JP2001517649A - 2−アミノテトラリン、その製法および炎症性および/または自己免疫性疾患の予防および治療的処置のための医薬組成物 - Google Patents
2−アミノテトラリン、その製法および炎症性および/または自己免疫性疾患の予防および治療的処置のための医薬組成物Info
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Abstract
Description
学上許容される塩、それらの製法、敗血症性ショックの予防および治療的処置、
および下記により詳細に定義され、炎症性サイトカインの病因的役割がよく確立
されている炎症性および/または自己免疫性疾患の治療に適当な医薬組成物に関
する。 敗血症性ショックの治療に有効な6,7−置換−2−アミノテトラリンがよく
知られている。
一連のかかる6,7−置換−2−アミノテトラリンおよび特に化合物(R,S)
−2−アミノ−6−フルオロ−7−メトキシテトラリン(本明細書では以後ST
626という)を記載している。 本明細書に記載の本発明の組成物を用いて治療されるべき炎症性および/また
は自己免疫性疾患は、例えば、慢性関節リウマチ、膵炎、炎症性腸疾患、全身性
エリテマトーデス、糸球体腎炎および脳脊髄炎である。
カインによる他の病状もまた本発明により有効に治療できることが理解されよう
。 敗血症性ショックは、主にグラム陰性もしくはグラム陽性細菌、原生動物また
はウイルスのいずれかによる感染の結果として引き起こされ、白血球増加症、発
熱、頻脈、高血圧ならびに腎臓、呼吸、心臓および肝臓の機能不全を特徴とする
非常に重篤な臨床的症候群である。
に無関係であるが(Parrillo J. E., Pathogenetic mechanisms of septic shoc
k. New Engl. J. Med., 328: 1471-1477, 1993)、毒性傷害の原因となる抗原に
対する個々の炎症性応答の程度に関連することが強調されるべきである。
にもかかわらず、ここ2、3年にわたり、ショックは入院患者の罹患および死亡
の主な原因の1つのままである。米国において1年あたりおよそ100,000
件の死亡の原因であると見積もられている(Glauser M.P., Zanetti G., Baumga
rtner J.D., Cohen J., Septic shock: pathogenesis. Lancet, 338: 732-736,
1991)。 敗血症性ショックの最も決定的で特徴的な性質は、溶菌または微生物代謝由来
の生産物に対する体の応答である。
つは、リポ多糖(LPS)である。リポ多糖は、グラム陰性細菌壁の構成要素で
あり、化学的には、細菌種により変化する多糖部分および一定の脂質部分(リピ
ドA)よりなり、敗血症対象の血中にミセル形態で存在する。動物に投与する場
合、LPSは、ショックにおいて出くわす全ての心循環器系および神経学的症状
を再現できる(Olson. N.C., Salzer W.L., McCall C.E., Biochemical, physio
logical and clinical aspects of endotoxaemia. Molec. Aspects Med., 10: 5
11-629, 1988)。したがって、それは、凝固カスケードおよび主にマクロファー
ジ−単球起源のサイトカイン、例えば、TNF、IL−1およびINF−γの分
泌の内在性および外来性経路の活性化を経て臨床上の症状を誘発する一連の事象
における主要な発動物質として同定できる(Bone R.C., A critical evaluation
of new agents for the treatment of sepsis. J. Am. Med. Ass., 266: 1686-
1691, 1991)。
在可能な不十分な治療法により、該疾患の進行に有効に抵抗できる治療薬の迅速
な発見が非常に望ましいゴールとされた。 この度、新規な一連の6,7−置換−2−アミノテトラリンが上記の病状の予
防および治療において強力な活性を示すことが見出された。
4アルカノイル、特にアセチル;C1−C4アルキル;カルバモイル;カルバモ
イルオキシ;アミノ;アミノ置換NR3R4(ここに、R3およびR4は上記の通り
である)であり; R2は水素;ハロゲン、特にフッ素;ヒドロキシ;メトキシであり、但し、2 −アミノテトラリンが(a)R=R1=CH3O;OH;R2=H;または(b) R=F;R1=CH3O;OH;R2=Hであるラセミ体の場合は除外され; X-は薬理学上許容される酸の1価のアニオンである] で示される薬理学上許容される塩の両方として生じることができる。
は副作用を生じない酸とのいずれかのその塩を意味する。かかる酸は、薬理学者
ならびに薬学および製薬技術における専門家によく知られている。 かかる塩の例は、これらに限定するものではないが、塩化物、臭化物、オロッ
ト酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩お
よび酸性フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、酸性蓚酸
塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸性酒石酸塩である。
Pharm. 33 (1986), 201-217に列挙されている。 本明細書に記載される本発明により特定の化合物の好ましい例は: S(−)−2−アミノ−6−フルオロ−7−ヒドロキシテトラリン塩酸塩(S
T 1237); R(+)−2−アミノ−6−フルオロ−7−ヒドロキシテトラリン塩酸塩(S
T 1238); (R,S)−2−アミノ−5,6−ジフルオロ−7−メトキシテトラリン塩酸
塩(ST 1269); (R,S)−2−アミノ−6−フルオロ−7−メチルテトラリン塩酸塩(ST
1275); (R,S)−2−アミノ−7−フルオロ−6−ヒドロキシテトラリン塩酸塩(
ST 1267); (R,S)−7−アセチル−2−アミノ−6−メチルテトラリン塩酸塩(ST
1274); (R,S)−2−アミノ−7−フルオロ−6−メトキシテトラリン塩酸塩(S
T 1262) である。
る本発明の化合物の製法は、以下の反応スキームにおいて報告される。
mL)中に懸濁し、得られた懸濁液を攪拌下に維持し、氷/塩浴中−20℃に冷
却した。攪拌下、無水トリフルオロ酢酸(300mL;2.16モル)をゆっく
りとそれに加えた。添加終了後、得られた混合物を45℃で一晩、用心深く還流
した。
3回洗浄し、各回でデカンテーションによりヘキサンを除去し;再び、残渣を完
全に乾固させた。最後に、残渣を攪拌下にヘキサン−エチルエーテルでトリチュ
レートし、得られた混合物をろ過し、残渣を真空乾燥させた。150gの化合物
1aを得た(収率95%)。 M.P.:140−142℃ [α]D=−40.7(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR(DMSOd6)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):2.
85−3.3(2H,m,CH 2);4.95−5.1(1H,m,CHNH) ;9.6−9.8(1H,bd,CHNHCOCF3)
12モル)を2−フルオロアニソール(300mL;2.67モル)中に懸濁し
、得られた混合物を勢いよく攪拌し、次いで、無水塩化アルミニウム(240g
;1.57モル)をゆっくりと少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を勢いよく
攪拌しながら40−45℃で24時間維持した。 無水CH2Clおよびさらに60gのAlCl3を加え、反応混合物を攪拌下で
さらに48時間維持した。
フルオロアニソールを含有する塩化メチレンを分離した。固形残渣をろ過し、2
リットルの6M HClに勢いよく攪拌しながら徐々に加えた。添加完了後、混 合物を攪拌下で30分間維持した。次いで、酸性相をエチルエーテルで繰り返し
抽出した。合したエーテル相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次
いで、乾固させた。粗固形残渣を得、それを1:1 AcOEt/ヘキサンによ り結晶化した。188gの化合物3aを得た(収率78%)。 M.P.:113−115℃ [α]D=+27.5(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR(CD3OD)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):3.6
(2H,m,CH 2NH);3.96(3H,S,PhOCH 3);4.88−5
.01(1H,m,CH2CHNH);7.18−7.22(1H,t,Ar) ;7.7−7.8(1H,dd,Ar);7.82−7.9(1H,bd,Ar
)
中に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、トリエチルシラン(300mL;
1.89モル)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物をゆっくりとその沸点
まで上昇させ、沸点温度で4時間維持した。
浄し、各回で混合物を乾固させてトリフルオロ酢酸を完全に除去した。このよう
に得られた油状残渣を氷/塩浴中、−20℃に冷却し、次いで、攪拌下、4N NaOHでpH10に調整したNaHCO3飽和溶液で処理した。
を少量の水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾固させた。油状残渣を少量
の酢酸エチル中に溶解し、攪拌下、ヘキサンで沈殿させた。混合物を攪拌下に一
晩維持し、ろ過し、残渣を乾燥させた。72gの化合物4aを得た(収率75%
)。 M.P.:113−115℃ [α]D=+11.3(c=1%メチルアルコール)分析値:標準にしたがう。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):2.0
−2.18(1H,m,CHHCHNH);2.22−2.36(1H,m,C
HHCHNH);2.6−2.7(2H,t、PhCH 2CH2);3.84(3
H,S,PhOCH 3);4.6−4.7(1H,m,CH2CHNH);6.7
8(1H,bd、CHNHCOCF3);6.8−6.92(2H,m,Ar)
中に溶解した。得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、5塩化リン(
70g;0.336モル)をゆっくりと加えた。添加終了後、混合物を攪拌下に
0℃で約2時間維持し、次いで、−20℃まで冷却した。塩化アルミニウム(5
6g;0.42モル)を少量ずつ混合物に加えた。 添加後、混合物を室温で2時間維持し、次いで、沸点まで用心深く加熱し、沸
点温度で約6時間維持した。
に加え、過剰の反応物を破壊した。混合物はCH2Cl2で3回抽出した。合した
有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、乾固させた。黄色がかった固形物を得、そ
れを少量の酢酸エチル中に溶解し、次いで、ヘキサンで沈殿させた。40gの化
合物5aを得た(収率60%)。 M.P.:184−185℃ [α]D=−55.4(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.8
3−2.2(1H,m,CHHCHNH);2.8−2.88(1H,m,CH H CHNH);2.9−3.0(1H,m,CHHCH2);3.15−2.2 6(1H,m,CHHCH2);3.92(3H,S,PhOCH 3);4.53
−4.62(1H,m,CH2CHNHCOCF3);6.88(1H,d,Ar
);7.57(1H,d,Ar);7.43(1H,bs,CHNHCOCF3 )
40mL)中に0℃で懸濁した。トリエチルシラン(90mL;0.567モル
)を懸濁液に0℃で加え、懸濁液を攪拌下に室温で4日間維持した。反応終了後
、NaHCO3の飽和溶液(pH8−9)を反応混合物に加え、水相をCH2Cl 2 で4回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過 し、乾固させた。
gの化合物6aが得られた(収率78%)。 M.P.:45−47℃ [α]D=−80(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.7
8−1.9(1H,m,CHHCNNH);2.0−2.15(1H,m,CH H CHNH);2.6−2.72(1H,dd,PhCHHCHNH);2.7
3−2.9(2H,m,PhCHHCHNH,PhCHHCH2);3.03− 3.15(1H,dd,PhCHHCH2);4.2−4.35(1H,m,C H NH);6.38(1H,bd,CHNHCOCF3);6.6(1H,d, Ar);6.8(1H,d,Ar)
させ、ろ過し、乾固させた。このように得られた油状固形物をHCl(エタノー
ル中15%溶液)で酸性化したエチルエーテル中に溶解し、固形沈殿物をろ過し
、メタノール中に再溶解し、活性炭で脱色し、ろ過し、真空下で濃縮し、最後に
n−プロパノールで結晶化した。 結晶化を2回繰り返し、12.6gの化合物7を得た(収率53%)。
−1.8(1H,m,CHHCHN+);2.0−2.15(1H,m,CHH CHN+);2.6−2.75(3H,m,PhCHHCHN+,PhCH 2C H2);2.95−3.05(1H,DD,PhCHHCHN+);3.45− 3.55(1H,m,CHN+);6.7−6.7(2H,m,Ar)
3g;0.13モル)の臭化水素酸(47%水溶液)20mL中溶液を還流温度
で一晩維持した。還流終了後、溶液を濃縮し、真空下で乾固させた。このように
得られた残渣を攪拌下にアセトンで繰り返し洗浄し、ろ過し、1:1 水/メタ ノール混合液中に再溶解し、塩基性形態で活性化された60mLのAmberl
yst A21樹脂を含有するカラムによって溶出した。
られた残渣をアセトンで洗浄し、ろ過し、1:1 水/メタノール中に再溶解し 、酸性形態で活性化された60mLのAmberlyst A21樹脂を含有す るカラムによって溶出した。 溶出液を活性炭で脱色し、セライトでろ過し、少量に濃縮した。アセトンをそ
れに加え、沈殿を得、それをろ過し、真空下で加熱して乾燥させた。 2.2gの化合物8aを得た(収率78%)。
.8(1H,m,CH2CHHCHN+);2.0−2.1(1H,m,CH2C HHCHN+);2.5−2.7(3H,m,PhCH 2CH2,PhCHHN+)
;2.85−3.0(1H,m,PhCHHN+);3.4−3.55(1H, m,CHN+);6.55−6.8(2H,2d,Ar)
に用いたものと同様であり、D(−)アスパラギン酸を出発生成物として用いる
(収率86%)。 M.P.:142−144℃ [α]D=+40.0(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR:生成物1aで得られたものに従い、一致する。
−4−オキソ−2−(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸3aに用いた
ものと同様であり、無水物1bを出発物質として用いる(収率57%)。 M.P.:86−88℃ [α]D=−28.0(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR:生成物3aで得られたものに従い、一致する。
−2−(N−トリフルオロアセチル)−アミノブタン酸4aに用いたものと同様
であり、酸3bを出発物質として用いる(収率65%)。 M.P.:110−112℃ [α]D=−11.2(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR:生成物4aで得られたものに従い、一致する。
6−フルオロ−7−メトキシ−1−テトラロン酸5aに用いたものと同様であり
、無水物4bを出発物質として用いる(収率84%)。 M.P.:185−186℃ [α]D=+66.0(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR:生成物5aで得られたものに従い、一致する。
−フルオロ−7−メトキシテトラリン酸6aに用いたものと同様であり、テトラ
ロン5bを出発物質として用いる(収率47%)。 M.P.:145−147℃ [α]D=+92.0(c=1%メチルアルコール)1 H−NMR:生成物6aで得られたものに従い、一致する。
ラリン塩酸塩7aに用いたものと同様であり、テトラリン6bを出発物質として
用いる(収率64%)。 M.P.:260−262℃ [α]D=+48.5(c=1%H2O)1 H−NMR:生成物7aで得られたものに従い、一致する。
トラリン塩酸塩(ST 1237)8aに用いたものと同様であり、テトラリン 塩酸塩7bを出発物質として用いる(収率78%)。 M.P.:260−262℃ [α]D=+55.0(c=1%H2O)1 H−NMR(D2O)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.6−1
.8(1H,m,CH2CHHCHN+);2.0−2.1(1H,m,CH2C HHCHN+);2.5−2.7(3H,m,PhCH 2CH2,PhCHHCH N+);2.85−3.0(1H,m,PhCHHCHN);3.4−3.55 (1H,m,CHN+);6.55−6.8(2H,2d,Ar)
1aに用いたものと同様であり、D,L−アスパラギン酸を出発生成物として用
いる(収率96%)。 M.P.:133−134℃1 H−NMR:生成物1aで得られたものに従い、一致する。
24gの水60mL中溶液中で室温にて生成物を振盪させることによって塩にし
、完全に溶解させた。 約10℃に冷却した溶液に、14.4mLの硫酸ジメチルをゆっくりと加え;
次いで、溶液を還流温度に加熱し、24時間還流した。 反応混合物を室温にし、塩化メチレンで抽出し;有機相を水、N硫酸および再
び水で中性のpHになるまで洗浄した。
物a’を赤茶けた油状物として得、それをNMR分析した(粗物質で収率94%
)。1 H−NMR(D2O)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):3.9(3
H,S,PhOCH 3);6.6−7.2(3H,m,芳香族化合物)
−4−オキソ−2(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸3aに用いたも
のと同様であり、無水物1cおよび2,3−ジフルオロアニソールを出発生成物
として用い、48時間の代わりに2および72時間反応させる(収率23%)。1 H−NMR(D2O)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):3.9(3
H,S,PhOCH 3);6.6−7.2(3H,m,芳香族化合物)
−2−(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸4aに用いたものと同様で
あり、酸3cを出発生成物として用いる(収率76%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):2.0
−2.2(1H,m,CHHCHN+);2.2−2.4(1H,m,CHHC HCN);2.6−2.8(2H,t,PhCH 2CH2);3.86(3H,S
,PhOCH 3);4.6−4.72(1H,bq,CH2CHNH);6.6−
6.7(1H,bt,Ar);6.75−6.88(2H,m,Ar,CHNH COCF3)
ルオロ−7−メトキシ−1−テトラロン5aに用いたものと同様であり、酸4c
を出発生成物として用い、反応時間として6時間の代わりに塩化アルミニウム添
加後3時間還流する(収率26%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.8
5−2.0(1H,m,CHHCHN+);2.84−3.07(2H,m,C
HHNH、PhCHHCH2);3.13−3.24(1H,m,PhCHHC H2);3.93(1H,S,PhOCH 3);4.55−4.65(1H,m,
CH2CHNH);7.38−7.42(1H,dd,Ar);7.43−(1 H,bs,CHNHCOCF3)
ルオロ−7−メトキシテトラリン6a(実施例1)に用いたものと同様であり、
テトラロン5cを出発生成物として用い、4日の代わりに7日間反応させる(収
率46%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.7
5−1.9(1H,m,CHHCHN+);2.04−2.16(2H,m,C HHCHNH);2.6−2.9(3H,m,PhCH 2CHNH,PhCHH CH2);3.05−3.15(1H,dd,PhCHHCH2);3.84(3
H,s,PhOCH 3);4.2−4.33(1H,m,CHNHCOCF3);
6.22(1H,bs,CHNHCOCF3);6.9−6.94(1H,bd ,Ar)
ラリン塩酸塩7aに用いたものと同様であり、テトラリン6cを出発生成物とし
て用い、結晶化溶媒としてイソプロパノールを用いる(収率62%)。 M.P.:210℃で分解1 H−NMR(D2O)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.6−1
.8(1H,m,CH2CHHCHN+);2.0−2.2(1H,m,CH2C HHCHN+);2.5−2.9(3H,m,PhCHHCHN+,PhCH 2C H2);2.9−3.1(1H,m,PhCHCHN+);3.4−3.6(1H
,m,CHN+);6.5−6.6(1H,d,Ar)
施例3参照) b)(R,S)−4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4−オキソ −2−(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸3dの調製 製法は、基本的に、S(+)−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)
−4−オキソ−2−(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸3aに用いた
ものと同様であり、フルオロトルエンを出発生成物として用い、48時間の代わ
りに72時間反応させる(収率36%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):2.1
5(3H,d,PhCH 3);3.35−3.42(1H,dd,CHHCHN H);3.5−3.6(1H,dd,CHHCHNH);4.68−4.76(
1H,m,CH2CHNH);6.85−6.95(1H,t,Ar);7.5 5−7.65(2H,m,Ar);8.0−8.1(1H,bd,CHNHCO
CF3)
−2−(N−トリフルオロアセチル)アミノブタン酸4aに用いたものと同様で
あり、酸3dを出発生成物として用いる(収率52%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian200MHz、δ(p.p.m.):2.1
5(3H,d,PhCH 3);2.0−2.4(2H,dd,CH 2CHNH);
2.5−2.7(2H,t,PhCH 2CH2);4.5−4.7(1H,bq,
CH2CHNH);6.6−6.7(1H,m,Ar);6.75−6.95( 2H,m,Ar);7.35−7.5(1H,bd,CHNHCOCF3)
−フルオロ−7−メトキシ−1−テトラロン5aに用いたものと同様であり、酸
4dを出発生成物として用い、反応時間として室温で2時間および塩化アルミニ
ウムの添加後、6時間還流する代わりに1時間還流する(収率80%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.8
3−2.0(1H,d,CHHCHNH);2.3−(3H,d,PhCH 3) ;2.8−2.9(1H,m,CHHCHNH);2.92−3.03(1H,
m,CHHCH2);3.13−3.25(1H,m,CHHCH2);4.53
−4.62(1H,m,CH2CHNHCOCF3);7.2(1H,d,Ar)
;7.6(1H,d,Ar);7.45(1H,bs,CHNHCOCF3)
−7−メトキシテトラリン6aに用いたものに類似し、テトラロン5dを出発生
成物として用いる(収率60%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.7
5−1.9(1H,m,CHHCHNH);2.0−2.15(1H,m,CH H CHNH);2.2(3H,s,PhCH 3);2.6−2.7(1H,dd ,PhCHHCHNH);2.7−2.9(2H,m,PhCHHCHNH,P
hCHHCH2);3.03−3.15(1H,dd,PhCHHCH2);4.
25−4.35(1H,m,CHNH);6.2(1H,b,s,NHCOCF 3 );6.7(1H,d,Ar);6.9(1H,d,Ar)
ラリン塩酸塩7aに用いたものと同様であり、テトラリン6dを出発生成物とし
て用いる(収率67%)。 M.P.:230℃で分解1 H−NMR(CD3OD)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.7
−1.9(1H,m,CH2CHHCHN+);2.15−2.25(1H,m,
CH2CHHCHN+);2.19(3H,S,PhCH 3);2.7−2.9( 3H,m,PhCHNH+,PhCH 2CH2);3.05−3.6(1H,m、 PhCHHCHN+);3.45−3.6(1H,m,CHNH3 +);6.75 −6.8(1H,d,Ar);6.95−7.0(1H,d,Ar)
0g(0.068モル)のコハク酸ジメチルを15mLの無水メタノール中に溶
解した。このように得られた溶液を室温で、予め調製したナトリウムメトキシド
1.66g(0.073モル)の溶液に滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下で
3時間還流し、次いで、冷却し、真空下で半量に濃縮した。
の飽和溶液中に溶解した。水溶液を、エチルエーテルと一緒に繰り返し振盪し、
2N HClで再び酸性化し、氷浴中で冷却した。 無水硫酸ナトリウムを用いて、生成物を水溶液から繰り返し抽出し、真空下で
溶媒除去し、固形生成物を得、酢酸エチル/n−ヘキサン混合物でそれを結晶化
し、乾固させて5.5gの酸1aを得た(収率33%)。 M.P.:141−144℃1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):3.5
5(2H,s,CH 2COOH);3.83(3H,s,COOCH 3);3.9
(3H,s,PhOCH 3);6.95−7.2(3H,m,Ar);7.8( 1H,s,CH=C)
3−カルボメトキシ−3−ブタン酸を80mLの酢酸エチル中に溶解し、次いで
、Parr装置中、200mgの炭上のパラジウムを用い、5.5p.s.i水
素圧で1.5時間水素化した。溶液をセライトでろ過し、触媒および溶媒を真空
下で除去して、1.9gの油状物を得、それは自然に結晶化した(収率93%)
。1 H−NMR(CDCl3)、Varian200MHz、δ(p.p.m.):2.3
−2.45(1H,m,CHCOOCH3);2.5−2.75(2H,m,C H 2 COOH);2.8−3.1(2H,m,PhCH 2);3.6(3H,s,
COOCH 3);3.8(3H,s,PhOCH 3);6.75−6.9(3H,
m,Ar)
ロフェニル)−3−カルボメトキシ−ブタン酸2aを100mLの無水塩化メチ
レン中に溶解し;5g(0.024モル)の5塩化リンを加え、温度を0℃で4
5分間維持した。温度を−10℃にし、3.6g(0.027モル)の塩化アル
ミニウムを溶液に加え;温度を20℃に40分で上昇させ、次いで、溶液を還流
温度に1時間加熱した。
0mLで3回抽出し;有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で
除去して、4.3gの固形生成物を得た(収率81%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian200MHz、δ(p.p.m.):2.3
−2.45(1H,m,CHCOOCH3);2.5−2.75(2H,m,C H 2 COOH);2.8−3.1(2H,m,PhCH 2);3.6(3H,s,
COOCH 3);3.8(3H,s,PhOCH 3);6.75−6.9(3H,
m,Ar)
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸エチルエステル3aを無
水メタノールおよび氷酢酸50mLからなる100mLの混合液中に溶解し;溶
液をParr装置中に800mgの炭上のパラジウムと一緒に50p.s.i水
素圧で4時間置いた。 触媒をセライトでろ過し、溶媒を真空下で除去し、5.5gの固形生成物を得
た(収率98%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.7
5−1.9(1H,m,CHHCHCOOCH3);2.1−2.22(1H, m,CHHCHCOOCH3);2.6−2.8(3H,m,PhCH 2CHCO
OCH3,CHCOOCH3);2.9(2H,d,PhCH 2CH2);3.7(
3H,s,COOCH 3);3.83(3H,s,PhOCH 3);6.62(1
H,d,Ar);6.78(1H,d,Ar)
,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸4aを50mLの50%メタノー
ル水溶液中2.2gの炭酸カリウムからなる溶液中に懸濁し;得られた溶液を1
時間還流した。 メタノールを真空下で除去し、溶液を150mLの水で希釈し、エチルエーテ
ルで洗浄し;水溶液を12N HClで酸性化した。 このように得られた沈殿をろ過し、乾燥させて、4.8gの生成物を得た(収
率97%)。1 H−NMR(CDCl3)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.8
−1.95(1H,m,CHHCHCOOCH3);2.1−2.25(1H, m,CHHCHCOOCH3);2.65−2.85(3H,m,PhCH 2CH
COOCH3,CHCOOCH3);2.95(2H,d,PhCH 2CH2);3
.82(3H,s,PhOCH 3);6.6(1H,d,Ar);6.8(1H ,d,Ar)
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸5aを9mLの塩化チオニル中
に窒素雰囲気下で溶解し、溶液を60℃に4時間加熱し;次いで、トルエンを加
え、真空下で溶液を繰り返し抽出した。 緑色の油状物を得、それを12mLの無水アセトン中に溶解し、12mLの水
中におけるアジ化ナトリウム1.75g(0.024モル)の溶液に滴下し、反
応混合物を0℃に冷却した。
び0−5℃に冷却し、150mLの水を加えた。 このように得られた沈殿を真空下で乾固させ、3.9gの酸アジドを得た。 このように得られた生成物を12mLのトルエン中に溶解し、100℃に30
分間加熱し;溶媒を除去し、濃厚な油状物を得、それに10mLの無水ベンジル アルコールを加え、その後、溶液を再び100℃で6時間加熱した。 溶液を5℃に一晩冷却し;次いで、このように得られた沈殿をろ過し、乾固さ
せ、4.7gのカルボベンゾキシ誘導体を得た。
約2mLの濃HClで酸性化し;500mgの炭上のパラジウムを加え、このよ
うに得られた混合物をParr装置中に置き、50p.s.i.水素圧で5時間
水素化した。 触媒をセライトでろ過し、熱エタノールで繰り返し洗浄し;溶媒を真空下で除
去し、このように得られた固形物をエタノール/エチルエーテル混合物を用いて
結晶化させた(収率58%)。 M.P.:230℃で分解1 H−NMR(DMSOd6)、Varian300MHz、δ(p.p.m.):1.
6−1.8(1H,m,CHHCHN+);2.0−2.2(1H,m,CHH CHN+);2.6−3.0(4H,m,PhCH 2CH2,PhCH 2CHN+) ;3.8(3H,s,OCH 3);6.8−7.0(2H,2d,Ar)
シ−7−フルオロテトラリン塩酸塩6aを8mlの水中の臭化水素酸(47%)
溶液に懸濁し、ついで、130℃で一晩加熱した。 減圧蒸発により水分を除去し、暗色個体を得て、50%メタノール水溶液に溶
解し、塩基性型として活性化された20mlのA−21樹脂カラムに通した。 溶出液を3N塩酸でpH2とし、減圧濃縮し、塩酸塩型として活性化された2
0mlのA−21樹脂カラムに通した。 溶媒を完全に減圧除去した。 かくして得られた固体をアセトンで処理し、濾別し、エチルエーテルを添加す
ることによりメタノールから結晶化させて、350mgの生成物を得た(収率6
2%)。 融点:約200℃で分解。 1H−NMR(CD3OD)、Varian 300MHz,δ(ppm):1.7〜 1.9(1,m,CHHCHN+);2.1〜2.3(1H,m,CHHCHN+ );2.7〜3.1(4H,m,PhCH 2CH2;PhCH 2CHN+);3.4
03.6(1H,m,CHN+);6.6〜6.85(2H,2d,Ar)。
/酢酸エチル混合物を結晶化溶媒として用い、4−(6−メトキシ−7−フルオ
ロフェニル)−3−カルボメトキシ−3−酪酸1aの場合と基本的に同様の方法
で調製する(収率27%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 200MHz,δ(ppm):2.35( 3H,s,PhCH 3);3.58(2H,s,CH 2COOH);3.83(3
H,s,COOCH 3);7.15〜7.3(4H,m,Ar);7.87(1 H,s,CH=C)。 b)4−(6−メチルフェニル)−3−カルボメトキシ−3−酪酸2bの調製 酸1bを出発物質として用い、水素添加時間を2.5時間とし、4−(6−メ
トキシ−7−フルオロフェニル)−3−カルボメトキシ−3−酪酸2aの場合と
基本的に同様の方法で調製する(収率94%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 200MHz,δ(ppm):2.23( 1H,s,PhCH 3);2.28〜2.45(1H,m,CHCOOCH3);
2.55〜2.75(2H,m,CH 2COOH);2.9〜3.1(2H,m ,PhCH 2);3.62(3H,s,COOCH 3);6.9〜7.1(4H,
m,Ar) c)(R,S)−6−メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2 −ナフトエ酸メチルエステル3bの調製 酸2bを出発物質として用い、(R,S)−6−メトキシ−7−フルオロ−4
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフラン−2−ナフトエ酸メチルエステ
ル3aの場合と基本的に同様の方法で調製する(収率94%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 200MHz,δ(ppm):2.35( 3H,s,PhCH 3);2.7〜2.9(2H,m,PhCH 2);3.1〜3
.2(3,m,PhCOCH 2,CHCOOCH3);3.7(3H,s,COO
CH 3);7.1〜7.35(2H,m,Ar);7.8(1H,s,Ar) d)(R,S)−6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸 メチルエステル4bの調製 メチルエステル3bを出発物質として用い、(R,S)−6−メトキシ−7−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル4a
の場合と基本的に同様の方法で調製する(収率94%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 200MHz,δ(ppm): 1.7〜1.95(1H,m,CHHCHCOCCl3);2.1〜2.3(C HHCHCOOCH3);2.3(3H,s,PhCH 3);2.6〜2.85(
3H,m,PhCH 2CHCOOCH3,CHCOOCH3);2.9〜3.0( 2H,d,PhCH 2CH2);3.72(3H,s,COOCH 3);6.85 〜7.1(3H,m,Ar) h)(R,S)−6−メチル−7−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ− 2−ナフトエ酸メチルエステル8の調製 3.8g(0.0186moles)の(R,S)−6−メチル−1,2,3
,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル4bを30mlの塩化メチ
レンに溶解し、窒素雰囲気下で5℃に冷却された溶液に5.2gの塩化アルミニ
ウムを添加し、ついで、同じ温度で撹拌しながら1.6mlの塩化アセチルを滴
下した。 反応混合物を室温で放置して1.5時間反応させ、ついで、100mlの冷水
を、撹拌しながらきわめてゆっくりと添加することにより混合物を冷却した。合
計100mlの塩化メチレンで繰り返し抽出し、冷水で繰り返し洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧除去して暗色固体を得て、
これを乾燥させて3.8gの粗生成物を得て、n−ヘキサン/酢酸エチル 8: 2を溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50ml)により
精製した。 溶媒を減圧除去して1.8gの生成物を得た(収率40%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 300MHz,δ(ppm): 1.78〜2.0(1H,m,CHHCHCOCOOCH3);2.1〜2.3 (1H,m,CHHCHCOOCH3);2.45(3H,s,COCH 3);2
.55(3H,s,PhCH 3);2.65〜2.85(3H,m,PhCH 2C
HCOOCH3,CHCOOCH3);2.95(2H,d,CH 2CH2);6 .95(1H,s,Ar);7.45(1H,s,Ar) i)(R,S)−6−メチル−7−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−ナフトエ酸9の調製 メチルエステル8を出発物質として用い、反応物を1。5時間還流温度に置き
、n−ヘキサン/酢酸エチルを結晶化溶媒として用い、(R,S)−6−メトキ
シ−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸5の場合と
基本的に同様の方法により調製する(収率82%)。1 H−NMR(CDCl3);Varian 300MHz,δ(ppm): 2.78〜2.92(1H,m,CHHCHCOOH);2.1〜2.25(1
H,m,CHHCHCOOH);2.4(3H,s,COCH 3);2.5(3 H,s,PhCH 3);2.7〜2.9(3H,m,PhCH 2CHCOOH,C H COOH);2.9〜3.0(2H,d,PhCH 2CH2);6.9(1H,
s,Ar);7.4(1H,s,Ar) l)(R,S)−2−アミノ−6−メチル−7−アセチルテトラリン塩酸塩(S
T1274)10の調製 6.5g(0.028moles)の(R,S)−6−メチル−7−アセチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸9を40mlの無水アセトン
に溶解し、4.3ml(0.0307moles)のトリエチルアミンを懸濁液
にゆっくりと滴下した。溶液温度を−5℃とし、4mlのアセトンに溶解した2
.95ml(0.0307moles)のエチル−クロロホルミネートをゆっく
りと滴下した。 80mlの水に溶解した3.65g(0.056moles)のアジ化ナトリ
ウムを、溶液温度を0℃に維持しながら溶液に滴下し、かくして得られた混合物
を撹拌しながら0℃に1時間保持し、沈殿を得た。さらに80mlの冷水を添加
後、溶液を100mlのトルエンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱
水した。 100℃に加熱された30mlのトルエンに溶液を添加し、さらに1.5時間
100℃に維持した。 溶媒を減圧蒸発させて4.9gの濃密でわずかに着色した油状物質を得て、こ
れを50mlの8N HClに懸濁し、撹拌しながら100℃に1.5時間維持 した。 溶媒を減圧除去し、ついで、100mlの水を添加し、アイスバスにて冷却し
、撹拌しながら4N炭酸ナトリウムを用いて懸濁液をpH10とした。 水溶液を少量ずつに分け、120mlのエチルエーテルで抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、塩化水素ガスをエーテル溶液に吹き込んだ。 得られた沈殿を減圧下で濾別し、風乾して2.3gのわずかに着色した固体を
得て、酢酸エチル/メタノール混合物から結晶化させた。 固体をオーブンで乾燥させて2gの無色結晶生成物を得た(収率30%)。 融点:195〜197℃で分解1 H−NMR(CDCl3);Varian 300MHz,δ(ppm): 1.75〜1.85(1H,m,CHHCHN+);2.15〜2.3(1H, m,CHHCHN+);2.42(3H,s,CH 3CO);2.53(3H,s
,CH 3Ph);2.8〜3.0(4H,m,PhCH 2CHN+,PhCH 2CH 2 );3.5〜3.65(1H,m,CHN+);7.05(1H,s,Ar);
7.6(1H,s,Ar)
で最も広く使用される方法論的アプローチは、実験動物に直接注射された毒性物
質あるいは動物に接種された感染細胞により大量に放出される毒性物質での実験
的な興奮モデルを使用することである。
を、対照化合物(R,S)−2−アミノ−6−フルオロ−7−メトキシテトラリ
ン塩酸塩(ST626)と比較して示す。 上述のごとく、化合物ST626は既知化合物であり、構造的に本発明と類似
であり、類似の薬理学的活性を有する。 これらの結果は、本発明化合物の予防的および治療的効果を示し、本発明化合
物の好ましい薬理学的プロファイル、すなわち、炎症性サイトカイン(TNF、
IL−1β、IL−6およびIFN−γ)のレベルの劇的低下に関する考えられ
る作用機構も示す。
5の効果についての評価 約6週齢のオスのBALB/Cマウス(C. River)を使用した(1実験群につ き10匹)。 22±2℃、相対湿度50±15%のケージで、明るい時間(午前7時〜午後
7時)および12時間の暗い時間として、飼育された動物に、エサおよび飲料水
を制限なく与えた。 使用物質は:LPS(Escherichia coliセロタイプO26:B6)バッチ73
570(Difco)、LPS(Salmonella typhosa)バッチ81H4018(Sigma
)、SEB(Staphylococcus aureus)バッチ144H4024(Sigma)、およ
びD−ガラクトサミンバッチ031EE002485(Merck)であった。 試験化合物はST1238、ST1274およびST1275であった。 必要な場合には、0.1N NaOHを用いて化合物溶液のpHを修正して( 溶液を撹拌し冷却しながら)pH5.5よりも低くならないようにした。
ドトキシンを滅菌セイラインに溶解し、ついで、200μlの体積(27.0m
g/kg、ほぼLD80に相当)を注射した。 エンドトキシ(LPS)での攻撃30分前および5分後に体積200μLのセ
イライン溶液として試験化合物を静脈注射した(LD50のほぼ1/10に相当)
。
に全体積200μlのイー・コリLPS(0.30mg/kg,i.p.)で処
理した。 使用LPS量は、D−ガラクトサミンで感作された動物のLD50のほぼ1/1
0に相当した。 LPSでの攻撃の30分前および5分前、ならびに5分後および30分後に、
LD50のほぼ1/10に相当する体積200μlの滅菌セイライン中の試験化合
物を静脈注射した。
s)により誘発される致死性 D−ガラクトサミン(1000〜1500mg/kg,i.p.)で動物を感
作し、同時に、全体積200μlのエンテロトキシンSEB(3mg/kg,i
.p.)で処理した。ほぼLD80に相当する使用SEB用量を予備試験により調
べておいた。 SEBでの攻撃の30分前および5分前、ならびに5分後および30分後に、
試験化合物を滅菌セイライン中200μlの体積として静脈注射(i.v.)し
、その用量はLD50のほぼ1/10に相当した。 すべての実験において10日間にわたり毎日生存率を評価し、各動物が死亡し
た日を記録した。 one-tailed Fisher's extract testを用いて防御効果の統計学的有意さを評価
した。
おいて、攻撃前および後に投与した場合、化合物ST1274およびST127
5は致死性を有意に低下させた(それぞれp<0.01およびp<0.05)(
表1)。
およびST1275の静脈投与の効果 攻撃前/後スケジュール(−30分および+5分) 処置(用量) 死亡個体/全個体 生存率上昇(%)a Pb LPS対照 14/20 − − ST626 6/20 +40 <0.05 (6mg/kg,i.v.) LPS対照 18/20 − − ST1274 10/20 +40 <0.01 (5.5mg/kg,i.v.) LPS対照 10/10 − − ST1275 6/10 +40 <0.05 (4mg/kg,i.v.) a=LPS対照と比較した場合の処置動物の生存率上昇パーセンテージ b=one-tailed Fisher's extract testにより評価された統計学的有意さ
れる致死性 化合物ST1238は、適用したいずれの一時的処置プロトコールにおいても
致死性を有意に低下させたが(p<0.001およびp<0.01)(表2およ
び3)、化合物ST1274およびST1275は、攻撃前および後に投与する
プロトコールにおいてのみ有意でない生存率の上昇パーセンテージ(20%)を
示した(表2)。
より誘発される致死性に対するST1238、ST1274およびST1275
の効果。攻撃前および後の処置スケジュール(−30分および+5分)。 処置(用量) 死亡個体/全個体 生存率上昇(%)a Pb LPS+D-GalN対照 25/29 − − ST626 21/28 +11 ns (6mg/kg,i.v.) LPS+D-GalN対照 17/20 − − ST1238 5/20 +60 <0.001 (18mg/kg,i.v.) LPS+D-GalN対照 7/10 − − ST1274 5/10 +20 ns (5.5mg/kg,i.v.) LPS+D-GalN対照 7/10 − − ST1275 5/10 +20 ns (4mg/kg,i.v.) a=対照と比較した場合の処置動物の生存率上昇パーセンテージ b=one-tailed Fisher's extract testにより評価された統計学的有意さ
より誘発される致死性に対するST1238の効果。攻撃後のみの処置スケジュ
ール(+5分および+30分)。 処置(用量) 死亡個体/全個体 生存率上昇(%)a Pb LPS+D-GalN対照 16/20 − − ST1238 7/19 +44 <0.01 (18mg/kg,i.v.) a=対照と比較した場合の処置動物の生存率上昇パーセンテージ b=one-tailed Fisher's extract testにより評価された統計学的有意さ
・アウレウス)により誘発される致死性 この実験モデルを用いると、対照と比較した場合、すべての化合物は、攻撃3
0分前および5分後に投与した場合、致死性を低下させた(70〜90%)(表
4)。ST1238は、攻撃前のみの処置スケジュールにおいてさえも、極めて
有意な防御効果を有している(p<0.001)(表5)。
注射することにより誘発される致死性に対するST1238、ST1274およ
びST1275の静脈投与の効果 攻撃前および後の処置スケジュール(−30分および+5分)。 処置(用量) 死亡個体/全個体 生存率上昇(%)a Pb SEB+D-GalN対照 15/20 − − ST1238 1/20 +70 <0.001 (18mg/kg,i.v.) SEB+D-GalN対照 9/10 − − ST1274 0/10 +90 <0.001 (5.5mg/kg,i.v.) SEB+D-GalN対照 9/10 − − ST1275 1/10 +80 <0.01 (4mg/kg,i.v.) a=対照と比較した場合の処置動物の生存率上昇パーセンテージ b=one-tailed Fisher's extract testにより評価された統計学的有意さ
注射することにより誘発される致死性に対するST1238の静脈投与の効果 攻撃後のみの処置スケジュール(+5分および+30分)。 処置(用量) 死亡個体/全個体 生存率上昇(%)a Pb SEB+D-GalN対照 18/20 − − ST1238 4/20 +70 <0.001 (18mg/kg,i.v.) a=対照と比較した場合の処置動物の生存率上昇パーセンテージ b=one-tailed Fisher's extract testにより評価された統計学的有意さ
レベルに対するST1238の影響の評価 LPSにより刺激された全血細胞の培養物を実験モデルとして使用した。一定
の制限があるにもかかわらず、このモデルは、グラム陰性細菌がリポ多糖を血流
中に放出することによりそれが免疫細胞と接触するというエンドトキシン血症の
生理病理学的様相を模倣する。 実際、このモデルは、最近になって、TNFおよびIL−1の放出に対する潜
在的阻害剤の評価に適用された(GC Rice et al., Shock, 4: 254-266, 1994; A
JH Gearing et al., Nature, 370: 555-557, 1994; K. Tschaikowsky, Biochim.
Biophys. Acta, 1222: 113-121, 1994; A. Haziot et al., J. Immunol., 152:
5868-5876, 1994)。 体重約175〜200gのオスのWhistarラット(C. River)を使用した。 22±2℃、相対湿度50±15%のケージで、明るい時間(午前7時〜午後
7時)および12時間の暗い時間として、飼育された動物に、エサおよび飲料水
を制限なく与えた。 試験化合物はST1238であった。 使用エンドトキシンはSalmonella typhosa由来のLPSバッチ81H4018
(Sigma)であった。
料に0.025ml(sol 20x)のサルモネラ・チフォサLPS(最終濃度1μ g/mlに等しい)を添加した。 試料を同じ条件下で4時間インキュベーションし、ついで、10000rpm
で5分間遠心分離し、TNFアッセイ用に上清を−80℃で保存した。 1% FCSを含有するRPMI培地中でTNF生物学的活性を調べた。
6−ウェルマイクロタイタープレートに直接入れた(50μl)。1% FCS を添加したRPMI中に調製された最終濃度4μg/mlのアクチノマイシンD
(50μl)をウェルに添加した。この阻害剤はTNFに対する細胞の感受性を
高める。 100μlのL929(TNFの毒性作用に対して感受性のあるネズミ線維肉
腫)の懸濁液(4x105個/mlに標準化)を各ウェルに分配した。適切な対 照、すなわち、アクチノマイシンD対照(細胞+アクチノマイシンD、TNF不
含)および細胞対照(細胞+培地のみ)も調製した。 5% CO2雰囲気下、37℃でさらに18時間インキュベーションした後、後
で説明する方法に従って新たに調製した1mg/ml XTT(3’−[1−[ (フェニルアミノ)−カルボニル]−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メ
トキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物)および125μM
PMS(フェナジンメトサルフェート)の溶液で細胞を染色した。 XTTを60℃のRPMI培地に溶解する(1mg/ml)。 PMSをPBSに溶解し、ついで、短時間超音波処理してPMSを完全に溶解
させることによりPMS母液100mM(暗所において4℃で約20日間安定)
を調製する。ついで、100mM PMS溶液をXTT中に1:800に希釈し 、PMS中最終濃度125μMおよびXTT中1mg/mlとする。染色混合物
は使用前に濾過しなくてはならない。 50μL/ウェルのXTT−PMS染色溶液を添加して、最終体積250μL
/ウェルとし、それぞれの最終濃度をXTT中0.2mg/mlおよびPMS中
25μMとすることにより細胞を染色した。200μLの培養物+50μLのX
TT−PMS溶液を含む「ブランク」もウェル中に調製した。 マイクロタイタープレートを、5% CO2雰囲気下、37℃で2〜2.5時間
インキュベーションする(合計のインキュベーション時間=約20時間)。 各試料の吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで波長450nmおよび
対照波長620nmにおいて読んだ(マイクロタイタープレートリーダーをプロ
グラムして試料の値から「ブランク」の値を差し引くようにした)。 以下の方法を用いてTNF力価を計算した。 生物学的活性1ユニットは、アクチノマイシン−Dの吸光度の最大値の半分の
値(=50%)により与えられるものと定義する。 試料希釈率により吸光度値曲線が得られ、その直線部分は等式y=ax + b
により表される。 aおよびbの値(コンピューターによる最小二乗法により得られる)を挿入し
、アクチノマイシン−D対照の最大ちの半分の値(1生物学ユニットに相当)を
yに代入して、xについて等式を解くと、試料希釈率の逆数が得られる。 得られた値がTNF力価(ユニット/ml)である。 Two-tailed Student's testを用いてデータを統計学的に分析した。
n=5)において誘導されるTNF産生に対するST 1238の影響 化合物濃度50μMとして試験した。実験条件は材料および方法に記載のもので
ある。 処置 TNF(%平均値) 標準偏差 P* LPS対照 100 0 − LPS+ST 1238 61 25 <0.01* Two-tailed Student's testにより評価された統計学的有意さ
り10匹)。 22±2℃、相対湿度50±15%のケージで、明るい時間(午前7時〜午後
7時)および12時間の暗い時間として、飼育された動物に、エサおよび飲料水
を制限なく与えた。 試験化合物はST1238であった。 使用物質は:LPS(Escherichia coliセロタイプO26:B6)バッチ73
570(Difco)、LPS(Salmonella typhosa)バッチ81H4018(Sigma
)、SEB(Staphylococcus aureus)バッチ144H4024(Sigma)、およ
びD−ガラクトサミンバッチ031EE002485(Merck)であった。
れる致死性 実験条件はすでに説明したものと全く同じであった。
試料を採取した。 エーテル麻酔したマウスから、眼窩後部に穿刺することにより採血した。 血液試料を室温で2時間インキュベーションし、かくして得られた血清を30
00rpmで20分遠心分離し、TNFアッセイまで−80℃で保存した。
れた致死性 この実験モデルにおいて得られた結果を表7に示す。化合物ST1238は、
両方の処置スケジュール(攻撃前/後および攻撃後のみ;それぞれp<0.00
8およびp<0.0001)を用いてイー・コリLPSにより誘導されたTNF
レベルを有意に低下させた。
よるTNF産生に対するST1238静脈投与(18mg/kg)の影響 攻撃前/後の処置スケジュール(−30および+5分)および攻撃後のみの処置
スケジュール(+5および+30分) −30および+5分 +5/+30分 スケジュール スケジュール TNF(U/ml) TNF(U/ml) 処置 平均値 標準偏差 P 平均値 標準偏差 P LPS対照* 154.2 41.0 − ST626 35.0 10.0 <0.01 (6mg/kg,i.v.) LPS+D-GalN対照 13.6 4.7 − 18.1 1.8 − ST1238 0.4 0.2 0.008 2.2 0.6 0.0001* サルモネラ・チフォサLPSを用いて実験を行った。
誘発された致死性 D−ガラクトサミンで換算された動物においてSEBエンテロトキシン由来の
LPSにより誘導されたTNF産生についての、この実験モデルにおいて得られ
た結果(表8)は、化合物ST1238が、攻撃前/後のスケジュール(p<0
.0001)および攻撃後のみのスケジュール(p<0.0002)の両方によ
るTNF産生を有意に抑制することを示す。
り誘導されたTNF産生に対するST1238静脈投与(18mg/kg,i.
v.)の影響 攻撃前/後の処置スケジュール(−30および+5分)および攻撃後のみの処置
スケジュール(+5および+30分) −30および+5分 +5/+30分 スケジュール スケジュール TNF(U/ml) TNF(U/ml) 処置 平均値 標準偏差 P 平均値 標準偏差 P SEB+D-GalN対照 240.9 49.4 − 240.9 49.4 − ST1238 6.2 3.0 0.0001 27.00 3.9 0.0002
−1ベータ(IL−1β)、インターロイキン−6(IL−6)およびインター
フェロン−ガンマ(IFN−γ)に対するST1238の影響についての評価 約6週齢のオスのBALB/cマウス(C. River)を使用した(1実験群あた
り10匹)。 22±2℃、相対湿度50±15%のケージで、明るい時間(午前7時〜午後
7時)および12時間の暗い時間として、飼育された動物に、エサおよび飲料水
を制限なく与えた。 試験化合物はST1238であった。 使用物質は:SEB(スタフィロコッカス・アウレウス)由来のLPSバッチ
144H4024(Sigma)およびD−ガラクトサミンバッチ031EE002 485(Merck)であった。 D−ガラクトサミンで感作されたマウスにおいてエス・アウレウスのSEBに
より致死性が誘導された。 実験条件は上記のものと全く同じであった。
N−gについては攻撃6時間後に血液試料を採取した。 エーテル麻酔したマウスの眼窩後部を穿刺することにより採血した。血液試料
を室温で2時間インキュベーションし、かくして得られた血清を3000rpm
で20分遠心分離し、アッセイするまで−80℃で保存した。
: マウスIL−1βイムノアッセイ(MLB00.R&D Systems) マウスIL−6EIA Kit(8-6706,PerSeptive Diagnostics) マウスIFN−γ EIA Kit(8-6716,PerSeptive Diagnostics) one-tailed Student's testを用いてデータを統計学的に分析した。
1βについてp<0.001、IL−6についてp<0.0001、IFN−γ
についてp<0.01)。得られた結果を表9に示す。
B由来のLPSを用いる毒性モデルにおけるIL−1β、IL−6およびIFN
−γ血清レベルに対するST1238(19mg/kg、静脈注射)の影響 攻撃前/後の処置スケジュール(−30および+5分)。 IL-1β IL-6 IFN-γ (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) 処置 平均 標準偏差 P 平均 標準偏差 P 平均 標準偏差 P SEB+ D- 18 4 - 3493 558 - 40 3 -カ゛ラクトサミン 対照 ST1238 0.9 0.5 0.01 599 163 0.0001 25 4 0.01
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 で示される遊離の塩基および一般式(II): 【化2】 [式中: RおよびR1は独立して、ハロゲン、特にフッ素;ヒドロキシ;ω位置が基O H、NH2、NR3R4(ここに、R3およびR4は独立してH、置換されていない かまたはω位置が基OH、NH2で置換されていてもよいC1−C4アルキルで ある)で置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、特にメトキシ;C1−C
4アルカノイル、特にアセチル;C1−C4アルキル;カルバモイル;カルバモ
イルオキシ;アミノ;アミノ置換NR3R4(ここに、R3およびR4は上記の通り
である)であり; R2は水素;ハロゲン、特にフッ素;ヒドロキシ;メトキシであり、但し、2 −アミノテトラリンが(a)R=R1=CH3O;OH;R2=H;または(b) R=F;R1=CH3O;OH;R2=Hであるラセミ体の場合は除外され; X-は薬理学上許容される酸の1価のアニオンである] で示される2−アミノテトラリン類。 - 【請求項2】 薬理学上許容される酸の1価のアニオンが、塩化物、臭化物
、オロット酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性リン酸塩、フマ
ル酸塩および酸性フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、
酸性蓚酸塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸性酒石酸塩か
ら選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 S(−)−2−アミノ−6−フルオロ−7−ヒドロキシテト
ラリン塩酸塩(ST 1237); R(+)−2−アミノ−6−フルオロ−7−ヒドロキシテトラリン塩酸塩(S
T 1238); (R,S)−2−アミノ−5,6−ジフルオロ−7−メトキシテトラリン塩酸
塩(ST 1269); (R,S)−2−アミノ−6−フルオロ−7−メチルテトラリン塩酸塩(ST
1275); (R,S)−2−アミノ−7−フルオロ−6−ヒドロキシテトラリン塩酸塩(
ST 1267); (R,S)−7−アセチル−2−アミノ−6−メチルテトラリン塩酸塩(ST
1274); (R,S)−2−アミノ−7−フルオロ−6−メトキシテトラリン塩酸塩(S
T 1262) から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 式IまたはIIで示される化合物ならびに薬理学上許容され
る担体および/または希釈剤を含む経口的または非経口的に投与可能な医薬組成
物。 - 【請求項5】 炎症性サイトカインにより誘発される炎症性および/または
自己免疫性疾患の予防的および治療的処置のための経口的または非経口的に投与
可能な医薬組成物であって、請求項1、2または3に記載の化合物ならびに医薬
上許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 【請求項6】 敗血性ショックの予防的および治療的処置のための請求項5
記載の組成物。 - 【請求項7】 リューマチ性関節炎、膵臓炎、炎症性腸疾患、全身性エリト
マトーデス、糸球体腎炎および脳髄膜炎の治療的処置用の医薬を製造するための
請求項5記載の化合物。
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