JP2001519811A - ソマトスタチン作働薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、受容体サブタイプ２に対する高い選択性を有する強力なソマトスタチン作働薬化合物に関する。医薬的に許容される塩および水和物を含めた式（Ｉ）の化合物が開示されている。該化合物は、糖尿病、癌、先端肥大症、再狭窄、抑鬱、過敏性腸症候群、疼痛および糖尿病性網膜症の治療において有用である。該化合物の多くは、経口投与でも活性である。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン作働薬 発明の背景 ソマトスタチンは、ＳＳＴ−１４（アミノ酸１４個）およびＳＳＴ−２８（ア ミノ酸２８個）という２種類の形で存在する広く分布しているペプチドである。 ＳＳＴは、強力な抗増殖効果を有するとともに、成長ホルモン、インシュリン、 グルカゴン、膵酵素類および胃酸の分泌調節などの複数の機能を有する。 ソマトスタチンの作用機序には、高アフィニティ膜関連の受容体が介在してい る。５種類のソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）が知られている（Reisin e，T;Bell，G.I.，Endocrine Reviews 1995，16，427-442）。５種類の受容体は いずれも不均一に分布しており、薬理的に区別される。非常に多数のペプチド類 縁体についての構造機能相関試験から、ソマトスタチンのＴｒｐ−Ｌｙｓジペプ チドが高アフィニティ結合において重要であることが明らかになっている。従っ て、それらの受容体を利用できれば、サブタイプに対する選択的に活性なリガン ドを設計して、その生理機能を明らかにし、臨床上の利用分野を導 き出すことが可能となる。例えば、サブタイプ選択的ペプチドを利用する研究か ら、ソマトスタチンサブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）が、下垂体前葉からの成 長ホルモン放出および膵臓からのグルカゴン放出の阻害に介在し、ＳＳＴＲ５選 択的作働薬がインシュリン放出を阻害することを示す証拠が得られている。その 結果は、糖尿病治療におけるＳＳＴＲ２選択的類縁体の有用性と本発明の化合物 の多くがその選択性を有することを示唆するものである。 さらに、本明細書に記載の新規化合物は、先端肥大症、網膜新血管新生、神経 病性および内臓性の疼痛、過敏性腸症候群、慢性萎縮性胃炎、クローン病、慢性 関節リウマチおよびサルコイドーシスなどの各種状態の治療において有用である 。本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、乳癌および膵臓癌などのある種の腫瘍 の退行を生じさせる。該化合物は、血管形成術後の再狭窄を予防するのに有用で あり、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）誘発潰瘍を予防し、大腸炎の治療 および類嚢胞黄斑浮腫の阻害において有用である。該化合物の中心的活性は、Ｒ ＥＭ睡眠の促進および認識機能の向上などである。該化合物はさらに、鎮痛活性 をも有し、例えば癌性疼痛、群発性頭痛お よび術後疼痛の治療に有用であり、片頭痛発作および抑鬱の予防および治療にお いて有用である。本明細書に記載の化合物は、例えば癌、再狭窄およびアテロー ム性動脈硬化を治療するためのラパマイシン（rapamycin）ならびに糖尿病治療 におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびインシュリンなどの他の療法と 併用することができる。本発明の化合物はさらに、天然ホルモンならびにオクト レオタイド（octreotide）およびセグリタイド（seglitide）などの該ホルモン のペプチド類縁体と比較して、大きさがかなり小さいことから、製剤が容易であ る。本発明の化合物の多くは、経口投与後に活性を示す。 本発明は、ソマトスタチンの作働薬であって、ソマトスタチン受容体サブタイ プＳＳＴＲ２に対して選択的である化合物に関する。該化合物は、糖尿病、癌、 先端肥大症、抑鬱、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、網膜症、関節 炎、内臓性および神経病性の両方の疼痛の治療および予防ならびに再狭窄の予防 などでの多くの臨床的用途を有する。該化合物の多くが経口投与で活性である。 そこで、本発明のある目的は、そのような化合物について説明することにある。 別の目的は、該ソマトスタチン作働薬の具体的な好ましい立体異性体について説 明することにある。さらに別の目的は、そのような化合物の製造方法について説 明することにある。別の目的は、該化合物の使用方法および有効成分として該化 合物を含有する組成物について説明することにある。これら以外の目的について は、以下の説明を読むことで明らかになるであろう。発明の概要 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容 される塩および水和物に関する。 式中、 Ｒ¹は、−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-7 シクロアルキル（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_1-5アルキル−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル） −、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およびＣ_3-7 シクロアルキル（Ｃ_0-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル）−からなる群から選 択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であり； アルキル部分は、１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2a 基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル 、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され； 該アリール基は、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ_1-6アルキル基もしく はハロケン基、１〜２個の−ＯＲ²基、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１ 〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって 置換されており； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリールおよびＣ_3-7シクロアル キルからなる群から選択され；２個のＲ²基が存在する場合、それらの基が一体 となってＣ_3-8環を形成していても良く、該環はＯ、ＳまたはＮＲ^3aによって中 断されていても良く；Ｒ^3aは水素またはＯＨによって置換されていても良いＣ_{1- 6} アルキルであり； ｔは０〜３の整数であり； Ｒ²がＨ以外である場合、Ｒ²は１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜 ３個のＯＲ^2a基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； Ｒ^2aは、Ｈ、またはＯＨによって置換されていても良いＣ_1-3アルキルであり ； ｍは０、１または２であり； Ｒ^1aは、ＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｅは、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ Ｎ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からな る群から選択され； ｎは０〜３の整数であり； Ｂは下記の構造からなる群から選択され； この場合、結合箇所は線によって示してあり；ｑは０、１、２または３であり；上記の環はＣ_1-6アルキ ルによって置換されていても良く；Ｒ²および（ＣＨ₂）_q基は前述のように置換 されていても良く； は、芳香族または非芳香族の５〜６員環構造を表し； ＧはＮ、ＣＨまたはＣであり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ （ＳＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−ま たは−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）２−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（Ｃ Ｈ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²） ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_p Ｃ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、 イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ² 、ＣＦ₃またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く、ｐは０〜３であり； は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の 融合アリールもしくはヘテロアリール基あるいはＯ、ＳおよびＮから選択される １〜３個のヘテロ原子を有 する５〜１０員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；該アリ ール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１〜 ３個のＣ_1-6アルキルもしくはハロゲン基、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオ キシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（ Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され； Ｒ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂および−（ＣＨ₂）_nＯＲ²からなる群から選択さ れ；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、ＱまたはＷと連結してＣ_5-8環を形成 していても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中断されていて も良く； Ｒ^1cは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ_1-8アルキルか らなる群から選択され； Ｗは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ² 、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、 −（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂ 、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および−（ＣＨ₂）_t−ヘテロアリールからなる群か ら選択され；該ヘテロアリール部分は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、トリアゾリルおよびピラジニルから選択され、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂ま たはＯＲ²で置換されていても良く； Ｒ²がＨ以外である場合、Ｗの該Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_t部分は１〜 ２個のＣ_1-4アルキル、ＯＲ^2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^2aまたは１〜３個のハロゲン基で 置換されていても良く； Ｗのアリール部分は、１〜３個のハロゲン基、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または1Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていて も良く； ｋは０もしくは１であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； Ｑは下記の構造からなる群から選択されるものを表し； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、６〜１２員の芳香族単環系もしくは二環系または３〜１２員の非芳香族 単環系もしくは二環系であり；該環系は、１〜２個のＲ²基、１〜３個のハロゲ ン基、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ （Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃またはＩＨ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていて も良く； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、ＣＦ₃またはＲ²であり； Ｒ⁸は、Ｈ、からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、ーＣ（Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３ ，３，３−トリフルオロプロピルおよび−（ＣＨ₂）_t−シクロプロピルからなる 群から選択されるか； あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を表し； Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり； ｄおよびｅは独立に０〜３であって、ｄ＋ｅは２〜６であり； 前記ヘテロアリールおよびＨ以外のＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜 ７個のハロゲン基、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ （Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン基、ＯＲ²またはＳ （Ｏ）_mＲ²によって置換されていても良い。 医薬組成物および治療方法も含まれる。発明の詳細な説明 本発明の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および水和物は、下 記構造式Ｉ’によって表される。 式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによ ってさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニ ル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる 群から選択され；該アリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（ Ｏ）_mＲ²、１〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ² ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²） （Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される 置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルからなる群から選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が１個の原子上に 存在する場合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成していても良く、該 環は酸素、硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によ って置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；アリールは、前記において 定義した通りであり； Ｒ^1aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールおよび−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ² およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾー ルまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても良く ；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；該アリールは、 １〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５、６であり； Ｖは、Ｃ_3-12の非芳香族の単環系もしくは二環系またはベンゼン、ナフタレン などの芳香環であり；該芳香環または非芳 香環は、１〜２個のＲ²、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く；ジアステレオマー異 性体または位置異性体が存在する場合、それらの異性体はいずれも含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２− トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_t シクロプロピルからなる群から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって 、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を形成することができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂− 、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ(Ｒ²)−であり;ｄおよびｅは独立に１〜３ であって；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜 ７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されて いても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チ アゾリルまたはピラジニルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択さ れ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（Ｏ）_m Ｒ²によって置換されて いても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、複素環または二環式複 素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合箇所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳの ヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アル キル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、 メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ² ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異 性体が存在する場合、全ての異性体が含まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 本発明の好ましい化合物は、下記式Ｉｂの化合物ならびに該化合物の医薬的に 許容される塩および水和物である。 式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによっ てさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル 、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択さ れ；該アリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜 ３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１ 〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²） 、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基 で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルから選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が１個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリール または−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂お よびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、１〜 ２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換さ れていても良く；該アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テト ラゾール−５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造であり； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４であり； Ｖは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ クロヘプタン、シクロオクタンからなるＣ_3-8の非芳香族の単環系もしくは二環 系またはベンゼン、ナフタレンなどの芳香環であり；該芳香環または非芳香環は 、１〜２個のＲ²、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ −テトラゾール−５−イルで置換されていても良く；あるいはＱとＲ⁸とが連結 して、Ｃ_3-8の環を形成していても良く；ジアステレオマー異性体または位置異 性体が存在する場合、それらの異性体はいすれも含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２− トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_tシクロプ ロピルからなる群から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（Ｃ Ｈ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を形成することができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であっ て；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個の ハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、Ｏ Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ） （Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されてい ても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チア ゾリルまたはピラジニルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択さ れ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（Ｏ）_m Ｒ²によって置換されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造または複素環からなる群 から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合箇所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳの ヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はシクロヘテロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アル キル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 −ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ² 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂ 、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体が存在する場合、全ての異性体 が含まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物ならびに該化合物の 医薬的に許容される塩および水和物などがある。 式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およびアリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル）−からなる群から選択され；Ｒ²およびアルキルは、１〜５個のハロ ゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによってさらに 置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリ ニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチ エニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され； 該アリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個 のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２ 個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から 選択される置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルから選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が１個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それは Ｒ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_5-8環を形成していても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾー ルまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂およびＯＲ²で置換されていても良く ；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；該アリールは、 １〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５ −イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造であり； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３であり； Ｖは下記のものであり； 上記の芳香環または非芳香環は、１〜２個のＲ²、１〜３個のハロゲン、−Ｏ Ｒ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ² 、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃ま たは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く；ジアステレオマー 異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３ −トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_tシクロプロピルまたは（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² からなる群から選択され； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ₂）− および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂ＮＨ₂）−からなる群から選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨまたはＣ_1-8アルキルであり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、 ＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳの ヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアル キルまたはヘテロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ （Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体が存在する場合、全ての 異性体が含まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。 本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびに該化合物の 医薬的に許容される塩および水和物などがある。 式中、 Ｒ¹は下記の構造からなる群から選択され； 上記においてアリール部分またはヘテロアリール部分は、未置換であるかある いは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、 メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、 −Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²） 、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基で置換されており ； Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ルおよびｔ−ブチルから選択され； は であり； 上記においてフェニル基またはシクロアルキル基は、１〜２個のＲ²、１〜３ 個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂またはＣＦ₃で置換されていても良く；ジアス テレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含 まれ； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²からなる群か ら選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ^2bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃または（ＣＨ₂）_tヘテロア リールから選択され； Ｅは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−および−ＳＯ₂−からなる群から選択 され； は、 からなる群から選択されるものであり； 上記において芳香環は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、 Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ 、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニ ル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていて も良く； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、 （ＣＨ₂）_pヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘテロ アリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリアゾー ルであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃またはＮ（Ｒ²）₂によって置 換されていても良く；ｐは０〜３であり； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数である。 本発明には、医薬的に許容される担体との組み合わせで式Ｉの化合物を含む医 薬組成物も含まれる。 本発明はさらに、糖尿病、癌、先端巨大症、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰 瘍性大腸炎、網膜症、関節炎、内臓性および神経病性の疼痛の治療ならびに再狭 窄の予防の方法であって、ヒトまたは動物に対して、前記疾患または状態を治療 するのに有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも含むものであ る。 本明細書においては、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本発 明を詳細に説明する。 「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、炭素数１〜１５の基から 誘導される１価のアルカン（炭化水素）を指し、炭素数が２以上の場合は、二重 結合または三重結合を有していても良い。該基は、直鎖、分岐または環状である ことができる。好ましい直鎖または分岐のアルキル基には、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルがある。好ましいシクロアルキ ル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。 アルキルにはさらに、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分によって 中断された直鎖または分岐のアルキル基も含まれる。その例としては、以下のも のがある。 式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０であり、ｗ＋ｚ＝０〜９である。 アルキル基のアルキレン部分および１価のアルキル部分は、シクロアルキレン 部分に対して、いずれか可能な結合箇所で結合することができる。 置換アルキルが存在する場合それは、各部分に関して定義さ れる１〜３個の基で置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状のアルキル 基を指す。 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１個以上の炭素−炭 素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ る。アルキルに関して前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部 分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が与えられる場合には置換 されていても良い。 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１個以上の炭素−炭 素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重 結合は３個まで存在することができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、 プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルに関して前述したように、アル キニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アル キニル基が与えられる場合には置換されていても良い。 「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐の形状で指定された長さの基を 指し、炭素２個以上の長さがある場合には、 二重結合または三重結合を有していても良い。そのようなアルコキシ基の例とし ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘ キソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を含むものとする。 アリールとは、例えばフェニル、置換フェニルなどの基のような芳香環ならび にナフチル、インダリル、ビフェニルなどの融合した環を指す。そのようにアリ ールは、炭素数６以上の１以上の環を有するものであり、そのような環は２個ま で存在し、その炭素数は１０個以下であり、隣接する炭素間に交互の（共鳴）二 重結合がある。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。アリー ル基もやはり、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₅アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、メチレンジ オキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ） （Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｒ²によって置換されていても良 い。好ましい置換アリールには、１個または２個の基で置換されたフェニルおよ びナフチルがある。 「ヘテロアリール」という用語は、５員または６員の環を有する単環式芳香族 炭化水素基あるいは８〜１０員の二環式芳香族基であって、１以上のヘテロ原子 Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、別の炭 素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良 く、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子によって置き換わっていても良い ものを指す。ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン、− ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｎ（Ｒ²）₂ 、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される３個以下の基で置換されて いても良い。 そのように、ヘテロアリールには、１以上のヘテロ原子を含む芳香族基または 部分的芳香族基が含まれる。その種のものの例としては、チオフェン、オキサジ アゾール、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾー ル、テト ラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチエ二ル、ベンゾフラ ニル、インドリル、アザインドール、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキ ノリニルおよびトリアジンかある。 「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、環の炭素の１個が か、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換 わっており、３個までの別の炭素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても 良いシクロアルキル基（非芳香族）を指す。 複素環は、炭素または窒素で連結しており、炭素連結であって窒素を含む場合 、その窒素はＲ²によって置換されていても良い。複素環の例としては、ピペリ ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン −２−オンイル、ピペリジン−２−オンイルなどがある。 上記の用語のある種のものは、上記式において複数回使用されている場合があ るが、そのような場合には、各用語は他のものに対して独立に定義されるものと する。 「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、遊 離塩基と安定な有機酸もしくは無機酸との反応によって製造される本発明の化合 物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香 酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸、炭酸塩、クエ ン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エディシル酸塩（Edisylate）、エス トル酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、 グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、乳酸塩、ラ クトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メ シル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカ ミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コ ハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩などがある。 本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体および 光学活性体として存在する場合がある。それらは化合物はいずれも、本発明の範 囲に含まれるものと想到され る。従って、化合物がキラルの場合、他方を実質的に含まない個々のエナンチオ マーは本発明の範囲に含まれるものであり、さらには、２種類のエナンチオマー の全ての混合物も含まれる。さらに、本発明の化合物の多形および水和物も本発 明の範囲に含まれる。 分子上の各種置換基の性質に応じて、本発明の化合物には不斉中心が存在する 場合がある。そのような各不斉中心は独立に２種類の光学異性体を与え、可能な 光学異性体およびジアステレオマーの混合物ならびに純粋もしくは部分的に純粋 な化合物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。式Ｉで星印にて表される不斉炭 素原子の場合、式１１に示してある構造の面に関して窒素置換基が上側にあり、 Ｒ^1aが下側にある化合物の方が、相対的にソマトスタチン作働薬としての活性が 高く、従ってより好ましいことが認められている。等価な表現として、Ｒ¹とＮ 置換基を構造の面内に置き、Ｃ＝Ｏ基を上側とする。この配置は、Ｄ−アミノ酸 に存在するものに相当する。ほとんどの場合これは、Ｒ−配置と称される。ただ しそれは、Ｒ−またはＳ−の立体化学割り付けを行うに際して使用されるＲ¹が どのようなものであるかによって変わる。さらに、本発明の最も好ましい化 合物の一部の配置を示す。星印を有する式Ｉ中の炭素原子が、明らかであって通 常Ｄ−配置のものである場合、各追加の立体中心で２倍以下のジアステレオマー が存在する。これらのジアステレオマーは本発明において示したように、任意に ジアステレオマー１（ｄ₁）、ジアステレオマー２（ｄ₂）などと称し、所望に応 じて、本明細書に記載の方法に従って、個別の合成またはクロマトグラフィー分 離を行うことができる。それらの絶対的立体化合物は、必要に応じて、絶対配置 が公知である不斉中心を有する試薬を用いて誘導体化した結晶生成物または結晶 中間体のｘ線結晶解析によって決定することができる。 「薬理上有効量」という用語は、研究者または臨床医が求める組織、系、動物 またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出す薬剤もしくは医薬品の量を意 味するものとする。 「置換された」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものとす る。 複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、該置換化合物は独立 に、１以上の開示もしくは特許請求されている置換基部分によって１回または複 数回置換されていても良い。 本発明の化合物はソマトスタチン作働薬として作用する能力を有することから 、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチンまたはそれが調節するホルモン が関与すると考えられる障害の治療および予防のための薬理作用物質として有用 である。そのような障害の例には、糖尿病、先端肥大症、再狭窄、関節炎および 癌などがある。本発明の化合物はさらに、他の治療薬と併用することもできる。 糖尿病の場合について説明すると、そのような化合物の例としては、メトホルミ ンその他のビグアニド類、アカルボース、スルホニル尿素類、チアゾリジンジオ ン類その他のインシュリン増感剤などがあり、該増感剤には、ペルオキシソーム 増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）、インシュリン、インシュリン様成長 因子Ｉ、グルカゴン様ペプチドＩ（ｇｌｐ−Ｉ）およびデクスフェンフルラミン （dexfenfluramine）もしくはレプチン（leptin）などの入手可 能な満腹促進剤に対して作働薬として機能する化合物などがあるが、これらに限 定されるものではない。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、持続製剤および徐放製剤を含 む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳 濁液などの経口投与製剤の形で投与することができる。同様にそれらは、静脈投 与剤（ボーラス投与および注入の両方）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉 投与剤で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者に公知の製 剤を用いるものである。 本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療対象の状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能 ；ならびに使用される特定の化合物または該化合物の塩などの多様な要素に応じ て選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行の予防 、消失または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方できる。 上記で示した効果を得るべく使用する場合、本発明の化合物の静脈投与用量ま たは経口投与用量はそれぞれ、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇおよび０．１〜５０ ｍｇ／ｋｇである。有利に は本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用 量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、当 業者には公知の経皮皮膚膏薬の形態を用いて、本発明における好ましい化合物を 、好適な経鼻媒体の局所使用を介して経鼻剤で、あるいは経皮的経路を介して投 与することができる。経皮的投与系の形態で投与するには、当然のことながら、 投与法を通じて間歇的ではなく連続的に投与を行う。 本発明の方法においては、上記で詳細に説明した化合物は有効成分を形成する ことができ、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シ ロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬上の実務に適合する好適な医薬 用の希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書では総称して「担体」材料と称する ）との混合で投与するのが普通である。 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、エタノール、グリセリ ン、水などの経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と活性薬剤成分と を組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み入れることもできる。好 適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなど の天然糖、コーン甘味剤、アカシア，トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウ ムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング リコール、ロウなどがある。上記の製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナ トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、 メチルセルロール、寒天、ベントナイト、ザンタンガム（zanthan gum）などが あるが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から 形成することができる。 本願を通じて、以下の略称は下記の意味で使用する。 Ｂｕ：ブチル Ｂｎ：ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス ／ジメチルアミノ）ホスホニウム ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：塩化メチレン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩 ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量スペクトル分析 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ｅｑ．：当量 ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析 ＨＯＡｃ：酢酸 ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ＭＦ：分子式 ＭＨｚ：メガヘルツ ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｐｈ：フェニル Ｐｒ：プロピル ｐｒｅｐ．：製造 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ：トリメチルシラン 本発明の化合物は、哺乳動物における各種ホルモンおよび栄養因子の分泌を阻 害する効果を有し得る。該化合物を用いて、先端肥大症；癌様腫、ＶＩＰ産生腫 瘍、膵島細胞腫およびグルカゴン産生腫瘍などの内分泌性腫瘍；あるいは糖尿病 ならびに網膜症、神経症および腎症などの糖尿病関連の病気などの障害の治療に おいて、ＧＨ、インシュリン、グルカゴンおよびプロラクチンなどのある種の内 分泌を抑制することができる。さらに、該化合物を用いて、膵炎、瘻孔、出血性 潰瘍およびＡＩＤＳやコレラなどの疾患に関連する下痢などの障害の治療のため に、膵臓、胃および小腸での外分泌を抑制することもできる。本発明の化合物を 投与することで治療可能なＩＧＦ−１などの栄養因子（ならびに、一部の内分泌 因子）の自己分泌またはパラクリン分泌が関与する障害には、乳癌、前立腺癌お よび肺癌（小細胞性および非小細胞性の両方の類上皮腫）ならびに肝癌、神経芽 細胞腫、結腸および膵臓の腺癌（導管型）、軟骨肉腫および黒色腫、ならびに血 管形成術後の人工血管関連のアテローム性動脈硬化および再狭窄などがある。 本発明の化合物はさらに、神経性炎症の仲介物質(例：サブ スタンスＰまたはタキキニン類)を抑制する上でも有用であり、慢性関節リウマ チ；乾癬；日焼け、湿疹その他の掻痒発生源に関連するような局所炎症；ならび に喘息を含むアレルギーの治療において有用であると考えられる。本発明の化合 物はさらに、中枢神経系における神経調節物質として機能することもでき、アル ツハイマー病および他の形態の痴呆、疼痛（脊髄鎮痛薬として）および頭痛の治 療において有用な利用分野を有する。さらに、肝硬変および食道静脈瘤などの血 行不良が関与する障害において、本発明の化合物は細胞保護を行うことができる 。 本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または集中的な合成経路で行うことがで きる。わかりやすくするため、Ｂが４−ピペリジニルであり、Ａが未置換の融合 ベンゾ環である式Ｉの特殊な場合（式ＩＩＡ）を、ここでは示してある。異なっ た芳香環もしくは非芳香環と融合した、ないしはそれらの環に別の置換基を有す る化合物は、本明細書に示した方法を当業界で公知の手順で変更することにより 、容易に製造することができる。式Ｉの化合物の製造を詳細に説明する合成を、 以下の反応図式で示す。 「標準的ペプチドカップリング反応条件」という表現が本明細書では繰り返し 出てくるが、それは、ＨＯＢＴなどの触媒存在下で、塩化メチレンなどの不活性 溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸と アミンとをカップリングさせることを意味するものである。「混合尿素形成」と いう表現は、ホスゲンまたはＣＤＩ、ＤＳＣもしくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェ ニルなどのホスゲンまたは相当物を用いることで、２種類の異なるアミンを変換 して、その混合尿素を形成することを指す。その反応には、塩化メチレン、ＴＨ ＦおよびＤＭＦまたはそれらの混合液などの不活性溶媒中、ＮＭＭ、ＴＥＡもし くはＤＩＥＡなどの塩基存在下で、ホスゲンまたは相当物とアミンとを反応させ 、次に第２のアミンとＮＭＭ、ＴＥＡもしくはＤＩＥＡなどの塩基を加えるとい う段階が関与する。アミン類およびカルボン酸類に保護基を使用して、所望の反 応を促進し、望ましくない反応を低減することは、よく知られている。存在し得 る保護基を外すのに必要な条件は、 グリーンらの著作に記載されている（Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Protectiv e Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 199 1）。ＣＢＺおよびＢＯＣが広く使用されているが、それらの脱離条件は当業者 には公知である。例えばＣＢＺ基の脱離は、エタノールなどのプロトン溶媒中、 パラジウム−活性炭などの貴金属もしくはそれの酸化物存在下での接触水素化等 の多くの方法によって行うことができる。他の反応性官能基が存在するために接 触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液による処理 あるいはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によって行うこと もできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチル などの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸によって 行うことができる。 式１の化合物の合成で必要な保護アミノ酸誘導体は、多くの場合市販されてお り、その保護基（Ｐ¹）は例えば、メチル基、アリル基またはベンジル基である 。他の保護アミノ酸は、文献的方法（Williams，R.M.，Synthesis of Optically Active a-Amino Acids，Pergamon Press:Oxford，1989）によって製造すること ができる。式２のピペリジン類の多くが、市販されてい るか文献で公知であり、他のものは、類縁の化合物について前述した文献的方法 に従って製造することができる。それらの方法の一部を、以下の図式に示してあ る。精製手順には、結晶化、順相もしくは逆相のクロマトグラフィーなどがある 。 本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い て、以下の図式もしくはその変法に従って、容易に製造することができる。それ らの反応において、当業者には公知であるものを使用することが可能であるが、 それについてはあまり詳細には言及しない。別段の断りがない限り、Ｒ¹、Ｒ^1a 、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｂなどについての定義 は、上記で説明した通りである。 図式１ 式４Ａの中間体は、図式１に示した方法に従って合成することができる。保護 アミノ酸１と式２のピペリジンとの間の混合尿素形成は、ホスゲンまたはＣＤＩ 、ＤＳＣもしくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルなどのホスゲン相当物を用いて 、通常の尿素形成反応下で簡便に行われる。Ｐ¹保護基の脱離は、ほとんどのエ ステルについてケン化により、あるいはＰ¹がベンジルの場合には接触水素化に よって、あるいはＰ¹がアリルの場合にはパラジウム（０）に基づく均一触媒反 応によって行うことができる。中間体４Ａは、図式２に示したように、式Ｉの分 子の残りの部分が変わったソマトスタチン作働薬合成用の共通の中間体として使 用することができる。 図式１Ａ 式４Ｂのアミド中間体の製造は、図式１Ａに示した方法に従って行うことがで きる。保護アミノ酸１と２−ブロモ酢酸などの２−ハロ酸との標準的なペプチド カップリング反応により中間体１Ａを得て、それを式２のアミンと反応させると 、ＤＩＥＡなどの非求核性塩基の存在下で、３Ａの化合物が得られる。Ｐ１保護 基は、前述の方法に従って脱離させることができる。 図式２ 式４の中間体を、Ｚ²が酸素または置換窒素である式５の中間体（またはＲ⁴が Ｐ²である式６の中間体）にカップリングさせ て、標準的なエステルもしくはペプチドカップリング反応条件下で、式Ｉ−Ａの 化合物を得ることができる。Ｐ²は、ＢＯＣ、Ｃｂｚなどのアミン保護基である 。式５の選択的保護ジアミン類またはアミノアルコール類の多くは、市販されて いるかあるいは文献で公知であり、他のものは、類縁化合物について記載された 文献的方法に従って製造することができる。それらの方法の一部を以下の図式に 示してある。さらに、Ｒ⁴またはＲ⁵が水素である場合、Ｐ²が上記で定義の保護 基である保護アミノ酸６をカップリング反応に用いる。Ｉ−ＡにおけるＰ²を脱 離させてＩ−Ｂを与える反応は、上記のようにして行うことができる。次に、上 記で定義のＲ⁴を、当業界で公知の手順に従って導入して、一般式Ｉ−Ｃの化合 物を得ることもできる。例えば、Ｒ⁴が置換アルキル基である場合、エポキシド の還元的アミノ化または開環により、あるいはアルキルハライドによるアルキル 化によって、それを導入することができる。Ｒ⁴がアミジノ基である場合、硝酸 １−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール（Methods Enzymol.，25b，558，19 72）などの試薬によってそれを導入することができる。図式３ 別法として、化合物５を原料として式Ｉの化合物を製造することができる。Ｐ³ が例えばＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃなどである保護アミノ酸誘導体８は、多く の場合市販されている。Ｎ−保護アミノ酸８を、Ｚ²が酸素または置換窒素であ る式５の中間体にカップリングさせて、標準的なエステルもしくはペプチドカッ プリング反応条件下で、式９の化合物を得ることができる。式８における保護基 は、Ｐ²の脱離を起こすことなく、それを脱離させることができるという基準で 選択する。Ｐ²保護基を脱離 させて化合物１０を得る場合、図式１および図式１Ａに記載の手順に従って、そ の化合物を式Ｉ−Ａの化合物にさらに変換することができる。化合物Ｉ−Ａをさ らにＩ−ＢおよびＩ−Ｃに変える手順は、図式２に示してある。 本発明の範囲に含まれる式ＩＩの化合物の製造は、当業界で公知の方法によっ て行うことができる。未置換融合ベンゾ環として示したＡを有するピペリジン類 について、以下の図式にそのような方法を示してある。本明細書で定義している 他の環状化合物または環に異なる置換を有する化合物あるいはその両方の製造に 、類似の方法を用いることができる。わかりやすくするため、以下の図式でのベ ンゾ環は、未置換として描いてある。ベンゾ環上に別の置換基を有する化合物は 、当業界で公知の手順により本明細書に記載の方法に若干の変更を加えることで 、容易に製造することができる。図式４ 置換のないピペリジニルベンズイミダゾリノン１６は市販品である。ベンゼン 環に置換基を有する誘導体は、文献記載の方法（J.Med.Chem.，30，814-819(198 7)および米国特許３９１０９３０号；引用によって本明細書に含まれるものとす る）に従って、図式４に示した方法により製造される。Ｐ⁴は、ベンジル、メチ ル、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、エチルオキシカルボニルなどの保護基である。そこで、Ｐ⁴ がＣ（Ｏ）ＯＥｔである市販の４−アミノピペリジン１１と置換ｏ−ハロニト ロベンゼン１２との縮合によって、ニトロ化合物１３が得られる。ニトロ基のア ミンへの還元は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、ラネーＮｉ、パラ ジウム炭素もしくは白金−炭素などの触媒による接触水素化によって行うことが できる。閉環は、塩基の存在下、ホスゲンまたはＤＳＣ、ＣＤＩなどのホスゲン 相当物によって行うことができる。保護基Ｐ⁴の脱離は、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの場合 にはアルカリ加水分解によって、あるいはグリーンらの著作（Greene，T，and W uts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons， Inc.，New York，NY1991）に記載のような標準的脱保護条件によって行うことが できる。 図式５ 同様に、式Ｉの化合物でＹで定義される他の基は、図式５に示した反応に従っ て製造することができる。そこで、環状スルファミド１５Ａは、ジアミン１４と スルファミドとを反応させることで製造することができる。塩基存在下にジアミ ン１４とチオホスゲンもしくはそれの相当物とを反応させることで、チオ尿素１ ５Ｂが得られ、臭化シアンと反応させることで、化合物１５Ｃが得られる。保護 基Ｐ⁴は、前述の方法に従って脱離することができる。 図式６ ピペリジンの窒素を適切な保護基Ｐ⁴で保護して、アルキル化、アシル化等を 行うことで、ベンズイミダゾゾロン類を修飾して、置換基Ｒ¹¹を導入することが できる。同様に、化合物１５Ａ〜Ｃおよび１４Ｄを、式ＩのＸおよびＹによって 定義されたように修飾することができる。保護基Ｐ⁴は、該保護基の脱離の際に Ｒ¹¹の脱離や変化が起こらないように選択する。図式７ Ｒ¹¹が環に直接結合している場合、そのような化合物は図式７に従って製造す ることができる。化合物１４をカルボン酸または相当物とカップリングさせ、次 に脱水条件下で閉環することで、化合物１７が得られる。Ｐ⁴保護基を脱離させ ることで、化合物１８が得られる。 図式８ 別法として、Ｘが−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹¹Ｈ、−ＳＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ Ｈ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｈ、−ＣＨ₂ＳＨ等であるオルト置換アニリン化合物１ ９を、保護４−ピペリジノン１１で還元的にアミノ化して、化合物２０を得るこ とができる。前述の化学反応によって、閉環を行うことができる。 図式９ 別途製造では、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルであり、ＹがＣＨ、Ｃ ＯＨ、ＣＯＲ¹¹、ＣＨもしくはＮである１９ａなどの電子リッチ芳香族化合物と 保護４−ピペリジノン１１との酸触媒カップリング反応が関与する。この方法に よって得られる４−置換テトラヒドロピリジン２２は、図式１〜８に詳細に記載 した化学反応を利用することで、本発明の化合物に変 換することができる。メタノール等のプロトン性溶媒中、白金もしくはパラジウ ム触媒を使用して、４−置換テトラヒドロピリジン２２を水素化して、式２３の ピペリジンを得ることができ、それをさらに変換して、式Ｉの本発明の化合物を 得ることができる。 図式１０ Ｘ＝ＮＨであり、Ｙ＝ＣＲ¹¹であり、Ｒ¹¹がＨもしくはアルキルである化合物 ２３の具体的なインドール体は、ケトンもしくはアルデヒドおよび芳香族ヒドラ ジンを原料とするフィッシャーのインドール合成法（J.Chem.Soc.Chem.Commun. ，563(1981);J.Chem.Soc.，3175(1957)）を用いて製造することができる。具体 的には、式２３Ａのピペリジンは、図式１０に示 した方法に従って、保護ピペリジン酢酸化合物２４から製造することができる。 公知のカルボン酸２４の相当するアルデヒドもしくはケトンへの変換は、当業界 で公知の各種条件によって行うことができる。例えば、ベンゼンもしくは四塩化 炭素などの不活性溶媒中、オキサリルクロライドもしくは塩化チオニルなで２４ を処理することで、相当する酸塩化物を得て、それをローゼムント（Rosemund） 還元によってアルデヒド２５（Ｒ¹¹＝Ｈ）に変換する。その変換は、Ｎ，Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミンアミドを、グリニャール試薬と反応させてケトンを得 るか、ＬＡＨと反応させてアルデヒドを得るビエンレブ（Wienreb）法によって も行うことができる。ほとんどのヒドラジン類が、市販品であるか文献的に公知 であり、それに従って製造することができる。フィッシャーのインドール合成条 件下で、ケトン２５とヒドラジンとを縮合させることにより、インドール化合物 ２３Ａが得られる。保護基Ｐ⁴を標準的な方法によって脱離させ、図式１〜８に 示した化学反応によって本発明の化合物に変換することができる。図式１１ ｏ−アリールオキシムから式２３Ｂのベンゾフランを得る類似の合成を、図式 １２に示したような２５から２６への変換によって例示してある（Tetrahedron Lett .，2867(1967)参照）。 多くの場合、本発明の範囲に含まれる式ＩＩＩの化合物または該化合物のモノ 保護体は、市販されているか当業界では公知である。Ｚ²がＮＨもしくはＯであ り、Ｒ^1a、Ｗ、Ｒ⁴およびＲ⁵がＨであり、Ｑが−（ＣＨ₂）_x−Ｖ−（ＣＨ₂）_y− （ｘおよびｙは１〜７）である最も簡単な場合、該式はジアミンを表し、その一 部は市販されている。モノＢｏｃ保護アミンは、過 剰のジアミンとＢｏｃ₂Ｏとをメタノール中で反応させることで製造することが でき、Ｂｏｃ保護アミノアルコールは、アミノアルコールとＢｏｃ₂Ｏとを反応 させることで製造することができる。 上記の手順は、Ｒ^1aおよびＷが前記で定義した基である式ＩＩＩの化合物にも 応用することができる。 式ＩＶの化合物はアミノ酸を表し、一部は市販されている。アミノ酸を修飾し て、本願の範囲で定義される化合物を得ることができる。例えば、適切に保護さ れた２個のアミノ基により、アルント−アイスタート（Arndt-Eistert）反応に よって、カルボン酸を次に高次の相同体に変換したり、あるいはアミドまたはエ ステルなどの相同酸の誘導体とすることができる。その酸はさらに、定義した通 りの各種アミンによって、アミドに変換することもできる。酸をアルコールまで 還元し、それをアルキ ル化によってエーテルに変換するか、あるいは当業者に公知の方法で還元するこ とができる。 光学的に純粋なシス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘ キサンエナンチオマーは、市販のｍ−シアノ安息香酸を原料として製造される（ 図式１２）。ラネーＮｉ／Ｈ₂によってニトリルを還元し、次に得られた１級ア ミノ基を保護する。次に、ＰｔＯ₂を触媒として用いて芳香環を還元して、主成 分としてシス−シクロヘキサンカルボン酸を得る。以下に示すように、（Ｓ）も しくは（Ｒ）−ａ−メチルベンジルアミンのいずれかを用いて塩を形成すること で一連の結晶化を行って、ホモキラルのシス酸を生成する。得られた酸をＴｒｐ −ＯＭｅで誘導体化し、¹Ｈ ＮＭＲスペクトラムでのメトキシメチルの１重線 の積分を得ることで、エナンチオマー純度を評価する。ａ−メチルベンジルアミ ンのＳ−エナンチオマーとの結晶化から得られる純粋な塩についてｘ線構造を解 析することで、絶対立体化学を決定するが、それは以下の図式１２に示してある 。純粋な酸をボラン酸化し、続いて得られたアルコールをそのメシレートに変換 し、アジドアニオンで置換することで、相当するアジドメチル化合物を得る。ア ジド基の還元（Ｐｄ／Ｃ、 Ｈ₂）により、最終目的化合物に組み込める形の所望のアミンが得られる。 図式１２ ラセミ体のシスおよびトランス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチ ルシクロヘキサン異性体も製造し（図式１３）、目的化合物に組み入れる。市販 のビスアミノメチルシクロヘキサン（シス異性体とトランス異性体の混合物とし て市販されている）を２塩酸塩に変換し、メタノール／酢酸エチルから結晶化す ることで、純粋なシス異性体および純粋なトランス異性体に分割する。過剰のジ アミンにＢＯＣ₂Ｏをゆっくり加えることで、モノＢＯＣ保護を行う。図式１３ ホモキラルのシス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘキ サンから誘導される２級アミンも、目的の類縁体に組み込まれる。そのような２ 級アミンは、ビエンレブ（Wienreb）アミドへの変換とそれに続く相当するアル デヒドへの還元によって、相当する純粋な酸（酸の製造については図式１２を参 照）を原料として製造する（図式１４）。各種アミンによる還元的アミノ化によ って２級アミンが得られる。 図式１４ 最終目的物である類縁体で最終的に末端アミノ基となると考えられる２級アミ ノ官能基を有する前駆体アミンを各種方法によって製造する。例えば（図式１５ ）、下記のアジド中間体（図式１２に示した方法に従って製造）をＫＨＭＤＳに よって脱プロトン化し、ヨウ化メチルによってアルキル化する。次にアジド基を 還元することで、Ｎ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ前駆体が得ら れる。別の戦略（図式１５）では、前述の酸中間体を原料とする。相当する２級 アミンへの変換は、図式１３に示したものと同じ方法で行う。２級アミンの保護 をＣｂｚ−Ｃｌを用いて行う。次に、ＢＯＣ基を脱離させることで、目的の類縁 体に容易に組み込めるＮ−アルキル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミンが得られる。 図式１５ 別法として、３級または２級のアミンを末端とする最終目的物を、合成の後半 の段階で製造することができると考えられる（図式１６）。完全に組み立てた１ 級アミンに基づく化合物を、アルデヒドで還元的にアルキル化して３級アミンを 得るか、あるいはハロゲン化アルキルでアルキル化して２級アミンを得ることが できる。図式１６ トランス−１−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−アミノメチルシクロヘキサンは、以 下に示した市販のアミノ酸から製造される(図式１７)。アミンをそのフタルイミ ドとして保護し、次にクルティウス転位を行って、アミノ保護イソシアニドを得 る。イソシアニドをｔ−ブタノールで捕捉し、次にヒドラジンを用いてフタルイ ミド保護基を脱離させることで、目的のアミンを得て、そのアミンを各種類縁体 に組み入れる。遊離アミンを各種アル デヒドで還元的にアルキル化することで２級アミンを得て、そも最終目的類縁体 に組み入れる。 図式１７ モノ保護−１，３−ビスアミノメチルベンゼン中間体も、有効な類縁体となる 。その化合物は、市販のｍ−キシレンジアミンを原料として製造される（図式１ ８）。過剰のジアミンにＢＯＣ₂Ｏをゆっくり加えることでモノ保護アミンを得 て、それを目的化合物の合成に用いる。別法として、各種アルデヒドによる還元 的アルキル化によって、相当する２級アミンか得られる。図式１８ ラセミ体のシス−３−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アミノメチルシクロペンタ ンは、図式１９に示した方法に従って製造される。市販の無水物の還元により、 シス−ヒドロキシメチルシクロペンタンが得られる。ビス−メシレートに変換し 、次にアジドで置換することで、相当するビス−アジドが得られる。モノ保護体 （前述の方法に従って）の還元により、所望の中間休アミンが得られる。 図式１９ 本発明の好ましい化合物は、以下の実施例に具体的に記載した化合物のいずれ かまたは全てである。しかしながら、これら の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を構成していると解釈すべきものでは なく、該化合物またはそれの部分の組み合わせ自体は、一つの属を構成できるも のである。以下、実施例によって本発明の化合物の製造についての詳細を説明す る。以下の製造手順の条件および工程に公知の変更を加えることで、これらの化 合物を製造できることは、当業者であれば容易に理解できよう。別段の断りがな い限り、温度は全て℃単位である。 中間体１ 段階Ａ： ｂ−メチル−Ｄ−トリプトフアンメチルエステル（６．００ｇ、２５．９ｍｍ ｏｌ）を、ジスクシニミジルカーボネート（６．９５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）お よびＤＩＥＡ（１１．３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物と混 合した。反応混合物を０．５時間攪拌後、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾ リニル）−ピペリジン（５．９０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜 攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、 飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シ リカ、５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、白色固体７．５５ｇを得た。段階Ｂ： 前段階からのカップリング生成物（７．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （３０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２．６７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の１：１Ｅ ｔＯＨ／水（６０ｍＬ）溶液で処理し、室温で４時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌを 加えることでｐＨを約２〜３に調節し、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し て、白色固体６．５０ｇを得た。 中間体２ａ，２ｂ（いずれもエナンチオマー） 段階Ａ： 市販のｍ−シアノ安息香酸（３８ｇ、０．２６ｍｏｌ）をメタノール（３５０ ｍＬ）に溶かした。ラネ−Ｎｉ（２ｇ）を加え、ＮＨ₃７５ｍＬを容器中に凝縮 させた。得られた混合物を、１０００ｐｓｉのＨ₂下、８０℃で１６時間攪拌し た。混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物を次の段階に用いた。段階Ｂ： 上記段階からの粗生成物（０．２６ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１８．７ｇ、０． ４６８ｍｏｌ）の水溶液（水２００ｍＬ）に加えた。次に、滴下漏斗を用いて、 ＢＯＣ２Ｏ（６２ｇ、０．２８ｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液を ０．５時間かけて滴下した。さらに２時間後、反応混合物を濃縮してジオキサン を除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回洗浄した。氷浴で冷却しながら濃ＨＣｌ をゆっくり加えることで水相を酸性とした。若干のガス発生により、ラネーＮｉ が残留していることが示された。水系混合物をエーテルで２回抽出した（２００ ｍＬ）。合わせたエーテル抽出液を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン （２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、瀘過し、濃縮して、白色固体３ ３．３ｇを得た。段階Ｃ： 前段階からの生成物（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ） 溶液にＰｔＯ₂を加え、得られた混合物を５０ｐｓｉのＨ₂下で終夜攪拌した。反 応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをさらにメタノールで２回洗浄した（各 ５０ｍＬ）。濾液を濃縮した。残留している酢酸をトルエン／酢酸共沸によって 除去した。生成物（１３．１５ｇ）を白色固体として回収した。¹Ｈ ＮＭＲ分 析は、生成物が≧１０：１シス／トランスであることを示していた。 ＣＩ−ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₂₃ＮＯ₄ 計算値：２５７ 実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）段階Ｄ： 上記反応のラセミ生成物（７８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、（３９ｍＬ、０．３ ０ｍｏｌ）の熱酢酸エチル溶液と混合した。緩やかな攪拌下にゆっくり冷却して 室温とし、攪拌を終夜継続して結晶を得た。上記操作を４回繰り返した（１回前 の精製から得た純粋な種結晶を用いて、精製の効率を高めた）。得られた塩 を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、光学的に純度の高い酸９．３ｇを得た。 酸の純度は、以下に記載の誘導体化によって、≧２０：１であることが認められ た。両方の立体中心の絶対立体化学を、ｘ線結晶解析によって、最終の純粋な（ Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミン塩（以下参照）がカルボニル基に対して（Ｒ） αであり、ＢＯＣ−アミノメチル基に対して（Ｓ）αであると決定した。上記精 製からの母液を合わせたものを上記の方法に従って遊離酸に変換し戻した。（Ｒ ）−ａ−メチルベンジルアミンを用い、同じ方法にて、ＭＬから回収した酸の再 結晶を３回行って、上記の最初のバッチとは反対の絶対立体化学を有する遊離酸 ９．６ｇを得た（アミンの抽出除去後）。やはり、誘導体の¹Ｈ ＮＭＲ分析に よって、純度が≧２０：１であることが示された。光学純度の測定 上記の方法で精製した酸の少量サンプル（１０．８ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏ ｌ）を、Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤ Ｃ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．０ｍｇ、０．０６３ｍｍ ｏｌ）およびＤＴＥＡ（１０ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中 混合物と混合した。得られた溶液を室温で３時間攪拌したところ、ＴＬＣ分析で 原料の酸は検出されなかった。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍＬで３回）およびブラ イン（５ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成 物の¹Ｈ ＮＭＲ分析で、Ｌｙｓ−ＯＭｅ基に由来する１重線シグナルの積分に よって、異性体比が約２５：１であることがわかった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ８．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７． ５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、 １Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６９ （ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００ （ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１． ６０（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３１〜１．１２（ｍ、２Ｈ）、 ０．９８（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）段階Ｅ： 純粋な（３Ｓ）−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘキサン−（１Ｒ）−カルボン 酸（４９５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０ ℃とし、ＢＨ₃・ＤＭＳの２ＭＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴 下した。０℃でさらに５分間経過させた後、昇温させて室温とし、反応混合物を １．５時間攪拌した。水を滴下して残留ボランを分解した。ガスの発生が止んだ 時点で、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ Ｌ）、ブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾 過し、濃縮して、粗生成物（５３４ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用 いた。反対の絶対立体化学を有するアルコールを同様にして製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３． ４２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ、５Ｈ）、 １．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．８ ２（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｆ： 上記の方法に従って製造したアルコール（４４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにトリエチルアミン（５１０ｍＬ、３ ．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約５０ｍｇ、触媒量）を加え、次にメタンス ルホニルクロライド（１６０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後 、反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回） 、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）の順で 洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱 水し、濾過し、濃縮して、メシレート生成物（５９４ｍｇ）を得て、それを直ち に次の反応に用いた。該メシレート（５９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ ａＮ₃（２３８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を６５℃で７ 時間攪拌した。反応混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水で５回（各４０ ｍＬ）およびブラインで１回（４０ｍＬ）洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ₄で 脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物４２２．７ｍｇを得た。反対の絶対立体化 学を有するアジドを、相当するアルコールから、同様にして製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３ ．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１． ８２〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、 １．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｑ、Ｊ＝ １２Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｇ： 上記の方法に従って製造した中間体（４０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、１ ０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のメタノール（１２ｍＬ）中混合物と混合した。その 混合物をＨ₂風船下で６時間攪拌し、セライト濾過した。濾過ケーキを追加のメ タノール５０ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、１．５％ＮＨ₄ＯＨ溶液、１３．５％ＭｅＯＨ、８５％ＤＣＭ ）によって、純粋なアミンを得た（２６４．１ｍｇ）。 ［ａ］²² _D＝−５．２°（ｃ０．７８、ＣＨＣｌ₃） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２． ９３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８ ０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５０（見かけのｂｒｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ 、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．５２（ｑ、Ｊ＝ １２．４Ｈｚ、１Ｈ） 中間体２ｃ，２ｄ（トランスおよびシス、ラセミ体） 段階Ａ： 異性体の混合物として販売されている市販の１,３−ビス(アミノメチル)シク ロヘキサン（２００ｇ、１．４１ｍｏｌ）をイソプロパノール(1リットル）に溶 かし、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、２４０ｍＬ、２．８８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後 、溶媒を除去し、残留物を熱メタノール／酢酸エチル（約１：１）から結晶化さ せた。トランス異性体豊富なものが最初に結晶化した。しかしながら、母液から 得られた塩を数回再結晶することで、１０：１シス／トランスジアミン塩酸塩（¹ Ｈ ＮＭＲで決定）７６．４ｇが得られた。¹Ｈ ＮＭＲによって結晶とＭＬを 調べ、その後さらに再結晶を行うことで、トランス豊富な少量のジアミンも得ら れた（約１：８シス／トランス）。 ¹Ｈ ＮＭＲトランス異性体（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）ｄ２．９１（ｄｄ、 Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ ）、１．５８（見かけのｔ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ） ¹Ｈ ＮＭＲシス異性体（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）ｄ２．８６（ｄｄ、Ｊ＝ １３，６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３，７．６Ｈｚ、２Ｈ）、 １．９０〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｑ、Ｊ＝１２Ｈ ｚ、１Ｈ）段階Ｂ： シス化合物の場合： 上記の方法に従って製造したメソジアミン・２塩酸塩（６．５ｇ、３０ｍｍｏ ｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（１．２７ｇ、３１．７ｍｍ ｏｌ）を加えた。全ての試薬が完全に溶解した時点で、ＢＯＣ₂Ｏ（２．６８ｇ 、１２．１ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を用いて １．２５時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物をさ らに３．５時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライ ン（７５ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物 を得た（２．９４ｇ、１００％）。トランスモノＢＯＣ化合物を、同様にして製 造した。シス ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２． ９３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、 １．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８ ０（ｍ、２Ｈ）、０．５２（ｑ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）トランス ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：２４２ 実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）中間体３ 段階Ａ： （３Ｒ）−アミノメチル−（１Ｓ）−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘキサン（ 上記の２ａ、１．４６ｇ）６．０４ｍｍｏｌ）、β−メチルＴｒｐ（２．０３ｇ 、６．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．４７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣ Ｍ（５０ｍＬ）中混合物に、０℃でＥＤＣ（２．０８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を 加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を追加の ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 脱水し、濾過 し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で 、生成物２．４０ｇ（６９％）を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅ 計算値：５７６ 実測値：５７７（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 前段階からの中間体（２．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍ Ｌ）に溶かし、Ｈ₂（ガス）下、触媒のＰｄ／Ｃ（１０％、２４０ｍｇ）存在下 に１．２５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメ タノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物１.８２ｇ(９９％) を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７． ７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（見かけのｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．１１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３． ７６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜 ２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５ ９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｑ、Ｊ＝１２Ｈ ｚ、１Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃ 計算値：４４２ 実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ） 中間体４ 段階Ａ： 前述の方法に従って製造した純粋な（３Ｓ）−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘ キサン−（１Ｒ）−カルボン酸（３．９３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＮ−メチル −Ｏ−メチルーヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、 ＨＯＢｔ（４．１３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．９０ｍＬ、３ ３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物と混合した。得られた溶液を 冷却して０℃とし、ＥＤＣ（５．８６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応 混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍ Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬで２回）、１Ｎ ＨＣｌ（１ ００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物４．５２ｇを得た。段階Ｂ： 前段階からの生成物（１．９３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を脱水エーテル（１５ ０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、Ｌｉ ＡｌＨ₄・２ＴＨＦの１．０Ｍトルエン溶液（８．０３ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ ）を５分間かけて滴下した。さらに１時間経過させた後、発泡が停止するまで水 を滴下することで反応停止した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回 ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄 した。エーテル層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物と して得た（１．５３ｇ、９９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ９．６１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ） 、２．０４〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．０ ８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ： 前段階で得られたアルデヒド（２．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、メチルア ミン塩酸塩（２．５０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）お よびＮａＯＡｃ（１５．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中 混合物と混合した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₃（２．３３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１５ ０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬで２回）およびブライン （１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカ、１．５％ＮＨ₄ＯＨ溶液、 １３．５％メタノール／ＤＣＭ）により、純粋な生成物７７８．４ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２． ９７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ 、９Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝ １６Ｈｚ、１Ｈ） 中間体５ 中間体４の製造について記載の方法と同様にして、その合成で使用したアルデ ヒド（中間体４段階Ｂ、１２４ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、シクロプロピル アミン（８８．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および酢酸（ｐＨ＝７となるまで滴 下）のメタノール（５ｍＬ）溶液と混合した。ＮａＣＮＢＨ₃（５２ｍｇ、０． ８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｄ ＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍＬで２回）およびブ ライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、 濃縮して、所望の２級アミンを油状物として得た（１２７．５ｍｇ、８８％）。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：２８２ 実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）中間体６〜１２ 中間体４または中間体５のいずれかについて記載の方法と同様にして、中間体 ６〜１２（以下の表に示した）を製造した。 中間体１３ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造した（３Ｒ）−アジドメチル−（１Ｓ）−ＢＯＣ−ア ミノメチルシクロヘキサン（２７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ ）に溶かし、冷却して０℃とし、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（４．１ ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。さらに１５分間経過させた後 、ヨウ化メチル（１２８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温さ せて室温とし、１．３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希 釈し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）およびブ ライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し て、生成物２９５ｍｇを油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）ｄ３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０３ （ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．８２〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、 １．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６ ２（ｂｒｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｂ： 前段階からの生成物（２９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ ０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物と混合し、風船で導入したＨ₂（ガ ス）下、終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメタ ノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出液を濃縮して、粗生成物２５６． ６ｍｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：２５６ 実測値：２５７（Ｍ＋Ｈ） 中間体１４ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造した中間体１２（１０６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ） を、ＤＩＥＡ（９１ｍＬ、０．５２ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液と混合し、得られた溶液を冷却して０℃とし、Ｃ ｂｚ−Ｃｌ（６１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで 昇温させ、２時間攪拌した。残留Ｃｂｚ−Ｃｌを加水分解するため、水（５ｍＬ ）およびＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。 反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物１４２．３ｍｇを得た。段階Ｂ： 前段階の反応の生成物（１４２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ ０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にＨＣｌ（ガス）を３〜４分間吹き込んだ。溶 媒を除去して、生成物１１７．５ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）ｄ７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１２ （ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１． ９０〜１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、 ０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｍ、２Ｈ）中間体１５ Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメチルアミン 段階１：Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシルメチル）フタルイミド Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２１．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）、トランス −４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．７ｇ、０．１０ｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌し、 混合物を１８時間還流させた。ほぼ透明な溶液を、氷ＨＯＡｃ１０ｍＬを含む水 ４００ｍＬを高攪拌したものに投入し、沈殿した生成物を吸引によって回収し、 ８０℃で真空乾燥機にて乾燥した。 融点１９０〜１９２℃。段階２：Ｎ−（トランス−４−イソシアネート−シクロヘキシルメチル）フタル イミド 前段階からの生成物を、ＳＯＣｌ₂１０ｍＬを含むＣＣｌ₄２００ｍＬ中で攪拌 し、溶液が冷却時に透明のままであり、ガス発生が止むまで、混合物を乾燥管下 で還流させた。混合物を減圧下に濃縮して１００ｍＬとし、トリメチルシリルア ジド１４．０ｍＬを加えて、１８時間還流させた。得られた溶液を濃縮して、粗 標題イソシアネートを得た。段階３：Ｎ−（４−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメ チルフタルイミド 実施例１段階２からの粗生成物を、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶 液で室温にて２時間処理して、暗色溶液を得た。それを酢酸および氷で希釈して 、粗生成物を沈殿させ、それを１−クロロブタンから再結晶して、ベージュ色針 状物の標題ウレタンを得た。 融点：１６３〜１６５℃段階４：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメチ ルアミン 上記ウレタンフタルイミドを、１当量の無水ヒドラジンのイソプロパノール溶 液で室温にて１８時間処理し、次に４時間還流した。混合物を濃縮し、冷酢酸水 溶液で希釈し、濾過して、フタラジンジオンを除去した。水層をＮａＯＨで塩基 性とし、酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒留去して、所望の生成物中間体１を 固体として得た。 中間体１６ 本発明の化合物の一部は、固相法を用いて製造することができ、その一般的手 順について以下に説明する。樹脂に結合したジアミンまたはアミノアルコールの製造 ラップ・テンタゲルＨＭＰＢ（Rapp Tentagel HMPB）樹脂（０．２０ｍｍｏｌ ／ｇ、図１参照）をフリツトガラス管に移し入れ、１：１ ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ ２３０ｍＬで洗浄した。ＤＩＥＡの０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液９ｍＬ を加えた。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの０．７５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液９ｍＬを加えた。６時間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂３０ｍＬで２回洗浄した。ジアミンもしくはアミノアルコール（表１参照） とＤＩＥＡの１：１混合物の０．２５Ｍ ＤＭＦ溶液１８ｍＬを加え、１６時間 攪拌し た。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ２０ｍＬで４回洗浄した。図１．ラップ・テンタゲルＨＭＰＢ樹脂 ジアミンもしくはアミノアルコールを負荷した樹脂（図２および表１参照）２ ５ｍｇをフリットガラス管に移し入れた。樹脂をＤＭＦ１．５ｍＬで２回洗浄し た。Ｆｍｏｃ−（ＲＳ，ＳＲ）−ｂ−メチルトリプトファンの０．５２Ｍ ＤＭ Ｆ溶液２５０μＬを加えた。ＤＩＣ／３％ＤＭＡＰの０．５２Ｍ ＤＭＦ溶液２ ５０μＬを加えた。反応容器を３時間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ １．５ｍＬで２回洗浄し、アシル化を繰り返した。管を排液し、樹脂をＤＭＦ１ ．５ｍＬで３回洗浄した。ピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液５００μＬを加え、３ ０分間攪拌した。排液を行い、樹脂をＤＭＦと１：１ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂それぞ れ１．５ｍＬで２回ずつ洗浄した。ＤＩＥＡの０．５Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液２５０μＬを加えた。クロロギ酸ｐ−ニトロフエニルの０．５Ｍ ＴＨＦ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂ 溶液２５０μＬを加えた。３０分間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をＴＨＦ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬで２回洗浄した。１：１４−（２−ケト−１−ベンズイミ ジアゾリニル）ピペリジン／ＤＩＥＡの０．２５Ｍ ＤＭＦ溶液５００μＬを加 え、２０分間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をＤＭＦ、ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、 ＴＨＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、イソプロパノール、ＣＨ₂Ｃｌ₂および氷酢酸各１．５ｍＬ で３回ずつ洗浄した。窒素下に氷酢酸１ｍＬを加え、加熱して４０℃として２１ ．５時間経過させて、樹脂から化合物を放出させた。管の排液を行い、溶液を回 収した。その溶液を凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトル分析によ り、所望の生成物の存在を確認する（以下の表１１参照）。図２ 実施例１ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造した中間体３（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ジスクシジミジルカーボネート（ＤＳＣ、５８． ０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．３５ｍｍ ｏｌ）を加えた。約４０分後、４−（フルオロ−２−ケト−１−ベンズイミダゾ リニル）−ピペリジン塩酸塩（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ） を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍ Ｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮 した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精 製して、純粋な生成物１１０ｍｇを得た。段階Ｂ： 前段階からの生成物（１０９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスを溶液に２分間吹き込んだ。反応混合物を濃縮して 、生成物をそれのＨＣｌ塩として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₇Ｏ₃Ｆ 計算値：６０３ 実測値：６０４（Ｍ＋Ｈ）実施例２ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造したカルボン酸１（８２．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏ ｌ）を、（３Ｒ）−アミノメチル−（１Ｓ）−ＢＯＣ−アミノメチルシクロヘキ サン（上記の２ａ、４３．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３４ ．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液と混合した。混合物を 冷却して０℃とし、ＥＤＣ（５１．２ｍｇ、０．２６７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間攪拌した。 ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それをＭＰＬＣ（シリカ、５％メタ ノール／酢酸エチル）によって精製して、白色固体（１０５．０ｍｇ、８６％） を得た。段階Ｂ： 前段階で製造した中間体（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ） に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で０．５時間後、反応混合物を濃 縮し、酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を凍結乾燥して、生成物を橙赤色／白色固 体として得た（酢酸塩）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）ｄ７．６７（ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９９（ｍ、４Ｈ） 、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、１ Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ 、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝ ９．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２〜１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ） 、０．６８（ｄｑ、Ｊ＝１２，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５１（ｄｑ、Ｊ＝１２ ，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．１９（ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₃ 計算値：５８５ 実測値：５８６（Ｍ＋Ｈ） 実施例３ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造したカルボン酸１（７７．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏ ｌ）を、上記の方法に従って製造した（３Ｒ）−アミノメチル−（１Ｓ）−ＢＯ Ｃ−Ｎ−メチル−アミノメチルシクロヘキサン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ） およびＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液と混合 した。混合物を冷却して０℃とし、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加 えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）で 希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）お よびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、 濃縮して油状物を得て、それをＭＰＬＣ（シリカ、６．５％メタノール／酢酸エ チル）によって精製して、白色固体（６９．４ｍｇ）を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₉Ｈ₅₃Ｎ₇Ｏ₅ 計算値：６９９ 実測値：７００（Ｍ＋Ｈ）段階Ｂ： 前段階からの中間体（６９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を５：１酢酸エチル／ ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にＨＣｌ（ガス）を３〜４分間吹き 込んだ。反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、１.２％濃ＮＨ₄ＯＨ、１０.８％メタノール／ＤＣＭから１.５％濃ＮＨ₄ ＯＨ、１０.８％メタノール／ＤＣＭの勾配溶離）によって精製した。得られた 純粋な遊離塩基について、該遊離塩基のメタノール溶液に１当量の濃ＨＣｌを加 えることでそれのＨＣｌ塩に変換し、濃縮した。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₃ 計算値：５９９ 実測値：６００（Ｍ＋Ｈ） 実施例４ 段階Ａ： 上記の方法に従って製造した２級アミン中間体５（１２７ｍｇ、０．４５０ｍ ｍｏｌ）を、カルボン酸中間体１（２２８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢ ｒｏＰ（２４１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３５ｍＬ、１． ３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。得られた混 合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣ ｌ（７５ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（７５ｍＬ）およびブライン（７ ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成 物をＭＰＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、生成 物１７８ｍｇを白色固体として得た。段階Ｂ： 前段階の反応の生成物（１６９．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル （１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にＨＣｌ（ガス）を３〜４分間吹き込んだ 。溶媒を留去して、生成物１６１．９ｍｇを白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₃ 計算値：６２５ 実測値：６２６（Ｍ＋Ｈ）実施例５ 段階Ａ： 中間体アミン１４（１１７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、カルボン酸中間体 １（１６８ｍg、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏ ｌ）、ＤＩＥＡ（１０４ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１５ｍｇ 、０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液と混合し、室温で終夜攪拌した 。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ） で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰ ＬＣ（シリカ、７．５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、生成物１ ９５．４ｍｇを得た。段階Ｂ： 前段階の反応の生成物（１６５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を２０％Ｐｄ（Ｏ Ｈ）₂／Ｃ（３０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）と混合し、Ｈ₂（ガス）下 で３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％濃ＮＨ₄ＯＨ、９％メタノール／Ｄ ＣＭ）によって精製して、純粋な生成物を得た。その生成物について、該遊離塩 基のメタノール（５ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ溶液（９ｍＬ）を加えることでそれの ＨＣｌ塩に変換し、減圧 下に溶媒を除去した。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₃ 計算値：６２５ 実測値：６２６（Ｍ＋Ｈ） 実施例６ 上記実施例２からの１級アミン生成物（１４５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を 、３７％ホルムアルデヒド水溶液（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡ ｃ（９５．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液と混合した 。１５分後、ＮａＣＮＢＨ₃（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合 物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、１.５％濃ＮＨ₄ＯＨ、１３.５％メタノール／ＤＣＭ）によ って精製して、濃ＨＣｌ溶液（１９ｍＬ）を加え、再度濃縮した後に、ＨＣｌ塩 １１２．９ｍｇを 得た。 上記の実施例（１〜６）に記載の方法と同様にして、以下の表Ｉに挙げた実施 例化合物を製造した。 Ｔｒｐに付加した各種の代表的なジアミン単位を含む表ＩＩに示した化合物を 、中間体１７との組み合わせで実施例１および２に例示したような上記の確立し た手順に従って、さらには各種の必要な中間体製造に関する確立した手順に従っ て製造した。 生物アッセイ 本発明の化合物がソマトスタチン作働薬として作用する能力は、in vitroアッ セイ(Rens-Domiano et al.，Pharmacological Properties of Two Cloned Somat ostatin Receptors，Mol.Pharm.，42:28-34(1992)に開示されている；該文献は 引用により本明細書に含まれる）によって求めることができる。受容体発現構築物 ｈＳＳＴＲ１〜５についての全長コード配列を含む哺乳動物発現ベクターを以 下に記載のように構築した。各種ヒトソマトスタチン受容体を有するゲノムＤＮ Ａの断片を、ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）の多重クローニング部位に挿入した。 使用した断片は、ｈＳＳＴＲ１については１．５ｋｂのＰｓｔＴ−ＸｍｎＩ断片 、ｈＳＳＴＲ２については１．７ｋｂのＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片、ｈＳ ＳＴＲ３については２．０ｋｂのＮｃｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片、ｈＳＳＴＲ４ については１．４ｋｂのＮｈｅＩ−ＮｄｅＩ断片、ｈＳＳＴＲ５については３． ２ｋｂのＸｈｏＩ−ＥｃｏＲＩ断片であった。トランスフェクション ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から入手し、１０％ウシ胎仔血清を含むα−ＭＥＭで成長させた。 リポフェクタミン（lipofectamine）を用いて、５種類全てのｈＳＳＴＲについ てのＤＮＡで、細胞を安定にトランスフェクションした。ネオマイシン耐性クロ ーンを選択し、Ｇ４１８を含む培地で維持した（４００μｇｍＬ）。受容体結合アッセイ トランスフェクションから７２時間後、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ ２、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬペプスタチン、２００μｇ／ ｍＬバシトラシンおよび０．５μｇ／ｍＬアプロチニンを含む５０ｍＭトリス− ＨＣｌ（ｐＨ７．８）（緩衝液１）に細胞を回収し、４℃で７分間、２４０００ ×ｇで遠心した。ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron；２．５、３０秒 に設定)を用いて、緩衝液１でペレットを均質化した。ホモジネートを４℃で２ ０分間、４８０００×ｇにて遠心した。ペレットを緩衝液１で均質化し、膜を放 射性リガンド結合アッセイで用いた。最終容量２００μＬにて、２５℃で３０分 間、競合するペプチドの存在下または非存在下で、細胞膜（蛋白約１０μｇ）を¹²⁵ Ｉ−Ｔｙｒ¹¹−ソマトスタチン（０．２ｎＭ；比放射能、２０００Ｃｉ／ｍ ｍｏｌ；ＮＥＮ） とインキュベーションした。非特異的結合を、１００ｎＭソマトスタチン存在下 で結合した残留放射能と定義した。氷冷５０ｎＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７ ．８）を加えることで結合反応を終了させ、氷冷トリスＨＣｌ緩衝液１２ｍＬと ともに速やかに濾過し、γ−シンチレーション分光光度計で結合放射能をカウン ティングした（効率８０％）。放射性リガンド結合試験からのデータを用いて、 阻害曲線を得た。数学的モデル化プログラムＦＩＴＣＯＭＰ（National Institu tes of Healthが後援するＰＲＯＰＨＥＴシステムから入手）を用いて行った曲 線適合化からＩＣ₅₀値を得た。フオルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害 ｃＡＭＰ蓄積試験に使用する細胞を、１２ウェルの培養平板で継代培養した。 ＣＯＳ−７細胞をトランスフェクションしてから７２時間後に、実験を行った。 ウェルから培地を除去し、０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含む新鮮 な培地５００μＬと入れ替えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。 培地を除去し、０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含み、１０μＭのフ ォルスコリンおよび各種濃度の被験化合物を含むかもしくは含まない新鮮な培地 ５００μＬと入 れ替えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。培地を除去し、そのウ ェルで細胞を１Ｎ ＨＣｌ（５００μＬ）中にて超音波処理し、冷凍して、その 後のラジオイムノアッセイによるｃＡＭＰ含有量の測定に供した。サンプルを解 凍し、ｃＡＭＰラジオイムノアッセイ緩衝液で希釈してから、市販のアッセイキ ット（NEW/DuPont(Wilmington，DE)より）を用いて、ｃＡＭＰ含有量の分析を行 った。成長ホルモン放出の阻害 ラット下垂体前葉細胞の一次培養物からの成長ホルモン分泌の放出を定量する ことで、各種化合物の機能的活性を評価した。ハンクス液中０．２％コラゲナー ゼおよび０．２％ヒアルロニダーゼによる酵素消化によって、細胞をラット下垂 体から分離した。その細胞を培地に懸濁させ、濃度を細胞１．５×１０⁵個／ｍ Ｌに調節し、その懸濁液１．０ｍＬを２４ウェルトレイの各ウェルに入れた。加 湿５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中３７℃で３〜４日間、細胞を維持した。培地 の構成は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血消、２．５％ウシ胎仔血清、 １％非必須アミノ酸、１％グルタミン、１％ナイスタチンおよび０．１％ゲンタ マイシンを含むダルベッコの修飾イーグル培地とした。 化合物のＧＨ放出阻害能力についての試験を行う前に、実験開始の１．５時間前 に２回、開始の直前に１回、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を含む上記の 培地で細胞を洗浄した。新鮮な培地１ｍＬに入った本発明の化合物を各ウェルに 加え、それを３７℃で１５分間インキュベートすることで、該化合物についての 試験を４連で行った。インキュベーション後、培地を取り、２０００ｇで１５分 間遠心することで、細胞残滓を除去した。上清液を取り、ラジオイムノアッセイ により、ＧＨについてのアッセイを行った。 本発明の化合物は、約３０ｐＭ〜約３μＭのＩＣ₅₀で、ソマトスタチンの受容 体への結合を阻害することが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/04 25/04 25/24 25/24 27/02 27/02 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 パチエツト，アーサー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パステルナーク，アレクサンダー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーク，スコツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または 水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-7 シクロアルキル（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_1-5アルキル−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル） −、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およびＣ_3-7 シクロアルキル（Ｃ_0-5アルキル）−Ｋ−（Ｃ_1-5アルキル）−からなる群から選 択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であ り； アルキル部分は、１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2a 基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル 、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され； 該アリール基は、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ_1-6アルキル基もしく はハロゲン基、１〜２個の−ＯＲ²基、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１ 〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって 置換されており； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリールおよびＣ_3-7シクロアル キルからなる群から選択され；２個のＲ²基が存在する場合、それらの基が一体 となってＣ_3-8環を形成 していても良く、該環はＯ、ＳまたはＮＲ^3aによって中断されていても良く；Ｒ^3a は水素またはＯＨによって置換されていても良いＣ_1-6アルキルであり； ｔは０〜３の整数であり； Ｒ²がＨ以外である場合、Ｒ²は１〜５個のハロゲン基、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜 ３個のＯＲ^2a基またはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによって置換されていても良く； Ｒ^2aは、ＨまたはＯＨによって置換されていても良いＣ_1-3アルキルであり； ｍは０、１または２であり； Ｒ^1aは、ＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｅは、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ Ｎ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からな る群から選択され； ｎは０〜３の整数であり； Ｂは下記の構造からなる群から選択され； この場合、結合箇所は線 によって示してあり；ｑは０、１、２または３であり；上記の環はＣ_1-6アルキ ルによって置換されていても良く；Ｒ²および（ＣＨ₂）_q基は前述のように置換 されていても良く； は、芳香族または非芳香族の５〜６員環構造を表し； ＧはＮ、ＣＨまたはＣであり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ_1-8アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（Ｃ Ｈ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²） ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_p Ｃ（Ｏ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、 イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ² 、ＣＦ₃またはＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く、ｐは０〜３であり； は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の 融合アリールもしくはヘテロアリール基あるいはＯ、ＳおよびＮから選択される １〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のシクロアルキルまたはヘテロシクロ アルキル基であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシタロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキルもしくはハロゲン基、 −ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃ 、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換さ れていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され； Ｒ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_t−アリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂および−（ＣＨ₂）_nＯＲ²からなる群から選択さ れ；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、ＱまたはＷと連結してＣ_5-8環を形成 していても良く、該環はＯ、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中断されていて も良く； Ｒ^1cは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ_1-8アルキルか らなる群から選択され； Ｗは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ² 、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ） Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、− （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂ ）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）₂、−（ＣＨ₂ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂ ）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および−（ＣＨ₂）_t −ヘテロアリールからなる群から選択され；該ヘテロアリール部分は、テトラゾ リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびピラジニルから 選択され、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂またはＯＲ²で置換されていても良く； Ｒ²がＨ以外である場合、Ｗの該Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣH₂）_t部分は１〜 ２個のＣ_1-4アルキル、ＯＲ^2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^2aまたは１〜３個のハロゲン基で 置換されていても良く； Ｗのアリール部分またはヘテロアリール部分は、１〜３個のハロゲン基、−Ｏ Ｒ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良 く； ｋは０もしくは１であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； Ｑは下記の構造からなる群から選択されるものを表し； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５または６であり； Ｖは、６〜１２員の芳香族単環系もしくは二環系または３〜１２員の非芳香族 単環系もしくは二環系であり；該環系は、１〜２個のＲ²基、１〜３個のハロゲ ン基、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ （Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換さ れていても良く； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、ＣＦ₃またはＲ²であり； Ｒ⁸は、Ｈ、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ （＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３， ３，３−トリフルオロプロピルおよび−（ＣＨ₂）_t−シクロプロピルからなる群 から選択されるか； あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を表し； Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり； ｄおよびｅは独立に０〜３であって、ｄ＋ｅは２〜６であり； 前記ヘテロアリールおよびＨ以外のＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜 ７個のハロゲン基、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、 Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、 Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキシで置換されていても良く； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨもしくはＣ_1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン基、ＯＲ²またはＳ （Ｏ）_mＲ²によって置換されていても良い。］ ２．Ｑが下記の構造であり； ｘおよびｙが独立に０、１、２、３または４である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｑが下記の構造であり； ｘおよびｙが独立に０、１、２または３である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｖが、１〜２個のＲ²基、１〜３個のハロゲン基、−ＯＲ²、 −ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ （Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良い シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チル、シクロオクチル、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香 族または非芳香族の３〜１２員環系を表す請求項２に記載の化合物。 ５．Ｂが下記の構造からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ［上記において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開 環の外側にある線 によって、結合筒所が示してある。］ ６．Ｂがである請求項１に記載の化合物。 ７．Ｂが である請求項５に記載の化合物。 ８．ｖが、１〜３個のハロゲン基、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テト ラゾール−５−イルで置換されていても良いフェニル、シタロヘキシルおよびシ クロペンチルからなる群から選択されるものを表す請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ⁸がＨまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵を表す請求項１に記載の化合物。 １０．Ｒ⁸がＨまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵を表し；Ｒ⁴およびＲ⁵が独立に、Ｒ²、２，２， ２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび（ＣＨ₂）_t −シクロプロピルからなる群から選択される請求項８に記載の化合物。 １１．Ｒ¹が下記の構造からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ［上記構造において、アリール部分は、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個のＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置換されている。］ １２．Ｒ²が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチルおよびｔ−ブチルから選択される請求項１に記載の化合物。 １３． がからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ［上記構造において、フェニル基またはシクロアルキル基は、１〜２個のＲ² 基、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂ またはＣＦ₃で置換されていても良い。］ １４．Ｗが、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよび（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²からなる 群から選択され；ｑが０、１または２である請求項１に記載の化合物。 １５．Ｅが−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−および−ＳＯ₂−からなる群から選 択される請求項１に記載の化合物。 １６． が下記の構造からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ［上記構造において芳香環は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、ハロゲン、− ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃ 、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂ フェニル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²によって置 換されていても良い。］ １７．下記構造式Ｉ’の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または 水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル） −、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−および（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−か らなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによっ てさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル 、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群 から選択され；該アリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アル キル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ²、１〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²） 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²） ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよ びＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基 が１個の原子上に存在する場合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成し ていても良く、該環は酸素、硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素 または水酸基によって置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；アリール は、前記において定義した通りであり； Ｒ^1aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルからなる群から選択され； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールおよび−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素、−（ＣＨ₂）_qＳＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²およびＣ₁〜Ｃ₈アルキ ルからなる群から選択され； Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−および−ＮＲ^2aからなる群から選択され； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2b からなる群から選択され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／ま たはＷと連結してＣ_5-8環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしく はＮＲ^2aによって中断されていても良く； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂お よびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、１〜 ２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換さ れていても良く；該アリールは、１〜 ３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イ ルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造からなる群から選択され； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４、５、６であり； Ｖは、Ｃ_3-8の非芳香族の単環系もしくは二環系またはベンゼン、ナフタレン などの芳香環であり；該芳香環または非芳香環は、１〜２個のＲ²、１〜３個の ハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 置換されていても良く；ジアステレオマー異性体または位置異性体が存在する場 合、それらの異性体はいずれも含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２，２，２− トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_tシクロプ ロピルからなる群から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（Ｃ Ｈ₂）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を形成することができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であっ て；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個の Ｃ_1-6アルキル基、１〜７個のハロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレ ンジオキシで置換されていても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾ リル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピラジニルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択さ れ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（Ｏ）_m Ｒ²によって置換されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、複素環または二環式複 素環からなる群から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合筒所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳの ヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アル キル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 −ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ² 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または −Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体か存在する場合、全 ての異性体か含まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ １８．下記構造式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル） −Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−および（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅ア ルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−からなる群から選択され； Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） −、−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ²およびアルキルは、１〜５ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによっ てさらに置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル 、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択さ れ；該アリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜 ３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１ 〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、− ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ （Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルから選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が１個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く、該環は酸素、Ｓ（Ｏ）_mもしくはＮＲ^2aによって中 断されていても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択 され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂お よびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、１〜 ２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置換さ れていても良く；該アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃ または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても 良く； Ｑは下記の構造であり； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３、４であり； Ｖは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ クロヘプタン、シクロオクタンからなるＣ_3-8の非芳香族の単環系もしくは二環 系またはベンゼン、ナフタレンなどの芳香環であり；該芳香環または非芳香環は 、１〜２個のＲ²、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ²、−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ −テトラゾール−５−イルで置換されていても良く；あるいはＱとＲ⁸とが連結 して、Ｃ_3-8の環を形成していても良く；ジアステレオマー異性体または位置異 性体か存在する場合、それらの異性体はいずれも含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 からなる群から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、−Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣＮ） Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ²）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（＝ＮＳＯ₂Ｒ²）Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）ＮＲ²、ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、２２，２−ト リフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_tシクロプロ ピルからなる群から選択されるか；あるいはＲ⁴とＲ⁵が一体となって、−（ＣＨ₂ ）_d−Ｌ_a（ＣＨ₂）_e−を形成することができ；Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ²）₂−、−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ²）−であり；ｄおよびｅは独立に１〜３であって ；前記ヘテロアリールおよびＲ²は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基、１〜７個のハ ロゲン、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）、ＯＣ （Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）_mＲ²、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²） 、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²またはメチレンジオキ シで置換されていても良く；該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピ リミジニル、チアゾリルまたはピラジニルであり； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（Ｃ（Ｒ²）₂）_n−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＮＯ₂）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂）−からなる群から選択さ れ； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨ、Ｃ_1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てＣ_5-8環を表しても良く、該環は１〜５個のハロゲン、ＯＲ²またはＳ（Ｏ）_m Ｒ²によって置換されていても良く； Ｂは下記の構造からなる群から選択される非環状構造または複素環からなる群 から選択され； この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合筒所が示してあり；Ｒ²および（ＣＨ₂）_qは上記で説明した通り であり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ （Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの １〜４個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロ アルキルまたはヘテロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏお よび／またはＳのヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シ クロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３ 個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、 −Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、− ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²） または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体が存在する場 合、全ての異性体が含まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ １９．下記構造式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物あるい は該化合物の医薬的に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ− （Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）−およびアリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル）−からなる群から選択され；Ｒ²およびアルキルは、１〜５個のハロ ゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ^2a、１〜３個のＯＲ^2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^2aによってさらに 置換されていても良く；アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリ ニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニ ル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され；該ア リールは、未置換であるかあるいは１〜 ３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレン ジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、１〜２個のＣＦ₃基、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ² ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ −テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェ ニルまたは−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリールおよびＣ₃〜Ｃ₇シクロ アルキルから選択され；２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が１個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってＣ₃〜Ｃ₈環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはＮＲ^3aを有していても良く；Ｒ^3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ^2aは、水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く； Ｚ²は、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^2b−および−ＮＲ^2bからなる群から選択 され；Ｚ²がＮＲ^2bである場合、それはＲ^1c、Ｑおよび／またはＷと連結してＣ_{5 -8} 環を形成していても良く； Ｒ^2bは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_tヘテロアリールまたは−（ＣＨ₂）_nＯＲ²から選択され； Ｒ^1cは、水素およびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択され； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ） ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tアリール、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ² 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ² ）₂、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＲ²および（ＣＨ₂）_tヘテロアリールからなる群 から選択され；該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、Ｒ²、Ｎ（Ｒ²）₂お よびＯＲ²で置換されていても良く；Ｒ²、（ＣＨ₂）_qおよび（ＣＨ₂）_tは、 １〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ²、Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、１〜３個のハロゲンで置 換されていても良く；該アリールは、１〜３個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ （Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂ 、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても良く； Ｑは下記の構造であり； 式中、ｘおよびｙは独立に０、１、２、３であり； Ｖは下記のものであり； 上記の芳香環または非芳香環は、１〜２個のＲ²、１〜３個のハロゲン、−Ｏ Ｒ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ² 、Ｎ（Ｒ²）₂、ＣＦ₃または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていても 良く；ジアステレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異 性体は全て含まれ； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ⁸は、 であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、Ｒ²、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３ −トリフルオロプロピル、（ＣＨ₂）_tシクロプロピルまたは（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ² からなる群から選択され； Ｅは、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ₂）− および−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ₂ＮＨ₂）−からなる群から選択され； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立にＨまたはＣ_1-8アルキルであり； ＧはＮ、ＣＨまたはＣ＝であり； Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（ＯＲ¹¹）＝、−Ｃ（ＳＲ¹¹）＝、− Ｃ（ＮＲ¹¹）＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −であり； Ｘは−Ｎ（Ｒ¹¹）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｒ¹¹ ）₂−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、− Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹¹）₂−またはＣ（Ｒ¹¹）₂であり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）₂ヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； Ａは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの１〜４個の原子が Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの１〜３個の原子がＮ、Ｏおよび／またはＳの ヘテロ原子である)であり；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシクロアルキル基は５〜１０個の原子を有し、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アル キル、ハロゲン、−ＯＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、 −ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ² 、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、− Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニル、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）Ｓ Ｏ₂Ｒ²で置換されていても良く；位置異性体が存在する場合、全ての異性体が含 まれ； ｋは０〜１の整数であり；ｋが０の場合、ＱはＺ²に直接結合しており； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数であり； ｔは０〜３の整数である。］ ２０．下記式Ｉｄの構造を有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。 ［式中、 Ｒ¹は下記の構造からなる群から選択され； 上記においてアリールは、未置換であるかあるいは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ²、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ²、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−１Ｈ−テトラゾール−５− イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニルまたは−Ｎ（Ｒ²） ＳＯ₂Ｒ²から選択される置換基で置換されており； Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択され； はであり； 上記においてフェニル基またはシクロアルキル基は、１〜２個のＲ²、１〜３ 個のハロゲン、−ＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、Ｎ（Ｒ²）₂またはＣＦ₃で置換されていても良く；ジアス テレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含 まれ； Ｗは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＲ²からなる群か ら選択され； Ｒ⁷およびＲ^7aは独立に、トリフルオロメチルまたはＲ²であり； Ｒ^2bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_nＣＦ₃または（ＣＨ₂）_tヘテロア リールから選択され； Ｅは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−および−ＳＯ₂−からなる群から選択 され； は、であり； 上記において芳香環は、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ²、 Ｎ（Ｒ²）₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ²、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ 、−Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）（Ｒ²）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂フェニ ル、Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）または−Ｎ（Ｒ²）ＳＯ₂Ｒ²で置換されていて も良く； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＲ²、−（ ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）₂、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、−（ＣＨ₂）_p Ｎ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）_pヘテロアリール、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²）ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂または−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ ）ＯＲ²であり；ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり；該ヘテロアリールはＲ²、ＯＲ²、ＣＦ₃また はＮ（Ｒ²）₂によって置換されていても良く；ｐは０〜３であり； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜３の整数であり； ｑは０〜３の整数である。］ ２１．下記の群から選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 ２２．以下の表Ｉに示してある請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 ２３．以下の表ＩＩに示してある請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。２４．糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法において、該哺乳動 物に対して、有効量のソマトスタチン作働薬を投与する段階を有することを特徴 とする方法。 ２５．糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項１に記載のソマ トスタチン作働薬を投与する段階を有する方法。 ２６．糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項１に記載の経***性なソマトスタチン作働薬を投与 する段階を有する方法。 ２７．先端肥大症治療を必要とする哺乳動物での先端肥大症治療方法であって、 該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬を投与す る段階を有する方法。 ２８．再狭窄治療を必要とする哺乳動物での再狭窄治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬を投与する段階を 有する方法。 ２９．抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方法 において、該哺乳動物に対して、有効量のソマトスタチン作働薬を投与する段階 を有することを特徴とする方法。 ３０．抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方法 において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働 薬を投与する段階を有することを特徴とする方法。 ３１．癌治療を必要とする哺乳動物での癌治療方法であって、 該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬を投与す る段階を有する方法。 ３２．過敏性腸症候群治療を必要とする哺乳動物での過敏性腸症候群治療方法で あって、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬 を投与する段階を有する方法。 ３３．疼痛治療を必要とする哺乳動物での疼痛治療方法であって、該哺乳動物に 対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬を投与する段階を有す る方法。 ３４．糖尿病網膜症治療を必要とする哺乳動物での糖尿病網膜症治療方法であっ て、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載のソマトスタチン作働薬を投 与する段階を有する方法。 ３５．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物 。