、この薬学的組成物を調製する方法、および治療でのそれらの使用に
関する。

【０００２】 アダマンタン誘導体は、例えば、ガストリンおよびコレシストキニンとしての
使用についてＷＯ ９５／０４７２０から、鎮痛剤としての使用についてＣｈｅ
ｍ．Ａｂｓ．（１９７７），Ｖｏｌｕｍｅ ８６，Ｎｏ．１３（８６：８９５６
０ｄ）から、そして抗生物質として米国特許出願第３４６４９９８号から、当該
技術分野で公知である。

【０００３】 Ｐ２Ｘ₇レセプタ（これは、以前には、Ｐ２Ｚレセプタとして知られている） は、配位子ゲートのイオンチャンネルであるが、種々の細胞型（大部分は、炎症
／免疫プロセスで関与することが公知のもの、具体的には、マクロファージ、肥
満細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ））で存在している。このＰ２Ｘ₇レセプタ を細胞外ヌクレオチド（特に、アデノシン三リン酸）により活性化すると、イン
ターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出および巨細胞の形成（マクロファージ
／ミクログリア細胞）、脱顆粒（肥満細胞）およびＬ−セレクチン脱粒（リンパ
球）が起こる。Ｐ２Ｘ₇レセプタはまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサ イト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）および肝細胞に位置している。

【０００４】 Ｐ２Ｘ₇レセプタが役割を果たし得る病因学において、炎症性疾患、免疫疾患 または心臓血管疾患の処置で使用するために、化合物をＰ２Ｘ₇レセプタアンタ ゴニストとして有効にすることは、望ましい。

【０００５】 本発明によれば、従って、以下の一般式の化合物またはその薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物が提供されている：

【０００６】

【化１０】 ここで、ｘは、１または２を表わす；Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表わす ； Ｂは、水素またはハロゲン原子（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素または特に塩
素）を表わす； Ｒは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニルまたは
チエニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立して選択される
１個またはそれ以上の置換基により、置換され得る：ハロゲン原子またはアミノ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロ−
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−
ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、３〜８員環複素環、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロア
ルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルフィニルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルスルホニル基、
または以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により必要に応
じて置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、フェノキシ
、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオまたはフェニルチオ基：ハロゲン原子また
はアミノ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、（ジ）Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキルアミノ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニルまたは以下の基の１個：

【０００７】

【化１１】 ｙは、１〜６である、

【０００８】

【化１２】 ｙは、２〜６である、

【０００９】

【化１３】 Ｒ¹は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまた
はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ⁵は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ⁶は、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わし、さらに、Ｒ⁵が水素原子ではな
いとき、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わす； Ｒ⁷は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ⁸は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ⁹は、水素原子または水酸基を表わす；そして Ｒ¹⁰は、水素原子またはフェニルまたはイミダゾリル基を表わす； 但し、ＡがＣＨ₂基を表わし、そしてＢが水素原子を表わすとき、Ｒは、非置 換ピリジル基を表わさず、また、Ｒが置換されたフェニル、インドリルまたはイ
ンダゾリル基を表わすとき、存在する置換基は、オルト位置にて、アミド、カル
ボキシル、（ジ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミドまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボ
ニル基を含有しない、 本明細書中において、他に指示がなければ、アルキル置換基または置換基のア
ルキル部分は、直線状または分枝状であり得る。さらに、ジアルキルアミノ、ジ
シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミドまたはジシクロアルキルアミド置換基
中の（シクロ）アルキル部分は、同じかまたは異なり得る。３〜８員環複素環は
、窒素、酸素またはイオウから選択される単一のヘテロ原子を含有する脂肪族複
素環系を意味すると理解すべきである。「オルト位置」との用語は、Ｒのフェニ
ル、インドリルまたはインダゾリル環上の環位置を規定しており、これは、例え
ば、星印が「オルト位置」を規定している以下の式で図示しているように、その
アミド結合基のＲへの結合点に隣接している：

【００１０】

【化１４】 好ましくは、Ｒは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミ
ジニルまたはチオニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立し
て選択される１個、２個、３個または４個の置換基により、置換され得る：ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはアミノ、シアノ、
カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、３〜８員環複素環
（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロア
ルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペ
ンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル（
例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシ
ルカルボニル）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ−、エト
キシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−またはヘキソキシカルボニル
）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルフィニル（例えば、メチル−、エチル−、プロピル
−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルスルフィニル）またはＣ₁〜Ｃ₆−アル
キルスルホニル（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチ
ル−またはヘキシルスルホニル）基、または以下から独立して選択される１個、
２個、３個または４個の置換基により必要に応じて置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルコ
キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたは
ヘキソキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ（例えば、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルアミノ）、フェノキシ、ベンジル
、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、ペンチル−またはヘキシルチオ）またはフェニルチオ基：ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはアミノ、シアノ、カルボキシル
、ヒドロキシル、ニトロ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル
）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシまたはヘキソキシ）、（ジ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ（例えば
、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（例えば
、トリフルオロメチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ
−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、ペントキ
シ−またはヘキソキシカルボニル）または以下の基の１個：

【００１１】

【化１５】 ｙは、１〜６である、

【００１２】

【化１６】 ｙは、２〜６である、

【００１３】

【化１７】 さらに好ましくは、Ｒは、フェニル、ピリジルまたはインドリル基を表わし、
その各々は、、必要に応じて、以下から独立して選択される１個または２個の置
換基により、置換され得る：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはアミノ
、ヒドロキシル、ニトロ、アジリジニル、ピロリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル（
特に、メチル）、トリフルオロメチル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフ
ィニル（特に、メチルスルフィニル）またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル（特
に、メチルスルホニル）基、または以下から独立して選択される１個または２個
の置換基により必要に応じて置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ（特に、Ｃ₁〜Ｃ₂ −アルコキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ（特に、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルアミノ
）、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ（特に、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルチオ）また
はフェニルチオ基：ハロゲン原子（特に、塩素原子）またはアミノ、シアノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、メチル、メト
キシ、ジメチルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル（特に、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）または以下の基の１個：

【００１４】

【化１８】 ｙは、１〜３である、

【００１５】

【化１９】 ｙは、２〜３である、

【００１６】

【化２０】 Ｒ¹は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ ロピルまたはブチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル）基を表わすことが好ましい。

【００１７】 好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ ルまたはブチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル）基を表わす。

【００１８】 好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−
シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）基を表わす。

【００１９】 Ｒ⁵は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ ピルまたはブチル、特にメチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル）基を表わすことが好ましく、また、Ｒ⁶は 、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）
基を表わし、さらに、Ｒ⁵が水素原子ではないとき、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル（例え ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、特にメチル）基を表わすことが好
ましい。

【００２０】 Ｒ⁷は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ ピルまたはブチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチル
またはシクロヘキシル）基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であること
が好ましい。

【００２１】 好ましくは、Ｒ⁸は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ ルまたはブチル）またはＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル）基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であることが
好ましい。

【００２２】 本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられる： ２，４−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド、 ３，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド、 ２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド、 ２−メトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル） ベンズアミド、 ２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２−ブロモ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２，６−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）ベンズアミド、 ２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−メチル）ベンズアミド、 ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）ベンズアミド、 ２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド、 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）ベンズアミド、 ２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）ベンズアミド、 ２−（２−シアノフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−メチル）ベンズアミド、 ２−（４−メチルフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）ベンズアミド、 ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド、 ２，３−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド、 ２−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）ベンズアミド、 ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド、塩酸塩、 ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル、 ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸、 ２−（メチルスルホキシド）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）−５−インドー ルカルボキサミド、 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イル］エチル）−ベンズアミド、 ２−（２−メチルスルホニル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、 ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 ２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 ２−（メチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩、 ２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 ２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−クロロ−５−メチルチオ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（２，５−ジヒドロキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］ピリジル−２−チオ酢酸、 （２−クロロ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］ピリジル−２−（４−フェニルチオ）オキシ酢酸、 ２−（４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシフェニルチオ）−
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジ ンカルボキサミド、二塩酸塩、 （２−メチルチオ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酪酸、 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ３−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｎ−（トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、フマル酸塩、 ２−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ−Ｎ−（トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル メチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−メチルアミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ５−アジリジン−１−イル−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジアミノ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イ ルメチル）−ベンズアミド、 ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−アミノエチル）ア
ミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメ チル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、塩酸 塩、 ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエチル）アミノ−２−クロ
ロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズ アミド、二塩酸塩、 ２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル ］エチル）−ベンズアミド、 ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イル］エチル）−ベンズアミド、 ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イル］エチル）−ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イル］エチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−（Ｎ−２−［イミダゾリル−４−イル］エチル）−２−アミ
ノエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメ チル）−ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、および ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド。

【００２３】 本発明は、さらに、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、
この方法は、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる
工程；および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形成す
ることを包含する：

【００２４】

【化２１】 ここで、ｘ、ＡおよびＢは、式（Ｉ）で定義したとおりである：

【００２５】

【化２２】 ここで、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＬは、脱離基、例えば
、ハロゲン原子（例えば、塩素）、イミダゾール基または尿素である。

【００２６】 この方法は、好都合には、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、行わ
れ得る。この方法は、好都合には、０〜１００℃の範囲、好ましくは、１０〜８
０℃の範囲、特に、室温（２０℃）で、操作される。

【００２７】 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知化合物であるか、または当業者
に公知の方法と類似の方法により、調製され得る。

【００２８】 本発明の方法では、これらの中間化合物中の特定の官能基（例えば、水酸基ま
たはアミノ基）が保護基により保護する必要があり得ることは、当業者に理解さ
れ得る。それゆえ、式（Ｉ）の化合物の調製における最終段階は、１個またはそ
れ以上の保護基の除去を包含し得る。

【００２９】 官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）著）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１
９９１））で記述されている。

【００３０】 上記式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、好まし
くは、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはｐ−トルエンスルホン酸塩）またはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩
またはカリウム塩）に変換され得る。

【００３１】 式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体形状で存在できる。本発明は、式（Ｉ
）の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびそれらの混合物（ラセミ
化合物を含めて）を包含することか分かる。互変異性体およびそれらの混合物も
また、本発明の１局面を形成する。

【００３２】 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する点で、有利である。それらは、従っ
て、以下の処置または予防て使用する医薬品として示されている：関節リウマチ
、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の応答性亢進、敗血症性シ
ョック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性
硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー
病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷傷害、虚血性心臓病、脳卒中および拡張蛇行静脈。

【００３３】 従って、本発明は、治療で使用するために、先に定義した式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。

【００３４】 他の局面では、本発明は、治療に使用するための薬物の製造における、先に定
義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用
を提供する。

【００３５】 本発明は、（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性硬化症また
は乾癬の治療において）免疫抑制を起こす方法を提供し、この方法は、患者に、
先に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
の治療有効量を投与することを包含する。

【００３６】 上記治療用途のために、投与される投薬量は、もちろん、使用する化合物、投
与様式、所望の治療および適応症と共に、変わる。

【００３７】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物は、それ独
自で使用され得るが、一般に、薬学的組成物の形状で投与され、この組成物では
、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）は、薬学的に受容可能な補助剤
、希釈剤または担体と会合している。投与様式に依存して、この薬学的組成物は
、好ましくは、０．０５〜９９重量％、さらに好ましくは、０．１０〜７０重量
％の活性成分、および１〜９９．９５重量％、さらに好ましくは、３０〜９９．
９０重量％の薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体を含有し、全ての重
量％は、全組成を基準にしている。

【００３８】 それゆえ、本発明はまた、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と会
合して、先に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または
溶媒和物を含有する薬学的組成物を提供する。

【００３９】 本発明は、さらに、本発明の薬学的組成物を調製する方法を提供し、この方法
は、先に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒
和物を、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と混合する工程を包含す
る。

【００４０】 本発明の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンのエアロゾ
ルまたは乾燥粉末製剤の形状で、局所的に（例えば、肺および／または気道また
は皮膚に）；または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形
状で経口投与により、または溶液または懸濁液の形状で非経口投与により、また
は座剤の形状または経皮的に皮下投与たまは直腸投与により、全身的に投与され
得る。

【００４１】 本発明は、以下の例証的な実施例を参照することにより、さらによく理解でき
、ここで、ＭＳ、ＮＭＲおよびＤＭＳＯとの用語は、それぞれ、質量分析法、核
磁気共鳴およびジメチルスルホキシドを意味する。

【００４２】 （実施例１） ２，４−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル ）ベンズアミド

【００４３】

【化２３】 １−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶
液に、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）および２，４−ジクロロベンゾイルク
ロリド（０．１１８ｇ）を添加した。得られた反応混合物を２時間攪拌し、次い
で、ジエチルエーテルで希釈した。その後、有機相を分離し、そして希塩酸に続
いて炭酸水素ナトリウムに次いでブラインで洗浄した。この有機相を、引き続い
て、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、白色
固形物（０．１７ｇ）として、表題化合物を得た。

【００４４】 融点：１８０〜１８２℃

【００４５】

【数１】 （実施例２） ３，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル ）ベンズアミド

【００４６】

【化２４】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１８ｇ）として、表題化合物を得た。

【００４７】 融点：１９７〜１９８℃

【００４８】

【数２】 （実施例３） ２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００４９】

【化２５】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−クロロベンゾイルクロリド（０．０９９ｇ）から調製し、白色固形物（０
．１６ｇ）として、表題化合物を得た。

【００５０】 融点：１４８〜１５２℃

【００５１】

【数３】 （実施例４） ２，６−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル ）ベンズアミド

【００５２】

【化２６】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１８ｇ）として、表題化合物を得た。

【００５３】 融点：２４６〜２４７℃

【００５４】

【数４】 （実施例５） ２−メトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベ ンズアミド

【００５５】

【化２７】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−メトキシベンゾイルクロリド（０．０８７ｇ）から調製し、ガム状物（０
．１６ｇ）として、表題化合物を得た。

【００５６】

【数５】 （実施例６） ２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００５７】

【化２８】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−メチルベンゾイルクロリド（０．０７８ｇ）から調製し、白色固形物（０
．１３ｇ）として、表題化合物を得た。

【００５８】 融点：１５０〜１５２℃

【００５９】

【数６】 （実施例７） ２−ブロモ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００６０】

【化２９】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−ブロモベンゾイルクロリド（０．１１１ｇ）から調製し、白色固形物（０
．１７ｇ）として、表題化合物を得た。

【００６１】 融点：１５７〜１５９℃

【００６２】

【数７】 （実施例８） ２−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００６３】

【化３０】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−ヨードベンゾイルクロリド（０．１３４ｇ）から調製し、白色固形物（０
．１８ｇ）として、表題化合物を得た。

【００６４】 融点：１９４〜１９５℃

【００６５】

【数８】 （実施例９） ２−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００６６】

【化３１】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−ニトロベンゾイルクロリド（０．０９４ｇ）から調製し、淡黄色固形物（
０．１３ｇ）として、表題化合物を得た。

【００６７】 融点：＞２５０℃

【００６８】

【数９】 （実施例１０） ２，６−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド

【００６９】

【化３２】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（０．１０２ｇ）から調製し、白色固
形物（０．１３ｇ）として、表題化合物を得た。

【００７０】 融点：１８５〜１８６℃

【００７１】

【数１０】 （実施例１１） ２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−メチル）ベンズアミド

【００７２】

【化３３】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０９０ｇ）から調製し
、白色固形物（０．１４ｇ）として、表題化合物を得た。

【００７３】 融点：１６５〜１６７℃

【００７４】

【数１１】 （実施例１２） ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド

【００７５】

【化３４】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０９０ｇ）から調製し、白色固
形物（０．１４ｇ）として、表題化合物を得た。

【００７６】 融点：１６２〜１６３℃

【００７７】

【数１２】 （実施例１３） ２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド

【００７８】

【化３５】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロベンゾイルクロリド（０．１１５
ｇ）から調製し、白色固形物（０．１８ｇ）として、表題化合物を得た。

【００７９】 融点：１５１〜１５３℃

【００８０】

【数１３】 （実施例１４） ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− メチル）ベンズアミド

【００８１】

【化３６】 ２−アミノ−６−クロロ安息香酸（０．０８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１．５ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０８２ｇ）を添
加した。得られた反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、１−アダマンタンメ
チルアミン（０．１ｍｌ）を添加した。攪拌は、一晩継続した。次の日に、この
反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を分離し、水および
ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥した。この有
機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３〜１０％メタノールで溶出する）によ
り精製して、白色固形物（０．０７２ｇ）として、表題化合物を得た。

【００８２】 融点：１８２〜１８３℃

【００８３】

【数１４】 （実施例１５） ２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− メチル）ベンズアミド

【００８４】

【化３７】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（０．１０２ｇ）から調製し、黄色固形物
（０．１０ｇ）として、表題化合物を得た。

【００８５】 融点：１５４〜１５５℃

【００８６】

【数１５】 （実施例１６） ２−（２−シアノフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−メチル）ベンズアミド

【００８７】

【化３８】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−（２−シアノフェニルチオ）安息香酸（０．１４４ｇ）から調製し、白
色泡状物（０．１９ｇ）として、表題化合物を得た。

【００８８】 融点：６２〜６５℃

【００８９】

【数１６】 （実施例１７） ２−（４−メチルフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【００９０】

【化３９】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−（４−メチルフェニルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（０．１３８ｇ
）から調製し、白色固形物（０．２１ｇ）として、表題化合物を得た。

【００９１】 融点：１６６〜１６９℃

【００９２】

【数１７】 （実施例１８） ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド

【００９３】

【化４０】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−メチルチオ安息香酸（０．０９５ｇ）から調製し、ワックス状白色固形
物（０．１５ｇ）として、表題化合物を得た。

【００９４】 融点：１７１〜１７２℃

【００９５】

【数１８】 （実施例１９） ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−３−ピリジンカルボキサミド

【００９６】

【化４１】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−メチルチオピリジン−３−カルボン酸（０．０９５ｇ）から調製し、白
色固形物（０．１７ｇ）として、表題化合物を得た。

【００９７】 融点：１１８〜１２０℃

【００９８】

【数１９】 （実施例２０） ３−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベン ズアミド

【００９９】

【化４２】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び３−クロロベンゾイルクロリド（０．０９０ｇ）から調製し、白色固形物（０
．１０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１００】 融点：１２５〜１２６℃

【０１０１】

【数２０】 （実施例２１） ２，３−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル ）ベンズアミド

【０１０２】

【化４３】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）およ
び２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１０４ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１０３】 融点：１７５〜１７６℃

【０１０４】

【数２１】 （実施例２２） ２，５−ジメチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル ）ベンズアミド

【０１０５】

【化４４】 ２，５−ジメチル安息香酸（０．１２ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に
、４−ジメチルアミノピリジンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合溶液（０．４１Ｍジクロロメタン溶液２ｍ
ｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、１−アダマンタンメ
チルアミンの溶液（０．４５Ｍジクロロメタン溶液２ｍｌ）を添加した。攪拌は
、室温で一晩継続した。次の日に、この反応混合物を、希塩酸、水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下にて濃縮す
ると、黄色の固形物が残り、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、白
色固形物（０．１２ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１０６】 融点：１５３〜１５４℃

【０１０７】

【数２２】 （実施例２３） ２−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− メチル）ベンズアミド

【０１０８】

【化４５】 実施例２２の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１５ｇ）お
よび２−フェニルメチル安息香酸（０．１７ｇ）から調製し、オフホワイト固形
物（０．１５ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１０９】 融点：１５６〜１５７℃

【０１１０】

【数２３】 （実施例２４） ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド、塩酸塩

【０１１１】

【化４６】 ａ）２−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）ベンズアミド １−アダマンタンメチルアミン（０．２ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶
液に、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ）および２−アセトキシベンゾイルクロ
リド（０．２２４ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、
次いで、メタノールで希釈した。炭酸カリウム（０．５０ｇ）を添加し、得られ
た懸濁液を、室温で２時間攪拌した後、ジエチルエーテルと希塩酸との間で分配
した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮すると、黄色の固形物が得られ 、これをイソヘキサン下にてトリチュレートして、白色固形物（０．２７ｇ）と
して、副表題化合物を得た。

【０１１２】

【数２４】 ｂ）２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド、塩酸塩 上記工程ａ）で記載したように調製した２−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド（０．０９ｇ）のアセト ニトリル（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．２５７ｇ）を添加し、この反応
混合物を１０分間攪拌した。２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．０
５５ｇ）を添加し、得られた懸濁液を、還流下で、１．５時間加熱した。この反
応混合物を、次いで、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして水で
抽出した。硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）による乾燥に続いて、減圧下で濃縮す
ると、残留物が得られ、これを、引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（
ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出する）により、精製した。生成物を含
有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した
。塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液１ｍｌ）を滴下し、得られた固形物をジ
エチルエーテル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固
形物（０．０９８ｇ）として、表題化合物が残った。

【０１１３】 融点：１８１〜１８３℃

【０１１４】

【数２５】 （実施例２５） ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］ カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル

【０１１５】

【化４７】 実施例２４ｂ）の方法に従って、２−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３
．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド（０．１０ｇ）およびｔｅｒｔ −ブチルブロモアセテート（０．０８５ｇ）から調製し、白色固形物（０．１１
ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１１６】 融点：１０１〜１０３℃

【０１１７】

【数２６】 （実施例２６） ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］ カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸

【０１１８】

【化４８】 上記実施例２５に記載されるように調製したエステル（０．０８５ｇ）のジク
ロロメタン（０．７５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し
た。この反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮すると、残
留物が残った。この残留物を、その後、トルエンと共にエバポレートし、得られ
たベージュ色固形物をジエチルエーテル下にてトリチュレートして、白色固形物
（０．０４ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１１９】 融点：１８６〜１８７℃

【０１２０】

【数２７】 （実施例２７） ２−（メチルスルホキシド）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１２１】

【化４９】 上記実施例１９に記載したように調製したアミド（１．００ｇ）の８０％含水
メタノール（２０ｍｌ）氷***液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム（４．００ｇ
）を少しずつ添加した。２時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫酸
ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をメ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物（１． ００ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１２２】 融点：２１４℃

【０１２３】

【数２８】 （実施例２８） Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）−５−インドール カルボキサミド

【０１２４】

【化５０】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１０ｍｌ）
およびインドール−５−カルボン酸（０．０９ｇ）から調製し、白色固形物（０
．０９ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１２５】 融点：２０６〜２０７℃

【０１２６】

【数２９】 （実施例２９） ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イル］エチル）−ベンズアミド、

【０１２７】

【化５１】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンエチルアミン塩酸塩（ＣＮ２６
４８２−５３−１）（０．１０５ｇ）および２−アミノ−６−クロロ安息香酸（
０．１３２ｇ）から調製し、ＣＯ₂含有エタノールで溶出する超臨界液体クロマ トグラフィーによって精製し、白色固形物（０．０４６ｇ）として、表題化合物
（０．３５ｍｏｌ当量のイミダゾールが混入した）を得た。

【０１２８】 融点：１３２〜１３４℃

【０１２９】

【数３０】 （実施例３０） ２−（２−メチルスルホニル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１３０】

【化５２】 上記実施例１９で記述したように調製したアミド（１．００ｇ）の８０％含水
メタノール（２０ｍｌ）氷***液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム（６．００ｇ
）を少しずつ添加した。２４時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫
酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物（１ ．００ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１３１】 融点：１９０℃

【０１３２】

【数３１】 （実施例３１） ２−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩

【０１３３】

【化５３】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に
、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メル
カプトエチル）カーバメート（０．０５４ｇ）を添加した。この反応混合物を攪
拌し、そして還流下で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、得られた固
形物を濾過により集めた。この固形物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、こ
の溶液をトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後
、この反応混合物を減圧下にてエバポレートし、その残留物をイソヘキサンでト
リチュレートして、白色固形物（０．０２３ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１３４】 融点：１８４℃

【０１３５】

【数３２】 （実施例３２） ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩

【０１３６】

【化５４】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に
、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
（０．０３０ｇ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして８０℃で、密封
チューブ中にて、４８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。塩化水素のジエチルエ ーテル溶液（１．０Ｍを１．０ｍｌ）を添加し、それらの溶液を減圧下にてエバ
ポレートした。その残留物をアセトニトリルから再結晶して、白色固形物（０．
０２５ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１３７】 融点：２５８〜２６０℃

【０１３８】

【数３３】 （実施例３３） ２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩

【０１３９】

【化５５】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）ピ
ロリジン（０．０５０ｇ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして８０℃
で、密封チューブ中にて２４時間加熱した後、室温まで冷却して酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。その溶媒を減圧下にて エバポレートし、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン中の１〜３％メタノールで溶出する）により、精製した。生成物を含有する画
分を合わせ、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１．０Ｍを１．０ｍｌ）で処理
し、その溶媒を減圧下にてエバポレートして、白色固形物（０．０１０ｇ）とし
て、表題化合物を得た。

【０１４０】 融点：２６６〜２６８℃

【０１４１】

【数３４】 （実施例３４） ２−（メチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イ ルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、

【０１４２】

【化５６】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）およびメチルアミン（２．０Ｍテト
ラヒドロフラン溶液０．２ｍｌ）を用いて、実施例３３の方法に従って調製し、
白色固形物（０．０１０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１４３】 融点：１６０〜１６２℃

【０１４４】

【数３５】 （実施例３５） ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩

【０１４５】

【化５７】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）およびジメチルアミン（２．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液０．２ｍｌ）を用いて、実施例３３の方法に従って調製し
、白色固形物（０．０２５ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１４６】 融点：２０４〜２０５℃

【０１４７】

【数３６】 （実施例３６） ２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩

【０１４８】

【化５８】 実施例３０から得たスルホン（０．１ｇ）およびピロリジン（０．１ｍｌ）を
用いて、実施例３３の方法に従って調製し、白色固形物（０．００９ｇ）として
、表題化合物を得た。

【０１４９】 融点：１５７〜１５８℃

【０１５０】

【数３７】 （実施例３７） ２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１５１】

【化５９】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．７７ｇ）お
よび２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（１．
３６ｇ）から調製し、白色固形物（１．２０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１５２】 融点：１３５〜１３６℃

【０１５３】

【数３８】 （実施例３８） ２−クロロ−５−メチルチオ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド

【０１５４】

【化６０】 ２−クロロ−５−メチルチオ安息香酸（０．２ｇ）および１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．１３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、１−アダ
マンタンメチルアミン（０．１７ｍｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し
、次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２ｇ）を添加した。
攪拌を一晩継続した。得られた沈殿物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮し
た。その残留物をジクロロメタンと水との間で分配して、その有機層を分離し、
希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネ
シウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮して、その残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出
する）により精製して、白色固形物（０．３１ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１５５】 融点：１２６〜１２７℃

【０１５６】

【数３９】 （実施例３９） ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０１５７】

【化６１】 ａ）２，２’−ジチオビス ［Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド］ 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．２３ｇ）、
４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ）および２，２’−ジチオサリチル
酸（０．２ｇ）から調製し、オフホワイトの固形物（０．１２ｇ）として、副表
題化合物を得た。 ｂ）２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド 窒素下にて、工程ａ）から得た生成物（０．１２ｇ）のエタノール（４．６ｍ
ｌ）攪拌溶液に、バッチ式で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ）を添加
した。この反応混合物を、次いで、０．５時間攪拌し、その溶媒を減圧下にてエ
バポレートし、その残留物を水で希釈した。その水溶液を酢酸でｐＨ６に酸性化
し、その生成物をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥した。この有機相を減圧下にて濃縮 すると、オイル（０．１１ｇ）が得られた。

【０１５８】 このオイルのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２−ジメチルアミノエ
チルクロリド塩酸塩（０．０６３ｇ）および炭酸セシウム（０．３ｇ）を添加し
た。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、そして水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥 し、そして減圧下にて濃縮して、ゴム状物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（０．１〜１％水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルで溶出する）によ
り精製して、ゴム状物を得た。このゴム状物のジクロロメタン溶液に、塩化水素
（１Ｍジエチルエーテル溶液２ｍｌ）を滴下した。その溶媒を減圧下にて除去し
、その残留物を酢酸エチルおよびエーテル下にてトリチュレートすると、白色固
形物（０．０３ｇ）として、表題化合物が残った。

【０１５９】 融点：１９３〜１９５℃

【０１６０】

【数４０】 （実施例４０） ２−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１６１】

【化６２】 実施例３０から得たスルホン（１．０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液
に、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ）および４−メトキシチオフェノール（０
．４０２ｇ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で２４時間加
熱した後、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
ジエチルエーテルで溶出する）により精製した。この生成物を含有する画分を合
わせ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物（０．５０ｇ）として
、表題化合物を得た。

【０１６２】 融点：１３０〜１３１℃

【０１６３】

【数４１】 （実施例４１） ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド

【０１６４】

【化６３】 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．０９８ｇ）およびカルボニルジイミ
ダゾール（０．０９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液
を、室温で、２．５時間攪拌した。次いで、１−アダマンタンメチルアミン（０
．１ｍｌ）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ
塩酸との間で分配し、その有機層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水
およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥した。
この有機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、白色固形物（０．１３８ｇ）
として、表題化合物を得た。

【０１６５】 融点：１４９〜１５１℃

【０１６６】

【数４２】 （実施例４２） ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド

【０１６７】

【化６４】 実施例４１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（０．１２３ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１４０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１６８】 融点：１４３〜１４４℃

【０１６９】

【数４３】 （実施例４３） ２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド

【０１７０】

【化６５】 実施例４１の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．１ｍｌ）お
よび２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（０．０９８ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１６５ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１７１】 融点：１７６〜１７７℃

【０１７２】

【数４４】 （実施例４４） ２−（２，５−ジヒドロキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１７３】

【化６６】 実施例３７から得たジメトキシ化合物（１．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液５．５ｍｌ）
を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、２４時間撹拌した。メタノ
ール（５ｍｌ）を添加し、その溶媒を減圧下にて除去して、その残留物を、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸（４：１：０．
１）で溶出する）により、精製した。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒
を減圧下にて除去して、白色固形物（０．４０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１７４】 融点：１０８〜１１０℃

【０１７５】

【数４５】 （実施例４５） ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］ カルボニル］ピリジル−２−チオ酢酸

【０１７６】

【化６７】 実施例３０から得たスルホン（１．０ｇ）のアクリロニトリル（３ｍｌ）溶液
に、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ）およびメチルチオグリケート（０．０５
０ｇ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で２４時間加熱した
後、室温まで冷却し、その溶媒を、減圧下にてエバポレートした。その残留物を
エタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウムで処理した。この
反応混合物を室温で２４時間攪拌し、２Ｍ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下にてエバポレ ートした。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の
０〜３％メタノールで溶出する）により精製した。生成物を含有する画分を合わ
せ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物（０．００８ｇ）として
、表題化合物を得た。

【０１７７】 融点：１４７〜１５０℃

【０１７８】

【数４６】 （実施例４６） （２−クロロ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１７９】

【化６８】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（０．２０ｇ）お
よび２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（０．２０８ｇ）から調
製し、白色固形物（０．２４ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１８０】 融点：１９２〜１９３℃

【０１８１】

【数４７】 （実施例４７） ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］ カルボニル］ピリジル−２−（４−フェニルチオ）オキシ酢酸

【０１８２】

【化６９】 実施例４０から得たメトキシ化合物（０．５６ｇ）の−７８℃ジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液１．５ｍｌ）を添
加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、２４時間撹拌した。メタノール
（５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして
酢酸エチルに抽出した。その有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、その溶媒を減圧下に て除去すると、白色固形物が残り、これをジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に
溶解し、ブロモ酢酸エチル（０．１ｍｌ）および炭酸カリウム（０．０５０ｇ）
で処理した。この混合物を、室温で、２４時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液
で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去すると、 白色固形物が残った。その残留物をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸
化ナトリウム（５ｍｌ）溶液で処理し、そして室温で２４時間攪拌し、２Ｍ塩酸
で酸性化し、そして濾過して、白色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（２５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出する）により、精製し
た。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒を減圧下にて除去して、白色固形
物（０．０４５ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１８３】 融点：１８５〜１８６℃

【０１８４】

【数４８】 （実施例４８） ２−（４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシフェニルチオ）−Ｎ
−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジン カルボキサミド、二塩酸塩

【０１８５】

【化７０】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４０から得たメトキシ化合物（０．５
６ｇ）の溶液に−７８℃で、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液１．５ｍｌ
）を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、２４時間撹拌した。メタ
ノール（５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、
そして酢酸エチルに抽出した。その有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、その溶媒を減 圧下で濃縮すると、白色固形物が残った。この固形物（０．１０ｇ）の一部をジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０７２ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルアミン塩酸塩（０．０４５ｇ）で処理し
、そして室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で
希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして塩化水素のジエチルエーテル溶 液（２．０Ｍを４ｍｌ）を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、ゴム状
物が残り、これをアセトニトリルから再結晶して、白色固形物（０．０１８ｇ）
として、表題化合物を得た。 融点：１７７〜１７８℃

【０１８６】

【数４９】 （実施例４９） （２−メチルチオ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド

【０１８７】

【化７１】 アセトニトリル（３ｍｌ）中の実施例４６から得たクロロピリジン（０．１０
ｇ）の溶液に、メタンチオールナトリウム塩（０．１ｇ）を添加した。この反応
混合物を攪拌し、そして８０℃で、密封チューブ中にて、２４時間加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。その溶媒を減圧下にて蒸発させて、その残留物 をジエチルエーテルでトリチュレートして、淡黄色固形物（０．０２８ｇ）とし
て、表題化合物を得た。 融点：１６０〜１６１℃

【０１８８】

【数５０】 （実施例５０） ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］ カルボニル］フェニル−１−オキシ酪酸

【０１８９】

【化７２】 ａ）２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）ア ミノ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酪酸メチルエステル アセトニトリル（３ｍｌ）中の実施例２４の工程ａ）から得た２−ヒドロキシ
−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）ベンズアミド（ ０．０６１ｇ）および炭酸セシウム（０．０６９ｇ）の懸濁液を、均一になるま
で、４０℃で加熱した。４−ブロモ酪酸メチル（０．０３２ｍｌ）を添加し、得
られた混合物を、還流温度で、０．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ ＳＯ₄）で乾燥し、続いて、減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、副表題化 合物を得た。

【０１９０】

【数５１】 ｂ）２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）ア ミノ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酪酸 ３：１メタノール／水中の工程ａ）から得た２−［［（トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル−１−オキ シ酪酸メチルエステルおよび水酸化リチウム一水和物（０．０２７ｇ）の懸濁液
を、室温で、一晩攪拌した。得られた均一溶液を２Ｎ塩酸で酸性化し、そしてジ
エチルエーテル（×３）で抽出した。そのエーテル層を合わせ、そして飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）での乾燥に続いて、
減圧下にて濃縮することにより、不透明なゴム状物が得られ、これをジエチルエ
ーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートすると、無色固形物（０．０３０ｇ
）として、表題化合物を得た。 融点：１０９〜１１３℃

【０１９１】

【数５２】 （実施例５１） ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド

【０１９２】

【化７３】 実施例１４の方法に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（０．３ｇ
）および１−アダマンタンメチルアミン（０．３１ｍｌ）から調製し、白色固形
物（０．１５ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：２６３〜２６４℃

【０１９３】

【数５３】 （実施例５２） ２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０１９４】

【化７４】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（１．０ｇ）およ
び２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１．２２ｇ）から調製し、黄色固形物（１
．７ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１８５℃

【０１９５】

【数５４】 （実施例５３） ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０１９６】

【化７５】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンメチルアミン（１．０ｇ）およ
び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１．２２ｇ）から調製し、黄色固形物（１
．７ｇ）として、表題化合物を得た。

【０１９７】 融点：１７８℃

【０１９８】

【数５５】 （実施例５４） ３−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０１９９】

【化７６】 実施例５２からのニトロ化合物（０．５０ｇ）および塩化アンモニウム（０．
５ｇ）の溶液を、５０％含水エタノールに溶解した。鉄粉（０．５ｇ）を添加し
、この混合物を、還流温度にて、３時間撹拌した後、冷却し、濾過により、固形
物を除去した。その濾液を１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、その生成物を
酢酸エチルで抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、そして濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、白色粉末（０．４５ｇ）として、表題化合物を得
た。 融点：１５４℃

【０２００】

【数５６】 （実施例５５） ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０２０１】

【化７７】 実施例５４の方法に従って、実施例５３のニトロ化合物（０．５０ｇ）から調
製し、白色固形物（０．４ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：２１４℃

【０２０２】

【数５７】 （実施例５６） ２−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２０３】

【化７８】 実施例５４から得たアミノ化合物（０．１０ｇ）、炭酸カリウム（０．０８７
ｇ）およびＮ−（２−クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩の混合物を攪拌し、
そして１３８℃で、７２時間加熱した。その残留物を水に溶解し、その生成物を
酢酸エチルに抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（
Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、そして濃縮して、オイルを得、これを、超臨界流体クロ
マトグラフィー（ＣＯ₂／メタノール／０．１％ジエチルアミンで溶出する）に より精製して、オイルを得た。過剰のエーテル性塩化水素溶液を添加して、固形
物を得、これを、エーテル／エタノール／ジクロロメタン混合物下にてトリチュ
レートして、無色粉末（０．０４ｇ）得た。 融点：２２１℃

【０２０４】

【数５８】 （実施例５７） ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２０５】

【化７９】 実施例５６の方法により、実施例５５のアミノ化合物（０．１０ｇ）から調製
し、無色固形物（０．０３５ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：２１５℃

【０２０６】

【数５９】 （実施例５８） ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｎ−（トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、フマル酸塩

【０２０７】

【化８０】 ａ）２−クロロ−５−メチルスルフィニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド クロロホルム（５ｍｌ）中の実施例３８からのアミド（０．２ｇ）の溶液を、
７０％ ｍ−クロロ過安息香酸（０．１４ｇ）で処理した。この反応混合物を２
日間攪拌し、水酸化カルシウム（０．０９ｇ）を添加し、さらに０．５時間攪拌
した後、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物（
０．２３ｇ）として、副表題化合物を得た。

【０２０８】 ｂ）２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｎ−（トリシ
クロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、フマル酸 塩 ジクロロメタン（１ｍｌ）中の工程ａ）（０．２２ｇ）から得たスルホキシド
の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、
２時間にわたって、還流温度まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、
その溶媒を減圧下にて蒸発させた。この残留物のトリエチルアミン／メタノール
（１０ｍｌ １：１）溶液を２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．０
８６ｇ）で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶媒を減圧
下にて除去し、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の
１０〜２０％メタノールで溶出する）により精製して、ゴム状物として、その生
成物を得た。このゴム状物のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、フマル酸（０
．００４５ｇ）を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、粘稠なゴム状物
（０．０２３ｇ）として、表題化合物が残った。

【０２０９】

【数６０】 （実施例５９） ２−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド

【０２１０】

【化８１】 実施例３８の方法に従って、２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．３９
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３１ｇ）、１−アダマンタンメ
チルアミン（０．４ｍｌ）および１，３−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（
０．４７ｇ）を用いて、白色固形物（０．２９ｇ）として、表題化合物を得た。
融点：２３４〜２３５℃

【０２１１】

【数６１】 （実施例６０） ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ−Ｎ−（トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２１２】

【化８２】 アセトニトリル（５ｍｌ）中の実施例５１から得た２−クロロ−５−ヒドロキ
シ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズ アミド（０．０５ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０６５ｇ）および２−ジメ
チルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．０３７ｇ）を添加した。この反応混合物
を攪拌し、そして還流温度で４８時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて蒸
発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。硫酸ナトリ
ウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）による乾燥に続いて、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ
、これを、引き続いて、超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ₂／メタノール／ ０．１％ジエチルアミンで溶出する）により、精製した。生成物を含有する画分
を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した。塩化水素
（１Ｍジエチルエーテル溶液１ｍｌ）を滴下し、得られた固形物をジエチルエー
テル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固形物（０．
０２０ｇ）として、表題化合物が残った。 融点：１４４〜１４７℃

【０２１３】

【数６２】 （実施例６１） ２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメ チル）−ベンズアミド

【０２１４】

【化８３】 実施例２２で記述した方法に従って、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，５
−ジクロロ安息香酸（０．３１９ｇ）、１−アダマンタンメチルアミン（０．２
５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２０４ｇ）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２１ｇ）から調
製した。その粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して、白色固形物（０．４３ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１６１〜１６２℃

【０２１５】

【数６３】 （実施例６２） ２−クロロ−５−メチルアミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２１６】

【化８４】 実施例５５から得たアミノアミド（０．１２ｇ）をトリエチルオルトホルメー
ト（１．０７ｍｌ）に溶解し、そして１２０℃で、３時間加熱した。このトリエ
チルオルトホルメートを、真空蒸留により除去した。その残留物をエタノール（
５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム（０．１０４ｇ）を添加し、この混合物を、９０℃で、３時間還流し
た。そのエタノールを減圧下にて除去し、その残留物に水（２０ｍｌ）を添加し
、その生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）で溶出する）により精製して、白色
固形物（０．０４ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１６３〜１６４℃

【０２１７】

【数６４】 （実施例６３） ２−クロロ−５−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２１８】

【化８５】 メタノール（１５ｍｌ）中の実施例５５から得たアミノアミド（１．５ｇ）の
溶液に、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）（０．７０５ｍｌ）を添加し
た。１０分後、塩酸（５０％メタノール溶液０．７７ｍｌ）を添加した。固形シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１７ｇ）を添加し、この混合物を、室温で
、２日間攪拌した。その溶媒を減圧下にて除去し、その残留物をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）で洗
浄した。これらの有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
下にて濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジエチルエーテル（１：１）で溶出する）により精製して、黄色固形物（１．１
３ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１４４〜１４５℃

【０２１９】

【数６５】 （実施例６４） ５−アジリジン−１−イル−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２２０】

【化８６】 ２−クロロ−５−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド（０．１５ｇ）、炭酸セシ ウム（０．１９２ｇ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を合わせ、そして密封チ
ューブ中にて、１００℃で、２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０
ｍｌ）に注ぎ、その生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、ＮＰＨＰＬＣ（ジクロロ
メタン中の０〜５％エタノールで溶出する）により精製して、白色固形物（０．
０２３ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１５４〜１５５℃

【０２２１】

【数６６】 （実施例６５） ２−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２２２】

【化８７】 ３，５−ジニトロ−ｏ−トルイル酸（６．０ｇ）に、塩化チオニル（３０ｍｌ
）を添加し、その反応物を、還流温度で、１８時間加熱した。減圧下での濃縮に
より、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）
に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン
（５ｍｌ）中の１−アダマンタンメチルアミン（２．８９ｇ）の溶液に０℃で添
加した。１０分後、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）で溶出する）
により精製して、固形物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ジクロロメタンで溶出する）によりさらに精製して、固形物（６．３４ｇ）を得
た。この物質の一部を、沸騰している酢酸エチル中の木炭で処理し、濾過し、そ
して濃縮して、着色不純物を除去した。この生成物をエーテルで洗浄すると、無
色固形物として、表題化合物を得た。 融点：１７１〜１７２℃

【０２２３】

【数６７】 （実施例６６） ３，５−ジアミノ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２２４】

【化８８】 酢酸エチル（２００ｍｌ）中の２−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−（トリシ
クロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド（実施例６ ５）（２．６６ｇ）の溶液を、７２時間にわたって、炭素担持パラジウム（１０
％、０．５ｇ）で水素化した。この反応混合物を、次いで、セライト（登録商標
）を通して濾過し、その残留物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液および洗浄液
を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、固形物（０．８ｇ）を得た。これを、シ
リカ上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール（９：１）で
溶出する）により精製した。その生成物を、沸騰しているエタノール中の木炭で
処理することによりさらに精製し、続いて、濾過および濃縮して、着色不純物を
除去し、ほぼ無色の固形物（０．５８ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：２２０℃（分解）

【０２２５】

【数６８】 （実施例６７） ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２２６】

【化８９】 ａ）３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸 固形３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸メチル（５．８３ｇ、Ｊ．Ｃ．
Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７３，２８５３．）をメタノール（８０ｍｌ）に溶
解した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、８０ｍｌ）を添加し、この溶液を、
室温で、１時間攪拌した。この反応物を、次いで、減圧下にて、その初期容量の
ほぼ半分まで濃縮した後、水性塩酸（２００ｍｌ）を添加した。形成された白色
沈殿物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物（５．
４１ｇ）として、副表題化合物を得た。

【０２２７】

【数６９】 ｂ）３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド ３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸（０．１５ｇ、ａ部）および塩化チ
オニル（２ｍｌ）の混合物を、還流下で、２分間加熱し、次いで、室温まで冷却
した。減圧下での濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジク
ロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およ
びトリエチルアミン（１ｍｌ）中の１−アダマンタンメチルアミン（０．１８８
ｇ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。この反応物を、ジク
ロロメタン（１００ｍｌ）と水性塩酸（１Ｍ、５０ｍｌ）との間で分配した。そ
の有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物（０．１４
０ｇ）を得た。これを、Ｄｙｎａｍａｘ（登録商標）カラム上のＨＰＬＣ（イソ
ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出する）により精製して、無色固形物（０
．１１０ｇ）として、表題化合物を得た。

【０２２８】 融点：１７３〜１７５℃

【０２２９】

【数７０】 （実施例６８） ３，５−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル メチル）−ベンズアミド

【０２３０】

【化９０】 ３，５−ジメトキシ安息香酸（０．５２６ｇ）および塩化チオニル（５ｍｌ）
の混合物を、還流下で、２分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下での
濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン（５ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリエチルア
ミン（２ｍｌ）中の１−アダマンタンメチルアミン（０．３３６ｇ）の溶液に０
℃で添加し、得られた反応混合物を４日間攪拌した。この反応物をジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）で希釈し、水性塩酸（２Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリ
カ上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で
溶出する）により精製して、無色固形物（０．６００ｇ）として、表題化合物を
得た。 融点：１３０〜１３３℃

【０２３１】

【数７１】 （実施例６９） ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−アミノエチル）アミ
ノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチ ル）−ベンズアミド

【０２３２】

【化９１】 実施例６３から得た２−クロロ−５−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド（０． １ｇ）、２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．５３９ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、そして密封
チューブ中にて、８０℃で、６０時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて濃
縮して、その残留物を水性の炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）に懸濁させ、その
生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下にて濃縮した。ＮＰＨＰＬＣ（ジクロロメタン中の０〜２５
％エタノールで溶出する）により精製すると、白色固形物（０．０４４ｇ）とし
て、表題化合物を得た。 融点：６３〜６４℃

【０２３３】

【数７２】 （実施例７０） ２−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリ
シクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、塩酸塩

【０２３４】

【化９２】 実施例６９で記述した方法に従って、２−クロロ−５−（２−クロロエチル）
アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベ ンズアミド（０．１ｇ）、ピペリジン（１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールおよび１％トリエチルアミンで溶
出する）による精製により、ガラス状物として、２−クロロ−５−（２−（ピペ
リジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−ベンズアミドを得た。過剰のエーテル性塩酸（２Ｍ）
で処理して、その塩酸塩に変換することにより、黄色固形物（０．０６２ｇ）と
して、表題化合物を得た。 融点：１４２〜１４３℃（分解）

【０２３５】

【数７３】 （実施例７１） ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエチル）アミノ−２−クロロ
−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズア ミド、二塩酸塩

【０２３６】

【化９３】 実施例６９で記述した方法に従って、２−クロロ−５−（２−クロロエチル）
アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベ ンズアミド（０．１ｇ）、エタノールアミン（０．２４ｇ）、トリエチルアミン
（０．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）から調製した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノールおよび１％ト
リエチルアミンで溶出する）による精製により、ガラス状物として、２−クロロ
−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミドを得た。過剰のエー テル性塩酸（２Ｍ）で処理して、その塩酸塩に変換することにより、クリーム状
固形物（０．０５６ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１４３℃（分解）

【０２３７】

【数７４】 （実施例７２） ２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル］ エチル）−ベンズアミド

【０２３８】

【化９４】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンエチルアミン塩酸塩（０．０５５
ｇ）および２−クロロベンゾイルクロリド（０．０３３ｍｌ）から調製し、白色
固形物（０．０７４ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１２５〜１２７℃

【０２３９】

【数７５】 （実施例７３） ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イル］エチル）−ベンズアミド

【０２４０】

【化９５】 実施例１の方法に従って、１−アダマンタンエチルアミン塩酸塩（０．１０２
ｇ）および２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１０２ｇ）から調製し、
白色固形物（０．０９０ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１５８〜１５９℃

【０２４１】

【数７６】 （実施例７４） ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イル］エチル）−ベンズアミド

【０２４２】

【化９６】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンエチルアミン塩酸塩（０．１０
５ｇ）および５−アミノ−２−クロロ安息香酸（０．１３２ｇ）から調製し、超
臨界流体クロマトグラフィー（エタノール中のＣＯ₂で溶出する）により精製し て、白色泡状物（０．０９４ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１４７〜１４９℃

【０２４３】

【数７７】 （実施例７５） ２，５−ジメチル−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イル］エチル）−ベンズアミド

【０２４４】

【化９７】 実施例１４の方法に従って、１−アダマンタンエチルアミン塩酸塩（０．１３
１ｇ）および２，５−ジメチル安息香酸（０．０９９ｇ）から調製し、白色固形
物（０．１６３ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１５３℃

【０２４５】

【数７８】 （実施例７６） ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０２４６】

【化９８】 実施例１の方法に従って、３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−メタンアミン、塩酸塩（０．０６１ｇ）および２−クロロベンゾイル
クロリド（０．０３２ｍｌ）から調製し、白色固形物（０．０９３ｇ）として、
表題化合物を得た。 融点：１５３℃

【０２４７】

【数７９】 （実施例７７） ２−クロロ−３−（Ｎ−２−［イミダゾリル−４−イル］エチル）−２−アミノ
エチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチ ル）−ベンズアミド

【０２４８】

【化９９】 ａ）２−クロロ−３−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド 実施例６３で記述した方法に従って、実施例５４から得た３−アミノ−２−ク
ロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル）メチルベンズ アミド（０．７ｇ）、水中の５０％クロロアセトアルデヒド（０．３５３ｍｌ）
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ）、メタノール中の５０％塩酸
（０．３８５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）から調製して、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（３：１のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出する）によ
り精製した後、白色固形物（０．７７７ｇ）として、副表題化合物を得た。 融点：１７９〜１８０℃で分解

【０２４９】

【数８０】 ｂ）２−クロロ−３−（Ｎ−２−［イミダゾイル−４−イル］エチル）−２−
アミノエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イ ルメチル）−ベンズアミド 工程ａ）から得たアミノエチルクロリド（０．１５ｇ）、ヒスタミン（０．４
３７ｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）およびテトラヒドロフランを合わせ
て、密封チューブ中にて、８０℃で、６０時間加熱した。その溶媒を減圧下にて
除去し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した残留物に、水性の炭酸水素ナト
リウム（３０ｍｌ）を添加した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノー
ル中の０．１％水性トリフルオロ酢酸の８５％〜１５％にて溶出する）により精
製して、白色泡状物（０．０７ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：８６〜８７℃

【０２５０】

【数８１】 （実施例７８） ２，５−ジメチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２５１】

【化１００】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，５−ジメチル安息香酸（０．０７３ｇ）の
懸濁液に、塩化オキサリル（０．５ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を、１
時間にわたって、還流温度まで加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留
物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、３−クロロ−トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−メタンアミン、塩酸塩（０．１１３ｇ） およびトリエチルアミン（０．３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、室温で、３
時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、そして希塩酸、続いて炭酸水素ナ
トリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。引き続いて、その有機相を硫酸ナト
リウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、減圧下にて濃縮し、ＨＰＬＣ（ジクロロメタン
中の０〜５％エタノールで溶出する）によりさらに精製して、白色固形物（０．
０６８ｇ）として、表題化合物を得た。 融点：１５５℃

【０２５２】

【数８２】 （実施例７９） ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド

【０２５３】

【化１０１】 実施例６７ａ）から得た３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸（０．１５
ｇ）および塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を、２分間にわたって、還流温度ま
で加熱した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をジク
ロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエ
チルアミン（１ｍｌ）中の１−アダマンタンメチルアミン（０．１０４ｇ）の溶
液に添加し、得られた反応混合物を２日間攪拌した。この反応物を、ジクロロメ
タン（１００ｍｌ）と水性の塩酸（０．５Ｍ、５０ｍｌ）との間で分配した。そ
の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。その残留物を、Ｄｙｎａ
ｍａｘ（登録商標）カラム上のＨＰＬＣ（イソヘキサン：酢酸エチル（４：１）
で溶出する）により精製して、無色固形物（０．０９０ｇ）として、表題化合物
を得た。 融点：１７３〜１７５℃

【０２５４】

【数８３】 （実施例８０） ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−ベンズアミド

【０２５５】

【化１０２】 ７５％水性テトラヒドロフラン１／３（１０ｍｌ）中の実施例５５から得たア
ミノアミド（２００ｍｇ）の溶液に、−５℃で硫酸（０．２ｍｌ）、続いて水（
１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０４２ｇ）を添加した。得られた反応混合
物を４０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（０．１３６ｇ）を添加した。この反
応混合物を９０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エ
チルで抽出した。その有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過した溶液を減圧下にて濃縮して、その粗製物質を、シリカ（ヘキサン／酢酸エ
チルで溶出する）で精製して、白色固形物（０．２３ｇ）として、表題化合物を
得た。 融点：１６１．４〜１６１．５℃

【０２５６】

【数８４】 （実施例８１） （薬理学的分析） ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸（ｂｂＡＴＰ）のような特定の化合
物は、原形質膜中にて細孔の形成を引き起こしつつ、Ｐ２Ｘ₇レセプタのアゴニ ストとして知られている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ（１９９６），３７（３），１２６頁）。結果的に、このレセプタを臭化エチ
ジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下にて、ｂｂＡＴＰを用いて活性化したと
き、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。この蛍光の増
加は、Ｐ２Ｘ₇レセプタ活性化の尺度として使用でき、従って、このＰ２Ｘ₇レセ
プタに対する化合物の効果を定量化する。

【０２５７】 このようにして、実施例１〜８０の表題化合物の各々を、このＰ２Ｘ₇レセプ タでのアンタゴニスト活性について試験した。それゆえ、この試験は、９６穴の
平底マイクロタイタープレートで行い、これらの穴には、試験溶液（これは、１
０^-4Ｍ臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞（２．５×１０⁶細胞／ｍｌ）の懸 濁液２００μｌ、１０^-5Ｍ ｂｂＡＴＰを含む高カリウム緩衝溶液２５μｌ、お
よび３×１０^-5Ｍ試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液２５μｌを含有する）２
５０μｌを充填した。このプレートをプラスチックシートで覆い、そして３７℃
で１時間インキュベートした。次いで、このプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒ蛍光プレート読み取り器（励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅ
ｘ １５ｎｍ、Ｅｍ ２０ｎｍ）で読み取った。比較の目的のために、ｂｂＡＴ
Ｐ（Ｐ２Ｘ₇レセプタアゴニスト）およびピリドキサール５−リン酸（Ｐ２Ｘ₇レ
セプタアンタゴニスト）を、この試験にて、対照として別々に使用した。得られ
た読み取り値から、各試験化合物について、ｐＩＣ₅₀値を計算したが、この値は
、このｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％だけ低下させるのに必要な試験化合物
の濃度の負対数（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）であった。実施例１
〜８０の各々は、ｐＩＣ₅₀値＞４．５０を有するアンタゴニスト活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/44 31/44 31/4453 31/4453 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 235/60 Ｃ０７Ｃ 235/60 237/30 237/30 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 203/12 Ｃ０７Ｄ 203/12 209/08 209/08 213/82 213/82 233/64 １０５ 233/64 １０５ 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マシナリー， トーマス イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) (72)発明者 モーチモア， マイケル イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) (72)発明者 クラディングボエル， デイビッド イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA03 BA05 BA06 BA39 BA47 BA52 BB01 BB02 BB04 BB08 BB10 BB15 CA02 CA58 CB01 CB02 CB09 DA01 4C086 AA01 AA03 BC01 BC13 BC17 BC21 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB22 4C206 AA01 AA03 GA07 GA17 GA30 JA36 JA44 JA49 MA01 MA04 MA14 NA14 ZA16 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC35 4H006 AA01 AB20 BJ30 BJ50 BM10 BM30 BM72 BM73 BM74 BP30 BS10 BT12 BU26 BU46 TA05 TB04 TB14 TB61

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩また
   は溶媒和物であって： 【化１】 ここで、ｘは、１または２を表わす；Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表わす ； Ｂは、水素またはハロゲン原子を表わす； Ｒは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニルまたは
   チエニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立して選択される
   １個またはそれ以上の置換基により、置換され得る：ハロゲン原子またはアミノ
   、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロ−
   Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−
   ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、３〜８員環複素環、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロア
   ルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルフィニルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルスルホニル基、
   または以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により必要に応
   じて置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、フェノキシ
   、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオまたはフェニルチオ基：ハロゲン原子また
   はアミノ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、１−ピロリジニル、
   １−ピペリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、（ジ）Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキルアミノ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニルまたは以下の基の１個： 【化２】 ｙは、１〜６である、 【化３】 ｙは、２〜６である、 【化４】 Ｒ¹は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまた
   はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ⁵は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ⁶は、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わし、さらに、Ｒ⁵が水素原子ではな
   いとき、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わす； Ｒ⁷は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル 基を表わす； Ｒ⁸は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基を表わす； Ｒ⁹は、水素原子または水酸基を表わす；そして Ｒ¹⁰は、水素原子またはフェニルまたはイミダゾリル基を表わす； 但し、ＡがＣＨ₂基を表わし、そしてＢが水素原子を表わすとき、Ｒは、非置 換ピリジル基を表わさず、また、Ｒが置換されたフェニル、インドリルまたはイ
   ンダゾリル基を表わすとき、存在する置換基（単数および複数）は、オルト位置
   にて、アミド、カルボキシル、（ジ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミドまたはＣ₁〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニル基を含有しない、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒが、フェニル、ピリジルまたはインドリル基を表わし、各
   々が、必要に応じて、以下から独立して選択される１個または２個の置換基によ
   り、置換され得る、請求項１に記載の化合物：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
   原子またはアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジリジニル、ピロリジニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスル フィニルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル基、または以下から独立して選択
   される１個または２個の置換基により必要に応じて置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコ
   キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオまたはフ
   ェニルチオ基：ハロゲン原子またはアミノ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル
   、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、
   Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルまたは以下の基の１個： 【化５】 ｙは、１〜３である、 【化６】 ｙは、２〜３である、 【化７】
3. 【請求項３】 Ｒ⁵が、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表わす、請 求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵が水素原子ではないとき、Ｒ⁶が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基
   を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 以下である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそ
   の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物： ２，４−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−ベンズアミド、 ３，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−ベンズアミド、 ２−メトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル） −ベンズアミド、 ２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２−ブロモ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２，６−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）−ベンズアミド、 ２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−メチル）−ベンズアミド、 ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）−ベンズアミド、 ２−（トリフルオロメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１
   ．１^3,7］デク−１−メチル）−ベンズアミド、 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）−ベンズアミド、 ２−（２−シアノフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−メチル）−ベンズアミド、 ２−（４−メチルフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）−ベンズアミド、 ２−（メチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メ チル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）− ベンズアミド、 ２，３−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチ ル）−ベンズアミド、 ２−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −メチル）−ベンズアミド、 ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［
   ３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）−ベンズアミド、塩酸塩、 ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル、 ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酢酸、 ２−（メチルスルホキシド）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−メチル）−５−インドー ルカルボキサミド、 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イル］エチル）−ベンズアミド、 ２−（２−メチルスルホニル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、 ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３
   ．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 ２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３
   ．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 ２−（メチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１− イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩、 ２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 ２−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．
   １^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−クロロ−５−メチルチオ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３
   ．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク− １−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−（２，５−ジヒドロキシフェニルチオ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１
   ．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］ピリジル−２−チオ酢酸、 （２−クロロ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、 ３−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］ピリジル−２−（４−フェニルチオ）オキシ酢酸、 ２−（４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシフェニルチオ）−
   Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−３−ピリジ ンカルボキサミド、二塩酸塩、 （２−メチルチオ−６−メチル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド ２−［［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）アミノ ］カルボニル］フェニル−１−オキシ酪酸、 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ３−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシク
   ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ−Ｎ−（トリシク
   ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｎ−（トリシクロ
   ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、フマル酸塩、 ２−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク −１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシ−Ｎ−（トリシク
   ロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル メチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−メチルアミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（２−クロロエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．
   １．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ５−アジリジン−１−イル−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ２−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジアミノ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イ ルメチル）−ベンズアミド、 ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−アミノエチル）ア
   ミノ−２−クロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメ チル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（ト
   リシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、塩酸 塩、 ５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエチル）アミノ−２−クロ
   ロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズ アミド、二塩酸塩、 ２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イル ］エチル）−ベンズアミド、 ２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イル］エチル）−ベンズアミド、 ５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イル］エチル）−ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（２−［トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イル］エチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド、 ２−クロロ−３−（Ｎ−２−［イミダゾリル−２−イル］エチル）−２−アミ
   ノエチル）アミノ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イルメ チル）−ベンズアミド、 ２，５−ジメチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ ク−１−イルメチル）−ベンズアミド、 ３，５−ジメトキシ−２−メチル−Ｎ−（３−クロロ−トリシクロ［３．３．
   １．１^3,7］デク−１−イルメチル）−ベンズアミド、または ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イルメチル）−ベンズアミド。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
   、該方法は、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる
   工程；および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形成す
   る工程を包含する： 【化８】 ここで、ｘ、ＡおよびＢは、式（Ｉ）で定義したとおりである： 【化９】 ここで、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＬは、脱離基である、 方法。
7. 【請求項７】 薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と会合して、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容
   可能な塩または溶媒和物を含有する、薬学的組成物。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、該
   方法は、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学
   的に受容可能な塩または溶媒和物を、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または
   担体と混合する工程を包含する、 方法。
9. 【請求項９】 治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載
   の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
10. 【請求項１０】 関節リウマチの処置に使用するための、請求項１〜５のい
    ずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶
    媒和物。
11. 【請求項１１】 治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜
    ５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩ま
    たは溶媒和物の使用。
12. 【請求項１２】 免疫学的抑制を起こす方法であって、該方法は、患者に、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、 方法。