JP2001523659A - 細胞外グルタミン酸濃度を低下させるための４位置換２−ピロリジノン誘導体 - Google Patents
細胞外グルタミン酸濃度を低下させるための４位置換２−ピロリジノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明によれば、治療有効成分として使用するために、４位において置換された２−ピロリジノン誘導体が提供される。驚くべきことに、これらの化合物は、細胞外グルタミン酸濃度を顕著に低下させることができるのであり、従ってかかる化合物は、特に卒中を含む多数の疾病を予防しかつ治療するために適しているのである。
Description
【０００１】
グルタミン酸（Ｇｌｕ）は、中枢神経系における必須の興奮性伝達物質である
。細胞外領域におけるＧｌｕの濃度が高くなった場合、エクサイトキシン様障害
が生起する(Siesjo BK、Bangtsson F、Grampp W、Theander S、1989、Calcium、excito
toxins、and neuronal death in the brain. Ann N Y Acad Sci 563:234-251)。
。細胞外領域におけるＧｌｕの濃度が高くなった場合、エクサイトキシン様障害
が生起する(Siesjo BK、Bangtsson F、Grampp W、Theander S、1989、Calcium、excito
toxins、and neuronal death in the brain. Ann N Y Acad Sci 563:234-251)。
【０００２】 エクサイトトキシン毒性が関与している疾病のいくつかの例としては、急性障
害としてストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんかんが挙げられ
るが、なお神経変性の慢性障害として例えばアルツハイマ−病、エイズ関連痴呆
症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン病、慢性アルコ−ル中毒症などが挙げら
れる。慢性疼痛の場合、グルタミン酸作動系伝達が増大したこと（細胞外グルタ
ミン酸濃度が増加したことに関連した）が、組織形成性変化の原因となり、現実
の原因とは遠隔した”疼痛疾病”の発症に本質的に関係している(Liu HT、Mantyh
PW、Basbaum AI、1997、NMDA-receptor regulation of substance P release from
primary afferent nociceptors.Nature 386: 721-724)。
害としてストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんかんが挙げられ
るが、なお神経変性の慢性障害として例えばアルツハイマ−病、エイズ関連痴呆
症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン病、慢性アルコ−ル中毒症などが挙げら
れる。慢性疼痛の場合、グルタミン酸作動系伝達が増大したこと（細胞外グルタ
ミン酸濃度が増加したことに関連した）が、組織形成性変化の原因となり、現実
の原因とは遠隔した”疼痛疾病”の発症に本質的に関係している(Liu HT、Mantyh
PW、Basbaum AI、1997、NMDA-receptor regulation of substance P release from
primary afferent nociceptors.Nature 386: 721-724)。
【０００３】 細胞外Ｇｌｕ濃度を低下させることによってＧｌｕに起因したエクサイトトキ
シン毒性および組織形成性変化を防止する物質としては、上記した病状を治療し
かつ予防するうえで重要な利点となり得るであろう。
シン毒性および組織形成性変化を防止する物質としては、上記した病状を治療し
かつ予防するうえで重要な利点となり得るであろう。
【０００４】
グルタミン酸作動性伝達を左右する（と主張される）いくつかの物質が、知ら
れておりまた医薬として市販されている。このような物質としては、Ｇｌｕ放出
阻害剤であるリルゾ−ル(riruzole)(Bryson HM、Fulton B、Benfield P、1996、Rilu
zole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and
therapeutic potential in amyotrophic lateral sclerosis. Drugs 52:549-56
3)とラモトリジン(lamotrigine)がある。しかしながら、後者は、当初の主張に も拘らずＧｌｕ放出の特異的阻害剤としての作用を発揮しないのである(Waldmei
er PC、Martin P、Stocklin K、Portec C、Schmutz M、1996、Effect of carbamazepin
e、oxcarbazepine and lamotrigine on the increase in extracellular glutama
te elicited by veratridine in rat cortex and striatum. Naunyn Schmiedebe
rg’s Arch Pharmacol 354:164-172)。ＧＡＢＡＹＤＴであるガバペンチン(gaba
pentin)も、ミリモルの濃度の範囲でＧｌｕ合成を阻害すると言われている(Gold
lust A、Su TZ、Welty DF、Taylor CP、Oxender DL、1995、Effects of anticonvulsan
t drug gabapentin on the enzymes in metabolic pathways of glutamate and
GABA. Epilepsy Res 22: 1-11)；しかしながら、このような濃度は、生体内では
実現することができない。
れておりまた医薬として市販されている。このような物質としては、Ｇｌｕ放出
阻害剤であるリルゾ−ル(riruzole)(Bryson HM、Fulton B、Benfield P、1996、Rilu
zole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and
therapeutic potential in amyotrophic lateral sclerosis. Drugs 52:549-56
3)とラモトリジン(lamotrigine)がある。しかしながら、後者は、当初の主張に も拘らずＧｌｕ放出の特異的阻害剤としての作用を発揮しないのである(Waldmei
er PC、Martin P、Stocklin K、Portec C、Schmutz M、1996、Effect of carbamazepin
e、oxcarbazepine and lamotrigine on the increase in extracellular glutama
te elicited by veratridine in rat cortex and striatum. Naunyn Schmiedebe
rg’s Arch Pharmacol 354:164-172)。ＧＡＢＡＹＤＴであるガバペンチン(gaba
pentin)も、ミリモルの濃度の範囲でＧｌｕ合成を阻害すると言われている(Gold
lust A、Su TZ、Welty DF、Taylor CP、Oxender DL、1995、Effects of anticonvulsan
t drug gabapentin on the enzymes in metabolic pathways of glutamate and
GABA. Epilepsy Res 22: 1-11)；しかしながら、このような濃度は、生体内では
実現することができない。
【０００５】 ２−ピロリジノンの１−、３−および５−置換誘導体のうち幾つかは、抗れん
痙活性を有しおよび／またはグルタミン酸作動伝達に影響を及ぼし得る物質とし
て知られている(Nakamura J、Miwa T、Mori Y、 Sakai H、Shibasaki J、 1991、Compa
rative studies on the anticonvulsant activity of lipophilic derivatives
of gamma-aminobutyric acid and 2-pyrrolidinone in mice. J Pharmacobiodyn
14:1-8;Reddy PA、Hsiang BC、Latifi TN、Hill MW、 Woodward KE、Rothman SM、Fer
rendelli JA、Covey DF、1996、3、3-Dialkyl- and 3-alkyl-3-benzyl-substituted
2-pyrrolidinones: a new class of anticonvulsant agents. J Med Chem 39:18
98-1906; De la Mora MP、Tapia R、1973、Anticonvulsant effect of 5-ethyl、5-p
henyl、2-pyrrolidinone and its possible relationship to γ-aminobutyric a
cid-dependent inhibitory mechanisms. Biochem Pharmacol 22: 2653-2639)。
痙活性を有しおよび／またはグルタミン酸作動伝達に影響を及ぼし得る物質とし
て知られている(Nakamura J、Miwa T、Mori Y、 Sakai H、Shibasaki J、 1991、Compa
rative studies on the anticonvulsant activity of lipophilic derivatives
of gamma-aminobutyric acid and 2-pyrrolidinone in mice. J Pharmacobiodyn
14:1-8;Reddy PA、Hsiang BC、Latifi TN、Hill MW、 Woodward KE、Rothman SM、Fer
rendelli JA、Covey DF、1996、3、3-Dialkyl- and 3-alkyl-3-benzyl-substituted
2-pyrrolidinones: a new class of anticonvulsant agents. J Med Chem 39:18
98-1906; De la Mora MP、Tapia R、1973、Anticonvulsant effect of 5-ethyl、5-p
henyl、2-pyrrolidinone and its possible relationship to γ-aminobutyric a
cid-dependent inhibitory mechanisms. Biochem Pharmacol 22: 2653-2639)。
【０００６】 刊行物であるArzneimittelforschung 10、1960、page 243-250には、表Ｉにおい
て下記の化合物がＮｏ． ＸＶＩＩとして開示されている。
て下記の化合物がＮｏ． ＸＶＩＩとして開示されている。
【０００７】
【式Ｉ】
【０００８】
しかしながら、この化合物は、この刊行物の右欄において述べられた考察から
明白なように、特に活性が強いとは見なされていない。またこの刊行物は、この
化合物の医薬品としての用途について言及はされていない。
明白なように、特に活性が強いとは見なされていない。またこの刊行物は、この
化合物の医薬品としての用途について言及はされていない。
【０００９】 目下のところ、細胞外グルタミン酸濃度を有効に低下させる満足すべき医薬品
は存在しない。すでに市販されている医薬品であるリルゾ−ルやラモトリジンさ
えも、その代謝または作用機構によるＧｌｕ放出阻害剤としての活性が低く、そ
のためこれらの治療用途は制限されている。
は存在しない。すでに市販されている医薬品であるリルゾ−ルやラモトリジンさ
えも、その代謝または作用機構によるＧｌｕ放出阻害剤としての活性が低く、そ
のためこれらの治療用途は制限されている。
【００１０】
従って、本発明の目的は、グルタミン酸濃度上昇に起因する疾病に対して有効
であり、従って例えばストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんか
ん、アルツハイマ−病、エイズ関連痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン
病、慢性アルコ−ル中毒症などの中枢神経系疾病の予防および治療に使用するこ
とができる、新規な医薬物質および医薬品を提供することである。かかる新規の
医薬品は先行技術において開示されている医薬品の利点を有することが意図され
る。
であり、従って例えばストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんか
ん、アルツハイマ−病、エイズ関連痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン
病、慢性アルコ−ル中毒症などの中枢神経系疾病の予防および治療に使用するこ
とができる、新規な医薬物質および医薬品を提供することである。かかる新規の
医薬品は先行技術において開示されている医薬品の利点を有することが意図され
る。
【００１１】 かかる医薬品は好ましくは、グルタミン酸作動性伝達を左右しかつ細胞外グル
タミン酸濃度を低下させおよび／または例えばシナプス前部でグルタミン酸放出
を行わせることによってシナプス後部細胞の脱分極と過剰興奮とを防止すること
ができるものである。
タミン酸濃度を低下させおよび／または例えばシナプス前部でグルタミン酸放出
を行わせることによってシナプス後部細胞の脱分極と過剰興奮とを防止すること
ができるものである。
【００１２】
かかる目的は、本発明によれば治療有効成分として使用するために下記する一
般式によって表される２−ピロリジノン誘導体：
般式によって表される２−ピロリジノン誘導体：
【００１３】
【００１４】 （上式において、Ｒ1およびＲ2は，相互に独立して、水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アルキルア ミノ基であるか、またはＲ1およびＲ2は、ピロリジノン環の４位における炭素原
子と共に飽和または不飽和の五員ないし十員環を形成するーかかる環は、炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択された２つまでのヘテロ原
子を有していてもよくかつ水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基から選択された３つまでの置換基で
置換されている環を形成する−但し、Ｒ1およびＲ2の双方とも、水素原子である
ことはない；Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6は、それぞれ相互に独立して、水素原子 、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキ
シ基、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ基またはＣ6−Ｃ10アリ−ル基であり、またＲ7 は、、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アシル基である）、薬理学的に受容
可能な塩およびそのプロドラッグを提供することによって達成されるのである。
基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アルキルア ミノ基であるか、またはＲ1およびＲ2は、ピロリジノン環の４位における炭素原
子と共に飽和または不飽和の五員ないし十員環を形成するーかかる環は、炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択された２つまでのヘテロ原
子を有していてもよくかつ水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基から選択された３つまでの置換基で
置換されている環を形成する−但し、Ｒ1およびＲ2の双方とも、水素原子である
ことはない；Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6は、それぞれ相互に独立して、水素原子 、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキ
シ基、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ基またはＣ6−Ｃ10アリ−ル基であり、またＲ7 は、、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アシル基である）、薬理学的に受容
可能な塩およびそのプロドラッグを提供することによって達成されるのである。
【００１５】 アルキル基およびアルコキシ基とアルキルアミノ基のアルキル構成部分は、直
鎖または分枝鎖状であってもよい。
鎖または分枝鎖状であってもよい。
【００１６】 驚くべきことに、上記にて定義した置換基を少なくとも一つ４位に有する２−
ピロリジノン誘導体は、細胞外グルタミン酸濃度を低減させるうえで卓越した効
果を有し、従ってストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんかん、
アルツハイマ−病、エイズ関連痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン病、
慢性アルコ−ル中毒症などの中枢神経系疾病の予防および治療に使用することが
できることが見出されたのである。かかる化合物はまた、有利には例えばシナプ
ス前部でグルタミン酸放出を行わせることによってシナプス後部細胞の脱分極と
過剰興奮とを防止することができる。本発明に従った２−ピロリジノン誘導体を
当該ピロリジノン環の３−位と５−位において置換させることは、当該２−ピロ
リジノン環の４−位での置換が確保されている限り実質的に重要ではない。好ま
しい２−ピロリジノン誘導体は、３−位および５−位において未置換であるかま
たは１０個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子を有する一つまたは
二つのアルキル置換基および／または６ないし１０個までの炭素原子を有する一
つまたは二つのアリ−ル置換基、好しくはフェニル基を有するのである。
ピロリジノン誘導体は、細胞外グルタミン酸濃度を低減させるうえで卓越した効
果を有し、従ってストロ−ク（卒中）、低血糖症、低酸素症、外傷やてんかん、
アルツハイマ−病、エイズ関連痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パ−キンソン病、
慢性アルコ−ル中毒症などの中枢神経系疾病の予防および治療に使用することが
できることが見出されたのである。かかる化合物はまた、有利には例えばシナプ
ス前部でグルタミン酸放出を行わせることによってシナプス後部細胞の脱分極と
過剰興奮とを防止することができる。本発明に従った２−ピロリジノン誘導体を
当該ピロリジノン環の３−位と５−位において置換させることは、当該２−ピロ
リジノン環の４−位での置換が確保されている限り実質的に重要ではない。好ま
しい２−ピロリジノン誘導体は、３−位および５−位において未置換であるかま
たは１０個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子を有する一つまたは
二つのアルキル置換基および／または６ないし１０個までの炭素原子を有する一
つまたは二つのアリ−ル置換基、好しくはフェニル基を有するのである。
【００１７】 ２−ピロリジノン誘導体の窒素原子上での置換もまた、実質的に重要ではなく
、本発明の２−ピロリジノン誘導体の窒素原子は、好ましくは未置換であるかま
たはＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アシル基で置換されている。
、本発明の２−ピロリジノン誘導体の窒素原子は、好ましくは未置換であるかま
たはＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アシル基で置換されている。
【００１８】
このピロリジノン環の４位における置換は、本発明に従った２−ピロリジノン
誘導体にとって必須である。従って、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも一つの基
が、水素原子とは異なっていることが必要である。Ｒ1およびＲ2のうちの一つの
基は、好ましくは水素原子であり、他方のは、好ましくはＣ1−Ｃ10アルキル基 、特に好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基である。
誘導体にとって必須である。従って、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも一つの基
が、水素原子とは異なっていることが必要である。Ｒ1およびＲ2のうちの一つの
基は、好ましくは水素原子であり、他方のは、好ましくはＣ1−Ｃ10アルキル基 、特に好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基である。
【００１９】 これらＲ1およびＲ2の基が異なっている場合は、上記した本発明の特に好まし
い実施態様における場合と同様に、請求された２−ピロリジノン誘導体は、光学
異性を示す。本発明は、当該ピロリジノン誘導体の純粋Ｒ型と純粋Ｓ型との双方
に係りまたＲ型とＳ型とのラセミ混合物にも係るのである。
い実施態様における場合と同様に、請求された２−ピロリジノン誘導体は、光学
異性を示す。本発明は、当該ピロリジノン誘導体の純粋Ｒ型と純粋Ｓ型との双方
に係りまたＲ型とＳ型とのラセミ混合物にも係るのである。
【００２０】 本発明に従えば、Ｒ1およびＲ2の基が、当該ピロリジノン環の４−位の炭素原
子と共に置換または未置換の５員ないし１０員環を形成することが特に好ましい
。この環は、酸素、硫黄および窒素原子から選択される二つまでのヘテロ原子を
有していてもよく、未置換であるかまたは水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基、Ｃ1−Ｃ4アコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基、から選択される二つ
までのヘテロ原子を有していてもよい。然しながら、Ｒ1およびＲ2の基は好まし
くは、好ましくはヘテロ原子を一切有せず、好ましくは飽和されておりかつ特に
好ましくは当該２−ピロリジノン環の４位の炭素原子を含めて六つの炭素原子か
ら成る、未置換の環を形成するのである。本発明の特に好ましい２−ピロリジノ
ン誘導体は、下記する８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オン（ガバペンチ
ンラクタム）である：
子と共に置換または未置換の５員ないし１０員環を形成することが特に好ましい
。この環は、酸素、硫黄および窒素原子から選択される二つまでのヘテロ原子を
有していてもよく、未置換であるかまたは水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基、Ｃ1−Ｃ4アコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基、から選択される二つ
までのヘテロ原子を有していてもよい。然しながら、Ｒ1およびＲ2の基は好まし
くは、好ましくはヘテロ原子を一切有せず、好ましくは飽和されておりかつ特に
好ましくは当該２−ピロリジノン環の４位の炭素原子を含めて六つの炭素原子か
ら成る、未置換の環を形成するのである。本発明の特に好ましい２−ピロリジノ
ン誘導体は、下記する８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オン（ガバペンチ
ンラクタム）である：
【００２１】
【００２２】 これらＲ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6の基のうちの少なくとも一つの基が、水素と 異なる場合は、構造異性体が、光学異性体（本発明に係る）以外に生じる。構造
異性体およびその混合物は全て、本発明に従った２−ピロリジノン誘導体に包含
される。
異性体およびその混合物は全て、本発明に従った２−ピロリジノン誘導体に包含
される。
【００２３】 上記にて定義した２−ピロリジノン誘導体の代わりに、当該２−ピロリジノン
誘導体の薬理学的に許容可能な塩、特に酸付加塩を使用することもまた好ましい
。本発明の２−ピロリジノン誘導体の薬学的前駆体（プロドラッグ）を治療有効
成分として使用することもまた可能である。かかるプロドラッグは、それ自体薬
理学的に活性ではないが、患者に投与後に生体内で上記にて定義した活性な２−
ピロリジノン誘導体に転換される化合物を意味する。
誘導体の薬理学的に許容可能な塩、特に酸付加塩を使用することもまた好ましい
。本発明の２−ピロリジノン誘導体の薬学的前駆体（プロドラッグ）を治療有効
成分として使用することもまた可能である。かかるプロドラッグは、それ自体薬
理学的に活性ではないが、患者に投与後に生体内で上記にて定義した活性な２−
ピロリジノン誘導体に転換される化合物を意味する。
【００２４】 本発明に従った化合物は、それ自体公知である方法で製造することができる。
即ち、本発明に従えば特に好ましい８−アザ−スピロ［５、４］デカン−９−オ
ンは、すでに文献に記載されているのであるが(Kearney A.S.、Mehta S.C.、Radeb
augh G.W.、The effect of cyclodextrins on the rate of intramolecular lact
amization of gabapentin in aqueous solution. International Journal of Ph
armaceutics、78(1992)、25-34、および上記にて検討した文献であるArzneimittel
forschung 10、1960、pages 243-250)、本化合物を治療有効成分として使用すると
の提案はなされていない。本発明に従えば特に好ましい８−アザ−スピロ［５、
４］デカン−９−オンは、公知の化合物のラクタムと見なされ得るのであって、
例えばガバペンチンのリン酸緩衝水溶液を紫外線で照射することによって調製製
造することができる。８−アザ−スピロ［５、４］デカン−９−オンの置換誘導
体は、適当に置換されたガバペンチン誘導体をラクタム化させることによって製
造することができる。好ましい誘導体は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン、水酸
基またはアミノ基、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロゲン原子を有する
誘導体である。
即ち、本発明に従えば特に好ましい８−アザ−スピロ［５、４］デカン−９−オ
ンは、すでに文献に記載されているのであるが(Kearney A.S.、Mehta S.C.、Radeb
augh G.W.、The effect of cyclodextrins on the rate of intramolecular lact
amization of gabapentin in aqueous solution. International Journal of Ph
armaceutics、78(1992)、25-34、および上記にて検討した文献であるArzneimittel
forschung 10、1960、pages 243-250)、本化合物を治療有効成分として使用すると
の提案はなされていない。本発明に従えば特に好ましい８−アザ−スピロ［５、
４］デカン−９−オンは、公知の化合物のラクタムと見なされ得るのであって、
例えばガバペンチンのリン酸緩衝水溶液を紫外線で照射することによって調製製
造することができる。８−アザ−スピロ［５、４］デカン−９−オンの置換誘導
体は、適当に置換されたガバペンチン誘導体をラクタム化させることによって製
造することができる。好ましい誘導体は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン、水酸
基またはアミノ基、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロゲン原子を有する
誘導体である。
【００２５】 本化合物は、また下記するスキ−ムに従って製造することもできる：
【００２６】
【式ＩＶ】
【００２７】 １、１−シクロヘキサンジ酢酸モノメチルエステルを相当する酸クロライドを
経由してアジドに変換する。このアジドをクルチウス法によってイソシアネ−ト
に分解し、次いでこのイソシアネ−トを加水分解することによって、１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン酢酸メチルエステルが得られる。この物資をアルカ
リ性メタノ−ル中で三日間還流下に加熱すると、８−アザスピロ［５、４］デカ
ン−９−オン、即ちガバペンチンラクタムが得られる。
経由してアジドに変換する。このアジドをクルチウス法によってイソシアネ−ト
に分解し、次いでこのイソシアネ−トを加水分解することによって、１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン酢酸メチルエステルが得られる。この物資をアルカ
リ性メタノ−ル中で三日間還流下に加熱すると、８−アザスピロ［５、４］デカ
ン−９−オン、即ちガバペンチンラクタムが得られる。
【００２８】 本発明に従った４−置換２−ピロリジノン類の一般的な合成法は、Andruszkie
wicz and Silverman(R. Andruszkiewicz and R.B. Silverman、 Synthesis 953-9
55(1989))によって発表された３−置換ＧＡＢＡ誘導体の合成法に基づいて、例 えばリフォマトスキ反応によって得られる適当に置換されたα、β−不飽和カル
ボン酸エステル類（１）から出発する。ニトロメタンと反応させた後で、マイケ
ル付加反応を行うと、ニトロ化合物が得られ、これを元素状水素で還元すること
によって相当するアミノ化合物（３）に転換する。エステル解裂および良好な離
脱基によるカルボン酸エステルの活性化（例えばカルボニルハライドに転換）を
行った後で、相当する４−置換２−ピロリジノンが環化によって得られる。
wicz and Silverman(R. Andruszkiewicz and R.B. Silverman、 Synthesis 953-9
55(1989))によって発表された３−置換ＧＡＢＡ誘導体の合成法に基づいて、例 えばリフォマトスキ反応によって得られる適当に置換されたα、β−不飽和カル
ボン酸エステル類（１）から出発する。ニトロメタンと反応させた後で、マイケ
ル付加反応を行うと、ニトロ化合物が得られ、これを元素状水素で還元すること
によって相当するアミノ化合物（３）に転換する。エステル解裂および良好な離
脱基によるカルボン酸エステルの活性化（例えばカルボニルハライドに転換）を
行った後で、相当する４−置換２−ピロリジノンが環化によって得られる。
【００２９】
【００３０】 本発明に従った組成物は、それ自体で公知の態様で製剤化して、ほ乳動物、好
ましくはヒトに適した医薬品とすることができる。本発明に従った組成物は、経
口投与または非経口投与に適した有機または無機の医薬担体と混合して医薬品に
含まれる。本発明に従った組成物を錠剤、カプセル、粉剤または例えば懸濁液剤
等の液体状として、例えば乳化剤やシロップ剤などの溶液として経口投与するこ
とが、特に好ましい。
ましくはヒトに適した医薬品とすることができる。本発明に従った組成物は、経
口投与または非経口投与に適した有機または無機の医薬担体と混合して医薬品に
含まれる。本発明に従った組成物を錠剤、カプセル、粉剤または例えば懸濁液剤
等の液体状として、例えば乳化剤やシロップ剤などの溶液として経口投与するこ
とが、特に好ましい。
【００３１】 錠剤として製剤化する場合は、通常の医薬担体、例えばクエン酸ナトリウム、
乳糖、微結晶セルロ−スやでんぷん、無水シリカ、水添ヒマシ油、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムやタルクなどの滑剤またでんぷんペ−ス
ト、グルコ−ス、乳糖、アラビアゴム、マンニト−ル、トリ珪酸マグネシウムや
タルクなどの粘結剤を使用する。本発明に従った組成物を液体として投与する場
合は、通常の液体担体を使用することが可能である。
乳糖、微結晶セルロ−スやでんぷん、無水シリカ、水添ヒマシ油、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムやタルクなどの滑剤またでんぷんペ−ス
ト、グルコ−ス、乳糖、アラビアゴム、マンニト−ル、トリ珪酸マグネシウムや
タルクなどの粘結剤を使用する。本発明に従った組成物を液体として投与する場
合は、通常の液体担体を使用することが可能である。
【００３２】 注射剤および注入剤または坐薬の製剤化も、当該技術分野で知られておりかつ
関連した標準著作において記載されているように同様に可能である。
関連した標準著作において記載されているように同様に可能である。
【００３３】 本発明に従った組成物は、また同様にそれ自他で公知である態様でデポ製剤と
して、即ち遅延放出医薬品として製剤化することができる。
して、即ち遅延放出医薬品として製剤化することができる。
【００３４】 本発明に従った組成物の剤形は、具体的な組成物および其の他の要因に依存し
て異なり、治療する患者の病状、治療する疾病の重篤度や本質、当該化合物のあ
り得る副作用などに基いて熟練技術者によって決定することができる。
て異なり、治療する患者の病状、治療する疾病の重篤度や本質、当該化合物のあ
り得る副作用などに基いて熟練技術者によって決定することができる。
【００３５】
本発明を以下の実施例によって説明する。 実施例１ ｐＨ７．４の生理緩衝液（組成は下記）中に溶解したガバペンチン（１００μ
Ｍ）の溶液を調製し、３７℃において二時間紫外線（２６０および３３０ナノメ
−タ）で照射した。Kearney A.S.et al.、International Journal of Pharmaceut
ics、78(1992)、25-34において記述されているように、このことによって緩徐にラ
クタムである８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンが得られる。反応速度
が遅いために、収率としてほぼ１％がKearneyら（１９９２）によって推測され ており、このことは、１μＭ溶液に相当する。
Ｍ）の溶液を調製し、３７℃において二時間紫外線（２６０および３３０ナノメ
−タ）で照射した。Kearney A.S.et al.、International Journal of Pharmaceut
ics、78(1992)、25-34において記述されているように、このことによって緩徐にラ
クタムである８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンが得られる。反応速度
が遅いために、収率としてほぼ１％がKearneyら（１９９２）によって推測され ており、このことは、１μＭ溶液に相当する。
【００３６】 かかる溶液が有する細胞外グルタミン酸濃度を低下させる活性は、ラット脳組
織切片を用いた上面洗浄によって示された。ラットの線条体から得た厚さが３５
０μｍの組織切片をこの実験に使用した。いずれの場合にも、組織切片二つを容
量の極端に少ないほぼ１００μｌの組織上面洗浄チャンバ−にいれて用いた。次
いで、生理緩衝液（濃度、ｍＭ：ＮａＣｌ １２１、ＫＣｌ １．８、ＣａＣｌ 2 １．３、ＭｇＳＯ4 １．２、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、グ ルコ−ス １１、ｐＨ ７．４、９５％ Ｏ2／５％ ＣＯ2−飽和）をこれらの
切片上を３７℃にて通過せしめ、予備的に潅流させて特に組織粒子と組織への損
傷で放出されたアミノ酸を除去した後で、組織上面洗浄液フラクションを５分毎
に４００ないし８００μｌの流速で集める。利用可能な１２のチャンバ−のうち
６つのチャンバ−を予備的潅流の開始時点からほぼ１μＭの８−アザスピロ［５
、４］デカン−９−オン溶液で連続的に洗浄し、また残りのチャンバ−を緩衝液
で洗浄して比較対照とする。得られた組織上面洗浄液を濾過し（０．４５μｍの
ポア−径）、アミノ酸濃度をＨＰＬＣで測定する。この方法の詳細は、例えばR.
Knorle et al.、 Neuroscience Letters 221 (1997)、169-172に記載されている 。
織切片を用いた上面洗浄によって示された。ラットの線条体から得た厚さが３５
０μｍの組織切片をこの実験に使用した。いずれの場合にも、組織切片二つを容
量の極端に少ないほぼ１００μｌの組織上面洗浄チャンバ−にいれて用いた。次
いで、生理緩衝液（濃度、ｍＭ：ＮａＣｌ １２１、ＫＣｌ １．８、ＣａＣｌ 2 １．３、ＭｇＳＯ4 １．２、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、グ ルコ−ス １１、ｐＨ ７．４、９５％ Ｏ2／５％ ＣＯ2−飽和）をこれらの
切片上を３７℃にて通過せしめ、予備的に潅流させて特に組織粒子と組織への損
傷で放出されたアミノ酸を除去した後で、組織上面洗浄液フラクションを５分毎
に４００ないし８００μｌの流速で集める。利用可能な１２のチャンバ−のうち
６つのチャンバ−を予備的潅流の開始時点からほぼ１μＭの８−アザスピロ［５
、４］デカン−９−オン溶液で連続的に洗浄し、また残りのチャンバ−を緩衝液
で洗浄して比較対照とする。得られた組織上面洗浄液を濾過し（０．４５μｍの
ポア−径）、アミノ酸濃度をＨＰＬＣで測定する。この方法の詳細は、例えばR.
Knorle et al.、 Neuroscience Letters 221 (1997)、169-172に記載されている 。
【００３７】 得られた結果から、８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンに起因して細
胞外グルタミン酸濃度が顕著に低下したことが判る。本発明の化合物を含有する
試料について、０．１２μＭのグルタミン酸、ＣＩ95＝［０．１０、０．１３］
が得られたが、一方比較対照試験では、０．２４μＭグルタミン酸、ＣＩ95＝［
０．１９、０．２９］が得られた。
胞外グルタミン酸濃度が顕著に低下したことが判る。本発明の化合物を含有する
試料について、０．１２μＭのグルタミン酸、ＣＩ95＝［０．１０、０．１３］
が得られたが、一方比較対照試験では、０．２４μＭグルタミン酸、ＣＩ95＝［
０．１９、０．２９］が得られた。
【００３８】 実施例２ 本発明に従った化合物の神経保護効果が、Invest Ophthalmol Vis Sci 39:106
3-1066、1998における報文に基づいて生体内で証明された。下記する結果が得ら れた： １０匹のラットを一時間当りの一側性眼圧上昇の開始時点において０．９％Ｎ
ａＣｌを腹腔内投与処理した。６時間後に、再度処理を０．９％ＮａＣｌ腹腔内
投与により行った。１４日後に、ラットを殺害し、網膜神経節細胞を検査した。
それぞれの比較対照眼と比較して、網膜神経節細胞の１７．４％（±４％）のみ
しか、生存していなかった。これらのラットの行動は、試験後１４日以内では全
く通常であり、死亡した動物は一切なかった。
3-1066、1998における報文に基づいて生体内で証明された。下記する結果が得ら れた： １０匹のラットを一時間当りの一側性眼圧上昇の開始時点において０．９％Ｎ
ａＣｌを腹腔内投与処理した。６時間後に、再度処理を０．９％ＮａＣｌ腹腔内
投与により行った。１４日後に、ラットを殺害し、網膜神経節細胞を検査した。
それぞれの比較対照眼と比較して、網膜神経節細胞の１７．４％（±４％）のみ
しか、生存していなかった。これらのラットの行動は、試験後１４日以内では全
く通常であり、死亡した動物は一切なかった。
【００３９】 同様に１０匹のラットからなる試験群においては、５０ｍｇ／ｋｇの８−アザ
スピロ［５、４］デカン−９−オンを一時間当りの一側性眼圧上昇の開始時に腹
腔内に投与した。この化合物を眼圧上昇後６時間において再度５０ｍｇ／ｋｇの
投与量で投与し、１４日後に、これらのラットを殺害し、網膜神経節細胞を検査
した。その結果、それぞれの比較対照眼と較べて，網膜神経節細胞の３５％（±
７％）が生存していたことが判明した。これらのラットの行動は、試験後１４日
以内では全く通常であり、死亡した動物は一切なかった。
スピロ［５、４］デカン−９−オンを一時間当りの一側性眼圧上昇の開始時に腹
腔内に投与した。この化合物を眼圧上昇後６時間において再度５０ｍｇ／ｋｇの
投与量で投与し、１４日後に、これらのラットを殺害し、網膜神経節細胞を検査
した。その結果、それぞれの比較対照眼と較べて，網膜神経節細胞の３５％（±
７％）が生存していたことが判明した。これらのラットの行動は、試験後１４日
以内では全く通常であり、死亡した動物は一切なかった。
【００４０】 この試験から、圧力誘導網膜虚血後における生存網膜神経節細胞が１７．４％
（±４％）から３５．０％（±７％）にまで上昇することが明らかとなった。こ
の緑内障モデルにおける神経変性は、ＮＭＤＡレセプタ−を介在したＧｌｕ毒性
に基づくものである。
（±４％）から３５．０％（±７％）にまで上昇することが明らかとなった。こ
の緑内障モデルにおける神経変性は、ＮＭＤＡレセプタ−を介在したＧｌｕ毒性
に基づくものである。
【００４１】 実施例３ 本発明に従った化合物の有する抗虚血作用機構が、Ｇｌｕ放出を低減させるこ
とに基づくものでることをまた別のインビトロ試験で証明することが可能であっ
た。
とに基づくものでることをまた別のインビトロ試験で証明することが可能であっ
た。
【００４２】 ラット海馬の厚さ３５０μｍの組織切片を３７℃において６０分間３ｍｌの培
地中で培養した。この培地は、内因性のＧｌｎプ−ルを標識化するために２μＭ
の［3Ｈ］−Ｇｌｕを含有するものであった。ついで、この組織切片にＧｌｕを 合成させ、洗浄した後で、緩衝液で５０分間組織上面の洗浄を行った。５分間隔
で、［3Ｈ］−Ｇｌｕを全部で１５の組織上面洗浄液試料からアニオン交換クロ マトグラフィ−で抽出し、液体シンチレ−ション計数で測定した。［3Ｈ］−Ｇ ｌｕ放出の分別速度を上部洗浄試料および上部洗浄後の組織切片から抽出した［ 3 Ｈ］−Ｇｌｕから算出した。
地中で培養した。この培地は、内因性のＧｌｎプ−ルを標識化するために２μＭ
の［3Ｈ］−Ｇｌｕを含有するものであった。ついで、この組織切片にＧｌｕを 合成させ、洗浄した後で、緩衝液で５０分間組織上面の洗浄を行った。５分間隔
で、［3Ｈ］−Ｇｌｕを全部で１５の組織上面洗浄液試料からアニオン交換クロ マトグラフィ−で抽出し、液体シンチレ−ション計数で測定した。［3Ｈ］−Ｇ ｌｕ放出の分別速度を上部洗浄試料および上部洗浄後の組織切片から抽出した［ 3 Ｈ］−Ｇｌｕから算出した。
【００４３】 カルバペンチンラクタムを電気刺激で誘発させて放出を行わせるモデルで検討
を行った。このモデルでの放出は、テトロドトキシンと細胞外Ｃａ++イオンとに
相当するものである。トリチウム処理したＧｌｎと共に培養した後、組織切片を
上面洗浄し、４ｍｓ、６Ｈｚで６０ｍＡの５４０パルスを用いて二度電気刺激し
た。組織上面洗浄を３７℃ではなく室温で実施した。更に、Ｇｌｕ摂取ブロッカ
−であるＰＤＣを１００μＭを存在させて、放出Ｇｌｕの再摂取を低減させた。
ＴＴＸ即ちガバペンチンラクタムを二回目の刺激を行う１５分前から添加した。
電気的誘発によるＧｌｕ放出が、ガバペンチンでは阻害されなかったが、部分的
にＴＴＸによって阻害されることが見出された。従って、Ｇｌｕの擬似生理学的
放出はガバペンチンラクタムでは影響されることはないのである。
を行った。このモデルでの放出は、テトロドトキシンと細胞外Ｃａ++イオンとに
相当するものである。トリチウム処理したＧｌｎと共に培養した後、組織切片を
上面洗浄し、４ｍｓ、６Ｈｚで６０ｍＡの５４０パルスを用いて二度電気刺激し
た。組織上面洗浄を３７℃ではなく室温で実施した。更に、Ｇｌｕ摂取ブロッカ
−であるＰＤＣを１００μＭを存在させて、放出Ｇｌｕの再摂取を低減させた。
ＴＴＸ即ちガバペンチンラクタムを二回目の刺激を行う１５分前から添加した。
電気的誘発によるＧｌｕ放出が、ガバペンチンでは阻害されなかったが、部分的
にＴＴＸによって阻害されることが見出された。従って、Ｇｌｕの擬似生理学的
放出はガバペンチンラクタムでは影響されることはないのである。
【００４４】 内因生成させた［3Ｈ］−Ｇｌｕのモデルも同様に、インビトロで虚血症状を 造出させるために使用した。組織切片を”擬似虚血”状とするために、酸素とグ
ルコ−スを組織上面洗浄中に窒素と蔗糖で置き換えた。蔗糖を１１ｍＭのグルコ
−スの代わりに使用して、上部洗浄液の重量オスモル濃度を維持した。蔗糖はイ
ンビトロでは解裂してグルコ−スとフラクト−スに転換することができないこと
が知られている。［3Ｈ］−Ｇｌｕ放出を電気的に誘発させた試験とは異なり、 虚血を可能な限りシミュレ−ションするために、［3Ｈ］−Ｇｌｕ放出を３７℃ における培養と上部洗浄の過程で実行した。Ｇｌｕ摂取阻害剤であるＰＤＣの通
常の濃度は高く、即ち１００μＭであるため、これによって虚血に対する応答を
顕著に低下せしめられることが見出された。従ってこれらの試験は全て、僅かに
３μＭのＰＤＣの存在下で実施したが、この濃度では虚血の影響を顕著に増大さ
せるものであった。
ルコ−スを組織上面洗浄中に窒素と蔗糖で置き換えた。蔗糖を１１ｍＭのグルコ
−スの代わりに使用して、上部洗浄液の重量オスモル濃度を維持した。蔗糖はイ
ンビトロでは解裂してグルコ−スとフラクト−スに転換することができないこと
が知られている。［3Ｈ］−Ｇｌｕ放出を電気的に誘発させた試験とは異なり、 虚血を可能な限りシミュレ−ションするために、［3Ｈ］−Ｇｌｕ放出を３７℃ における培養と上部洗浄の過程で実行した。Ｇｌｕ摂取阻害剤であるＰＤＣの通
常の濃度は高く、即ち１００μＭであるため、これによって虚血に対する応答を
顕著に低下せしめられることが見出された。従ってこれらの試験は全て、僅かに
３μＭのＰＤＣの存在下で実施したが、この濃度では虚血の影響を顕著に増大さ
せるものであった。
【００４５】 このようなインビトロ虚血モデルにおいては、ガバペンチンラクタムは、神経
毒性の強い［3Ｈ］−Ｇｌｕ産出量を有意に低減させることが見出された。
毒性の強い［3Ｈ］−Ｇｌｕ産出量を有意に低減させることが見出された。
【００４６】 かくしてかかる化合物は明白にインビトロで、Ｏ2をＮ2でまたグルコ−スを蔗
糖で置換した場合ラット海馬組織切片における細胞外トリチウム−Ｇｌｕの増大
を特異的にほぼ５０％防止するのである。しかしながら、擬似生理学的作用ポテ
ンシャルを仲介としたＧｌｕ放出は、ガバペンチンラクタムでは影響を受けるこ
とはなかった。
糖で置換した場合ラット海馬組織切片における細胞外トリチウム−Ｇｌｕの増大
を特異的にほぼ５０％防止するのである。しかしながら、擬似生理学的作用ポテ
ンシャルを仲介としたＧｌｕ放出は、ガバペンチンラクタムでは影響を受けるこ
とはなかった。
【００４７】 比較実施例１ 実施例１を繰り返したが、一部変更してガバペンチン含有溶液を紫外線で照射
せず、その代わりに直接そのまま試験に使用した。即ち、比較溶液はガバペンチ
ンのみを含有するものであり、８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンは一
切含有していないのである。相当する試験において、ガバペンチン溶液で処理し
た試料と比較試料との間で相違は一切認められなかった。
せず、その代わりに直接そのまま試験に使用した。即ち、比較溶液はガバペンチ
ンのみを含有するものであり、８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンは一
切含有していないのである。相当する試験において、ガバペンチン溶液で処理し
た試料と比較試料との間で相違は一切認められなかった。
【００４８】 比較実施例２ 上記実施例２を繰り返したが、８−アザスピロ［５、４］デカン−９−オンの
代わりに構造的に類似した化合物であるガバペンチンを使用した。その結果、ガ
バペンチンはこの緑内障モデルにおける神経萎縮に対して保護効果を全く示さな
かいことが判明した。
代わりに構造的に類似した化合物であるガバペンチンを使用した。その結果、ガ
バペンチンはこの緑内障モデルにおける神経萎縮に対して保護効果を全く示さな
かいことが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 209/96 Ｃ０７Ｄ 209/96 Ｆターム(参考） 4C069 AB13 BA01 BC04 BC05 BC12 BC23 BC24 4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 BC10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZC39 4C204 BB01 CB09 DB30 EB02 FB01 GB01
Claims (11)
- 【請求項１】治療有効成分として使用するための、下記する一般式によって表
される２−ピロリジノン誘導体： 【式ＩＩ】 （上式において、Ｒ1およびＲ2は，相互に独立して、水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アルキルア ミノ基であるか、またはＲ1およびＲ2は、ピロリジノン環の４位における炭素原
子と共に飽和または不飽和の五員ないし十員環を形成するーかかる環は、炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択された２つまでのヘテロ原
子を有していてもよくかつ水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基から選択された３つまでの置換基で
置換されている環を形成する−但し、Ｒ1およびＲ2の双方とも、水素原子である
ことはない；Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6は、それぞれ相互に独立して、水素原子 、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキ
シ基、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ基またはＣ6−Ｃ10アリ−ル基であり、またＲ7 は、、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アシル基である）、薬理学的に受容
可能な塩およびそのプロドラッグ。 - 【請求項２】Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6の基が、水素原子である、請求項１に おいて請求された２−ピロリジノン誘導体。
- 【請求項３】Ｒ1およびＲ2の基のうちの一つが水素原子でありまた他の基がＣ 1 −Ｃ10アルキル基である、請求項１または２において請求された２−ピロリジ ノン誘導体。
- 【請求項４】Ｒ1およびＲ2が、ピロリジノン環の４位における炭素原子と共に
飽和の六員炭化水素環を形成する、請求項１または２において請求された２−ピ
ロリジノン誘導体。 - 【請求項５】請求項４において請求された２−ピロリジノン誘導体、即ち、８
−アザスピロ［５、４］デカン−９−オン。 - 【請求項６】グルタミン酸の細胞外濃度の上昇に起因する疾病を治療しおよび
／または予防するための医薬品を製造するために、下記する一般式によって表さ
れる２−ピロリジノン誘導体： 【式ＩＩ】 （上式において、Ｒ1およびＲ2は，相互に独立して、水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アルキルア ミノ基であるか、またはＲ1およびＲ2は、ピロリジノン環の４位における炭素原
子と共に飽和または不飽和の五員ないし十員環を形成するーかかる環は、炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択された２つまでのヘテロ原
子を有していてもよくかつ水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基から選択された３つまでの置換基で
置換されている環を形成する−但し、Ｒ1およびＲ2の双方とも、水素原子である
ことはない；Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6は、それぞれ相互に独立して、水素原子 、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキ
シ基、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ基またはＣ6−Ｃ10アリ−ル基であり、またＲ7 は、、Ｃ1−Ｃ10アルキル基またはＣ1−Ｃ10アシル基である）、薬理学的に受容
可能な塩およびそのプロドラッグを使用する用途。 - 【請求項７】Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＲ6の基が、水素原子である、請求項１に おいて請求された用途。
- 【請求項８】Ｒ1およびＲ2の基のうちの一つが水素原子でありまた他の基がＣ
１−Ｃ１０アルキル基である、請求項６または７において請求された用途。 - 【請求項９】Ｒ1およびＲ2が、ピロリジノン環の４位における炭素原子と共に
、未置換であるかまたは水酸基、アミノ基、ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキ
ル基から選択される置換基を一つ有する飽和の六員炭化水素環を形成する、請求
項６または７において請求された用途。 - 【請求項１０】該２−ピロリジノン誘導体が８−アザスピロ［５、４］デカン
−９−オンである、請求項９において請求された用途。 - 【請求項１１】該医薬品が卒中の予防および治療のために使用される、請求項
６ないし１０のうちの何れか一項において定義された２−ピロリジノン誘導体の
用途。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| DE19751062.0 | 1997-11-18 | ||
| DE19751062A DE19751062A1 (de) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
| PCT/EP1998/007383 WO1999025683A1 (de) | 1997-11-18 | 1998-11-17 | An 4-stellung substituierte 2-pyrrolidinon-derivate zur verringerung des extrazellulären glutamat-spiegels |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=7849081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000521067A Withdrawn JP2001523659A (ja) | 1997-11-18 | 1998-11-17 | 細胞外グルタミン酸濃度を低下させるための４位置換２−ピロリジノン誘導体 |
Country Status (11)
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|---|---|
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| EP (2) | EP1032560B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE285768T1 (ja) |
| CA (1) | CA2310319A1 (ja) |
| CY (1) | CY1105658T1 (ja) |
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| ES2169690B1 (es) * | 2000-10-06 | 2004-03-16 | Diverdrugs Sl | Trimeros de n-alquilglicina capaces de proteger a neuronas contra agresiones excitotoxicas, y composiciones que los contienen. |
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| DE10210195B4 (de) | 2002-03-07 | 2005-12-15 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz |
| EP1529528A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-11 | Universitätsklinikum Freiburg | 2-pyrrolidone derivatives and their use in protecting mammalian cells against oxidation stress |
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| DE3631414A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone |
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- 1998-11-17 AT AT98963476T patent/ATE285768T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1998-11-17 WO PCT/EP1998/007383 patent/WO1999025683A1/de active IP Right Grant
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- 2005-02-24 CY CY20051100279T patent/CY1105658T1/el unknown
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