JP2001515842A - 選択的Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物Ｘａ因子に対して活性を有する新規化合物、それらの塩およびそれらに関連した組成物が開示される。これらの化合物はインビトロまたはインビボにおいて凝固疾患の予防または治療に有用であり、式（Ｉ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、Ｘａ因子、またはプロトロンビナーゼ錯体（複合体）に会合される
とき、Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新らしいク
ラスの縮合二環式ラクタム化合物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、そ
れ以外の凝固に関わるプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆVIIａ、ｆIXａ） または線維素溶解カスケードに関わるプロテアーゼ（例えば、プラスミノーゲン
活性化因子、プラスミン）について選択性を示す。

【０００２】

【従来の技術】

血液凝固は、血管壁の完全性が損なわれ、調節されない血液の損失が生存を脅
かす場合に、哺乳動物種を保護する。凝固は、血液が固まった結果であり、止血
の重要な要素である。正常な止血状況下では、凝塊形成と凝塊除去（繊維素溶解
）の微妙な平衡が維持される。血液凝固カスケードは、各種の不活性酵素（酵素
源）の活性酵素への転化に関係し、それが最終的には可溶性血漿タンパク質フィ
ブリノーゲンを高架橋性フィブリンの不溶性マトリックスに転化する。（Ｄａｖ
ｉｅ他、“Ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ：Ｉｎｉｔｉａｔ
ｉｏｎ， Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ” Ｂｉｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３０：１０３６３−１０３７０（１９９１）参照）。損傷
した血管に付着する血小板は、活性化されて、凝塊に組み込まれることで、止血
「栓」の初期形成と安定化に重要な役割を果たす。心血管系のある種の病気では
、血栓が冠状血管（心筋梗塞）または四肢および肺の静脈（静脈血栓症）の血流
を遮断するときに、正常な止血が行われず、凝塊形成と凝塊溶解のバランスが命
に関わる血栓形成を促進するように強いられる。血小板と血液凝固は、いずれも
血栓形成に関与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン
沈着に関与する過程の拡大または加速の主な原因である。

【０００３】 凝固カスケードと止血における重要な酵素は、トロンビンである。トロンビン
は、血栓形成の過程に密接な関係があるが、正常な状況下では、トロンボモジュ
リンに依存する様式でプロテインＣを活性プロテインＣに転化することが可能な
ため、止血時に抗凝固的役割も果たすことができる。トロンビンは、フィブリノ
ーゲンのフィブリンへの転化の終わりから２番目の段階の触媒として働くことが
可能であることによって、また、その効力のある、血小板を活性化する活性によ
って、血栓症に中心的な役割を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的阻
害は、Ｃｌａｅｓｏｎによる“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
”， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５：４１１−４３６（１９
９４）で概説されたように、最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、直
接的、間接的に臨床で用いられている抗凝固剤の多くのクラスは、トロンビンに
影響を及ぼす（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびクマリン）。トロ
ンビンは、プロトロンビナーゼ錯体によって内因性および外因性凝固の経路の集
合点で生成される。プロトロンビナーゼ錯体は、Ｍａｎｎ他による“Ｓｕｒｆａ
ｃｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｉｔａｍｉ
ｎ Ｋ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｎｚｙｍｅｓ”，Ｂｌｏｏｄ ７６：１−１６
（１９９０）で概説されたように、活性化Ｘ因子（Ｘａ因子）とその非酵素的コ
ファクターであるＶａ因子が、Ｃａ⁺²に依存する様式でリン脂質表面において会
合する場合に、形成される。プロトロンビナーゼ錯体は、酵素源であるプロトロ
ンビンを活性凝血促進性トロンビンに転化する。

【０００４】 内因性および外因性凝固の経路の集合点でのプロトロンビナーゼの位置と、血
管損傷部位に存在する限定数の標的触媒単位を媒介とするトロンビン生成の有意
な増大（未錯体化Ｘａ因子の３９３，０００倍を超える）は、トロンビン生成の
阻害が未制御の凝血促進活性を阻止するために理想的な方法であることを示唆す
る。トロンビンが各種のタンパク質基質や特定の受容体で作用するのとは異なり
、Ｘａ因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有すると思われる。

【０００５】 血漿は、VIIａ因子−組織因子（ＴＦ）錯体と組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ ）と呼ばれるＸａ因子の両方の内因性阻害剤を含む。ＴＦＰＩは、３つの縦列ク
ニッツドメインを有するクニッツ型プロテアーゼ阻害剤である。ＴＦＰＩは、Ｔ
Ｆ／ｆVIIａ錯体を２ステップのメカニズムで阻害するが、これには、最初にＸ ａ因子の活性部位を有するＴＦＰＩの第２のクニッツドメインの相互作用によっ
て、Ｘａのタンパク分解活性を阻害することを含む。第２のステップは、Ｇｉｒ
ａｒｄ他による、“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ
ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ−ｔｙｐｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｄｏｍａｉｎｓ ｏ
ｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｎａｔｕｒｅ ３３８：５１８−５２０（１９８９）に
記載されているように、四級錯体ＴＦ／ｆVIIａ／ＴＦＰＩ／ｆＸａの形成によ ってＴＦ／ｆVIIａを阻害することを含む。 食血性生物由来のポリペプチドは、Ｘａ因子に対して効力が高い特異的な阻害
剤であると報告されてきた。Ｇａｓｉｃに付与された米国特許第４，５８８，５
８７号には、メキシコヒルＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａ Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの
唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Ｎｕｔｔ他による
“Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓｔａｓ
ｉｎ， ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ
Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１０１６２−１０１６７（１９８８）
によって、ポリペプチドＸａ因子のアンチスタシンであることが示されている。

【０００６】 別の効力があり特異性が高いＸａ因子の阻害剤であるダニ抗凝固ペプチドは、
Ｗａｘｍａｎ他による“Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ（ＴＡＰ） ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ
Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：
５９３−５９６（１９９０）に報告されているように、軟体ダニＯｒｎｉｔｈｉ
ｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの全身エキスから単離されている。

【０００７】 Ｘａ因子のその他のポリペプチドタイプの阻害剤としては、以下の文献を含め
て報告されてきた：Ｃｏｎｄｒａ他、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｆ
ｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｅｅｃｈ Ｈａｍｅｎｔｅｒｉａ ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｔｈｒｏｍｂ ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６１：４３７−４４１（１９８９）；Ｂｌａｎ
ｋｅｎｓｈｉｐ他、“Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｇｈｉ
ｌａｎｔｅｎ： Ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ−ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉ
ｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅ
ｅｃｈ， Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｂｉｏｃｈｅｍ ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６６：１３８４−１３８９（１９
９０）；Ｂｒａｎｋａｍｐ他、“Ｇｈｉｌａｎｔｅｎｓ： Ａｎｔｉｃｏａｇｕ
ｌａｎｔｓ， Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ
ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｅｃｈ Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ
ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１５：８９−９７
（１９９０）；Ｊａｃｏｂｓ他、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃ
ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｒｏｍ Ｂｌａｃｋ Ｆｌｙ Ｓａｌｉｖａｒｙ
Ｇｌａｎｄｓ”， Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６４：２３５−２３８（１
９９０）；Ｒｉｇｂｉ他、“Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏ
ｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ”，ヨーロッパ特許
出願第３５２，９０３号（１９９０）；Ｃｏｘ、“Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆ
ａｃｔｏｒ Ｘ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｈｕｎｄｒｅｄ−ｐ
ａｃｅ Ｓｎａｋｅ Ｄｅｉｎａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ ａｃｕｔｕｓ ｖｅｎ
ｏｍ”， Ｔｏｘｉｃｏｎ ３１：１４４５−１４５７（１９９３）；Ｃａｐｅ
ｌｌｏ他、“Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ： Ｐａｒｔｉａｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｄｅｎ
ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｍａｊｏｒ Ｈｏｏｋｗｏｒｍ−ｄｅｒｉｖ
ｅｄ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ インビトロ”， Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉ ｓ ．１６７：１４７４−１４７７（１９９３）；Ｓｅｙｍｏｕｒ他、“Ｅｃｏｔ
ｉｎ ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ Ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆ
ａｃｔｏｒ Ｘａ”， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：３９４９−３９５８
（１９９４）。

【０００８】 大きなポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害剤化合物としては、
以下の文献をふくめて報告されてきた：Ｔｉｄｗｅｌｌ他、“Ｓｔｒａｔｅｇｉ
ｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
Ｖｅｒｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｔｈｒｏｍｂ． ＲＥＳ ．１９：３３９−３４９（１９８０）； Ｔｕｒｎｅｒ他、“ｐ−Ａｍｉ
ｄｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ IXａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ”， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：４９２９−４９３５（１９８６）；Ｈ
ｉｔｏｍｉ他、“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＦＵＴ−１７５） ｏ
ｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ”， Ｈａｅｍｏｓｔａｓ ｉｓ １５：１６４−１６８（１９８５）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ他、“Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ
Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ
Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”， Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒ ｅｓ ．５４：２４５−２５２（１９８９）；Ｋａｍ他、“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙ
ｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒ
ｏｔｅａｓｅｓ： Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ”， Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ ２７：２５４７−２５５７（１９８８）；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ他
、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎ
ｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｔｈｒｏｍｂ ．Ｈａｅｍｏｓｔ． ６３：２２０−２２３（１９９０）； Ｍｉ
ｙａｄｅｒａ他、日本特許出願第６３２７４８８号（１９９４）；Ｎａｇａｈａ
ｒａ他、“Ｄｉｂａｓｉｃ（Ａｍｉｄｉｎｏａｒｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ Ａ
ｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ．３７：１２００−１２０７（１９９４）；Ｖｌａｓｕｋ他、“Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ”，ＷＯ９３／１５７５６号；Ｂ
ｒｕｎｃｋ他、“Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ”， ＷＯ９４／１３６９３号。Ａｌ−ｏｂｅｉｄｉ他の“Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＷＯ９５／２９１８９号は、Ｘａ因子阻害剤とし
てペンタペプチドＸ１−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ２誘導体を開示している。前記の化合物
は、血栓症、卒中および心筋梗塞の治療時に、凝血を阻害するために役立つ。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、新規のペプチド模擬類似体（ｍｉｍｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇ）、そ れらの薬学的に許容されうる異性体類、塩類、水和物類、溶媒和物類およびプロ
ドラッグ誘導体類に関する。

【００１０】 別の局面では、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物と、薬学的に許
容されうる担体とを含む薬学的組成物を含む。これらの組成物は、哺乳動物の血
液凝固に効力がある特異的な阻害剤として有用である。

【００１１】 さらに別の局面では、本発明は、これらの阻害剤を下記のような凝固不全を有
する哺乳動物の病気の状態に対する治療薬として、不安定型狭心症、難治性狭心
症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの
治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞ま
たは再狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防に使用する方法に関す
る。このような組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤を任意に含
んでもよい。

【００１２】 本発明の別の局面では、診断薬として有用な化合物が提供される。

【００１３】

【課題を解決するための手段】

好ましい実施形態において、本発明は一般式Ｉ：

【００１４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ²およびＲ³と共に環式炭素を形
成し； ｒは、０乃至４の整数であり； ｓは、０乃至１の整数であり； ｔは、０乃至４の整数であり； Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、

【００１５】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−、
およびＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
式系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、

【００１６】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まねばならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −、および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ
''''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみ が−ＣＲ⁵−である）、 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキ
ルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ₃、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、
独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
群から選択される）からなる群から選択される〕； Ｌは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−およびＸ−（ＣＨ₂ ）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜からなる群から選択され〔ここで、Ｘは、Ｒ³³ 、−ＮＲ³³Ｒ³⁴、

【００１７】 からなる群から選択され、 （式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ³⁷は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ³⁵またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ³⁸は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成できる）； Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルケニルアリール、アリールおよびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され
る１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から
選択され；Ｚは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ³⁹− ＳＯ₂−およびＮＲ³⁹−ＣＯ−（ここで、Ｒ³⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、
アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる 群から選択される；ｄは０乃至１の整数であり；そしてｅは０乃至６の整数であ
る〕； Ｑは、Ｈ、

【００１８】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、 −ＣＦ₂ＣＦ₃および式

【００１９】 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−およびＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'また はＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリー
ル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃およ びＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、 −Ｏ−およびＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される）からなる群から選択される；そしてＷは、

【００２０】 そして、Ｒ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１乃至
４個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 （式中、ａは０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ^{3 2} 、−ＣＮおよびＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立
して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、− ＯＣＯＲ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ ³¹ Ｒ³²およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹（ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、独立して、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
択される）からなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
体を提供する。

【００２１】 定義 本発明に従い、そして本明細書中で使用するように、別途記載がある場合を除
き、以下の用語を以下の意味で定義する。

【００２２】 用語「アルキル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基とそれらの組合せを含み、指定
される炭素原子数か、数の指定がない場合には、最大１２個までの炭素原子を有
する飽和脂肪族基を意味する。用語「シクロアルキル」は、３乃至１２個の炭素
原子、好ましくは３乃至７個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式
の脂肪族環を意味する。

【００２３】 用語「アルケニル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基と、それらの組合せを含み、
少なくとも１つの二重結合を有し、指定の炭素数を有する不飽和脂肪族基を意味
する。

【００２４】 用語「アリール」は、未置換の、または置換された芳香族環であり、以下を一
例とするが、それらに限定されない、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、メルカプト、ニト
ロ（−ＮＯ₂）、チオアルコキシ、カルボキサルアルデヒド、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、カルボキサミド、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｏ
Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ
’’およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ；アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール（式中、Ｒ
基は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールであっても
よい）等の、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、炭素環式アリール、
ヘテロ環式アリール、ビアリールおよびトリアリール基等を含むがこれらに限定
されず、これらのいずれでも任意に置換されてよい芳香族環を意味する。好まし
いアリール基には、フェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6アルキルフェニル、ナフチ ル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、および芳香族へテロ環式化
合物またはヘテロアリール等が挙げられ、後者は、窒素、酸素および硫黄からな
る群より選択される１乃至４のヘテロ原子を含むアリール基である。アリール基
は、環状構造を形成する５乃至１４の炭素原子を有することが好ましく、一方、
ヘテロアリール基は、１乃至４のヘテロ原子と、炭素原子である残りの４乃至１
０の原子を有することが好ましい。

【００２５】 本明細書中で使用する、用語「ヘテロシクロ」および「ヘテロ環式系」は、す
べての飽和、または不飽和の単環式または二環式の環系であり、窒素、酸素およ
び硫黄からなる群より選択される、１乃至４個のヘテロ原子を含む環系を意味す
る。典型的なヘテロ環式系は、５乃至１０員を有し、これらの１乃至４個はヘテ
ロ原子である。単環式系の代表例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリ
ジニル、ピペリドニル、ピロリドニル、およびチアゾリルが挙げられ、一方、二
環式系の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズオキ
サゾリルが挙げられ、これらのすべては置換されていてよい。

【００２６】 本明細書中で使用する、用語「環状炭素」は、３乃至６個の炭素原子を含むす
べての飽和環または不飽和環を意味する。

【００２７】 本明細書中で使用する、用語「アルキルアリール」および「アルケニルアリー
ル」は、アルキル基またはアルケニル基であって、それぞれ指定の数の炭素原子
を有し、１つ、２つまたは３つのアリール基を付加させたアルキル基またはアル
ケニル基を意味する。本明細書中で使用する、用語「ベンジル」は、−ＣＨ₂− Ｃ₆Ｈ₅を意味する。

【００２８】 本明細書中で使用する、用語「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ等の
酸素原子に結合されたアルキル基を意味する。

【００２９】 本明細書中で使用する、用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの置換
基を意味する。

【００３０】 本明細書中で使用する、用語「直接連結」は、直接連結の各々の側の置換基を
直接結びつける結合を意味する。２つの隣接する置換基が、それぞれ「直接連結
」であると定義されている場合、単結合であるとみなされる。

【００３１】 ２つの置換基が「と共に５乃至６員環を形成する」ということは、エチレンま
たはプロピレンの架橋が、それぞれ２つの置換基の間に形成されることを意味す
る。

【００３２】 用語「薬学的に許容されうる塩」は、化合物と有機酸または無機酸の組合せか
ら誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基および塩の形態
でともに有用である。実用的には、塩の形態の使用は、塩基の形態の使用に等し
くなり、酸および塩基の付加塩類はともに本発明の範囲内である。

【００３３】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性および特
性を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を意味し、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォ
ン酸、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸
とで形成されている塩類を意味する。

【００３４】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ
ニウムの塩基等の無機塩基から誘導されるものを含む。特に、好ましくは、アン
モニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマンガンの塩である。薬学
的に許容されうる無毒な有機塩基から誘導される塩類は、第一級アミン、第二級
アミン、ｔｅｒｔ級アミン、並びに天然の置換アミン、環式アミンおよび塩基性
イオン交換樹脂を含む置換アミンであり、例えば、イソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ
ールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシル
アミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバ
ミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン
、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂等である。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロピルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、
コリンおよびカフェインである。

【００３５】 本発明の目的では、「生物学的特性」は、直接的または間接的に本発明の化合
物によって実行されるインビボエフェクター若しくは抗原の機能、または活性を
意味する。エフェクター機能には、レセプターまたはリガンドの結合、すべての
酵素活性または酵素変調活性、すべての担体結合活性、すべてのホルモン活性、
細胞を細胞外マトリックスまたは細胞に付着することを促進または阻害するすべ
ての活性、或いは、すべての構造的役割を含む。抗原機能には、エピトープまた
は抗原部位に対して生じる抗体と反応することのできるエピトープまたは抗原部
位の所有を含む。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例１１および１２に記
載される方法や当該技術分野で周知の方法によって容易に特定できる。

【００３６】 さらに、本願明細書では以下の略語が用いられている： 「Ｂｎ」はベンジルを意味する。

【００３７】 「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを意味する。

【００３８】 「ＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。

【００３９】 「Ｂｕ」はブチルを意味する。

【００４０】 「Ｃｂｚ」はカルボベンジルオキシを意味する。

【００４１】 「ＣｂｚＯＳｕ」は、ベンジルオキシカルボイルスクシンイミドを意味する。

【００４２】 「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。

【００４３】 「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。

【００４４】 「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。

【００４５】 「Ｅｔ」はエチルを意味する。

【００４６】 「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味する。

【００４７】 「Ｅｔ₂Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する。

【００４８】 「ＥｔＯＡｃ」はエチルアセテートを意味する。

【００４９】 「Ｆｍｏｃ」は９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。

【００５０】 「ＨＢＴＵ」は、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。

【００５１】 「ＨＦ」はフッ化水素を意味する。

【００５２】 「Ｍｅ」はメチルを意味する。

【００５３】 「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。

【００５４】 「Ｐｈ」はフェニルを意味する。

【００５５】 「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味する。

【００５６】 「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する；「ｃａｔＴＦＡ」は触媒ＴＦＡを
意味する。

【００５７】 「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。

【００５８】 「Ｔｏｓ」はｐ−トルエンスルホニルを意味する。

【００５９】 本発明の化合物では、４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、不斉で
ある。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、また
はそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には、
ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体を出発原料または中間体
として使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、ク
ロマトグラフィー法または結晶化法等や、当該技術で知られている他の他の方法
で分離してもよい。同様に、鏡像異性体生成混合物は、同一の手法または当該技
術で知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発明の
化合物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり（ＲまたはＳ）
、両配置とも本発明の範囲内である。上記工程では、最終生成物は、時々、少量
のジアステレオマー生成物または鏡像体生成物を含むかもしれないが、これらの
生成物は、その治療的または診断的用途には影響しない。

【００６０】 本発明のすべてのペプチドでは、１つ以上のアミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）が
、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂―、―ＣＨ＝ ＣＨ―（シスおよびトランス）、―ＣＯＣＨ₂―、―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―、―Ｃ
Ｈ₂ＳＯ―、および―ＣＨ₂ＳＯ₂−等の等量式で示される別の結合で任意に置換 してもよい。この置換は、当該技術分野で知られている方法で行うことができる
。以下の参考文献は、これらの代替的連結基を含むペプチド類似体の調製につい
て記載している。Ｓｐａｔｏｌａ， ”Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍ
ｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ”（一般的総説）Ｖｅｇａ Ｄａｔａ， Ｖｏｌ．１ ， Ｉｓｓｕｅ ３， （１９８３年３月）； Ｓｐａｔｏｌａ， ”Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ
ｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”（一般総説）， Ｂ．Ｗ
ｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ｐ．２６７ （１９８３）； Ｍｏｒｌｅｙ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ ｍ ．Ｓｃｉ（一般総説）ｐｐ．４６３−４６８ （１９８０）； Ｈｕｄｓｏｎ 他 Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１４：１７７−１８５ （１９ ７９）（−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂―）；Ｓｐａｔｏｌａ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃ ｉ ．３８：１２４３−１２４９（１９８６）（−ＣＨ₂−Ｓ）； Ｈａｎｎ， Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ｐｐ．３０７−３１４ （１９８２）（―ＣＨ＝ＣＨ―、シスおよびトランス）；Ａｌｍｑｕｉｓｔ他、 Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１３９２−１３９８ （１９８０）（―ＣＯＣＨ₂ ―）；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２３：２５３３（―ＣＯＣＨ₂―）（１９８２）； Ｓｚｅｌｋｅ他、ヨーロッ パ特許出願第４５６６５号； ＣＡ：９７：３９４０５ （１９８２）（―ＣＨ （ＯＨ）ＣＨ₂―）； Ｈｏｌｌａｄａｙ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ ．２４：４４０１−４４０４（１９８３）（―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―）；およ びＨｒｕｂｙ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：１８９−１９９ （１９８２）（− ＣＨ₂−Ｓ）。

【００６１】

【発明の実施の形態】

本発明は、Ｘａの強力な特異的阻害剤である一般式Ｉの化合物から選択される
縮合二環式ラクタム化合物の種類の新しいクラス、それらの薬学的に許容しうる
組成物、および異常な血栓症によって特徴づけられる哺乳類の病気の状態の治療
薬としてのこれらの使用方法に関する。

【００６２】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ²およびＲ³と共に環式炭素を形
成し； ｒは、０乃至４の整数であり； ｓは、０乃至１の整数であり； ｔは、０乃至４の整数であり； Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、

【００６３】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−、
およびＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
式系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、

【００６４】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まねばならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −、および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ
''''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみ が−ＣＲ⁵−である）、 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキ
ルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ₃、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、
独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
群から選択される）からなる群から選択される〕； Ｌは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−およびＸ−（ＣＨ₂ ）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜からなる群から選択される〔ここで、Ｘは、Ｒ^{3 3} 、−ＮＲ³³Ｒ³⁴、

【００６５】 からなる群から選択され、 （式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ³⁷は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ³⁵またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ³⁸は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、或いはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成できる）； Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルケニルアリール、アリールおよびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され
る１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から
選択され；Ｚは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ³⁹− ＳＯ₂−およびＮＲ³⁹−ＣＯ−（ここで、Ｒ³⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、
アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる 群から選択される；ｄは０乃至１の整数であり；そしてｅは０乃至６の整数であ
る〕； Ｑは、Ｈ、

【００６６】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、 −ＣＦ₂ＣＦ₃および式

【００６７】 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−およびＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'また はＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリー
ル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃およ びＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、 −Ｏ−およびＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される）からなる群から選択される；そしてＷは、

【００６８】 そして、Ｒ²⁹とＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１乃至４個
のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 （式中、ａは０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ^{3 2} 、−ＣＮおよびＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立
して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、− ＯＣＯＲ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ ³¹ Ｒ³²およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹（ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、独立して、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
択される）からなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
体。

【００６９】 一般構造式Ｉの化合物の好ましい実施の形態は、次の立体化学を有する：

【００７０】 好ましいＲ¹およびＲ²置換基は、ＨおよびＣ_1-6アルキルであり；より好まし くはＨおよびメチルであり；最も好ましくはＨである。Ｒ³は、好ましくはＨで ある。

【００７１】 整数「ｒ」は、好ましくは３である。

【００７２】 整数「ｓ」は、好ましくは０である。

【００７３】 整数「ｔ」は、好ましくは０乃至１である。

【００７４】 各種の「Ａ」置換基において、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈと
Ｃ_1-6アルキルとからなる群から選択されるのが好ましく；より好ましくは、独 立して、Ｈとメチルとからなる群から選択される。Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル であるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成するのも好ましく；
より好ましくは、Ｈまたはメチルである。Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか 、或いはＲ¹⁰と共に５乃至６員環を形成するのも好ましく；より好ましくはＨま
たはメチルである。

【００７５】 Ｄは、好ましくは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、Ｏ 、およびＳからなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１
０員環ヘテロ環系からなる群から選択される。

【００７６】 Ｅは、好ましくは、直接結合、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である。

【００７７】 Ｇは、好ましくは直接結合である。

【００７８】 「Ｊ」置換基において、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立し
て、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、より好ましくはＨおよび メチルである。

【００７９】 好ましくはＫ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ'''の少なくとも３つは−ＣＨ−であり ；より好ましくは、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''はすべて−ＣＨ−である。こ
れらのＫ'のうち１つが−ＣＲ⁴−または−ＣＲ⁵−であるとき、Ｒ⁴またはＲ⁵は 好ましくはハロゲンである。

【００８０】 Ｌは、好ましくは−ＣＨ₂−またはＸ−（ＣＨ₂）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ ＜である。

【００８１】 ＬがＸ−（ＣＨ₂）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜であるとき、各種の「Ｘ」置
換基において、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、ＨとＣ_1-6アルキル とからなる群から選択されるのが好ましく；より好ましくは、独立してＨとメチ
ルとからなる群から選択される。Ｒ³⁷はＨ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ^{3 5} またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成するのも好ましく；より好ましくはＨま たはメチルである。Ｒ³⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ³⁶と共に５ 乃至６員環を形成するのも好ましく；より好ましくはＨまたはメチルである。Ｙ
は、好ましくは直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、ま
たは５乃至１０員環ヘテロ環系である。より好ましくは、Ｙは、アリールまたは
５乃至１０員環ヘテロ環系である。Ｚは、好ましくは直接結合、−ＣＯ−または
−ＳＯ₂−である。整数「ｄ」は、好ましくは０である。整数「ｅ」は好ましく は０乃至２である； Ｑは、好ましくは であり、（式中、Ｒ²¹は、好ましくはＨであり、Ｒ²²は、好ましくはＨである）
。

【００８２】 Ｔは、好ましくはＨ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、または式： を有する基である（ここで、Ｒ²³は、好ましくはＨであり、Ｒ²⁴は、好ましくは
Ｃ_1-4アルキルアリールであり、Ｖは好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ²⁶ −である（ここで、Ｒ²⁶は、好ましくはＨまたはメチルであり、より好ましくは
Ｈである））。Ｗは、好ましくは、 からなる群から選択される。

【００８３】 Ｗは、より好ましくは、 である。

【００８４】 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、好ましくは独立して、Ｈ、−Ｏ−Ｒ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−
ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²または−ＣＦ₃からなる群から選択され；より好ましくはＨであ る。

【００８５】 Ｗが、 であるとき、Ｒ²⁷は好ましくはＨであり、Ｒ²⁸は好ましくはＨである。

【００８６】 Ｔが、 であるとき、Ｕ′は好ましくはＯであり、Ｕ″は好ましくはＮであり、Ｒ²⁵は好
ましくは−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である。

【００８７】 本発明の１つの好ましい実施の形態において、ｓは０であり；Ｒ²およびＲ³は
Ｈであり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−であり；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−
Ｔである。これはまた、一般構造式ＩＩ： により定義される好ましい化合物群として示される。

【００８８】 一般構造式ＩＩで示される化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を
有する：

【００８９】 本発明の別の好ましい実施の形態において、ｓは０であり；ｒは３であり；Ｒ ¹ 、Ｒ²およびＲ³はＨであり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−であり ；Ｇは結合であり；Ｊは、 であり、（式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は、すべてＨである）；そして
Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｔである。

【００９０】 これはまた、一般構造式ＩＩＩ： により定義される好ましい化合物群として示される。

【００９１】 一般構造式ＩＩＩの化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を有する
：

【００９２】 本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩで示される化合物の薬学的に許容さ
れうる異性体、塩、水和物および溶媒和物のすべてをも包含する。さらに、式Ｉ
、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物は、種々の異性体および互変異性体の形態で存在
してもよく、このようなすべての形態が、このような異性体および互変異性体の
薬学的に許容されうる塩、水和物、および溶媒和物と共に本発明に含まれるもの
とする。

【００９３】 本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離しもよいし、種々の無機およ
び有機の酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内
である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望ま
しくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。

【００９４】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記式の１つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または
溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除
去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の所望の酸または塩基と反応させ
ることができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交
換樹脂に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一
般的工程を使用して別の形態に転化してもよい。

【００９５】 本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体も含む。用語「プ
ロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または酵素的
のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意
味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物
の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解ま
たは酵素分解を経る場合に、インビボで薬学的に活性がある本発明の化合物とな
る。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出するのに要する生
体内変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、この数
は、前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態は、哺
乳動物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利益をしばしば提供
する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ．
７−９， ２１−２４ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５；
Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ．３５２−
４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ，
１９９２を参照）。一般に当該技術分野で知られるプロドラッグには、当業者に
周知の酸誘導体、例えば、適当なアルコールと親酸の反応によって製造されるエ
ステル、アミンと親酸化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応し
てアシル化塩基誘導体を形成するアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によって
製造されるアミド等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バ
イオアベイラビリティを高めるために本明細書で教示されるその他の特徴と組合
せられてもよい。

【００９６】 下記の構造は、本発明の化合物を例示するものであるが、いかようにも限定的
であることを意図するものではない。本発明の化合物では、特定の置換基が２つ
の他の置換基の間に存在することに留意すべきである。例えば、ＤはＡ−と−（
ＣＨ₂）_t−Ｅ−の間に位置する。従って、Ｄのような置換基は、置換基Ａ−への
直接連結を示す左の結合と−（ＣＨ₂）_t−Ｅ−への直接連結を示す右の結合の２
つの「懸架」結合を有するとして以下に例示される。従って、Ｄがフェニルであ
る一般式、Ａ−Ｄ−（ＣＨ₂）_t−Ｅ−は、次ぎのように記載することができる。

【００９７】 Ｄ、すなわち、フェニル基は、下記の表に、次のように記載することができる：

【００９８】 下記の表中、その他の置換基も、１つ以上の同様な「懸架」結合を有するもの
として提示できよう。これらは、隣接の置換基への直接連結を示すことが理解さ
れよう。以下に示す化合物は、その他の異性体として存在し、本明細書に例示さ
れる異性体の形態は、いかようにも限定的であることを意図しないことは理解さ
れよう。

【００９９】 本発明は、一般構造式ＩＶ

【０１００】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｒは３であり；ｓは０であり；Ｇは直 接結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''および Ｋ''''は−ＣＨ−であり；Ｌは−ＣＨ₂−であり；そしてＱは である）で示される化合物を包含する。

【０１０１】 表中、“ｄｉｒｅｃｔ ｌｉｎｋ”は、「直接結合」を指す。

【０１０２】

【０１０３】 本発明は、一般構造式Ｖ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｔは１であり；ＡはＨであり；Ｄはフ ェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ −であり；Ｌは−ＣＨ₂−であり；そしてＱは である） で示される化合物を包含する。

【０１０４】

【０１０５】

【０１０６】 本発明は、一般構造式ＶＩ （式中、ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１であり；ＡはＨであり；Ｄはフェ
ニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−であり；Ｌは−Ｃ Ｈ₂−であり；そしてＱは である）で示される化合物を包含する。

【０１０７】

【０１０８】

【０１０９】 本発明は、式ＶＩＩ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１ であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接 結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ'
'''は−ＣＨ−であり；Ｌは−ＣＨ₂−である） で示される化合物を包含する。

【０１１０】

【０１１１】

【０１１２】 本発明は一般構造式ＶＩＩＩ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１ であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接 結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｌは−ＣＨ₂−であり；そし
てＱは である） で示される化合物を包含する。

【０１１３】

【０１１４】

【０１１５】 本発明は、一般構造式ＩＸ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１ であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接 結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''および Ｋ''''は−ＣＨ−であり；そしてＱは である）で示される化合物を包含する。

【０１１６】

【０１１７】 本発明は、一般構造式Ｘ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１ であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接 結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''および Ｋ''''は−ＣＨ−であり；Ｑは であり；そしてＬは、Ｘ−（ＣＨ₂）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜である） で示される化合物を包含する。

【０１１８】

【０１１９】

【０１２０】 本発明は、一般構造式Ｘ （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｔは１であり；ＡはＨであり；Ｄはフ ェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ −であり；Ｌは−ＣＨ₂−であり；そしてＱはＨである） で示される化合物を包含する。

【０１２１】

【０１２２】 上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型狭心症、難治性狭心症、心
筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を
含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再
狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防のような凝固不全を有する哺
乳動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Ｘａ
因子／プロトロンビナーゼ錯体の生成および作用を伴う上述の疾病の治療または
予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の血栓性状態
および前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞
、卒中、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が挙げられる
。

【０１２３】 従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する
方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからな
る。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療または予防可
能なその他の病気には、限定しない１例として、血栓溶解治療または経皮経管的
冠状血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血
栓形成、散在血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微
小血管全体に生命に関わる血栓が形成されて、広範な臓器不全、出血性卒中、腎
透析、血液への酸素投与、心臓カテーテル法の適用に至る状態等が挙げられる。

【０１２４】 本発明の化合物は、生体試料の凝固を防止する方法にも有用であり、この方法
には本発明の化合物の投与からなる。

【０１２５】 本発明の化合物は、他の治療薬または診断薬と組合せて使用することもできる
。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的
方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例え
ば、抗凝固剤、血栓溶解剤、或いはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害
剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレ
プトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）
等と、共に投与してもよい。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、うま
くいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮するこ
ともできる。これらの化合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させること
ができ、起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の化
合物は、霊長類（ヒト等）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、
およびマウス等の哺乳動物では通常、インビボで、または、インビトロで使用す
ることができる。

【０１２６】 本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術分
野において周知の方法、例えば、インビトロ・プロテアーゼアッセイやインビボ 試験で、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液学的パラメータに対する効
果を評価して容易に特徴付けることができる。

【０１２７】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型
的に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或い
は注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い
。本発明の化合物を使用する治療が必要な対象には、最適な薬効が得られる用量
を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ごとに異なるであろう
し、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投与する薬剤、全
体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物を使用する特定の用
途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存する。

【０１２８】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用
に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。
治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例
えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編
）に記載されている。このような物質は、使用される用量および濃度でレシピエ
ントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸およびその他の有機酸塩
等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の低分子量（約１
０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等
のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、お
よびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリ
ンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニトールまたはソ
ルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およびトゥイーン、プ
ルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられ
る。

【０１２９】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、ま
たは、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型
的に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のpH
は、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である
。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の
形成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものであ
るが、その他の投与方法、例えば、経口、静脈(丸薬および／または注入)、皮下
、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、
各種の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、微
小カプセル、経口投与製剤、および軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤
等を用いて行うことも期待される。本発明の化合物は、生物分解ポリマーまたは
合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シラスティックシリコーンゴム、また
はその他の市販のポリマー等を採用するインプラント等の造形品に取り込むこと
が望ましい。

【０１３０】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体および多層胞体等のリポ
ソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアロイルアミン、またはホスファチジルコリン等の各種の脂質から形
成することができる。

【０１３１】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはそ
の他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしても
よい。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリ
マーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピ
ランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポ
リヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の
化合物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー、例
えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およ
び架橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合し
てもよい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロ
テーゼ等の造形品に形成してもよい。

【０１３２】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセス口を有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、
入れられる。

【０１３３】 治療に効果的な用量は、インビトロまたはインビボのいずれかの方法によって
決定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最
適用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与
経路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針による注
射の場合、投与剤は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の
場合には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別
に決定しなければならない。従って、テラピストが投与剤を滴定し、最適な治療
効果を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量
レベルの決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者
によって容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レ
ベルで開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。

【０１３４】 本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、有効な量、すなわち、約０．
１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５乃至５０ｍｇ／ｋｇ、より好まし
くは、約１乃至２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、１日あたり、単回または２乃至４回
に分割するか、連続的に注入する治療方式で投与することができる。

【０１３５】 典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約５乃至５００ｍｇが、
遊離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された薬
学的実務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組
成物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量であ
る。

【０１３６】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形
剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投与剤の形態
がカプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の
液状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投与剤単位の物理的形態のコー
ティングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬
学的実務に従って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレ
イン酸エチル等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの溶解または懸濁が
望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容される薬学的実務に従って、取り
込んでもよい。

【０１３７】 （開示される化合物の製造） 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている
固相法または液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。
これらの方法は、当該分野ではよく知られている。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， ”Ｔ
ｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”
Ｈａｎｆｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９８４を参照。

【０１３８】 これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ
、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既知の手順で容易に合成す
ることができる。

【０１３９】 反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な
実験室のガラス器具および反応容器内で行われる。反応生成物は、従来の方法に
よって、典型的には、適合する溶媒への溶媒抽出によって単離および精製される
。前記生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはその他の適切な方法によって
精製することができる。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣによって精製され、イ
オンスプレーマスクロマトグラフィーで特性決定を行うことができる。

【０１４０】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基
は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基によって保護される。適
当な保護基とその使用の実例については、”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ， Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ他編、１９８１）とＶｏｌ．９（１９８
７）に記載されており、その開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１４１】 本発明の化合物は、好ましくは、標準的なアミド結合形成方法により、式（ａ
）で示されるカルボン酸を、式（ｂ）で示されるアミンにカップリングすること
により製造され得る。

【０１４２】 ＱがＨである式（ｂ）の化合物は、ＷＯ９６／０１３３８、ＷＯ９６／２４６
０９、Ｆｅｎｇ他ＷＯ９６／３１５０４、およびＷＯ９６／３２１１０に開示さ
れた方法で製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文
献として援用する。

【０１４３】 Ｑがホウ素含有化合物である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６
０：３７１７−３７２２（１９９５）、およびｄｅ Ｎａｎｔｅｕｉｌ他のＥＰ
６８８，７８８に開示された方法で製造することができる。尚、これらの開示内
容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１４４】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴがＨである式（ｂ）の化合物は、上記の
ＷＯ９３／１５７５６、Ｖｌａｓｕｋ他ＷＯ９４／１７８１７、Ａｂｅｌｍａｎ
他ＷＯ９４／２１６７３、Ｗｅｂｂ他ＷＯ９４／０８９４１、Ｖｅｒｂｅｒ他Ｗ
Ｏ９４／２５０５１、Ｌｅｖｙ他ＷＯ９５／３５３１２、Ｓｅｍｐｌｅ他ＷＯ９
５／３５３１３、Ａｂｅｌｍａｎ他ＷＯ９５／２８４２０、およびＡｂｅｌｍａ
ｎ他ＷＯ９６／１９４９３に開示された方法によって製造することができる。尚
、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１４５】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴがＣＯＯＲ²³またはＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴であ
る式（ｂ）の化合物は、上記のＷＯ９４／２５０５１、上記のＷＯ９４／０８９
４１、および上記のＷＯ９４／２１６７３に開示された方法によって製造するこ
とができる。尚、これらの開示内容を本明細書に引用文献として援用する。

【０１４６】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である式 （ｂ）の化合物は、Ｓｃｈａｃｈｔ他ＧＢ２２８７０２７に開示された方法によ
って製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献とし
て援用する。

【０１４７】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが

【０１４８】 であり、そしてＶが−ＳＯ−、−ＳＯ−、−Ｏ−または−ＳＯ₂−である式（ｂ ）の化合物は、Ｃｏｎｓｔａｎｚｏ他米国特許第５，２２３，３０８号、Ｄｉ
Ｍａｉｏ他ＷＯ９６／１９４８３、米国特許第５，１６４，３７１号、Ｊ．Ａｍ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８５４−１８６３（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ．３８：７６−８５（１９９５）、および、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
７：３４９２−３５０２（１９９４）に開示された方法によって容易に合成する
ことができる。最後に、Ｖが−ＮＲ²¹−であり、ここでＲ²¹がＨ、Ｃ_1-6アルキ ルまたはベンジルであるフラグメントは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３４９
２−３５０２（１９９４）に示された手法によって合成することができる。これ
らの引用文献は、すべて本明細書中に引用文献として援用する。

【０１４９】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが

【０１５０】 であり、そしてＵ’およびＵ’’が各種の置換基（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−
ＮＨ−）である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３５５−
１３７１（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４２１−２４３６
（１９９４）に示された手法によって製造することができる。尚、これらの開示
内容を本明細書中に文献として援用する。

【０１５１】 式（ａ）の出発化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって
製造できる（Ｈｅｉｓｃｈ他カナダ特許第２，０７１，７４４号、スギハラ他カ
ナダ特許第２，１２６，０２６号、Ｂａｋｅｒ他ＥＰ３６５，９９２、米国特許
第４，２５１，４３８号、Ｃａｒｒ他米国特許第４，３４１，６９８号、Ｇｏｌ
ｄｍａｎ他米国特許第５，１２０，７１８号、Ｂｉｓｗａｎａｔｈ他米国特許第
５，１６４，３８８号、Ｄｕｇｇａｎ他米国特許第５，２８１，５８５号、スギ
ハラ他米国特許第５，２９４，７１３号、Ｂｏｖｙ他ＷＯ９５／０６０３８、Ｗ
Ｏ９５／３５３０８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ
１６８７−１６８９（１９８９）、およびＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ．Ｒｅｓ．３７：４６８−４７（１９９１））、或いは、以下の反応式
に示される方法によって製造できる。

【０１５２】 以下の反応図は、上述の反応式をより具体的に示したものである。各図に示さ
れる化学反応は、当該分野において周知である他の手法によって容易に変更およ
び組合せられ、本発明の範囲内である他の化合物を製造することができる。

【０１５３】 図式Ｉ 図式中、「Ｒ」は、所望の−Ａ−Ｄ−（ＣＨ_２）_ｔ−置換基を表す。

【０１５４】 図式ＩＩ 図式中、「Ｒ」は、所望の−Ａ−Ｄ−（ＣＨ_２）_ｔ−置換基を表す。

【０１５５】 図式ＩおよびＩＩの第五工程において用いられた試薬は、次のようにして合成
することができる。

【０１５６】 図式ＩＩＩ

【０１５７】 さらに説明することなく、当業者であれば、本発明を最大限利用することがで
きると考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施例は、単に例示として解
釈されるべきであり、いかなることがあっても残りの開示内容を限定するもので
はない。

【０１５８】

【実施例】

（実施例１） の製造

【０１５９】 Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）懸濁液（０℃）に、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ
）、ＤＩＥＡ（６ｍＬ）およびＢＯＰ（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を０℃で１０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。オイル状残
渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。有機相を、飽
和ＮａＨＣＯ₃、水（２０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、および飽和食塩水（ ２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過し、 蒸発させて懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、固形分を冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させて、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅを
得た（１．５ｇ、収率７０％）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２

【０１６０】 （実施例２） の製造

【０１６１】 チアゾール（２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液（−７８℃
）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９ｍＬへキサン中、１．６Ｍ）を滴下した。この混合液
を３０分間攪拌した。次いで、−７８℃のリチオゾール混合液に、実施例１から
のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を２時間攪拌した。この反応混合
液に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え、室温になるまで加温した。この混合液をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過し蒸発させた。粗オイル状残渣を、ＳｉＯ₂（５
０％ＥｔＯＡｃのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）上でフラッシュカラムクロマトグラフィを行
って、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾールを粉末として得た（１．５
ｇ、収率８４％）。ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６

【０１６２】 （実施例３） の製造

【０１６３】 実施例２からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（３００ｍｇ、０．６
ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加
えた。この溶液を０℃で２時間攪拌した。溶媒と過剰なＴＦＡを蒸発させて、オ
イル状残渣を得たが、この残渣はこれ以上精製することなく直接使用した。

【０１６４】 （実施例４） パート１：２−（３−（（（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル）
アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル）酢酸メチルの製造

【０１６５】 ０℃におけるＭｅＯＨ中のネオシステム・ラボラトリー社（フランス国ストラ
スブール市）製の（Ｒ，Ｓ）Ｆｍｏｃ−３−アミノ−Ｎ−１−カルボキシメチル
−２，３，４，５−テトラ−Ｈ１−Ｈ１−ベンズアゼピン−２−オン（１００ｍ
ｇ、０．２２ミリモル）溶液を、過剰量の塩化チオニルで処理した（２０ｅｑ．
）。混合物を、室温で一晩攪拌して蒸発させて、表記化合物を得た（１００％収
率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．２

【０１６６】 パート２：２−（３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸メチルの製造

【０１６７】 パート１の化合物（１０４ｍｇ、０．２２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液
を、ピペリジン（０．５ｍＬ、５ミリモル）で処理し、２０％ピペリジン／ＤＭ
Ｆの最終溶液をつくり、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、つ
いで１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ついで水相を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真 空で蒸発させて、表記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９．０。

【０１６８】 パート３：２−（３−（（ベンジルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸メチル
の製造

【０１６９】 −７８℃において、パート２の化合物（０．２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０
．０９２ｍＬ、０．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）溶液に、α−塩化トル
エンスルホニル（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を−７８℃
において３時間攪拌し、真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発さ せて表記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．１。

【０１７０】 パート４：２−（３−（（ベンジルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸の製造

【０１７１】 パート３の化合物（３０ｍｇ、０．０７５ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）
溶液を、２ＮＬｉＯＨ（０．０７５ｍＬ、０．１５ミリモル）で処理した。混合
物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を真空で蒸発させた。水相を、１ＮＫＨＳＯ ₄ でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、蒸発させて表記化合物を得た。

【０１７２】 パート５：Ｎ１−（（１Ｓ）−４−（（イミノ（（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル）アミノ）メチル）アミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカ
ルボニル）ブチル）−２−（３−（（ベンジルスルホニル）アミノ）−２−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）ア
セタミドの製造

【０１７３】 パート４の化合物（０．１ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、０
℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡで中和し、ついで実施例３の化合物（５９ｍｇ
、０．１５ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ミ
リモル）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／
Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し
、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて表記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋＝７６６．４。

【０１７４】 パート６：Ｎ１−（（１Ｓ）−４−（（アミノ（イミノ）メチル）アミノ）−
１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル）−２−（３−（（ベ
ンジルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミド（化合物Ｖ（１））の製造

【０１７５】 パート５の化合物（９３ｍｇ、０．１２ミリモル）、アニソール（１ｍＬ）、
およびエチルメチルスルフィド（２滴）を、ＨＦ−開裂容器に入れ、液体Ｎ₂下 冷却した。ついでＨＦ（１０ｍＬ）を凝縮し、混合物を−１０℃で半時間、０℃
で半時間攪拌した。ＨＦを真空下除去するとガム様残渣が生じた。この残渣をヘ
キサン（２０ｍＬ）中５０％Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。 ガム残渣を、０．１％水性ＴＦＡ（１５ｍＬ）中に溶解し、前記燒結漏斗を通し
て、ろ過した。ろ過物を凍結乾燥し、粉末を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製
すると、表記化合物が白色粉末として得られた（７１％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋＝６１２．３。

【０１７６】 （実施例５） パート１：２−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸メチルの
製造

【０１７７】 −７８℃において、実施例４のパート２の化合物（４０ｍｇ、０．１６ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ
）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍＬ、０．３２ミリモル）を添加
した。この混合物を−７８℃で４時間攪拌し、真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、蒸発させ、表記化合物を得た（１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋＝３２７．２。

【０１７８】 パート２：２−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸の製造

【０１７９】 パート１の化合物（３５ｍｇ、０．１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を
、２ＮＬｉＯＨ（０．２ｍＬ、０．４ミリモル）で処理した。混合物を室温で一
晩攪拌した。有機溶媒を真空で蒸発させた。水相を、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２乃
至３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発
させると表記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．０。

【０１８０】 パート３：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（イミノ（（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル）アミノ）メチル）アミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカ
ルボニル）ブチル）−２−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−２−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセ
タミドの製造

【０１８１】 パート２の化合物（０．１６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃
まで冷却した。溶液をＤＩＥＡで中和し、ついで実施例３の化合物（７６ｍｇ、
０．１９２ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ（７３ｍｇ、０．１９２
ミリモル）を添加した。溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させると表記化合物が得られた。ＥＳ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９０．０。

【０１８２】 パート４：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（アミノ（イミノ）メチル）アミノ）−
１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル）−２−（３−（（メ
チルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミド（化合物ＩＶ（７））の製造

【０１８３】 パート３の化合物、アニソール（１ｍＬ）、およびエチルメチルスルフィド（
２滴）を、ＨＦ−開裂容器に入れ、液体Ｎ₂下冷却した。ついでＨＦ（１０ｍＬ ）を凝縮し、混合物を−１０℃で半時間、０℃で半時間攪拌した。ＨＦを真空下
除去するとガム様残渣が生じた。この残渣をヘキサン（２０ｍＬ）中５０％Ｅｔ ₂ Ｏで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。ガム残渣を、０．１％水性ＴＦＡ （１５ｍＬ）中に溶解し、前記燒結漏斗を通して、ろ過した。ろ過物を凍結乾燥
すると、粉末が生じ、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表記化合物を白色粉末
として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．１。

【０１８５】 （実施例６） パート１：９Ｈ−９−フルオレニルメチルＮ−（１−（２−（（（１Ｒ）−
４−（（イミノ（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）アミ
ノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニルブチル）アミノ）−２−
オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−３−イル）カルバメートの製造

【０１８６】 ネオシステム・ラボラトリー社製の（Ｒ，Ｓ）Ｆｍｏｃ−３−アミノ−Ｎ−１
−カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラ−Ｈ１−Ｈ１−ベンズアゼピン−
２−オン（１１７ｍｇ、０．２５７ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶
解し、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡで中和し、ついで実施例３の化合物（
１１２ｍｇ、０．２８３ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ（１０７ｍ
ｇ、０．２８３ミリモル）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た
（８９％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３４．４。

【０１８７】 パート２：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（（イミノ）（（（４−メチルフェニ
ル）スルホニル）アミノ）メチル）アミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−
イルカルボニル）ブチル）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミドの製造

【０１８８】 パート１の化合物（１８０ｍｇ、０．２１６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶
液を、ピペリジン（０．５ｍＬ、５ミリモル）で処理し、２０％ピペリジン／Ｄ
ＭＦの最終溶液をつくり、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、
ついで１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ついで水相を、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で蒸発 させて、表記化合物を得た（１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２
．３。

【０１８９】 パート３：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（アミノ（イミノ）メチル）アミノ）−
１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル）−２−（３−アミノ
−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−イル）アセタミド（化合物ＩＶ（２０））の製造

【０１９０】 パート２の化合物、アニソール（１ｍＬ）、およびエチルメチルスルフィド（
２滴）を、ＨＦ−開裂容器に入れ、液体Ｎ₂下冷却した。ついで、ＨＦ（１０ｍ Ｌ）を凝縮し、混合物を−１０℃で半時間、０℃で半時間攪拌した。ＨＦを真空
下除去するとガム様残渣が生じた。この残渣をヘキサン（２０ｍＬ）中５０％Ｅ
ｔ₂Ｏで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。ガム残渣を、０．１％水性ＴＦ Ａ（１５ｍＬ）中に溶解し、前記燒結漏斗を通して、ろ過した。ろ過物を凍結乾
燥すると、粉末が生じ、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表記化合物を白色粉
末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．１。

【０１９１】 （実施例７） パート１：２−（２−オキソ−３−（（２−フェニルアセチル）アミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸メチ
ルの製造

【０１９２】 −７８℃において、実施例４のパート２の化合物（４５ｍｇ、０．１８ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶
液に、希釈フェニル塩化アセチル（０．１５ｍＬ、０．５ｍＬＤＭＦ中の０．７
３８ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃において１時間、０℃
で３時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏの混合物中に希釈した。 有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、 溶媒を蒸発させて表記化合物を得た（１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
＝３６７．１。

【０１９３】 パート２：２−（２−オキソ−３−（（２−フェニルアセチル）アミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸の製
造

【０１９４】 パート１の化合物（９８ｍｇ、０．１８ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を
、２ＮＬｉＯＨ（０．３６ｍＬ、０．７２ミリモル）で処理した。混合物を室温
で一晩攪拌した。有機溶媒を真空で蒸発させた。水相を、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ
２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、
蒸発させ表記化合物を得た（９５％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．
０。

【０１９５】 パート３：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（イミノ（（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル）アミノ）メチル）アミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカ
ルボニル）ブチル）−２−（２−オキソ−３−（（２−フェニルアセチル）アミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）
アセタミドの製造

【０１９６】 パート２の化合物（０．１７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃
まで冷却した。この溶液をＤＩＥＡで中和し、ついで実施例３の化合物（７９ｍ
ｇ、０．２ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ミリ
モル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ
／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た（７５％収率）
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３０．１。

【０１９７】 パート４：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（アミノ（イミノ）メチル）アミノ）−
１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル）−２−（２−オキソ
−３−（（２−フェニルアセチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミド（化合物ＩＶ（４））の製造

【０１９８】 パート３の化合物（９３ｍｇ、０．１３ミリモル）、アニソール（１ｍＬ）、
およびエチルメチルスルフィド（２滴）を、ＨＦ−開裂容器に入れ、液体Ｎ₂下 冷却した。ついでＨＦ（１０ｍＬ）を凝縮し、混合物を−１０℃で半時間、０℃
で半時間攪拌した。ＨＦを真空下除去するとガム様残渣が生じた。この残渣をヘ
キサン（２０ｍＬ）中５０％Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。 ガム残渣を、０．１％水性ＴＦＡ（１５ｍＬ）中に溶解し、前記燒結漏斗を通し
て、ろ過した。ろ過物を凍結乾燥すると、粉末が生じ、これをＲＰ−ＨＰＬＣで
精製して、表記化合物を白色粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６
．０。

【０１９９】 （実施例８） パート１：２−（３−（アセチルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸メチルの製造

【０２００】 −７８℃において、実施例４のパート２の化合物（４５ｍｇ、０．１８ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５ミリモル）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ
）に、希釈塩化アセチル（０．０５１ｍＬ、０．５ｍＬＤＭＦ中０．７２ミリモ
ル）をゆっくりと添加した。この混合物を−７８℃で１時間、０℃で３時間攪拌
した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨ ＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記 化合物を得た（９４％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．０。

【０２０１】 パート２：２−（３−（アセチルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸の製造

【０２０２】 パート１の化合物（４９ｍｇ、０．１７ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を
、２ＮＬｉＯＨ（０．３４ｍＬ、０．６８ミリモル）で処理した。この混合物を
室温で一晩攪拌した。有機溶媒を真空で蒸発させた。水相を、１Ｎ水性ＨＣｌで
ｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し
、蒸発させて表記化合物を得た（９５％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７
６．９。

【０２０３】 パート３：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（イミノ（（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル）アミノ）メチル）アミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカ
ルボニル）ブチル）−２−（３−（アセチルアミノ）−２−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミドの製造

【０２０４】 パート２の化合物（４５ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶
解し、０℃まで冷却した。この溶液をＤＩＥＡで中和し、ついで実施例３の化合
物（７５ｍｇ、０．１９ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ（７２ｍｇ
、０．１９ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た
（６７％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５４．１。

【０２０５】 パート４：Ｎ１−（（１Ｒ）−４−（（アミノ（イミノ）メチル）アミノ）−
１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ブチル）−２−（３−（アセ
チルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−イル）アセタミド（化合物ＩＶ（１５））の製造

【０２０６】 パート３の化合物（７０ｍｇ、０．１ミリモル）、アニソール（１ｍＬ）、お
よびエチルメチルスルフィド（２滴）を、ＨＦ−開裂容器に入れ、液体Ｎ₂下冷 却した。ついでＨＦ（１０ｍＬ）を凝縮し、混合物を−１０℃で半時間、０℃で
半時間攪拌した。ＨＦを真空下除去するとガム様残渣が生じた。この残渣をヘキ
サン（２０ｍＬ）中、５０％Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、溶媒をろ過によって除去した。 ガム残渣を、０．１％水性ＴＦＡ（１５ｍＬ）中に溶解し、前記燒結漏斗を通し
て、ろ過した。ろ過物を凍結乾燥すると、粉末が生じ、これをＲＰ−ＨＰＬＣで
精製して、表記化合物を白色粉末として得た（６０％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋＝５００．１。

【０２０７】 （実施例９） パート１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−シア
ノベンジル）アミノ）メタノエートの製造

【０２０８】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２ｇ、５６ミリモル；鉱油
中６０％分散液）の攪拌懸濁液に、２−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１０ｇ、５
１ミリモル）を添加した。この混合物に、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレ
ート（１２．２ｇ、５６ミリモル）の溶液を添加した。２０時間の攪拌後、反応
混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との混合物で希釈した
。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を固体として得
た（１００％収率）。

【０２０９】 パート２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（
ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル）ベンジル）アミノ）メタノエートの製造

【０２１０】 パート１の化合物（６．２１ｇ、１８．７ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（１．８２ｇ、２６．２ミリモル）、ＤＩＥＡ（５．２５ｍＬ、３０．１ミ
リモル）の無水エタノール溶液（１００ｍＬ）を、５０〜６０℃まで加熱し、３
時間攪拌した。この溶液を攪拌しつつ、２５℃まで冷却すると白色沈殿物が形成
され、これをろ過によって回収して、表記化合物を得た（９６％収率）。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．２。

【０２１１】 パート３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（アミノ（イミノ）メチル）ベンジル）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メタノエートの製造

【０２１２】 １％ＴＦＡを含む無水エタノール（２００ｍＬ）中のパート２の化合物（４．
５５ｇ、１２．５ミリモル）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ、２０重量％）
で処理した。この混合物を４８ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物を、セライ
トを通してろ過し、触媒を除去し、ろ過物を減圧下蒸発して、表記化合物を白色
固体として得た（１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．１。

【０２１３】 パート４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）（イミノ）メチル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メタノエートの製造

【０２１４】 パート３の化合物（３．１ｇ、８．８８ミリモル）およびＴＥＡ（２．４８ｍ
Ｌ、１７．７６ミリモル）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）スクシンイミド（２．４３ｇ、９．７７ミリモル）を添加し
た。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏの混 合物中に希釈した。有機相をさらに、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ ₄ 上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た（９３％収率）。ＥＳ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．１。

【０２１５】 パート５：ベンジルＮ−（（４−（（（２−（３−（（ベンジルスルホニル）
アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル）アセチル）アミノ）メチル）フェニル）（イミノ）メチル）カ
ルバメートの製造

【０２１６】 パート４の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）を４ＭＨＣｌ／ジオキサ
ン（５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで溶媒を蒸
発させると、白色固体が生じた。ついでこれをＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｄ
ＩＥＡで中和し、０℃まで冷却した。冷却された溶液混合物に、実施例４、パー
ト４の化合物（８９．５ｍｇ、０．２３ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢ
ＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を 蒸発させて表記化合物を得た（７２％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５４
．１。

【０２１７】 パート６：Ｎ１−（４−（アミノ（イミノ）メチル）ベンジル）−２−（３−
（（ベンジルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミド（化合物Ｘ（１））の製
造

【０２１８】 パート５の化合物（１０８ｍｇ、０．１６５ミリモル）の無水エタノールの溶
液（２ｍＬ）を、ＴＦＡ（触媒量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）で処理した
。この混合物を１気圧で室温で一晩水素化し、ついでセライトを通して、ろ過し
て触媒を除去した。ろ過物を減圧下蒸発させて、表記化合物を白色固体として得
た（１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．０。

【０２１９】 （実施例１０） パート１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−シア
ノベンジル）アミノ）メタノエートの製造

【０２２０】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２ｇ、５６ミリモル；鉱油
中６０％分散液）の攪拌懸濁液に、２−ブロモ−ｍ−トルニトリル（１０ｇ、５
１ミリモル）を添加した。この混合物に、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレ
ート（１２．２ｇ、５６ミリモル）の溶液をゆっくりと添加した。２０時間の攪
拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との混合物
で希釈した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、表記化合物を
固体として得た（１００％収率）。

【０２２１】 パート２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（
ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル）ベンジル）アミノ）メタノエートの製造

【０２２２】 パート１の化合物（８．１３ｇ、２４．５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（２．３４ｇ、３３．７ミリモル）、ＤＩＥＡ（６．８５ｍＬ、３９．３ミ
リモル）の無水エタノール溶液（１００ｍＬ）を、５９℃まで加熱し、３時間攪
拌した。溶液を攪拌しつつ２５℃まで冷却し、溶媒を蒸発させた。この混合物を
ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ中に希釈し、有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発 させて表記化合物を得た（８０％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．０
。

【０２２３】 パート３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（アミノ（イミノ）メチル）ベンジル）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メタノエートの製造

【０２２４】 １％ＴＦＡを含む無水エタノール（２００ｍＬ）中のパート２の化合物（６．
９１ｇ、１８．９ミリモル）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３８ｇ、２０重量％
）で処理した。この混合物を、ＴＬＣによるモニターを行ないながら、４８ｐｓ
ｉで水素化して完了させた。混合物を、セライトを通して、ろ過し、触媒を除去
し、ろ過物を減圧下蒸発させて、表記化合物を白色固体として得た（１００％収
率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．２。

【０２２５】 パート４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）（イミノ）メチル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メタノエートの製造

【０２２６】 パート３の化合物（６．３５ｇ、１８．２ミリモル）およびＴＥＡ（５．１ｍ
Ｌ、３６．４ミリモル）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）スクシンイミド（５ｇ、２０ミリモル）を添加した。この混合
物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏの混合物中に 希釈した。有機相をさらに、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た（９９％収率）。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．１。

【０２２７】 パート５：ベンジルＮ−（（３−（（（２−（３−（（ベンジルスルホニル）
アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル）アセチル）アミノ）メチル）フェニル）（イミノ）メチル）カ
ルバメートの製造

【０２２８】 パート４の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）を、４ＭＨＣｌ／ジオキ
サン（５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで蒸発さ
せると、白色固体が生じた。ついでこれをＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥ
Ａで中和し、０℃まで冷却した。冷却された溶液混合物に、実施例４、パート４
の化合物（８９．５ｍｇ、０．２３ミリモル）およびカップリング試薬ＨＢＴＵ
（１０５ｍｇ、０．２７６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ混合物中に希釈した。有機相を、Ｈ₂Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発 して表記化合物を得た（９１％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５４．０。

【０２２９】 パート６：Ｎ１−（３−（アミノ（イミノ）メチル）ベンジル）−２−（３−
（（ベンジルスルホニル）アミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）アセタミド（化合物Ｘ（２））の製
造

【０２３０】 パート５の化合物（１３７ｍｇ、０．２１ミリモル）の無水エタノール溶液（
２ｍＬ）を、ＴＦＡ（触媒量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）で処理した。こ
の混合物を１気圧で室温で一晩水素化し、ついでセライトを通して、ろ過して触
媒を除去した。ろ過物を減圧下蒸発させて、表記化合物を白色固体として得た（
１００％収率）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．０。

【０２３１】 （実施例１１）ＩＣ₅₀の測定 最初に、本発明の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が０〜１
００μＭであるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼ
およびＸａ因子のアッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素を
含む溶液に添加してから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定す
る。

【０２３２】 化合物のＩＣ₅₀は、基質のターンオーバーから求められる。ＩＣ₅₀は、基質タ
ーンオーバーを５０％阻害する試験化合物の濃度である。本発明の好適な化合物
は、Ｘａ因子のアッセイでは、望ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは、２００
ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の好適な化
合物は、プロトロンビナーゼアッセイでは、望ましくは４．０μＭ未満、好まし
くは、２００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明
の好適な化合物は、トロンビンアッセイでは、望ましくは１．０μＭを超え、好
ましくは、１０．０μＭを超え、より好ましくは１００．０μＭを超えるＩＣ₅₀ を有する。

【０２３３】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ Ｘａ因子とトロンビンのアッセイは、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含み、
ｐＨ７．５である０．０２Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で実施する。Ｘａ因子に
対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）とトロ
ンビンに対する基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｈｅｉｍ）を室温で５分間、酵素と試験化合物を予めインキュベートした後、Ｓ
ｏｆｔｍａｘ ９６−ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉ
ｃｅ）を用いて、４０５ｎｍでモニターし、ｐ−ニトロアニリドが時間依存的に
現れるのを測定することで求める。

【０２３４】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，
７５：４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法に変更を加えた、血
漿遊離システムで実施する。プロトロンビナーゼ錯体の活性は、ｐ−ニトロアニ
リド基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨを用いるトロンビン生成の時間経過を測定す
ることによって求める。このアッセイは、ｐＨ７．５で０．１５ＭのＮａＣｌ，
５ｍＭのＣａＣｌ₂と０．１％のウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭのトリス− ＨＣＬ緩衝液中、Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジ
ルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成される錯体
と、阻害剤として試験すべき選択化合物を５分間、予めインキュベートすること
から成る。錯体と試験化合物の混合物のアリコートをプロトロンビン（１ｎＭ）
とＣｈｔｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（０．１ｍＭ）に添加する。基質の開裂率を４０５
ｎｍで２分間測定する。所定の試験化合物の複数濃度を二重にアッセイする。当
量の未処理の錯体によるトロンビン生成の標準曲線を使用して阻害率を測定する
。

【０２３５】 本発明の化合物は、上記Ｘａ因子アッセイで阻害活性を示した。本発明の好ま
しい化合物のＩＣ₅₀値は、１００ｎＭ未満である。

【０２３６】 （実施例１２） 本発明の化合物の抗血栓効効果は、以下に述べるようにウサギで、一連の試験
を行って容易に評価することができる。これらの試験は、化合物の止血およびそ
の血液学的パラメータに対する効果について評価するときにも有用である。

【０２３７】 静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果 Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈらの、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１：３５７−
３６２（１９９４）に記載されたようにウサギの重症血栓症モデルを用いて、本
発明の化合物のインビボ抗血栓活性について測定する。ウサギは、ケタミン、ジ
ラジン、およびアセプロマジンのカクテルを筋注により麻酔する。

【０２３８】 標準化されたプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部
大静脈に挿入ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血
栓の成長阻害を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤お
よび対象である生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈
カテーテルを評価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取す
るために使用する。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に起
きる。評価される化合物を３０分から始めて１５０分の間投与して、その時点で
実験を終了する。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量
および組織学によって特徴づける。次いで、血液試料について血液学的パラメー
タと凝固パラメータの変化について分析する。

【０２３９】 以上、本発明を開示された実施の形態を参照して述べてきたが、当業者には詳
述された特定の実験が本発明を例示するだけのものであることは容易に理解でき
よう。各種の変更が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解
すべきである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA07 BA14 BA15 CA59 DC32 DC35 DC36 ZA542 4H045 AA10 AA30 BA05 BA11 BA12 EA24 FA41 HA02

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ²およびＲ³と共に環式炭素を形
   成し； ｒは、０乃至４の整数であり； ｓは、０乃至１の整数であり； ｔは、０乃至４の整数であり； Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は 、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
   択されるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³ は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から
   選択されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
   のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−、
   およびＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
   式系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
   されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
   、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
   択されるか、或いはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
   ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まねばならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −、および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ
   ''''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみ が−ＣＲ⁵−である）、 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキ
   ルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、−Ｃ
   Ｆ₃、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、
   独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールからなる
   群から選択される）からなる群から選択される〕； Ｌは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−およびＸ−（ＣＨ₂ ）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜からなる群から選択され〔ここで、Ｘは、Ｒ³³ 、−ＮＲ³³Ｒ³⁴、 からなる群から選択され、 （式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ³⁷は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
   されるか、或いはＲ³⁵またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ³⁸は
   、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
   択されるか、或いはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成できる）； Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルケニルアリール、アリールおよびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され
   る１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から
   選択され；Ｚは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ³⁹− ＳＯ₂−およびＮＲ³⁹−ＣＯ−（ここで、Ｒ³⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、
   アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる 群から選択される；ｄは０乃至１の整数であり；そしてｅは０乃至６の整数であ
   る〕； Ｑは、Ｈ、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、 −ＣＦ₂ＣＦ₃および式 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−およびＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'また はＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリー
   ル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃およ びＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、 −Ｏ−およびＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジルか らなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、 そして、Ｒ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１乃
   至４個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 （式中、ａは０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ^{3 2} 、−ＣＮおよびＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立
   して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、− ＯＣＯＲ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ ³¹ Ｒ³²およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹（ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、独立して、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールからなる群から選
   択される）からなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
   体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹は、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項 ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹はＨである、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²は、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項 ５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ²はＨである、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ³はＨである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 整数「ｒ」は３である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 整数「ｓ」は０である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 整数「ｔ」は０乃至１である、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、ＨおよびＣ_1-6 アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈおよびメチル
    からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹⁰または Ｒ¹¹と共に５乃至６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹²は、Ｈまたはメチルである、請求項１４に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹⁰と共に ５乃至６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹³は、Ｈまたはメチルである、請求項１６に記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそして およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む
    、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択される、請求項１に記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】 Ｅは、直接結合、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である、請求 項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｇは直接結合である、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、
    ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、
    Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の少なくとも３つは、−Ｃ
    Ｈ−である、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、−ＣＨ−である、請求
    項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ⁴はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ⁵はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｌは、−ＣＨ₂−またはＸ−（ＣＨ₂）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e −Ｚ−Ｎ＜である、請求項１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、ＨおよびＣ_{1- 6} アルキルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈおよびメチ
    ルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ³⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ³⁵または Ｒ³⁶と共に５乃至６員環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ³⁷は、Ｈまたはメチルである、請求項３０に記載の化合
    物。
32. 【請求項３２】 Ｒ³⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ³⁶と共に ５乃至６員環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ³⁸は、Ｈまたはメチルである、請求項３２に記載の化合
    物。
34. 【請求項３４】 Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、
    アリールまたは５乃至１０員環ヘテロ環式系である、請求項２７に記載の化合物
    。
35. 【請求項３５】 Ｙは、アリールまたは５乃至１０員環ヘテロ環式系である
    、請求項３４に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｚは、直接結合、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である、請求 項２７に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 整数「ｄ」は０である、請求項２７に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 整数「ｅ」は０乃至２である、請求項２７に記載の化合物
    。
39. 【請求項３９】 Ｑは、 である、請求項１に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｒ²¹はＨである、請求項３９に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｒ²²はＨである、請求項４０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴または式： を有する基である、請求項３９に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｒ²³はＨである、請求項４２に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 Ｒ²⁴はＣ_1-4アルキルアリールである、請求項４２に記載 の化合物。
45. 【請求項４５】 Ｖは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ²⁶−である、請求項４
    ２に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 Ｒ²⁶はＨまたはメチルである、請求項４５に記載の化合物
    。
47. 【請求項４７】 Ｒ²⁶はＨである、請求項４６に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ｗは、 からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 Ｗは、 である、請求項４８に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、Ｈ、−Ｏ−Ｒ³¹、−ＣＯ
    ＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²または−ＣＦ₃からなる群から選択される、請求項４ ９に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 Ｒ²⁹はＨである、請求項５０に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 Ｒ³⁰はＨである、請求項５１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 Ｗは、 であり、Ｒ²⁷はＨである、請求項１に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 Ｒ²⁸はＨである、請求項５３に記載の化合物。
55. 【請求項５５】 Ｔは であり、Ｕ′はＯであり、Ｕ″はＮであり、そしてＲ²⁵は−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ ＣＦ₃−である、請求項１に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 式： [式中、 Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、
    Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され； ｒは０乃至４の整数であり； ｔは０乃至４の整数であり； Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリ ールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択されるか 、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される
    か、或いはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１乃至４
    個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−、
    およびＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、Ｏ、およびＳか らなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ
    環式系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
    、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
    ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まなければならない）〕； Ｌは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−およびＸ−（ＣＨ₂ ）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜からなる群から選択され〔式中、ＸはＲ³³、− ＮＲ³³Ｒ³⁴、 からなる群から選択され、 （式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ³⁷は 、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはＲ³⁵またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ³⁸ は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から
    選択されるか、或いはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成できる）； Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルケニルアリール、アリールそしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ
    れる１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群か
    ら選択され；Ｚは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ³⁹ −ＳＯ₂−およびＮＲ³⁹−ＣＯ−（ここで、Ｒ³⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル
    、アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からな る群から選択され；ｄは０乃至１の整数であり；そしてｅは０乃至６の整数であ
    る〕； Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および 式 を有する基からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリ
    ール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃お よびＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− 、−Ｏ−およびＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジル からなる群から選択される）からなる群から選択され〕；そしてＷは、 そして、Ｒ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１乃至
    ４個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 （式中、ａは０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ^{3 2} 、−ＣＮおよびＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立
    して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、− ＯＣＯＲ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ ³¹ Ｒ³²およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹ およびＲ³²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびア
    リールからなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
    体。
57. 【請求項５７】 式： ［式中、 ｔは０乃至４の整数であり； Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル 、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される
    か、或いはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１乃至４
    個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
    よびＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選択 され； Ｌは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−およびＸ−（ＣＨ₂ ）_d−Ｙ−（ＣＨ₂）_e−Ｚ−Ｎ＜−からなる群から選択され、〔式中、Ｘは、Ｒ^{3 3} 、−ＮＲ³³Ｒ³⁴、 からなる群から選択され、 （式中、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵およびＲ³⁶は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ³⁷は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、或いはＲ³⁵またはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ³⁸は
    、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
    択されるか、或いはＲ³⁶と共に５乃至６員環を形成できる）； Ｙは、直接結合、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルケニルアリール、アリールそしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ
    れる１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環式系からなる群か
    ら選択され；Ｚは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ³⁹ −ＳＯ₂−およびＮＲ³⁹−ＣＯ−（ここで、Ｒ³⁹は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル
    、アリール、およびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からな る群から選択され；そしてｄは０乃至１の整数であり；ｅは０乃至６の整数であ
    る〕； Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および 式 を有する基からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリ
    ール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃お よびＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− 、−Ｏ−およびＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジル からなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、 そして、Ｒ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１乃
    至４個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環式系からなる群から選択され、 （式中、ａは０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ^{3 2} 、−ＣＮおよびＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立
    して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキル オキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、− ＯＣＯＲ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ ³¹ Ｒ³²、およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹（ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、独立して 、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールからなる群から選
    択される）からなる群から選択され〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩および光学異性
    体。
58. 【請求項５８】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容されうる担
    体と、請求項１に記載の化合物とを含む前記薬学的組成物。
59. 【請求項５９】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の
    請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記予防または治療方法。
60. 【請求項６０】 不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発
    作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、
    肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療における深
    在静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術および
    周辺動脈閉塞の血栓塞栓性合併症、血管内凝固症候群の治療または予防、血栓溶
    解治療または経皮経管冠動脈血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈
    血栓形成、静脈管構造および散在血管内凝固障害の血栓形成からなる群から、前
    記状態が選ばれることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
61. 【請求項６１】 請求項１に記載の化合物の投与を特徴とする、生体試料の
    凝固を阻害する方法。