JP2001519344A - Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールフラン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールフラン誘導体

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ジルー，アンドレ
ヤング，ロバート・エヌ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害により環式アデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルを上げることにより喘息を含む病気を治療するのに有用な、式（Ｉ）で示される新規化合物を包含する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の使用を含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害し、それによりｃＡＭＰを上昇させることにより病気を治療するための特定の薬剤組成物および方法も包含する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ホスホジエスタラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害によってサイク
リックアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の水準を上げることによ
り病気を治療するための化合物および薬剤組成物に関する。
【０００２】 多くのホルモンおよび神経伝達物質調節組織は、３’，５’−サイクリックア
デノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内水準を上げることにより機能する。ｃＡ
ＭＰの細胞水準は、合成および分壊を調節する機構により制御される。ｃＡＭＰ
の合成は、フォルスコリンのような試薬により直接活性化され得るか、またはア
デニルシクラーゼと共役している細胞表面受容体への特定の作用薬の結合により
間接的に活性化され得るアデニルシクラーゼにより調節される。ｃＡＭＰの分壊
は、グアノシン３’，５’−サイクリック一リン酸（ｃＧＭＰ）の分壊も調節す
るホスホジエスタラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムのファミリーによって調節
される。今日までに、その分布が組織間で変わる前記ファミリーの７つの因子が
（ＰＤＥ Ｉ〜ＶＩＩ）記載されている。これは、ＰＤＥアイソエンザイムの特
異的阻害剤が、異なる組織におけるｃＡＭＰの特異な上昇を達成し得ることを示
している［ＰＤＥの分布、構造、機能および制御については、Ｂｅａｖｏ＆Ｒｅ
ｉｆｓｎｙｄｅｒ著（１９９０年）ＴＩＰＳ，第１１巻：１５０〜１５５頁およ
びＮｉｃｈｏｌｓｏｎら著（１９９１年）ＴＩＰＳ，第１２巻：１９〜２７頁を
参照されたい］。
【０００３】 ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害剤の利用可能性は、種々の細胞型におけるＰＤ
Ｅの役割を研究可能にした。特に、多くの炎症性細胞、例えば、好塩基球（Ｐｅ
ａｃｈｅｌｌ Ｐ．Ｔ．ら著（１９９２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１４８巻：
２５０３〜２５１０頁）および好酸球（Ｄｅｎｔ Ｇ．ら著（１９９１年）Ｂｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１０３巻：１３３９〜１３４６頁）におけるｃＡ
ＭＰの分壊をＰＤＥ ＩＶが制御すること、およびこのアイソタイプの阻害が細
胞活性化の阻害に係わることが発見された。さらに、気道平滑筋におけるｃＡＭ
Ｐの上昇は鎮痙効果を有する。その結果、最近、特に抗炎症および気管支拡張効
果の両方を達成することにより喘息の予防および治療に可能な抗炎症薬としてＰ
ＤＥ ＩＶ阻害剤が開発されている。
【０００４】 ＰＤＥの研究への分子クローニングの適用により、各アイソタイプについて一
以上のアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）があり得ることが示された。ＰＤＥ
ＩＶについては、げっ歯類（Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら著（１９８９年）Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻、５３２５〜５３２９頁
）およびヒト（Ｂｏｌｇｅｒ Ｇ．ら著（１９９３年）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．第１３巻、６５５８〜６５７１頁）の両方において別々の遺伝子によりコ
ードされる４つのアイソフォーム（Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ）があることが示された
。
【０００５】 複数のＰＤＥ ＩＶの存在は、個々のアイソフォームに選択的である阻害剤を
得、それによりその阻害剤の作用の特異性を向上させる可能性を増大させる。こ
のことは、異なるＰＤＥ ＩＶアイソフォームが機能的に異なることを仮定して
いる。異なる組織におけるこれらのアイソフォームの選択的分布（Ｓｗｉｎｎｅ
ｎら著、１９８９年；Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３年；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ Ｒ
．ら著（１９９３年）Ｇｅｎｅ 第１２９巻、２３９〜２４７頁、前掲書）およ
び異なる種のアイソフォーム中の高度の配列保存は、これを支持する間接的証拠
となる。
【０００６】 今日までに、ヒトＰＤＥ ＩＶＡ、ＢおよびＤ（Ｂｏｌｇｅｒら著、１９９３
年、前掲書；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅら著、１９９３年、前掲書；Ｍｃｌａｕｇｈｌ
ｉｎ Ｍ．ら著（１９９３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻、６４７０
〜６４７６頁）およびラットのＰＤＥ ＩＶＡ、ＢおよびＤ（Ｄａｖｉｓ Ｒ．
ら著（１９８９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８６巻
、３６０４〜３６０８頁；Ｓｗｉｎｎｅｎ Ｊ．Ｖ．ら著（１９９１年）Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６６巻、１８３７０〜１８３７７頁）についての全長ｃ
ＤＮＡが報告されており、それにより適当な宿主細胞中でのｃＤＮＡの発現によ
る機能的組換酵素の生産が可能になっている。これらのｃＮＤＡは、従来のハイ
ブリット形成法により単離されている。しかしながら、この手段を用いて、ヒト
およびラットＰＤＥ ＩＶＣについてのｃＤＮＡの一部しか得られていなかった
（Ｂｏｌｇｅｒら著、前掲書、１９９３年およびＳｗｉｎｎｅｎら著、前掲書、
１９８９年および国際特許明細書Ｎｏ．ＷＯ９１／１６４５７）。
【０００７】 喘息のような炎症性疾患の治療のためのＰＤＥ ＩＶ阻害剤の設計は現在のと
ころ限られた成功しかおさめていない。合成されたＰＤＥ ＩＶ阻害剤の多くが
、性能が不足しているか、および／または非選択的に２種類以上のＰＤＥアイソ
エンザイムを阻害する。比較的性能が高く、ＰＤＥ ＩＶに選択的であるＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、催吐性であることも報告されている。実際、この副作用は良く
知られており、当業者は、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の投与時に起こる嘔吐は機構的な
ものであるという考えを表明している。
【０００８】 我々は、新規な一連のアリールフラン誘導体を発見し、そのメンバーは、構造
的に類似している既知の化合物と比べて、他のＰＤＥアイソザイムへの抑制作用
が少ないか、または無い濃度においてＰＤＥ ＩＶの有効な阻害剤であった。こ
れらの化合物は、ヒト組換えＰＤＥ ＩＶ酵素を阻害し、単離された白血球にお
いてｃＡＭＰの増加も引き起こす。或る化合物は、カラギーナン、血小板活性化
因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗原攻撃により誘発
される肺における炎症を防止する。これらの化合物は、また炎症肺で見られる気
道平滑筋の過敏症を抑制する。都合の良いことに、本発明の化合物は、優れた経
***性を有し、経口有効投与量において、ロリプラムのような既知のＰＤＥ Ｉ
Ｖ阻害剤に伴う副作用を僅かにしか示さないかあるいは全く示さない。従って、
本発明の化合物は、医薬において、特に喘息および他の炎症性症状の予防および
治療に有用である。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害してｃＡＭＰを増加させることにより病気を治
療するのに有用な、式Ｉで示される新規化合物を含む。
【００１０】
【化１９】 本発明は、式Ｉで示される化合物の使用を含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害し
てｃＡＭＰを増加させることにより病気を治療する特定の薬剤組成物および方法
も含む。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶを阻害し、それによりｃＡＭＰを増加させることによ
り病気を治療するのに有用である式Ｉで示される新規化合物、またはその薬学的
に許容できる塩に関する：
【００１２】
【化２０】 式中、 Ａｒ１は、下記ａ）〜ｉ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニルまたはフリルから選択される芳香族環であ
り： ａ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｃ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル、 ｅ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３フルオロアルキル、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 ｉ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、 Ｒ１は下記下記ａ）〜ｈ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ハロ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、 ｄ）−ＯＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、シクロ−Ｎ−Ｃ５〜７アルキル、ピペラ
ジン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルピペラジン、モルホリンまたはヒドロキシピ
ペリジンで任意に置換されているＣ１〜３アルキル、 ｅ）Ｃ１〜４アルキルカルボニル、 ｆ）トリ（Ｃ１〜３アルキル）シリル、 ｇ）Ｎ−モルホリニルまたは ｈ）−Ｘ−Ｙ−Ａｒ２； ここで： Ｘは、 １）−ＣＨ２−、 ２）−ＣＯ−または ３）結合 であり、 Ｙは １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−Ｓ（Ｏ２）−、 ４）−ＮＲ４−または ５）結合 であり、 Ａｒ２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニ
ル、ピリジニル、プリニルまたはイミダゾリルから選択される芳香族環であり： １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ３； Ｒ２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され； ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜３アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｇ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ピリジニル、キノリニルまたはフリルから選択され； ａ）Ｃ１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロまたは ｇ）−ＯＨ； Ｒ４は、下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜５アルキル。
【００１３】 この態様のうち、好ましい化合物において Ｒ２は水素であり； 他の全ての置換基は前記式Ｉにおけるように定義される。
【００１４】 もう１つの好ましい態様において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−Ｓ−および他の全
ての置換基は前述の如くである。
【００１５】 さらに好ましい態様において、Ａｒ２は、下記１）〜４）から独立して選択さ
れる２個までの置換で任意に置換されているピリミジニルである： １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、または ４）ハロ。
【００１６】 さらにもう１つの好ましい態様は、下記のように置換基が定義されるときに実
現される： Ａｒ１は、下記ａ）〜ｉ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリジニルまたはフリルから選択される芳香族環であ
り： ａ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
れているＣ１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｃ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル、 ｅ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３フルオロアルキル、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 ｉ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、 Ｒ１は下記下記ａ）〜ｈ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３アルキル、 ｈ）−Ｘ−Ｙ−Ａｒ２； ここで： Ｘは、 １）−ＣＨ２−、 ２）−ＣＯ−または ３）結合 であり、 Ｙは １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−Ｓ（Ｏ２）−、 ４）−ＮＲ４−または ５）結合 であり、 Ａｒ２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
置換されているフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、プリニルまたはイミダゾ
リルから選択される芳香族環であり： １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは Ｒ２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され； ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜３アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｇ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
換されているフェニル、ピリジニルまたはキノリニルから選択され； ａ）Ｃ１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロまたは ｇ）−ＯＨ；および Ｒ４は、下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜５アルキル。
【００１７】 当業者に理解されるように、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むとされる。
【００１８】 本明細書の目的において、アルキルは指定された数の炭素原子を有する直鎖、
分岐および環式構造を含むと定義される。Ｃ１〜６アルキルは、例えばメチル、
エチル、ピロリル、ｉ−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルが挙げられる。同様に、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアルキルカルボニルは、直鎖、分岐
または環式構造の指示された数の炭素原子を有する対応する基を意味する。アル
コキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロ
プロピロキシ、シクロヘキシロキシ等が挙げられる。アルキルチオ基は、例えば
メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が挙げら
れる。例示としては、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。フ
ルオロアルキルは、直鎖、分岐または環式構造の指示された数の炭素原子を有し
１または２以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味し、
フルオロアルコキシ、フルオロアルキルチオ、フルオロアルキルスルフィニルお
よびフルオロアルキルスルホニルは同様の意味を有する。
【００１９】 ここに記載の化合物の一部は、１または２以上の非対称中心を含み、ジアステ
レオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような可能なジアステレ
オマー、ならびにそれらのラセミおよび分解され、鏡像異性体的に純粋な形状物
、およびその薬学的に許容できる塩を含むものとする。
【００２０】 ここに記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特記しない限り
、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。
【００２１】 第２の態様において、本発明は、ここに開示のような、薬学的に許容できるキ
ャリアおよび非毒性治療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含んでな
る、ＰＤＥ ＩＶの阻害により病気を治療するための薬剤組成物を含む。
【００２２】 この態様において、本発明は、ここに開示のような、薬学的に許容できるキャ
リアおよび非毒性治療有効量の前述のような式Ｉで示される化合物を含んでなる
、ＰＤＥ ＩＶの阻害によりｃＡＭＰを増加させて病気を治療するための薬剤組
成物を含む。
【００２３】 本明細書の目的において、化合物は、ＰＤＥ ＩＶ阻害についてのＩＣ５０濃
度に対する全ての他のＰＤＥ阻害についてのＩＣ５０濃度の比が１００以上であ
る場合、他のＰＤＥより優先してＰＤＥ ＩＶを選択的に阻害すると言われてい
る。
【００２４】 本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物、またはその薬
学的に許容できる塩を含み、また、薬学的に許容できるキャリアおよび任意の他
の治療成分も含んでよい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機塩基お
よび有機塩基を含む薬学的に許容できる非毒性塩基から調製された塩を意味する
。無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、
第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容できる有
機非毒性塩基から誘導される塩は、第一アミン、第二アミンよび第三アミン、お
よび天然産置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換
樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ
−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ
ブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミン等が挙げられる。
【００２５】 以下の治療方法の説明において、式Ｉで示される化合物への言及は薬学的に許
容できる塩も含むことが理解される。
【００２６】 本発明による化合物は、ＰＤＥ ＩＶの選択的および強力な阻害剤である。化
合物がこのように作用する能力は、以下の実施例に記載の試験により簡単に測る
ことができる。
【００２７】 本発明による化合物は、不必要な炎症反応または筋肉痙攣（例えば、膀胱また
は食道平滑筋痙攣）が存在し、ｃＡＭＰ水準の上昇が炎症および弛緩筋を予防ま
たは緩和することが予想され得るヒトの病気の予防および治療において特に有用
である。
【００２８】 本発明の化合物を投与し得る特別の使用は、喘息、特に喘息に関与する炎症肺
、嚢胞性線維症の予防および治療、または、炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好
酸性肉芽腫、乾癬、および他の両性および悪性増殖性皮膚疾患、内毒素性ショッ
ク、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流障害
、炎症性関節炎、慢性腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸窮迫症候群
、糖尿病性アルツハイマー病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結
膜炎、動脈再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療を含む。
【００２９】 本発明の化合物は、感覚ニューロンにおけるｃＡＭＰの増加による神経性炎症
の抑制も行う。従って、これら化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患にお
ける鎮痛薬、抗咳および抗高鎮痛薬である。
【００３０】 本発明の化合物は、リンパ球においてｃＡＭＰを増加させることにより、リュ
ーマチ性関節炎、多発性硬化症、強直性脊髄炎、移植拒否反応および移植片対宿
主疾患のような免疫系疾患における不必要なリンパ球の活性化を抑制することが
できる。
【００３１】 本発明の化合物は、免疫または感染刺激に反応して炎症性細胞によりサイトカ
イン合成を抑制する。従って、これらの化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のよ
うなサイトカインが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウイルス誘発敗血症
または敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、
サイトカインに起因する炎症および発熱も抑制し、従って、リューマチ性または
変形性関節炎のような疾患において生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織
変性の治療において有用である。
【００３２】 細菌、真菌またはウイルス感染における、または癌のような病気におけるＴＮ
Ｆのようなサイトカインの過剰産生は、悪液質および筋肉疲労につながる。本発
明の化合物は、これらの症状を改善し、その結果、生活の質が向上する。
【００３３】 本発明の化合物は、また、脳の特定領域においてｃＡＭＰを増加させ、それに
より抑鬱および記憶障害を抑える。
【００３４】 本発明の化合物は、特定の腫瘍細胞中における細胞増殖を抑制し、従って、腫
瘍の成長および正常組織の侵襲を防止することができる。
【００３５】 病気の予防または治療のために、本発明の化合物は、薬剤組成物として投与す
ることができ、本発明のさらなる局面において、我々は、式Ｉで示される化合物
を、１または２以上の薬学的に許容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒
に含んでなる薬剤組成物を提供する。
【００３６】 これらの任意のものの治療のために、式Ｉで示される化合物は、経口、局所、
非経口的に吸入スプレーによりまたは直腸から、従来の非毒性の薬学的に許容で
きるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤として投与する
ことができる。ここで用いられる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内注射または輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、
イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療にお
いて効果的である。
【００３７】 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に適当な形態、例えば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、
硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであり得る。経口
使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造のための技術分野において知られて
いる任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、薬剤的に上品
で美味な製剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる
群より選択される１または２以上の試薬を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤
の製造に適している非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これら
の賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、
例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチ
ンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくても良いし、既知の技術
により被覆して胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させることにより作用を長期
間維持することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステア
リン酸グリセリンのような時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国
特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２および４，２６５，８７４に記載
の技術により被覆することにより浸透性治療錠剤を形成して放出制御することも
できる。
【００３８】 経口使用用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、または、
活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオ
リーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００３９】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合して活性材料を含む。
そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびアラビアゴムであり；分
散または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオ
キシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールと脂肪酸から誘導される部
分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール
無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソル
ビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１または２種以上の防腐剤、
例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、または１
または２種以上の着色剤、１または２種以上の風味料、および１または２種以上
の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含んでよい
。
【００４０】 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
またはココナッツ油、または、液状パラフィンのような鉱物油中で懸濁させるこ
とにより調製することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。前述のような甘味料、および風
味料を添加して美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００４１】 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適している分散性粉末および顆粒は
、分散または湿潤剤、懸濁剤および１または２種以上の防腐剤と混合された活性
成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものに
より例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色料も存在し
てよい。
【００４２】 本発明の薬剤組成物は、水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油相
は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱物油、例えば液状パ
ラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファ
チド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導され
るエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記
部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料および風味料も
含んでよい。
【００４３】 シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、防腐剤ならびに風味料および着色剤も含んでよい。薬剤組
成物は、滅菌注射性製剤または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は
、前述した適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により調製
することができる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れることがで
きる希釈剤または溶媒中の滅菌注射性製剤または懸濁液、例えば、１，３−ブタ
ンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルお
よび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに
滅菌、固定油が従来、溶媒または懸濁溶媒として使用されてきた。この目的から
、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる
。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
【００４４】 式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与するために座剤の形態で投与することもでき
る。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液状であり
従って直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより
調製することができる。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレング
リコールである。
【００４５】 局所使用には、式Ｉで示される化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液ま
たは懸濁液等が用いられる。（この適用の目的のために、局所用途は口内洗浄剤
およびうがい薬を含む。） １日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日
当り患者当り約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与水準が、前記症状の治療において有用
である。例えば、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、あるいは
１日当り患者当り約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与により炎症を効果的に治療す
ることができる。
【００４６】 単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることのできる活性
成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に依存して変化する。例え
ば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、全組成物の約５〜約９５％で変化し得る
適当かつ好都合な量のキャリア材料が配合された活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを含
んでよい。投与単位形態は、通常、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的
には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。
【００４７】 しかしながら、任意の特定患者のための特定の投与水準は、年齢、体重、一般
的健康状態、性別、体重、投与時間、投与経路、***速度、薬剤の組み合わせ、
および治療されている特定の病気の過酷度を含む種々の因子に依存することが理
解されよう。
【００４８】 本発明を以下に例示する。
【００４９】 実施例１
【００５０】
【化２１】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ，１Ｈ），
７．８５（ｄｄ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７
．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８５
（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，
２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｑ，１Ｈ），１．７０（ｑ，１Ｈ）
。
【００５１】 実施例２
【００５２】
【化２２】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５３（ｄ，１Ｈ），
７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１
７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ
，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９８〜１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６５
（ｍ，２Ｈ）。
【００５３】 実施例３
【００５４】
【化２３】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．４８（ｓ，１Ｈ），
７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９５
（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），１．９８〜１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６
５（ｍ，２Ｈ）。
【００５５】 実施例４
【００５６】
【化２４】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：９．０５（ｓ，１Ｈ），
８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．０
５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８
５（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．９８〜
１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】 実施例５
【００５８】
【化２５】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１６（ｄ，２Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），７．４０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ
），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２
．３０（ｓ，６Ｈ）。
【００５９】 実施例６
【００６０】
【化２６】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．８０（ｄ，２Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３８〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ
），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３
．８７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【００６１】 実施例７
【００６２】
【化２７】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５８（ｄ，１Ｈ），
７．７（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．
１０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．９８〜１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６
０（ｍ，２Ｈ）。
【００６３】 実施例８
【００６４】
【化２８】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７３（ｄ，２Ｈ），
７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３９〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．１４
（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．
７５（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（
ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】 実施例９
【００６６】
【化２９】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７８（ｓ，１Ｈ），
７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．
９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００６７】 実施例１０
【００６８】
【化３０】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：４４５．３（Ｍ−１）。
【００６９】 実施例１１
【００７０】
【化３１】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１４（ｄ，２Ｈ），
７．９８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０
０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ
，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【００７１】 実施例１２
【００７２】
【化３２】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．７０（ｄｄ，１Ｈ）
，８．１４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．
４５〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），
４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】 実施例１３
【００７４】
【化３３】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４５（ｄｍ，１Ｈ）
，８．１４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．
４５〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），
６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】 実施例１４
【００７６】
【化３４】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．３８（ｄ，１Ｈ），
８．１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５
（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ
），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．
９５〜１．８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００７７】 実施例１５
【００７８】
【化３５】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１６（ｄ，２Ｈ），
８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５
０〜７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４
．８６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】 実施例１６
【００８０】
【化３６】 実施例１７
【００８１】
【化３７】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：４４５．３（Ｍ−１）。
【００８２】 実施例１８
【００８３】
【化３８】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：４５７．１（Ｍ−１）。
【００８４】 実施例１９
【００８５】
【化３９】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．２０（ｄ，２Ｈ），
７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ
），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４
．３６（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３２
（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ））。
【００８６】 実施例２０
【００８７】
【化４０】 実施例２１
【００８８】
【化４１】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．３（ｄｄ，２Ｈ），
６．９（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），４．８５（
ｔ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．９〜１．６（ｍ
，８Ｈ）。
【００８９】 実施例２２
【００９０】
【化４２】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ，１Ｈ），
７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２
８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ
，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．７５（
ｍ，６Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，３Ｈ）。
【００９１】 実施例２３
【００９２】
【化４３】 実施例２４
【００９３】
【化４４】 実施例２５
【００９４】
【化４５】 実施例２６
【００９５】
【化４６】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：４３２．３（Ｍ−１）。
【００９６】 実施例２７
【００９７】
【化４７】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：４１７．２（Ｍ−１）。
【００９８】 実施例２８
【００９９】
【化４８】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７７（ｄ，２Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ
），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３
．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．５４
（ｄ，６Ｈ）。
【０１００】 実施例２９
【０１０１】
【化４９】 プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．１３（ｄ，２Ｈ），
７．９６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，３Ｈ
），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｄ，４Ｈ），
３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｄ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】 実施例３０
【０１０３】
【化５０】 実施例３１
【０１０４】
【化５１】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５０（ｄ，１Ｈ），
７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０
５（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９８〜
１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】 実施例３２
【０１０６】
【化５２】 ＨＰＬＣ ＭＳ：３０９（Ｍ＋１）。
【０１０７】 実施例３３
【０１０８】
【化５３】 実施例３４
【０１０９】
【化５４】 実施例３５
【０１１０】
【化５５】 実施例３６
【０１１１】
【化５６】 実施例３７
【０１１２】
【化５７】 実施例３８
【０１１３】
【化５８】 実施例３９
【０１１４】
【化５９】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５４（ｄ，２Ｈ），
７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ＆ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），
７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】 実施例４０
【０１１６】
【化６０】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．７５（ｓ，１Ｈ），
７．４（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７２
（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），１．９８〜１．６（ｍ，８Ｈ）。
【０１１７】 実施例４１
【０１１８】
【化６１】 実施例４２
【０１１９】
【化６２】 ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６９（Ｍ＋１）。
【０１２０】 実施例４３
【０１２１】
【化６３】 実施例４４
【０１２２】
【化６４】 実施例４５
【０１２３】
【化６５】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５（ｄ，１Ｈ），７
．８（ｂｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｑ，４Ｈ），７．３２（
ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１
Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．７５（ｍ，
６Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】 実施例４６
【０１２５】
【化６６】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５８（ｄ，２Ｈ），
７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４
１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．６３（
ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４
Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】 実施例４７
【０１２７】
【化６７】 実施例４８
【０１２８】
【化６８】 実施例４９
【０１２９】
【化６９】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ，１Ｈ），
７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．
２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８２（
ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】 実施例５０
【０１３１】
【化７０】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６８（ｄ，１Ｈ），
８．１８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｂｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．
６２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｂｓ，２Ｈ），７．０
８（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０〜１．
７８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】 実施例５１
【０１３３】
【化７１】 実施例５２
【０１３４】
【化７２】 プロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．６１（ｄ，１Ｈ），
７．９１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，
３Ｈ），２．０〜１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】 実施例５３
【０１３６】
【化７３】 実施例５４
【０１３７】
【化７４】 ＬＣ−ＭＳ３０６（Ｍ＋１）。
【０１３８】 合成方法 本発明の化合物は、以下に記載の方法により調製することができる。当業者に
は、同様の方法を用いて、説明した化合物のエナンチオマーまたはラセミ体を調
製し得ることが明らかである。
【０１３９】 方法Ａ 式Ｉａで示される２，５−置換フランは、所望のアルデヒドＩＩから多段工程
により調製することができる。トリエチルアミンのような適当な塩基およびＥＴ
Ｂのような適当な触媒の存在下に、最初にＩＩをビニルケトンＩＩＩと縮合する
ことにより、ジケトンＩＶが得られる。ジケトンＩＶを、トルエン、ＭｅＯＨま
たはＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中においてＨＣｌまたはＴｓＯＨのような
適当な酸で処理することにより式Ｉａで示される２，５−置換フランが得られる
。
【０１４０】
【化７５】 方法Ｂ 式Ｉｂで示される置換フランは、式Ｉａで示される２，５−置換フランから多
段工程により調製することができる。Ｉａを、ＮＢＳのような臭素化剤、ジイソ
プロピルアミンまたはブロミンのような塩基、ＡｃＯＨのような酸で処理するこ
とにより臭素化フランＶが得られる。フランＶを、ＴＨＦまたはエーテルのよう
な不活性溶媒中においてＢｕＬｉのような適当な塩基で処理し、続いてアルデヒ
ドのような求電子試薬で処理することによりＶＩが得られる。ＭｎＯ２のような
試薬で酸化することにより式１ｂで示される化合物が得られる。
【０１４１】
【化７６】 方法Ｃ 一般式ＩｃおよびＩｄで示される２，３，５−三置換フランを、方法Ｃの図式
に従って溶液中で多段図式により生成することができる。アリールトリフレート
の適当なハロゲン化アリール（ヨー化物または臭化物）を、ネギシカップリング
反応条件（Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐら著，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９３年），第９
３巻，２１１７頁を参照）下において亜鉛酸塩１と反応させて中間体ＶＩＩを得
た。次に、ＶＩＩを、冷たいＴＨＦ中においてＮＢＳと反応させ、対応するジメ
チルアセタールを適当な酸（またはシリカゲル）で水素化してアルデヒドＶＩＩ
Ｉを得た。ＶＩＩＩを、適当なホウ酸を用いてスズキ交差カップリング反応に付
して中間体ＩＸを得、これを対応するアルコールＩｃに還元した。Ｉｃを、ジブ
ロモトリフェニルホスホラン（Ｂｒ２ＰＰｈ３）を用いてブロモメチル化合物に
転化し、次に対応する臭化物を求核試薬と反応させてＩｄを得た。
【０１４２】
【化７７】 方法Ｄ 本発明の一般式Ｉｅで示される化合物を、以下に示す固相合成プロトコールに
より生成することができる。含まれる化学反応は、溶液合成のものに類似してお
り、実施例部分で説明する。
【０１４３】
【化７８】 本発明を、以下の非限定的実施例により説明するが、特記しない限り、全ての
操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行い；減圧（
６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下において６０℃までの浴
温でロータリエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ；反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間は説明のためだけに示され；融
点は訂正されず、‘ｄ’は分解を示し；与えられた融点は前述のように調製され
た材料について得られたものであり；多形により幾つかの製剤において異なる融
点を有する材料が単離され；全ての最終生成物の構造および純度を、ＴＬＣ、質
量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析または微量分析データの少なくとも１つ
により推定し；収率は説明のためのみに提示し；ＮＭＲデータが与えられた場合
、それは主要診断プロトンについてのδ値の状態であり、内部標準としてのテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられ、指示された溶媒を用いて
３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決められる；信号形状について用いられる従
来の略号は、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線、ｂｒはブロー
ド等であり、さらに「Ａｒ」は芳香族信号を意味し；化学的符号は通常の意味を
有し；次の略号も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ
．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ（ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミ
リグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１４４】 以下の実施例番号は前記実施例番号（１〜５４）に対応する。以下に記載また
は説明しない先に列挙した実施例は、文献記載方法および／またはここに開示さ
れた方法の組み合わせにより製造することができる。
【０１４５】 以下の略号は示された意味を有する。
【０１４６】 Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ｃＡＭＰ＝サイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＥＴＢ＝臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾ
リウム ＧＳＴ＝グルタチオントランスフェラーゼ ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸 ＭＰＰＭ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩・６Ｈ２Ｏ Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ２Ｍｅ ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＳＡＩＤ＝非−ステロイド性抗炎症薬 ｏ−Ｔｏｌ＝オルト−トリル ＯＸＯＮＥ（Ｒ）＝２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４ ＰＢＳ＝リン酸塩緩衝塩水 ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート ＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼ Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ体 ＳＡＭ＝アミノスルホニルまたはスルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２ ＳＰＡ＝シンチレーション近位アッセイ ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Ｔｈ＝２−または３−チエニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子 Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル Ｃ３Ｈ５＝アリル アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃ−ブチル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 以下の図式は、実施例の記載において参照される中間体を示す。
【０１４７】 中間体および樹脂
【０１４８】
【化７９】
【実施例】
実施例１： ２−（３−シクロブチロキシ−４−メトキシフェニル）−５−（
２−ピリジル）フラン 工程１： １−（３−シクロブチロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２
−ピリジル）−１，４−ジオン ２−ピリジンカルボキサルデヒド（９ｇ）、トリエチルアミン（７５ｍＬ）、
３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニルビニルケトンおよびＥＴＢの混
合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，第３５巻，３４７４頁に記載され
たように反応させた。表記化合物を白色固形物として収率８７％で得た。
【０１４９】 工程２： ２−（３−シクロブチロキシ−４−メトキシフェニル）−５−（２
−ピリジル）フラン 工程１からのジオン（０．８００ｇ）、ＴｓＯＨ（０．４１０ｇ）をトルエン
（３ｍｌ）中に含む混合物を１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＮａ２Ｈ
ＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させて表記化合物をベージュ色固形物として収率６２％で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１．７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑ，
１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
，４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．
１３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４２（
ｄｄ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０１５０】 実施例２、３、４、１４、２１、３９、４０、４４および４９を同様に調製し
た。
【０１５１】 実施例５： ２−（４−カルボキシフェニル）−３−（４，６−ジメチルピリ
ミジン−２−イル）−チオメチル−５−（３−メトキシフェニル）フラン 工程１． 樹脂Ａの調製： ワング樹脂（１０．２３ｇ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ製，２００〜４００メッ
シュ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に含む懸濁液に
、塩化４−ヨードベンジル（６．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．７ｍＬ
）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩穏やかに攪拌した
。懸濁液を濾過し、残留樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ／水、ジクロロメタンおよびメタ
ノールで順次洗い、減圧下に乾燥して樹脂Ａ（１３．１５ｇ）を得た。
【０１５２】 工程２． 亜鉛酸塩（ｚｉｎｃａｔｅ）カップリング： ３−ジメトキシメチルフラン（１．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ）をエーテル（１０
ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で窒素雰囲気下にｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ，ヘキ
サン中２．５Ｍ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＺｎＣｌ２（２
８ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を注射器を通して導入し、得られた亜鉛酸塩１の溶
液を、樹脂１（４．１５ｇ）をＴＨＦ／エーテル（２０ｍＬ，２：１ｖ／ｖ）中
に含む懸濁液にカニューレを通して０℃で窒素雰囲気下に添加した。次に、混合
物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（７７ｍｇ）／ＡｓＰｈ３（１０３ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）中に含む懸濁液を添加し、緑色かかった混合物を室温で穏やかに一晩攪拌し
、次に濾過した。樹脂を、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ＮＨ４Ｃｌ（３０％水溶液）、水、
ＴＨＦ／水、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗い、次に減圧下に乾
燥して樹脂Ｂ（４．２ｇ）を得た。
【０１５３】 工程３． 臭素化： 樹脂ＢおよびＮＢＳ（１．４８ｇ）（４．１５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に
含む懸濁液を０℃で４０分間攪拌し、濾過した。樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＴＨＦ
、ジクロロメタンおよびメタノールで洗い、次に減圧下に乾燥して樹脂Ｃ（４．
６２ｇ）を得た。
【０１５４】 工程４． スズキカップリング： 樹脂Ｃ（２ｇ）、３−メトキシフェニルホウ酸（７９３ｍｇ，５．２２ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）中に含む懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ，
０．０８７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．２ｍＬ，２Ｍ水溶液）を添加し
、混合物を窒素流下に５分間脱酸素し、次に６時間加熱還流した。室温まで冷却
後、混合物をろ過し、残留樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ／水、水、ＤＭＦ／水、ＤＭＦ
、ジクロロメタンおよびメタノールで洗い、次に減圧下に乾燥して樹脂Ｄを得た
。
【０１５５】 工程５．樹脂Ｅの調製： 樹脂Ｄ（２ｇ）をＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ，１：１：８）中に含
む懸濁液を、軌道振とう器にて４０℃で一晩激しく振とうし、濾過した。樹脂を
ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗い、減圧下に乾燥した。乾燥した
樹脂を、次にジクロロメタン（２９ｍＬ）に懸濁させ、Ｂｕ４ＮＢＨ４（８８５
ｍｇ）を添加し、混合物を再び室温で一晩振とうし、濾過した。残留樹脂をジク
ロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびメタノールで洗い、減圧下に乾燥した。ジク
ロロメタン（３０ｍＬ）で懸濁された樹脂（１．４５ｇ）に、Ｂｒ２ＰＰｈ３（
１ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、濾過した。次に、樹脂をジクロ
ロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびエーテルで洗い、減圧下に乾燥し
て樹脂Ｅを得た。
【０１５６】 工程７． ＴＦＡでの分解： 樹脂Ｅ２００ｍｇを、６当量のジイソプロピル−エチルアミンの存在下に、Ｄ
ＭＦ（２ｍＬ）中の５当量の４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジンと１
時間反応させ、通常の方法により処理した。次に、乾燥樹脂８０ｍｇをジクロロ
メタン中２０％ＴＦＡ（５％硫化ジメチルを含む）で２０分間分解させ、濾過し
た。樹脂をジクロロメタン（３×）で洗い、濾液と洗浄溶液を併せ、濃縮し、凍
結乾燥して表記化合物を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。同じ
樹脂を、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（１４当量）で分解して実施例６を得た。
【０１５７】 実施例８、１０、１２、１３、１７、１８、１９、２０、２４、２５、２６、
２７、２９、３０、３４、３５、３６、３８、４１、４７、４８、５１および５
３の化合物を同様に調製した。
【０１５８】 実施例６： ２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−
３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチル−５−（３−メトキ
シフェニル）フラン 樹脂Ｅ２００ｍｇを実施例５の工程７に記載のように反応させた。樹脂をＴＨ
Ｆ中のＭｅＭｇＢｒ（１４当量）で分解して表記化合物を得た。
【０１５９】 実施例７： ３−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−５−（２−ピリジル）フラン 実施例２からの２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−
５−（２−ピリジル）フラン（５０ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）およびブロミン中に
含む混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムでクエン
チし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して予想し
ない表記化合物をベージュ色固形物として収率３１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．８（ｍ，６
Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６
．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｄｄ，２Ｈ），７．７（ｂｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１６０】 実施例１１： ２−（４−カルボキシフェニル）−５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオメチルフラン 工程１． 亜鉛酸塩１の調製： ３−ジメトキシメチルフラン（Ｋｏｅｎｉｇ，Ｈら著、（１９８１年）Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６６８頁を参照）（８４５ｍｇ，５．９５ｍｍｏ
ｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下
にｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、混合物を室温ま
で暖め、次に１０分間加熱還流した。次に、混合物を室温まで冷却後に、ＺｎＣ
ｌ２（１２ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を注射器を通して導入して亜鉛酸塩１を得
た。
【０１６１】 工程２． 中間体２の調製： 窒素雰囲気下の亜鉛酸塩溶液に、室温で４−ヨード安息香酸メチル（７７０ｍ
ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）および、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＡｓＰｈ３をＴＨＦ（２ｍＬ
）中に含む懸濁液を添加した。次に、混合物を室温で２０分間攪拌し、次にＮＨ ４ Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、エーテルで抽出した。抽出液を水、ブライ
ンで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル＋１％Ｅｔ３Ｎ）により精製して化合物
２（７５０ｍｇ，９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ８．０７（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６
．７１（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３３
（ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】 工程３． 中間体３の調製： 化合物２（６３０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６４３ｍｇ）をＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物を０℃で３０分間攪拌し、５％水溶液Ｎａ２Ｓ ２ Ｏ３でクエンチし、混合物を通常の方法で処理した。このように得られた粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付し、
エーテル／ヘキサンから再結晶して化合物３（５３１ｍｇ，７５％）を白色固形
物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．１３
（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，
１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】 工程４． 中間体４の調製： 化合物３（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）中に含む溶
液に、３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（９７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２７ｍＬ，２Ｍ水溶液
）を添加し、混合物を窒素流下に５分間脱酸素し、３時間加熱還流した。次に、
混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。
抽出液を併せ、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮し、残渣をＴＨＦ／エタノールの１：１混合物中に溶解した。溶液を
、過剰のＮａＢＨ４を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水
溶液）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、抽出液を
ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４で）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４０％酢酸エチル）により精製して中間体４
（１７０ｍｇ，収率９５％）を明黄色蛍光固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ
），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４
．７５（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３
．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】 工程５． 中間体５： 化合物４（１７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に
含む溶液に、Ｂｒ２ＰＰｈ３（２３４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を室温で３０分間攪拌した。混合物に４，６−ジメチル−２−メルカプトピリ
ミジン（１２９ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）を添
加し、溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）で精製して５（１９０ｍｇ，８４％）を明黄
色蛍光固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６／ＣＤ
Ｃｌ３）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．３７〜７．３
５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ
，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ
），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】 工程６． 加水分解： 化合物５（１６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．４ｍＬ，水中１
Ｍ溶液）をジオキサン（０．７ｍＬ）中に含む混合物を６０℃で５時間加熱し、
室温まで冷却した。次に、混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物
を明黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。
【０１６６】 実施例２８： ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４，６−ジメチ
ルピリミジン−２−イル）チオメチル−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）フェニル］フラン 実施例１１からの化合物５（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）中に含む溶液に、窒素雰囲気下にＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ，ＴＨＦ／トル
エン中１．４Ｍ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中７０％酢酸エチル）により精製して表記化合物を明黄色固形物（１４９
ｍｇ，９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ：表１参照。
【０１６７】 実施例３１： ３−ブロモ−２−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−５−（２−ピリジル）フラン 実施例２の２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−
（２−ピリジル）フラン（０．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびジイソプ
ロピルアミン（２１μｌ）およびＮＢＳ（０．３２０ｇ）中に含む混合物を室温
で２０分間攪拌した。反応混合物をＮａＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて表記化合物をベージュ色固
形物として収率６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．６（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４
．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４
３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，２Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６８】 実施例４５： ３−アルファフェニルメタノール−２−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−５−（２−ピリジル）フラン ３−ブロモ−２−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−５−
（２−ピリジル）フラン（実施例３１の）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む混合物に
、−７８℃で１．５ＭのｎＢｕＬｉ（．２ｍｌ）を添加した。５分間、ベンズア
ルデヒド（２０μｌ）を添加し、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて表記化合物をベー
ジュ色固形物として収率４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７
．０８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１
（ｑ，４Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｂｓ，２Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ
）。
【０１６９】 実施例２２、５０および５２を同様に調製した。
【０１７０】 実施例４６： ３−ベンゾイル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−５−（２−ピリジル）フラン ３−アルファフェニルメタノール−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−５−（２−ピリジル）フラン（２４ｍｇ，実施例４５）をＥ
ｔＯＡｃ（１ｍｌ）および二酸化マンガン中に含む混合物を２時間攪拌した。反
応混合物をセライトを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中２０％ＥｔＯＡｃ）により表記化合物をベージュ色固形物として収率９０％
で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｍ，２Ｈ）
，１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．
６３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．３２
（ｂｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ
，２Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ）。
【０１７１】 実施例９および１６を同様に調製した。
【０１７２】 生物学的活性を決めるためのアッセイ ＰＤＥ ＩＶａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系の確立 プロスタサイクリン受容体を安定に発現すると共に、前述のようにＧ４１８選
択下に成長（Ｙ．Ｂｏｉｅら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．：２６９巻，１２１
７３頁〜１２１７８頁，１９９４年）させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アルファＭＥ
Ｍ培地；１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）；１％（ｖ／ｖ）ペニシリン
／ストレプトマイシン；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４；および５００μｇ
／ｍｌ Ｇ４１８（完全培地）を含むＴ−１７５フラスコ（Ｇｉｂｃｏ，バーリ
ントン、バーモント州）内に１．７５×１０６細胞／１７５ｃｍ２の密度で置い
た。細胞をインキュベーター内に５％ ＣＯ２として３７℃で２４時間置いた。
次に、細胞を、暖められた滅菌リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗い、Ｏｐｔｉ−
ＭＥＭ中の２μｇ／ｍｌＤＮＡおよび９μｇ／ｍｌリポフェクトアミン試薬と、
５％ＣＯ２として３７℃で７時間インキュベートした。インキュベーション溶液
を２０％ＦＢＳを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭで１：２で希釈し、一晩インキュベート
した。一晩のインキュベーションに続いて、培地を５００μｇ／ｍｌハイグロマ
イシンＢを含む完全培地に置き換えた。コロニーを同定し、Ｔ−１７５フラスコ
内で更なる特徴付けのために成長させた。
【０１７３】 全細胞ｃＡＭＰ含量の測定 ５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンと共に完全培地を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞を
１０６細胞／１７５ｃｍ２の密度で置いた。フラスコを、５．０％ＣＯ２として
３７℃で７２時間インキュベーター中に維持した。培地を換え、細胞を一晩成長
させた。細胞を洗い、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを用いてプレートから
分離した。細胞ｃＡＭＰ含量を、細胞懸濁液を１５０ｇで１０分間遠心分離する
ことにより測定し、ハンクス（Ｈａｎｋｓ）緩衝塩溶液中に細胞を０．２×１０ ６ 細胞／ｍｌの密度で再び懸濁させた。細胞を室温で１５分間、予めインキュベ
ートし、次に１０μＭプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）および指示された化
合物と共にさらに１０分間インキュベートした。基本ｃＡＭＰ水準を、０．１％
ＤＭＳＯ中で細胞をインキュベートすることにより決めた。インキュベーション
は、さらなるＨＣｌ（最終濃度０．１Ｎ）で終了させ、細胞を以下のようにｃＡ
ＭＰについて測定した。
【０１７４】 全細胞ｃＡＭＰ含量の決定は、１００μｌ再構成ウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ
血清を、１００μｌの全細胞反応液または既知のｃＡＭＰ標準および３０ｐｍｏ
ｌの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥと一緒に、ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐＴＭウエル
（最終体積３００μｌ）内において室温で１８時間インキュベートすることによ
り行った。合計ｃｐｍ（Ｂ０）を、ｃＡＭＰ標準のサンプルの不存在下に決めた
。次に、反応混合物をウエルから吸い出し、個々のウエルを、１０〜９９９のウ
インドウが開いているＢｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６０００ＳＣにおいて１分間カウ
ントした。データは、％Ｂ／Ｂ０＝［（標準またはサンプルｃｐｍ−非特異的ｃ
ｐｍ）／（Ｂ０ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）］×１００として表した。非特異的ｃ
ｐｍは、ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐＴＭウエル内において、アッセイ緩衝液（５０
ｎＭ酢酸塩；ｐＨ５．８）を用いて１２５Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥのみをインキュ
ベートすることにより決めた。全ての決定は、３回行った。
【０１７５】 白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 本発明の化合物の細胞内ｃＡＭＰへの効果を、ヒト好中球およびモルモット好
酸球を用いて調べた。ヒト好中球は末梢血から分離し、ジヒドロサイトカラシン
Ｂおよび試験化合物と共に１０分間インキュベートし、次に、ＦＭＬＰで刺激し
た。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹腔内注射により予め処理しておいた動物
の腹腔洗浄により集めた。好酸球を、腹腔滲出液から分離し、イソプレナリンお
よび試験化合物と共にインキュベートした。両方の細胞型について、懸濁液をイ
ンキュベーションの終了時に遠心分離し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、
１０分間沸騰させてから、特異的放射免疫測定（デュポン）によりｃＡＭＰを測
定した。
【０１７６】 本発明による最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度で好中球および
／または好酸球中のｃＡＭＰの濃度依存上昇を誘発した。
【０１７７】 ヒト全血アッセイ 新鮮な血液を、健康ボランティアからの静脈穿刺によりヘパリン添加管内に集
めた。これらの対象は、明らかな炎症症状は有しておらず、血液採取の前の少な
くとも７日間はＮＳＡＩＤを摂取していなかった。５００μＬのヒトの血液を、
最初に２μＬのＤＭＳＯ（ビヒクル）または２μＬの試験化合物と共に予めイン
キュベートし、最終濃度は１００μＭまでとして行った。１５分後、血液を、１
μｇ／ｍｌのリポポリサッカリド（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ，Ｅ．ｃｏ
ｌｉからの♯Ｌ−２６３０、血清型０１１１：Ｂ４；０．１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ
／ＰＢＳ中に希釈）と共に３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間のイ
ンキュベーション終了時に、血液を、さらに、さらなる量のＬＰＳ（最終濃度：
１μｇ／ｍｌ）と共に３０分間インキュベートした。これに続いて、１μＭのｆ
−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆ−ＭＬＰ）と共に１５分間インキュベーションし
た。血液を、３３００ｒｐｍにて１０分間遠心分離して血漿を得た。血漿をメタ
ノールで脱タンパクし、上澄みを市販のＥＬＩＳＡ キット（Ｃｉｓｔｒｏｎ製
）を用いてＴＮＦ−αについてアッセイし、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔで開発さ
れたＥＩＡ キットを用いてＬＴＢ４についてアッセイした。
【０１７８】 本化合物は、１ｎＭ〜５μＭのＩＣ５０値を示した。
【０１７９】 ヒト単球細胞アッセイ 新鮮な血液を、健康なボランティアから静脈穿刺により集めて、抗凝固剤とし
てクエン酸ナトリウム（１０％）を含む管内に入れた。血液を組織塊（ｈｉｓｔ
ｏｐａｑｕｅ）の上に乗せ、１４００ｒｐｍにて室温で３５分間遠心分離した。
遠心分離後、血液と組織塊層との間に置かれた単核細胞（単球およびリンパ球）
の別の層を、移動ピペットを用いて吸い出すことができた。単核細胞を、カルシ
ウムおよびマグネシウム非含有ＰＢＳ中で洗い、２×１０６細胞／ｍｌまで希釈
した。単核細胞１００μｌを、１％または２５％熱不活性化ヒト血清の存在下に
、ＤＭＳＯ（ビヒクル）２μｌまたは試験化合物と、最終濃度が１０μＭになる
ように混合した。１５分後、細胞をＬＰＳと共に最終濃度が１μｇ／ｍｌとなる
ようにして３７℃で２０分間インキュベートした。インキュベーション期間の終
了時に、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより上澄みを得、市販の
ＥＬＩＳＡ キット（Ｃｉｓｔｒｏｎ製）を用いてＴＮＦ−αについてアッセイ
した。
【０１８０】 本化合物は、０．１ｎＭ〜５μＭのＩＣ５０値を示した。
【０１８１】 アレルゲン誘発気管支収縮の生体内阻害 ２００ｇのモルモットを、生理食塩水中のＡｌ２Ｏ３懸濁液中の１００μｇ／
ｍｌオボアルブミンで感作する。この溶液の５００μｌを腹腔内注射し、さらに
５００μｌを６つの神経節領域に注射する（±７５μｌ／部位）。次に、動物を
４〜６週間閉じ込めた。実験の３０分前、モルモットを試験化合物またはビヒク
ルで処理し、１ｍｇ／ｋｇのマレイン酸メピラミンで処理する。注射体積は体重
１ｋｇ当り１ｍｇとする。
【０１８２】 予備処理後、動物を、意識のある非抑制モルモットのための全体プレチスモグ
ラフ内に置く。動物を、生理食塩水中に１％の濃度でオブアルブミンを含むエア
ロゾルで１分間攻撃する。肺機能の変化は、休止またはＰｅｎｈの増加の変化と
して検定される。Ｐｅｎｈは、気管支収縮のマーカーであり以下のように定義さ
れる。
【０１８３】 Ｐｅｎｈ＝［（呼息時間／弛緩時間）−１］＊［（ピーク呼息流動／ピーク吸
息流動）］ 結果は、対照実験で得られた反応に対するＰｅｎｈ増加の阻害の百分率で表さ
れる。
【０１８４】 ホスホジエステラーゼ活性の阻害を測定するためのＳＰＡ系ＰＤＥ活性アッセ
イプロトコール ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからのＡＭＰへの
加水分解を阻害する化合物を、以下のように９６ウエルプレートフォーマットで
スクリーニングした。
【０１８５】 ９６ウエルプレートに３０℃で、試験化合物（２μｌのＤＭＳＯ中に溶解）、
すなわち［２，８−３Ｈ］アデノシン３，５’−サイクリックリン酸（ｃＡＭＰ
，１００ｎＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ，ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８μｌを添加した。反応を、発現されｓｆ
９細胞から精製された、またはＣＨＯ−Ｋ１細胞から精製されたヒト組換えＰＤ
Ｅ−ＩＶアイソザイム１０μｌの添加により開始した（量は、１０％までの生成
物が３０℃で１０分間で形成されるように制御した）。反応を、ＰＤＥ−ＳＰＡ
ビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）１ｍｇの添加により１０分後に停止させた。発生
した生成物ＡＭＰを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ９６−ウエルプレートカウンターにお
いて定量した。酵素の不存在下の信号を、バックグラウンドとして決めた。１０
０％活性は、酵素およびＤＭＳＯの存在下に検出された信号からバックグラウン
ドを引いた値と定義した。阻害％を、それに従って計算した。ＩＣ５０値は、標
準的４パラメーター等式を用いて１０点滴定の非線形回帰適合により概算した。
【０１８６】 ＩＣ５０値は、バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から生成されたヒト組換え
ホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タンパクを利
用して１００ｎＭ ｃＡＭＰを用いて決めた。本化合物は、１０ｎＭ〜３μＭの
ＩＣ５０値を有することが示された。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【請求項１０】 請求項１に定義された式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の薬学的に許容できる塩のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤としての使用。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害剤の利用可能性は、種々の細胞型におけるＰＤ
Ｅの役割を研究可能にした。特に、多くの炎症性細胞、例えば、好塩基球（Ｐｅ
ａｃｈｅｌｌ Ｐ．Ｔ．ら著（１９９２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１４８巻：
２５０３〜２５１０頁）および好酸球（Ｄｅｎｔ Ｇ．ら著（１９９１年）Ｂｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１０３巻：１３３９〜１３４６頁）におけるｃＡ
ＭＰの分壊をＰＤＥ ＩＶが制御すること、およびこのアイソタイプの阻害が細
胞活性化の阻害に係わることが発見された。さらに、気道平滑筋におけるｃＡＭ
Ｐの上昇は鎮痙効果を有する。その結果、最近、特に抗炎症および気管支拡張効
果の両方を達成することにより喘息の予防および治療に可能な抗炎症薬としてＰ
ＤＥ ＩＶ阻害剤が開発されている。 ＪＰ０２，１８０８４６およびＥＰ３１８，０６６は、リポキシゲナーゼ阻害
剤としてのジアリールフランを記載しているが、ＰＤＥ ＩＶ阻害活性の教示は
無い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/428 31/428 31/443 31/443 31/4525 31/4525 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/52 31/52 31/5355 31/5355 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/38 Ｃ０７Ｄ 307/38 307/46 307/46 307/54 307/54 307/56 307/56 307/64 307/64 307/66 307/66 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 473/38 473/38 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハン，ヨンシン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベイリー，クリストフアー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マクドナルド，ドワイト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジルー，アンドレ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヤング，ロバート・エヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C037 HA13 HA14 HA23 HA29 4C063 AA01 BB02 BB03 BB08 CC75 DD10 DD12 DD14 DD25 DD26 DD29 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BC17 BC28 BC38 BC42 BC50 BC70 BC73 BC84 CB07 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA59 ZC20 4H049 VN01 VP01 VQ57 VR24 VU06 VW01

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩： 【化１】 式中、 Ａｒ１は、下記ａ）〜ｉ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
    置換されているフェニル、ピリジニルまたはフリルから選択される芳香族環であ
    り： ａ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
    れているＣ１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｃ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル、 ｅ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３フルオロアルキル、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 ｉ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、 Ｒ１は下記下記ａ）〜ｈ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ハロ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、 ｄ）−ＯＨ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、シクロ−Ｎ−Ｃ５〜７アルキル、ピペラ
    ジン、Ｃ１〜４アルキルカルボニルピペラジン、モルホリンまたはヒドロキシピ
    ペリジンで任意に置換されているＣ１〜３アルキル、 ｅ）Ｃ１〜４アルキルカルボニル、 ｆ）トリ（Ｃ１〜３アルキル）シリル、 ｇ）Ｎ−モルホリニル、 ｈ）−Ｘ−Ｙ−Ａｒ２； ここで： Ｘは、 １）−ＣＨ２−、 ２）−ＣＯ−または ３）結合 であり、 Ｙは １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−Ｓ（Ｏ２）−、 ４）−ＮＲ４−または ５）結合 であり、 Ａｒ２は、下記１）〜５）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
    置換されているフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル
    、ピリジニル、プリニルまたはイミダゾリルから選択される芳香族環であり： １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは ５）ＣＦ３； Ｒ２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され； ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜３アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｇ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
    換されているフェニル、ピリジニル、キノリニルまたはフリルから選択され； ａ）Ｃ１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ； Ｒ４は、下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜５アルキル。
  2. 【請求項２】 Ｒ２は水素であり、 残りの置換基は請求項１におけるように定義される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 −Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−Ｓ−であり、残りの置換基は請求項
    １におけるように定義される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個まで
    の置換で任意に置換されているピリミジニル及び、残りの置換基は請求項１にお
    けるように定義されるである請求項１に記載の化合物。 １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨまたは ４）ハロ。
  5. 【請求項５】 下記のように置換基が定義される請求項１に記載の化合物： Ａｒ１は、下記ａ）〜ｉ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
    置換されているフェニル、ピリジニルまたはフリルから選択される芳香族環であ
    り： ａ）−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜３アルキルおよびＣＮで任意に置換さ
    れているＣ１〜６アルキル、 ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｃ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｄ）Ｃ１〜３アルキルスルホニル、 ｅ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３フルオロアルキル、 ｆ）ハロ、 ｇ）−ＯＨ、 ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 ｉ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、 Ｒ１は下記下記ａ）〜ｈ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＯＨで任意に置換されているＣ１〜３アルキル、 ｈ）−Ｘ−Ｙ−Ａｒ２； ここで： Ｘは、 １）−ＣＨ２−、 ２）−ＣＯ−または ３）結合 であり、 Ｙは １）−Ｏ−、 ２）−Ｓ−、 ３）−Ｓ（Ｏ２）−、 ４）−ＮＲ４−または ５）結合 であり、 Ａｒ２は、下記１）〜４）から独立して選択される２個までの置換基で任意に
    置換されているフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、プリニルまたはイミダゾ
    リルから選択される芳香族環であり： １）Ｃ１〜６アルキル、 ２）Ｃ１〜６アルコキシ、 ３）−ＯＨ、 ４）ハロまたは Ｒ２は、下記ａ）〜ｂ）から選択され； ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜３アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｇ）から独立して選択される２個までの置換基で任意に置
    換されているフェニル、ピリジニルまたはキノリニルから選択され； ａ）Ｃ１〜３アルキル、 ｂ）Ｃ１〜３フルオロアルキル、 ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、 ｅ）Ｃ１〜３アルキルチオ、 ｆ）ハロまたは ｇ）−ＯＨ；および Ｒ４は、下記ａ）〜ｂ）から選択される： ａ）水素または ｂ）Ｃ１〜５アルキル。
  6. 【請求項６】 下記化合物からなる群より選択される請求項１に記載の化合
    物： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の非毒性治療有
    効量および薬学的に許容できるキャリアを含んでなる、喘息を治療するための薬
    剤組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の非毒性治療有
    効量および薬学的に許容できるキャリアを含んでなる、ｃＡＭＰの細胞レベルを
    上げることによりホスホジエステラーゼＩＶ媒介疾患を治療するための薬剤組成
    物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の非毒性治療有効量および薬学的に
    許容できるキャリアを、治療を必要としている患者に投与することを含んでなる
    喘息の治療方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の非毒性治療有効量を治療を必要
    としている患者に投与することを含んでなる、ＰＤＥ ＩＶを阻害することによ
    り疾患を治療する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１、２、３、４、５または６に定義された式（Ｉ）
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の許容できる程度の非毒性治
    療有効量を、薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて含む抗喘息薬剤組成物
    。
  12. 【請求項１２】 請求項１、２、３、４、５または６に定義された式（Ｉ）
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の、ｃＡＭＰの細胞レベルを
    あげるのに効果的な、許容できる程度のホスホジエステラーゼＩＶ阻害量を、薬
    学的に許容できるキャリアと組み合わせて含むホスホジエステラーゼＩＶ阻害組
    成物。
  13. 【請求項１３】 喘息の治療に用いるための、請求項１〜６のいずれか１項
    に定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】 ｃＡＭＰの細胞レベルをあげることによりホスホジエステ
    ラーゼＩＶ媒介疾患を治療するための薬剤の製造において用いるための、請求項
    １〜６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的
    に許容できる塩の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜６のいずれかに定義された式（Ｉ）で示される
    化合物またはその薬学的に許容できる塩のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤とし
    ての使用。
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