JP2001522364A - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性キナゾリノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する、式（Ｉ）（式中、点線は任意の結合を表し；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹オキシ、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシであるか；或いは隣接位置にある場合、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって二価基を形成してもよく；Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり；Ｒ⁵は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ¹；或いは式−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり；Ｒ⁶は場合により置換されていてもよいイミダゾリル部分であり；Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであるが、但し点線は結合を表わさず；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ²ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり；Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであるか、或いはＲ⁸およびＲ⁹は一緒になって二価基を形成してもよく；Ａｒ¹およびＡｒ²は場合により置換されていてもよいフェニルでありそしてＨｅｒ¹は場合により置換されていてもよいピリジニルである）で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異性体型；それらの製造方法、それらを含有する組成物および薬剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性キナゾリノン類 本発明は、新規なキナゾリノン誘導体、それらの製造方法、新規な該化合物を 含んでなる医薬組成物および薬剤としてのこれらの化合物の使用並びに該化合物 を投与することによる治療方法に関する。 遺伝研究の結果、突然変異が多種多様の腫瘍の発生をもたらすことがある種々 の遺伝子ファミリーが同定された。ｒａｓとして知られている遺伝子の特定のグ ループは哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体類、植物、真菌および酵母中で同定された 。哺乳類ｒａｓ遺伝子のファミリーは三つの主要メンバー（「イソフォーム」） 、即ち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ遺伝子よりなる。これらのｒ ａｓ遺伝子は、総称的にｐ２１^rasとして知られている高度に関連したタンパク 質をコードしている。これらのｐ２１^rasタンパク質は、血漿膜の内部表面に結 合した場合に細胞増殖を調節するタンパク質のファミリーを含んでなる。しかし 、ｐ２１^rasタンパク質の過剰産生、または、ｐ２１^rasタンパク質の突然変異型 または腫瘍発生型をコードする該ｒａｓ遺伝子の突然変異によって、非調節細胞 ***が生起する。細胞増殖を調節するためには、ｒａｓタンパク質は、血漿膜の 内部尖頭に結合する必要がある。ｐ２１^rasの突然変異型または腫瘍発生型、ｐ ２１^rasオンコプロテインが血漿膜に結合した場合、それらは、正常細胞の腫瘍 細胞への形質転換のためのシグナルを提供しそしてそれらの非調節増殖を促進す る。このトランスフォーミング潜在力を獲得するためには、ｐ２１^rasのオンコ プロテインの 前駆物質は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵 素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。それ故、この改変を触媒する 酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１^rasの膜 結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の異常な増殖を遮断する。それ故、ファ ルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に貢献している腫瘍に 対する抗癌剤として極めて有用であることができることが一般的に認められてい る。 ｒａｓの突然変異型または腫瘍発生型はしばしば多数のヒト癌中、最も顕著に は５０％を超える結腸および膵臓癌中に見出されるから（Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ，第２６０巻，第１８３４−１８３７頁，１９９３年）、ファルネシルト ランスフェラーゼ阻害剤はこれらの種類の癌に対して極めて有用であり得ること が示唆された。 欧州特許第０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿脱離を抑圧す る（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリン、キナゾリンおよびキノキサ リン誘導体を開示している。これらの化合物の幾つかはまたプロゲスチンからの アンドロゲンの生成を抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑 制する能力を有する。 新規な本化合物は、すべての化合物が炭素−または窒素−結合イミダゾーリル 部分を有する２−キナゾリノン部分の４位にフェニル置換基を有し、ファルネシ ルプロテイントランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見い出された。 本発明は、式 式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしく はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキ ル、Ａｒ¹オキシまたはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシ、Ａｒ¹オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、トリ ハロメチルまたはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_{1 -6} アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボ ニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル） アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルである か；或いは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）、 で示される基であり、 ここで、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、 Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、或いは式 −Ａｌｋ−ＯＲ¹³または−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ¹Ｃ_1-6アル キルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル キルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³または−Ａｌ ｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； ここで、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹または Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は式 で示される基であり、 ここで、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ(Ｏ)₂Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ｃ_1-4）アミノスルホニルであり； Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであるが、但し点線は結合を表わさず； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ²ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロである か、或いは Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−５） で示される二価基を形成し； Ａｒ¹はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換 されていてもよいフェニルであり； Ａｒ²はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換 されていてもよいフェニルであり；そして Ｈｅｒ¹はピリジニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で 置換されていてもよいピリジニルである、 で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異 性体型に関する。 上記の定義および下記で使用されるように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ およびヨードの総称であり；Ｃ_1-2アルキルはメチルまたはエチルを表し；Ｃ_1-4 アルキルはＣ_1-2アルキルおよび、例えば、プロピル、ブチル、１−メチルエチ ル、２−メチルプロピルなどのような３〜４個の炭素原子を有するそれらの高級 同族体を含み；Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-4 アルキルおよび、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチル ペンチルなどのような５〜６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体を含み； Ｃ_2-6アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２− ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような一つの二 重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化 水素基を表し；Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジ イル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイ ル、１，６−ヘキサンジイルまたはそれらの分枝鎖状の異性体のような１〜６個 の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。用語 「Ｓ(Ｏ)」はスルホキシドを指しそして「Ｓ(Ｏ)₂」はスルホンを指す。 薬学的に許容されうる酸付加塩は、上記で示されるように、式（Ｉ）の化合物 が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでなることに なっている。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基型を適当な酸で処理す ることによって、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩に転化することができ る。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸； 硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；或いは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒ ドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタ ン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シク ラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸を含 んでなる。 用語、酸付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物およ び溶媒付加型を含んでなる。かかる型の例は、例えば、水和物、アルコラートな どである。 用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は、上記で使用されているよう に、同一の序列の結合によって結合している同一の原子から構成されているが、 式（Ｉ）の化合物が有してもよい交換可能でない種々の三次元構造を有するすべ ての可能な化合物を表す。特記または特別に指示しない限り、化合物の化合的名 称は、該化合物が有するすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する 。該混合物は、該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／ま たは鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態または相互の混合状態にある、式 （Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体型は、本発明の範囲内に包含される ことが意図されている。 式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体型で存在してもよい。か かる型は、上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含され ることが意図されている。 点線が結合を表わさないそれらの化合物では、キナゾリノン部分の３位の窒素 は追加（ｅｘｔｒａ）結合、即ち、基Ｒ⁷を可能とする。点線が結合を表すそれ らの化合物では、該基Ｒ⁷は存在しない。 Ｒ⁸およびＲ⁹が一緒になって式（ｃ−４）または（ｃ−５）の二価基を形成す る場合、該二価基中のＣＨ₂部分は好適には、式（Ｉ）の化合物の２−キナゾリ ノンの窒素原子に結合している。 下記で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」はまた薬学的に許容されう る酸付加塩およびすべての立体異性体型を含むことになってい る。 興味を起こさせる化合物のグループは、以下の限定の一つまたはそれ以上が適 用される式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる： ａ）Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシまたはトリハロメチル；特に水素、ハロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれる ； ｂ）Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシまたはトリハロメチル；特に水素、ハロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれる ； ｃ）Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または 式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、ここで、Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルでありそ してＲ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ Ｃ_1-6アルキルカルボニルであり；特にＲ⁵は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミ ノである； ｄ）Ｒ⁶は式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ¹⁶は水素また はＣ_1-6アルキルでありそしてＲ¹⁷はＣ_1-6アルキルである； ｅ）点線が結合を表わさない場合Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルである； ｆ）Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＨｅｔ¹ＣＨ₂である； ｇ）Ｒ⁹は水素である。 化合物の特定グループは、Ｘが酸素であり、Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素 、ハロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれ；Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して水素、ハ ロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれ；Ｒ⁵が水素、 ヒドロキシ、ハロまたはアミノであり；Ｒ⁶が（ｂ−１）または（ｂ−２）の基 であり、ここで、Ｒ¹⁶は水素またはＣ_1-4アルキルでありそしてＲ¹⁷はＣ_1-4アル キルであり；点線が結合を表わさない場合Ｒ⁷が水素またはＣ_1-4アルキルであり ；Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり；そしてＲ⁹が水素であ る式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。 好適な化合物は、Ｘが酸素であり、Ｒ¹が３−クロロであり、Ｒ²が水素であり 、Ｒ³が４−クロロであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-2アルキル、ハロ またはアミノであり；Ｒ⁶が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで 、Ｒ¹⁶は水素でありそしてＲ¹⁷はＣ_1-2アルキルであり；そして点線が結合を表 わさない場合Ｒ⁷が水素またはＣ_1-2アルキルであり；Ｒ⁸が水素；Ｃ_1-2アルキル またはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり；そしてＲ⁹が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物 である。 式（Ｉ）の最も好適な化合物は、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾ リノン；および ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメ チル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；それらの立体異性体型および薬学的に許容さ れうる酸付加塩である。 Ｒ⁶が式（ｂ−１）の基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物と 表わされ、一般的に、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｗが、例えばクロロ、ブロモ、 メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオ キシのような適当な離脱基である式（ＩＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化するこ とによって製造することができる。反応は、例えば、アセトニトリルのような反 応不活性な溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応 速度を増強してもよい。反応は便宜的には室温と還流温度との範囲内の温度で行 われてもよい。 また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を、例えば、１，１’− カルボニルジイミダゾールのようなＹが炭素または硫黄である式（Ｖ）の中間体 と、反応させることによって製造することができる。 該反応は便宜的には、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒 中、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下、室温と反応混合物の還 流温度との範囲内の温度でで行われてもよい。 Ｒ⁶が式（ｂ−２）の基を表し、Ｒ⁵がヒドロキシでありそしてＲ¹⁷ がＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化 合物と呼称され、式（ＶＩ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応 させることによって製造することができる。該反応は、例えば、テトラヒドロフ ランのような適当な溶媒中の、例えば、ブチルリチウムのような適当な強塩基の 存在および、例えば、トリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存 在を必要とする。後処理操作法の間、中間体シラン誘導体は加水分解される。シ ラン誘導体と同様な保護基を用いる他の操作法もまた適用することができる。 また、Ｒ⁶が式（ｂ−２）の基であり、Ｒ⁵がヒドロキシでありそしてＲ¹⁷が水 素である式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と呼称され 、式（ＶＩ）の中間体ケトンを、ＰＧが、例えば、スルホニル基、例えば、ジメ チルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応 させ、その保護基を付加反応後に 除去することができることによって製造されてもよい。該反応は式（Ｉ−ｂ−１ ）の化合物の製造の場合と同様に行い、次いで保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ｂ −２）の化合物を得る。 Ｒ⁷が水素でありそして点線が結合を表わさない式（Ｉ）の化合物と定義され る式（Ｉ−ｃ）の化合物は、点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物と定義される式 （Ｉ−ｄ）の化合物に、例えば、反応不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン中 でＭｎＯ₂を用いる酸化法のような当該技術分野で既知の酸化処理によって転化 することができる。 反対に、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物に、適当な溶媒、例 えば、メタノール中で、例えば、ホウ水素化ナトリウムによる処理のような当該 技術分野で既知の還元処理を使用して転化することができる。 また、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物を、Ｗ¹が、例えば、 クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのよ うな適当な離脱基である式Ｒ⁷−Ｗ¹の試薬で、上記のＮ−アルキル化法を使用し て処理することによって、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物に転化することができる。 式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば、酢酸中、ホルム アミドの存在下で撹拌するような還元条件に置くことによって、Ｒ⁶が式（ｂ− ２）の基でありそしてＲ⁵が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ− ｅ）の化合物に転化することができる。 さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば、塩化チ オニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤と反応させることによって 、Ｒ⁵がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて 、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、式Ｈ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の試薬で、反応不活性な溶媒中で 処理して、式（Ｉ−ｇ）の化合物を得ることができる。 Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｉ）の化合物は、Ｘが 酸素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｈ）の対応する化合物を、五 硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と、例えばピリジンのような 適当な溶媒中で反応させることによって、製造されてもよい。 Ｘが酸素でありそしてＲ⁷およびＲ⁸が水素である式（ＩＩ）の中間体である式 （ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から出発して製造することがで きる。ｎが２または３である該中間体（ＶＩＩ）は便宜的には、ケタールのよう な対応する当該技術分野で既知のケトンを保護することによって製造される。式 （ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体と、水酸化ナトリウムのような 塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、メタノール中で反応させる。かくして得ら れた式（ＩＸ） の中間体は、例えば、ラネーニッケルのような適当な触媒の存在下での中間体（ ＩＸ）の水素化によって、イソオキサゾール部分の開環を受ける。次いで反応性 カルボン酸誘導体、例えば、塩化トリクロロアセチルまたは塩化トリフルオロア セチルでアシル化して、式（Ｘ）の中間体を得、それはアンモニウム塩、例えば 、酢酸アンモニウムおよび、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ ）のような適当な塩基の存在下で閉環を受ける。式（Ｘ）の中間体は酸性条件下 に置かれ、次いで、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような当該技術分野で既知 の還元剤で処理され、式（ＸＩＩ）の中間体を得る。式（ＸＩＩ）の中間体のヒ ドロキシ基は、中間体（ＸＩＩ）を、例えば、塩化メタンスルホニルオキシのよ うな適当な試薬または、例えば、ＰＯＣｌ₃またはＳＯＣｌ₂のようなハロゲン化 剤で処理することによって、離脱基Ｗに転化され、式（ＩＩ−ａ）の中間体を得 る。 ＸがＯでありそしてＲ⁷が水素である式（ＩＩ）の中間体と定義される式（Ｉ Ｉ−ｂ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、Ｗ¹が、例えば、クロロ、ブロモ 、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱 基であるＲ⁸−Ｗ¹と、上記のＮ−アルキル化法を使用して、反応させることによ って製造することができる。次いで、例えば、ホウ水素化ナトリウムと、適当な 溶媒、例えば、メタノール中で反応させ、酸性条件下で加水分解し、式（ＸＩＶ ）の中間体を得る。中間体（ＸＩＶ）のヒドロキシ基の離脱基Ｗを、塩化メタン スルホニルオキシまたは、例えば、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃のようなハロゲン化剤 で処理することによって、離脱基Ｗに転化し、式（ＩＩ−ｂ）の中間体を得る。 ＸがＯでありそして点線が結合を表わさない式（ＶＩ）の中間体と定義される 式（ＶＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、反応不活性な 溶媒、例えば、メタノール中でホウ水素化ナトリウムで処理するような当該技術 分野で既知の還元方法に供し、式（ＸＶ）の中間体を得ることによって、製造す ることができる。中間体（ＸＶ）は、Ｗ¹が上記の離脱基であるＲ⁷−Ｗ¹でＮ− アルキル化され、引き続き酸性条件下で式（ＶＩ−ａ）の中間体に加水分解され る。 また、ＸがＯでありそして点線が結合を表す式（ＶＩ）の中間体と定義される 式（ＶＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、例えば、ＴｉＣｌ₃のよう な酸で、水の存在下で加水分解することによって、製造することができる。次い で、例えば、塩化トリクロロアセチルのような反応性カルボン酸誘導体でアシル 化し、式（ＸＶＩＩ）の中間体を得、それは、アンモニウム塩、例えば、酢酸ア ンモニウムおよび、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）のよう な適当な塩基の存在 下で閉環を受け、式（ＶＩ−ｂ）の中間体を得る。 式（Ｉ）の化合物および中間体の幾つかはそれらの構造中に少なくとも一つの ステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳ配置に存在 してもよい。 上記に記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセ ミ混合物であり、それは当該技術分野で既知の分割操作法に従って相互に分離す ることができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、対応するジアステレオマー塩型に 、適当なキラル酸を用いる反応によって転化されてもよい。該ジアステレオマー 塩型は引き続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、そして 鏡像異性体はそれらからアルカリによって遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像 異性体型を分離する他の方式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィ ーを含む。該純粋立体化学的異性体型はまた、適当な出発物質の対応する純粋立 体化学的異性体型から誘導されてもよいが、但し反応は立体特異的に起こる。特 異的な立体異性体は製造の立体特異的方法によって合成することができる。これ らの方法は有利的には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用する。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与するこによって、形質転換 細胞を含む、細胞の異常な増殖を阻止する方法を提供する。細胞の異常な増殖と は、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の消失）。 これは、（１）活性化ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒ ａｓプロテインが他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている 腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性 の細胞；の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ腫瘍遺伝子が、腫瘍細胞増殖に及 ぼす直接の効果によるのみならず、間接的に、即ち、腫瘍誘発性血管新生を促進 することによって、生体内腫瘍の増殖に貢献するすることが文献で示唆された（ Ｒａｋ．Ｊ．等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０ 、１９９５）。それ故、薬理学的ターゲッティング突然変異ｒａｓ腫瘍遺伝子は 多分、一部、腫瘍誘発性血管新生を阻害することによって、生体内の固体腫瘍増 殖を抑圧することができる。 本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、かかる治療が必要である被検者、 例えば、哺乳類（およびさらに特にヒト）に投与することによって腫瘍の増殖を 阻害する方法を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量に投与によ って、活性化ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する 。阻害されてもよい腫瘍の例は、これらに限定されないが、肺癌（例えば、腺癌 ）、膵癌（例えば、外分泌膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌およ び結腸腺腫のような結腸直腸癌）、リンパ球様リネージの造血腫瘍（例えば、急 性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂｕｒｋｅｔｔリンパ腫）、骨髄性白血病 （例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群 （ＭＤＳ）、間葉起点の腫瘍（例えば、繊維肉腫および横紋筋 腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘 細胞腫瘍）、乳癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。 本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果とし て異常に活性化されている、即ち、ｒａｓ自体が突然変異によって腫瘍形成型に 活性化されていない、良性および悪性の増殖性疾患を阻止する方法を提供し、該 阻害は本明細書に記載の化合物の有効量をかかる治療が必要な被験者に投与する ことによって達成される。例えば、良性の増殖性疾患、神経繊維腫、またはｒａ ｓがチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子の突然変異もしくは重複発現のために活性化さ れている腫瘍は本発明の化合物によって阻害されてもよい。 それ故、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに一つま たはそれ以上の上記の症候を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）のこれ らの化合物の使用を開示する。 それらの有用な薬理学的特性を考慮して、主題化合物は、投与目的のための種 々の医薬形態に製剤されてもよい。 本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または酸付加塩 型の特定の化合物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と緊密な混合状態で組 み合わされ、その担体は投与のために必要な製剤の形態に依存して多種類の形態 を取ってもよい。これらの医薬組成物は望ましくは、好適には、経口的、直腸的 、経皮的、または、非経口的注射による投与に適する単位剤形とする。例えば、 組成物を経口剤形に製剤する場合、懸濁剤、シッロプ剤、エリキシル剤および液 剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールな どのような通常の薬学的媒体のいずれか、または散剤、丸剤、カプセル剤および 錠剤の場合は澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担 体が使用されてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤 が最も有利な経口単位剤形であり、その場合固体医薬担体が明白に使用される。 非経口組成物の場合、担体は通常、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれ てもよいが、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液 、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液 剤が製剤されてもよい。注射懸濁剤も製剤されてもよく、その場合適当な液体担 体、懸濁化剤などが使用されてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は場 合により、浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少比率のいず れかの性質をもつ適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、その添加剤は皮膚に 対して顕著な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚に対する投与を容易に してもよくそして／または所望の組成物を製造するのに役に立ってもよい。これ らの組成物は種々な方法、例えば、経皮パッチとして、スッポト・オンとして、 軟膏として投与されてもよい。上記の医薬組成物を、投与の容易性および用量の 均一性のために単位剤形に製剤することは特に有利である。本出願の明細書およ び請求の範囲で使用されるように、単位剤形とは、単位用量として適する物理的 に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を 生み出すために算出された活性成分の所定量を含有する。かかる単位剤形の例は 、錠剤（スコアドまたはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パ ケット、カシェ剤、注射液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およ びそれらのセグリゲイテッド・マルチプルである。 当業者ならば、本明細書の下記に記載する試験結果から有効量を容易に決定す ることができる。一般的に、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ 体重、特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えされる。必要 な用量を、２、３、４またはそれ以上の副用量として１日中の適当な間隔で投与 することは適当であってもよい。該副用量は、例えば、単位剤形当たり０．０５ 〜５００ｍｇ、特に０．１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形とし て製剤されてもよい。 以下の実施例は説明の目的のために提供される。実験の部 Ａ．中間体の製造 下記では、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソ プロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」 はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しそして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを 意味する。 式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対立体化学配置は実験的には決定され なかった。それらの場合、実際立体化学的配置をさらに調べることなく、最初に 単離した立体化学的異性体型を「Ａ」と呼称しそして二番目を「Ｂ」を呼称する 。実施例Ａ．１ ａ）メチルベンゼン（１５０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）（４−ニトロフ ェニル）メタノン（０．０３８２モル）、１，２−エタンジオール（０．０７６ ４モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物９６％（０．１９モル） の混合物を撹拌し、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装 置中で２４時間還流した。混合物をＫ２ＣＯ₃（１０％）で洗浄し、次いで水で 洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をさらに精製すること なく使用し、１１．４２ｇ（９８％）の２−（４−クロロフェニル）−２−（４ −ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体１）を得た。 ｂ）水酸化ナトリウム（０．８１８モル）および次いで３−クロロベンゼンアセ トニトリル（０．２９４モル）を、メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１） （０．１６４モル）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水 で急冷（ｑｕｅｎｃｈ）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発 乾固した。残留物をＤＩＰＥから再結し、４７．３ｇ（７０％）の３−（３−ク ロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン− ２−イル］−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体２）を得た。 ｃ）メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０３８１モル）を、触媒 としてラネーニッケル（１５ｇ）を用い、室温で５時間に亙って、Ｐａｒｒ装置 中の３×１０⁵Ｐａ（３バール）圧下で水素化した。水素の吸収後、触媒を濾過 し、濾液を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、１５．７ｇ の［２−アミノ−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン− ２−イル］−フェニル］（３−クロロフェニル）メタノン（中間体３）を得た。 ｄ）ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間体（３）（０．０９８モル）の混合物を５− １０℃で撹拌した。塩化トリクロロアセチル（０．１２モル）を５−１０℃の温 度で１５分間かけて滴下した。トリエチルアミン（０．１２モル）を５−１０℃ で２０分間かけて滴下した。反応混合物を５− １０℃で１時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分間続けた。有 機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター 上のシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ）で精製した。所望のフラクションを収集し、 溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、４６．５ｇ（ ８５％）のトリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−４−［２−（４− クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］アセトアミド （中間体４）を得た。 ｅ）ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）（３００ｍｌ）中の中間体（４ ）（０．０７８モル）および酢酸アンモニウム（０．１５６モル）の混合物を１ ００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水（１５００ｍｌ）中に注ぎ 出し、沈殿が生成した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物をＤＣＭ中に溶 解した。有機層を単離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラス フィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７／３、次いで ９５／５）で３回精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。 残留物を還流イソプロパノール（２００ｍｌ）中で撹拌した。混合物を冷却し、 得られた沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、２６ｇ（７６％）の４− （３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキ ソラン−２−イル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体５、融点２１９．５℃ ）を得た。 ｆ）３Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）およびメタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（５） （０．０５２モル）の混合物を撹拌し、２時間還流した。反応混合物を冷却した 。水（２５０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過 し、水、イソプロパノールおよびＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１９．４ｇ （９４．４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル） −２（１Ｈ）−キナソリノン（中間体６、融点２５６．４℃）を得た。 ｇ）メタノール（５０ｍｌ）中お中間体（６）（０．００５モル）の混合物を撹 拌し、氷浴（５−１０℃）上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．００７モ ル）を１５分間かけて小分けして添加した（最初、溶解が起こり；１５分後沈殿 が始まった）。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化 した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１．６ｇ（８０％） の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロ キシメチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体７；融点 ２３１．４℃）を得た。 ｈ）ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１３モル）の混合物を室温で 撹拌した。塩化チオニル（０．０６５モル）を１５分間かけて滴下した。反応混 合物を室温で３時間撹拌した。溶解が起った。溶媒を蒸発させた。トルエンを添 加し、ロータリーエバポレーターで共沸させ、５．４ｇの（±）−６−［クロロ （４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒ ドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体８）を得た。実施例Ａ．２ ａ）ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０４５５モル）の混合物をＮ₂ 流下で室温で撹拌した。鉱油中の水素化ナトリウム（５０％）（０．０４５５ モル）の懸濁液を小分けして添加した。反応混合物をガ ス発生が停止するまで撹拌した。ヨードメタン（０．０４５５モル）を滴下し、 得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを 添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させた。粗油をＤＣＭ（３００ｍｌ） 中で撹拌し、水（２×２５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発 させた。残留物をシリカゲルのよるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ ）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１６．７ ｇ（８０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル ）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノ ン（中間体９）を得た。 ｂ）メタノール（３００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０３７モル）の混合物を 室温で撹拌した。塩酸（０．７５モル）を滴下し、得られた反応混合物を撹拌し 、１時間還流し、次いで室温まで冷却し、ＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した 。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で 摩砕した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（真空； ６０℃；１４時間）、１２．６ｇ（８３％）の６−（４−クロロフェニル）−４ −（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１ ０）を得た。実施例Ａ．３ ａ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０３１モル）の懸濁液 を室温で撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．０６２モル）を小分けして添加 した（５℃の最高温度上昇）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾 過し、水（５０ｍｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）およびＤＩＰＥ（１０ ０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（真 空；５０℃）、１１．５ｇ（９０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）− ６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−１−メ チル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１１）を得た。 ｂ）ＤＣＭ（０．０５５６モル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（１１） （０．０２８モル）の混合物に滴下した。反応混合物を撹拌し、２時間還流した 。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させ 、１２．０９ｇの（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４− （３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾ リノン（中間体１２）を得た。実施例Ａ．４ ａ）メタノール（５０ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１２２モル）の溶液を５ ℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．０１２２モル）を小分けして添加 し、混合物を５℃で３０分間静置した。混合物を氷水上に注ぎ出した。沈殿物を 濾過し、水で洗浄し、乾燥し、５．４ｇ（９８％）の（±）−４−（３−クロロ フェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２− イル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１ ３）を得た。 ｂ）中間体（１３）（０．０１０７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に０℃でＮ₂ 流下で溶解させた。鉱油中の水素化ナトリウム（８０％）（０．０１３モル）の 懸濁液を添加し、混合物を０℃で３０分間静置した。ヨードメタン（０．０２１ ５モル）を滴下し、混合物を０℃で１時間静置した。氷水上に注ぎ出した。沈殿 物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒 を蒸発させ、６．２ｇの（±） −４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３− ジオキソラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ） −キナゾリノン（中間体１４）を得た。 ｃ）酢酸（７５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（ １４）（０．０２５９モル）の混合物を撹拌し、一晩還流し、溶媒を蒸発させた 。残留物をＤＣＭ中に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃（１０％）で洗浄した。有機層をデカン トし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１１ｇ（１００％）の生成物を得た。 試料を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１ ．５ｇの（±）−６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル） −３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１ ５）を得た。実施例Ａ．５ ａ）ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体（５）（０．０１７５モル）の混合物を氷浴 上で窒素流下で冷却した。水素化ナトリウム（油中８０％、０．０２２８モル） を小分けして添加し、混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌 した。混合物を５℃まで冷却し、クロロメチルエチルエーテル（０．０２２８モ ル）を添加した。混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで加水分解した。沈殿物 を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し た。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９９／１／０．１）によって精製し、２．９ｇ（３３． ３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１ ，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（エトキシメチル）− ２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１６）を得た。 ｂ）メタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００５８モル）の混合物 を氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．００５８モル）を小分けして 添加した。混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで 抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、２．９ｇ（１ ００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェ ニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（エトキシメチル）−３，４ −ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１７）を得た。 ｃ）ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体（１７）（０．００５８モル）の混合物を氷 浴上で窒素流下で冷却した。水素化ナトリウム（油中８０％、０．００７モル） を添加し、混合物を低温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．００７モル） を滴下した。混合物を低温で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、加水分解し 、水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾 過し、溶媒を蒸発乾固し、３ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニ ル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ −１−（エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナ ゾリノン（中間体１８）を得た。 ｄ）ＨＣｌ（３０ｍｌ）中の中間体（１８）（０．００５８モル）の混合物を撹 拌し、一晩還流し、氷を添加することによって冷却し、ＮＨ₃（水性）で塩基性 にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し た。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、洗 浄し、乾燥し、２．２ｇ（９１．６ ％）の（±）−６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）− ３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１９）を得 た。 ｅ）ホウ水素化ナトリウム（０．００５３モル）を、氷浴（５℃）上で予め冷却 したメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（１９）（０ ．００５３モル）の混合物に添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、氷水中 に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発 乾固し、２．２ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ （４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル− ２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体２０）を得た。 ｆ）塩化チオニル（１０ｍｌ）を、予め氷浴（５℃）上で冷却したＤＣＭ（５０ ｍｌ）中の中間体（２０）（０．００５モル）の混合物に滴下した。混合物を室 温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用 し、定量的に（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３ −クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノ ン（中間体２１）を得た。Ｂ．最終生成物の製造 実施例Ｂ．１ ＡＣＮ（７５ｍｌ）中の中間体（８）（０．０１３モル）、イミダゾール（０ ．０３９モル）および炭酸カリウム（０．０４モル）の混合物を撹拌し、３時間 還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽 出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラス フィルター上のシリカゲル（溶離液： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）により精製した。所望のフラクションを収集 し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／(ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃)９５／２．５／２．５） によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、乾燥し、２．６ｇ（４４． ５％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル） −１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ ゾリノン（化合物８）；融点１７７．１℃を得た。実施例Ｂ．２ ＴＨＦ（ＩＩ０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（０．０７３モル）の混合 物をＮ₂流下で−７０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液 （１．６Ｍ）（４５．６ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し た。クロロトリエチルシラン（０．０７３モル）を添加した。混合物を徐々に室 温まで加温し、次いで−７０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム の溶液（１．６Ｍ）（４５．６ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹 拌し、次いで−１５℃まで戻し、−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍｌ） 中の中間体（１０）（０．０６１モル）の混合物を添加した。混合物を−７０℃ で３０分間撹拌し、次いで０℃まで戻し、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、デ カントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲ ルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ９３／７／０．５）によって精製し、９．５ｇの生成物を得た。この生成物を ２−プロパノン／ＡＣＮから再結した。 沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２ｇの（±）−４−（３ −クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル− １Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノ ン一水和物（化合物４）を得た。実施例Ｂ．３ ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（８）（０．００４５モル）および酸化マグネ シウム（ＩＶ）（０．０５モル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。ジカライトをＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＣＨ₃ＯＨ９０／１０で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルタ ー上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）により精製した 。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによる カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／９５／５）によ って精製し、ＡＣＮ（２５ｍｌ）から再結した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗 浄し、乾燥し、１ｇ（５０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ （４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２（１Ｈ）− キナゾリノン一水和物（化合物１；融点２５５．１℃）を得た。実施例Ｂ．４ ホウ水素化ナトリウム（０．００３モル）を、メタノール（３０ｍｌ）中の化 合物（４）（０．００３モル）の混合物に、５℃で小分けして添加した。混合物 を５℃で３０分間撹拌し、次いで加水分解し、ＤＣＭで抽出し、デカントした。 有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラム クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＮ₄ＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを収集 し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾 過し、乾燥し、１ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロ ロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル ］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１３） を得た。実施例Ｂ．５ 鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）（０．００４７モル）の懸濁液を、ＤＭ Ｆ（４０ｍｌ）中の化合物（９）（０．００４３モル）の混合物に、Ｎ₂流下で 小分けして添加した。混合物を室温で３０分間で撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ） 中のヨードメタン（０．００４７モル）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を 室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ出し、この混合物 をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、 溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離 液：酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＨＮ₃）９０／５／５）によって精 製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションを シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ／１００／０、２０分間かけて９０／１０まで上昇させる；１２５ｍｌ／分）に よって再精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、０．３７０ ｇ（１８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェ ニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジ メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１０）を得た。実施例Ｂ．６ 鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）（０．０１１２２モル）の懸濁液を、Ｄ ＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物（１）（０．００５１モル）の混合物に、Ｎ₂流下 で小分けして添加した。混合物を室温で３０分間で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ） 中の４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．００５６１モル）の溶液を滴下 し、得られた反応混合物を室温で週末中撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ出し 、この混合物をトルエンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を 蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＨＮ₃）９０／５／５)によって精製した。 所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションをＫｒｏｍ ａｓｉｌ ＲＰ−１８による高速液体クロマトグラフィー（１００Å、１０μｍ 、５ｃｍ ＤＡＣ；溶離液：（Ｈ₂Ｏ中の０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨ₃ＣＮ４７／２５／２８ｖ／ｖ）によって再精製した。純粋なフラクション を収集し、有機溶媒を蒸発させた。水性残留物をＤＣＭで抽出した。分離した有 機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．９００ｇ（３２．８％）の（±） −４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダ ゾル−１−イルメチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キナゾ リノン（化合物３；融点６１．４℃）を得た。実施例Ｂ．７ ホルムアミド（３４ｍｌ）および酢酸（６８ｍｌ）中の化合物（４）（０．０ ０６９モル）の混合物を１６０℃で２４時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ出し、 濃ＮＨ₃水溶液でアルカリ性にした。沈殿物を濾過し、 水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸 発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＮ₄ＯＨ９６／４／０．２）によって精製した。純粋な フラクションを収集し、有機溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩ ＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．８５ｇの（±）−４−（３ −クロロフェニル）−６−［(４−クロロフェニル)（１−メチル−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナ ゾリノン（化合物１４）を得た。実施例Ｂ．８ 化合物（４）（０．０１モル）を塩化チオニル（５０ｍｌ）に低温で添加した 。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製 することなく使用し、５．４６ｇの（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフ ェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン一塩酸塩（化合物６）を得た 。実施例Ｂ．９ 水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を５℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中 の化合物（６）（０．０１モル）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌 し、次いで６０℃で３０分間撹拌し、冷却した。酢酸エチルを添加した。混合物 をデカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリ カゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／イソプロパノール ／ＨＮ₄ＯＨ７５／２５／２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し 、有機溶媒を蒸発させ た。残留物をＤＣＭおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、 乾燥し、１．１ｇの（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル −１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１− メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物７）を得た。実施例Ｂ．１０ ａ）ＡＣＮ（８０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０１４６モル）、２−フェニ ルイミダゾール（０．０２１９モル）および炭酸カリウム（０．０４３８モル） の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよ び水中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。生 成物をさらに精製することなく使用し、（±）−４−（３−クロロフェニル）− ６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル） メチル］−２−メトキシキナゾリン（中間体２２）および（±）−４−（３−ク ロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダ ゾル−４−イル）メチル］−２−メトキシキナゾリン（中間体２３）の混合物を 得た。 ｂ）ＨＣｌ（３Ｎ、１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（２２ ）および（２３）（０．０１４６モル）の混合物を撹拌し、３時間還流し、次い で氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＮ₄ＯＨ９５／５／０．５）によって精製し た。二つの純粋なフラクションを収集し、それらの溶媒を蒸発させた。第一のフ ラクションをＡ ＣＮ、２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化し、１．２ｇ（１５．８％）の （±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フ ェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ 化合物１９、融点１７０℃）を得た。第二のフラクションを２−プロパノンおよ びＤＩＰＥ中に溶解させ、エタン二酸塩（１：１）に転化し、０．８ｇ（８．７ ％）の（±）−４−（３−クロ口フェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（ ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）キナゾリノ ン エタン二酸塩（１：１）一水和物（化合物２０、融点１９７℃）を得た。 表Ｆ−１〜Ｆ−４は上記の実施例の一つに従って製造した化合物をリストした ものである。表Ｆ−１ ： 表Ｆ−２： 表Ｆ−３： 表Ｆ−４： Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：「ｒａｓ形質転換細胞表現型復帰検定法」 突然変異ｒａｓ遺伝子のような活性化腫瘍遺伝子をマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞中 に挿入すると、細胞は形質転換表現型に転換する。細胞は腫瘍発生性になり、半 固体培地中で足場非依存性増殖を示しそして接触阻害を失う。接触阻害の消失に よって、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物が生成する。むしろ、細胞は 多細胞小結節に堆積し、プラスチック組織培養皿中で極めて高い密度まで増殖す る。ｒａｓ形質転換表現型に復帰させるプロテインファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤のような試薬は、均一な単層増殖パターンを培養物中の細胞に取り戻 す。この復帰は、組織培養プレート中の細胞数を計数することによって容易に監 視される。形質転換細胞は、非形質転換表現型に復帰した細胞より高い細胞数を 達成する。形質転換表現型を復帰させる化合物は、ｒａｓ遺伝 子突然変異を有する腫瘍に抗腫瘍効果を及ぼす。方法： 化合物を、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子によって形質転換されたＮＩＨ ３Ｔ３細胞の組織培養でスクリーニングする。細胞を、６ウエルのクラスター組 織培養プレート中にウエル当たり（９．６ｃｍ²表面積）２００，０００細胞の 初期密度で接種する。試験化合物を直ちに、３．０μｌ容積のＤＭＳＯ中の３． ０ｍｌ細胞増殖培地に添加し、０．１％の細胞増殖培地中のＤＭＳＯの最終濃度 とする。試験化合物は、ＤＭＳＯ処理賦形剤対照と共に、５、１０、５０、１０ ０、および５００ｎＭ濃度で行う。（５ｎＭで高い活性が観察される場合、試験 化合物はもっと低い濃度で試験する。）細胞を７２時間増殖させる。次いで細胞 を１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細胞分離培地中で分離させ、Ｃｏｕｌｔｅ ｒ粒子計数器で計数する。測定： ウエル当たり細胞として表現する細胞数はＣｏｕｌｔｅｒ粒子計数器を使用し て測定する。すべての細胞数は、初期細胞入力密度について、２００，０００を 引算することによって補正する。 対照細胞計数＝［ＤＭＳＯ賦形剤とインキュベートした細胞からの細胞計数− ２００，０００］ 試験化合物細胞計数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞計数 −２００，０００］ 試験化合物の阻害率％＝［１−試験化合物の細胞計数／対照の細胞計数］×１ ００％ 化合物５、７、１４および１５は５００ｎＭを超えるＩＣ₅₀を有す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブネ，マルク・ガストン フランス・エフ―92787イシ―レ―ムーラ ンオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミルデスムーラン１・ジヤンセン― シラグ・ソシエテ・アノニム (72)発明者 フレヌ，エデイ・ジヤン・エドガール ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） 式中、 点線は任意の結合を表し； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしく はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキ ル、Ａｒ¹オキシまたはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシ、Ａｒ¹オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ト リハロメチルまたはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_{1 -6} アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ シＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ ルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、 Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルであるか；或いは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３）、 で示される基であり、 ここで、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、 Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、或いは式 −Ａｌｋ−ＯＲ¹³または−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオ キシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ¹Ｃ_1-6アル キルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル キルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（ Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³または−Ａｌ ｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であ り； ここで、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹または Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は式 で示される基であり、 ここで、Ｒ¹⁶は水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ(Ｏ)₂Ｃ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ｃ_1-4）アミノスルホニルであり； Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであるが、但し点線は結合を表わさず； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ²ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ＣＨ₂ であり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであるか、或いは Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−４）、または −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−５） で示される二価基を形成し； Ａｒ¹はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換 されていてもよいフェニルであり； Ａｒ²はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換 されていてもよいフェニルであり；そして Ｈｅｒ¹はピリジニル；または各々独立してハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で 置換されていてもよいピリジニルである、 で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異 性体型。 ２．Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素、ハロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれ ；Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して水素、ハロまたはＣ_1-4アルキルから選ばれ；Ｒ⁵ が水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノであり ；Ｒ⁶が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ¹⁶は水素または Ｃ_1-4アルキルでありそしてＲ¹⁷はＣ_1-4アルキルであり；点線が結合を表わさな い場合Ｒ⁷が水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁸が水素；Ｃ_1-4アルキルまたは Ｈｅｔ¹ＣＨ₂であり；そしてＲ⁹が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ３．Ｘが酸素であり、Ｒ¹が３−クロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が４− クロロであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-2アルキル、ハロまたはアミ ノであり；Ｒ⁶が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ¹⁶は水 素でありそしてＲ¹⁷はＣ_1-2アルキルであり；そして点線が結合を表わさない場 合Ｒ⁷が水素またはＣ_1-2アルキルであり；Ｒ⁸が水素；Ｃ_1-2アルキルまたはＨｅ ｔ¹ＣＨ₂であり；そしてＲ⁹が水素である請求の範囲第１項〜第３項のいずれか 一項に記載の化合物。 ４．化合物が、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾ リノン；または ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメ チル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；それらの立体異性体型または薬学的に許容さ れうる酸付加塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．薬学的に許容されうる担体および活性成分として請求の範囲第１項〜第４ 項のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる 医薬組成物。 ６．請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量 を薬学的に許容されうる担体と緊密に混合する請求の範囲第５項に記載の医薬組 成物の製造方法。 ７．式（ＸＩ） 式中、ｎが２または３でありそしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁹が請求の範囲 第１項で定義した通りである、 で示される化合物、それらの酸付加塩または立体化学的異性体型。 ８．薬剤として使用するための請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記 載の化合物。 ９．ａ）式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体で反応不活性な溶媒中お よび場合により適当な塩基の存在下でＮ−アルキル化し、式（Ｉ−ａ）の化合物 を得； ｂ）式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の化合物と反応させ、式（Ｉ−ａ） の化合物を得； ｃ）式（ＶＩ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）の中間 体と、適当な強塩基の存在下および適当なシラン誘導体の存在下で反応させ、場 合により次いで保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ｂ−１）または（Ｉ−ｂ−２）の 化合物のいずれかを得るか； 式中、上記の反応スキームでは、点線およびＸ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁶は請求の範囲第１項で定義した通りでありそしてＷ は適当な離脱基である、 ｄ）或いは、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の変換反応に従って相互に 転化するか；或いは所望により；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる酸付 加塩に転化するか、または逆に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離 塩基型に転化し；そして所望により、それらの立体化学的異性体型を製造する、 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 １０．式（Ｘ）の中間体をアンモニウム塩および適当な塩基の存在下で環化す るか、式中、上記の反応スキームでは、ｎが２または３でありそしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、 Ｒ⁴およびＲ⁹が請求の範囲第１項で定義した通りである； 或いは、式（ＸＩ）の化合物を当該技術分野で既知の変換反応に従って相互に転 化するか；或いは所望により；式（ＸＩ）の化合物を薬学的に許容されうる酸付 加塩に転化するか、または逆に、式（ＸＩ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊 離塩基型に転化し；そして所望により、それらの立体化学的異性体型を製造する 、 請求の範囲第７項に記載の式（ＸＩ）の化合物の製造方法。