JP2001510812A - フィブリンクロットの検出法 - Google Patents
フィブリンクロットの検出法Info
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Abstract
Description
ン薬のような薬物をイン ビボでフィブリンのような巨大分子に標的させる方法
に関する。本発明は、そのような標識法や標的法における使用のための薬剤にも
関する。
在利用されている方法は、巨大分子を標識する検出可能なマーカーの化学的性質
により影響され得る。特に、マーカーおよび標識される巨大分子の化学的性質か
ら生じる副次的な効果は副次的な結果を引き起こし得る。理想的にはマーカーは
、標識される巨大分子に全く影響を持たずにあるべきである。
達成することは非常に重要である。特に静脈内クロットにより引き起こされる罹
病率と死亡率は世界中で増加しつつある突出した公衆衛生上の問題であるため、
例えば、深部静脈血栓症、血栓静脈炎のような病状や脈管構造中の障害における
クロット検出の分野では、一般的に迅速かつ特異的な標識が必要とされる。
クロットの同定に関して類似の能力を有する2つの画像化剤が一般に使用されて
いる。これらは125Iで標識されたフィブリノゲンと標識化3B6モノクロナー ル抗体を含む。しかし、125I標識フィブリノゲンは非特異性であり、偽陽性の 結果を与える可能性があることが見出された。
めは、血液クロットの鑑別診断のための血流剤と共に用いられていた。試薬「テ
クネガス」は複数の離散粒子から成り、各粒子は99mTc金属の微細な結晶を完 全に封入する炭素(2〜10原子の厚さで変動する)の複数のコーティング層を
含む。粒子は5〜30nmの間の横断面および約3nmの厚さを有する安定な不
活性疎水性粒子である。
れらの粒子を作り出す。この形で粒子は直接吸入され、肺の肺胞スペースに沈積
することができる。励起状態から基底状態へのTcの崩壊(99mTc→99Tc) により生じたガンマ線シグナルを検出することにより、この分布状態から気道の
三次元マップを作ることが出来る。
を用いる可能性が現在研究されている。特に、アルゴンガスから「テクネガス」
粒子を直接的に、例えば塩水のような生理的溶液に抽出する方法を見出すための
研究が行われている。
ノゲン)および可溶性フィブリンのような巨大分子に結合することが見出された
。
基づいている。これを行うためにイン ビボで、炭素を含む粒子を水性の注射溶
液(典型的には水中5%グルコースのような等張溶液)中に調製し、静脈内に注
射する。イン ビトロでは、粒子を適切な担体と共に処方し、フィブリンを含む
組成物に添加してもよい。
れはそのとりまく外界からマーカーを効果的に隔離する。かくして、本発明はイ
ン ビボまたはイン ビトロでフィブリンを標識するための効果的な方法を有利
に提供する。
法が提供され、該方法は、獣医学的または医薬的に許容される担体、希釈剤、賦
形剤、および/またはアジュバント中に分散された複数の粒子(各粒子は炭素の
複数層に封入された検出可能なマーカーを含み、フィブリンに結合することが出
来る)を含む検出可能な試薬の有効量を患者に投与し、患者における検出可能な
マーカーの存在を検出することを含む。
され、該方法は、担体、希釈剤、賦形剤、および/またはアジュバント中に分散
された複数の粒子(各粒子は炭素の複数層に封入された検出可能なマーカーを含
み、フィブリンに結合することが出来る)を含む検出可能な試薬をソースに供給
し、ソース中の検出可能なマーカーの存在を検出することを含む。
出用の検出可能な試薬(検出可能な試薬は、担体、希釈剤、賦形剤、および/ま
たはアジュバント中に分散された複数の離散粒子(各粒子は炭素の複数層に封入
された検出可能なマーカーを含み、フィブリンに結合することが出来る))が提
供される。
圧にて炭素アーク法により製造され、反応の残留物は分析または更なる加工のた
めに別々の構成成分に化学的および物理学的に分けられる。
により形成される。この場合に、粒子が形成される共凝縮(co-condensation rea
ction)反応は、「熱圏界面(Thermopause)」と呼ばれる安定なサーマルプラズマ の境界範囲で起こるようである。「熱圏界面」のための時間、温度および圧力条
件が天然の金属結晶のサイズとそれを囲むグラファイト層の数を決める。
と外層の安定な化学的会合を可能にするために、複数層の少なくとも外側の層が
化学的に修飾される。更にとりわけ、外層は好ましくは加水分解されたグラファ
イトを含む。更に、検出可能なマーカーの化学的性質が粒子の外の環境に表れな
いことを確実にするために、検出可能なマーカーは、好ましくは約2〜20層の
グラファイト炭素、より好ましくは約2〜10層のグラファイト炭素中に封入さ
れる。
用組成物の形で投与される。この担体はそれ自体が非イオン性であることが好ま
しく、一般的に、標準的等張溶液として許容されている。1用量における粒子の
全質量は一般的には100ngまたはそれ以下のオーダー内にある。
り検出され得、または視覚的にも検出され得る。検出可能なマーカーは試薬の予
定用途により医薬的または獣医学的に許容され得るか、またはその他意図する用
途(例えば、研究的または分析的に許容される)ものでよい。
明における使用に適しており、ガンマ線を放射する放射性同位体を含む。好適な
放射性核種の例は、2.8日の半減期を持つ111In、67Ga、68Ga、99mTc
である。好ましい放射性同位体は99mTcである。
、Gdである。
合物である。一例は、コロイド状金である。
よっても製造手段によっても、通常の「フローレン」誘導粒子と異なっている。
従って、本発明は、フィブリンを標識にするのに使用される検出可能な試薬を形
成する方法をも提供し、該方法は、密封容器中で固体形の検出可能なマーカーを
入れた炭素のるつぼを2250℃〜3000℃の温度に加熱し、炭素の複数層の
中に封入された検出可能なマーカーを含み、フィブリンと結合することの出来る
粒子を形成し、粒子を沈殿させ、検出可能な試薬を作る工程を含む。
として、検出可能なマーカーの液体溶液を炭素のるつぼ上に沈殿させ、蒸発させ
て、検出可能なマーカーの固体残さを形成させることが出来る。
。同様に、検出可能な標識が99mTcである場合、テクネチウムの固体型は一般 にナトリウムペルテクネテートである。
00℃、より好ましくは約2600℃〜2700℃の範囲の温度まで加熱される
。好ましい具体例において、るつぼは0.1−5秒、より好ましくは1−3秒、
より好ましくは2.7秒でパルス加熱される。このようなパルス加熱がより厳密
に制御できる大きさの分布を有するより小さな粒子の生成を容易にするというこ
とが見出された。
なグラファイトのるつぼである。例えば、グラファイトは熱分解性グラファイト
か多孔性の標準的なグラファイトである。しかし、熱分解性グラファイトがより
好ましい。
存在下で加熱される。好ましくは、不活性ガスはアルゴンである。
した方法は、オーストラリア特許589578に記載されている(この中に相互
参照により組み込まれている)。しかし、オーストラリア特許589578号に
一般的に記載されているようなテクネガスを作り出すために、不活性雰囲気下で
少なくとも1900または2200℃を超える温度のいずれかにまでナトリウム
ペルテクネテートを含むグラファイトるつぼを加熱することとは違い、グラファ
イトのるつぼを2250−3000℃、より好ましくは2475−2950℃、
より好ましくは2470−2900℃、およびさらに好ましくは約2600〜約
2700℃の範囲の温度にグラファイトるつぼを加熱することのみが重要である
。一般にパルス加熱(0.5−3秒)が用いられる。
に登録されたAU31778/95に記載されているタイプの静電塗装の沈殿槽
を用いて沈殿させることが出来、次いで生じた沈殿物が例えば所望の濃度で最終
用途に応じて、所望の担体またはアジュバントと共に処方される。
グ;入り口と出口を有するダクト;ガスが通過して粒子を荷電させるためのイオ
ン源;入り口と出口の間にあり、イオン源から下流方向へ間隔をあけた電極;イ
オン源と電極の間の電位差を作り出す手段;を含み、ダクト内で電極は電極上に
粒子が沈殿するように粒子を引き付ける可溶性物質でコートされる。
する可溶性の物質のコーティングを含み得る。
口と出口の間を通過するダクト;入り口と出口の間の、粒子を荷電させるために
ガスが通過するイオン源;液体を含む、ガスが通過する貯蔵槽;粒子が液体に引
き付けられるようにイオン源と貯蔵槽の間に電位差を作り出す手段を含み得る。
トを規定するハウジングを含み、入り口と出口を有するダクト;ダクト中に突き
出ていてその入り口と出口の間に位置するイオン源;入り口と出口の間で少なく
ともダクトの一部分を囲む壁;ダクト内で液体を受けるための手段;イオン源と
液体の間の電位差を作り出す手段;液体から小滴を作り、ダクト中に分散させる
ための手段;を含み、その中で、電位差が作られると、小滴および粒子が壁に引
き付けられる。
)をチャンバーに通過させる工程;粒子を荷電させるためにチャンバー内のイオ
ン源を通してガス流を通過させる工程;イオン源と電極の間に電位差を作り出す
ことにより粒子を電極に引き付ける工程を含み得る。次いで粒子は電極から取り
出され、所望のように処方される。
0倍にまで高まり得ることが見出された。好ましくは、界面活性剤は、例えばC 16 EO6である。界面活性剤の濃度は好ましくは0.001%〜0.010%v /vであり、より好ましくは0.003%〜0.006%v/vである。
含まない粒子もフィブリンと結合し得ることが見出された。
検出可能なマーカーは含まない)フィブリンの検出のための試薬を提供する。こ
の場合、フィブリンクロットの形でフィブリンの存在または不在を判断するため
の粒子の検出は、検出可能なマーカーの上記の検出法以外の適切な方法で行わね
ばならない。
法、テスト片法、ELISA法、ラテックス懸濁液を使用した凝集検査などが好
適に用いられ得る。これらの方法は、例えば粒子に結合する抗体の使用を可能に
する。これとは別に、ラテックス、尿試験紙法およびテスト片法の場合、抗フィ
ブリンがラテックス、尿試験紙またはテスト片(または他の適当な基質、例えば
ガラスビーズなどのビーズ)に接着し得る。次いで、このようなラテックス粒子
、尿検査紙またはテスト片がフィブリンを含むソース:粒子複合体の中に浸され
るか、またはそれに隣接して置かれる時、複合体のフィブリン部分に結合する(
遊離フィブリンのいずれか、または組成物中の他のフィブリン複合体と同様であ
る)。
成分を除去するために洗浄され、検出可能な標識がラテックス粒子、尿試験紙ま
たはテスト片上に存在しているかどうか(および、もし存在しているのであれば
所望の量が存在するか)を検出することにより、ラテックス粒子、尿試験紙また
はテスト片に結合した複合体の量が決定される。
結合が、深部静脈血栓症、肺塞栓症および哺乳類腫瘍を含む腫瘍における析出物
中にも生じることを明らかにした。本発明の方法は、皮膚癌などの悪性の疾患に
も適用できると考えられる。本発明の方法は、ウシ、ヒト、ヒツジ、ウマ、ヤギ
、ウサギ、ネコまたはイヌを含む哺乳類に実施され得る。しかしながら、最も頻
繁には、ヒトの患者に実施される。この場合、組成物は医薬組成物であり、担体
、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバントは医薬的に許容されるものである
。哺乳類がヒトでない場合、組成物は典型的には獣医学的な組成物であり、担体
、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバントは獣医学的に許容されるものであ
る。しかしながら、ソース中のフィブリンの検出法はイン ビボまたはイン ビ
トロのどちらでも行うことが出来、試験管やビーカーなどの適当な実験用装置中
の反応を、次いで形成された複合体のいずれかの分離および複合体の存在の検出
を含む。
る全体の封入または被包をいう。これは共凝縮の結果である。すなわち、検出可
能なマーカーの結晶、液体の小滴または不定形沈着をまず形成し、次いで炭素が
マーカーの周りに沈殿して離散粒子を形成する。マーカーが必要とされない場合
、単純に炭素が調製され、炭素の複数層を含む粒子を形成する。
油性の溶液または懸濁液中に調剤され得る。適当な無毒の非経口用希釈剤または
溶媒は、水、リンガー溶液、水中5%グルコース、緩衝剤で処理された酢酸ナト
リウムまたは酢酸アンモニウム溶液、水と混合した1,3−ブタンジオール、エ
タノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む。水性溶
液または懸濁液は、1またはそれ以上の緩衝剤を含み得る。適当な緩衝剤は例え
ば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたは酒石酸ナト
リウムを含む。非経口投与のための水性溶液は、経口または吸入による投与にも
適し得る。
ましくは本発明による投与型は0.1%〜5%重量の試薬を含む。
アジュバントおよび/または希釈剤との調合、破砕、均質化、懸濁、溶解、乳化
、分散化および混合を含む、獣医学的および医薬的組成物の調製の分野など、組
成物の調製に関する分野で公知の手段により調製できる。
滴、静脈注射、直腸または吸入スプレーにより、経口または非経口で投与するこ
とが出来る。適当な方法は、単一投与量または多投与量での投与を含むことが出
来る。薬剤の1つ以上の種類の適用が望まれる場合(例えば異なる検出可能なマ
ーカーを有するマルチプルな試薬があり得る)、試薬は同時にまたは異なった時
間に(逐次服用を含む)投与することが出来る。
や大きさのような種々の要因に依存する。試薬の投与は、全粒子の総質量にして
約100ngまたはそれ以下の離散粒子が投与されることが望ましい。
ジ、ピル、トローチ、カプセル、エリキシル、凍結乾燥粉末を含む粉末、溶液、
顆粒、懸濁液、乳剤、シロップおよびチンキの剤形とすることが出来る。例えば
、被覆粒子、多層錠剤または微小顆粒の形態で、徐放性または遅延性放出性の剤
形も調製出来る。
態であり得る。吸入スプレーは更に、低毒性の吸入可能な素推進剤を包含するこ
とが出来る。適当な推進剤は例えば、二酸化炭素または酸化窒素を包含すること
が出来る。
希釈剤は、脱塩水または蒸留水;等張性グルコース溶液である。典型的には、担
体は組成物の91%〜99.9%重量を構成する。
の塩、例えばクエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリ
ン酸ナトリウムなどを含む。追加として、またはこれとは別に、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは
重炭酸カリウムなどのアルカリと共に遊離酸が用いられ得る。典型的には、緩衝
剤は組成物の0.1%〜20%重量を構成する。
nmである安定な不活性の疎水性または親水性粒子を形成する、2−10原子の
炭素の層を含む粒子のナノコロイド懸濁液(塩水または蒸留水中)。
粒子の特異的な親和性は、本発明が「部位特異的」薬剤送達のためのシステムに
も関連し得ることを示唆する。特に、本発明の粒子のフィブリンに対する親和性
は、例えば、より直接的かつ効果的な治療を提供するために、抗血栓症薬や抗癌
剤をフィブリン部位に標的させるのに有用であり得ると考えられる。
供し、該方法は、獣医学的または医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、お
よび/またはアジュバント中に分散された複数の離散粒子(各粒子は複数の炭素
の層を含み、フィブリンと結合することが出来、少なくともそのいくらかが薬物
がフィブリン部位に標的するように薬物と結合している)を含む有効量の試薬を
患者に投与することを含む。
たはアジュバント中に分散させた複数の離散粒子(各粒子は複数の炭素の層を含
み、フィブリンと結合することが出来、少なくとも該粒子のいくらかが薬物がフ
ィブリン部位に標的するように薬物と結合している)を含む試薬の有効量を患者
に投与することを含む、フィブリン関連性疾患の治療法も提供される。
。そのうえ、これらの薬物は当該分野で公知のカップリング法を含む適当な方法
のいずれかにより粒子に結合され得る。粒子は前述のように検出可能なマーカー
を含んでいてもよい。この場合、粒子は結合した薬剤をフィブリン部位に標的さ
せ得るのみならず、イン ビボでのフィブリンの位置を検出するのにも用いられ
得る。
られる試薬をも提供する(該試薬は、獣医学的または医薬的に許容される担体、
希釈剤、賦形剤およびまたはアジュバント中に分散させた複数の離散粒子を含み
、各粒子は複数の炭素の層を含み、フィブリンと結合することが出来、少なくと
も該粒子のいくらかが薬物がフィブリン部位に標的するように薬物と結合してい
る。
脈硬化症の患者における血管中のクロットの画像化; b)血液クロットの溶解のための標的特異的薬物の開発; c)フィブリン(ノゲン)と溶性フィブリンの臨床測定法を開発するための技術
の使用; d)初期腫瘍の検出;および e)クロットや、アテローム性動脈硬化症、深部血管血栓症や他のフィブリン関
連性疾患を研究するための研究手段 のために用いることが出来る。
時間を変化させることにより変更し得る。現在、2600℃〜2700℃の高さ
の温度にまで2.7秒間加熱する反復短振動により電子顕微鏡の解像度の下限ま
で、すなわち5nmの粒子が作られる。熱分解性またはガラス性の炭素はるつぼ
からは、もっと多孔性の標準グラファイトよりもより良好なTcの活性収率が得
られる。これは、グラファイト基質へのイオンの非吸収性によるものと思われる
。熱分解性またはガラス状炭素において2600℃〜2700℃までの2.7秒
間の加熱振動を4回行うことにより、2500℃の15秒間の元来の加熱サイク
ルよりも粒子サイズ分布のスペクトルが非常に小さくなる。
6861号の下に1998年5月25登録)に記載されている沈殿器を用いて電
極上に沈殿させ、塩水中で処方した。試薬組成物を次いで患者に注射し、フィブ
リンの沈殿の位置を調べるためにイン ビボで検出した。
などのTc−99mである。ミクローエアゾール発生器(MAGen−合衆国名
称)、または粒子発生器は本質的には、発熱体が(最後にテクネチウム金属を覆
う)グラファイトおよび/または炭素蒸気の源である小型の高温炉である。発熱
体は、電気的および機能的特性が器機の要求に合致する100%純粋の分光器用
グラファイトからなる。それは6mmの正方形断面、ロッド50mm長で、0.
14mlの液体体積を保持することが出来るように中央区画にるつぼを形成する
ように作られている。
電流が流れると該区画は最も温度の高い区画となる。ロッドは2つの高電流電極
間の弾性伸子の下に設置されている。全部品は6Lの容器の低チャンバー内に入
る引き出しとして取り付けられ、自動プロセス制御器から電気的動力を供給する
。るつぼにまず、通常の生理的食塩水中の液体ナトリウムペルテクネテートを満
たす。これは(ほとんどの場合において患者の単一投与に十分な活性(260−
370MBgまたは7−10mCi)を含む。次いで、引き出し部分を閉め、自
動プロセスを開始し、70℃に温めながらゆっくりと純粋なアルゴンガスをるつ
ぼの上端に吹き込む。これは「沸騰(simmer)」サイクルとして知られ、6分間か
かり、その間にるつぼ中の液体が蒸発し、全チャンバーが純粋アルゴンでパージ
され、全ての元の空気と水蒸気が置き換わる。
る。この準備相の終わりに、器機を制御パネルの「スタート」ボタンにより作動
させ、るつぼの温度をるつぼを約2.5kWの電圧で0.75秒間抵抗加熱する
ことにより2550℃に上昇させ(熱分解炭素において2700℃にまで加熱す
る2.7秒間の加熱振動を4回かけることにより、2550℃にて15秒間の元
来の加熱サイクルよりも粒子サイズの分布のスペクトルが非常に小さくなる)、
視覚センサーからのフィードバックサーボ制御によりスイッチをきる前に15秒
間、その値を50℃以内に保つ。これにより6LのチャンバーがTc−99mを
封入する粒子を含むガス流で満たされる。
に通過させることにより;粒子を荷電させるためにチャンバー内のイオン源にガ
ス流を通過させることにより;イオン源と電極間の電位差を作り出すことにより
電極に粒子を引き付けることにより、粒子を収集する。粒子を次いで電極から取
り出し、所望のように担体と共に調剤する。
ものではない。
加熱する加熱振動を4セット行うことに供する以外はオーストラリア特許589
578号の方法に従って粒子を調製した。オーストラリア特許589578号を
出展明示により本明細書に組み入れる。
まれている)の沈殿装置と方法を用いて実施例1に従って形作られた粒子を沈殿
させ、次いでその所望量を通常の食塩水と混合することにより、粒子を通常の食
塩水中へ形成した。
トロンビンと凝結させた。室温にて1時間培養後、血漿クロットを木製のスパチ
ュラを用いて破砕した。放射能を計測するためにガンマ線計測器を用いた。放射
能はフィブリンに限られ、滲出物中には、元の活性の3%以下が存在した。
を除外した。再びわずか3%の放射能が滲出物中にあることが示された。これら
の両実験は、これらの粒子がフィブリンに対して特異的な結合能力を持つことを
示す。
確証するために、血漿クロットを全血または血漿中、37℃にて3時間インキュ
ベートした。放射能はクロットに限られ、わずかに周囲の血液や血漿に漏れ出し
ていた(血中および血漿中、各々0.7%の放射能)。
クロットを実施例2に従って塩水中に形成させた粒子と共にゆっくりと浸透させ
た。血清の流出物には予想通り全く放射能がなかった。更なる測定は、粒子のほ
とんどがフィブリンに特異的に結合することを示した。これらのクロットをガラ
スチューブから除去し、破砕し、3度塩水中で注意深く洗浄し、ガンマ線測定器
で測定した。放射能はクロットに限られ、わずかに滲出物中に検出された。
套のモデルである)を用いて行った。この実験を複数の場合に異なる動物におい
て行った。一方の耳に小さな針で傷をつけ、実施例2に従って食塩水中に形成さ
れた粒子を1ml体積にて他方の耳に注射した。ウサギを全処理中麻酔し、ガン
マカメラ(この例ではGEモデル400T)の検出面上に横たえた。第2の動物
にはさらに小さな血管傷があり、注射と反対側の耳に傷をつけた。
り込みを示した。第2のウサギでは、注射部分に隣接する傷が他方の耳よりもも
っと強く標識され、次いで20分以上に渡って洗浄した。動力学的分析は、最初
の取り込みと洗浄後の、経時的なゆっくりと回復した取り込みが、両動物におい
てだいたい同じ速度でおこることを示した。
−16および22−25は、インビトロ研究に関するものである。
ットワーク(1U/mlウシトロンビン(パルケ デイビス)と25mMCaC
l2(終濃度)を添加することにより)をトロンボトレース(TT)(100μ l)を含む通常の食塩水(NS)(4ml)と共に37℃で2時間楕円形の回転
装置を用いてインキュベートした。クロットなしの通常の食塩水とトロンボトレ
ースの混合物をコントロールとして使用した。クロットを次いで木製のスパチュ
ラを用いて破砕し、ガンマ線測定器を用いて測定した。骨画像処理に用いられる 99 Tc−Sb2S3(硫化アンチモン)のナノコロイド状の調製物をコントロール
として研究した。
低下(17%)がトロンボトレースを有するインキュベーション培地に見られた
。ナノコロイドを有するインキュベーション培地の活性に重要な変化は無く、99 Tc−Sb2S3のフィブリンへの有意な結合はなかった。6回の洗浄後、ほとん
どの活性は洗い流された。この観察は、フィブリンに対するトロンボトレースの
高い特異性を示唆する。
ース(TT)(50μl)を添加した。フィブリンネットワークをこの標識した
血漿1mlから生じさせ(1U/mlウシトロンビン(パルケ デイビス)およ
び25mMCaCl2(終濃度)を添加することにより)、37℃にて30分間 インキュベートに供した。クロットを次いで木製のスパチュラを用いて破砕し、
通常の食塩水を用いて強く洗浄し、ガンマ線計測器を用いて測定した。骨画像処
理に用いられる99Tc−Sb2S3(硫化アンチモン)のナノコロイド状の調製物
を対照として調べた。
保持した。ナノコロイド99Tc−Sb2S3のフィブリンへの結合は全くなかった
。
TT)(50μl)を添加した。フィブリンネットワークを、この標識した血漿
1mlから生じさせ(1U/mlウシトロンビン(パルケ デイビス)および2
5mMCaCl2(終濃度)を添加することにより)、37℃にて30分間イン キュベートに供した。クロットを37℃で3時間、楕円形の回転装置を用いて3
mlの非標識全血または3mlの非標識血漿と共にインキュベートした。インキ
ュベーション培地の放射能をガンマ線計測器を用いて測定した。
標識の流出は1%未満であった。
ロンビン(パルケ デイビス)と25mMCaCl2(終濃度)を加えることに より1mlの精製フィブリノゲン溶液(2.5mg/ml)からフィブリンネッ
トワークを生じさせた。ネットワークをトロンボトレース(TT)(50μl)
を含む1.5mLの通常の食塩水を用いてゆっくりと潅流した。排出された潅水
の放射能をガンマ線計測器を用いて測定した。クロットを次いで通常の食塩水で
洗浄した木製のスパチュラで破砕し、ガンマ線計測器を用いて測定した。
、破砕クロットがかなりの放射能を保持するのに対し初期放射能のわずか7%が
潅水中に検出された。この観察により、精製フィブリンのトロンボトレースの高
い親和力が示唆される。この実験を血漿クロットを用いて繰り返し、同様の結果
を観察した。
合の実験 プロトコル:あらかじめエッチングしたガラスチューブ中で1U/mlのウシト
ロンビン(パルケ デイビス)と25mMCaCl2(終濃度)を加えることに より1mlの精製フィブリノゲン溶液(2.5mg/ml)からフィブリンネッ
トワークを生じさせた。ネットワークをトロンボトレース(TT)(50μl)
を含む1.5mLの通常の食塩水を用いてゆっくりと潅流した。チューブをガン
マ線カメラを用いて放射能写真撮影した(図1)。
に付したクロットは、クロットの分散の1cm以内の物質の強固な結合を表した
。
実験: プロトコル:人口回路はチャンドラーループを適用して体の血管環境のシュミレ
ーションことを試みるものである。この実験設定は、電流や電圧のパラメータの
制御によりクロットの画像をモニターすることができる。クロットを収納するた
めの陥没したくぼみを有する特別に設計されたガラスセルの中で、健康なドナー
から得たヒトの血漿からフィブリンネットワークを生じさせた(1U/mlウシ
トロンビン(パルケ デイビス)および25mMCaCl2(終濃度)を添加す ることにより)。この設計は、その表面を流動培地に露出して臓器壁内のクロッ
トをまねている。クロットを37℃にて30分間インキュベートに供した。セル
をぜん動ポンプと圧力計から成る回路にシリコンを用いて管をつけて連結させた
(図2)。
通常の食塩水で満たした。クロットを有するセルに循環混合物がクロットの上に
蓄積せずにクロットの表面に沿って移動するだけであるように傾けた。別々にぶ
ら下がっているクロットを銅線でできたループ内で生じさせ、クロットの全表面
が循環媒質に露出されるように回路内に誘導した。ガンマ線カメラを用いて画像
を動力学的に記録した。データ取得時間は30分であった。循環混合物を除去し
た後、回路を通常の食塩水で洗浄し、クロット画像を更なる10分間で得た。
クロットを塩水で洗浄した後のクロット画像を示す。回路中、クロット上の明る
いスポットは、小さな銅線のループ内に作られたぶら下がりクロットのスポット
であり、体の中で見出される小クロットを真似ている。
際立っている。
する実験 プロトコル:フィブリンネットワークを、精製フィブリノゲン溶液またはTT
を含む血漿から生じさせた(1U/mlウシトロンビン(パルケ デイビス)お
よび10mMCaCl2(終濃度)を添加することにより)。あらかじめそれら を2.5%グルタルアルデヒド中に固定し、次に2%四酸化オスミウムに固定し
た。それらをブロックとして2%酢酸ウラニルを用いて染色し、蒸留水で洗浄し
、脱水し、スパー樹脂に付着させた。サンプルをライヘル−ユング ウルトラカ
ット上で切断し、フィリップスCM10TEM上で顕微鏡写真撮影した。TTと
共にネガティブ染色されたフィブリンクロットをあらかじめグロー放電を用いて
処理された炭素グリッド上で調製した。グリッドを蒸留水中で洗浄し、乾燥させ
、1%リン酸化タングステンナトリウムにて染色した。それらを簡単に洗浄し、
乾燥させた。続いて、フィリップス301TEMにて顕微鏡写真撮影した。 結果と考察:図4は、粒子がファイバーに沿って固着し、かつ特にネガティブ染
色されたフィブリンの暗バンドに結合していることを表し、従って、粒子に対す
る特異的結合を示す。
する研究 プロトコル:96穴のPVCプレートを以下の内の一つでコートした:PBS
、ウシ血清アルブミン(BSA)/PBS溶液キD−二量体の可溶性フィブリン
、フィブリン。直接ウエルをコートしているタンパク質の濃度は10μg/ml
であった。フィブリン(ノゲン)(AGEN)に特異的な4D2/182のモノ
クローナル抗体を用いることにより、タンパク質を表面から集めた場合、タンパ
ク質の濃度は100μg/mLであった。タンパク質またはTTを適用する間に
、ウエルを3度PBS/BSAバッファーで洗浄した。プレートをTTと共に3
7℃にて30分間インキュベートした。プレートをPBS/BSAバッファーを
用いて洗浄し、各穴をガンマ線計測器を用いて計測した。
結合する。この親和力はアルブミンやフィブリノゲンにより影響を受けない。別
の実験で、フィブリノゲンの量を増加させてもTTのフィブリンに対する結合は
抑制されないことが実証されている。トロンボトレースは二量体やアルブミンに
は結合しない。
を、異なる濃度の界面活性剤を用いて調製した。
おいて最大の結合が観察される。
評議会により提供されるガイドラインにしたがって、標準の麻酔処置を受けてい
るウサギとネコに関して行った。全動物に1mlにてトロンボトレース(2mC
l/ml)を注射した。全ての画像の取得時間は60分であった。
の耳に作った。右の耳の血管内にトロンボトレースを注射した。図5に示すよう
に、右の耳も反対側の耳もトロンボトレースを用いて標識された。
ンボトレースを耳の静脈に注射した。この写真は注射後1時間と傷をつけてから
24時間後に行われた画像処理の典型例である。
近接部にトロンボトレースを導入した。標識されたクロットが図7ではっきりと
見られる。さらに傷の部分に沿って、1セットの4つの明るいスポットがある。
動物の過去の傷により形成されたクロットがあったのかもしれない。この知見を
確証することはできなかった。
の食塩水で洗浄後、1mmの長さのクロットをウサギの頚部静脈に16または1
8Gのカテーテルを通して導入した。10分後、トロンボトレースをカテーテル
または中央耳動脈を通して導入した。結果は図8に見られる。全ケースにおいて
血管補充物の古典的ウエッジング(wedging denoting depletion)が見られた。
ために放射能写真撮影した。導入された、綿糸を有するヒトのクロットを次いで
死後の肺において同定し、2人の他の証人に確認してもらい、インビボでの取得
中に得られた画像が実際、導入されたヒトの血液クロットであることの同意を得
た。結果を図9に示す。
リンに対する粒子の同様の特異性を示す。研究は、実施例9に記載するような方
法を利用した。ウマのフィブリンに対するTTの結合性とヒトのフィブリンに対
するTTの結合性の間に有意な違いは全く見られなかった。
するように行われた。研究はウサギの耳にある腫瘍がトロンボトレースを用いて
標識され得ること、およびこうして、粒子がフィブリンの鞘を有する腫瘍や癌を
標識するのに用いられ得ることを示す。このことの更なる決定的証拠が、フィッ
シャー系統のラットにおける哺乳類の腫瘍の標識化を示す図11を参照して見ら
れ得る。この場合、癌細胞を皮下注射し、7日間成長させた。尾の静脈を通して
トロンボトレースを注射した。図11の左側のラットは癌を持たない対照動物で
ある。
診断することが難しい。粒子がフィブリンに結合する性質は、骨折の標識および
それゆえ最先端の骨のスキャンとして別の適用法を提供する。
血管障害や癌を標識するものであるとされている溶性フィブリンに関する診断テ
ストの基礎として用いられ得る(例えば、ブレッドバッカ(Bredbacka)ら、(1 994aアンド1994b)、ジンバーグ(Ginsberg)ら、(1995年)、ジン
バーグら(1996年)、イバーセン(Iversen)ら(1995年)、ナカガワら (1994年)シャウカット(Shaukat)ら(1995年)など)。実施例15に 挙げられている実験データは溶性フィブリンに対するトロンボトレースの結合を
実証している。
なモノクローナル抗体を溶性フィブリンに結合させる。次いで、血漿中の溶性フ
ィブリンの量を特異的に検出するためにELISAアッセイを行う。
導入してもよく、こうして免疫金アッセイの感度が増す。
用することにより溶性フィブリンの量を検出するのに用いられ得る。これとは別
に、光散乱の凝集や違いのために、これらの粒子は微妙な色の変化を呈し得るの
で、溶性フィブリンに結合する時におこる粒子の凝集を検出の方法として使用す
ることも出来る。
ることである。これは、アミノ化や水酸化により炭素をより機能的にすることに
よりなし得る。これらの過程を、高周波プラズマ層を用いて行う。一旦機能的に
したら、これらの分子は次いで市販のキットを用いて試薬分子に結合される。実
際に、既に利用され得る凝結試薬の一つは、その後に炭素の鞘と結合し得るビオ
チン化へパリンである。
の次に酵素免疫アッセイを行う。これらのテストは炭素に結合した時のこれらの
試薬の有効性をも示す。これらの結合粒子を次いで動物に注射する。最初の注射
により検出を可能となり、更にクロットの溶解の動きが描写される、放射性テク
ニチウムを基礎とした粒子を用いる。粒子が組織のプラスミノゲン活性体に結合
する場合、これは、クロットの迅速な溶解が示される。もし粒子が結合したヘパ
リンである場合、これらの実験はヘパリンが実際に所望される部位に送達される
ことの十分な証拠を与える。これが、現在、ヘパリン用途の大きな不利な点の一
つである。
とが明らかである。
の範囲から離れることなく、当業者には明らかである変更を為し得る。
の予測;エイエム ジェイ ヘモトール46:289−294、1994年(a
) ブレッドバッカ(Bredbacka)ら、ブレッドバッカら、摘出脳障害の患者における 過凝固のディテクターとしての溶性フィブリンと二量体;ジェイ ニューロサー
グ アネスセシオル6:75−82、1994年(b) ジンスバーグ(Ginsberg)ら、重い血管血栓症の疑いのある患者における溶性フィ
ブリンアッセイの評価;トロンボ ヘモスト(Thromb Haemost)75(3):83
3−836、1995年。 ジンスバーグ(Ginsberg)ら、肺塞栓症の疑いのある患者における溶性フィブリン
アッセイの評価;トロンボ ヘモスト(Thromb Haemost)75(4):551−5
54、1996年。 イバーセン(Iversen)ら、良性および悪性のコレステロール症の手術前および手 術後の血漿中の溶性フィブリン;トロンボ レス79:471−481、199
5年 ナカガワら、悪性腫瘍関連性多発性血管内凝固の患者における溶性フィブリンの
血漿レベル;ブラッド コアギュル フィブリノリシス(Blood Coagul Fibrinol
ysis)5:725−730、1994年 シャウカット(Shaukat)ら、溶性フィブリン:冠状心障害での血栓症の進行のマ ーカー:トロンボ ヘモスト73(6):1141(922)」、1995年
ーである。
す。
。
す。
。
像を示す。
グラフィーを示す。
の標識化を示す。
おける哺乳類腫瘍の標識化を示す。
Claims (22)
- 【請求項1】 薬理学的または獣医学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤
および/またはアジュバント中に分散された複数の離散粒子を含み、該粒子の各
々が炭素の複数の層の中に封入された検出可能なマーカーを含み、かつ、フィブ
リンと結合することが出来る、検出可能な試薬の有効量を患者に投与し、該患者
において該検出可能なマーカーの存在を検出することを含む、患者におけるフィ
ブリンのイン ビボ検出法。 - 【請求項2】 担体、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバント中に分散
された複数の離散粒子を含み、該粒子の各々が炭素の複数の層中に封入された検
出可能なマーカーを含み、かつフィブリンと結合することが出来る、検出可能な
試薬をソースに供給し、該ソース中の該検出可能なマーカーの存在を検出するこ
とを含む、ソースにおけるフィブリンの検出法。 - 【請求項3】 複数の粒子の各々が親水性であり、2〜10層のグラファイ
ト炭素中に封入される検出可能な該マーカーを含む請求項1または2記載の方法
。 - 【請求項4】 担体が水性の媒体または溶液である請求項1または2記載の
方法。 - 【請求項5】 水性媒体または溶液が水中5%のグルコースである請求項4
記載の方法。 - 【請求項6】 該離散粒子の各々が約5nm〜約30nmの横断面を有する
請求項1または2記載の方法。 - 【請求項7】 該試薬が、約100ngまたはそれ以下の該粒子を含む用量
で投与される請求項1または2記載の方法。 - 【請求項8】 検出可能なマーカーが、放射化学技術、磁気共鳴画像処理に
より検出されるか、視覚的に検出可能である請求項1または2記載の方法。 - 【請求項9】 検出可能なマーカーが、ガンマ線を放射する放射性核種;G
dまたはAuから成る群から選択される請求項1または2記載の方法。 - 【請求項10】 検出可能なマーカーが99mTcである請求項9記載の方法 。
- 【請求項11】 検出可能な該試薬が担体、希釈剤、賦形剤および/または
アジュバント中に分散された複数の離散粒子を含み、該粒子の各々が炭素の複数
の層の中に封入された検出可能なマーカーを含み、又、フィブリンと結合するこ
とが出来る、フィブリンのイン ビボまたはイン ビトロでの検出用の検出可能
な試薬。 - 【請求項12】 複数の粒子の各々が、2〜10層のグラファイト炭素の中
に封入される検出可能なマーカーを含み、少なくとも該層の外側の層が、層と水
性媒体または溶液との安定な化学的会合を可能にするよう化学的に修飾されてい
る請求項11に記載の検出可能な試薬。 - 【請求項13】 外側の層が加水分解されたグラファイトを含む、請求項1
1に記載の検出可能な薬剤。 - 【請求項14】 担体が水性媒体または溶液である請求項11に記載の検出
可能な試薬。 - 【請求項15】 水性媒体または溶液が水中5%のグルコースである請求項
14記載の検出可能な試薬。 - 【請求項16】 該粒子の各々が約5nm〜約30nmの横断面を有する請
求項11記載の検出可能な試薬。 - 【請求項17】 検出可能なマーカーが放射化学技術、磁気共鳴画像処理に
より検出可能であるか、または視覚的に検出可能である請求項11に記載の検出
可能な試薬。 - 【請求項18】 検出可能なマーカーがガンマ線を放出する放射性核種;G
dまたはAuから成る群から選択される、請求項11記載の検出可能な試薬。 - 【請求項19】 検出可能なマーカーが99mTcである、請求項18記載の 検出可能な試薬。
- 【請求項20】 獣医学的または医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤
および/またはアジュバント中に分散された複数の離散粒子を含み、該粒子の各
々が複数の炭素層を含み、かつフィブリンと結合することが出来、少なくとも該
粒子のいくらかがフィブリン部位に標的させる薬剤と結合した試薬の有効量を患
者に投与することを含む、イン ビボでのフィブリン部位への薬物の標的法。 - 【請求項21】 標的とされる薬剤が、抗血栓症薬または抗癌剤である請
求項20記載の方法。 - 【請求項22】 該粒子の各々が炭素の複数の層の中に封入される検出可
能なマーカーを含む請求項20に記載の方法。
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