JP2001517245A - 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα₄β₇の拮抗薬であって、それ自体、細胞接着および細胞接着が介在する病気の抑制または予防において有用である。該化合物は、医薬組成物に製剤することができ、喘息、アレルギー類、炎症、多発性硬化症ならびに他の炎症障害および自己免疫障害の治療での使用に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類 発明の概要 本発明の化合物は、ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原（very late anti gen）−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；またはα₄β₁）および／またはα₄β₇イン テグリン（ＬＰＡＭ−１およびα₄β_p）の拮抗薬であり、ＶＣＡＭ−１およびフ ィブロネクチンの領域などの各種リガンドへのＶＬＡ−４の結合および／または ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンなどの各種リガンドへ のα₄β₇の結合を遮断することで作用する。そこでそれらの拮抗薬は、細胞活性 化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセス阻害において有用である。そ れらの拮抗薬は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎 、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植、 再狭窄、自家骨髄移植、ウィルス感染の炎症性続発症、心筋炎、潰瘍性大腸炎お よびクローン病などの炎症性大腸疾患、ある種の中毒性神経炎および免疫に基づ く神経炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移および アテローム性動脈硬化症などのＶＬＡ−４および／またはα₄β₇結合ならびに細 胞の接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用であ る。発明の背景 本発明は、白血球接着および白血球接着介在の疾病の阻害および防止に有用な ビアリールアルカン酸誘導体に関するものである。本発明はさらに、そのような 化合物を含む組成物およびそのような化合物を用いる治療方法に関するものでも ある。 多くの生理プロセスにおいて、細胞が他の細胞および／または細胞外基質と近 接することが必要である。そのような接着事象は、細胞の活性化、移動、増殖お よび分化に必要であると考えられる。細胞−細胞および細胞−基質の相互作用に は、セレクチン類、インテグリン類、カドヘリン類（cadherins）および免疫グ ロブリン類などの数種類の細胞接着分子（ＣＡＭ）が介在している。ＣＡＭ類は 、正常なプロセスおよび病態生理学的プロセスの両方で非常に重要な役割を果た す。従って、正常な細胞機能を障害することなく、ある種の疾患状態において、 特定の関連するＣＡＭ類を標的とすることが、細胞−細胞相互作用および細胞− 基質相互作用を阻害する有効かつ安全な治療薬 には必須である。 インテグリン上科は、ほとんど全ての哺乳動物細胞種において各種組み合わせ で認められるαおよびβヘテロダイマーの膜貫通性受容体分子からなる構造的お よび機能的に関連する糖蛋白から構成されている（総説については、E.C.Butche r,Cell,67,1033(1991);T.A.Springer，Cell，76，301(1994);D.Cox et al.，"Th e Pharmacology of the Integrins."Medicinal Research Rev．14，195(1994);V .W.Engleman et al.，"Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets." ，in Ann.Repts ．in Medicinal Chemistry，Vol.31，J.A.Bristol，Ed.;Acad.Pr ess，NY，1996，p.191参照）。 ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；または α₄β₁）は、樹状細胞および大食細胞様細胞など、血小板および成熟好中球を除 く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、それら細胞種の細胞−細胞 相互作用および細胞−基質相互作用の主要介在物質である（M.E.Hemler,"VLA Pr oteins in the Integrin Family:Structures,Functions,and Their Role on Leu kocytes."Ann.Rev.Immunol．8，365(1990)参照）。ＶＬＡ−４のリガンドには、 血管細胞接着分子 −１（ＶＣＡＭ−１）およびフィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１領域などがあ る。ＶＣＡＭ−１はＩｇ上科に属し、in vivoで炎症部位の内皮細胞上で発現さ れる（R.Lobb et al.,"Vascular Cell Adhesion Molecule 1."in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation，C.G.Cochrane and M.A.Gimbrone，Eds ;Acad.Press，San Diego，1993，p.151参照）。ＶＣＡＭ−１は、催炎サイトカ イン類に対する応答で、血管内皮細胞によって産生される（A.J.H.Gearing and W.Newman,"Circulating adhesion molecules in disease."，Immunol.Today，14 ，506(1993)参照）。ＣＳ−１領域は、フィブロネクチンの領域内での交互スプ ライシングによって生じる２５アミノ酸配列である（総説については、R.O.Hyne s,"Fibronectins."，Springer-Velag，NY，1990参照）。炎症状態におけるＶＬ Ａ／ＣＳ−１相互作用の役割が提唱されている（M.J.Elices，"The integrin α₄ β₁（VLA-4）as a therapeutic target"in Cell Adhesion and Human Disease, Ciba Found.Symp.，John Wiley & Sons，NY，1995，p.79参照）。 α₄β₇（ＬＰＡＭ−１およびα₄β_pとも称される）は、白血球上で発現される インテグリンであり、消化管で移動・帰巣 する白血球の主要介在物質である（C.M.Parker et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.US A ，89，1924(1992)参照）。α₄β₇のリガンドには、粘膜場所指定（addressing ）細胞接着分子−１（ＭａｄＣＡＭ−１）およびα₄β₇の活性化においてはＶＣ ＡＭ−１およびフィブロネクチン（Ｆｎ）などかある。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇ 上科に属し、in vivoで小腸および大腸の腸関連の粘膜組織（「パイエル板」） ならびに哺乳期乳腺の内皮細胞上で発現される（M.J.Briskin et al.，Nature，363 ，461(1993);A.Hamann et al.,J.Immunol.,152,3282(1994)参照）。ＭａｄＣ ＡＭ−１は、催炎刺激によってin vitroで誘発することができる（E.E.Sikorski et al.，J.Immunol.，151，5239(1993)参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リンパ球 溢出の部位で選択的に発現され、インテグリンα₄β₇に特異的に結合する。 ｉ）ニューロン性脱髄様多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊 髄炎（例えば、T.Yednock et al.,"Prevention of experimental autoimmune en cephalomyelitis by antibodies against α₄β₁ integrin."Nature，356，63（ 1993）およびE.Keszthelyi et al.，"Evidence for a prolonged role of α₄in tegrin througout active experimental allergic encephalomyelitis."Neurology，47，1053(1996)参照）；ｉｉ）各種段階の喘息 のモデルとしてのヒツジおよびモルモットでの気管支反応高進（例えば、W.M.Ab raham et al.，"α₄-Integrins mediate antigen-induced late bronchial resp onses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep."J.Clin.Invest. ，93，776（1993）およびA.A.Y.Milne and P.P.Piper，"Role of VLA-4integrin in leucocyterecruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea -pig."Eur.J.Pharmacol.,282，243(1995)参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデ ルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎（C.Barbadillo et al.，"An ti-VLA-4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewis rats."Arthr.Rheuma．(S uppl.)36，95(1993)およびD.Seiffge，"Protective effects of monoclonal ant ibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease in adjuvant a rthritis in rats."J.Rheumatol.,23，12(1996)参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスに おける養子自己免疫性糖尿病（J.L.Baron et al.，"The pathogenesis of adopt ive murine autoimmune diabetes requires an interaction between α₄-integ rins and vascular cell adhesion molecule-1."，J.Clin.Invest .，93, 1700(1994);A.Jakubowski et al.，"Vascular cell adhes ion molecule-Ig fusion protein selectively targets activated α₄-integri n receptors in vivo:Inhibition of autoimmune diabetes in an adoptive tra nsfer model in nonobese diabeticmice."Ｊ.Immunol.，155，938(1995);および X.D.Yang et al.，"Involvement of beta 7 integrin and mucosal addressin c ell adhesion molecule-1（MadCAM-1）in the development of diabetes in non obese diabetic mice"，Diabetes，46，1542(1997)参照）；ｖ）臓器移植のモデ ルとしてのマウスでの心臓同種移植生存率（M.Isobe et al.，"Effect of anti- VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft surviva l and response to soluble antigens inmice."，Tranplant.Proc.，26，867（1 994）およびS.Molossi et al.，"Blockade of very late antigen-4 integrin b inding to fibronectin with connecting segment-1 peptide reduces accelera ted coronary arteripathy in rabbit cardiac allografts."J.Clin.Invest.，9 5 ,2601（1995）参照）；ｖｉ）炎症性大腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大腸炎 に似たコットントップ（cotton-top）タマリン類での特発性 慢性大腸炎（D.K.Podolsky et al.,"Attenuation of colitis in the Cotton-to p tamarin by anti-α₄ integrin monoclonal antibody."，J.Clin.Invest.，92 ，372(1993)参照）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応モデルとしての接触過敏モデ ル類（T.A.Ferguson and T.S.Kupper,"Antigen-independent processes in anti gen-specific immunity.",J.Immunol.，150，1172（1993）およびP.L.Chisholm et al.，"Monoclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contact hypersensitivity response."Eur.J.Immunol.，23，682(1993) 参照）；ｖｉｉｉ）急性神経毒性腎炎（M.S.Mulligan et al.，"Requirements f or leukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis."，J.Clin.Inves t .，91，577（1993）参照）;ｉｘ）腫瘍転移（例えば、M.Edward,"Integrins an d other adhesion molecules involved in melanocytic tumor progression."，Curr.Opin.Oncol .，7，185(1995)参照）；ｘ）実験的自己免疫性甲状腺炎（R.W. McMurray et al.,"Therole of α4 integrin and intercellular adhesion mole cule-1（ICAM-1) in murine experimental autoi・mmune thyroiditis."Autoimmu nity ，23，9(1996)参照）；ならびにｘｉ）ラットに おける動脈閉塞後の虚血性組織損傷（F.Squadrito et al.，"Leukocyte integri n very late antigen-4/vascular cell adhesion molecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusionshock."Eur.J.Pharmacol.,318，153(1996)参 照）；ｘｉｉ）アレルギー応答を弱めると考えられるＶＬＡ−４抗体によるＩＬ −４およびＩＬ−５などのＴＨ２Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（J.Clinical I nvestigation 100，3083(1997)）など、いくつかの動物疾患モデルにおいて、抗 α₄抗体の中和あるいはＶＬＡ−４および／またはα₄β₇とそれらのリガンドと の間の相互作用を阻害するペプチドの遮断が、予防上および治療上の両方で有効 であることが明らかになっている。そのような抗体の主要作用機序は、細胞外基 質の成分に関連するＣＡＭとリンパ球および単核球との相互作用の阻害による、 血管外の創傷もしくは炎症部位への白血球移動の抑制および／または白血球の初 回抗原刺激および／または活性化の抑制であるように思われる。 慢性関節リウマチ；各種のメラノーマ、癌腫および肉腫；炎症性肺障害；急性 呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）；アテローム斑形成；再狭窄；ブドウ膜炎および循 環ショックなどの他の疾患 において、ＶＬＡ−４相互作用が何らかの役割を果たしている可能性を支持する 別の証拠が得られている（例えば、A.A.Postigo et al.，"The α₄β1/VCAM-1 a dhesion pathway in physiology and disease."，Res.Immunol.，144，723（199 4）およびJ.-X.Gao and A.C.Issekutz,"Expression of VCAM-1 and VLA-4 depen dent T-lymphocyte adhesion to dermal fibroblasts stimulated with proinfl ammatory cytokines.",Immunol．89，375(1996)参照）。 現在、多発性硬化症に関連する「発赤」治療のための臨床的開発において、ＶＬ Ａ−４に対する人化モノクローナル抗体 疾患治療のための臨床的開発において、α₄β₇に対する人化モ Ａ−４のペプチジル拮抗薬がいくつか報告されている（D.Y.Jackson et al.，"P otent α₄β1 peptide antagonists as potential anti-inflammatory agents" ，J.Med.Chem.，40，3359(1997);H.N.Shroff et al.,"Small peptide inhibitor s of α₄β₇ mediated MadCAM-1 adhesion to lymphocytes"，Bioorg.Med.Chem. Lett .，6，2495(1996);US 5510332，WO 97/03094，WO 97/02289,WO 96/40781,WO 96/22966,WO 96/20216,WO 96/01644,WO 96/06108,WO 95/15973）。α₄−インテグリン類のリガンドに対する非ペプチジル阻害薬につ いての報告が１件ある（WO 96/31206）。現在もなお、経口での生物学的利用能 などの薬物動態上および薬力学上の性質か改善し、かなりの作用期間を有する、 ＶＬＡ−４依存性およびα₄β₇依存性の細胞接着に対する低分子量で特異的な阻 害薬が必要とされている。そのような化合物は、ＶＬＡ−４およびα₄β₇結合な らびに細胞の接着および活性化が介在する各種疾病の治療、予防または抑制に有 用であることが明らかになると考えられる。発明の詳細な説明 本発明は、下記式Ｉの新規化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提 供する。 式中、 Ｒ¹は、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ｃ_2-10アルキニル、 ４）Ｃ_y、 ５）Ｃ_y−Ｃ_1-10アルキル、 ６）Ｃ_y−Ｃ_2-10アルケニル、 ７）Ｃ_y−Ｃ_2-10アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃ_yは、Ｒ^bから独立に選択さ れる１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ²およびＲ³は独立に、 １）水素または ２）Ｒ¹から選択される基 であるか；あるいは Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素 から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してお り；該環は孤立しているかま たはベンゾ融合していることができ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換 基で置換されていても良く； Ｒ⁴およびＲ⁷は独立に、 １）水素、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリールＣ_1-10アルキル、 ７）ヘテロアリールおよび ８）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー ルは、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか； あるいは Ｒ³、Ｒ⁴およびそれらが結合している炭素とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成しており； Ｒ⁵は、 １）水素、 ２）Ｒ^aから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ_{1-1 0} アルキルまたは ３）Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ_y であり； Ｒ⁶は、 １）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_2-10アルキニル であり； 上記において、Ａｒ¹およびＡｒ²は独立にアリールまたはヘテロアリールであ り；該基はそれぞれ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されて いても良く；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択さ れる１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^aは、 １）Ｃ_y、 ２）−ＯＲ^d、 ３）−ＮＯ₂、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^d、 ６）−ＳＲ^d、 ７）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^d、 ８）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ^dＲ^e、 ９）−ＮＲ^dＲ^e、 １０）−Ｏ（ＣＲ^fＲ^g）_nＮＲ^dＲ^e、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、 １２）−ＣＯ₂Ｒ^d、 １３）−ＣＯ₂（ＣＲ^fＲ^g）_nＣＯＮＲ^dＲ^e、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 １７）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^e、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 １９）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＯＲ^e、 ２０）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 ２１）−ＣＲ^d（Ｎ−ＯＲ^e）、 ２２）−ＣＦ₃または ２３）−ＯＣＦ₃ であり； Ｃ_yは、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^bは、 １）Ｒ^aから選択される基、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）アリールＣ_1-10アルキル、 ６）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー ルは、Ｒ^cから独立に選択される基で置換されていても良く； Ｒ^cは、 １）ハロゲン、 ２）アミノ、 ３）カルボキシ、 ４）Ｃ_1-4アルキル、 ５）Ｃ_1-4アルコキシ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_1-4アルキル、 ８）水酸基、 ９）ＣＦ₃または １０）アリールオキシ であり； Ｒ^dおよびＲ^eは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニ ル、Ｃ_yおよびＣ_yＣ_1-10アルキルから独立に選択され；上記において、アルキル 、アルケニル、アルキニルおよびＣ_yは、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置 換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ^dおよびＲ^eがそれらの結合している原子と一体となって、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を 形成しており； Ｒ^fおよびＲ^gは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_yおよびＣ_y Ｃ_1-10アルキルから独立に選択されるか；あるいは Ｒ^fおよびＲ^gがそれらの結合している炭素と一体となって、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成して おり； Ｒ^hは、 １）水素、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_1-10アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ_1-10アルキルまたは １０）−ＳＯ₂Ｒⁱ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー ルはそれぞれ、Ｒ^bから独立に 選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒⁱは、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ｃ_2-10アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ 、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｃ_yは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数であり； Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^d）（ＯＲ^e）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^d）（ＯＲ^e）、 ４）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ^d、 ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^hまたは ６）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲ^e−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）₂−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲⁱ）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） である。 １実施態様においては、Ｒ¹はＣ_1-10アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ_1-10アルキルであり；その 場合、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、式Ｉについて記載のように 置換されていても良い。好ましい実施態様ではＲ¹は、Ｒ^bから選択される１〜３ 個の置換基で置換されていても良いフェニルである。 別の実施態様では、Ｒ²は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_yまた はＣ_y−Ｃ_1-10アルキルであるか；あるいはＲ²およびＲ³が、それらが結合して いる原子とともに、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の別の ヘテロ原子を含む４〜７員環を形成しており；該環は孤立しているかまたはベン ゾ融合していることができ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換 されていても良い。好ましくは、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している原子と ともに、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子 を含む５〜６員環を形成しており；該環は孤立しているかまたはベンゾ融合して いることができ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていて も良い。 別の実施態様においては、Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、アリール、ヘテロア リール、アリールＣ_1-10アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルである。 好ましくはＲ⁴は、ＨまたはＣ_1-10アルキルである。 別の実施態様では、Ｒ⁶は、Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_1-10アルキルであり；Ａｒ¹およ びＡｒ²は、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い 。好ましくはＲ⁶は、Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_1-3アルキルであり；Ａｒ¹およびＡｒ²は 、 Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。 別の実施態様では、ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ^dである。 さらに別の実施態様では、ＹはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂である。 式Ｉの化合物の好ましい実施態様には、下記式Ｉａの化合物がある。 式中、 Ｒ¹は、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_yまたは ３）Ｃ_y−Ｃ_1-10アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒ^aから独立に選択される１〜４個の置換基で置換 されていても良く；Ｃ_yは、Ｒ^bから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ⁴は、 １）水素または ２）Ｃ_1-3アルキル であり； Ａｒ¹およびＡｒ²は独立に、アリールまたはヘテロアリールであり；それらの 基はそれぞれ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良く； Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ₂であり； Ｒ^bは、式Ｉについて定義した通りである。 式Ｉａの１小群には、Ｒ¹が、Ｒ^bから独立に選択される１〜３個の基で置換さ れていても良いＣ_yである化合物がある。Ｒ¹に関して、Ｃ_yは好ましくは、Ｒ^bか ら選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いアリールまたはヘテロア リールである。より好ましいＲ¹は、３位に置換基を有し、第２の置換基を有し ていても良いフェニルである。その場合、より好ましい置換基は、Ｃ_1-10アルコ キシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される。 式Ｉａのさらに別の小群には、Ａｒ²がフェニレンである化合 物がある。 「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有 する他の基は、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであっても良い炭 素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ チル、オクチル、ノニルなどがある。 「アルケニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって も良い、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニル の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ プテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあ る。 「アルキニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって も良い、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニル の例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘ プチニルなどがある。 「シクロアルキル」とは、それぞれ３〜１０個の炭素原子を 有する単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。その用語には、結合点が非 芳香族部分にある、アリール基に融合した単環式環も含まれる。シクロアルキル の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル 、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。 「アリール」とは、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味 する。その用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基また は単環式複素環基に融合したアリール基も含まれる。アリールの例としては、フ ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３− ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが ある。 「ヘテロアリール」とは、各環が５〜６個の原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳか ら選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味 する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ リル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリ アジニル、チエニル、ピリミジル、 ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイ ミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジ ル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。 「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有す る単環式または二環式の飽和環であって、各環が３〜１０個の原子を有し、結合 点が炭素または窒素であることができるものを意味する。その用語には、結合点 が非芳香族部分にある、アリール基またはヘテロアリール基に融合した単環式複 素環も含まれる。「複素環」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ ラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、 ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリ ニル、ジヒドロインドリルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２ −もしくは４−ピリドン類あるいはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２ ，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの非芳香族の部分不飽和単環式環も 含まれる。 「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体 式Ｉの化合物には、１個以上の不斉中心があることから、それらの化合物は、 ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物 および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化 合物のそのような異性体全てを包含するものとする。 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものがあり 、別段の指定がない限り、それらはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものと する。 本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と称される、水素が異なった位 置で結合した化合物として存在するものもある。そのような例としては、ケト− エノール互変異性体として知られるケトンとそれのエノール型が挙げられる。個 々の互変異性体およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合 液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマ ー対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、例えば分 割剤としての光学活性酸使用などの従来の手段によって、個々の立体異性体 に分離することができる。 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既 知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得るこ とができる。塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機 もしくは有機の酸などの、医薬的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造 される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウ ム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩 、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などか ある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウ ム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩 基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換アミン類を 含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例 えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２− ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル −モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン 、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン 、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブ ロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタ ミンなどがある。 本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬的に許容さ れる無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼ ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸 、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳 酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン 酸などかある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸 、リン酸、硫酸および酒石酸である。 本明細書での使用において、式Ｉについて言及する場合には、医薬的に許容さ れる塩も含まれることは明らかであろう。用途 式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮 抗する能力を有することから、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリン がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される症状、障害または疾患を 予防または退行させる上で有用である。そのように、その拮抗薬は、細胞の活性 化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明 の別の態様は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合ならびに細胞の接着お よび活性化が介在する疾患または障害または症状の治療（予防、緩和、改善また は抑制を含む）方法において、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する段階 を有することを特徴とする方法を提供するものである。そのような疾患、障害、 状態または症状には、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻 炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）慢性関節リウマチ 、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再 狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３） 心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、（１５ ）あ る種の中毒性神経炎および免疫に基づく神経炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１ ７）乾癬、（１８）腫瘍転移および（１９）アテローム性動脈硬化症などがある 。用量範囲 式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療 対象の状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路によ って変わる。それはさらに、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わ る。概して、１日用量範囲は、哺乳動物の体重１ｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約 １００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０． １〜１０ｍｇ／ｋｇであって、単回投与または分割投与する。他方、上記の範囲 外の用量を用いる必要がある場合もある。 静脈投与用組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００ １ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、 細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍ ｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。 経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであ り、細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約 １ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ／日 である。 眼球疾患の治療の場合、許容される眼科用剤型で式Ｉの化合物の０．００１〜 １重量％溶液もしくは懸濁液を含む点眼用眼科製剤を用いることができる。医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する 医薬組成物を提供するものである。医薬組成物などでの「組成物」という用語は 、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含 有する製品、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化または 凝集、あるいは１以上の成分の解離、あるいは１以上の成分の他の種類の反応も しくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる製品を包含するものとす る。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および医薬的 に許容される賦形剤を混合することで得られる組成物を包含するものである。 哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を与えるのに、好 適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼 球、肺、経鼻などの投与経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ 、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬 的に許容される塩を含有するものであり、医薬的に許容される担体および適宜に 他の治療成分を含有することもできる。「医薬的に許容される塩」という用語は 、無機の塩基もしくは酸および有機の塩基もしくは酸などの医薬的に許容される 無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。 上記組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、 筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入） または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、特定の場合に最も好適な経 路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によ って決まる。それら組成物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知の 方法によって製造することができる。 吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出 るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与す ることができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることがで きる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類な どの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤すること ができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまた は加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することかできる乾燥粉剤吸入 （ＤＰＩ）エアロゾルである。 式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、軟 膏、ローション、散布剤などがある。 実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体 と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば 経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて 、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する 場合、例えば葱濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、 例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤な どの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体 経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、 潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤よ り固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利 な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかであ る。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティング することができる。 上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９ ９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８ ７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合 物を投与することもできる。 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有 するカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤 として；あるいは水系液体、 非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液とし て提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造 可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担 体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体 もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、そ の後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤 は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することが できる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面 活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有 効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、 不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造すること ができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ 、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約１〜約５００ｍｇを含有させる。 以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍＬ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射用水 総量１ｍＬとなるまでの残量錠剤 ｍｇ／錠 式Ｉの化合物 ２５ 微結晶セルロース ４１５ ポビドン １４．０ アルファでんぷん ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００カプセル ｍｇ／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００エアロゾル 缶当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン，ＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン，ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン，ＮＦ １２．１５ｇ併用療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制ま たは改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、 それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合 物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用 する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい 。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成 分を含有するものが含まれる。別個に投与するかあるいは同じ医薬組成物に含有 させて、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、 （ａ）米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８ ９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／ ２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１ ０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載のような他のＶ ＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン 、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類； （ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamyci n）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェ ニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミ ン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramin e）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、 プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン 、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン （terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetirizine）、フ ェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarbo ethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ） β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロ ール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salm eterol）およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アト ロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（za firlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast） 、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６ ２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１ ００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノ プロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン （fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケ トプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン 、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸および チオキソプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメ タシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナッ ク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク （furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、 スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometaci n）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸 、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフ ェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal）） 、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）お よびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン） およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾ ン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステ ロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（celecoxib）などのシ クロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩ Ｖ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、Ｃ ＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬 （ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（prava statin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン （atorvastatin）および他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよび コレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibricacid）誘導体 （ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィ ブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤； （ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α− グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（ト ログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタ ゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗糖尿 病薬；（１）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロ ンβ−１ｂ）の製剤；（ｍ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウム）などの 抗コリン作動薬；（ｎ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザ チオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化 学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。 第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得るものであって、各 成分の有効用量によって決まる。通常は、そ れぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用す る場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、約１０００：１〜約１： １０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物 および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、 各有効成分の有効用量を用いるべきである。 本発明の化合物は、添付の反応図式に示した手順によって製造することができ る。第１の方法（反応図式１）では、樹脂を用いた合成戦略を示してあり、使用 する樹脂は球体（●）で示してある。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）溶液を用いて、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ａ（Ｆｍｏｃ＝フ ルオレニルメトキシカルボニル）を、適切な含水酸基樹脂に負荷して、Ｂを得る 。ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてＦｍｏｃ保護基を脱離させて、遊離アミンＣ を得る。標準的なペプチド（この場合、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベン ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢ ＴＵ）、ＨＯＢｔおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のＤ ＭＦ溶液） を用いて、次のＦｍｏｃ保護アミノ酸誘導体Ｄを、Ｃにカップリングさせて、ジ ペプチドＥを得る。ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて、そのＦｍｏｃ基を脱離さ せて、遊離アミンＦを得る。ＤＩＥＡ存在下に、酸塩化物またはイソシアネート 誘導体をＦと反応させて、Ｇを得る。強酸（この場合、チオアニソールおよびエ タンジチオール存在下でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を用いて、最終生成物 を樹脂から脱離させて、本発明の化合物Ｈを得る。反応図式１ 第２の方法（反応図式２）では、標準的な液相合成法を示してある。三フッ化 ホウ素エーテラート存在下に、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノ酸誘導体Ａ（Ｂｏｃ＝ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅ ｒｔ−ブチルで処理し、次に強酸（ＨＣｌの酢酸エチル溶液または硫酸の酢酸ｔ −ブチル溶液）で処理して、ｔ−ＢＯＣ基を脱離させることで、ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルＢを得て、それを次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ＨＯＢｔおよびＮ−メチルモルホリン （ＮＭＭ）の存在下、塩化メチレン中でＣｂｚ保護アミノ酸誘導体Ｃ（Ｃｂｚ＝ カルボベンジルオキシ）とカップリングさせて、ジペプチドＤを得る。パラジウ ム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒存在下に、Ｄを接触水素化することでＥを得る。ＤＩＥ Ａおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下に、Ｅと塩化アセチル またはイソシアネートとを反応させることでＦを得て、それを次に強酸（ＴＦＡ ）と反応させて、所望の生成物Ｇを得る。反応図式２ 第３の方法（反応図式３）では、後段階の中間体である臭化アリールまたはヨ ウ化アリールを、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール・ボロン酸と カップリングさせて、本発明の化合物の小群を得る（Ｒ⁶＝ビアリール置換アル キル、Ｒ⁷＝水素）。例えば、アミノ酸メチルエステルＡを、ＤＴＥＡ存在下に 、酸塩化物またはイソシアネートと反応させて、Ｂを得る。メチルエステルの塩 基性加水分解により、アミノ酸誘導体Ｃを得る。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−また は４−ブロモ−フェニルアラニンＤを、塩化メチレン−シクロヘキサン中、三フ ッ 化ホウ素・エーテラート存在下に、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅ ｒｔ−ブチルと反応させ、次に強酸（ＨＣｌの酢酸エチル溶液または硫酸の酢酸 ｔ−ブチル溶液）で処理することで、ｔ−ＢＯＣ基を脱離させて、ｔｅｒｔ−ブ チルエステルＥを得て、それを次に、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの存在下にＣ とカップリングさせて、４−ヨード−または４−ブロモ−フェニルアラニン・ ジペプチドＦを得る。スズキ（Suzuki）条件下に（N.Miyaura et al.,Synth.Com mun.,1981,11,513-519）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムな どのパラジウム（０）試薬存在下に、置換アリールまたはヘテロアリール・ボロ ン酸をＦにカップリングさせる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、強酸（ＴＦＡ） で処理することで脱離させて、所望の生成物Ｈを得る。アリールまたはヘテロア リール・ボロン酸が市販されていないが、相当する臭化物またはヨウ化物がある 場合、その臭化物またはヨウ化物を、テトラヒドロフラン中、低温でアルキルリ チウム試薬で処理し、次にホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルを加 えることで、所望のボロン酸に変換することができる。得られた中間体を塩基水 溶液で処理し、次に酸で処理することで加水分解を行って、 ボロン酸を得ることができる。反応図式３ 別法として、スティル（Stille）型の炭素−炭素結合形成条件を適用すること で、アリールカップリング反応を行うことができる（反応図式４）（A.M.Echava rren and J.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.1987，109,5478-5486）。パラジウム（０ ）触媒および塩化リチウムの存在下、ヘキサメチルジチンを用いて、臭化アリー ルもしくはヨウ化アリール中間体Ａを、それのトリ アルキルスズ誘導体Ｂに変換し、次に、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦまたは１ −メチル−２−ピロリジノンなどの好適な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ウム（０）などのパラジウム試薬存在下に、適切に置換されたアリールもしくは ヘテロアリールのブロマイド、ヨージドまたはトリフレートと反応させて、中間 体Ｃを得る。次に、強酸（ＴＦＡ）で処理することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルを脱離させて、所望の生成物Ｄを得る。反応図式４ 中央の環がヘテロアリールである化合物（Ｅ）は、反応図式３に示したように スズキ型の条件を用いて、適切な臭化もしくはヨウ化ヘテロアリールＣを原料と して、あるいは反応図式４に示したようにスティル型の条件を用いて、相当する ヘテロアリールトリメチルスズ中間体Ｄを原料として、同様に製造することがで きる（反応図式５）。必要なヘテロアリールハライドＣは、Ｎ−Ｂｏｃ−ヘテロ アリール−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体Ｂの従来の親電子的ハロ ゲン化を介して製造することができる。Ｂは、亜鉛／銅の組み合わせおよびパラ ジウム（ＩＩ）を用いる炭素−炭素結合形成で、公知の脂肪族ヨウ化物中間体Ａ から製造することができる(M.J.Dunn et al.，SYNLETT 1993，499-500）。反応図式５ 式Ｉの化合物の一般的な固相合成手順 段階Ａ：樹脂へのＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体の負荷 Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸を、ワン（登録商標）（Wang;Calbiochem-Novabiochem Corp.）またはクロロ（Chloro：２−クロロトリチル）樹脂のいすれかに負荷し た。代表的には０．３ ｍｍｏｌのワン樹脂をジメチルホルムアミドで３回洗浄した。Ｎ−Ｆｍｏｃアミ ノ酸（０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、予め膨潤さ せたワン樹脂に移した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３ｍｍｏｌ）お よび１−Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を２時間にわたってゆっくり渦攪拌した。濾過後、樹脂をジメチルホルムアミド （３回）および塩化メチレン（３回）の順で洗浄した。減圧乾燥後に得られたア ミノ酸置換値は、代表的には０．０７〜０．１ｍｍｏｌの範囲であった。 別法として、代表的には０．２ｍｍｏｌのクロロ（２−クロロトリチル）樹脂 をジメチルホルムアミドで前膨潤させた。Ｎ−Ｆｍｏｃアミノ酸（０．２ｍｍｏ ｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を樹脂に加え、次にＮ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。樹脂を２時間にわたってゆ っくり攪拌し、濾過し、ジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３ 回）の順に洗浄した。樹脂を最後に１０％メタノール／塩化メチレンで洗浄し、 減圧乾燥した。減圧乾燥後に得られたアミノ酸置換値は、代表的には０．０５〜 ０．１ｍｍｏｌの範囲であった。 段階Ｂ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護 ２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液で３０分間処理することで、段 階Ａからの樹脂から、Ｎ−Ｆｍｏｃ保護基を脱離させた。濾過後、樹脂をジメチ ルホルムアミド（３回）、塩化メチレン（１回）およびジメチルホルムアミド（ ２回）の順に洗浄して、次の反応に用いた。 段階Ｃ：次のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体のカップリング 次の所望のＮ−Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルム アミド（２ｍＬ）溶液を、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．４ｍｍｏｌ） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル エチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その溶液を段階Ｂからの樹脂に移 し、代表的には２時間にわたって反応させた。ニンヒドリン反応によって、カッ プリングをモニタリングした。カップリング混合物を濾過し、樹脂をジメチルホ ルムアミドで洗浄し（３回）、次の反応に用いた。 段階Ｄ：Ｎ−Ｆｍｏｃ基の脱保護 段階Ｂに記載の手順によって、段階Ｃからの樹脂からＮ− Ｆｍｏｃ保護基を脱離させ、次の反応に用いた。 段階Ｅ：末端アミノ基のアシル化（またはスルホニル化） 所望のＮ末端キャッピング試薬（塩化スルホニルまたは他の塩化アシル）（０ ．４ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ）と混合し、段階Ｄからの樹脂に加えた。約 ２時間後、樹脂をジメチルホルムアミド（３回）および塩化メチレン（３回）の 順で洗浄した。 段階Ｆ：樹脂からの所望の生成物の開裂 ワン樹脂の場合には３時間、クロロ（２−クロロトリチル）樹脂の場合には３ ０分間、トリフルオロ酢酸:チオアニソール：エタンジチオール（９５：２．５ ：２．５）の溶液とともにゆっくり攪拌することで、段階Ｅからの樹脂から、所 望の最終生成物を開裂させた。濾過後、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル に溶かした（３ｍＬ）。不溶物を濾去した。緩衝液Ａ（０．１％トリフルオロ酢 酸水溶液）および緩衝液Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液） の直線的勾配溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって、最終生成物を精製し 、凍結乾燥によって単離した。電子噴霧（electrospray）イオン 化質量分析または基材支援（matrix-assisted）レーザ脱離イオン化飛行時間質 量分析によって分子イオンを得ることで、各ペプチドの構造を確認した。 以下の実施例は、本発明を説明することを目的として示したものであり、いか なる形でも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。 適切なアミノ酸誘導体および塩化アシルもしくは塩化スルホニルを用いて、上 記の一般的手順によって、以下の化合物を製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ＋１）実施例３ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（４−フルオロフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩 酸塩 Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニン（１．０ｇ、２．５６ｍ ｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）およびシクロヘキサン（１４ｍＬ）懸濁液に 、トリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチル（０．４８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）お よび三フッ化ホウ素・エーテラート（４８μＬ）を加えた。反応混合物を、窒素 雰囲気下に室温で５時間攪拌し、次に、上記と同様にして、トリクロロアセトイ ミド酸ｔ−ブチルおよび三フッ化ホウ素・エーテラートを同量追加した。終夜攪 拌後、再度追加を行い、混合物をさらに３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液 の溶媒留去を行った。溶離液を１０％ジエチルエーテル／ヘキサンとするシリカ ゲルクロマトグラフィーによって、純粋な生成物を得た（収量：６５０ｍｇ）。 生成物を、１Ｍ ＨＣｌの酢酸エチル（７．３ｍＬ）溶液で室温にて１８時間処 理した。混合物について溶媒留去し、ジエチルエーテルと数回共留去して、標題 化合物を得た（収量：５２２ｍｇ）。 ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）；３．１３ （ｄ、２Ｈ）；４．１８（ｔ、１Ｈ）；７．０９ （ｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、２Ｈ） 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン （Ｌ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（８３８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の 塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物を０℃とし、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピル エチルアミン（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベン ゼンスルホニルクロライド（１．４９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ５ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。それを塩 化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ブライン溶液で洗浄し 、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒留去した。溶離液を１０％アセトン／ヘキサンと するシリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋なメチルエステルを得た（収 量：１．４９ｇ）。それをエタノール（５０ｍＬ）に取り、０．２Ｎ水酸化ナト リウム（２６．６ｍＬ）にて、室温で１．５時間処理した。混合物を氷酢酸で酸 性とし、濃縮し、残留物を塩化メチレンに取り、水、飽和ブライン溶液で洗浄し 、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して、標題化合物を得た（収量：１．４ｇ） 。 ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．８０〜２．１５（ｍ、４Ｈ） ；３．３５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）；４．３０（ｄｄ、１Ｈ）；７．７６（ｍ、 １Ｈ）；７．８３（ｍ、２Ｈ） 段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリン（３８６ｍ ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（２４１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ ０．３３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニ ン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩（４５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加 えた。氷浴で５分間冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルホジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え た。１５分後、冷却浴を外し、混合物を窒素雰囲気下で終夜攪拌した。混合物を 塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、飽和ブライ ン溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 溶媒留去した。溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルクロマト グラフィーによって、純粋な標題化合物を得た（収量：６５１ｍｇ（８４％）） 。 ＭＳ：ｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．６５ 〜１．８５（ｍ、４Ｈ）；３．０（ｄｄ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、１Ｈ）；３ ．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ）；７．０ ５（ｄ、２Ｈ）；７．６４（ｄ、２Ｈ）；７．８０（ｓ、３Ｈ） 段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４−フルオロフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエス テル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ)−プロリル−４−ヨー ド−（Ｌ）−フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０． １５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、 ４−フルオロベンゼンボロン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、臭化カリウム （２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ₂ＣＯ₃（０．２０ｍＬ、０．３８ｍ ｍｏｌ）およびテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混 合物を窒素雰囲気下、９５℃で１．５時間攪拌し、冷却して室温とし、酢酸エチ ルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回、飽和ブライン溶液で１回洗浄し、脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去した。溶離液を１０％アセトン／へキサンとする シリカゲルクロマトグラフィーによって、純粋な標題化合物を得た（収量３６ｍ ｇ（３８％））。 ＭＳ：ｍ／ｅ６２１（Ｍ＋Ｈ）；６３８（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．６５ 〜１．８７（ｍ、４Ｈ）；３．０８（ｄｄ、１Ｈ）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ）； ３．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２４（ｄｄ、１Ｈ）；４．６３（ｄｄ、１Ｈ）；７ ．１５（ｔ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）；７．５７ （ｍ、２Ｈ）；７．７７〜７．８０（ｍ、３Ｈ） 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（４’−フルオロフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−４−（４ −フルオロフェニル）−（Ｌ）−フェニルア ラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の塩化メ チレン（１．４ｍＬ）溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．６ ３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合 物の溶媒留去を行い、塩化メチレン（３回）、トルエン（２回）および最後にメ タノールと共留去した。生成物を高真空下に乾燥した。 ＭＳ：ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）；５８２（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．６０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）； ３．１０（ｄｄ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｔ、１Ｈ）；４． ７３（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．５２（ ｄ、２Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．７２〜７．７９（ｍ、３Ｈ）実施例４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−チエニル）−フェニルアラニン 段階Ｄで２−チエニル−ボロン酸を用い、実施例３と同様にして標題化合物を 製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋Ｈ^f）；５７０（Ｍ＋１＋ＮＨ₄ ⁺）実施例５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（３’−チエニル）−フェニルアラニン 段階Ｄで３−チエニル−ボロン酸を用い、実施例３と同様にして標題化合物を 製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）；５７０（Ｍ＋１＋ＮＨ₄ ⁺）実施例６ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（４’−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルアラニン 段階Ｄで４−トリフルオロメチルベンゼン・ボロン酸を用い、実施例３と同様 にして標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５（Ｍ＋Ｈ⁺）；６３２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−メトキシ−フェニル）−フェニルアラニン 段階Ｄで２−メトキシベンゼン・ボロン酸を用い、実施例３と同様にして標題 化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋Ｈ⁺）；５９４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−ホルミル−フェニル）−フェニルアラニン 段階Ｄで２−ホルミル−ベンゼン・ボロン酸を用い、実施例３と同様にして標 題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５（Ｍ＋Ｈ⁺）；５９２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） 段階Ｂで適切なアミノ酸誘導体およびアシルもしくはスルホニルクロライド誘 導体を用い、段階Ｄで適切なボロン酸誘導体を用いて、実施例３に記載の手順に より、以下の化合物も製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例３９ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２’−トリフルオロメトキシフェニル）フェニルアラニ ン 段階Ａ：２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸 ２−ブロモ−トリフルオロメトキシベンゼン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ） の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７０℃とした。温度を −６５℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２ ．０ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。−７０℃で３０ 分間攪拌後、ホウ酸トリイソプロピル（１．５ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を５分 間かけて加えた。−７０℃で３０分間攪拌後、溶液を室温で終夜攪拌した。２Ｎ ＨＣｌの水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶液を酢酸エ チル（１００ｍＬ）で希釈した。分液を行い、有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ で２回）、水（２５ｍＬで１回）および飽和食塩水（２５ｍＬで１回）の順で洗 浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレー タで濃縮して、淡色結晶固体を得た。それを少量のヘキサンと磨砕し、濾過した 。濾液を濃縮して、白色固体を得た。その２種類の固体を合わせて、標題化合物 ４３４ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに、次の反応に用いた。 段階Ｂ，Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ） −メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−トリフルオロメトキシフェニル）フ ェニルアラニン 実施例３段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、トリフルオロメトキシベンゼ ン・ボロン酸を、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（ Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−トリフルオロメトキシフェニル ）フェニルアラニンに変換した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５（Ｍ＋Ｈ⁺）；６６２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例４０ Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ベンゾイルアミノ−プロリル −（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ベンゾイルアミノ− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔ−ブチ ルエステル Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル（実施 例３７の製造から）（６．３ ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を氷冷し、それにＮ−メチルモ ルホリン（２．５μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（２μＬ、 ０．０１６ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。０℃で２時間攪拌後、メタノール（ ０．５ｍＬ）で反応停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、残留 物について、溶離液を５０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッ シュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（６．８ｍｇ、 収率９１％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９６（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） 段階Ｂ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ベンゾイルアミノ− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン 段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例３段階Ｅに記載の手順に従 って加水分解して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ベンゾイ ルアミノ−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン を得た。 段階Ａで適切な４−アミノプロリン誘導体および適切な塩化アシルを用い、実 施例４０に記載の手順により、以下の化合物も製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例４４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−Ｎ −メチル−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ヨードフェニルアラニン ボガーらの手順（Boger and Yohannes，J.Org.Chem.，53，487(1988)）に従っ て、Ｎ−ＢＯＣ−４−ヨードフェニルアラニン（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およ びヨウ化メチル（１５６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ ）溶液を０℃とし、それに６０％水素化ナトリウム・オイル分散品（１００ｍｇ 、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１ 時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）な らびに追加のヨウ化メチル（１５６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）および６０％水素化 ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で終夜加熱した。上 記文献に記載の方法に従って反応の後処理を行って、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル− ４−ヨードフェニルアラニンを得た。 段階Ｂ〜Ｆ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−Ｎ−メチル−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン 実施例３段階Ａ〜Ｅに記載の手順に従って、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−４−ヨ ードフェニルアラニンをＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ） −プロリル−（Ｌ）−Ｎ−メチル−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルア ラニンに変換した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８．３（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） （Ｌ）−３（Ｓ）−メチル−プロリンを用い、実施例４４に記載の手順により、 以下の化合物を製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例４６ Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（ ２’−シアノフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−トリメチルスタニルフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３に記載の方法に 従って製造）（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ヘキサンメチルジチン（４１１ μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏ ｌ）、塩化リチウム（７１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の１， ４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に９５℃で１．５ 時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化 ナトリウム溶液（２回）および飽和食塩水（１回）の順で洗浄した。無水硫酸マ グネシウムで脱水した後、溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去 した。残留物について、１０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル ）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（トリメチルスタニル）フェニルアラニン ・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７７ｍｇ、収率５４％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５８（Ｍ＋１８；ＮＨ₄ ⁺） 段階Ｂ：Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− （トリメチルスタニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍ ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、２−ブロモベンゾニト リル（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を乾燥窒素雰囲気下に脱 気した（３回）。ジクロロビス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１ ００℃まで加熱して２時間経過させた。追加のブロモベンゾニトリル（７ｍｇ、 ０．０３９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液の加熱を１時間続 けた。反応液を冷却し、酢酸エチルを加えた。溶液を水および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶をロータリーエバポレータで除去し、 残留物について、溶離液を２０％アセトン／ヘキサンとするシリカゲルカラムク ロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔ ｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２４ｍｇ、収率５３％）。 段階Ｃ：Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− （２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の 氷冷塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１９８μＬ、２．５８ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒をロータリ ーエバポレータで除去し、塩化メチレン（２回）、トルエン（２回）およびメタ ノール（２回）と共留去して、Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニンを固体 として得た（２１．５ｍｇ、収率９８％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋１）、５３９（Ｍ＋１８；ＮＨ₄ ⁺） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．５１〜１．８７（ｍ、４Ｈ） ；３．１２〜３．２６（ｍ、２Ｈ）；４．１７（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｍ、 １Ｈ）；７．４１〜７．８１（ｍ、１２Ｈ）；８．１７（ｄ、１Ｈ） 段階Ａでの原料製造に適切なアシル化剤またはスルホニル化剤を用い、段階Ｂ で適切なアリールハライド誘導体を用いて、実施例４６に記載のものと同様の手 順によって、以下の化合物も製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） §実施例５３：４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．６〜１．９５ （ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｓ、３Ｈ）；３．１〜３．２（ｄｄ、１Ｈ）；３．３ 〜３．４５（ｍ、３Ｈ）；４．２〜４．３（ｍ、１Ｈ）；４．７２〜４．８（ｍ 、１Ｈ）；７．４８（ｄ、２Ｈ）；７． ６８〜７．９（ｍ、６Ｈ）；８．３（ ｄ、１Ｈ）実施例８１ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニルアラニン 段階Ａ：６−ブロモ−２−アニシジン ２−アニシジン（２．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を 冷却して１０℃とし、それに臭素（１．２２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（ １０ｍＬ）溶液を１０分間かけてゆっくり加えた。１０分間攪拌後、溶媒をロー タリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。その溶液を飽和 重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶 媒をロータリーエバポレータで除去し、生成物について、溶離液を４５％塩化メ チレン／ヘキサンとする シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物 を３．４４ｇ（収率７２％）得た。 段階Ｂ：２−アミノ−３−ブロモフェノール ６−ブロモ−２−アニシジン（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ ０ｍＬ）溶液を氷冷し、それに注射器で、三臭化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン 溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をゆっくり昇温させ て室温とし、終夜攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、溶媒をロータリー エバポレータで除去して、標題化合物を得た（０．８７ｇ、収率９２％）。 段階Ｃ：４−ブロモベンゾオキサゾール 文献記載の手順（Org.Prep.& Proc.Int.,22(5),613(1990)）に従って、２−ア ミノ−３−ブロモフェノール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびトリメチ ルホルメート（０．６８３ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２５ｍ Ｌ）溶液に濃塩酸（０．０１ｍＬ）を加えた。フラスコに、塔の部分が短い蒸留 装置を取り付けた。溶液を徐々に昇温させて９０℃とし、メタノールが留出し終 わるまでその温度に維持した。冷却したところ残留物が結晶化し、それをジエチ ルエーテル（７０ ｍＬ）に溶かした。その溶液を５％水酸化ナトリウム溶液および水の順で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレータで 除去し、残留物について、溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲ ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（ ５５０ｍｇ、収率６５％）。 段階Ｄ〜Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ） −メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニル アラニン 実施例４６段階ＢおよびＣに記載の手順に従って、４−ブロモベンゾオキサゾ ールを、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（トリメチルスタニル）フェニルアラニンと反応 させて、標題化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例８２ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニル アラニン ２−アミノ−３−ブロモフェノールおよびオルト酢酸トリメ チルから製造した４−ブロモ−２−メチル−ベンゾオキサゾールを用いて、実施 例８１と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例８３ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２−トリフルオロメチルー−ベンゾオキサゾール−４− イル）フェニルアラニン 段階Ａ：４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサソール ２−アミノ−３−ブロモフェノール（４８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ポリリ ン酸エステル（ＰＰＥ、３．４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．８８ｍＬ、１ １．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で終夜加熱した。冷却管から 新鮮なＰＰＥを追加し、反応液を１２０℃で８時間加熱した。反応液を冷却し、 塩化メチレンを加えた。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を新 鮮な塩化メチレンに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和食塩水の順で 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、溶媒をロータリーエバ ポレータで除去した。残留物について、溶離液を１５％アセト ン／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を 行って、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率１６％）。 段階Ｂ〜Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ） −メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２−トリフルオロメチル−４−ベンゾオキ サゾリル）フェニルアラニン ４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾールを用いて、実施例 ４６段階ＢおよびＣと同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例８４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２’−イソプロピルオキシ−フェニル）フェニルアラニ ン 段階Ａ：２−ブロモ−イソプロピルオキシベンゼン 窒素雰囲気下、２−ブロモフェノール（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を脱水 ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。乾燥炭酸セシウム粉末（１．４１ ｇ、４．３４ｍｍｏｌ） を加え、次に２分間かけて２−ブロモプロパン（４０４μＬ、４．０５ｍｍｏｌ ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢 酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水（２５ｍＬ）およ び飽和食塩水（２５ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱 水した溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、標題化合物を 油状物として得た（５２２ｍｇ、収率８４％）。 段階Ｂ〜Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ） −メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−イソプロピルオキシ−フェニル）フ ェニルアラニン 実施例４６段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って、２−ブロモ−イソプロピルオキ シベンゼンを、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−イソプロピルオキシ−フェニル） フェニルアラニンに変換した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９（Ｍ＋Ｈ⁺）、６３６（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例８５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン・ ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ 実施例２７段階Ｂに記載の手順に従って製造）（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏ ｌ）のトルエン溶液に、乾燥窒素雰囲気下、アジ化トリメチルスズ（１１５ｍｇ 、０．５５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１５℃で１８時間加熱した。室温ま で冷却してから、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチル に溶かした、溶液を５Ｎ塩酸および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残 留物について、溶離液を２％から５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲ ルでのフラッシュカラム クロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル ）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェ ニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、収率３０％） を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ６７１（Ｍ＋１） 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジタロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．２ ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２２７ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え 、室温で１８時間攪拌した。溶液をロータリーエバポレータによって濃縮して固 体を得て、塩化メチレン、トルエンおよびメタノールと、その順序で共留去した 。粗固体について、溶離液を０．５％酢酸／５％メタノール／塩化メチレンとす るフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロ ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン（１５ ｍｇ）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ６１５（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．４４（ｍ、１Ｈ）；４．１９ （ｔ、１Ｈ）；４．６８（ｔ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、２Ｈ）；７．２３（ｄ、 ２Ｈ）；７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．７８（ｍ、３Ｈ）実施例８６ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニ ン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニ ルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル（実施例３６段階Ａから）（３３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ ）のジメチ ルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および ヨウ化メチル（４．６μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し た。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配し、分液した。有機層を、水および飽 和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバ ポレータで除去し、得られた粗固体について、溶離液を１０％アセトン／ヘキサ ンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。最 初に溶出した成分は、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）フェ ニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｍｇ、収率２４％）で あることがわかった。 ＭＳ：ｍ／ｅ６８５（Ｍ＋１） 次に溶出した成分は、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ） −プロリル−（Ｌ）−４−（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フ ェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ、収率５１％ ）であった。 ＭＳ：ｍ／ｅ６８５（Ｍ＋１） 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニ ルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラ ニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレ ン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を 加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し 、得られた粗固体を、塩化メチレン、トルエンおよびメタノールと、その順序で 共留去して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−４−（２’−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フ ェニルアラニンを白色固体として得た（６．５ｍｇ、収率８６％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ６２９（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２ ３（ｔ、１Ｈ）；４．２７（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｄ、２Ｈ）；７．１９（ｄ 、２Ｈ）；７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、３Ｈ ）； ８．１４（ｄ、１Ｈ）実施例８７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−（３−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニ ン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（３−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラ ニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７段階Ａから）（１７ｍｇ、０．０ ２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ ０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒をロータリ ーエバポレータによって除去し、得られた粗固体を、塩化メチレン、トルエンお よびメタノールと、その順序で共留去した。得られた粗固体について、溶離液を ０％から０．５％酢酸／５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフ ラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベン ゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−（２−メチル−テ トラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニンを白色固体として得た （９ｍｇ、収率５７％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ６２９（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．３０ （ｓ、３Ｈ）；４．２３（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、 ２Ｈ）；７．２７（ｄ、２Ｈ）；７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｍ、１Ｈ） ；７．８０（ｄ、３Ｈ）；８．１７（ｄ、１Ｈ）実施例８８ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−アミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−カルボキシフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−ホルミルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル （実施例８から）（８１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、過マン ガン酸テトラブチルアンモニウム（４６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の ピリジン（８ｍＬ）溶液を加えた。深紫色溶液を室温で１．５時間攪拌し、亜硫 酸ナトリウム（７．５ｇ）の５Ｎ塩酸溶液を氷冷したものに投入して、白色沈殿 を得た。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を無水 硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、 白色固体を得た。その固体について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンと するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（ ３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２ ’−カルホキシフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ ０ｍｇ、収率６６％）を得た。 ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；３．４７ （ｍ、１Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．６３（ｍ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、 ５Ｈ）；７．３９（ｔ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、１Ｈ） ；７．８０（ｍ、３Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ） 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−アミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ− ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−カルボキシフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（４００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を 冷却して−５℃とし、それにＮ−メチルモルホリン（６８μＬ、０．６１８ｍｍ ｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（８０μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた 。溶液を５分間攪拌し、３０％水酸化アンモニウム水溶液（０．１０ｍＬ、０． ９２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、混合物をロータリーエバポレ ータで濃縮した。残留物について、溶離液を２％から５％メタノール／塩化メチ レンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−アミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル（１１０ｍｇ）を得た。 段階Ｃ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−アミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２’−アミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン・ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ 酢酸（１４８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応 液をロータリーエバポレータによって濃縮し、得られた固体を、塩化メチレン、 トルエンおよびメタノールと、その順序で共留去した。残留物について、溶離液 を０％から０．５％酢酸／５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでの フラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベ ンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−アミノカルボニ ルフェニル）フェニルアラニンを白色固体として得た（１４ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５９０（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２２ （ｍ、１Ｈ）；４．７１（ｔ、１Ｈ）；７．３０〜７．４０（ｍ、６Ｈ）；７． ４６（ｔ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、３Ｈ） 実施例８８に記載のものと同様の手順により、以下の化合物も製造した。*ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例９５ Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シア ノフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリン（１．１２ｇ 、５．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（１．０４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ １．４ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）および４−ヨード−（Ｌ）−フェニルアラニン ・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。 氷浴で５分間冷却後、１−（３−ジメチルアミノプロリル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分 後、冷却浴を外し、窒素雰囲気下に混合物を終夜攪拌した。混合物を塩化メチレ ンで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水の順で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータで除 去し、残留物 について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシ ュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ −ブチルエステルを得た（２．３７ｇ、収率８４％）。 段階Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−４−（トリメチルスタニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 原料としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施 例２８段階Ａに記載の手順に従って、標題の中間体を得た。溶離液を２０％酢酸 エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに より、該化合物を精製した（収率６９％）。 段階Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル 原料としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルホニル）−（Ｌ）−プロリル− （Ｌ）−４−（トリメチルスタニル）フェ ニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例２８段階Ｂに記載の手 順に従って、標題の中間体を得て、それについて、溶離液を２０％酢酸エチル／ ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行っ た。 段階Ｄ：（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルア ラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ ．１１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１Ｍ塩酸の酢酸エチルエーテル（１０．６ｍ Ｌ）溶液と、室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで溶媒 留去し、ジエチルエーテルと数回共留去した。溶離液を５％メタノール／塩化メ チレンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、（ Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７４２ｍｇ、収率７６％）を得た。 ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）；３．０８ （ｄｄ、１Ｈ）；３．１８〜３．３１（ｍ、３Ｈ）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ）； ４．６７（ｄｄ、１Ｈ）； ７．３９〜７．８２（ｍ、８Ｈ） 段階Ｅ：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２ ’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン ・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の塩化メ チレン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０ ．２９９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏ ｌ）および１−ブタンスルホニルクロライド（２０μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、２Ｎ塩 酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグ ネシウムで脱水した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物につい て、溶離液を１５％から２０％アセトン／ヘキサンとするシリカケルでのフラッ シュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（１−ブタンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン・ ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２４．４ｍｇ、収率 ４６％）。 ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９２（ｔ、３Ｈ）；１．４５ （ｓ、９Ｈ）；３．０１（ｄｄ、１Ｈ）；３．２５（ｄｄ、１Ｈ）；４．２９（ ｄｄ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３８〜７．８２（ｍ、８Ｈ） 段階Ｆ：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２ ’−シアノフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シ アノフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０． ０４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を冷却し、それにトリフル オロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物 を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去し、塩 化メチレン（３回）、トルエン（２回）および最後にメタノールと共留去させた 。残留物について、０％から０．１％酢酸／３％メタノール／塩化メチレンを溶 離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、 Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シア ノフェニル）フェニルアラニンを 得た（１７ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）；５０１（Ｍ＋ＮＨ₄） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９０（ｔ、３Ｈ）；１．４０ （ｍ、２Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｄｄ、１Ｈ）；４．２９（ｄ ｄ、１Ｈ）；４．７７（ｍ、１Ｈ）；７．３８〜７．８２（ｍ、８Ｈ） 段階Ｃで適切なアリールハライドを用い、段階Ｅで適切なアシルもしくはスル ホニルクロライド誘導体を用いて、実施例９５に記載のものと類似の手順により 、以下の化合物も製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１２４ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラ ニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチル エステル（実施例６５の製 造から）（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、 ｍ−クロロ過安息香酸（５０〜６０％、２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を１分 間かけて少量ずつ加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を塩化メチレン（ ５０ｍＬ）で希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬで２回）および飽 和食塩水（１０ｍＬで１回）の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、混 合物を濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について、溶離液を ５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト グラフィー精製を行って、標題化合物を得た（１２．６ｍｇ、収率５８％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３４（Ｍ＋Ｈ⁺） 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラ ニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニン・ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （１ｍＬ） 溶液に、トリフルオロ酢酸（９８μＬ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。 溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、新鮮な塩化メチレン（２回 ）およびトルエン（４回）と共留去させた。残留物を高真空で吸引乾燥して、標 題化合物を固体として得た（１３ｍｇ、収率約１００％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１２５ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニン 実施例６６のｔ−ブチルエステルから、実施例１２４に記載の手順によって、 Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニンを製 造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１２６ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ −ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルチオフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、３ −クロロ過安息香酸（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で １５分間攪拌後、固体の重亜硫酸ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、溶媒をロータ リーエバポレータで除去した。残った固体について、溶離液を２５％アセトン／ ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行っ て、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブ チルエステル（１５ｍｇ）を得た。それを次の反応に用いた。 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（１５ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにト リフルオロ酢酸（１１１μＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、溶媒をロータ リーエバポレータで除去して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニ ルアラニン（１４．６ｍｇ）をスルホキシド・ジアステレオマーの１：１混合物 として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ２．４３，２．４４（ｓ、３Ｈ） ；３．４６（ｍ、１Ｈ）；４．２３（ｍ、１Ｈ）；４．７４（ｍ、１Ｈ）；７． ３５（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、３Ｈ）；７．７９（ ｓ、２Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、１Ｈ）実施例１２７ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ− ブチルエステル Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルチオフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、３ −クロロ過安息香酸（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、１５分間の間隔を設 け、等量ずつ２回に分けて加えた。溶液を室温で４時間攪拌後、固体の重亜硫酸 ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残 った固体について、溶離液を２５％アセトン／ヘキサンとするシリカゲルでのフ ラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−（３，５−ジクロロベン ゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルスルホニル フェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）を得た。 それを次の反応に用いた。 段階Ｂ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン・ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１５ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにトリ フルオロ酢酸（１１１μＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、溶媒をロータリ ーエバポレータで除去して、Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルア ラニン（１４．３ｍｇ）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ）；６４２（Ｍ＋ＮＨ₄） ４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ２．６５，２．４４（ｓ、３Ｈ） ；３．５０（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｍ、１Ｈ）；４．７５（ｍ、１Ｈ）；７． ３９（ｍ、３Ｈ）；７．４８（ｔ、１Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．６９（ ｔ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、３Ｈ）；７．９７（ｍ、１Ｈ）；８．１５（ｄ、１ Ｈ）；８．２８（ｄ、１Ｈ） 実施例１２７に記載のものと同様の手順により、以下の化合物も製造した。 *ｍ／ｅ、（Ｍ⁺）または（Ｍ＋Ｈ⁺）または（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１３０ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プ ロリル−（Ｌ）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル ）−フェニルアラニン 段階Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン・ｔ−ブチルエステ ル （Ｌ）−４−ヨードフェニルアラニン（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）のジグライム （１００ｍＬ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（１５ｍＬ）溶液に、凝縮したイソブチレン（ ３０ｍＬ）を加えた。容器を終夜攪拌し、粗生成物を酢酸エチル１００ｍＬで希 釈した。温度を３０℃以下に維持しながら、溶液を過剰の水酸化ナトリウム溶液 に加えた。白色沈殿が生成し、それは水酸化ナトリウム溶液を加えることで溶解 した。得られた混合物を濾過し、水層を 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、生成物のジグライム溶液 を得た。その溶液をエーテル２００ｍＬで希釈し、高攪拌しながら、過剰の１Ｎ ＨＣｌエーテル溶液で処理した。得られた沈殿を回収し、エーテルで洗浄した 後に減圧下に乾燥した。白色固体（９．０１ｇ）を回収した。得られたアミン塩 酸塩（７．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）葱濁液に、ジイ ソプロピルエチルアミン２．５２ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加え、次にジｔ−ブチル ・ジカーボネート４．１４ｇ（０．０１９ｇ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌 し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬで１回）、飽和炭酸ナ トリウム溶液（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した 。溶液をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ） −４−ヨードフェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル８．８ｇを油状物として得 た。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４（ｓ、１８Ｈ）；２．９８ （ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｄｄ、１Ｈ）；４．９８（ｄ、１Ｈ）；６．９０（ｄ 、２Ｈ）；７．６０（ｄ、２Ｈ） 段階Ｂ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル Ｔ字バルブ（一方が一酸化炭素の風船に連結しており、他方が真空装置に連結 している）を頂部に取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに入ったＮ−Ｂｏｃ−（Ｌ） −４−ヨードフェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．７１ｍ ｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、メチルアミドオキシム０．１５ｇ（ ２．１ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィン・パラジウム・ジクロライド２ ５ｍｇおよびトリエチルアミン０．１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。容器の 排気およびＣＯガス導入の操作を３回行い、ＣＯ下に９０℃で終夜加熱した。反 応混合物を酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン （２５ｍＬで１回）で洗浄した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に ついて、溶離液を１５％酢酸エチル／ヘキサンとするバイオテージ（Biotage） フラッシュクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物０．１８ｇ（収率６ ３％）を得た。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ、 １８Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．１０（ｍ、２Ｈ）；４．４５（ｄｄ、１ Ｈ）；５．０９（ｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；８．０（ｄ、２Ｈ） 段階Ｃ：Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｌ）−α−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（３−メチ ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアラニン・ｔ−ブチ ルエステル Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル ）−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ） を、５当量の１．５Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液とともに終夜攪拌した。得られ た白色沈殿物を濾過し、減圧乾燥して、アミン塩酸塩０．１２ｇ（０．３５ｍｍ ｏｌ）を得た。そのアミン塩酸塩を塩化メチレン１．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ−Ｂ ｏｃ−α−メチルプロリン０．０８９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ０．２ ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１５ｇ（１．１７ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレン２５ｍＬで希釈 し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、減圧 下に濃縮した。残留物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするバ イオテージフラッ シュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物０．１ｇ（収率５５％）を得 た。それを次の反応に用いた。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３９（ｓ、１８Ｈ）；１．４ ０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）；２．４１（ｓ、２Ｈ）；３．０９および３．１９（ ｄＡＢ、２Ｈ）；３．４０（ｂｄ、２Ｈ）；４．６８（ｄｄ、１Ｈ）；７．４０ （ｄ、２Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ） 段階Ｄ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル 段階Ｃの生成物を、５当量の１．５Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を追加の酢酸 エチル０．５ｍＬに溶かした溶液とともに終夜攪拌した。得られた白色沈殿を減 圧下に濃縮し、次の段階にそのまま使用した。取得物を塩化メチレン１．５ｍＬ に懸濁させ、３，５−ジクロロフェニルスルホニルクロライド５２ｍｇ（０．２ １ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン２５ｍｇおよびジイソプロピルエチルア ミン６０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加の３，５−ジクロ ロフェニルスルホ ニルクロライド（２５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ）を 加えた。混合物を４８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重 炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合 物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を３０％酢酸エチル／ ヘキサンとするバイオテージフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題 化合物０．０３９ｇ（収率５５％）を得た。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．６５ （ｓ、３Ｈ）；１．４〜１．８（ｍ、４Ｈ）；３．１９および３．３０（ｄＡＢ 、２Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；４．７５（ｑ、１Ｈ ）；７．１２（ｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；７ ．７５（ｓ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ） 段階Ｅ：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）−フェニルアラニン Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジ アゾール−５−イル）−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）を 、５０％塩化メチレン／トリフルオロ酢酸２ｍＬとともに２時間攪拌し、減圧下 に濃縮した。残留物について、展開液を１０％メタノール／塩化メチレン／１％ 酢酸とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、標題化合 物２７．１ｍｇを得た。 ＦＡＢＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₁ 計算値：５６６ 実測値：５６７（Ｍ⁺＋１） ３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．７０ 〜１．８５（ｍ、４Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ）；３ ．３５〜３．４５（ｍ、３Ｈ）；４．７５（ｄｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ ）；７．６７（ｓ、１Ｈ）；７．７２（ｓ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、２Ｈ）実施例１３１ Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４ −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアラニ ン 段階ＣでＮ−Ｂｏｃ−α−メチルプロリンに代えてＮ−（３，５−ジクロロフ ェニルスルホニル）−（Ｌ）−プロリンを用い、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔおよびジイ ソプロピルエチルアミンの存在下にカップリングを行った以外、実施例１３０に 記載の方法に従って、標題化合物を製造した。この反応の生成物（溶離液を３０ ％酢酸エチル／ヘキサンとするバイオテージフラッシュクロマトグラフィーで精 製）に対して段階Ｅを行って、所望の生成物を得た。 ＦＡＢＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₁ 計算値：５５２ 実測値：５５３（Ｍ⁺＋１）実施例１３２ Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ） −（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸 段階Ａ：２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪酸 文献記載の手順（J.Org.Chem.，59，4206(1994)）に従って、硫酸（０．０５ ５ｍＬ）を含む２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−フェニル酪酸（１００ｍｇ、０． ４６ｍｍｏｌ）（ルビーらの 報告（Hruby et al.，Tetrahedron 48，4733(1992)）に記載の手順によって製造 したもの）の酢酸（０．４ｍＬ）溶液に、ヨウ素（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ ）およびヨウ素酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７ ０℃で２１時間加熱した。新鮮なヨウ素（４７ｍｇ）およびヨウ素酸ナトリウム （１９ｍｇ）を加え、反応液の加熱をさらに１５時間続けた。溶媒をロータリー エバポレータで除去し、残留物について、溶離液を２：１メタノール：水とする 、Ｃ１８カラムを用いたバイオテージフラッシュカラムクロマトグラフィー精製 を行って、標題化合物を得た。 段階Ｂ：２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪酸メチルエス テル塩酸塩 ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪酸（１２４ｍｇ、０ ．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、それに塩化チオニ ル（１５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。メタノール（１．０ｍＬ）を加 え、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をロータ リーエバポレータで濃縮して、２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェ ニル）酪酸メチルエステル塩酸塩を得た （１１６ｍｇ、収率８２％）。 段階Ｃ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ− ３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪酸メチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪酸メチルエステル塩 酸塩（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ） −プロリン（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５ｍ ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の氷***液 に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ ＥＤＣ、９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、溶媒をロータリー エバポレータで除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、フラッシュシリカゲル クロマトグラフィーカラムに負荷した。生成物を１０％酢酸エチル／塩化メチレ ンで溶離して、標題化合物１６３ｍｇ（収率８５％）を得た。 段階Ｄ〜Ｆ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｒ）−（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸 実施例３段階ＤおよびＥに記載の手順を用いて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル） −（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−ヨードフェニル）酪 酸メチルエステルを、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸メチルエステ ルに変換した。そのメチルエステルを、実施例３段階Ｃに従って、水酸化ナトリ ウムのメタノール溶液存在下に加水分解して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−（４−（２’−シアノ）ビフェ ニル）酪酸を得た。 ＭＳ：ｍ／＝５３５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１３３ Ｎ−（べンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ） −（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸 段階Ａで２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−フェニル酪酸に代えた以外、実施例１３ ２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／＝５３５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）実施例１３４ Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−Ｎ−（Ｎ’Ｎ’−ジメチルホ ルムアミジノ）−プロリル−（Ｌ）−（４−（２’−シアノフェニル）フェニル アラニン Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（Ｌ） −（４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン（実施例３７から）（１７ ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（０．３ｍＬ）溶液に、ジメチルホ ルムアミド・ジメチルアセタール（４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応 液を室温で２時間攪拌し、溶離液を水から５０％メタノール／水とするＣ１８シ リカゲル層で濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物につい て、展開液を５０％アセトニトリル／水とする逆相Ｃ１８プレートでの分取薄層 クロマトグラフィー精製を行った。ＵＶ活性帯をトリフルオロ酢酸１滴と合わせ 、メタノールで洗浄しておいたＰｒｅｐＳｅｐ−Ｃ１８層で濾過した。濾液を濃 縮して乾固させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−Ｎ−（Ｎ ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジノ）−プロリル−（Ｌ）−（４−（２’−シア ノフェニル）フェニルアラニンを得た。 ＭＳ：ｍ／＝５７４（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１３５ Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ジメチルアミノ−プロリル− （Ｌ）−（４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（Ｌ） −（４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン（実施例３７）（１９ｍｇ 、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）懸濁液に、３７％ホル ムアルデヒド（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化シアノホウ素 ナトリウム（３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、追加の ３７％ホルムアルデヒド（１０μＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（３ ｍｇ）を加え、反応液を終夜攪拌した。反応液をアセトニトリル（２ｍＬ）で希 釈し、酢酸（０．５ｍＬ）および水（４ｍＬ）で反応停止した。溶媒をロータリ ーエバポレータで除去し、残留物をカラム（C18 PrepSep Extractカラム）に負 荷した。カラムを水（５ｍＬ）と次にメタノール／水の勾配液で洗浄した。濾液 を濃縮し、残留物について、溶離液を１：１アセトニトリル／水とする分取 逆相Ｃ１８プレートでの精製を行った。ＵＶ活性帯をメタノールで取り、濾過し 、トリフルオロ酢酸１滴を含むメタノールに溶かし、メタノールで予め洗浄して おいたＰｒｅｐＳｅｐＣ１８層を通過させ、メタノールで溶離することで、標題 化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１３６ ＢＳＡ−ＣＳ−１接合体へのＶＬＡ−４依存性接着の阻害 段階Ａ：ＣＳ−１コーティングプレートの製造 未処理の９６ウェルポリスチレン平底プレートを室温で２時間にわたり、ウシ 血清アルブミン（ＢＳＡ；２０μｇ／ｍＬ）でコーティングし、リン酸緩衝生理 食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、アルブミンコーティングを、ヘテロ二 官能性架橋剤である３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシコ ハク酸イミドエステル（ＳＰＤＰ）により、室温で３０分間誘導体化し、ＰＢＳ で２回洗浄した。従来の固相化学反応によって合成し、逆相ＨＰＬＣによって精 製したＣＳ−１ペプチド（Cys-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser- Thr）を、２．５μｇ／ｍＬの濃度で誘導体化ＢＳＡに加え、室 温で２時間反応させた。プレートをＰＢＳで２回洗浄し、４℃で保存した。 段階Ｂ：蛍光標識ジュルカット細胞の製造 ジュルカット細胞クローンＥ６−１（Jurkat cells;American Type Culture C ollection，Rockville，MDから得たもの；カタログ番号ATCC TIB-152）を、１０ ％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０単位／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのス トレプトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で成 長・維持した。特異的モノクローナル抗体による蛍光活性化細胞ソーター分析に より、細胞がＶＬＡ−４のα４鎖およびβ１鎖の両方を発現していることが確認 された。細胞を４００×ｇで５分間遠心し、ＰＢＳで２回洗浄した。５％ＣＯ₂ ／空気インキュベータ中、細胞を２×１０⁶個／ｍＬの濃度で、濃度１μＭの発 蛍光性エステラーゼ基質（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５− （および−６）−カルボキシフルオレセイン・アセトキシメチルエステル；ＢＣ ＥＣＦ−ＡＭ；Molecular Probes Inc.，Eugene，Oregon；カタログ番号＃Ｂ− １１５０）を含むＰＢＳ中、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。蛍光 標識ジュルカット細胞をＰＢＳで２回洗浄し、 最終濃度２．０×１０⁶個／ｍＬで０．２５％ＢＳＡを含むＰＲＭＩに再懸濁さ せた。 段階Ｃ：アッセイ手順 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で 調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。希釈 化合物または媒体のみ３μＬを、丸底ウェルを有する９６ウェルポリスチレンプ レートで、細胞懸濁液３００μＬと予備混合した。その細胞／化合物混合物１０ ０μＬずつを二連でＣＳ−１コーティングウェルに移し入れた。次に、細胞を室 温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳで２回軽く洗浄することで、非接着細 胞を除去した。サイトフルオル（Cytofluor）ＩＩ蛍光プレート読取装置（Persp ective Biosystems Inc.，Framingham，MA；励起および発酵フィルターの設定は それぞれ４８５ｎｍおよび５３０ｎｍとした）でプレートの読み取りを行うこと で、残留している接着細胞を定量した。媒体のみを含有する対照ウェルを用いて 、０％阻害に相当する細胞接着レベルを求めた。ＢＳＡおよび架槁剤でコーティ ングした対照ウェル（ＣＳ−１ペプチドなし）を用いて、１００％阻害に相当す る細胞接着のレベルを求めた。 ＢＳＡおよび架槁剤でコーティングしたウェルへの細胞接着は通常、媒体存在下 でのＣＳ−１コーティングウェルについて認められた値の５％未満であった。各 試験ウェルについて阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの４パラメー タ適合アルゴリズムを用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ₅₀を求めた。実施例１３７ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのＶＬＡ−４依存性結合の拮抗 段階Ａ：ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 鋳型としてのヒトＶＣＡＭ ｃＤＮＡ（R＆D Systems）ならびに２種類のプラ イマー配列、すなわち３’−ＰＣＲプライマー：5'- -3'を用いるＰＣＲによって、ヒトＶＣＡＭ（GenBank Accession no.M30257）の 信号ペプチドならびに領域１および２を増幅した。 ５’−ＰＣＲプライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＰｖｕＩＩ制限部位と、それに 続いて、開始暗号メチオニンＡＴＧに近接したコザック（Kozak）共通配列（Ｃ ＣＡＣＣ）を有していた。３’−ＰＣＲは、ＢｃＩＩ部位およびスプライシング 供与配列を有 していた。９４℃で１分間、５５℃で２分間、７２℃で２分間というパラメータ を用いて、ＰＣＲを３０サイクル行った。増幅領域は、ヒトＶＣＡＭ−１の配列 ドしていた。得られた６５０ｂｐのＰＣＲ産生物を、ＥｃｏＲＩおよびＢｃＩＩ で消化し、ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨＩで消化した発現ベクターｐＩｇ−Ｔａｉ １（R&D Systems，Minneapolis，MN）に連結した。ｐＩｇ−Ｔａｉｌベクターは 、ヒトＩｇＧ１（GenBank Accession no.Z17370）のヒンジ部、ＣＨ２およびＣ Ｈ３をコードするゲノム断片を有する。得られたＶＣＡＭ断片のＤＮＡ配列をシ ーケナーゼ（Sequenase；US Biochemical，Cleveland，OH）を用いて確認した。 ＶＣＡＭ−Ｔｇ融合物全体をコードする断片を、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩの順 でｐＩｇ−Ｔａｉｌから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩで消化したｐＣＩ −ｎｅｏ（Promega，Madison，WI）に連結させた。ｐＣＩ−ｎｅｏ／ＶＣＡＭ− Ｉｇと称される得 られたベクターを、カルシウム−リン酸ＤＮＡ沈殿（Specialty Media，Lavalet te，NJ）を用いてＣＨＯ−Ｋ１（ATCC CCL 61）細胞にトランスフェクションし た。０．２〜０．８ｍｇ／ｍＬ活性Ｇ４１８（Gibco，Grand Island，NY）を用 いる標準プロトコールに従って、安定なＶＣＡＭ−Ｉｇ産生クローンを選択し、 増殖させ、細胞上清について、１．５μｇ／ｍＬ（総蛋白）のヤギ抗ヒトＩｇＧ （Sigma，St.Louis，MO）で予めコーティングしておいたウェルへのジュルカッ ト接着に介在する能力のスクリーニングを行った。次に、陽性のＣＨＯ−Ｋ１／ ＶＣＡＭ−ＩｇクローンをＣＨＯ−ＳＦＭ無血清培地（Gibco）に使用し、ＶＣ ＡＭ−Ｉｇの安定発現についての選択下に維持した。メーカーの説明に従って、 蛋白Ａ／Ｇセファロース（Pierce，Rockford，IL）でのアフィニティクロマトグ ラフィーによって、粗培養上清からＶＣＡＭ−Ｉｇを精製し、ＹＭ−３０膜（Am icon，Beverly，MA）での限外濾過により、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ ｐＨ７．６）中に脱塩した。 段階Ｂ： ¹²⁵ Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 メーカーの説明に従って、¹²⁵Ｉ−ボルトン・ハンター（Bolton Hunter）試薬 （New England Nuclear，Boston，MA； カタログ番号ＮＥＸ１２０−０１４２）により、ＶＣＡＭ−Ｉｇを、１０００Ｃ ｉ／ｍｍｏｌより大きい比放射能まで標識した。紫外線検出および放射線検出を 用いて、較正済みＨＰＬＣゲル濾過カラム（G2000SW；７．５×６００ｍｍ；Tos oh、日本）によって、未取り込み同位体から、標識蛋白を分離した。 段階Ｃ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で 調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。ジュ ルカット細胞を４００×ｇで５分間遠心し、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０．１％ウシ血 清アルブミン、ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。細胞を再度速心し、ＭｎＣｌ₂ を補給した結合緩衝液に最終濃度１ｍＭで再懸濁させた。二連のウェルに、（ｉ ）１ｍＭ ＭｎＣｌ₂を含む結合緩衝液２００μＬ；（ｉｉ）¹²⁵Ｉ−ＶＣＡＭ− Ｉｇの１ｍＭ ＭｎＣｌ₂含有結合緩衝液溶液２０μＬ（最終濃度：約１００μ Ｍ）；（ｉｉｉ）化合物溶液もしくはＤＭＳＯ２．５μＬ；および（ｉｖ）容量 ３０μＬ中の細胞０．５×１０⁶個を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマルチス クリーンプレー ト（Millipore MHVB multiscreen plate；カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０、Mi llipore Corp.，MA）で化合物のアッセイを行った。プレートを室温で３０分間 インキュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂を 含む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプレ ートをアダプタプレート（Packard，Meriden，CT；カタログ番号６００５１７８ ）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Microscint-20，Packard；カタログ番 号６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、３０秒 間振盪機にかけ、トップカウント（Topcount）マイクロプレート・シンチレーシ ョンカウンタ（Packard）でカウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェ ルを用いて、０％阻害に相当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を 省略した対照ウェルを用いて、１００％阻害に相当する結合レベルを求めた。細 胞非存在下での¹²⁵Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合は通常、媒体存在下で細胞を用い て認められる値の５％未満であった。各試験ウェルについて阻害パーセントを計 算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０ポイ ント力価測定から、ＩＣ₅₀を求めた。実施例１３８ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのα₄β₇依存性結合の拮抗 段階Ａ：α₄β₇細胞系 ＲＰＭＩ−８８６６細胞（ヒトＢ細胞系α₄ ⁺β₁ ^-β₇；ウィルキンス博士（Pro f.John Wilkins，University of Manitoba，Canada）から提供）を、３７℃およ び５％二酸化炭素の条件で、ＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン１００ Ｕ／ストレプトマイシン１００μｇ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で成長させた。 細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心してペレット状とし、２回洗浄し、結合緩衝 液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。 段階Ｂ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で 調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。二連 のウェルに、（ｉ）１．５ｍＭ ＭｎＣｌ₂を含む結合緩衝液１００μＬ／ウェ ル；（ｉｉ）¹²⁵Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合緩衝液溶液１０μＬ／ウェル （最終アッセイ濃度＜５００ｐＭ）；（ｉｉｉ）被験化合物もしくはＤＭＳＯの み１．５μＬ／ウェル；および（ｉｖ）ＲＰＭＩ−８８６６細胞懸濁液３８μＬ ／ウェル（細胞１．２５×１０⁶個／ウェル）を加えることで、ミリポアＭＨＶ Ｂマルチスクリーンプレート（カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０）で化合物のア ッセイを行った。プレートを室温で、プレート振盪機にて２００ｒｐｍで４５分 間インキュベートし、真空ホックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂ を含む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプ レートをアダプタプレート（Packard，Meriden，CT；カタログ番号６００５１７ ８）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Packard；カタログ番号６０１３６ ２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、３０秒間振盪機にか け、トップカウントマイクロプレート・シンチレーションカウンタ（Packard） でカウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェルを用いて、０％阻害に相 当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を省略したウェルを用いて、 １００％阻害に相当する結合レベルを求めた。各試験ウェルについて阻害パー セントを計算し、バリデーション済みの４パラメータ適合アルゴリズムを用いて 、１０ポイント力価測定から、ＩＣ₅₀を求めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/06 11/06 29/00 29/00 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／０６６，８３１ (32)優先日 平成９年11月25日(1997．11．25) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８００６８０．２ (32)優先日 平成10年１月14日(1998．1．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルコム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マンフオード，リチヤード・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｒ¹は、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ｃ_2-10アルキニル、 ４）Ｃ_y、 ５）Ｃ_y−Ｃ_1-10アルキル、 ６）Ｃ_y−Ｃ_2-10アルケニル、 ７）Ｃ_y−Ｃ_2-10アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^a から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃ_yは、Ｒ^bか ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ²およびＲ³は独立に、 １）水素または ２）Ｒ¹から選択される基 であるか；あるいは Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素 から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してお り；該環は孤立しているかまたはベンゾ融合していることができ、Ｒ^bから独立 に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ⁴およびＲ⁷は独立に、 １）水素、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリールＣ_1-10アルキル、 ７）ヘテロアリールおよび ８）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー ルは、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか； あるいは Ｒ³、Ｒ⁴およびそれらが結合している炭素とが一体となって、Ｎ、ＯおよびＳ から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成しており； Ｒ⁵は、 １）水素、 ２）Ｒ^aから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ_{1-1 0} アルキルまたは ３）Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いＣ_y であり； Ｒ⁶は、 １）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_2-10アルキニル であり； 上記において、Ａｒ¹およびＡｒ²は独立にアリールまたはヘテロアリールであ り；該基はそれぞれ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されて いても良く；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択さ れる１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^aは、 １）Ｃ_y、 ２）−ＯＲ^d、 ３）−ＮＯ₂、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^d、 ６）−ＳＲ^d、 ７）−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^d、 ８）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ^dＲ^e、 ９）−ＮＲ^dＲ^e、 １０）−Ｏ（ＣＲ^fＲ^g）_nＮＲ^dＲ^e、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、 １２）−ＣＯ₂Ｒ^d、 １３）−ＣＯ₂（ＣＲ^fＲ^g）_nＣＯＮＲ^dＲ^e、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 １７）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^e、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 １９）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＯＲ^e、 ２０）−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^e、 ２１）−ＣＲ^d（Ｎ−ＯＲ^e）、 ２２）−ＣＦ₃または ２３）−ＯＣＦ₃ であり； Ｃ_yは、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^bは、 １）Ｒ^aから選択される基、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）アリールＣ_1-10アルキル、 ６）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー ルは、Ｒ^cから独立に選択される基で置換されていても良く； Ｒ^cは、 １）ハロゲン、 ２）アミノ、 ３）カルボキシ、 ４）Ｃ_1-4アルキル、 ５）Ｃ_1-4アルコキシ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_1-4アルキル、 ８）水酸基、 ９）ＣＦ₃または １０）アリールオキシ であり； Ｒ^dおよびＲ^eは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニ ル、Ｃ_yおよびＣ_yＣ_1-10アルキルから独立に選択され；上記において、アルキル 、アルケニル、アルキニルおよびＣ_yは、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置 換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ^dおよびＲ^eがそれらの結合している原子と一体となって、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を 形成しており； Ｒ^fおよびＲ^gは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_yおよびＣ_yＣ_1-10アルキルから独 立に選択されるか；あるいは Ｒ^fおよびＲ^gがそれらの結合している炭素と一体となって、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成して おり； Ｒ^hは、 １）水素、 ２）Ｃ_1-10アルキル、 ３）Ｃ_2-10アルケニル、 ４）Ｃ_2-10アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_1-10アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ_1-10アルキルまたは １０）−ＳＯ₂Ｒⁱ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^aから独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー ルはそれぞれ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良く； Ｒⁱは、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_2-10アルケニル、 ３）Ｃ_2-10アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ 、Ｒ^cから独立に選択される１〜４個の置換基 で置換されていても良く； Ｃ_yは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり； ｍは１〜２の整数であり； ｎは１〜１０の整数であり； Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^d）（ＯＲ^e）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^d）（ＯＲ^e）、 ４）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ^d、 ５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^dＲ^hまたは ６）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲ^e−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）₂−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲⁱ）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） である。］ ２． Ｒ¹がＣ_1-10アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリール−Ｃ_1-10アルキルであり；アルキルは、Ｒ^aから独 立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテ ロアリールは、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良い、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²が水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_yまたはＣ_y−Ｃ_1-10アルキルであるか； あるいはＲ²およびＲ³が、それらが結合している原子とともに、酸素、硫黄およ び窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成 しており；該環は孤立しているかまたはベンゾ融合していることができ、Ｒ^bか ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の 化合物。 ４． Ｒ²およびＲ³が、それらが結合している原子とともに、酸素、硫黄および 窒素から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し ており；該環は孤立しているかまたはベンゾ融合していることができ、Ｒ^bから 独立に選択 される１〜４個の置換基で置換されていても良い、請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_{1 -10} アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ_1-10アルキルである請求項１に記載の化 合物。 ６． Ｒ⁶が、Ａｒ¹−Ａｒ²−Ｃ_1-3アルキルであり；Ａｒ¹およびＡｒ²が、Ｒ^b から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載 の化合物。 ７． ＸがＣ（Ｏ）ＯＲ^dである請求項１に記載の化合物。 ８． ＹがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂である請求項１に記載の化合物。 ９． 下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。 ［式中、 Ｒ¹は、 １）Ｃ_1-10アルキル、 ２）Ｃ_yまたは ３）Ｃ_y−Ｃ_1-10アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒ^aから独立に選択される１〜４個の置換基で置換 されていても良く；Ｃ_yは、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換さ れていても良く； Ｒ⁴は、 １）水素または ２）Ｃ_1-3アルキル であり； Ａｒ¹およびＡｒ²は独立に、アリールまたはヘテロアリールであり；それらの 基はそれぞれ、Ｒ^bから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても 良く； Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ₂であり； Ｒ^bは、請求項１で定義した通りである。］ １０． Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−（Ｌ）−ビフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−ビフェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４−フルオロフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−チエニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−チエニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メトキシ−フェニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−ホルミル−フェニル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリ ル−（Ｌ）−４−（３’−チエニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’，６’−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４’−メチルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−カルボキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メトキシカルボキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−ホルミルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−アミノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−アセトアミドフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−フルオロフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−カルボキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−メトキシカルボニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ ロリル−（Ｌ）−４−（２’，４’−ジクロロフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−ホルミル−３−チエニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（４’−フルオロフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−ホルミルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）フェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−ホルミルフ ェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−メチルチオフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシフェニル）−２−チエニル−アラニン ； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｄ）−２（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｄ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｄ）−２（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルチオ−フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｒ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン・メチル エステル； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−アミノ−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−トリフルオロメトキシフェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ベンゾイルアミノ−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−ベンゾイ ルアミノ−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン ； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−フェニルアセチルアミノ− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｓ）−フェニルアセチルアミノ− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− Ｎ−メチル−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−Ｎ−メチル−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４− （２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（４’−フルオロ−２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルチオ−フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−フェニ ル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−７−イル） フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−メチル−６−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル） −ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル） −ベンゾオキサゾール−７ −イル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３−ピリジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−ピリジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（５−ピリミジニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（６−アセトアミド−２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニ ルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジ ル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−３ （Ｓ）−メチルプロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（５−ピリミジニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（５−ピリミジニル） フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（３’−シアノ−フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−フェニル）フェニ ルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−フェニ ル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（３’−フルオロ−２’−シアノ−フェニル）フェニル アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）フ ェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−チアゾリル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（５−（１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン）フ ェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（４’−フルオロ−３’−シアノ−フェニル）フェニル アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−フルオロ−５’−シアノ−フェニル）フェニル アラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（１−メチル−７−インドリル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（７−インドリル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（ベンゾチアゾール−４−イル）フェ ニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（４−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニルアラニ ン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニ ルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−４− イル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−イソプロピルオキシ−フェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（２−メチル−テトラゾール− ５−イル）フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−（３−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−アミノカルホニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルアミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−カルボキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニルアラニ ン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルアミノカルボニルフェニル）フェニルア ラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニル アラニン； Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シ アノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（ ２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シア ノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’− シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルアセチル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノ フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’− シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（２−チエニルスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ） −４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’ −シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’ −シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−５−メチル−３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−（Ｌ） −プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（（ベンゾチアゾール−２−イル）スルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−（Ｌ）−プロ リル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−ヨードベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（ ２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（メタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノ フェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル −（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−ブロモベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−（３−プ ロペニル）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニ ン； Ｎ−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２ （Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルア ラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−プロリル −プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（メタンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（アセチル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル ）フェニルアラニン； Ｎ−（アセチル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル− （Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− ピペコリル−（Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル− （Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（メタンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（イソプロパンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−アミノ−プロリル−（ Ｌ）−４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（ｔ−ブタンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−シ アノフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メ チル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ） −メチル−プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メトキシフェニル）フェニルアラニ ン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニン； Ｎ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチ ル−プロリル−（Ｌ）−４−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）フェニルアラニ ン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルスルフィニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリ ル−（Ｌ）−４−（２’−メチルスルホニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（２’−メチルスル ホニルフェニル）フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル− プロリル−（Ｌ）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−フェニルアラニン； Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）− ４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアラ ニン； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ ）−（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ ）−（４−（２’−シアノ）ビフェニル）酪酸； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチ ルホルムアミジノ）−プロリル−（Ｌ）−（４−（２’−シアノフェニル）フェ ニルアラニン；および Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−４（Ｒ）−ジメチルアミノ−プロリル −（Ｌ）−（４−（２’−シアノフェニル）フェニルアラニン からなる群から選択される化合物。 １１． 哺乳動物での細胞接着が介在する疾患、障害、状態または症状の治療方 法において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する 段階を有する方法。 １２． 哺乳動物での喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム性動 脈硬化症、炎症性大腸疾患または炎症の治療方法において、該哺乳動物に対して 、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。 １３． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組 成物。