JP2001506974A - Aspartate ester inhibitor of interleukin-1β converting enzyme - Google Patents

Aspartate ester inhibitor of interleukin-1β converting enzyme

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ブラディ，ケネス・デイル
カプラーテ，ブラッドリー・ウィリアム
ギルモア，ジョン・ロッジ
ハーター，ウィリアム・グレン
ヘイズ，シェリル・ジーン
コストラン，キャサリン・ローズ
ルネイ，エリザベス・アン
パーラ，キンバリ・スーザン
トマス，アンソニー・ジェローム
ウォーカー，ナイジェル
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ワーナー―ランバート・コンパニー
バスフ・アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ)のインターロイキン−１β変換酵素の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、卒中、炎症性疾患、再潅流性傷害、アルツハイマー病および細菌性赤痢の治療方法、および、インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤である化合物を含有する製薬上許容しうる組成物に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to compounds which are inhibitors of the interleukin-1β converting enzyme of formula (I). The present invention also provides a method of treating stroke, inflammatory disease, reperfusion injury, Alzheimer's disease and bacillary dysentery, and a pharmaceutically acceptable composition comprising a compound that is an inhibitor of interleukin-1β converting enzyme. About.

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤 発明の分野 本発明はインターロイキン−１β変換酵素の阻害剤である化合物に関する。本 発明はまた、卒中、再灌流性傷害、アルツハイマー病、細菌性赤痢、炎症性疾患 の治療方法、および、インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤である化合物を 含有する製薬上許容しうる組成物に関する。 発明の背景 本発明の化合物はインターロイキン−１β変換酵素(ICE；カスパーゼ−１)の 阻害剤であり、インターロイキン−１が関与する疾患の治療に有用である。 ICEはプロインターロイキン−１β（プロ−IL−１β）に作用して炎症性サイ トカインであるインターロイキン−１β（IL−１β）を生成する。さらにICE（ カスパーゼ−１）は少なくとも４種のサイトカインを制御する。ICEはIL−１β およびIL−18を活性化し、IL−１αおよびIFNγの生成を間接的に制御する。数 種の疾患にインターロイキン−１活性が関わっている。インターロイキン−１が 関与している疾患の例は、これらに限定するものではないが、炎症性疾患、例え ば関節リューマチおよび炎症性腸疾患、神経炎症性疾患例えば卒中である。その 他の疾患には敗血症性ショック、再灌流性傷害、アルツハイマー病、および、細 菌性下痢が包含される。 IL−１β活性を調節する物質は有益なin vivoの作用を有することが解ってい る。例えば、インターロイキン−１受容体拮抗剤である化合物は、ラットの脳に おいて虚血性および刺激神経毒性の損傷を抑制することが解っている。これは例 えばRelton J.K.等のBrain Research Bulletin，1992；29：243-246に記載され ている。更に、ICE阻害剤はラットにおいて炎症と発熱を低下させることが解っ ている。これはElford P.R.等の British Journal of Pharmacology，1995；115：601-606に記載されている。 本発明の化合物はICEファミリーの他のシステインプロテアーゼの阻害剤でも ある。これらのプロテアーゼの多くは最近報告されたばかりである。命名上はま だ解明されていないが、このクラスの酵素の代表的構成要員であるプロテアーゼ には、Ich-2(別名TxまたはICE rel-II)、ICE rel-III、Ich-I(別名Nedd-2)、CPP -32(別名アポパイン(apopain)およびヤマ(yama))、Mch-2、Mch-3（別名ICE-lap3 ，CMH-1）およびCed-3がある。これらはHenkart P.AのImmunity，1996；4：195- 201に記載されている。この酵素ファミリーの構成要員は炎症とアポプトーシス( プログラム細胞死)の双方において重要な生物学的役割を演じていると考えられ ている。特にカスパーゼ−４はIL−１βおよびIL−18を活性化する。ネズミのカ スパーゼ−４相同染色体がＩＣＥを活性化できることが解っている。即ち、カス パーゼ−４の阻害はＩＣＥを阻害する作用を有する(Thornberry N,A.等のPerspe ctives in Drug Discovery and Design，1994；2：389-399参照)。 IL−１β生成に対する作用に加えて、ICEは炎症性媒介物質インターフェロン −γの生成に関与していることが解っている(Ghayur等，Nature，1997；386(662 5)：619-623)。ICEはインターフェロン−γ誘発因子（IGIF；インターロイキン −18）の不活性プロ型をＴ細胞および天然キラー細胞によるインターフェロン− γの生産を誘発する蛋白である活性IGIFにする。インターフェロン−γは炎症性 疾患および敗血症性ショックのような疾患の発症機序に関与するとされている。 従って、ICE阻害剤はインターフェロン−γに対する作用によりこのような疾患 状態においで有益な作用を有すると予想される。 近年、ICEファミリー（カスパーゼ類と称し、ICEはカスパーゼ−１として知ら れている）に属する上記システインプロテアーゼの名称が更に明らかにされてい る。Alnemri等（Cell，1996；87：171）で記載されでいる命 名法を用いるこのクラスの酵素の代表的構成要員であるプロテアーゼとしては、 カスパーゼ−２（別名Ich-1）；カスパーゼ３（別名CPP32，Yamaおよびapopain ）；カスパーゼ−４（別名TX，Ich-2およびICE rel-II）；カスパーゼ−５（別 名ICE rel-III）；カスパーゼ−６（別名Mch2）；カスパーゼ−７（別名Mch3） ；カスパーゼ−８(別名FLICEおよびMch5)；カスパーゼ−９（別名ICE-LAP6およ びMch6）；カスパーゼ−10（別名Mch4）が挙げられる。 発明の概要 本発明は下記式Ｉを有する化合物および製薬上許容しうるその塩、エステル、 アミドおよびプロドラッグを提供する。 R3CO-、 R3SO2-、 Raは各々独立して水素、C1-C6アルキルまたは-(CH2)nアリールであり； R2は-(CRR)n−アリール、 -(CRR)n-X−アリール、 -(CRR)n−ヘテロアリール、 -(CRR)n-X−ヘテロアリール、 -(CRR)n−(置換ヘテロアリール)、-(CRR)n−(置換アリール)、 -(CRR)n-X−(置換アリール)、 -(CRR)n−アリールアリール、 -(CRR)n−アリールヘテロアリール、 -(CRR)n−アリール−(CH2)n−アリール、 -(CRR)n-CH(アリール)2、 -(CRR)n−シクロアルキル、 -(CRR)n-X−シクロアルキル、 -(CRR)n−複素環、 -(CRR)n-X−複素環、 -(CRR)n置換複素環、 Ｒは各々独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり； ＸはＯまたはＳであり； R3はC1-C6アルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 -(CHR)n−アリール、 -(CHR)n−ヘテロアリール、 -(CHR)n−置換ヘテロアリール、 -(CHR)n−置換アリール、 -(CRR)nS(CH2)n−アリール、 シクロアルキル、 置換シクロアルキル、 複素環、 置換複素環、 R'は各々独立してC1-C6アルキル、 C1-C6アルキルアリール、 アリールまたは 水素であり； Ｊは各々独立して -CO2Rb、 -CONRbRb、 -SO2NRbRb、または -SO2Rbであり； Rbは各々独立して水素、C1-C6アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロア リールアルキルであり； R4は水素、 C1-C6アルキル、 −フェニルまたは R5はC1-C6アルキル−CO-、 -(CH2)nアリール、 C1-C6−アルキル−X-(CH2)nCO、 -(CH2)nX(CH2)n−アリール、 -C1-C6アルキルX-C1-C6アルキルアリールまたは R5aは R6は水素、C1-C6アルキル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nCO2Ra、ヒドロキシル置 換C1-C6アルキルまたはイミダゾール置換C1-C6アルキルであり； ｎは各々独立して０〜３である〕。 である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R1はフェニル−SO2-である 。 る。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R1はフェニル -CH2CH2-CO-である。 ある。 ある。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R1はフェニル-CH2-CO-であ る。 ある。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、Raは水素である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n−フェニルで ある。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n−ナフチルで ある。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n-O−フェニル である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n-O−ナフチル である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n-S−フェニル である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、R2は-(CH2)n-CH(フェニル)2 である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、Raは水素であり；R1がベン ジルオキシカルボニルであり；R2がアリール−X(CRR)n-、アリール-(CRR)n-、ヘ テロアリール−(CRR)n-またはシクロアルキル−(CRR)n-であ り；ｎが１、２または３であり；ＸがＯまたはＳであり；そしてＲが水素、メチ ルまたはベンジルである。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、 Raは水素であり； R1がベンジルオキシカルボニルであり；そして R2が-(CH2)n−ナフチル、 -(CH2)n−フェニル、 -(CH2)n−シクロアルキル、 -(CH2)nO(CH2)n−ナフチル、 -(CH2)nO(CH2)n−フェニル、または -(CH2)nS(CH2)n−フェニル である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、 Raは水素であり； R1がベンジルオキシカルボニルであり；そして R2が-CH2−ナフチル である。 式Ｉの化合物の別の好ましい実施態様においては、 Raは水素であり； R2がベンジルオキシカルボニル、 である。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量をインターロイキン−１β変換酵素の阻害の 必要な患者に投与することからなるインターロイキン−１β変換酵素の阻害方法 も提供される。 更に、式Ｉの化合物のカスパーゼ−４阻害量をカスパーゼ−４の阻害の必要な 患者に投与することからなるカスパーゼ−４の阻害方法も提供される。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量を卒中に罹患している、または卒中に罹患し たことのある患者に投与することからなる卒中の治療方法も提供される。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量を炎症性疾患を有する患者に投与することか らなる炎症性疾患の治療方法も提供される。 炎症性疾患の治療の好ましい実施態様においては、炎症性疾患は関節炎である 。 炎症性疾患の治療の好ましい実施態様においては、炎症性疾患は炎症性腸疾患 である。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量を再灌流傷害を有する患者に投与する ことからなる再灌流傷害の治療方法も提供される。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量をアルツハイマー病を有する患者に投与する ことからなるアルツハイマー病の治療方法も提供される。 更に、式Ｉの化合物の治療有効量を細菌性赤痢を有する患者に投与することか らな細菌性赤痢の治療方法も提供される。 更に、式Ｉの化合物を含有する製薬上許容しうる組成物も提供される。 更にまた、下記化合物が提供される： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセト キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−プ ロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−シクロヘキシル−プロピオ ニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（ナフタレン−１−イル−オキ シ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキ シ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルスルファニ ルアセトキシ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（６−メトキシ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセト キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−ナフタレン−２−イル−プ ロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニル オキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（１Ｈ−インドール−３−イル ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（インドール−１−イル−アセト キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ナフタレン−１−イル−プ ロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（２−オキソ−ピ ロリジン−１−イル）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−〔（アセチル−フェニル−アミノ）−アセトキシ〕−３−ベンジルオキシ カルボニル−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ヒドロキシ−ナフタレン−１− イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（フェニル−アミ ノ）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（６−ヒドロキシ−ナフタレン −１−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−２−ナフタレン−１−イル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； (Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセ トキシ−ペンタン酸； (Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４−フェニ ルブチリルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（４−フェニル− ナフタレン−１−イル）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（４−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(４−チオフェン −２−イル−ナフタレン−１−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（４−フルオロ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（２−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（２−フルオロ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾフラン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−〔（４−ベンジル−ナフタレン−１−イル）−アセトキシ〕−３−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(3,4−ジヒドロ−ナフタレン− １−イル)−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−ブロモ−１Ｈ−インドー ル−３−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,4−ジフェニル−ブチリルオキ シ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −フェニルアミノ−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(1,2,3,4− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（１−メタンスルホニル−ピペ リジン−４−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(2,3,5,6−テトラ メチ−フェニル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−（ベンゾチアゾル−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾフラン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−２−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(2,3−ジクロロ−フェニル)− アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(２−ヨード−フェニル)−アセ トキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−ピリジン−３ −イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−メトキシ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（８−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル)−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン 酸； ５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン 酸３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル エステル； ５−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−（３ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル）エ ステル； １−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル； ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−(３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル)エステル； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−シアノ−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−３−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−４−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸；および ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(１−オキソ−3,4 −ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸。 更に、下記化合物も提供される： ３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸； ３−メトキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（３−フェニ ル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキシ−ペ ンタン酸；および ３−(２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルスルファニルアミノ)−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸。 更にまた、下記の化合物も提供される。 〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−(２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔（チオフェ ン−３−カルボニル）−アミノ〕−ペンタン酸； ３−〔（フラン−３−カルボニル）−アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル −アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（４− フェニル−ブチリルアミノ）−プロピルアミノ〕−ペンタン酸； ３−（２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−アセチルアミノ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−ブチリルアミノ）−５−ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−ウレイ ド−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１− イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ〕−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−メチル−３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニルア ミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 ； ３−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル −アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−(3,3−ジフェニル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−プロ ピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（３− フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−ペンタン酸； ３−〔２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（１−アセチル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボ ニル）−アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸； ３−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸；および ３−〔２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチルアミノ 〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オギソ−ペンタン酸。 更に下記の化合物も提供される： (Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−フェニ ルアセチルアミノ−ペンタン酸； (Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２− チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸； ３−〔（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ〕−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔(３−カルバモイル−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−カルボニル)− アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸； ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ブチリルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸； ３−アセチルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸； ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセト キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−(３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオニ ルアミノ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸；および トランス−３−〔（３−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ 〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸。 更に、下記の化合物も提供される： ３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル）−ア セトアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； ３−(２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ)−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン 酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン 酸； ３−〔３−メチル−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルア ミノ〕−４−オキソ−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン −２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチ ルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセ チルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−（２−オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル）−アセチルアミ ノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（１− オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセチルアミノ〕 −ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミ ノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオニルアミ ノ〕−ペンタン酸； ３−〔４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセ チルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロ ピオニルアミノ〕−ペンタン酸； ４−オキソ−３−〔２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−イル)−プロピオニルアミノ〕−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4− テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ−ペンタン酸； ３−〔４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオ キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ４−オキソ−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル)−アセトキシ〕−３−〔２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフ タレン−２−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（２− オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ〕− ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（２− オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−プロピオニル アミノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（２− オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−アセチルアミ ノ〕−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（２−ベン ジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（３−ベンジ ル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（４−ベンジ ル−５−フェニル−ペンタノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−４−オキソ −５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセ トキシ〕−ペンタン酸； ５−（３−ベンジル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−３−〔３−メチル− ２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルアミノ〕−４−オキソ− ペンタン酸； ３−〔２−(３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)− アセチルアミノ〕−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ −ペンタン酸；および ３−〔２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル） −アセチルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸。 更に、下記の化合物も提供される： ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリ ルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ〕−５−（ナフクレン−１−イル−ア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）− ４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ) −４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオ ニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチ リルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−｛２−〔４ −カルボキシ−２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチリルアミノ〕− ３−メチル−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)− ５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オギソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５−（3,3 −ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル− ブチリルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ） −４−オキソ−ペンタン酸；および ５−（3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３−〔２−（ ４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−ペンタン酸。 更にまた下記の化合物が提供される： ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル− ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸；および ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル） −プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブ チリルアミノ）−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ) −４−オキソ−ペンタン酸。 また下記の化合物も提供される： ３−〔（２−カルボキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（２−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸；および ３−〔（２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸。 更に下記の化合物も提供される： ３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルファニル）−２−メチル−プロピオ ニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（２ −カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４− オキソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオニルアミ ノ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニ ルメタンスルファニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ） −５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸; ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン 酸； ３−(２−メチル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ)−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸; ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−ベン ジルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン 酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−ベン ジルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−プロピオ ニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸； ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸; ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 ； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔２−メチ ル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−オ キソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニ ルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペン タン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −（２−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）−プロ ピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔２−メチ ル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル−プロピオニルアミノ）− ４−オキソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（２ −カルボキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４ −オキソ−ペンタン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕− ４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−カルボキシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カル ボキシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ− ペンタン酸； ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニ ルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プ ロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸； ３−（３−カルボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ） −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ 〕−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カル ボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル− プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−(３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル)−プロ ピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸；および ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔２−メチ ル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）−プロピ オニルアミノ〕−４−オキソ−ペンタン酸。 更に下記の化合物も提供される： ３−〔３−メチル−２−（フェネチルカルバモイル−メチル）−ブチルアミノ 〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸；お よび ３−（３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸。 更に下記の化合物も提供される： ３−（２−メチル−３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸。 更にまた下記化合物も提供される： ３−(３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−(ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ナフタレン−１− イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ〕−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸; ３−〔（１−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ〕−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸; ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル） −プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブ チリルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）− ４−オキソ−ペンタン酸； ３−(３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−(ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−ベンジルオキシ−２−ウレイド−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリ ルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニ ル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−｛２−〔４−カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）− ブチリルアミノ〕−３−メチル−ブチリルアミノ｝−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸；および ３−〔２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−３− メチル−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４− オキソ−ペンタン酸。 更に下記式Ｉを有する化合物および製薬上許容しうるその塩、エステル、アミ ドおよびプロドラッグが提供される： 〔式中R1は R2は -CH2CH2フェニル、 -CH2ナフチル、 -CH2CH2シクロヘキシル、 -CH2Oナフチル、 -CH2Oフェニル、 -CH2S−フェニル、 -CH2−置換ナフチル、 -CH2CH(フェニル)2、 -CH2−イミダゾール、 -(CH2)3−フェニル、 -CH〔CH2フェニル〕2、 -CH2-NHフェニル、-CH2−ナフチルフェニル、 -CH2−フルオレニル、 -CH2ナフチルチエニル、 -CH2−ベンゾフラニル、 -CH2−ベンゾチエニル、 -CH2−ナフチル−CH2フェニル、 -CH2−置換フェニル、 -CH2−置換インドリル、 -(CH2)2ピリジルまたは ｎは各々独立して０〜３である〕。 発明の詳述 「アルキル」の用語は直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の 代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル 、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルであ る。 「アルコキシ」の用語は酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキ シ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシおよび イソブトキシがある。 「ハロゲン」の用語は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。 「アリール」の用語は芳香族炭化水素を意味する。アリール基の代表的な例に はフェニルおよびナフチルがある。 「ヘテロ原子」の用語には酸素、窒素、イオウおよびリンが包含される。 「ヘテロアリール」の用語は芳香族炭化水素の炭素原子１個以上がヘテロ原子 で置き換えられているアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例には、フラ ン、チオフェン、ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベ ンゾフラン、インドール、クマリン、キノリン、イソキノリンおよびナフチリジ ンがある。 アリールまたはヘテロアリール基は同じかまたは異なっていてもよい置換基１ 個以上で置換されていてよい。適当な置換基の例にはアルキル、アルコキシ、チ オアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2アルキル、-SO3H、-CHO、- COアルキル、-CONH2、-CONH−アルキル、-C0NHRq、-CON(アルキル)2、-(CH2)n-N H2、-(CH2)nOH、-(CH2)n-NH−アルキル、-NHRq、または-NHCORqがあり、ここで ｎは１〜５であり、Rqは水素またはアルキルである。 「シクロアルキル」の用語は環状のアルキル基を示す。シクロアルキル基の例 には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘンタンおよびシクロヘキサンが ある。 「複素」の用語は炭素原子１個以上がヘテロ原子で置き換えられているシクロ アルキル基を意味する。複素環の例にはピペラジン、モルホリノおよびピペリジ ンがある。 アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の用語は本明細書で は置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロ環 を包含する。 記号「−」は結合を意味する。 式Ｉの化合物は、単独で、または製薬上許容しうる組成物の一部として患者に 投与できる。組成物はヒトおよび動物のような対象に、経口、直腸、非経腸、（ 静脈内、筋肉内、または皮下）、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、嚢胞内、局所（ 粉末、軟膏、またはドロップ）投与するか、または舌下剤または鼻内スプレー剤 として投与できる。 非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される滅菌された水性または非 水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および希釈再調製して滅菌注 射溶液または分散液とするための滅菌粉末を含有してよい。 適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例には、水、エ タノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グ リセロール等）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注 射可能な有機エステル例えば、オレイン酸エチルがある。適切な流動性は例えば 、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、そ して、界面活性剤の使用によって維持することができる。 これらの組成物はまた保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を 含有してよい。微生物の活動を阻止するためには、種々の抗細菌剤および抗カビ 剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を使用する 。等張化剤例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含有させることが望ましい場合も ある。注射用剤形の吸収の持続性は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステア リン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって得られる。 経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆 粒が包含される。このような固体剤形においては、活性化合物は少なくとも一種 の不活性の慣用的な賦形剤（または担体）例えばクエン酸ナトリウムまたはリン 酸２カルシウムまたは （a）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マ ンニトールおよびケイ酸； （b）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチ ン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア； （c）湿潤剤、例えばグリセロール； （d）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカ澱粉、ア ルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム； （e）溶解遅延剤、例えば、パラフィン； （f）吸収加速剤、例えば、第４アンモニウム化合物； （g）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート； （h）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト； （i）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの 混合物 と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、剤形には更に緩衝剤が含有さ れる。 同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリ エチレングリコール等のような賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチ ンカプセルの充填剤として用いてよい。 錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬および顆粒のような固体剤形は、コーティ ングおよびシェル剤、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で知られ た他の物質を用いて調製できる。これらは白濁化剤を含有してよく、腸管の特定 の位置で活性化合物をゆるやかに放出するような組成 物であってもよい。使用できる包攝組成物の例は重合体物質とワックスである。 活性化合物はまた、場合により１種以上の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル とすることもできる。 経口投与のための液体剤形には製薬上許容しうる乳化剤、溶液、懸濁液、シロ ップ剤およびエリキシルが包含される。活性化合物の他に、液体剤形は当該技術 分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化 剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー ル、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ピー ナッツオイル、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール 、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタ ンの脂肪酸エステル類またはこれらの物質の混合物などを含有してよい。 これらの不活性希釈剤の他に、組成物はまた補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤 および懸濁剤、甘味料、フレーバーおよび芳香剤も含有できる。 懸濁液は活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セ ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントま たはこれらの物質の混合物等を含有してよい。 直腸投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と適当な非刺激性の賦 形剤または担体例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または、常温 では固体であるが体温で液体となるため、直腸や膣腔で溶解して活性成分を放出 する坐薬用ワックスとともに混合することにより調製できる。 本発明の化合物の局所投与用の剤形には軟膏、粉末、スプレー剤および吸入剤 が包含される。活性成分を滅菌条件下生理学的に許容される担体および保存料、 緩衝剤または噴射剤と適宜混合する。眼科用製剤、眼科用軟 膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物は一日当たり約0.1〜約1,000mgの範囲の用量で患者に投与でき る。体重約70kgの正常な成人の場合、一日当たり約0.01〜約100mg／kg体重の範 囲の用量が好ましい。しかしながら使用する特定の用量は変えることができる。 例えば、用量は患者の要件、治療する症状の重篤度、および使用する化合物の薬 理学的活性を含む多くの要因に応じたものとなる。特定の患者に対する至適用量 の決定は当業者によってよく知られているところである。 「製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」の用語は本明 細書中では、健全な医学的判断の範囲内において不当な毒性、刺激、アレルギー 反応等を伴うことなく患者の組織に接触させて使用するのに適し、合理的な利益 ／危険性の比が相応し、そして意図する用途に有効な本発明の化合物のカルボキ シレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに可 能な場合は本発明の化合物の双極性イオンの形態を指す。「塩」の用語は、本発 明の化合物の、比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。このような塩 は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で、あるいは、精製された化合 物をその遊離塩基形態で適当な有機または無機の酸と別途反応させ、このように して形成された塩を単離することにより、調製できる。代表的な塩には、臭化水 素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、 オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息 香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸 塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、 ラクトビオネートおよびラウリルスルホネート塩等が包含される。これらには、 アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カ ルシウム、マグネシウム等のカチオン、並びに、非毒性のアンモニウム、第４ア ンモニウムおよびアミンのカチオ ン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ ウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、 エチルアミン等が包含される（例えばBerge S.M.等のPharmaceutical Salts，J. Pharm．Sci.,1977；66：1-19を参照することができ、参考のために本明細書に組 み込まれる）。 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のエステルの例には、アルキル基が 直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキルエステルが包含される。許容できるエステル にはまた、C5-C7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例 えばベンジルが包含されるがこれに限定されるものではない。C1-C4アルキルエ ステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは従来の方法に従って調製してよ い。 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のアミドの例には、アンモニア、ア ルキル基が直鎖または分枝鎖の第１C1-C6アルキルアミンおよび第２C1-C6ジアル キルアミン由来のアミドがある。第２アミンの場合は、アミンは窒素原子１個を 含む５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア、C1-C3アルキ ル第１アミンおよびC1-C2ジアルキル第２アミン由来のアミドが好ましい。本発 明の化合物のアミドは従来の方法に従って調製してよい。 「プロドラツグ」の用語は、例えば血中の加水分解により、in vivoで急速に 変換されて上記式の原化合物となる化合物を指す。詳論はHiguchi T．Stella V. ，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol．14，A.C.S．Symposium Seriesお よびBioreversible Carriers in Drug Dlesign，Edward B．Roche，American Ph armaceutical Association and Pergamon Press，1987に記載されており、共に 参考のために本明細書に組み込まれる。 更に、本発明の化合物は非溶媒和形態、並びに水、エタノール等の製薬上許容 しうる溶媒との溶媒和形態で存在できる。一般的に、溶媒和形態は 本発明の目的のためには非溶媒和形態と同等と考えられる。 本発明の化合物は化合物の不斉中心の存在により種々の立体異性体型として存 在できる、即ち、各不斉炭素は、Ｒ配置およびＳ配置のいずれかであってよい。 化合物の全ての立体異性体型並びにラセミ体を含むそれらの混合物は本発明の一 部を構成する。 本発明の化合物はICEまたはカスパーゼ−４の阻害が必要な患者に投与する。 一般的に、ICEまたはカスパーゼ−４の阻害が必要な患者はICEまたはカスパーゼ −４が関与している疾患または症状を有する患者である。このような疾患の例に は、これらに限定するものではないが、炎症性疾患、例えば関節リューマチおよ び炎症性腸疾患、神経炎症性疾患、例えば卒中および敗血症性ショックが包含さ れる。他の疾患には再灌流性傷害、アルツハイマー病および細菌性下痢が包含さ れる。 「治療有効量」とは式Ｉの化合物で治療できる疾患を有する患者に投与した場 合に疾患の症状を軽減できるような式Ｉの化合物の量である。式Ｉの化合物の治 療上有効な量は式Ｉの化合物を患者に投与し、結果を観察することにより、当業 者は容易に決定できる。 以下の実施例は本発明の特定の実施態様を説明するものであり、明細書と請求 項の範囲を限定するものでは決してない。 実施例 以下のスキーム１〜11は本発明の化合物をどのようにして調製できるかを一般 的に説明するものである。 スキーム１ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペントゾイ ック酸ｔ−ブチルエステル、別名、Z-Asp(OtBu)−ブロモメチルケトンを購入す るかあるいは、Dolle等(J．Med．Chem.，1994；37：563-564)の方法に従って調 製する。このメチルブロモケトンを適切に置換されたカルボン酸および塩基、例 えばフッ化カリウムで処理する。あるいは、他の塩基、例えば、炭酸カリウム、 炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを使用することもできる。試薬をジ メチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシ ド(DMSO)、アセトニトリルまたは他の適切な溶媒中で混合し、室温で８〜24時間 撹拌する。ｔ−ブチルエステル保護基を酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸 中で除去してスキーム１のカルボベンゾキシアスパルチルエステルを生成する。 スキーム２ カルボベンゾキシアスパルチルｔ−ブチルエステルの適切に置換されたアシル オキシメチルケトンの混合物を塩酸または他の酸１当量を用いてPd／Cのような 触媒の存在下水素化してアミン塩を精製した。塩を適切に置換されたイソシアネ ート、スルホニルクロリド、クロロホルメートまたはフェニルプロピオニルクロ リドでアシル化し、Ｎ−置換誘導体を得る。これらのイソシアネート、スルホニ ルクロリドまたはクロロホルメートは市販のものを用いるか、または、文献記載 の方法で合成することができる。ｔ−ブチルエステル保護基は最終段階において 、酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて除去し、スキーム２に記載の アシルオキシメチルケトン誘導体を生成する。 スキーム３ 実施例２と同様の方法でZ-Asp(Ot-Bu)OHのアシルオキシメチルケトンのアミン 塩を合成し、適切な置換カルボン酸およびカップリング剤で処理した。カップリ ング剤は例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、塩酸１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI）、1,1'−カル ボニルジイミダゾール(CDI)、1,1'−カルボニルビス(３−メチルイミダゾリウム )トリフレート（CBMIT）、イソブチルクロロホルメート、ベンゾトリアゾール− １−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー ト(BOP)、２−(3,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−３−イ ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TDBTU）およ び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニ ウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）のような試薬である。１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物は収率を向上させ、異性化を制限するために反応系に 添加することが必要であり、塩基、好ましくはアミン、例えばトリメチルアミン またはメチルモルホリンは、酸スカベンジャーとして添加する必要がある。得ら れたアミド生成物を酸媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理してｔ−ブチル エステルを除去し、スキーム３に記載のと おり最終生成物を得た。 スキーム４ 実施例２と同様の方法でCbz-Asp(OtBu)OHのアシルオキシメチルケトンのアミ ン塩を合成し、適切に置換された酸クロリドまたは酸フロリドで処理し、アミド 生成物を得る。酸クロリドは市販のものを用いるか、または、カルボン酸をチオ ニルクロリド、３臭化リンまたはオキサリルクロリド／DMFのような剤で処理す ることにより製造する。酸フロリドはカルボン酸をフッ化シアヌリルで処理する ことにより調製した。前記中間体のアミド生成物を酸性媒体、好ましくは、トリ フルオロ酢酸で処理し、ｔ−ブチルエステルを除去し、スキーム４に記載のとお り最終生成物を得た。 スキーム５ H-Asp(OtBu)OMeの塩酸塩を適切に置換されたカルボン酸およびカップリング剤 で処理した。カップリング剤はこれらに限定するものではないが、例えば実施例 ３に記載した試薬である。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物は収率を向 上させ、異性化を制限するために反応系に添加することが必要であり、塩基、好 ましくはアミン、例えばトリメチルアミンまたはメチルモルホリンは、酸スカベ ンジャーとして添加する必要がある。得られたアミド生成物をアルカリ試薬、例 えば水酸化ナトリウムで処理してメチルエステルを加水分解し、カルボン酸とし た。得られた酸をクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメート、次い でジアゾメタン、そして臭化水素酸で処理し、メチルブロモケトンを得た。メチ ルブロモケトンを適切に置換されたカルボン酸および塩基、例えばフッ化カリウ ムで（実施例１に記載の通り）処理して所望のアシルオキシメチルケトンを得、 これを前述の通りトリフルオロ酢酸で脱保護し、スキーム５記載のとおり最終化 合物を得た。 スキーム６ H-Asp(OtBu)OMeの塩酸塩を適切に保護されたアミノ酸およびカップリング剤で 処理した。カップリング剤はこれらに限定するものではないが、例えば実施例３ に記載した試薬である。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物は収率を向上 させ、異性化を制限するために反応系に添加することが必要であり、塩基、好ま しくはアミン、例えばトリメチルアミンまたはメチルモルホリンは、酸スカベン ジャーとして添加する必要がある。得られたアミド生成物をアルカリ試薬、例え ば水酸化ナトリウムで処理してメチルエステルを加水分解し、カルボン酸とした 。Cbz−アミン保護基は標準的な接触還元条件下で除去し、別の保護アミノ酸の カップリングは上記の通り行うことができる。この操作をペプチドが所望の長さ になるまで反復した。得られたペプチド生成物をアルカリ試薬例えば水酸化ナト リウムで処理し、メチルエステルを加水分解してカルボン酸とした。その後得ら れた酸をクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメート、次いでジアゾ メタン、そして臭化水素酸で処理し、メチルブロモケトンを得た。メチルブロモ ケトンを適切に置換されたカルボン酸および塩基、例えばフッ化カリウムで（実 施例１に記載の通り）処理し、所望のアシルオキシメ チルケトンを得、これを前述の通りトリフルオロ酢酸で脱保護し、スキーム６記 載のとおり最終化合物を得た。 スキーム７ 保護アミノ酸の適切に置換されたアシルオキシメチルケトンを実施例７に記載 の通り合成した。Cbz−アミン保護基は標準的な接触還元条件下で除去し、アミ ン生成物を適切に置換されたカルボン酸およびカップリング剤で処理した。カッ プリング剤はこれらに限定すものではないが、例えば実施例３に記載した試薬で ある。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物は収率を向上させ、異性化を制 限するために反応系に添加することが必要であり、塩基、好ましくはアミン、例 えばトリメチルアミまたはメチルモルホリンは、酸スカベンジャーとして添加す る必要がある。前記中間体のアミド生成物を酸性媒体、好ましくは、トリフルオ ロ酢酸で処理してｔ −ブチルエステルを除去し、スキーム７に記載のとおり最終生成物を得た。 スキーム８ 無水トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸をピリジンおよび４−ジメ チルアミノピリジン（DMAP）の存在下アスパルチルｔ−ブチルエステルの適切に 置換されたアシルオキシメチルケトンのアミン塩で処理し、アミド生成物を得た 。カルボン酸は適切に置換されたアミンまたはアルコールおよび標準的なカップ リング試薬を用いて実施例３に記載の通り官能基を付与することができ、これに より、アミドおよびエステル生成物を得る。前記中間体を酸性媒体、好ましくは 、トリフルオロ酢酸で処理し、ｔ−ブチルエステルを除去し、スキーム８に記載 のとおり最終生成物を得た。 スキーム９ メチルメタクリレートを適切に置換されたスルフィドのアニオンで処理してマ イケル付加物を得、これを塩基性媒体、例えば水酸化ナトリウムで加水分解し、 カルボン酸とした。この酸をアスパルチルｔ−ブチルエステルのアシルオキシメ チルケトンのアミン塩およびカップリング試薬、例えば実施例３に記載したもの と合して、アミド生成物を得た。スルフィド（ｎ＝０）が所望の生成物である場 合は、酸化工程は行わず、アミドｔ−ブチルエステルを酸性媒体、好ましくはト リフルオロ酢酸で脱保護し、最終生成物を得る。あるいは、スルホキシド（ｎ＝ １）またはスルホン（ｎ＝２）が最終生成物の場合は、アミド中間体を酸化剤、 例えばｍ−クロロ過安息香酸、カリウムモノパーオキシスルフェートまたは過ホ ウ酸ナトリウムで処理し、所望の酸化生成物を得る。前記中間体のｔ−ブチルエ ステルを酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸中で脱保護し、スキーム９に示 すとおり最終化合物を得た。 スキーム10 Evans等（J．Org．Chem.，1985；50：1830）の記載した４−置換−２−オキサ ゾリジノンキラル補助剤を塩基、例えばｎ−ブチルリチウムと混合し、その後、 適切に置換された酸クロリドまたは他の活性化カルボン酸で処理してＮ−アシル 化生成物を得た。次にこの生成物を塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシ リル）アミドおよびｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、アルキル化キラル生 成物を得た。キラル補助剤を水酸化リチウムおよび過酸化水素で除去し、キラル 酸を得た。酸をH-Asp(OBz)O−アリルのアミン塩およびカップリング試薬で実施 例３に記載の通り処理してスクシニルアミド生成物を得た。 工程のこの段階において、生成物を２種類の方法のうちの一方で生成できる。 まずｔ−ブチルエステルを酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸中で除去し、 得られた酸を実施例３に記載の通りカップリング試薬の存在下適切に置換された アミンとカップリングさせ、新しいアミド生成物を形成する。アリルエススルは フェニルシランおよびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムまた は他のPd(O)触媒を用いて除去しでカルボン酸を得、そしてその酸を実施例５に 記載の通りメチルブロモケトンに、次いでアシルオキシメチルケトンに変換した 。前記中間体を接触還元に付し、ベンジルエステルを除去し、スキーム10に記載 のとおり最終アミド生成物を得た。 あるいは、第２の経路で最終生成物を得る際には、アリルエステルをフェニル シランおよびテトラキステトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまた は他のPd(O)触媒を用いて除去し、カルボン酸を得る。この酸を実施例５に記載 の通り、メチルブロモケトンに、次いでアシルオキシメチルケトンに変換した。 アシルオキシメチルケトンのｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で除去し、 次いで得られたカルボン酸をエステルに変換することにより新しいエステル生成 物を得た。エステル化は種々の文献記載の方法を用いて、例えば、カルオン酸を カップリング剤の存在下適 切に置換されたアルコールで処理するなどして行うことができる。前記中間体を 接触還元に付し、ベンジルエステルを除去し、スキーム10に記載のとおり最終エ ステル生成物を得た。 スキーム11 適切に置換されたＳ−アセチルメルカプトカルボン酸をベンジルブロミドおよ び1,8−ジアゾビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン(DBU)で処理してベンジル エステルを得、これを次いで塩素ガスと反応させてスルホニルクロリドとした。 スルホニルクロリドをN,N−ビス(ｐ−メトキシベンジル)アミンで処理し、得ら れたスルホンアミドを得、これを接触還元に付し、中間体カルボン酸を得た。こ の酸をフッ化シアヌリルを用いて活性化し、次にこれをH-Asp(Ot-Bu)OMeのアミ ン塩と混合し、アミド生成物を得た。メチルエステルを水酸化ナトリウムで加水 分解し、実施例５に関して前述した方法によりカルボン酸をアシルオキシメチル ケトンとした。スルホンアミドのｐ−メトキシベンジル保護基を酸化条件下、例 えば、硝酸アンモニウムセリウムを用いて除去し、ｔ−ブチルエステル保護基を 酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸中で除去し、スキーム11記載のとおり所 望のスルホンアミド生成物を得た。 実施例１ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 10mLのジメチルホルムアミド（DMF）中のZ-Asp(OtBu)−ブロモメチルケトン（ Ｚは、カルボベンゾキシであり、cbzとしても公知であり、Aspは、アスパラギン 酸であり、そしてtBuは、tert−ブチルである）（2.03ｇ、5.07ミリモル、BACHE M Bioscience Inc.から購入するかまたはDolle R.E.，外、［J ．Med. Chem.，19 94；37：563-564］の手順に従って製造した）、１−ナフチル酢酸（1.00ｇ、5.3 7ミリモル）およびフッ化カリウム(0.74ｇ、12.74ミリモル)の混合物を、室温で 12時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた 。酢酸エチル抽出物を飽和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(M gSO4)、濾過し、濃縮した。粗製油の中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、75％ ヘキサン−25％酢酸エチル)により、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５ −(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチル エステルを無色油として得た。 工程Ｂ 20mLのジクロロメタン中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステ ル（0.500ｇ、0.989ミリモル、実施例１、工程Ａ）およびトリフルオロ酢酸（10 mL、0.13モル）の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮して、標題化合 物を泡沫状白色固体として得た。 分析値：C25H23NO7・0.70H2O(462.075) 計算値 C64.98、H5.32、N3.03 実測値 C64.94、H5.01、N3.01 実施例１に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例１ａ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−プロ ピオニルオキシ）−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C22H23NO7・0.25H2O(417.935) 計算値 C63.23、H5.67、N3.35 実測値 C63.19、H5.55、N3.27 実施例１ｂ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−シクロヘキシル−プロピオニ ルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色泡沫状固体。 分析値：C22H29NO7・0.67H2O(431.489) 計算値 C61.24、H7.09、N3.25 実測値 C61.25、H6.85、N3.21 実施例１ｃ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（ナフタレン−１−イル−オキシ ）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色泡沫状固体。 分析値：C25H23NO8・0.40H2O(472.670) 計算値 C63.53、H5.08、N2.96 実測値 C63.55、H4.87、N2.77 実施例１ｄ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキシ −ペンタン酸 泡沫状白色固体。 分析値：C21H21NO8・0.67H2O(427.414) 計算値 C59.01、H5.27、N3.28 実測値 C58.99、H4.91、N3.15 実施例１ｅ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルスルファニル アセトキシ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C21H21NO7S(431.468) 計算値 C58.46、H4.91、N3.25 実測値 C58.08、H4.83、N3.14 実施例１ｆ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（６−メトキシ−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C26H25NO8・H20(497.506) 計算値 C62.77、H5.47、N2.82 実測値 C62.73、H5.24、N2.61 実施例１ｇ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C25H23NO7・0.80H2O(463.877) 計算値 C64.73、H5.34、N3.02 実測値 C64.64、H4.94、N2.88 実施例１ｈ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−ナフタレン−２−イル−プロ ピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C26H25NO7(463.492) 計算値 C67.38、H5.44、N3.02 実測値 C64.39、H5.10、N2.76 実施例１ｉ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオ キシ)−４−オキソ−ペンタン酸 泡沫状淡褐色固体。 分析値：C28H27NO7(489.530) 計算値 C68.70、H5.56、N2.86 実測値 C66.68、H5.72、N3.07 実施例１ｊ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（１Ｈ−インドール−３−イル） −アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C23H22N2O7・0.90H2O(454.655) 計算値 C60.76、H5.28、N6.16 実測値 C60.76、H4.88、N5.65 実施例１ｋ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（インドール−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸 淡紫色固体。 分析値：C23H22N2O7・0.75H2O(451.952) 計算値 C61.12、H5.24、N6.20 実測値 C61.20、H5.11、N5.90 実施例１ｌ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ナフタレン−１−イル-プロ ピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C26H25NO7・0.20H2O(467.095) 計算値 C66.86、H5.48、N3.00 実測値 C66.87、H5.61、N2.71 実施例１ｍ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（２−オキソ−ピロ リジン−１−イル）−アセトキシ］−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C19H22N2O8・0.50H2O(415.403) 計算値 C54.94、H5.58、N6.74 実測値 C55.18、H5.72、N6.36 実施例１ｎ ５−［（アセチル−フェニル−アミノ）−アセトキシ］−３−ベンジルオキシカ ルボニル−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C23H24N2O8・0.70NaHCO3(515.264) 計算値 C55.25、H4.83、N5.44 実測値 C55.03、H4.86、N5.41 実施例１ｏ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（2−ベンジル−3−フェニル−プロ ピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、カリウム塩 吸湿性白色固体。 分析値：C29H28NO7・K・0.90H2O(557.865) 計算値 C62.44、H5.38、N2.51 実測値 C62.40、H5.19、N2.17 実施例１ｐ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ヒドロキシ−ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C25H23NO8・0.30H2O(470.869) 計算値 C63.77、H5.05、N2.98 実測値 C63.73、H4.87、N2.93 実施例１ｑ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（フェニル−アミノ ）−アセトキシ］−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩 褐色固体。 分析値：C21H22N2O7・0.50CF3CO2H(471.431) 計算値 C56.05、H4.81、N5.94 実測値 C55.72、H4.98、N5.78 実施例１ｒ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（６−ヒドロキシ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C25H23NO8・0.40H2O(472.670) 計算値 C63.53、H5.08、N2.96 実測値 C63.53、H5.25、N2.83 実施例１ｓ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル ）−２−ナフタレン−１−イル−プロピオニルオキシ］−４−オキソ−ペンタン 酸 白色固体。 分析値：C32H29NO8・0.50H2O(564.598) 計算値 C68.08、H5.36、N2.48 実測値 C67.98、H5.40、N2.34 実施例１ｔ （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセ トキシ−ペンタン酸 実施例１ｕ （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４−フェニ ル−ブチリルオキシ）−ペンタン酸 実施例１ｖ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（４−フェニル−ナ フタレン−１−イル）−アセトキシ］−ペンタン酸 白色固体。m.p．111〜119℃。 分析値：C31H27NO7(525.563) 計算値 C70.85、H5.18、N2.67 実測値 C70.60、H5.11、N2.64 実施例１ｗ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（４−メチル−ナフタレン−１− イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．94〜100℃。 分析値：C26H25NO7・0.15H2O(466.194) 計算値 C66.99、H5.47、N3.00 実測値 C66.95、H5.32、N2.94 実施例１ｘ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（４−チオフェン −２−イル−ナフタレン−１−イル）−アセトキシ］−ペンタン酸 オフホワイトの固体。m.p．63〜68℃。 分析値：C29H25NO7S(531.589) 計算値 C65.52、H4.74、N2.63 実測値 C65.32、H5.08、N2.47 実施例１ｙ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（４−フルオロ−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．100〜103℃。 分析値：C25H22FNO7(467.455) 計算値 C64.24、H4.74、N3.00 実測値 C63.98、H4.52、N2.89 実施例１ｚ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−メチル−ナフタレン−１− イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．139〜144℃。 分析値：C26H25NO7(463.492) 計算値 C67.38、H5.44、N3.02 実測値 C67.09、H5.44、N2.84 実施例１ａａ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−フルオロ−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．98〜102℃。 分析値：C25H22FNO7(467.455) 計算値 C64.24、H4.74、N3.00 実測値 C63.57、H4.47、N2.85 実施例１ｂｂ ５−（ベンゾフラン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 淡黄色油。 分析値：C23H21NO8・0.65H2O(451.136) 計算値 C61.24、H4.98、N3.10 実測値 C61.22、H4.80、N2.98 実施例１ｃｃ ５−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 淡黄色油。 分析値：C23H21NO7S・1.5H2O(482.513) 計算値 C57.25、H5.01、N2.90 実測値 C57.35、H4.82、N2.76 実施例１ｄｄ ５−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 泡沫状オフホワイトの固体。 分析値：C23H21NO7S(455.490) 計算値 C60.65、H4.65、N3.08 実測値 C60.90、H4.90、N2.92 実施例１ｅｅ ５−［（４−ベンジル−ナフタレン−１−イル）−アセトキシ］−３−ベンジル オキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．66〜77℃。 分析値：C32H29NO7・0.30H2O(544.995) 計算値 C70.52、H5.48、N2.57 実測値 C70.55、H5.35、N2.49 実施例１ｆｆ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［(3,4−ジヒドロ−ナフタレン−１ −イル)−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 泡沫状淡黄色固体。 分析値：C25H25NO7・0.20H2O(455.084) 計算値 C65.98、H5.63、N3.08 実測値 C66.06、H5.74、N3.04 実施例１ｇｇ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール −３−イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 淡褐色固体。m.p．122〜129℃。 分析値：C23H21BrN2O7(517.342) 計算値 C53.40、H4.09、N5.41 実測値 C53.77、H3.94、N5.25 実施例１ｈｈ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,4−ジフェニル−ブチリルオキシ )−４−オキソ−ペンタン酸 吸湿性白色固体。 分析値：C29H29NO7・0.30H2O(508.962) 計算値 C68.44、H5.86、N2.75 実測値 C68.41、H5.92、N2.56 実施例１ｉｉ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３− フェニルアミノ−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸 吸湿性淡緑色固体。 分析値：C28H28N2O7・0.50H2O(513.552) 計算値 C65.49、H5.69、N5.46 実測値 C65.58、H5.62、N5.19 実施例１ｊｊ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［(1,2,3,4−テトラヒ ドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ］−ペンタン酸 白色固体。m.p．75〜83℃。 分析値：C25H27NO7(453.496) 計算値 C66.21、H6.00、N3.09 実測値 C66.02、H5.89、N2.96 実施例１ｋｋ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（１−メタンスルホニル−ピペリ ジン−４−イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 黄色無定形固体。 分析値：C21H28N2O9S・0.25EtOAc(506.556) 計算値 C52.16、H5.97、N5.53 実測値 C51.96、H6.09、N5.22 実施例１ｌｌ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［(2,3,5,6−テトラメ チル−フェニル)−アセトキシ］−ペンタン酸 m.p．139〜145℃。 分析値：C25H29NO7 計算値 C65.92、H6.42、N3.07 実測値 C65.66、H6.30、N2.97 実施例１ｍｍ ５−（ベンゾチアゾール−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C22H20N2O7S・0.15CF3CO2H(473.582) 計算値 C56.56、H4.29、N5.92 実測値 C56.52、H4.09、N6.02 実施例１ｎｎ ５−（ベンゾフラン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオギシカルボニル アミノ−４−オキソ−ペンタン酸 泡沫状白色固体。 分析値：C23H21NO8・0.14CF3CO2H(455.389) 計算値 C61.40、H4.68、N3.08 実測値 C61.49、H4.86、N3.13 実施例１ｏｏ ５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸 m.p．110〜111℃。 分析値：C23H21NO7S 計算値 C60.65、H4.65、N3.08、S7.04 実測値 C60.45、H4.67、N3.02、S7.07 実施例１ｐｐ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３− ピリジン−２−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸 無定形白色固体。 分析値：C27H26N2O7・CF3CO2H(604.542) 計算値 C57.62、H4.50、N4.63 実測値 C57.32、H4.65、N4.46 実施例１ｑｑ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[(2,3−ジクロロ−フェニル)−アセ トキシ]−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C21H19Cl2NO7・0.18CF3CO2H(488.818) 計算値 C52.48、H3.96、N2.86 実測値 C52.46、H4.03、N2.80 実施例１ｒｒ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−メチル−ナフタレン−１− イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 灰色固体。 分析値：C26H25NO7・0.20CF3CO2H(486.296) 計算値 C65.21、H5.22、N2.88 実測値 C65.21、H5.30、N2.88 実施例１ｓｓ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−ヨード−フェニル）−アセ トキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの吸湿性固体。 分析値：C21H20INO7(525.300) 計算値 C48.02、H3.84、N2.67 実測値 C48.33、H3.88、N2.66 実施例１ｔｔ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−ピリジン−３− イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩 オフホワイトの固体。 分析値：C21H22N2O7・CF3CO2H(528.443) 計算値 C52.28、H4.39、N5.30 実測値 C52.26、H4.36、N5.19 実施例１ｕｕ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−メトキシ−トフタレン−１ −イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C26H25NO8・0.03CF3CO2H(482.912) 計算値 C64.82、H5.22、N2.90 実測値 C64.86、H5.22、N2.92 実施例１ｖｖ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（８−メチル−ナフタレン−１− イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 淡褐色固体。 分析値：C26H25NO7・0.2CF3CO2H(486.297) 計算値 C65.21、H5.22、N2.88 実測値 C65.16、H5.38、N2.73 実施例１ｗｗ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル） −アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z488.4（M＋1） 実施例１ｘｘ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［(10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル)−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z515.8（M＋1） 実施例１ｙｙ ５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエ ステル MS（APCI）m/z547.3（M＋1） 実施例１ｚｚ ５−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−（３− ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ− ブチル）エステル MS（APCI）m/z527.3（M＋1） 実施例１ａａａ １−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸３−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル MS（APCI）m/z483.0（M＋1） 実施例１ｂｂｂ ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−(３−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル)エステル MS（APCI）m/z469.1（M−43） 実施例１ｃｃｃ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プ ロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z502.4（M−H） 実施例１ｄｄｄ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−シアノ−ナフタレン−１− イル）−アセトキシ］−４−オキソ−ペンタン酸 淡褐色固体。 分析値：C26H22N2O7・0.07CF3CO2H(482.456) 計算値 C65.08、H4.61、N5.81 実測値 C65.03、H4.79、N5.64 実施例１ｅｅｅ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３− ピリジン−３−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸 橙色固体。 分析値：C27H26N2O7・1.02CF3CO2H(606.822) 計算値 C57.48、H4.49、N4.62 実測値 C57.45、H4.69、N4.29 実施例１ｆｆｆ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３− ピリジン−４−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸 淡褐色固体。 分析値：C27H26N2O7・1.23CF3CO2H(630.767) 計算値 C56.10、H4.35、N4.44 実測値 C56.10、H4.50、N4.25 実施例１ｇｇｇ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［(１−オキソ−3,4− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセトキシ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z469.1（M＋1） （１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸は、W.K ．Anderson，外，J ．Med．Chem.，1988；31：2097の手順に従って製造した。 実施例２ ３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）− ４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 25mLのエタノール中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（ 1.495ｇ、2.956ミリモル、実施例１、工程Ａ）、20％ Pd／C（0.50ｇ）および濃 塩酸（1.00mL、12.1ミリモル）の混合物を、室温で２時間、バルーン圧下で水素 化した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、３− アミノ−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル塩酸塩を泡沫状 オフホワイトの固体として得た。 工程Ｂ 窒素下、０℃の、10mLのアセトニトリル中の３−アミノ−５−（ナフタレン− １−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル塩酸 塩（0.239ｇ、0.587ミリモル、実施例２、工程Ａ）の溶液に、塩化ベンゼンスル ホニル（0.075mL、0.588ミリモル）を(シリンジにより)滴加し、続いて４−メチ ルモルホリン(0.20mL、1.819ミリモル)を滴加した。この溶液を一晩かけてゆっ くり室温まで温めた。この溶液を濃縮して、酢酸エチルに再溶解させ、飽和NaHC O3溶液、飽和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾 燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、80％ヘキサン −20％酢酸エチル）にかけて、３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル を淡黄色油として得た。 工程Ｃ 20mLのジクロロメタン中の３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（ 0.136ｇ、0.266ミリモル、実施例２、工程Ｂ）および10mLのトリフルオロ酢酸の 溶液を、室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮して、標題化合物を泡沫状オフ ホワイトの固体として得た。 分析値：C23H21NO7S・0.75H2O(469.002) 計算値 C58.90、H4.84、N2.99 実測値 C58.94、H4.73、N3.02 実施例２に類似した方法で、３−アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセ トキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル塩酸塩（実施例２、 工程Ａ）とともに適当に置換されたイソシアナート、適当に 置換された塩化スルホニル、適当に置換されたクロロギ酸エステル、または適当 に置換された酸塩化物を使用して、下記のような相当する化合物を製造した： 実施例２ａ ３−メトキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）− ４−オキソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C19H19HO7(373.366) 計算値 C61.12、H5.13、N3.75 実測値 C60.85、H5.25、N3.58 実施例２ｂ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（３−フェニル −プロピオニルアミノ）−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C26H25NO6・0.25H2O(451.996) 計算値 C69.09、H5.69、N3.10 実測値 C69.06、H5.45、N2.91 実施例２ｃ ３−メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキシ−ペン タン酸 泡沫状オフホワイトの固体。 分析値：C15H17NO8・0.80NaHCO3(406.510) 計算値 C46.68、H4.41、N3.45 実測値 C46.89、H4.44、N3.43 実施例２ｄ ３−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニルアミノ）−５−（ナフタレン− １−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 固体。m.p．131〜135℃。 分析値：C20H23NO9S2(485.536) 計算値 C49.48、H4.78、N2.88 実測値 C49.26、H4.60、N2.88 実施例２ｅ ３−（２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルスルファニルアミノ）−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 分析値：C21H25NO9S2・1.0H2O(517.578) 計算値 C48.73、H5.26、N2.71 実測値 C48.90、H5.60、N2.78 実施例３ ［Ｓ−(R*,R*)］−３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 窒素下、０℃の、15mLのジクロロメタン中のＮ−アセチルアラニン（0.176ｇ 、1.34ミリモル）、３−アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）− ４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル、塩酸塩(0.500ｇ、1.22ミリモ ル、実施例２、工程Ａ）、テトラフルオロホウ酸２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム（0.431ｇ、1.34ミリモル） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.214ｇ、1.58ミリモル）の溶液に、N,N −ジイソプロピルエチルアミン（0.531mL、3.05ミリモル）を(シリンジにより) 滴加した。この溶液を一晩かけてゆっくり室温まで温めた。次にこの溶液を酢酸 エチルに溶解させ、２×５％クエン酸溶液、２×飽和NaHCO3、および１×ブライ ンで洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマ トグラフ（シリカゲル、30％テトラヒドロフラン−70％ジクロロメタン）にかけ て、[Ｓ−(R*,R*)]−３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５ −(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチ ルエステルを淡黄色の粘稠油として得た。 工程Ｂ 7.5mLのジクロロメタン中の［Ｓ−(R*,R*)］−３−（２−アセチルアミノ−プ ロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸、tert−ブチルエステル(0.467ｇ、0.96ミリモル)および7.5mLのト リフルオロ酢酸の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮して、クロマ トグラフ（シリカゲル、94％ジクロロメタン−５％メタノール−１％酢酸）にか けて、標題化合物を油性泡沫として得た。次にこの標題化合物をアセトニトリル および水から凍結乾燥させて固体とした。 実施例３に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例３ａ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−［（チオフェン −３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸 泡沫状オフホワイトの固体。 分析値：C22H19NO6S・0.45H2O(433.571) 計算値 C60.95、H4.63、N3.23 実測値 C60.98、H4.81、N3.29 実施例３ｂ ３−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C22H19NO7・0.25H2O(413.903) 計算値 C63.84、H4.75、N3.38 実測値 C63.86、H4.50、N3.39 実施例３ｃ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(４−フェ ニル−ブチリルアミノ)−プロピルアミノ]−ペンタン酸 MS（CI）m/z533（M＋1） 実施例３ｄ ３−（２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z465（M＋1） 実施例３ｅ ３−［２−（２−アセチルアミノ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオ ニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸 MS（APCI）m/z590.4（M＋1） 実施例３ｆ ３−（２−アセチルアミノ−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z443.5（M＋1） 実施例３ｇ ３−［２−(４−カルバモイル−ブチリルアミノ)−プロピオニルアミノ］−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z500.5（M＋1） 実施例３ｈ ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z521.4（M＋1） 実施例３ｉ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−ウレイド −プロピオニルアミノ）−ペンタン酸 MS（APCI）m/z430.5（M＋1） 実施例３ｊ ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z429.5（M＋1） 実施例３ｋ ３−［（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z455.5（M＋1） 実施例３ｌ ３−（２−メチル−３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミ ノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z482.4（M＋1） 実施例３ｍ ３−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z415.5（M＋1） 実施例３ｎ ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−(3,3−ジフェニル−プ ロピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z469.2（M＋1） 実施例３ｏ ３−［２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）− プロピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z596.1（M−1） 実施例３ｐ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(３−フェ ニル−プロピオニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−ペンタン酸 MS（APCI）m/z518.8（M＋1） 実施例３ｑ ３−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z470.8（M＋1） 実施例３ｒ ３−［（１−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例３ｓ ３−（３−ベンジルオキシ−ウレイド−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例３ｔ ３−［（１−アセチル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル）− アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸 実施例３ｕ ３−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−ア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例３ｖ ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例３ｗ ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチルアミノ］ −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例４ (Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−フェニル アセチルアミノ−ペンタン酸 工程Ａ 窒素下、室温の、25mLのアセトニトリル中の塩化フェニルアセチル(0.160mL、 1.22ミリモル)、３−アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４ −オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル、塩酸塩(0.500ｇ、1.22ミリモル 、実施例２、工程Ａ)、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の溶液に、N,N− ジイソプロピルエチルアミン（0.471mL、2.69ミリモル）を（シリンジにより） 滴加した。この溶液を一晩撹拌した。次にこの溶液を酢酸エチルに溶解させ、２ ×５％クエン酸溶液、２×飽和NaHCO3、および１×ブラインで洗浄した。酢酸エ チル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル 、40％酢酸エチル−60％ヘキサン）にかけて、(Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸、te rt−ブチルエステルを粘稠油として得た。 工程Ｂ 7.5mLのジクロロメタン中の(Ｓ)−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ) −４−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸、tert−ブチルエステ ル（0.300ｇ、0.61ミリモル、実施例４、工程Ａ）および7.5mLのトリフルオロ酢 酸を、室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮して、クロマトグラフ(シリカゲ ル、40％酢酸エチル−59％ヘキサン−１％酢酸)にかけて、標題化合物を油性泡 沫として得た。次にこの標題化合物をアセ トニトリルおよび水から凍結乾燥させて固体とした。 実施例４に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例４ａ (Ｓ)−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−３−(２−チオ フェン−２−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸 実施例４ｂおよび４ｃ ３−［（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、ジアステレオマ ーＡおよびＢ 工程Ａ アセトニトリル(100mL)中のトランス−２−カルバモイル−シクロペンタンカ ルボン酸（130mg、0.83ミリモル）およびピリジン(65mg、0.83ミリモル)の溶液 に、フッ化シアヌル(110mg、0.83ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で ３時間撹拌した。氷水（10mL）を加えて、反応混合物を５分間撹拌した。これを 塩化メチレン（75mL）で抽出し、有機層を蒸発させて、粗製中間体の酸フッ化物 （50mg）を得た。１：１塩化メチレン：アセトニトリル（20mL）中のこの酸フッ 化物の溶液を、３−アミノ−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オ キソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの塩酸塩(100mg、0.25ミリモル、実施例 ２、工程Ａ)およびＮ−メチルモルホリン(0.5ミリモル)で処理した。この反応混 合物を室温で２時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラ フィ ー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、３−［（２−カルバモイル−シ クロペンタンカルボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの２つのジアステレオマー ［ジアステレオマーＡ(高Rf)MS(AP＋)：510.9およびジアステレオマーＢ(低Rf) ］MS（APCI）m／z510.9（M＋1）を得た。 工程Ｂ ジアステレオマーＡまたはＢを、実施例４について記載したようにしてトリフ ルオロ酢酸と反応させて、３−［（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニ ル）−アミノ］−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペン タン酸４ｂ（ジアステレオマーＡ）、m.p.171〜185℃および３−[(２−カルバモ イル−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−５−（ナフタレン−１−イル−ア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸４ｃ（ジアステレオマーＢ）、m.p．208〜 210℃を得た。 実施例４ｄ ３−［(３−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−カルボニル)−アミ ノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 ３−［（３−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−カルボニル）− アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸tert−ブチルエステルを、（1R,2S,3S,4S）−３−カルバモイル−２−カルボ キシビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Ohtani，外，JOC，1991；562：122-2127)から実 施例４ｂおよび４ｃの方法により47％収率で製造した。 実施例４ｅ ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ −78℃の、ジクロロメタン25mLおよびテトラヒドロフラン25mL中の(Ｓ)−(−) −２−メチルスクシナム酸［(Ｓ)−(−)−２−methylsuccinamicacid］（0．160 ｇ、1.22ミリモル、Chem ．Pharm．Bull.，1991；39(10)：2706-2708の手順に従 って製造した）の溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（0.163mL、1.34ミリモル）を 加え、続いてクロロギ酸イソブチル（0.166mL、1.26ミリモル）を滴加した。こ の反応混合物を−78℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（25mL）およびテトラ ヒドロフラン（25mL）中の３−アミノ−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキ シ)−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル、塩酸塩(0.500ｇ、1.22ミ リモル、実施例２、工程Ａ)の溶液を滴加し、その間に同時に第２の添加ロート でＮ−メチルピペリジン(0.163mL、1.34ミリモル)を滴加した。反応混合物をゆ っくり室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、逐次 ５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られ た固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過により集めて、ジエチルエーテル で洗浄し、減圧乾燥させて、294mg(49％）の中間体３−（３−カルバモイル−２ −メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｂ 10mLの４Ｎ塩酸／ジオキサン中の３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロ ピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸tert−ブチルエステル（0.150ｇ、0.309ミリモル、実施例４ｅ、工程 Ａ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCに より精製した。アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥により、３−（３−カル バモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸を固体として得た。 MS（APCI）m/z429.1（M＋H） 実施例４ｆ ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 Ａ部 10mLの塩化チオニル中の２(Ｓ)−メチル−３−メチルスルホニル）プロピオン 酸（250mg、1.5ミリモル、Vazquez、M．L.，外，［WO94／10136］の手順に従っ て製造した）の溶液を、N2下、55℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ベン ゼンで洗浄し、再濃縮して、オフホワイトの固体を得た。得られた固体を40mLの THFに溶解させて、Ｎ−メチルモルホリン（300mg、3.0ミリモル）および４−ジ メチルアミノピリジン（120mg、1.0ミリモル）を加え、続いて３−アミノ−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tertブチルエ ステル、塩酸塩（実施例２、工程Ａ）（407mg、1.0ミリモル）を一度に加えた。 混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、 飽和KHPO4およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。 粗製油の中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、75％ヘキサン−25％酢酸エチル ないし60％ヘキサン−40％酢酸エチル）により、［Ｓ−(R*,R*)］−３−（３− メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１ −イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tertブチルエステルを得た。 Ｂ部 ５mLのジクロロメタン中の[Ｓ−(R*,R*)]−３−（３−メタンスルホニル−２ −メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸tertブチルエステル(232mg、0.45ミリモル)およびト リフルオロ酢酸(５mL、0.065モル)の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液 を真空濃縮し、水中に懸濁させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た 。 分析値：C22H25NO8S・H2O(481.51) 計算値 C54.87、H5.65、N2.91 実測値 C54.78、H5.42、N2.78 実施例４ｇ ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 Ａ部 100mLの酢酸中の２−メチル−３−(チオベンゼン)プロピオン酸メチルエステ ル（４ｇ、19ミリモル、J ．Org．Chem.，1981；46：235-9の手順に従って製造し た）の溶液に、過ホウ酸ナトリウム（7.33ｇ、47.6ミリモル）を加えて、混合物 を17時間55℃に加熱した。反応物を水中に注いで、塩化メチレンで抽出し、重炭 酸ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、２−メチル−３ −（ベンゼンスルホニル）プロピオン酸メチルエステルを無色油として得た。 Ｂ部 60mLのTHF中の２−メチル−３−(ベンゼンスルホニル)プロピオン酸メチルエ ステル（4.47ｇ、18.5ミリモル）の溶液に、水（30mL）中の水酸化リチウム（0. 93ｇ、22.2ミリモル）の溶液を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、１ Ｎ KHSO4で酸性化してpH１として、この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わ せた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、無色油を得た。このものは放置す ると固化して、２−メチル−３−（ベン ゼンスルホニル）プロピオン酸が得られた。 Ｃ部 10mLの塩化チオニル中の２−メチル−３−（ベンゼンスルホニル）プロピオン 酸（300mg、1.3ミリモル）の溶液を、N2下、55℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧 除去し、ベンゼンで洗浄し、再濃縮して、黄色油を得た。得られた油を40mLのTH Fに溶解させて、Ｎ−メチルモルホリン(300mg、3.0ミリモル)および４−ジメチ ルアミノピリジン（120mg、1.0ミリモル）を加え、続いて３−アミノ−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエ ステル、塩酸塩（407mg、1.0ミリモル、実施例２、工程Ａ）を一度に加えた。混 合物を室温で36時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、飽 和KHPO4およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗 製油の中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、75％ヘキサン−25％酢酸エチルな いし60％ヘキサン−40％酢酸エチル）により、３−（３−ベンゼンスルホニル− ２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸tertブチルエステルを得た。 Ｄ部 ５mLのジクロロメタン中の３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロ ピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸tertブチルエステル(216mg、ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(５mL 、0.065モル)の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、エチル エーテル中に懸濁させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 分析値：C27H27NO8S・C2HF3O2(611.10) 計算値 C56.01、H4.58、N2.29 実測値 C56.12、H4.86、N2.40 実施例４に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例４ｈ ３−ブチリルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸 MS（CI）m/z386（M＋1） 実施例４ｉ ３−アセチルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸 泡沫状オフホワイトの固体。 分析値：C19H19NO6・H2O(375.382) 計算値 C60.80、H5.64、N3.73 実測値 C61.07、H5.70、N3.57 実施例４ｊ ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 分析値：C22H25NO8S・1.0H2O(481.526) 計算値 C54.88、H5.65、N2.91 実測値 C54.78、H5.42、N2.78 実施例４ｋ ３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z399.8（M＋1） 実施例４ｌ ３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル −アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z415.5（M＋H） 実施例４ｍ ［Ｓ−(R,R)］−３−（３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオニル アミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸 分析値：C23H25NO7S・0.1CF3CO2H(470.925) 計算値 C59.17、H5.37、N2.97 実測値 C59.39、H5.59、N3.01 実施例４ｎ トランス−３−［（３−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］ −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 分析値：C24H26N2O7・1.5H2O 計算値 C59.86、H6.07、N5.82 実測値 C59.74、H5.80、N5.48 実施例５ ３−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル)−アセト アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ ジメチルホルムアミド(40mL)中の、Anderson W.K.，外，J ．Med．Chem，1988 ；31：2097の手順に従って製造した(1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イソ キノリン−２−イル)酢酸（2.7ｇ、13.0ミリモル）およびH-Asp(OtBu)OMe・HCl(2 .9ｇ、12.0ミリモル)の溶液に、０℃で、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミ ノ−プロピル）カルボジイミド×HCl（2.5ｇ、13.0ミリモル）およびトリエチル アミン（4.05ｇ、40ミリモル）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒 の大部分を減圧除去し、残留物を酢 酸エチルに溶解させた。有機相を連続して炭酸水素ナトリウム水溶液および水で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、4.5ｇの無定形残留物を得た 。 この残留物を40mLのジオキサン／水（１：１）に溶解させて、チモールフタレ インの存在下において１Ｎ NaOH(12.0mL)を滴加することにより加水分解した。 ジオキサンの大部分を蒸発させ、水で希釈した後、この水溶液をエーテルで抽出 し、希HClでpH２〜３まで酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相 を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、3.4ｇの結晶性Ｎ −（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル）−アセチ ルアスパラギン酸、４−tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｂ −15℃の、テトラヒドロフラン（40mL）中のＮ−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１ −オキソ−イソキノリン−２−イル)−アセチルアスパラギン酸、４−tert−ブ チルエステル（2.8ｇ、7.4ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(0.75mL 、８ミリモル)を加え、続いてクロロギ酸エチル(0.79mL、８ミリモル）を滴加し た。−10℃で15分後に、0.2Ｎのエーテル中のジアゾメタンの溶液50mLを滴加し た。反応を室温に２時間保った後、氷酢酸中の48％HBr（１：１）の溶液15mLを ０℃で滴加した。15分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル中に注いだ。有機 相を連続して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、減圧濃縮して、３−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イ ソキノリン−２−イル)−アセトアミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸 、tert−ブチルエステル（3.1ｇ）を得た。 工程Ｃ ジメチルホルムアミド（30mL）中の３−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ −イソキノリン−２−イル)−アセトアミノ−５−ブロモ−４−オ キソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.7ｇ、1.5ミリモル）およびフッ化 カリウム（0.26ｇ、4.5ミリモル）の混合物に、１−ナフチル酢酸（0.28ｇ、1.5 ミリモル）を加えた。この混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒の大部分をを 減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を連続して 炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 減圧蒸発させ、続いてシリカ上のクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／ア セトン20：１で溶離）、0.31ｇの３−(1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イ ソキノリン−２−イル)−アセトアミノ−５−（ナフタレン−１−イルアセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｄ 20mLのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混合物中の３−（1,2,3,4 −テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル）−アセトアミノ−５− （ナフタレン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチル エステル(0.28ｇ、0.5ミリモル)を、室温で45分間撹拌した。減圧蒸発させ、続 いてジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから結晶化させて、３−(1,2,3,4−テ トラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル)−アセトアミノ−５−(ナフ タレン−１−イルアセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸（0.19ｇ）を得た。m.p ．117℃〜124℃。 実施例５ａ ３−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 100mLのアセトニトリル中の無水イタコン酸(5.00ｇ、44.6ミリモル)お よびフェネチルアミン（5.95ｇ、49.1ミリモル）の溶液を、窒素下、室温で72時 間撹拌した。この混合物(固体が形成された)を濃縮した後、EtOAcと１Ｎ HClと の間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgS04)、濃縮し 、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、5.24ｇ（50％）の２−（フェネ チルカルバモイル−メチル）−アクリル酸を白色固体として得た：m.p．133〜14 0℃。 分析値：C13H15NO3(233.269) 計算値 C66.94、H6.48、N6.00 実測値 C66.74、H6.56、N6.00 工程Ｂ 100mLのTHF中の２−（フェネチルカルバモイル−メチル）−アクリル酸（2.76 g、11.8ミリモル、工程Ａ）の溶液を、５％Pd／C（0.2ｇ）で処理し、室温、52p siの水素で2.5時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、2.39ｇ（86％）の ２−（フェネチルカルバモイル−メチル）−プロピオン酸をオフホワイトの固体 として得た。 分析値：C13H17NO3(235.285) 計算値 C66.36、H7.28、N5.95 実測値 C65.31、H7.05、N5.80 工程Ｃ 100mLのジクロロメタン中の２−(フェネチルカルバモイル−メチル)−プロピ オン酸（1.63ｇ、6.93ミリモル、工程Ｂ）、H-Asp(OtBu)-OMe・HCl(1.83ｇ、7.64 ミリモル、Bachem Bioscience Inc．から購入した)、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（1.17ｇ、7.64ミリモル）、Ｎ−エチル−N'−(３−ジメチルア ミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩（1.46ｇ、7.62ミリモル）および４−メ チルモルホリン(0.95mL、8.64ミリモル)の混合物を、室温で24時間撹拌した。こ の混合物を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。有機抽出 物を飽和KH2PO4溶液および ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（ シリカゲル、25％ヘキサン−75％EtOAc）にかけて、2.54g(87％)の２−(２−メ チル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ)−琥珀酸、４−tert −ブチルエステル１−メチルエステルをロウ状白色固体として得た。 分析値：C22H32N2O6(420.510) 計算値 C62.84、H7.67、N6.66 実測値 C62.68、H7.69、N6.54 工程Ｄ 60mLのエタノール中の２−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロ ピオニルアミノ）−琥珀酸、４−tert−ブチルエステル１−メチルエステル（2. 11ｇ、5.01ミリモル、工程Ｃ）および0.1Ｎ水酸化ナトリウム溶液（60.1mL、6.0 1ミリモル）の溶液を、室温で12時間撹拌した。この溶液を濃縮し、飽和KH2PO4 溶液で酸性化してpH〜５として、クロロホルム（２×100mL）で抽出した。合わ せたクロロホルム抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して、2.23ｇ（〜1 00％）の２−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ ）−琥珀酸、４−tert−ブチルエステルを無色の油として得た。このものは、さ らに精製することなく使用した。 Clear-Sealジョイントの250−mL丸底フラスコ中の、50mLのTHF中の２−（２− メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−琥珀酸、４−te rt−ブチルエステル（2.23ｇ、5.49ミリモル）および４−メチルモルホリン（0. 61mL、5.73ミリモル）の溶液を、約−45℃まで冷却し(ドライアイス−アセトニ トリルスラリー)、クロロギ酸イソブチル（0.75mL、5.78ミリモル）で処理した 。直ちに固体が形成され、この混合物を15分間撹拌した後、0.5Ｍジアゾメタン のエーテル溶液[55mL、27.5ミリモル、Diazaldから生成させた]で処理した。冷 却浴を除去して、淡黄色溶液を 室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却して、酢酸10mL中の48％臭化水素酸（10mL、 184ミリモル）の溶液を滴加して処理した。無色の溶液を室温で30分間撹拌した 後、EtOAcと水との間（各々〜200mL）に分配させた。有機抽出物を水、飽和NaHC O3溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1.4 0ｇ(53％)の２−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルア ミノ）−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステルを淡黄色 固体として得た。 工程Ｅ 2.5mLのDMF中の２−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニ ルアミノ）−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0. 70ｇ、1.45ミリモル、工程Ｄ）、１−ナフチル酢酸（0.34ｇ、1.81ミリモル）お よびフッ化カリウム（0.21ｇ、3.61ミリモル）の混合物を、室温で12時間撹拌し た。この試料をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。有機抽出物を飽和K H2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgS04)、濾過し、濃縮した。 残留物をクロマトグラフ（シリカゲル、25％ヘキサン−75％EtOAc）にかけて、0 .65ｇ（77％）の３−(２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニル アミノ)−５−（ナフタレン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 、tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｆ 20mLのジクロロメタン中の３−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル− プロピオニルアミノ）−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ −ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.62ｇ、1.06ミリモル、工程Ｅ）および トリフルオロ酢酸（５mL）の溶液を、室温で１時間撹拌した後、濃縮して、黄色 油とした。この試料をEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間に分配させた。有機抽出物 をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、0.51ｇ（91％）の ３−（２−メチル−３−フェネチル カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸を白色固体として得た。 分析値：C30H32N2O7・1/3 H2O(538.604) 計算値 C66.90、H6.11、N5.20 実測値 C66.90、H6.14、N5.10 実施例５に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例５ｂ ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(２−オキ ソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸（ジ アステレオマーの混合物として）： 出発物質の酸、６−フェニル−ピペリジン−２−オンは、L.D．Desaubry、C.G． WermuthおよびJ.J．Bourguignon、Tetrahedron Lett.，1995；36：4249の手順に 従って、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し(NaH／トルエン；110℃で１時間)、続 いてアルカリ加水分解を行うことにより製造した。 実施例５ｃ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(２−オキ ソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸（ジ アステレオマーの混合物として）：出発物質の酸、６−フェニル−ピペリジン−２−オンは、実施例５ｂにつ いて記載したようにして製造した。 実施例５ｄ ３−［３−メチル−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルアミ ノ］−４−オキソ−５−［(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−イル)−アセトキシ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z565.2（M＋1） 実施例５ｅ ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(１−オキ ソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセチルアミノ]−ペン タン酸 出発物質の酸、（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ）−酢酸は、実施例５について記載したようにして製造した。 実施例５ｆ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３− ［２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセチ ルアミノ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z557.2（M＋1） 出発物質の酸、（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ）−酢酸は、実施例５について記載したようにして製造した。 実施例５ｇ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３− ［２−（２−オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ ］−ペンタン酸（ジアステレオマーの混合物として） 出発物質の酸、６−フェニル−ピペリジン−２−オンは、実施例５ｂについて記 載したようにして製造した。 実施例５ｈ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(１−オキ ソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセチルアミノ]−ペン タン酸 MS（ESI）m/z483.5（M-H2O） 出発物質の酸、（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ）−酢酸は、実施例５について記載したようにして製造した。 実施例５ｉ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(１−オキ ソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピオニルアミノ]− ペンタン酸 MS（ESI）m/z517.4（M＋1） 出発物質の酸、２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル)−プロピオン酸は、２−ブロモプロピオン酸エチルから出発して、実施例５ の文献の手順に類似した方法で製造した。 実施例５ｊ ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(１−オキ ソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピオニルアミノ]− ペンタン酸 MS（ESI）m/z517.3（M＋1） 出発物質の酸、２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル)−プロピオン酸は、実施例５ｉについて記載したようにして製造した。 実施例５ｋ ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オキ ソ−ブチリルアミノ］−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ −ペンタン酸 MS（ESI）m/z605.4（M＋1） 出発物質の酸、４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）− ４−オキソ−酪酸は、M．Kakushima，外，J ．Org．Chem.，1983；48：3214の手 順に従って、記載されたようにして製造した。 実施例５ｌ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３− ［２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセチ ルアミノ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z556.4（M＋1） 出発物質の酸、（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ）−酢酸は、実施例５について記載したようにして製造した。 実施例５ｍ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３− ［２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピ オニルアミノ］−ペンタン酸（ジアステレオマーの混合物として）： 出発物質の酸、２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル)−プロピオン酸は、実施例５ｉについて記載したようにして製造した。 実施例５ｎ ４−オキソ−３−［２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル)−プロピオニルアミノ］−５−［(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ −ナフタレン−２−イル)−アセトキシ］−ペンタン酸（ジアステレオマーの混 合物として）： 出発物質の酸、２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル)−プロピオン酸は、実施例５ｉについて記載したようにして製造した。 実施例５ｏ ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オキ ソ−ブチリルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z659.4（M＋1） 出発物質の酸、４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）− ４−オキソ−酪酸は、実施例５ｋについて記載したようにして製造した。 実施例５ｐ ４−オキソ−５−［(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ ル)−アセトキシ］−３−［２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ レン−２−イル)−アセチルアミノ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z520.2（M＋1） 出発物質の酸、（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ）−酢酸は、実施例５について記載したようにして製造した。 実施例５ｑ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(２ −オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル)−プロピオニルアミノ]− ペンタン酸 MS（ESI）m/z518.2（M+1） 出発物質の酸、２−(２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル)− プロピオン酸は、Bashaの手順（実施例５ｓ参照）に従い、続いてアルキル化お よびそれに続くアルカリ加水分解を行って製造した。 実施例５ｒ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(２−オキ ソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル)−プロピオニルアミ ノ]−ペンタン酸 MS（ESI）m/z546.3（M＋1） 出発物質の酸、２−（２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン− １−イル）−プロピオン酸は、２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミ ジンから(Basha、実施例５ｓ参照)、２−ブロモプロピオン酸エチルを用いるア ルキル化およびそれに続くアルカリ加水分解を行って製造した。 実施例５ｓ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−[２−(２−オキ ソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル)−アセチルアミノ]− ペンタン酸 MS（ESI）m/z532.3（M＋1） １−フェニル−テトラヒドロピリミジン−２−オンは、A．Basha，Tetrahedron Lett. ，1988；29：2525の手順に従って、続いてブロモ酢酸エチルを用いるアル キル化（NaH／DMF；室温で16時間）およびそれに続くアルカリ加水分解を行って 製造してた。 実施例５ｔ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z455.3（M−H） 実施例５ｕ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（２−ベンジ ル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z511.3（M＋1） 実施例５ｖ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（３−ベンジ ル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z525.3（M＋1） 実施例５ｗ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（４−ベンジ ル−５−フェニル−ペンタノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z537.3（M−1） 実施例５ｘ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５− ［(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ ］−ペンタン酸 MS（ESI）m/z475.3（M＋1） 実施例５ｙ ５−（３−ベンジル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−３−［３−メチル−２ −（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペ ンタン酸 MS（ESI）m/z601．3（M＋1） 実施例５ｚ ３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）− アセチルアミノ］−５−（3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸を、粗大桃色粉末として得た。出発物質の酸は、Bioorganic & M edicinal Chemistry Letters ，1997；7：1337-1342に記載されたようにして製造 した。 分析値：C29H29N3O8・0.585CF3CO2H(614.274) 計算値 C58.99、H4.86、N6.84 実測値 C59.38、H5.16、N6.20 実施例５ａａ ３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）− アセチルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ） −４−オキソ−ペンタン酸を、微細な褐色粉末として得た。 出発物質の酸は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1997；7:1337-1 342に記載されたようにして製造した。 分析値：C30H31N3O8・0.468CF3CO2H(614.960) 計算値 C60.42、H5.16、N6.83 実測値 C60.82、H5.39、N6.42 実施例６ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリル アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセ トキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 500mLのジクロロメタン中のHCl・H-Asp(OtBu)-OMe(13.1ｇ、54.6ミリモル)、Z- Val-OH（15.1ｇ、60.1ミリモル）、HOBT・H2O（9.2ｇ、60.0ミリモル）、１−エ チル−３−（3'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（EDCI・HCl、11.5ｇ、60.0ミリモル）および４−メチルモルホリン（7.5m L、68.2ミリモル）の混合物を、窒素下、室温で12時間撹拌した。この混合物を 濃縮した後、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。有機抽出物を飽 和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し て、23.9ｇ（〜100％）の２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−ブチリルアミノ）−琥珀酸４−tert−ブチルエステル１−メチルエステル を白色固体として得た。 MS（ESI）m/z（相対強度）436.9(M＋100)，380.9(M−56，94) 工程Ｂ 600mLのEtOH：THF（５：１）中の２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチル−ブチリルアミノ）−琥珀酸４−tert−ブチルエステル１−メチル エステル（23.8ｇ、54.5ミリモル、実施例６、工程Ａ）および濃塩酸（5.0mL、6 0.5ミリモル）の溶液を、20％ Pd／C（2.0ｇ）で処理し、室温、50psig H2で1.2 時間水素化した。この試料を濾過して、濃縮した。得られた油状固体を、ジエチ ルエーテルで洗浄し、濾過し、真空乾燥させて、16.5ｇの２−（２−アミノ−３ −メチル−ブチリルアミノ）−琥珀酸４−tert−ブチルエステル１−メチルエス テル、塩酸塩を白色固体として得た。 MS（APCI）m/z（相対強度）302.1(M，20)，301.1（M−1，100） 分析値：C14H26N2O5・HCl(338.835) 計算値 C49.63、H8.03、N8.27 実測値 C49.62、H8.19、N8.21 工程Ｃ 500mLのジクロロメタン中のHCl・H-ValAsp(OtBu)-OMe（２−(２−アミノ−３− メチル−ブチリルアミノ)−琥珀酸４−tert−ブチルエステル１−メチルエステ ル、塩酸塩、15.4ｇ、45.6ミリモル、実施例６、工程Ｂ）、Z-Glu(OtBu)-0H（15 .8ｇ、46.9ミリモル）HOBT・H2O（7.7ｇ、50.1ミリ モル）、EDCI・HCl（9.6ｇ、50.1ミリモル）および４−メチルモルホリン（6.3mL 、57.3ミリモル）の混合物を、窒素下、室温で12時間撹拌した。この混合物を濃 縮した後、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。有機抽出物を飽和 KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して 、26.3ｇ（93％）のZ-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OMe［２−［２−(２−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−４−tert−ブトキシカルボニル−ブチリルアミノ)−３ −メチル−ブチリルアミノ］−琥珀酸４−tert−ブチルエステル１−メチルエス テル］を白色固体として得た。 MS（APCI）m/z（相対強度）622.0(M，100)，565.9（M−56，68） 分析値：C31H47N3O10(621.734) 計算値 C59.89、H7.62、N6.76 実測値 C59.88、H7.63、N6.70 工程Ｄ 300mLのエタノール中のZ-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OMe（17.2ｇ、27.6ミリモル 、実施例６、工程Ｃ）および0.1Ｎ水酸化ナトリウム（330mL、33.0ミリモル）の 溶液を、窒素下、室温で１時間撹拌した。やや曇った溶液を濃縮し（大部分のエ タノールを除去した）、飽和KH2PO4溶液で酸性化してpH〜５として、500mLのク ロロホルム：メタノール(9：１)で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥さ せ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、15.0ｇ（89％）のZ-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OH を泡沫状白色固体として得た。 分析値：C30H45N3010(607.707) 計算値 C59.29、H7.46、N6.91 実測値 C59.26、H7.57、N6.54 工程Ｅ 約−40℃（ドライアイス−CH3CN浴）の200mLのTHF中のZ-Glu(OtBu)ValAsp(OtB u)-OH（14.9ｇ、24.6ミリモル）および４−メチルモルホリン （2.7mL、24.6ミリモル）の溶液を、クロロギ酸イソ−ブチル(3.2mL、24.6ミリ モル）で処理した。直ちに固体が形成された。この試料を15分間撹拌した後、冷 ジアゾメタン［エーテル溶液300mL、Diazaldに対して新しく製造した］で処理し た。この試料を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却して、48％臭化水素酸−酢酸 溶液（各々35mL）を滴加してクエンチした。氷浴を除去して、試料を室温で30分 間撹拌した後、酢酸エチル−水（各々500mL）で抽出した。有機抽出物を、水、 飽和NaHCO3溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮 した。残留物をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて、10.5ｇ（63％）の ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−tert−ブトキシカルボ ニル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−ブロモ−４−オ キソ−−ペンタン酸tert−ブチルエステル［Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)CB2Br］を 白色固体として得た。 分析値：C31H46BrN3O9(684.636) 計算値 C54.39、H6.77、N6.14 実測値 C54.24、H6.63、N6.08 工程Ｆ 20mLのDMF中のZ-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)CH2Br(9.4ｇ、13.8ミリモル、実施例 ６、工程Ｅ)、１−ナフチル酢酸（3.2ｇ、17.2ミリモル）およびフッ化カリウム (2.0ｇ、34.4ミリモル)の混合物を、室温で12時間撹拌した。この混合物を酢酸 エチルと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。有機抽出物を飽和KH2PO4溶液およ びブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、３−［２−（ ２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−tert−ブトキシカルボニル−ブチ リルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イルア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得 た。m.p.92〜105℃。 分析値：C43H55N3O11(789.931) 計算値 C65.38、H7.02、N5.32 実測値 C65.13、H7.20、N5.36 工程Ｇ 20mLのジクロロメタン中の３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ −４−tert−ブトキシカルボニル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリルア ミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 tert−ブチルエステル(1.0ｇ、1.27ミリモル、実施例６、工程Ｆ)およびトリフ ルオロ酢酸10mLの溶液を、室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮して、淡黄色 油とした。エーテル（〜50mL）を加えると、油がゆっくり固化した。この混合物 を濾過し、真空乾燥させて、0.81ｇ（95％）の３−［２−（２−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸を白色固体として得た。 分析値：C35Ｈ39N3O11・0.70H2O(690.325) 計算値 C60.90、H5.90、N6.09 実測値 C60.90、H5.90、N6.30 実施例６に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例６ａ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミ ノ）−プロピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４ −オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．160〜163℃。 分析値：C33H37N3O9・0.50H2O(628.685) 計算値 C63.05、H6.09、N6.68 実測値 C63.13、H5.96、N6.68 実施例６ｂ ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z457.5（M＋1） 実施例６ｃ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミ ノ）−プロピオニルアミノ］−５−（３，３−ジフェニル−プロピオニルオキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．99〜104℃。 分析値：C36H41N3O9(659.743) 計算値 C65.54、H6.26、N6.37 実測値 C65.25、H6.23、N6.25 実施例６ｄ ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z549.0（M＋1） 実施例６ｅ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリル アミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル −プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C39H45N3O11・0.50H2O(740.815) 計算値 C63.23、H6.26、N5.67 実測値 C63.14、H6.16、N5.55 実施例６ｆ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミ ノ）−プロピオニルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニ ルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C37H43N3O9・0.13CF3CO2H(688.593) 計算値 C64.99、H6.31、N6.10 実測値 C64.98、H6.50、N6.10 実施例６ｇ ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミ ノ）−プロピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４ −オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C33H37N3O9・0.25CF3CO2H(648.184) 計算値 C62.08、H5.79、N6.48 実測値 C62.07、H5.85、N6.68 実施例６ｈ ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）− プロピオニルアミノ］−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチ リルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４ −オキソ−ペンタン酸 白色固体。m.p．156〜168℃、分解。 分析値：C42H50N4O12・H2O(820.902) 計算値 C61.45、H6.38、N6.82 実測値 C61.43、H6.27、N6.76 実施例６ｉ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−｛２−［４− カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルアミノ］− ３−メチル−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C40H47N3O10・0.13CF3CO2H(744.658) 計算値 C64.94、H6.38、N5.64 実測値 C64.93、H6.63、N5.61 実施例６ｊ ３−｛２−［４−カルボキシ−２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチ リルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 白色固体。 分析値：C36H41N3O10・0.44CF3CO2H(725.913) 計算値 C61.02、H5.75、N5.79 実測値 C61.04、H6.04、N6.19 実施例６ｋ ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）− ５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z588.9（M＋1） 実施例６ｌ ３−(２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ)−５−(ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z456.9（M−1） 実施例６ｍ ３−(２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ)−５−(3,3−ジフ ェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（APCI）m/z496.9（M−1） 実施例６ｎ ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −プロピオニルアミノ］−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブ チリルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロ ピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 橙色固体。 分析値：C44H51N5O11・1.33H2O(849.944) 計算値 C62.18、H6.36、N8.24 実測値 C62.16、H6.24、N8.18 実施例６ｏ ５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ−３−［２−(４−フ ェニル−ブチリルアミノ)−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸 MS（APCI）m/z573.2（M＋1） 実施例７ ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −プロピオニルアミノ］−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブ チリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸 工程Ａ 300mLのエタノール：THF（２：１）中の３−［２−（２−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−４−tert−ブトキシカルボニル−ブチリルアミノ）−３−メチル −ブチリルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸tert−ブチルエステル（5.3ｇ、6.7ミリモル、実施例６、工程Ｆ） の溶液を、0.6ｇの20％ Pd／Cで処理し、室温、バルーン圧で３時間水素化した 。この試料を濾過し、濃縮して、、5.0ｇ（＞100％）の３−［２−（２−アミノ −４−tert−ブトキシカルボニル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリルア ミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 tert−ブチルエステルを黄色油として得た。 工程Ｂ 25mLのジクロロメタン中の３−［２−（２−アミノ−４−tert−ブトキ シカルボニル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステ ル（1.25ｇ、1.91ミリモル、実施例７、工程Ａ）、AcTrp-OH(0.52ｇ、2.10ミリ モル)、HOBT・H2O(0.32ｇ、2.10ミリモル)、EDCI・HCl（0.40ｇ、2.10ミリモル） および４−メチルモルホリン（0.26mL、2.36ミリモル）の混合物を、室温で12時 間撹拌した。この試料を濃縮した後、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間に分配 させた。有機抽出物を飽和KH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(M gSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ（MPLC、シリカゲル、25％ ヘキサン−75％酢酸エチル）にかけて、0.95ｇ（56％）の３−（２−｛２−［２ −アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ ］−４−tert−ブトキシカルボニル−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチリル アミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸、tert−ブチルエステルを白色固体として得た。 工程Ｃ 20ｍＬのジクロロメタン中の３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−４−tert−ブトキシカ ルボニル−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル （0.93ｇ、1.05ミリモル、実施例７、工程Ｂ）およびトリフルオロ酢酸10mLの溶 液を、室温で２時間撹拌した。この試料を濃縮して、紫色油とした。エーテル（ 〜50mL）を加えると、油がゆっくり固化した。この試料を濾過し、真空乾燥させ て、0.78ｇ（96％）の３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−４−カルボキシ−ブチリルアミ ノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸を淡紫色固体として得た。 分析値：C40H45N5O11・0.50H2O(780.839) 計算値 C61.53、H5.94、N8.97 実測値 C61.45、H6.12、N8.81 実施例７に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例７ａ ３−［２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−３−メ チル−ブチリルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸 オフホワイトの固体。 分析値：C29H35N3O10・H2O(603.632) 計算値 C57.70、H6.18、N6.96 実測値 C57.59、H6.11、N7.28 実施例７ｂ ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）− プロピオニルアミノ］−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチ リルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸 白色固体。 分析値：C38H44N4O12・H2O(766.809) 計算値 C59.52、H6.00、N7.31 実測値 C59.36、H5.79、N7.24 実施例８ ３−［（２−カルボキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 30mLの塩化メチレン中の３−アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（1.7ｇ、4.6 ミリモル）(実施例２、工程Ａ)および無水1,2−トランス−シクロヘキサンジカ ルボン酸（0.79ｇ、5.1ミリモル）の溶液を、ピリジン（５mL）および触媒量の ジメチルアミノピリジン（DMAP）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌 し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと５％HClとの間に分配させ て、各層を分離した。有機層を５％HClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃 縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、15％アセト ン／１％ギ酸／塩化メチレン）により精製して、0.3ｇの純粋な３−［(２−カル ボキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル −アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを２つのジアス テレオマーの混合物として得た。 MS（APCI）m/z524（M−1） 工程Ｂ ６mLの塩化メチレン中の３−［（２−カルボキシ−シクロヘキサンカルボニル ）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸tert−ブチルエステル(0.181ｇ、0.3444ミリモル)の溶液を、４mLの50％ トリフルオロ酢酸（塩化メチレン中）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹 拌し、トルエン（50mL）で希釈し、減圧濃縮して、３−［（２−カルボキシ−シ クロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキ シ）−４−オキソ−ペンタン酸を無色の固体（２つのジアステレオマーの混合物 ）として得た。 MS（APCI）m/z470（M＋1） 実施例８ａ ３−［(２−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ］−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ ５mLの塩化メチレン中の３−［（２−カルボキシ−シクロヘキサンカル ボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸tert−ブチルエステル（2.3ミリモル）(実施例８、工程Ａ)の溶液 を、エーテル中の過剰のジアゾメタンで処理した。この反応混合物を室温で３時 間撹拌した後、氷酢酸の滴加によりクエンチした。溶媒を減圧蒸発させて、３− ［（２−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエ ステルを得た。 MS（APCI）m/z540（M＋1） 工程Ｂ 目標化合物を、実施例８、工程Ｂについて記載したようにして相当するtert− ブチルエステルから製造して、３−［（２−メトキシカルボニル−シクロヘキサ ンカルボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４− オキソ−ペンタン酸を得た。 MS（APCI）m/z484（M＋1） 実施例８ｂ ３−［（２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ 20mLの塩化メチレン中のDCC（0.18ｇ、0.88ミリモル）およびHOBT(0.12ｇ、0. 88ミリモル)の溶液を、25mLの塩化メチレン中の３−［（２−カルボキシ−シク ロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（0.45ｇ、0.85ミリモル）（ 実施例２、工程Ａから）およびトリエチルアミン(0.099ｇ、0.98ミリモル)の溶 液に滴加して、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヘキサメチルジシラザ ン(0.80ｇ、4.9ミリモル)を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混 合物を100mLのエーテル中に注いで、５％HClで３回抽出した後、飽和NaClで洗浄 した。有機層を 乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンに溶解 させ、濾過し、濃縮して、粘着性泡沫を得た。フラッシュクロマトグラフィーに より精製した後に、３−［（２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボニル）− アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸tert−ブチルエステル（0.086ｇ）を２つのジアステレオマーの混合物として 得た。 MS（APCI）m/z525（M＋1） 工程Ｂ 目標化合物を、実施例８、工程Ｂについて記載したようにして相当するtert− ブチルエステルから製造して、３−［（２−カルバモイル−シクロヘキサンカル ボニル）−アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸を得た。 MS（APCI）m/z467（M−1） 実施例９ ３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ ジメチルホルムアミド（50mL）中の３−ベンジルスルファニル−２−メチル− プロピオン酸（3.3ｇ、15.8ミリモル）およびH-Asp(OtBu)OMe・HCl（3.7ｇ、15.8 ミリモル）の溶液に、０℃で、１−エチル−３−（3'−ジメチルアミノプロピル ）カルボジイミド・HCl(3.25ｇ、17.0ミリモル)およびトリエチルアミン(4.4ｇ 、43.8ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒の大部分を減 圧除去し、残留物を、酢酸エチルと５％クエン酸との間に分配させた。酢酸エチ ル抽出物を、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、濃縮して、6.3ｇの無定形残留物を得た。この残留物を100mLのジオキサン／ 水(１：１)に溶解させ、チモールフタレインの存在下において１Ｎ NaOH(15.0mL )の滴加に より加水分解した。大部分のジオキサンを蒸発させ、水で希釈した後、水溶液を エーテルで抽出し、希HClで酸性化してpH２〜３として、生成物を酢酸エチル中 に抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、濃縮して、6.3ｇの粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ ジクロロメタン／メタノール30：１）により、5.5ｇのＮ−(３−ベンジルスルフ ァニル−２−メチル−プロピオニル)−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステ ルを得た。 工程Ｂ −15℃の、テトラヒドロフラン（670mL）中のＮ−(３−ベンジルスルファニル −２−メチル−プロピオニル)−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステル（5.4 ｇ、14.2ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(1.5mL、16.0ミリモル）を 加え、続いてクロロギ酸エチル(1.6mL、16.0ミリモル)を滴加した。−10℃で15 分後に、0.2Ｎジアゾメタンのエーテル溶液110mLを滴加した。この反応を室温に ２時間保った後、０℃で、氷酢酸中の48％HBrの溶液(１：１)40mLを滴加した。1 5分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル中に注いだ。有機相を、３×飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧 濃縮しで、３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオン−１−イ ル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（4.2 ｇ）を得た。 工程Ｃ ジメチルホルムアミド（40mL）中の３−（３−ベンジルスルファニル−２−メ チル−プロピオニル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチ ルエステル（0.92ｇ、2.0ミリモル）およびフッ化カリウム（0.35ｇ、6.0ミリモ ル）の混合物に、１−ナフタレネル酢酸(0.37ｇ、2.0ミリモル)を加えた。混合 物を室温で16時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧蒸発させ、残留物を、酢酸エチ ルと水との間に分配させた。有機相を 連続して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、減圧蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ア セトン40：１）により、0.46ｇの３−(３−ベンジルスルファニル−２−メチル −プロピオニル)アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｄ 0.1mLのアニソールを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混 合物10mL中の３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオニル）ア ミノ−５−（ナフタレン−１−イル）アセトキシ−４−オキソ−ペンタン酸tert −ブチルエステル（0.12ｇ、0.21ミリモル）を、室温で45分間撹拌した。減圧蒸 発およびそれに続くシリカ上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー ル40：１ないし20：１)により、３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル −プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸（0.11ｇ）を得た。 MS（ESI）m/z508.4（M＋1） 実施例９ａ ３−(２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ)−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ エタノール10mL中の実施例９、工程Ｃからの３−（３−フェニルメタンスルフ ァニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−ア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（0.33ｇ、0.58ミリ モル）に、０℃で撹拌しながらモノペルオキシ硫酸カリウム［水２mL中の0.54ｇ のオキソン（oxone）の溶液として1.74ミリモル］を加えた。得られたスラリー を室温で４時間撹拌した。反応混合物を ジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液 および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカ上の クロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン40：１)により、0.25ｇの３−（ ３−フェニルメタンスルファニル−２−メチル−プロピオニル）アミノ−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエ ステルを得た。 工程Ｂ 0.2mLのアニソールを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混 合物20mL中の３−（３−フェニルメタンスルファニル−２−メチル−プロピオニ ル）アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸tert−ブチルエステル(0.21ｇ、0.35ミリモル)を、室温で45分間撹拌した。 減圧蒸発およびそれに続くジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの結晶化に より、３−（２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸（0. 16ｇ）を得た。 MS（ESI）m/z540.2（M＋1） 実施例９ｂ ３−［３−（２−カルボキシ−エタンスルファニル）−２−メチル−プロピオニ ルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸 工程Ａ ジメチルホルムアミド（60mL）中の３−（２−tert−ブチルオキシカルボニル ）エタンスルファニル−２−メチル−プロピオン酸(5.0g、20.0ミリモル)および H-Asp(OtBu)OMe・HCl(4.8ｇ、20.0ミリモル）の溶液に、０℃で、１−エチル−３ −（3'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・HCl（3.85ｇ、20.0ミリモ ル）およびトリエチルアミン（6.0ｇ、60ミリモル）を加えた。混合物を室温で1 6時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧 除去し、残留物を、酢酸エチルと５％クエン酸との間に分配させた。酢酸エチル 抽出物を、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン15：１ ）の後、5.5ｇの無定形残留物を得た。この残留物を50mLのジオキサン／水（４ ：１）に溶解させ、チモールフタレインの存在下において１Ｎ NaOH(12.5mL)の 滴加により加水分解した。大部分のジオキサンを蒸発させ、水で希釈した後、水 溶液をエーテルで抽出し、希HClで酸性化してpH２〜３として、生成物を酢酸エ チル中に抽出した。この酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、濃縮して、5.2ｇのＮ−（３−(２−tert−ブチルオキシカルボニル)エ タンスルファニル−２−メチル−プロピオニル）−アスパラギン酸４−tert−ブ チルエステルを得た。 工程Ｂ −15℃の、テトラヒドロフラン（60mL）中のＮ−（３−（２−tert−ブチルオ キシカルボニル）エタンスルファニル−２−メチル−プロピオニル）−アスパラ ギン酸４−tert−ブチルエステル(4.5ｇ、10.7ミリモル)の溶液に、Ｎ−メチル モルホリン（1.65mL、15.0ミリモル）を加え、続いてクロロギ酸エチル（1.35mL 、13.5ミリモル）を滴加した。−10℃で15分後に、約0.2Ｎのジアゾメタンのエ ーテル溶液105mLを滴加した。この反応を室温に２時間保った後、０℃で、氷酢 酸中の48％HBrの溶液(１：１)30mLを滴加した。15分間撹拌した後、反応混合物 を酢酸エチル中に注いだ。有機相を、３×飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、３−（３−（２−te rt−ブチルオキシカルボニル）エタンスルファニル−２−メチル−プロピオン− １−イル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル （4.2ｇ）を得た。 工程Ｃ ジメチルホルムアミド（50mL）中の３−（３−（２−tert−ブチルオキシカル ボニル）エタンスルファニル−２−メチル−プロピオニル）アミノ−５−ブロモ −４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（1.65ｇ、3.3ミリモル）およ びフッ化カリウム(0.58ｇ、10.0ミリモル）の混合物に、１−ナフタレネル酢酸( 0.75ｇ、4.0ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒の大部分 を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を、炭酸 水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸 発させた。シリカ上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン40：１)に より、0.89ｇの３−（３−（２−tert−ブチルオキシカルボニル）エタンスルフ ァニル−２−メチル−プロピオニル）アミノ−５−（ナフタレン−１−イル−ア セトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｄ 0.1mLのアニソールを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混 合物10mL中の３−（３−（２−tert−ブチルオキシカルボニル）エタンスルファ ニル−２−メチル−プロピオニル）アミノ−５−（ナフタレン−１−イル）アセ トキシ−４−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（0.21ｇ、0.33ミリモル ）を、室温で45分間撹拌した。減圧蒸発させ、残留物をジクロロメタン／エーテ ル／ヘキサンで処理して、0.08ｇの３−［（３−（２−カルベトキシ−エタンス ルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸（0.11ｇ）を得た。 MS（ESI）m/z490.3（M＋1） 実施例９ｃ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（２− カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４−オ キソ−ペンタン酸 工程Ａ エタノール15mL中の、実施例３に記載したようにして製造した５−（２−ベン ジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（２−カルボキシ−エ タンスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−ペンタ ン酸、tert−ブチルエステル（0.59ｇ、0.9ミリモル）に、０℃で撹拌しながら モノペルオキシ硫酸カリウム[水３mL中の0.86ｇのオキソンの溶液として2.8ミリ モル]を加えた。得られたスラリーを室温で３時間撹拌した。反応混合物をジク ロロメタンと水との間に分配させた。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液およ び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカ上のクロ マトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン30：１）により、0.39ｇの５−(２ −ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（２−カルボキ シ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−ペ ンタン酸、tert−ブチルエステルを得た。 工程Ｂ 0.1mLのアニソールを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混 合物20mL中の５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３− ［３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミ ノ］−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.33ｇ、0.48ミリモル ）を、室温で45分間撹拌した。減圧蒸発およびそれに続くエーテル／ヘキサンか らの結晶化により、５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ） −３−［３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニ ルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.12ｇ）を得た 。 MS（ESI）m/z576.3（M＋1） 実施例９ｄ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（３− カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ ］−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ ジクロロメタン４mL中の、実施例３に記載したようにして製造した５−（２− ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（３−カルボキシ −プロパンスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ− ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.28ｇ、0.42ミリモル）に、−50℃で撹拌 しながら0.13の70％３−クロロ過安息香酸（0.53ミリモル）を加えた。反応混合 物を、−30℃に１時間保持した後、ジクロロメタンと水との間に分配させた。有 機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液(２×)および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン ／アセトン10：１)により、0.15ｇの５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロ ピオニルオキシ）−３−［３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチ ルエステルを得た。 工程Ｂ 0.1mLのアニソールを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の１：１混 合物30mL中の５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３− ［３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピ オニルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸、tert−ブチルエステル（0.40ｇ、0. 57ミリモル）を、室温で45分間撹拌した。減圧蒸発およびそれに続くエーテル／ ヘキサンからの結晶化により、標題化合物（0.14ｇ）を得た。 MS（ESI）m/z574.3（M＋1） 実施例９に類似した方法で、適当に置換されたスルファニルカルボン酸を使用 して、相当する化合物を製造した： 実施例９ｅ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニル メタンスルファニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸 MS（ESI）m/z494.3（M＋1） 実施例９ｆ ３−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（EI）m/z493（M＋） 実施例９ｇ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチル −３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z548.3（M＋1） 実施例９ｈ ３−（２−メチル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５− (ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z522.2（M＋1） 実施例９ｉ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチル −３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン 酸 MS（ESI）m/z576.3（M＋1） 実施例９ｊ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−ベンジ ルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ −ペンタン酸 MS（ESI）m/z562.3（M＋1） 実施例９ｋ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−ベンジ ルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z546.3（M＋1） 実施例９ｌ ３−［２−メチル−３−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−プロピオニ ルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸 MS（ESI）m/z536.4（M＋1） 実施例９ａに類似した方法で、適当に置換されたスルホンカルボン酸を使用し て、相当する化合物を製造した： 実施例９ｍ ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 （ESI）MSm/z526.4（M＋1） 実施例９ｎ ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（２ −ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z580.2（M＋1） 実施例９ｏ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［２−メチル −３−(２−フェニル−エタンスルホニル)−プロピオニルアミノ］−４−オキソ −ペンタン酸 MS（ESI）m/z608.2（M＋1） 実施例９ｐ ３−［２−メチル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）−プロピオニルア ミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z554.2（M＋1） 実施例９ｑ ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニル メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸 MS（ESI）m/z526.2（M＋1） 実施例９ｒ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチル −３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタ ン酸 MS（ESI）m/z594.2（M＋1） 実施例９ｓ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３− （２−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸 MS（ESI）m/z580.1（M＋1） 実施例９ｔ ３−［２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）−プロピ オニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸 MS（ESI）m/z568.2（M＋1） 実施例９ｕ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［２−メチル −３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）−プロピオニ ルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z622.3（M＋1） 実施例９ｂに類似した方法で、適当に置換されたスルファニルカルボン酸を使 用して、相当する化合物を製造した： 実施例９ｖ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（２− カルボキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４− オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z544.4（M+1） 実施例９ｗ ３−［３−（３−カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピオ ニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸 MS（ESI）m/z504.2（M＋1） 実施例９ｘ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（３− カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４ −オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z558.2（M＋1） 実施例９ｙ ３−（３−カルボキシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ） −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z476.1（M＋1） 実施例９ｚ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カルボ キシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ］−４ −オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z530.1（M＋1） 実施例９ｃに類似した方法で、適当に置換されたスルホニルカルボン酸を使用 して、相当する化合物を製造した： 実施例９ａａ ３−［３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニル アミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸 MS（ESI）m/z522.3（M＋1） 実施例９ｂｂ ３−［３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プロ ピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸 MS（ESI）m/z536.3（M＋1） 実施例９ｃｃ ３−（３−カルボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z508.3（M＋1） 実施例９ｄｄ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［３−（３− カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］ −４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z588.3（M-H） 実施例９ｅｅ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カルボ キシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４− オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z560.2（M−H） 実施例９ｄに類似した方法で、適当に置換されたスルフィニルカルボン酸を使 用して、相当する化合物を製造した： 実施例９ｆｆ ３−［３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プ ロピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸 MS（ESI）m/z520.4（M+1） 実施例９ｇｇ ３−［２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）−プロ ピオニルアミノ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸 MS（ESI）m/z552.2（M＋1） 実施例９ｈｈ ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−［２−メチル −３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）−プロピオニルアミノ］ −４−オキソ−ペンタン酸 MS（ESI）m/z606.3（M＋1） 実施例10 ３−（２−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−(ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸 工程Ａ N2下、−78℃の、400mLのTHF中の（4S）−(−)−４−イソプロピル−２−オキ サゾリジノン（19.85ｇ、0.154モル）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（64.5mL、 0.161モル、ヘキサン中の2.5Ｍ溶液）の滴加により処理した。固体が形成された 。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、塩化イソーバレ リル(20.6mL、0.169モル)を滴加して処理した。反応物を一晩かけてゆっくり室 温まで温めた。この試料を濃縮した後、EtOAcと飽和KH2O4溶液との間に分配させ た。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、得られた黄色油をクロ マトグラフ（MPLC、シリカゲル、ヘキサン中の10％EtOAc）にかけて、29.8g(91 ％)のＮ−アシルオキサゾリドンを淡黄色油として得た。 工程Ｂ N2下、−78℃の、500mLのTHF中のＮ−アシルオキサゾリドン（20.8ｇ、97.5ミ リモル、実施例10、工程Ａ）の溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド（107mL、107ミリモル、THF中の1.0Ｍ溶液）の滴加により処理した。この溶 液を−78℃で30分間撹拌した後、100mLのTHF中のブロモ酢酸tert−ブチル(18.0m L、121.9ミリモル)の溶液を滴加して処理した。この試料を−78℃で１時間撹拌 した後、飽和KH2PO4溶液(〜125mL)の滴加によりクエンチした。混合物を室温ま で温め、濃縮し(大部分のTHFを除去した)後、エーテルで抽出した。有機抽出物 を、飽和NaHCO3溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、 エーテル−石油エーテルから結晶化させて、21.1ｇ（66％）の［(Ｓ−(R*,R*)］ −３−（４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）− ４−メチル−ペンタン酸、tert−ブチルエステルを白色固体として得た。 分析値：C17H29NO5(327.424) 計算値 C62.36、H8.93、N4.28 実測値 C62.30、H9.07、N4.09 工程Ｃ 上記Ｎ−アシルオキサゾリドンの加水分解を、リチウムヒドロペルオキシドを 使用して、Evans D.A.，外，Tet ．Lett.，1987；28：6141-6144の手順に従って 実施した。０℃で撹拌している250mLのTHF中の[(Ｓ−(R*,R*)]−３−（４−イソ プロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボニル）−４−メチル−ペンタン酸、tert−ブチルエステル(9.05g、27.64 ミリモル、実施例10、工程Ｂ)の溶液に、過酸化水素(14.1mL)138ミリモル、水中 の30重量％溶液)を滴加し、続いて1.0Ｍ水酸化リチウム溶液（55.3mL、55.3ミリ モル）を滴加した。反応物を一晩かけてゆっくり室温まで温めた。この反応物を 濃縮し(大部分のTHFを除去した)後、この塩基性溶液をCH2Cl2(２×100mL)で洗浄 した。水性相を冷却し、飽和KH2PO4溶液で酸性化してpH〜５として、EtOAc中に 抽出した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、5 .66ｇ（95％）の(Ｓ)−２−イソプロピル琥珀酸４−tert−ブチルエステルを無 色油として得た。このものは、さらに精製することなく使用した。 工程Ｄ 250mLのCH2Cl2中の(Ｓ)−２−イソプロピル琥珀酸４−tert−ブチルエステル （10.77ｇ、49.80ミリモル）、(Ｓ)−２−アミノ−琥珀酸１−アリルエステル４ −ベンジルエステル塩酸塩（14.93ｇ、49.81ミリモル）、HOBT・H2O(8.4ｇ、54.8 ミリモル)、EDCI・HCl（10.5ｇ、54.8ミリモル）、および４−メチルモルホリン( 8.2mL、74.6ミリモル)の混合物を、室温で12時間撹拌した。この混合物を濃縮し た後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。EtOAc抽出物を飽和KH2PO4溶 液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマト グラフ（MPLC、シリカゲル、ヘキサン中の20％EtOAc）にかけて、19.21ｇ（84％ ）の[(Ｓ−(R*,R*)]−２−（２−tert−ブトキシカルボニルメチル−３−メチル −ブチリルアミノ）−琥珀酸１−アリルエステル４−ベンジルエステルを淡黄色 油として得た。 工程Ｅ 35mLのCH2Cl2中の［(Ｓ−(R*,R*)］−２−（２−tert−ブトキシカルボニルメ チル−３−メチル−ブチリルアミノ）−琥珀酸１−アリルエステル４−ベンジル エステル(9.3ｇ、23.0ミリモル、実施例10、工程Ｄ)および トリフルオロ酢酸(35mL)の溶液を、N2下、室温で2時間撹拌した。この試料を濃 縮し、CH2Cl2に再溶解させた後、EDCI・HCl(8.8ｇ、46.0ミリモル)、HOBT・H2O （6.2ｇ、46.0ミリモル）、およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.3 ｇ、46.0ミリモル)で処理した。４−メチルモルホリン(11.6ｇ、115ミリモル)を 滴加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この試料をCH2Cl2で希釈し、連続 して５％HCl溶液および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Na2 SO4）、濃縮して、10.25ｇ（８８％）のＯ−ベンジルヒドロキサメートを白色固 体として得た。このものはさらに精製することなく、次の工程を続行した。 工程Ｆ 上記アリルエステルを、Dessolin M.，外，Tet ．Lett.，1995；36：5741-5744 の手順を用いて開裂させた。N2下、０℃の、CH2Cl2中のアリルエステル(10.25ｇ 、19.7ミリモル、実施例10、工程Ｅ)およびテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム(０)（0.462ｇ、0.40ミリモル）の溶液を、フェニルシラン（4.2 6ｇ、39.4ミリモル）の滴加により処理した。反応混合物を、１時間かけて室温 まで温めた後、飽和KH2PO4溶液で洗浄した。有機層を0.5Ｎ NaOHで抽出した。塩 基性水性相を濃HClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2 SO4)、濾過し、濃縮して、6.2g(72％)の置換された琥珀酸４−ベンジルエステル を泡沫状白色固体として得た。 −42℃の、THF（50mL）中の上記酸（6.0ｇ、12.8ミリモル）および４−メチル モルホリン(1.3ｇ、12.8ミリモル)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(1.8ｇ、12. 8ミリモル)を滴加した。30分撹拌した後、この反応混合物を、０℃のジエチルエ ーテル中のジアゾメタンの溶液(〜0.5Ｍ、200mL)に加えた。この反応混合物を室 温で２時間撹拌した後、０℃まで冷却した。48％HBr（20mL）およびHOAc（20mL ）の溶液を滴加して、反応物を０℃で30分間撹拌した。試料をジエチルエーテル で希釈し、水（２×）および飽 和NaHCO3溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残 留物をCH2Cl2に溶解させて、生成物をヘキサンで沈殿させた。この固体を濾過に より集め、ヘキサンで十分洗浄し、乾燥させて、1.5ｇ（15％）のブロモメチル ケトンを白色固体として得た。 2.0mLのDMF中のブロモメチルケトン(0.440ｇ、0.82ミリモル)、１−ナフチル 酢酸（0.300ｇ、1.61ミリモル）およびフッ化カリウム（0.116ｇ、2.0ミリモル ）の混合物を、室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、連続 して水(２×)および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、 濃縮した。残留物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化させて、0.430ｇ(80％)のナフ チル酢酸エステルメチルケトンを白色固体として得た。 工程Ｇ 75mLのTHF中の置換された琥珀酸４−ベンジルエステル(0.43ｇ、実施例10、工 程Ｆ)の溶液を、Pd／C（0.050ｇ）で処理して、混合物を50psi H2、室温で２時 間水素化した。この反応混合物を濾過し、ラネーニッケル（0.10ｇ）を加えた。 反応混合物を50psiで17時間再水素化した。この試料を濾過した。濾液を濃縮し て、残留物をアセトン−ヘキサンから結晶化させて、0.111ｇ（45％）の３−(２ −カルバモイルメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（ナフタレン−１ −イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸を白色固体として得た。 分析値：C24H28N2O7・0.74H2O 計算値 C61.30、H6.32、N5.96 実測値 C61.30、H6.37、N5.94 実施例10に類似した方法で、相当する化合物を製造した： 実施例10ａ ３−［３−メチル−２−（フェネチルカルバモイル−メチル）−ブチリルアミノ ］−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸 白色固体。 分析値：C32H36N2O7・1.5H2O(587.676) 計算値 C65.40、H6.69、N4.77 実測値 C65.23、H6.69、N4.74 実施例10ｂ ３−（３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 実施例11 ３−（２−メチル−３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタ レン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 N2下、０℃の125mLのトルエン中のＤ−(−)−Ｓ−アセチル−β−メルカプト イソ酪酸(14.0ｇ、86.4ミリモル)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン デス−７−エン（DBU、13.6ｇ、89.5ミリモル）、そして次に臭化ベンジル（15. 3ｇ、89.5ミリモル）を５分かけて滴加した。反応物を一晩かけて室温まで温め た。この反応物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(３×)で抽出した。 合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し て、Ｄ−(−)−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸、ベンジルエステルを得 た。このものをさらに精製することなく続行した。 塩素ガスを90分間、０℃の、80mLの四塩化炭素：エタノール（９：１）中のＤ −(−)−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸、ベンジルエステル(7.1ｇ、20 .5ミリモル)の溶液を通して泡立たせた。この溶液を濃縮した。得られた塩化ス ルホニルを70mLのCH2Cl2に溶解させて、０℃まで冷却し、10mLのCH2Cl2中のトリ エチルアミン(2.4ｇ、24.6ミリモル)およびビス（ｐ−メトキシ−ベンジル）ア ミン（5.5ｇ、21.5ミリモル、J ．Org.Chem.，1992；57：7065）の溶液を滴加し て処理した。この溶液を０℃で３ 時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、EtOAc(３×)中に抽出した。合わせた有機抽 出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。得られた褐 色油をクロマトグラフ（MPLC、シリカゲル、ヘキサン中の30％EtOAc）にかけて 、スルホンアミドを淡黄色油として得た。 THF中のこのスルホンアミド(8.45ｇ、17ミリモル)の溶液を、20％炭素上パラ ジウムで処理し、50psig H2および室温で４時間水素化した。この試料をセライ トのパッドを通して濾過し、濃縮して、スルホンアミド酸を無色油として得たが 、このものは、放置すると固化した。 ０℃の、100mLのCH2Cl2中の上記スルホンアミド酸(4.1ｇ、10ミリモル)および ピリジン(0.8ｇ、10ミリモル)の溶液に、フッ化シアヌル(2.76ｇ、20ミリモル) を滴加した。この試料を０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、CH2Cl2（２×）中に 抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得ら れた油を100mLのCH2Cl2に溶解させた後、H-Asp(OtBu)OMe・HCl（4.08ｇ、17ミリ モル）で処理し、続いて４−メチル−モルホリン(2.0ｇ、20ミリモル)を滴加し た。この溶液を室温で12時間撹拌した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配 させた。有機抽出物を飽和NaH2PO4溶液およびブライン溶液で洗浄し、乾燥させ( MgSO4)、濃縮して、油を得たが、このものは、放置すると固化した。 上記メチルエステル（4.58ｇ、7.73ミリモル）を、室温で一晩、メタノール（ 50mL）および0.5Ｎ NaOH水溶液（20mL）中で撹拌した。メタノールを真空除去し 、残留物を水（100mL）で希釈した後、濃HClで酸性化して、EtOAcで抽出した。 有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3.7ｇ（83％）の遊離酸を泡沫状黄色固 体として得た。 −42℃の50mLのTHF中の上記酸(3.7ｇ、6.4ミリモル)およびＮ−メチルモルホ リン(0.65ｇ、6.4ミリモル)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(0.89ｇ、6.4ミリ モル)を滴加した。30分間撹拌した後、この反応混合物を、０℃のジエチルエー テル中のジアゾメタンの溶液（〜0.3Ｍ、100mL）に加え た。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃まで冷却した。48％HBr（1 5mL）およびHOAc（15mL）の溶液を滴加して、反応物を0℃で30分間撹拌した。試 料をジエチルエーテルで希釈し、水(２×)および飽和NaHCO3溶液（２×）で洗浄 した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、3.88ｇ（97％）のブロモメチル ケトンを黄色固体として得た。 2.0mLの無水DMF中のブロモメチルケトン（0.624ｇ、1.0ミリモル）、１−ナフ チル酢酸（0.372ｇ、2.0ミリモル）およびフッ化カリウム（0．145ｇ、2.5ミリ モル）の混合物を、室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、 連続して水（２×）および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2S O4）、濃縮し、残留物をクロマトグラフ（MPLC、シリカゲル、ヘキサン−EtOAc ［２：１］）にかけて、0.470ｇ（62％）のジ−ｐ−メトキシベンジルスルホン アミドを白色固体として得た。 ジ−ｐ−メトキシベンジルスルホンアミド（0.760ｇ、1.0ミリモル）および硝 酸セリウム（IV）アンモニウム（CAN、4.39ｇ、8.0ミリモル）の混合物を、95％ CH3CNおよび5％H2O（20mL）中で18時間撹拌した。CH3CNを真空除去し、試料をEt OAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液(２×)で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4） 、濃縮し、残留物をクロマトグラフ（MPLC、シリカゲル、50％EtOAc−50％ヘキ サン）にかけて、0.280ｇ（54％）の所望の主要なスルホンアミドtert−ブチル エステルを得た。 主要なスルホンアミドtert−ブチルエステル(0.375ｇ、0.72ミリモル)を、室 温で１時間、トリフルオロ酢酸（５mL）およびCH2Cl2（５mL）で処理した。溶媒 を真空除去して、黄色固体を得た。この残留物をCH2Cl2−ヘキサンから再結晶さ せて、0.090ｇ（27％）の３−(２−メチル−３−スルファモイル−プロピオニル アミノ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン 酸をオフホワイトの固体として得た。 分析値：C21H24N2O8S1・0.27CF3CO2H 計算値 C52.23、H4.94、N5.66 実測値 C52.23、H5.07、N5.54 阻害研究 式Ｉの化合物は、本明細書中に記載したプロトコルを用いるKi(μM)およびIC5 0 (μM)の測定により証明されるとおり、ICEの阻害剤である。ICE（0.24nM最終濃 度）を、15μMの基質（Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC；KM＝15μM）プラスKiを括弧に 入れている濃度の賦形剤(DMSO)または阻害剤を含有する、400μLのHGDE緩衝剤(1 00mM HEPES、20％グリセロール、５mM DDT、0.5mM EDTA)に加える。基質の加水 分解を、380nmでの励起および460nmでの発光を用いて、放出されるAMCの蛍光を 観察することにより300秒間監視する。基質加水分解の平均速度を、蛍光対時間 トレースの線形回帰分析により求値する。Kiの値を求めるために、パーセント阻 害対阻害剤濃度のプロットを、非線形回帰によって可逆的、競合モデル： ［ここで、競合ファクター（１＋[Ｓ]／KM）＝２である］ にあてはめる。PBMC 細胞アッセイ−IC50決定 式Ｉの化合物がICEの阻害剤であるというさらに別の証拠は、それらが、本明 細書中に記載したようにヒトの末梢血液単核細胞（PBMCs）におけるIL−１β産 生を阻害する能力により提供される。PBMCsは、フィコールクッション上での遠 心分離によりヘパリン化した血液から単離した後、リン酸塩−緩衝化生理食塩水 で３回洗浄する。PBMCsを、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、お よび２％ヒトΛＢ血清とともにRPMI1640を含有する媒質中に懸濁させた後、96− ウェルの平底平板中でウェル１つ当たり106個の細胞を平板培養する。PBMCsを、 式Ｉの化合物の存在下または不存在下において10ng／mLのリポ多糖類［LPS、E． coli菌株0111：B4； Calbiochem］で一晩刺激する。媒質を収穫して、R & D SystemsからのELISAキッ トを用いて成熟したIL−１βの水準を決定した。化合物阻害（IC50）を、IL−１ β水準を50％低下させた薬剤の濃度を測定することにより評価する。細胞は、生 存率を測定するために３−(4,5−ジメチルチアゾール−２−イル)−2,5−ジフェ ニルテトラゾリウムブロミド（MTT）の存在下においてさらに４時間培養した。 このため、化合物毒性は、細胞の50％を殺す薬剤の濃度（TC50）を測定すること により評価することができる。ＩＣＥの比色による用量−反応（IC50）アッセイ 希釈した阻害剤原液を、その濃度が最も濃縮されたウェルにおいてほぼ95％阻 害を達成するように選択されている（スクリーニング結果またはIC50評価での先 の試みに基づいて）第一原液からの２倍連続希釈により製造する。各々の希釈の アリコートを、三重反復試験用のミクロタイター平板に移す。 ICE酵素は、HGE緩衝剤［100mM HEPES pH7.5、0.5mM EDTA、20％グリセロール 、0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）］中でほぼ24nMまで希釈し、ジチオトレイト ール(DTT)を加えて最終濃度５mMとすることにより活性化する。この活性化した 酵素を次に、阻害剤または賦形剤を含有するウェル中にアリコートで加え、この 平板を周囲温度で60分間予備インキュベートする。基質（Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-p NA）を各ウェルに加えて最終濃度50μMとして、これらの平板を25℃にサーモス タットで調節したミクロタイター平板−リーダーに入れる。基質の添加の５分後 から始めて、ウェルの吸光（405nm）を１時間監視し、そして活性をこの時間中 の吸光の平均変化率として計算する。Ich −２（カスパーゼ−４）の比色による用量−反応（IC50）アッセイ 酵素を64nMで使用し、ICE基質Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNAの代わりに60μMのIch −２−特異基質Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNAを使用することを除き、ICE について上記したようにしてIch−２酵素の阻害を検定する。これらの試験の結 果を下の表１に示す。 HEPES＝４−(２−ヒドロキシメチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸 DTT＝ジチオトレイトール EDTA＝エチレンジアミン四酢酸 Ac＝アセチル Glu＝グルタミン酸 Leu＝ロイシン Tyr＝チロシン Val＝バリン Ala＝アラニン Asp＝アスパラギン酸 AMC＝７−アミノ−４−メチルクマリン pNA＝パラニトロアニリン HOBT＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール AA＝アミノ酸 Me＝メチル Et＝エチル DMF＝ジメチルホルムアミド EDCI＝Ｎ−エチル−N'−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION       Aspartate ester inhibitor of interleukin-1β converting enzyme                                Field of the invention   The present invention relates to compounds that are inhibitors of interleukin-1β converting enzyme. Book The invention also relates to stroke, reperfusion injury, Alzheimer's disease, shigellosis, inflammatory diseases And a compound that is an inhibitor of interleukin-1β converting enzyme A pharmaceutically acceptable composition containing the same.                                Background of the Invention   The compound of the present invention is a compound of interleukin-1β converting enzyme (ICE; caspase-1). It is an inhibitor and is useful for treating diseases involving interleukin-1.   ICE acts on prointerleukin-1β (pro-IL-1β) to cause inflammatory cytology. Produces the interkine interleukin-1β (IL-1β). In addition, ICE ( Caspase-1) controls at least four cytokines. ICE is IL-1β And activates IL-18 and indirectly regulates the production of IL-1α and IFNγ. number Interleukin-1 activity has been implicated in certain diseases. Interleukin-1 Examples of diseases involved include, but are not limited to, inflammatory diseases, such as For example, rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, neuroinflammatory diseases such as stroke. That Other diseases include septic shock, reperfusion injury, Alzheimer's disease and Bacterial diarrhea is included.   Substances that modulate IL-1β activity have been found to have beneficial in vivo effects You. For example, compounds that are interleukin-1 receptor antagonists are Has been shown to inhibit ischemic and stimulatory neurotoxic damage. This is an example See, for example, Relton J.K. et al., Brain Research Bulletin, 1992; 29: 243-246. ing. Furthermore, ICE inhibitors have been shown to reduce inflammation and fever in rats. ing. This is Elford P.R. British Journal of Pharmacology, 1995; 115: 601-606.   The compounds of the present invention are also inhibitors of other cysteine proteases in the ICE family. is there. Many of these proteases have only recently been reported. Nomenclature Not yet elucidated, proteases are a representative member of this class of enzymes Include Ich-2 (also known as Tx or ICE rel-II), ICE rel-III, Ich-I (also known as Nedd-2), CPP -32 (also known as apopain and yama), Mch-2, Mch-3 (also known as ICE-lap3 , CMH-1) and Ced-3. These are Henkart P.A, Immunity, 1996; 4: 195- 201. Members of this enzyme family consist of inflammation and apoptosis ( (Programmed cell death). ing. In particular, caspase-4 activates IL-1β and IL-18. Rat mosquito It has been found that sparse-4 homologous chromosomes can activate ICE. That is, Inhibition of Pase-4 has the effect of inhibiting ICE (Perspe by Thornberry N, A. et al. ctives in Drug Discovery and Design, 1994; 2: 389-399).   In addition to its effects on IL-1β production, ICE is a proinflammatory mediator, interferon. -Γ (Ghayur et al., Nature, 1997; 386 (662) 5): 619-623). ICE is an interferon-γ inducer (IGIF; interleukin) -18), the inactive pro-form of interferon by T cells and natural killer cells- Active IGIF, a protein that induces γ production. Interferon-γ is inflammatory It has been implicated in the pathogenesis of the disease and diseases such as septic shock. Therefore, an ICE inhibitor acts on interferon-γ to prevent such diseases. It is expected to have a beneficial effect on the condition.   In recent years, the ICE family (named caspases, ICE is known as caspase-1) The names of the above cysteine proteases belonging to You. Life described in Alnemri et al. (Cell, 1996; 87: 171). Proteases, which are representative members of this class of enzymes using nomenclature, include: Caspase-2 (also known as Ich-1); Caspase-3 (also known as CPP32, Yama and apopain) Caspase-4 (also known as TX, Ich-2 and ICE rel-II); caspase-5 (separate Name ICE rel-III); caspase-6 (alias Mch2); caspase-7 (alias Mch3) Caspase-8 (also known as FLICE and Mch5); caspase-9 (also known as ICE-LAP6 and And Cch6); caspase-10 (also known as Mch4).                                Summary of the Invention   The present invention provides compounds having the formula I: and pharmaceutically acceptable salts, esters, Provides amides and prodrugs.   RThreeCO-,   RThreeSOTwo-, RaAre each independently hydrogen, C1-C6Alkyl or-(CHTwo)nAryl; RTwoIs-(CRR)n-Aryl, -(CRR)n-X-aryl, -(CRR)n-Heteroaryl, -(CRR)n-X-heteroaryl, -(CRR)n-(Substituted heteroaryl),-(CRR)n-(Substituted aryl), -(CRR)n-X- (substituted aryl), -(CRR)n-Arylaryl, -(CRR)n-Arylheteroaryl, -(CRR)n-Aryl- (CHTwo)n-Aryl, -(CRR)n-CH (aryl)Two, -(CRR)n-Cycloalkyl, -(CRR)n-X-cycloalkyl, -(CRR)n-Heterocycle, -(CRR)n-X-heterocycle, -(CRR)nSubstituted heterocycle,   R is each independently hydrogen, C1-C6Alkyl, halogen or hydroxy;   X is O or S;   RThreeIs C1-C6Alkyl,   Aryl,   Heteroaryl,   -(CHR)n-Aryl,   -(CHR)n-Heteroaryl,   -(CHR)n-Substituted heteroaryl,   -(CHR)n-Substituted aryl,   -(CRR)nS (CHTwo)n-Aryl,   Cycloalkyl,   Substituted cycloalkyl,   Heterocycle,   Substituted heterocycle, R 'is each independently C1-C6Alkyl, C1-C6Alkylaryl,   Aryl or   Hydrogen;   J is independent   -COTwoRb,   -CONRbRb,   -SOTwoNRbRbOr   -SOTwoRbIs;   RbAre each independently hydrogen, C1-C6Alkyl, aryl, substituted aryl, aryl Alkyl, heteroarylalkyl, substituted arylalkyl or substituted heteroaryl A reel alkyl;   RFourIs hydrogen,   C1-C6Alkyl,   -Phenyl or   RFiveIs C1-C6Alkyl-CO-,   -(CHTwo)nAryl,   C1-C6-Alkyl-X- (CHTwo)nCO, -(CHTwo)nX (CHTwo)n-Aryl, -C1-C6Alkyl X-C1-C6Alkylaryl or R5aIs   R6Is hydrogen, C1-C6Alkyl,-(CHTwo)nAryl,-(CHTwo)nCOTwoRa, Hydroxyl Exchange C1-C6Alkyl or imidazole substituted C1-C6Alkyl;   n is independently 0 to 3]. It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, R1Is phenyl-SOTwo-Is . You.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, R1Is phenyl -CHTwoCHTwo-CO-. is there. is there.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, R1Is phenyl-CHTwo-CO- You. is there.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RaIs hydrogen.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-With phenyl is there.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-Naphthyl is there.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-O-phenyl It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-O-naphthyl It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-S-phenyl It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RTwoIs-(CHTwo)n-CH (phenyl)Two It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I, RaIs hydrogen; R1Is Ben Diyloxycarbonyl; RTwoIs aryl-X (CRR)n-, Aryl- (CRR)n-He Teloaryl- (CRR)n-Or cycloalkyl- (CRR)n- N is 1, 2 or 3; X is O or S; and R is hydrogen, methyl Or benzyl.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I,   RaIs hydrogen;   R1Is benzyloxycarbonyl; and   RTwoBut-(CHTwo)n-Naphthyl,   -(CHTwo)n-Phenyl,   -(CHTwo)n-Cycloalkyl,   -(CHTwo)nO (CHTwo)n-Naphthyl,   -(CHTwo)nO (CHTwo)n-Phenyl, or   -(CHTwo)nS (CHTwo)n-Phenyl It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I,   RaIs hydrogen;   R1Is benzyloxycarbonyl; and   RTwoBut -CHTwo-Naphthyl It is.   In another preferred embodiment of the compounds of formula I,   RaIs hydrogen;   RTwoIs benzyloxycarbonyl, It is.   Further, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I may be used to inhibit interleukin-1β converting enzyme inhibition. Method of inhibiting interleukin-1β converting enzyme comprising administering to a patient in need Is also provided.   Further, the amount of caspase-4 inhibition of the compound of formula I may be Also provided is a method of inhibiting caspase-4 comprising administering to a patient.   In addition, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I is afflicted with stroke or suffers from stroke. Also provided is a method of treating stroke comprising administering to a previously experienced patient.   Further, administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I to a patient having an inflammatory disease. Also provided is a method of treating an inflammatory disease.   In a preferred embodiment of the treatment of an inflammatory disease, the inflammatory disease is arthritis .   In a preferred embodiment of the treatment of an inflammatory disease, the inflammatory disease is inflammatory bowel disease It is.   Further, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I is administered to a patient having reperfusion injury. Also provided is a method of treating reperfusion injury comprising:   Further, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I is administered to a patient having Alzheimer's disease A method for treating Alzheimer's disease, comprising:   Further, administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I to a patient with shigellosis. Methods for treating such bacterial dysentery are also provided.   Also provided is a pharmaceutically acceptable composition containing a compound of Formula I.   Also provided are the following compounds:   3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-aceto Xy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-p (Ropionyloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (3-cyclohexyl-propio Nyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(naphthalen-1-yl-oxy B) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy C-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylsulfani Luacetoxy-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(6-methoxy-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-2-yl-aceto Xy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (3-naphthalen-2-yl-propyl (Ropionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (3,3-diphenyl-propionyl Oxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1H-indol-3-yl ) -Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (indol-1-yl-aceto Xy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-naphthalen-1-yl-propyl (Ropionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(2-oxo-pi Loridin-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid;   5-[(acetyl-phenyl-amino) -acetoxy] -3-benzyloxy Carbonyl-amino-4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-benzyl-3-phenyl- Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (hydroxy-naphthalene-1- Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(phenyl-amido No) -acetoxy] -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(6-hydroxy-naphthalene -1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- [3- (4-hydroxy-phenyl L) -2-Naphthalen-1-yl-propionyloxy) -4-oxo-penta Acid;   (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylace Toxic-pentanoic acid;   (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (4-phenyl Rubutyryloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-phenyl- Naphthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(4-methyl-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-thiophene -2-yl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(4-fluoro-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-methyl-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-fluoro-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   5- (benzofuran-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonyl Ruamino-4-oxo-pentanoic acid;   5- (benzo [b] thiophen-7-yl-acetoxy) -3-benzyloxy Cyclocarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid;   5- (benzo [b] thiophen-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxy Cyclocarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid;   5-[(4-benzyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -3-benzyl Ruoxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(3,4-dihydro-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-bromo-1H-indole Ru-3-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (3,4-diphenyl-butyryloxy B) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3 -Phenylamino-propionyloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1,2,3,4- Tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1-methanesulfonyl-pipe Lysin-4-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(2,3,5,6-tetra [Methyl-phenyl) -acetoxy] -pentanoic acid;   5- (benzothiazol-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbo Nilamino-4-oxo-pentanoic acid;   5- (benzofuran-3-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonyl Ruamino-4-oxo-pentanoic acid;   5- (benzo [b] thiophen-3-yl-acetoxy) -3-benzyloxy Cyclocarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3 -Pyridin-2-yl-propionyloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2,3-dichloro-phenyl)- Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methyl-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-iodo-phenyl) -ace Toxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-pyridine-3 -Yl-propionyloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methoxy-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(8-methyl-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(9H-fluoren-9-yl ) -Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(10,11-dihydro-5H-dibe Nzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentane acid;   5-oxo-1- (toluene-4-sulfonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl acid ester;   5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3 -Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl) e Steal;   1-benzoyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonyl Amino-4-carboxy-2-oxo-butyl ester;   Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3-benzyloxy (Cycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl) ester;   3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-benzyl-3-phenyl- Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-cyano-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3 -Pyridin-3-yl-propionyloxy) -pentanoic acid;   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3 -Pyridin-4-yl-propionyloxy) -pentanoic acid; and   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1-oxo-3,4 -Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid.   In addition, the following compounds are provided:   3-benzenesulfonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-methoxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (3-phenyl Ru-propionylamino) -pentanoic acid;   3-methoxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy-pe Tannic acid; and   3- (2-methanesulfonyl-1-methyl-ethylsulfanylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   Furthermore, the following compounds are provided.   [S- (R*, R*)]-3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3-[(thiophene 3-carbonyl) -amino] -pentanoic acid;   3-[(furan-3-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl -Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (4- Phenyl-butyrylamino) -propylamino] -pentanoic acid;   3- (2-methanesulfonylamino-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-acetylamino-4-phenyl-butyrylamino) -propyl Onylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Lanthanic acid;   3- (2-acetylamino-butyrylamino) -5-naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (4-carbamoyl-butyrylamino) -propionylamino]- 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-benzyloxycarbonylamino-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-urea Do-propionylamino) -pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (naphthalene-1- Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(1-acetyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-methyl-3-oxo-3-thiophen-2-yl-propionyla Mino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid ;   3- (2-acetylamino-acetylamino) -5- (naphthalen-1-yl -Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (3,3-diphenyl- Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-acetylamino-4-carboxy-butyrylamino) -pro Pionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (3- Phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid;   3- [2- (3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(1-acetyl-4-benzyloxy-pyrrolidine-2-carbo Nyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid;   3- (4-carbamoyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and   3- [2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -acetylamino ] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-ogiso-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   (S) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3-phenyl Ruacetylamino-pentanoic acid;   (S) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2- Thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid;   3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(3-carbamoyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl)- Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane acid;   3- (3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-butyrylamino-5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo So-pentanoic acid;   3-acetylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo So-pentanoic acid;   3- (3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-aceto Xy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-carbamoyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-i Ru-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   [S- (R*, R*)]-3- (3-Acetylsulfanyl-2-methyl-propioni Rumin) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid; and   Trans-3-[(3-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino ] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   In addition, the following compounds are provided:   3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -a Cetamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid;   3- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentane acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentane acid;   3- [3-methyl-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyryl lua Mino] -4-oxo-5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene -2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid;   5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1- Oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetyl Ruamino] -pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -[2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -ace Tylamino] -pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -[2- (2-oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamido No] -pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1- Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetylamino] -Pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1- Oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propionylamido No] -pentanoic acid;   5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1- Oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propionylamido No] -pentanoic acid;   3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-o Oxo-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-o Xo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -[2- (1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -ace Tylamino] -pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -[2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -pro Pionylamino] -pentanoic acid;   4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-yl) -propionylamino] -5-[(1-oxo-1,2,3,4- Tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy-pentanoic acid;   3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-o Oxo-butyrylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionylo Xy) -4-oxo-pentanoic acid;   4-oxo-5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2- Yl) -acetoxy] -3- [2- (1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naph Taren-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl) -propionylamino]- Pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidin-1-yl) -propionyl Amino] -pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidin-1-yl) -acetylamido No] -pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (2-ben (Dyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (3-benzyl Ru-4-phenyl-butyryloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (4-benzyl Ru-5-phenyl-pentanoyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -4-oxo -5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -ace Toxy] -pentanoic acid;   5- (3-benzyl-4-phenyl-butyryloxy) -3- [3-methyl- 2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino] -4-oxo- Pentanoic acid;   3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- [Acetylamino] -5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo Pentanoic acid; and   3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -Acetylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy ) -4-Oxo-pentanoic acid.   In addition, the following compounds are provided:   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butylyl) Ruamino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naphlen-1-yl-a Cetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl lua Mino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl lua Mino) -propionylamino] -5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl lua Mino) -propionylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propio Nyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyl) Rylamino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- {2- [4 -Carboxy-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino]- 3-methyl-butyrylamino} -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)- 5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-ogiso-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-acetylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (3,3 -Diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl) ) -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino {-3-methyl- (Butyrylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; and   5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- ( 4-phenyl-butyrylamino) -propionylamino] -pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl) ) -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino {-3-methyl- (Butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid; and   3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (4-hydroxy-phenyl) -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-bu (Tyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3-[(2-carboxy-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(2-methoxycarbonyl-cyclohexanecarbonyl) -amino]- 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and   3-[(2-carbamoyl-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-methyl-3-phenylmethanesulfonyl-propionylamino)- 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [3- (2-carboxy-ethanesulfanyl) -2-methyl-propio Nylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2 -Carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4- Oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3 -Carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propionylamido No] -4-oxo-pentanoic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenyl Methanesulfanyl-propionylamino) -pentanoic acid;   3- (2-methyl-3-phenylsulfanyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl R-3-phenylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentane acid;   3- (2-methyl-3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl Ru-3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-penta Acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-ben Jilsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -4-oxo-pentane acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-ben Disulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propylsulfanyl) -propio Nylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid;   3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- ( 2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid ;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl 3- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -propionylamino] -4-o Xo-pentanoic acid;   3- [2-methyl-3- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -propyl Onylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Lanthanic acid;   5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenyl Methanesulfonyl-propionylamino) -pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl 3-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -4-oxo-pen Tanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -(2-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -pentanoic acid;   3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfonyl) -pro Pionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl Ru-3- (3-phenyl-propane-1-sulfonyl-propionylamino)- 4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2 -Carboxy-ethylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4 -Oxo-pentanoic acid;   3- [3- (3-carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propyl Onylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Lanthanic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3 -Carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino]- 4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-carboxymethylsulfanyl-2-methyl-propionylamino ) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Lanthanic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-cal Boxymethylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -4-oxo- Pentanoic acid;   3- [3- (2-carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propioni Lamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid;   3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-propyl Lopionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid;   3- (3-carboxymethanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3 -Carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-propionylamino -4-oxo-pentanoic acid;   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-cal Boxymethanesulfonyl-2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pe Lanthanic acid;   3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl- Propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo So-pentanoic acid;   3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfinyl) -pro Pionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid; and   5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl R-3- (3-phenyl-propane-1-sulfinyl) -prop Onylamino] -4-oxo-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3- [3-methyl-2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -butylamino ] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; And   3- (3-carboxy-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3- (2-methyl-3-sulfamoyl-propionylamino) -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid.   Also provided are the following compounds:   3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-naphthalene-1- Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3-[(1-carbamoyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (4-hydroxy-phenyl) -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-bu (Tyrylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy)- 4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (2-carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- (3-benzyloxy-2-ureido-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butylyl) L-amino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl Ru-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid;   3- {2- [4-carboxy-2- (3-phenyl-propionylamino)- [Butyrylamino] -3-methyl-butyrylamino} -5- (naphthalene-1-i Ru-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and   3- [2- (2-acetylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3- Methyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4- Oxo-pentanoic acid.   Further, compounds having the following formula I and pharmaceutically acceptable salts, esters, and amides thereof And prodrugs are provided: (R in the formula1Is RTwoIs -CHTwoCHTwoPhenyl, -CHTwoNaphthyl, -CHTwoCHTwoCyclohexyl, -CHTwoO naphthyl, -CHTwoO-phenyl, -CHTwoS-phenyl, -CHTwo-Substituted naphthyl, -CHTwoCH (phenyl)Two, -CHTwo-Imidazole, -(CHTwo)Three-Phenyl, -CH (CHTwoPhenyl)Two, -CHTwo-NH phenyl,-CHTwo-Naphthylphenyl, -CHTwo-Fluorenyl, -CHTwoNaphthylthienyl, -CHTwo-Benzofuranyl, -CHTwo-Benzothienyl, -CHTwo-Naphthyl-CHTwoPhenyl, -CHTwo-Substituted phenyl, -CHTwo-Replacement indolyl,   -(CHTwo)TwoPyridyl or n is independently 0 to 3].                                DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION   The term "alkyl" means a straight or branched chain hydrocarbon. Alkyl group Typical examples are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl , T-butyl, s-butyl, pentyl and hexyl. You.   The term "alkoxy" refers to an alkyl group attached to an oxygen atom. Alkoki Representative examples of di groups include methoxy, ethoxy, t-butoxy, propoxy and There is isobutoxy.   The term "halogen" includes chlorine, fluorine, bromine and iodine.   The term "aryl" refers to an aromatic hydrocarbon. Typical examples of aryl groups Includes phenyl and naphthyl.   The term "heteroatom" includes oxygen, nitrogen, sulfur and phosphorus.   The term "heteroaryl" refers to an aromatic hydrocarbon in which one or more carbon atoms is a heteroatom Means an aryl group substituted with Examples of heteroaryl groups include Thiophene, pyrrole, thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, Nzofuran, indole, coumarin, quinoline, isoquinoline and naphthyridi There is a   The aryl or heteroaryl group may be the same or different, May be replaced by more than one. Examples of suitable substituents include alkyl, alkoxy, Alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, amino, alkyl Amino, dialkylamino, -NOTwo, -CN, -COTwoH, -COTwoAlkyl, -SOThreeH, -CHO,- CO alkyl, -CONHTwo, -CONH-alkyl, -C0NHRq, -CON (alkyl)Two,-(CHTwo)n-N HTwo,-(CHTwo)nOH,-(CHTwo)n-NH-alkyl, -NHRq, Or -NHCORqWhere n is 1 to 5 and RqIs hydrogen or alkyl.   The term "cycloalkyl" denotes a cyclic alkyl group. Examples of cycloalkyl groups Include cyclopropane, cyclobutane, cyclogentane and cyclohexane is there.   The term “hetero” refers to a cyclo wherein one or more carbon atoms have been replaced by a heteroatom. It means an alkyl group. Examples of heterocycles include piperazine, morpholino and piperidi There is a   The terms aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycle are used herein. Is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl and substituted heterocycle Is included.   The symbol "-" means a bond.   The compound of formula I can be administered to a patient alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition. Can be administered. The compositions can be administered to subjects such as humans and animals by oral, rectal, parenteral, ( Intravenous, intramuscular, or subcutaneous), intrathecal, vaginal, intraperitoneal, intracystic, topical ( Powder, ointment, or drop) or sublingual or nasal spray Can be administered as   Compositions suitable for parenteral injection include physiologically acceptable sterile aqueous or parenteral compositions. Reconstitute aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and dilutions with sterile injections. It may contain a sterile powder to make a spray solution or dispersion. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, e.g. Tanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, Lycerol, etc.), their appropriate mixtures, vegetable oils (eg olive oil) and Radiable organic esters include, for example, ethyl oleate. Suitable fluidity is, for example, Use of coatings such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, And can be maintained by the use of surfactants.   These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. May be contained. Various antibacterial agents and antifungal agents are required to stop the activity of microorganisms. Use agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. . It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, etc. is there. Prolonged absorption of the injectable dosage form may be due to substances that delay absorption, such as monostea Obtained by using aluminum phosphate and gelatin.   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and condyles Grains are included. In such solid dosage forms, the active compound is at least one Inert conventional excipients (or carriers) such as sodium citrate or phosphorus Dicalcium acid or (A) fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, Ninitol and silicic acid; (B) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin , Polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (C) wetting agents, for example glycerol; (D) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, Luginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate; (E) a dissolution retardant, for example, paraffin; (F) absorption accelerators, for example, quaternary ammonium compounds; (G) wetting agents, such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (H) adsorbents such as kaolin and bentonite; (I) lubricants such as talc, calcium stearate, magne stearate Cium, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate or their mixture Mix with. For capsules, tablets and pills, the dosage form additionally contains a buffer. It is.   Solid compositions of a similar type also include lactose or milk sugar as well as high molecular weight poly. With excipients such as ethylene glycol etc., soft and hard filled gelatin It may be used as a filler for capsules.   Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules Coatings and shells, such as enteric coatings and known in the art. It can be prepared using other substances. These may contain opacifying agents to help identify the intestinal tract. Composition that slowly releases the active compound at the position It may be a thing. Examples of entrapment compositions that can be used are polymeric substances and waxes. The active compounds can also be in microcapsules, optionally with one or more of the above-mentioned excipients. It can also be.   Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, And elixirs. In addition to the active compound, liquid dosage forms are known in the art. Inert diluents commonly used in the field, such as water or other solvents, solubilization Agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, , Ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol , 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, Nut oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol , Tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbita Fatty acid esters or mixtures of these substances.   In addition to these inert diluents, the compositions may also contain adjuvants, such as wetting agents, emulsifiers And suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents may also be included.   Suspensions contain, in addition to the active compounds, suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol. Coal, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose Lulose, meta-aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth Or a mixture of these substances.   Compositions for rectal administration are preferably combined with a compound of the present invention and a suitable nonirritating agent. Excipient or carrier, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, or ambient temperature Is a solid but becomes liquid at body temperature, so it dissolves in the rectum and vaginal cavity and releases the active ingredient Can be prepared by mixing with a suppository wax.   Ointments, powders, sprays and inhalants include topical dosage forms of the compounds of the present invention. Is included. Physiologically acceptable carriers and preservatives under sterile conditions with the active ingredient, Mix with buffer or propellant as appropriate. Ophthalmic formulation, ophthalmic soft Salves, powders and solutions are also included in the scope of the present invention.   The compounds of the present invention can be administered to a patient at a dosage ranging from about 0.1 to about 1,000 mg per day. You. For a normal adult weighing about 70 kg, a range of about 0.01 to about 100 mg / kg body weight per day is used. The enclosed dose is preferred. However, the particular dose used can vary. For example, the dosage will depend on the requirements of the patient, the severity of the condition being treated, and the drug being used. It depends on many factors, including physical activity. Optimal dose for specific patient Is well known by those skilled in the art.   The term "pharmaceutically acceptable salts, esters, amides and prodrugs" In the detailed description, unreasonable toxicity, irritation, allergy within the scope of sound medical judgment Suitable for use in contact with the patient's tissue without reaction, etc., reasonable benefit / Hazard ratios are suitable and are effective for the intended use. Silate salts, amino acid addition salts, esters, amides and prodrugs; When available, it refers to the zwitterionic form of the compounds of the invention. The term "salt" Refers to relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of a clear compound. Such salt Can be used in-system during the final isolation and purification of the compound, or The product is then reacted separately in its free base form with a suitable organic or inorganic acid, The salt can be prepared by isolating the salt formed. Typical salts include bromide water Citrate, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, Oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate Flavor, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumaric acid Salt, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, Lactobionate and lauryl sulfonate salts are included. These include Alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, potassium Cations such as calcium and magnesium, and non-toxic ammonium and quaternary Cation of ammonium and amine For example, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium , Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, Ethylamine and the like (for example, Pharmaceutical Salts such as Berge S.M. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, which is incorporated herein by reference. Expected).   Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic esters of compounds of the present invention include alkyl groups Straight or branched chain C1-C6Alkyl esters are included. Acceptable esters Also has CFive-C7Cycloalkyl esters and arylalkyl esters, e.g. For example, but not limited to, benzyl. C1-CFourAlkyle Steles are preferred. Esters of the compounds of this invention may be prepared according to conventional methods. No.   Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic amides of compounds of the present invention include ammonia, The alkyl group is a linear or branched 1C1-C6Alkylamine and secondary C1-C6Gials There are amides derived from killamine. In the case of a secondary amine, the amine has one nitrogen atom It may be in the form of a 5- or 6-membered heterocyclic ring. Ammonia, C1-CThreeArchi Primary amine and C1-CTwoAmides derived from dialkyl secondary amines are preferred. Departure The amide of the light compound may be prepared according to conventional methods.   The term "prodrug" is used in vivo, for example, by hydrolysis in the blood. Refers to a compound that is converted to a starting compound of the above formula. For details, see Higuchi T. Stella V. Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series And Bioreversible Carriers in Drug Dlesign, Edward B. Roche, American Ph armaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Incorporated herein by reference.   In addition, the compounds of the present invention may be in unsolvated as well as pharmaceutically acceptable forms such as water, ethanol and the like. It can exist in solvated form with possible solvents. Generally, the solvated form is It is considered equivalent to the unsolvated form for the purposes of the present invention.   The compounds of the present invention exist in various stereoisomeric forms due to the presence of asymmetric centers in the compounds. Ie, each asymmetric carbon may be in either the R or S configuration. All stereoisomeric forms of the compounds as well as their mixtures, including racemates, are Make up the part.   The compounds of the present invention are administered to a patient in need of ICE or caspase-4 inhibition. Generally, patients in need of ICE or caspase-4 inhibition are treated with ICE or caspase-4. -4 is a patient having a disease or symptom in which -4 is involved. Examples of such diseases Include, but are not limited to, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and And inflammatory bowel disease, neuroinflammatory diseases such as stroke and septic shock It is. Other diseases include reperfusion injury, Alzheimer's disease and bacterial diarrhea It is.   “Therapeutically effective amount” refers to the amount administered to a patient having a disease treatable with a compound of Formula I. The amount of the compound of formula I that in turn reduces the symptoms of the disease. Cure of compounds of formula I A therapeutically effective amount can be determined by administering a compound of Formula I to a patient and observing the results. Can easily decide.   The following examples illustrate particular embodiments of the present invention, and are described in the specification and claims. It in no way limits the scope of the term.                                  Example   The following schemes 1 to 11 illustrate in general how compounds of the invention can be prepared. This will be explained in detail.                                Scheme 1   3-benzyloxycarbonylamino-5-bromo-4-oxo-pentosoy Buy t-butyl ester of carboxylic acid, also known as Z-Asp (OtBu) -bromomethyl ketone Or according to the method of Dolle et al. (J. Med. Chem., 1994; 37: 563-564). To make. The methyl bromoketone may be a suitably substituted carboxylic acid and base, e.g. For example, treatment with potassium fluoride. Alternatively, other bases, such as potassium carbonate, Cesium carbonate or potassium t-butoxide can also be used. Reagent Methylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxy (DMSO), acetonitrile or other suitable solvent and mix at room temperature for 8-24 hours Stir. The t-butyl ester protecting group is added to an acidic medium, preferably trifluoroacetic acid. In order to form the carbobenzoxyaspartyl ester of Scheme 1.                                Scheme 2  Appropriately substituted acyl of carbobenzoxyaspartyl t-butyl ester Mixing a mixture of oxymethyl ketones with one equivalent of hydrochloric acid or another acid such as Pd / C The amine salt was purified by hydrogenation in the presence of a catalyst. Isocyanate with appropriately substituted salt Or sulfonyl chloride, chloroformate or phenylpropionyl chloride Acylation with a lid gives the N-substituted derivative. These isocyanates, sulfoni Use commercially available luchloride or chloroformate, or Can be synthesized by the following method. The t-butyl ester protecting group is , Using an acidic medium, preferably trifluoroacetic acid, This produces an acyloxymethyl ketone derivative.                                Scheme 3   Amine of acyloxymethyl ketone of Z-Asp (Ot-Bu) OH in the same manner as in Example 2. The salt was synthesized and treated with the appropriate substituted carboxylic acid and coupling agent. Capri For example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), hydrochloric acid 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI), 1,1'-car Bonyl diimidazole (CDI), 1,1'-carbonylbis (3-methylimidazolium ) Triflate (CBMIT), isobutyl chloroformate, benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 2- (3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine-3-i ) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TDBTU) and And 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroni Reagents such as umhexafluorophosphate (HBTU). 1-hydroxy Benzotriazole hydrate is used in the reaction system to improve the yield and to limit isomerization. It is necessary to add a base, preferably an amine, such as trimethylamine Or methyl morpholine must be added as an acid scavenger. Get The amide product is treated with an acid medium, preferably trifluoroacetic acid to give t-butyl. The ester was removed and the compound described in Scheme 3 The final product was obtained.                                Scheme 4   In the same manner as in Example 2, the acyloxymethyl ketone of Cbz-Asp (OtBu) OH Is synthesized, treated with an appropriately substituted acid chloride or acid chloride, and treated with an amide. Obtain the product. Use commercially available acid chlorides or carboxylic acid thiols. Treat with an agent such as nyl chloride, phosphorus tribromide or oxalyl chloride / DMF. To manufacture. Acid fluoride treats carboxylic acids with cyanuryl fluoride Was prepared. The intermediate amide product is converted to an acidic medium, preferably Treatment with fluoroacetic acid to remove the t-butyl ester, and as described in Scheme 4. The final product was obtained.                                Scheme 5   H-Asp (OtBu) OMe hydrochloride suitably substituted carboxylic acid and coupling agent Processed. Although the coupling agent is not limited to these, for example, 3. The reagent described in 3. 1-hydroxybenzotriazole hydrate improves the yield. Must be added to the reaction system to limit isomerization. Preferably, an amine such as trimethylamine or methylmorpholine is Must be added as a jar. Use the resulting amide product as an alkaline reagent, eg For example, treatment with sodium hydroxide hydrolyzes the methyl ester to form a carboxylic acid. Was. The resulting acid is converted to a chloroformate, for example isobutyl chloroformate, followed by With diazomethane and hydrobromic acid to give methyl bromoketone. Met An appropriately substituted carboxylic acid and base such as potassium fluoride Treatment (as described in Example 1) to give the desired acyloxymethyl ketone, This was deprotected with trifluoroacetic acid as described above and finalized as described in Scheme 5. Compound was obtained.                                Scheme 6   H-Asp (OtBu) OMe hydrochloride with appropriately protected amino acids and coupling agents Processed. Although the coupling agent is not limited to these, for example, Are the reagents described in 1. 1-hydroxybenzotriazole hydrate improves yield Need to be added to the reaction system in order to limit isomerization. Or an amine such as trimethylamine or methylmorpholine is an acid scaven Must be added as a jar. The resulting amide product is converted to an alkaline reagent, e.g. If it is treated with sodium hydroxide, the methyl ester is hydrolyzed to carboxylic acid . The Cbz-amine protecting group is removed under standard catalytic reduction conditions and another protected amino acid is removed. Coupling can be performed as described above. This operation allows the peptide to be of the desired length. Repeated until The resulting peptide product is converted to an alkaline reagent such as sodium hydroxide Treatment with lium hydrolyzed the methyl ester to the carboxylic acid. Then got The acid is converted to a chloroformate, for example isobutyl chloroformate, followed by diazo Treatment with methane and hydrobromic acid provided methyl bromoketone. Methyl bromo The ketone is replaced with an appropriately substituted carboxylic acid and base such as potassium fluoride (real Treatment as described in Example 1) to give the desired acyl oxime Tylketone was obtained, which was deprotected with trifluoroacetic acid as described above, to give Scheme 6. The final compound was obtained as described.                                Scheme 7   An appropriately substituted acyloxymethyl ketone of a protected amino acid is described in Example 7. Synthesized as follows. The Cbz-amine protecting group is removed under standard catalytic reduction conditions and the amine is removed. The product was treated with an appropriately substituted carboxylic acid and a coupling agent. Cut Although the pulling agent is not limited to these, for example, the reagent described in Example 3 may be used. is there. 1-hydroxybenzotriazole hydrate improves the yield and suppresses isomerization. Need to be added to the reaction system to limit For example, trimethylamido or methylmorpholine is added as an acid scavenger. Need to be The intermediate amide product is converted to an acidic medium, preferably Treated with acetic acid -Butyl ester was removed to give the final product as described in Scheme 7.                                Scheme 8   Trans-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride was converted to pyridine and 4-dimethyl. Appropriate conversion of aspartyl t-butyl ester in the presence of tylaminopyridine (DMAP) Treatment with a substituted acyloxymethyl ketone amine salt gave the amide product . Carboxylic acids are suitably substituted amines or alcohols and standard cups A functional group can be added as described in Example 3 using a ring reagent. Thus, amide and ester products are obtained. The intermediate is an acidic medium, preferably , Treated with trifluoroacetic acid to remove the t-butyl ester and described in Scheme 8. The final product was obtained as described.                                Scheme 9  Treatment of methyl methacrylate with an appropriately substituted sulfide anion Obtaining an Iker adduct, which is hydrolyzed with a basic medium, such as sodium hydroxide, Carboxylic acid. This acid is converted to the acyloxymethyl of aspartyl t-butyl ester. Amine salts of tyl ketones and coupling reagents, such as those described in Example 3 To give the amide product. If sulfide (n = 0) is the desired product In this case, the oxidation step is not carried out and the amide t-butyl ester is converted to an acidic medium, preferably toluene. Deprotection with trifluoroacetic acid gives the final product. Alternatively, sulfoxide (n = If 1) or sulfone (n = 2) is the final product, the amide intermediate is replaced by an oxidizing agent, For example, m-chloroperbenzoic acid, potassium monoperoxysulfate, Treatment with sodium oxalate gives the desired oxidation product. T-butyl ether of the intermediate The stele was deprotected in an acidic medium, preferably trifluoroacetic acid, and shown in Scheme 9. As a result, the final compound was obtained.                                Scheme 10  4-substituted-2-oxa described by Evans et al. (J. Org. Chem., 1985; 50: 1830). The zolidinone chiral auxiliary is mixed with a base, such as n-butyllithium, and then Treatment with an appropriately substituted acid chloride or other activated carboxylic acid gives the N-acyl A product was obtained. The product is then converted to a base such as sodium bis (trimethyls Lyl) amide and t-butyl bromoacetate A product was obtained. The chiral auxiliary is removed with lithium hydroxide and hydrogen peroxide, and the chiral The acid was obtained. Perform acid with amine salt of H-Asp (OBz) O-allyl and coupling reagent Treatment as described in Example 3 provided the succinylamide product.   At this stage of the process, the product can be produced in one of two ways. First the t-butyl ester is removed in an acidic medium, preferably trifluoroacetic acid, The resulting acid was appropriately substituted in the presence of a coupling reagent as described in Example 3. Coupling with an amine forms a new amide product. Allylesul Phenylsilane and tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium or Was removed using another Pd (O) catalyst to give the carboxylic acid, and the acid was used in Example 5. Converted to methyl bromo ketone and then to acyloxymethyl ketone as described . The intermediate was subjected to catalytic reduction to remove the benzyl ester and described in Scheme 10. The final amide product was obtained as described.   Alternatively, when obtaining the final product in the second route, the allyl ester is Silane and tetrakistetrakis (triphenylphosphine) palladium or Is removed using another Pd (O) catalyst to give the carboxylic acid. This acid is described in Example 5. Was converted to methyl bromoketone and then to acyloxymethyl ketone as described above. Removing the t-butyl ester of the acyloxymethyl ketone with trifluoroacetic acid; The resulting carboxylic acid is then converted into an ester to form a new ester I got something. Esterification can be carried out using various methods described in the literature, for example, by adding Suitable for the presence of coupling agent It can be carried out by, for example, treating with a slightly substituted alcohol. The intermediate Catalytic reduction to remove the benzyl ester and the final d) as described in Scheme 10. A steal product was obtained.                                Scheme 11  Appropriately substituted S-acetylmercaptocarboxylic acid is converted to benzyl bromide and And treated with 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) to give benzyl An ester was obtained, which was then reacted with chlorine gas to give the sulfonyl chloride. The sulfonyl chloride is treated with N, N-bis (p-methoxybenzyl) amine to give The obtained sulfonamide was subjected to catalytic reduction to obtain an intermediate carboxylic acid. This Of the H-Asp (Ot-Bu) OMe was activated with cyanuryl fluoride. Amide salt to give the amide product. Hydrolysis of methyl ester with sodium hydroxide And the carboxylic acid is converted to the acyloxymethyl by the method described above for Example 5. Ketone was used. The p-methoxybenzyl protecting group of the sulfonamide is oxidized under oxidative conditions, e.g. For example, removal using cerium ammonium nitrate to remove the t-butyl ester protecting group Removal in an acidic medium, preferably trifluoroacetic acid, as described in Scheme 11 The desired sulfonamide product was obtained. Example 1 3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) -4-oxo-pentanoic acid Step A   Z-Asp (OtBu) -bromomethyl ketone (10 mL in dimethylformamide (DMF) Z is carbobenzoxy, also known as cbz, Asp is asparagine Acid and tBu is tert-butyl) (2.03 g, 5.07 mmol, BACHE Purchased from M Bioscience Inc. or Dolle R.E., Outside, [J . Med. Chem., 19 94; 37: 563-564], 1-naphthylacetic acid (1.00 g, 5.3 7 mmol) and potassium fluoride (0.74 g, 12.74 mmol) at room temperature Stir for 12 hours. The mixture is mixed with ethyl acetate and saturated NaHCOThreeWith the solution . Saturate ethyl acetate extract with KHTwoPOFourSolution and brine solution, dry (M gSOFour), Filtered and concentrated. Medium pressure chromatography of crude oil (silica gel, 75% Hexane-25% ethyl acetate) to give 3-benzyloxycarbonylamino-5 Tert-butyl-(naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoate The ester was obtained as a colorless oil. Step B   3-benzyloxycarbonylamino-5- (naph Teren-l-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (0.500 g, 0.989 mmol, Example 1, Step A) and trifluoroacetic acid (10 mL, 0.13 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. Concentrate the solution to give the title compound Was obtained as a foamy white solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty threeNO7・ 0.70HTwoO (462.075)     Calculated value C64.98, H5.32, N3.03     Measured value C64.94, H5.01, N3.01   In a manner analogous to Example 1, the corresponding compound was prepared: Example 1a 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-pro Pionyloxy) -pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty twoHtwenty threeNO7・ 0.25HTwoO (417.935)     Calculated value C63.23, H5.67, N3.35     Measured value C63.19, H5.55, N3.27 Example 1b 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3-cyclohexyl-propioni Luoxy) -4-oxo-pentanoic acid White foamy solid.   Analytical value: Ctwenty twoH29NO7・ 0.67HTwoO (431.489)     Calculated value C61.24, H7.09, N3.25     Measured value C61.25, H6.85, N3.21 Example 1c 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(naphthalen-1-yl-oxy ) -Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White foamy solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty threeNO8・ 0.40HTwoO (472.670)     Calculated value C63.53, H5.08, N2.96     Measured value C63.55, H4.87, N2.77 Example 1d 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy -Pentanoic acid Foamy white solid.   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty oneNO8・ 0.67HTwoO (427.414)     Calculated value C59.01, H5.27, N3.28     Measured value C58.99, H4.91, N3.15 Example 1e 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylsulfanyl Acetoxy-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty oneNO7S (431.468)     Calculated value C58.46, H4.91, N3.25     Found C58.08, H4.83, N3.14 Example 1f 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(6-methoxy-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO8・ HTwo0 (497.506)     Calculated value C62.77, H5.47, N2.82     Found C62.73, H5.24, N2.61 Example 1g 3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-2-yl-acetoxy B) -4-oxo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty threeNO7・ 0.80HTwoO (463.877)     Calculated value C64.73, H5.34, N3.02     Measured value C64.64, H4.94, N2.88 Example 1h 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3-naphthalen-2-yl-pro Pionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7(463.492)     Calculated value C67.38, H5.44, N3.02     Found C64.39, H5.10, N2.76 Example 1i 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3,3-diphenyl-propionylo Xy) -4-oxo-pentanoic acid Foamy light brown solid.   Analytical value: C28H27NO7(489.530)     Calculated value C68.70, H5.56, N2.86     Measured value C66.68, H5.72, N3.07 Example 1j 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1H-indol-3-yl) -Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty twoNTwoO7・ 0.90HTwoO (454.655)     Calculated value C60.76, H5.28, N6.16     Measured value C60.76, H4.88, N5.65 Example 1k 3-benzyloxycarbonylamino-5- (indol-1-yl-acetoxy B) -4-oxo-pentanoic acid Pale purple solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty twoNTwoO7・ 0.75HTwoO (451.952)     Calculated value C61.12, H5.24, N6.20     Measured value C61.20, H5.11, N5.90 Example 11 3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-naphthalen-1-yl-pro Pionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7・ 0.20HTwoO (467.095)     Calculated value C66.86, H5.48, N3.00     Measured value C66.87, H5.61, N2.71 Example 1m 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(2-oxo-pyrro Lysin-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid White solid.   Analytical value: C19Htwenty twoNTwoO8・ 0.50HTwoO (415.403)     Calculated value C54.94, H5.58, N6.74     Found C55.18, H5.72, N6.36 Example 1n 5-[(acetyl-phenyl-amino) -acetoxy] -3-benzyloxyca Rubonyl-amino-4-oxo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty fourNTwoO8・ 0.70NaHCOThree(515.264)     Calculated value C55.25, H4.83, N5.44     Measured value C55.03, H4.86, N5.41 Example 1o 3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-benzyl-3-phenyl-pro Pionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid, potassium salt Hygroscopic white solid.   Analytical value: C29H28NO7・ K ・ 0.90HTwoO (557.865)     Calculated value C62.44, H5.38, N2.51     Found C62.40, H5.19, N2.17 Example 1p 3-benzyloxycarbonylamino-5- (hydroxy-naphthalene-1-i Ru-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty threeNO8・ 0.30HTwoO (470.869)     Calculated value C63.77, H5.05, N2.98     Found C63.73, H4.87, N2.93 Example 1q 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(phenyl-amino ) -Acetoxy] -pentanoic acid, trifluoroacetate Brown solid.   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty twoNTwoO7・ 0.50CFThreeCOTwoH (471.431)     Calculated value C56.05, H4.81, N5.94     Found C55.72, H4.98, N5.78 Example 1r 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(6-hydroxy-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty threeNO8・ 0.40HTwoO (472.670)     Calculated value C63.53, H5.08, N2.96     Measured value C63.53, H5.25, N2.83 Example 1s 3-benzyloxycarbonylamino-5- [3- (4-hydroxy-phenyl ) -2-Naphthalen-1-yl-propionyloxy] -4-oxo-pentane acid White solid.   Analytical value: C32H29NO8・ 0.50HTwoO (564.598)     Calculated value C68.08, H5.36, N2.48     Measured value C67.98, H5.40, N2.34 Example 1t (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylace Toxic-pentanoic acid Example 1u (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (4-phenyl Rubutyryloxy) -pentanoic acid Example 1v 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-phenyl-na Phthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid White solid. m.p. 111-119 ° C.   Analytical value: C31H27NO7(525.563)     Calculated values C70.85, H5.18, N2.67     Measured value C70.60, H5.11, N2.64 Example 1w 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(4-methyl-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 94-100 ° C.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7・ 0.15HTwoO (466.194)     Calculated value C66.99, H5.47, N3.00     Measured value C66.95, H5.32, N2.94 Example 1x   3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-thiophene -2-yl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid Off-white solid. m.p. 63-68 ° C.   Analytical value: C29Htwenty fiveNO7S (531.589)     Calculated value C65.52, H4.74, N2.63     Measured value C65.32, H5.08, N2.47 Example 1y 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(4-fluoro-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 100-103 ° C.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty twoFNO7(467.455)     Calculated value C64.24, H4.74, N3.00     Measured value C63.98, H4.52, N2.89 Example 1z 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-methyl-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 139-144 ° C.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7(463.492)     Calculated value C67.38, H5.44, N3.02     Measured value C67.09, H5.44, N2.84 Example 1aa 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-fluoro-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 98-102 ° C.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty twoFNO7(467.455)     Calculated value C64.24, H4.74, N3.00     Found C63.57, H4.47, N2.85 Example 1bb 5- (benzofuran-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycar Bonylamino-4-oxo-pentanoic acid Pale yellow oil.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO8・ 0.65HTwoO (451.136)     Calculated value C61.24, H4.98, N3.10     Measured value C61.22, H4.80, N2.98 Example 1cc 5- (benzo [b] thiophen-7-yl-acetoxy) -3-benzyloxyca Rubonylamino-4-oxo-pentanoic acid Pale yellow oil.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO7S1.5HTwoO (482.513)     Calculated value C57.25, H5.01, N2.90     Measured value C57.35, H4.82, N2.76 Example 1dd 5- (benzo [b] thiophen-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxyca Rubonylamino-4-oxo-pentanoic acid Foamy off-white solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO7S (455.490)     Calculated values C60.65, H4.65, N3.08     Measured value C60.90, H4.90, N2.92 Example 1ee 5-[(4-benzyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -3-benzyl Oxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 66-77 ° C.   Analytical value: C32H29NO7・ 0.30HTwoO (544.995)     Calculated value C70.52, H5.48, N2.57     Measured value C70.55, H5.35, N2.49 Example 1ff 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(3,4-dihydro-naphthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Foamy pale yellow solid.   Analytical value: Ctwenty fiveHtwenty fiveNO7・ 0.20HTwoO (455.084)     Calculated value C65.98, H5.63, N3.08     Found C66.06, H5.74, N3.04 Example 1 gg 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-bromo-1H-indole -3-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Light brown solid. m.p. 122-129 ° C.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneBrNTwoO7(517.342)     Calculated value C53.40, H4.09, N5.41     Found C53.77, H3.94, N5.25 Example 1hh 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3,4-diphenyl-butyryloxy ) -4-Oxo-pentanoic acid Hygroscopic white solid.   Analytical value: C29H29NO7・ 0.30HTwoO (508.962)     Calculated values C68.44, H5.86, N2.75     Measured value C68.41, H5.92, N2.56 Example 1ii 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3- Phenylamino-propionyloxy) -pentanoic acid Hygroscopic pale green solid.   Analytical value: C28H28NTwoO7・ 0.50HTwoO (513.552)     Calculated value C65.49, H5.69, N5.46     Measured value C65.58, H5.62, N5.19 Example 1jj 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1,2,3,4-tetrahi Dro-naphthalen-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid White solid. m.p. 75-83 ° C.   Analytical value: Ctwenty fiveH27NO7(453.496)     Calculated value C66.21, H6.00, N3.09     Found C66.02, H5.89, N2.96 Example 1 KK 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1-methanesulfonyl-piperi Zin-4-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Yellow amorphous solid.   Analytical value: Ctwenty oneH28NTwoO9S ・ 0.25EtOAc (506.556)     Calculated value C52.16, H5.97, N5.53     Found C51.96, H6.09, N5.22 Example 11 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(2,3,5,6-tetrame Tyl-phenyl) -acetoxy] -pentanoic acid m.p. 139-145 ° C.   Analytical value: Ctwenty fiveH29NO7     Calculated value C65.92, H6.42, N3.07     Measured value C65.66, H6.30, N2.97 Example 1 mm 5- (benzothiazol-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbo Nylamino-4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty twoH20NTwoO7S ・ 0.15CFThreeCOTwoH (473.582)     Calculated values C56.56, H4.29, N5.92     Found C56.52, H4.09, N6.02 Example 1nn 5- (benzofuran-3-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonyl Amino-4-oxo-pentanoic acid Foamy white solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO8・ 0.14CFThreeCOTwoH (455.389)     Calculated value C61.40, H4.68, N3.08     Found C61.49, H4.86, N3.13 Example 1oo 5- (benzo [b] thiophen-3-yl-acetoxy) -3-benzyloxy Carbonylamino-4-oxo-pentanoic acid m.p. 110-111 ° C.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO7S     Calculated values C60.65, H4.65, N3.08, S7.04     Measured value C60.45, H4.67, N3.02, S7.07 Example 1pp 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3- Pyridin-2-yl-propionyloxy) -pentanoic acid Amorphous white solid.   Analytical value: C27H26NTwoO7・ CFThreeCOTwoH (604.542)     Calculated value C57.62, H4.50, N4.63     Found C57.32, H4.65, N4.46 Example 1qq 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2,3-dichloro-phenyl) -ace Toxic] -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty oneH19ClTwoNO7・ 0.18CFThreeCOTwoH (488.818)     Calculated value C52.48, H3.96, N2.86     Found C52.46, H4.03, N2.80 Example 1rr 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methyl-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Gray solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7・ 0.20CFThreeCOTwoH (486.296)     Calculated values C65.21, H5.22, N2.88     Measured value C65.21, H5.30, N2.88 Example 1 ss 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-iodo-phenyl) -ace Toxic] -4-oxo-pentanoic acid Off-white hygroscopic solid.   Analytical value: Ctwenty oneH20INO7(525.300)     Calculated value C48.02, H3.84, N2.67     Found C48.33, H3.88, N2.66 Example 1tt 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-pyridine-3- Yl-propionyloxy) -pentanoic acid, trifluoroacetate Off-white solid.   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty twoNTwoO7・ CFThreeCOTwoH (528.443)     Calculated value C52.28, H4.39, N5.30     Found C52.26, H4.36, N5.19 Example 1uu 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methoxy-tophthalene-1 -Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO8・ 0.03CFThreeCOTwoH (482.912)     Calculated value C64.82, H5.22, N2.90     Measured value C64.86, H5.22, N2.92 Example 1vv 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(8-methyl-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Light brown solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO7・ 0.2CFThreeCOTwoH (486.297)     Calculated values C65.21, H5.22, N2.88     Measured value C65.16, H5.38, N2.73 Example 1 ww 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(9H-fluoren-9-yl) -Acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 488.4 (M + 1) Example 1xx 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(10,11-dihydro-5H-diben Zo [a, d] cyclohepten-5-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 515.8 (M + 1) Example 1yy 5-oxo-1- (toluene-4-sulfonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butylethyl Steal   MS (APCI) m / z 547.3 (M + 1) Example 1zz 5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3- Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo- Butyl) ester   MS (APCI) m / z 527.3 (M + 1) Example 1 aaa 1-benzoyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonyla Mino-4-carboxy-2-oxo-butyl ester   MS (APCI) m / z 483.0 (M + 1) Example 1 bbb Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3-benzyloxy Carbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl) ester   MS (APCI) m / z 469.1 (M-43) Example 1 ccc 3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-benzyl-3-phenyl-p Lopionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 502.4 (M−H) Example 1 ddd 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-cyano-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid Light brown solid.   Analytical value: C26Htwenty twoNTwoO7・ 0.07CFThreeCOTwoH (482.456)     Calculated value C65.08, H4.61, N5.81     Measured value C65.03, H4.79, N5.64 Example 1ee 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3- Pyridin-3-yl-propionyloxy) -pentanoic acid Orange solid.   Analytical value: C27H26NTwoO7・ 1.02CFThreeCOTwoH (606.822)     Calculated values C57.48, H4.49, N4.62     Found C57.45, H4.69, N4.29 Example 1fff 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3- Pyridin-4-yl-propionyloxy) -pentanoic acid Light brown solid.   Analytical value: C27H26NTwoO7・ 1.23CFThreeCOTwoH (630.767)     Calculated value C56.10, H4.35, N4.44     Found C56.10, H4.50, N4.25 Example 1ggg 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1-oxo-3,4- Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 469.1 (M + 1) (1-Oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetic acid is described in W.K. . Anderson, outside,J . Med. Chem., 1988; 31: 2097. Example 2 3-benzenesulfonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid Step A   3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalene) in 25 mL of ethanol 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester ( 1.495 g, 2.956 mmol, Example 1, Step A), 20% Pd / C (0.50 g) and concentrated A mixture of hydrochloric acid (1.00 mL, 12.1 mmol) was hydrogenated under balloon pressure at room temperature for 2 hours. It has become. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated to give 3- Amino-5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester hydrochloride in foam Obtained as an off-white solid. Step B   3-amino-5- (naphthalene-) in 10 mL of acetonitrile at 0 ° C under nitrogen 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester hydrochloride To a solution of the salt (0.239 g, 0.587 mmol, Example 2, Step A) was added benzenesulfur chloride. Honyl (0.075 mL, 0.588 mmol) was added dropwise (by syringe) followed by 4-methyl Rumorpholine (0.20 mL, 1.819 mmol) was added dropwise. Let this solution shake overnight It was warmed to room temperature. The solution was concentrated and redissolved in ethyl acetate, saturated NaHC OThreeSolution, saturated KHTwoPOFourWashed with solution and brine solution. Dry the ethyl acetate extract Let dry (MgSOFour), Filtered, concentrated and chromatographed (silica gel, 80% hexane) -20% ethyl acetate) to give 3-benzenesulfonylamino-5- (naphthalene). 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester Was obtained as a pale yellow oil. Process C   3-benzenesulfonylamino-5- (naphthalene in 20 mL of dichloromethane -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester ( 0.136 g, 0.266 mmol, Example 2, Step B) and 10 mL of trifluoroacetic acid The solution was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate the solution to foam off the title compound Obtained as a white solid.   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty oneNO7S ・ 0.75HTwoO (469.002)     Calculated value C58.90, H4.84, N2.99     Measured value C58.94, H4.73, N3.02   In a manner analogous to Example 2, 3-amino-5- (naphthalen-1-yl-acetate Toxi) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester hydrochloride (Example 2, Suitably substituted isocyanate with step A), suitably A substituted sulfonyl chloride, an appropriately substituted chloroformate, or an appropriate Using the substituted acid chloride, the corresponding compound was prepared as follows: Example 2a 3-methoxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: C19H19HO7(373.366)     Calculated values C61.12, H5.13, N3.75     Measured value C60.85, H5.25, N3.58 Example 2b 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (3-phenyl -Propionylamino) -pentanoic acid White solid.   Analytical value: C26Htwenty fiveNO6・ 0.25HTwoO (451.996)     Calculated value C69.09, H5.69, N3.10     Measured value C69.06, H5.45, N2.91 Example 2c 3-methoxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy-pen Tanoic acid Foamy off-white solid.   Analytical value: CFifteenH17NO8・ 0.80NaHCOThree(406.510)     Calculated value C46.68, H4.41, N3.45     Found C46.89, H4.44, N3.43 Example 2d 3- (2-methanesulfonyl-ethanesulfonylamino) -5- (naphthalene- 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid solid. m.p. 131-135 ° C.   Analytical value: C20Htwenty threeNO9STwo(485.536)     Calculated value C49.48, H4.78, N2.88     Found C49.26, H4.60, N2.88 Example 2e 3- (2-methanesulfonyl-1-methyl-ethylsulfanylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty fiveNO9STwo・ 1.0HTwoO (517.578)     Calculated value C48.73, H5.26, N2.71     Measured value C48.90, H5.60, N2.78 Example 3 [S- (R*, R*)]-3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   N-acetylalanine (0.176 g) in 15 mL of dichloromethane at 0 ° C. under nitrogen , 1.34 mmol), 3-amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester, hydrochloride (0.500 g, 1.22 mmol , Example 2, Step A), 2- (1H-benzotriazo-tetrafluoroborate) Ru-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (0.431 g, 1.34 mmol) , 1-hydroxybenzotriazole (0.214 g, 1.58 mmol) in a solution of N, N -Diisopropylethylamine (0.531 mL, 3.05 mmol) (by syringe) It was added dropwise. The solution was slowly warmed to room temperature overnight. The solution is then Dissolve in ethyl, 2x5% citric acid solution, 2x saturated NaHCOThree, And 1 × Bly Washed with Dry the ethyl acetate extract (MgSO 4Four), Filter, concentrate and chroma Apply to silica gel (silica gel, 30% tetrahydrofuran-70% dichloromethane) And [S- (R*, R*)]-3- (2-Acetylamino-propionylamino) -5 -(Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl The ester was obtained as a pale yellow viscous oil. Step B   [S- (R*, R*)]-3- (2-acetylamino- Lopionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo Pentanoic acid, tert-butyl ester (0.467 g, 0.96 mmol) and 7.5 mL The solution of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated and To graph (silica gel, 94% dichloromethane-5% methanol-1% acetic acid) The title compound was obtained as an oily foam. Next, the title compound is acetonitrile And lyophilized from water to a solid.   In a manner analogous to Example 3, the corresponding compound was prepared: Example 3a 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3-[(thiophene -3-carbonyl) -amino] -pentanoic acid Foamy off-white solid.   Analytical value: Ctwenty twoH19NO6S ・ 0.45HTwoO (433.571)     Calculated value C60.95, H4.63, N3.23     Measured value C60.98, H4.81, N3.29 Example 3b 3-[(furan-3-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: Ctwenty twoH19NO7・ 0.25HTwoO (413.903)     Calculated value C63.84, H4.75, N3.38     Measured value C63.86, H4.50, N3.39 Example 3c 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (4-fe Nyl-butyrylamino) -propylamino] -pentanoic acid   MS (CI) m / z 533 (M + 1) Example 3d 3- (2-methanesulfonylamino-propionylamino) -5- (naphthalene -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 465 (M + 1) Example 3e 3- [2- (2-acetylamino-4-phenyl-butyrylamino) -propio Nylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid   MS (APCI) m / z 590.4 (M + 1) Example 3f 3- (2-acetylamino-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 443.5 (M + 1) Example 3g 3- [2- (4-carbamoyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 500.5 (M + 1) Example 3h 3- (2-benzyloxycarbonylamino-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 521.4 (M + 1) Example 3i 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-ureido -Propionylamino) -pentanoic acid   MS (APCI) m / z 430.5 (M + 1) Example 3j 3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (naphthalen-1-i Ru-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 429.5 (M + 1) Example 3k 3-[(1-acetyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 455.5 (M + 1) Example 3l 3- (2-methyl-3-oxo-3-thiophen-2-yl-propionylamido No) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 482.4 (M + 1) Example 3m 3- (2-acetylamino-acetylamino) -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 415.5 (M + 1) Example 3n 3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (3,3-diphenyl-propyl Lopionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 469.2 (M + 1) Example 3o 3- [2- (2-acetylamino-4-carboxy-butyrylamino)- Propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo So-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 596.1 (M-1) Example 3p 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (3-fe Nyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid   MS (APCI) m / z 518.8 (M + 1) Example 3q 3- [2- (3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 470.8 (M + 1) Example 3r 3-[(1-carbamoyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 3s 3- (3-benzyloxy-ureido-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 3t 3-[(1-acetyl-4-benzyloxy-pyrrolidine-2-carbonyl)- Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane acid Example 3u 3- (4-carbamoyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-a Cetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 3v 3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 3w 3- [2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -acetylamino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 4 (S) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3-phenyl Acetylamino-pentanoic acid Step A   Phenylacetyl chloride (0.160 mL, 25 mL acetonitrile at room temperature under nitrogen) 1.22 mmol), 3-amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 -Oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester, hydrochloride (0.500 g, 1.22 mmol , Example 2, step A), with a solution of 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) in N, N- Diisopropylethylamine (0.471 mL, 2.69 mmol) (by syringe) It was added dropwise. The solution was stirred overnight. This solution is then dissolved in ethyl acetate and 2 × 5% citric acid solution, 2 × saturated NaHCOThree, And 1 × brine. Acetic acid Dry the chill extract (MgSO 4Four), Filtered, concentrated and chromatographed (silica gel , 40% ethyl acetate-60% hexane) to give (S) -5- (naphthalene-1-i). Ru-acetoxy) -4-oxo-3-phenylacetylamino-pentanoic acid, te The rt-butyl ester was obtained as a viscous oil. Step B   (S) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) in 7.5 mL of dichloromethane -4-oxo-3-phenylacetylamino-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.300 g, 0.61 mmol, Example 4, Step A) and 7.5 mL of trifluorovinegar The acid was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated and chromatographed (silica gel). Oil, 40% ethyl acetate-59% hexane-1% acetic acid) to give the title compound as an oily foam. Obtained as a droplet. The title compound is then Lyophilized from tonitrile and water to a solid.   In a manner analogous to Example 4, the corresponding compound was prepared: Example 4a (S) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-thio Phen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid Examples 4b and 4c 3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, diastereomer -A and B Step A   Trans-2-carbamoyl-cyclopentane in acetonitrile (100 mL) A solution of rubonic acid (130mg, 0.83mmol) and pyridine (65mg, 0.83mmol) To this was added cyanuric fluoride (110 mg, 0.83 mmol) and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature. Stir for 3 hours. Ice water (10 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 5 minutes. this Extract with methylene chloride (75 mL) and evaporate the organic layer to afford the crude intermediate oxyfluoride (50 mg) was obtained. This acid fluoride in 1: 1 methylene chloride: acetonitrile (20 mL) The solution of the compound was treated with 3-amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-o- Oxo-pentanoic acid tert-butyl ester hydrochloride (100 mg, 0.25 mmol, Example 2, Step A) and treated with N-methylmorpholine (0.5 mmol). This reaction mixture The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, followed by evaporation of the solvent. Flash chromatography Fi -(Silica gel, ethyl acetate) to give 3-[(2-carbamoyl-cy Clopentanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) Two diastereomers of 4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester [Diastereomer A (high Rf) MS (AP +): 510.9 and diastereomer B (low Rf) MS (APCI) m / z 510.9 (M + 1) was obtained. Step B   Diastereomer A or B can be converted to triflic acid as described for Example 4. By reacting with chloroacetic acid, 3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) is obtained. Ru) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid 4b (diastereomer A), m.p. 171-185 ° C and 3-[(2-carbamo Yl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-a Cetoxy) -4-oxo-pentanoic acid 4c (diastereomer B), m.p. 208 ~ 210 ° C. was obtained. Example 4d 3-[(3-carbamoyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl) -amido No] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   3-[(3-carbamoyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl)- Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane The acid tert-butyl ester is converted to (1R, 2S, 3S, 4S) -3-carbamoyl-2-carbo. Xybicyclo [2.2.1] heptane (Ohtani, et al.,JOC, 1991; 562: 122-2127). Prepared by the method of Examples 4b and 4c in 47% yield. Example 4e 3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   (S)-(−) in 25 mL of dichloromethane and 25 mL of tetrahydrofuran at −78 ° C. -2-methylsuccinamic acid [(S)-(-)-2-methylsuccinamicacid] (0.160 g, 1.22 mmol,Chem . Pharm. Bull., 1991; 39 (10): 2706-2708. To a solution of N-methylpiperidine (0.163 mL, 1.34 mmol). Addition was followed by dropwise addition of isobutyl chloroformate (0.166 mL, 1.26 mmol). This Was stirred at -78 ° C for 1 hour. Dichloromethane (25 mL) and tetra 3-Amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy in hydrofuran (25 mL) B) 4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester, hydrochloride (0.500 g, 1.22 ml The solution of Example 2, step A) is added dropwise while simultaneously adding a second addition funnel. With N-methylpiperidine (0.163 mL, 1.34 mmol) was added dropwise. The reaction mixture. Warm up to room temperature and stir overnight. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate and add sequentially Wash with 5% citric acid, saturated sodium bicarbonate, and finally with saturated sodium chloride did. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Obtained The solid was suspended in diethyl ether and collected by filtration to give diethyl ether. And dried under reduced pressure to give 294 mg (49%) of intermediate 3- (3-carbamoyl-2). -Methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) 4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester was obtained. Step B   3- (3-carbamoyl-2-methyl-pro in 10 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane Pionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid tert-butyl ester (0.150 g, 0.309 mmol, Example 4e, process The solution of A) was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated and the product is subjected to reverse phase HPLC. More purified. Lyophilization from acetonitrile and water gave 3- (3-Cal Bamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-penta Acid was obtained as a solid.  MS (APCI) m / z 429.1 (M + H) Example 4f 3- (3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Part A   2 (S) -methyl-3-methylsulfonyl) propion in 10 mL thionyl chloride Acid (250 mg, 1.5 mmol, Vazquez, ML, et al., [WO94 / 10136] Solution prepared inTwoThe mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours. Solvent was removed under reduced pressure and Washed with zen and re-concentrated to give an off-white solid. 40 mL of the obtained solid Dissolve in THF and add N-methylmorpholine (300 mg, 3.0 mmol) and 4-di- Methylaminopyridine (120 mg, 1.0 mmol) was added followed by 3-amino-5 Tert-butyl (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoate Stele, hydrochloride (Example 2, Step A) (407 mg, 1.0 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCOThree, Saturated KHPOFourAnd brine solution, dried (MgSO 4Four), Filtered and concentrated. Medium pressure chromatography of crude oil (silica gel, 75% hexane-25% ethyl acetate To 60% hexane-40% ethyl acetate) to give [S- (R*, R*)]-3- (3- Methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalene-1 Tert-Butyl-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoate was obtained. Part B   [S- (R*, R*)]-3- (3-Methanesulfonyl-2 -Methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) Tert-butyl-4-oxo-pentanoate (232 mg, 0.45 mmol) and A solution of trifluoroacetic acid (5 mL, 0.065 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. This solution Was concentrated in vacuo and suspended in water to give the title compound as an off-white solid .   Analytical value: Ctwenty twoHtwenty fiveNO8S ・ HTwoO (481.51)     Calculated value C54.87, H5.65, N2.91     Measured value C54.78, H5.42, N2.78 Example 4g 3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Part A   Methyl 2-methyl-3- (thiobenzene) propionate in 100 mL of acetic acid (4 g, 19 mmol,J . Org. Chem., 1981; 46: 235-9. Sodium perborate (7.33 g, 47.6 mmol) was added to the solution of Was heated to 55 ° C. for 17 hours. Pour the reaction into water, extract with methylene chloride, Washed with aqueous sodium citrate, dried (MgSOFour), Concentrated to 2-methyl-3 -(Benzenesulfonyl) propionic acid methyl ester was obtained as a colorless oil. Part B   Methyl 2-methyl-3- (benzenesulfonyl) propionate in 60 mL of THF To a solution of stel (4.47 g, 18.5 mmol) was added lithium hydroxide (0.1 mL) in water (30 mL). (93 g, 22.2 mmol). The solution was stirred at room temperature for 16 hours, N KHSOFourThe solution was acidified to pH 1 and extracted three times with ethyl acetate. Match The organic solution was dried (MgSOFour) And concentrated to give a colorless oil. Leave this one Solidifies to form 2-methyl-3- (ben (Zensulfonyl) propionic acid was obtained. C part   2-methyl-3- (benzenesulfonyl) propion in 10 mL thionyl chloride A solution of the acid (300 mg, 1.3 mmol) wasTwoThe mixture was stirred at 55 ° C for 16 hours. Decompress the solvent Removed, washed with benzene and re-concentrated to give a yellow oil. The obtained oil is diluted with 40 mL of TH. Dissolved in N-methylmorpholine (300 mg, 3.0 mmol) and 4-dimethyl Laminopyridine (120 mg, 1.0 mmol) was added, followed by 3-amino-5- (Na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ether Stele, hydrochloride (407 mg, 1.0 mmol, Example 2, Step A) was added in one portion. Mixed The mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The solution was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCOThree, Boring Sum KHPOFourAnd brine solution, dried (MgSO 4Four), Filtered and concentrated. Coarse Medium pressure chromatography of oil refinery (silica gel, 75% hexane-25% ethyl acetate 60% hexane-40% ethyl acetate) to give 3- (3-benzenesulfonyl- 2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy ) 4-Oxo-pentanoic acid tert-butyl ester was obtained. D part   3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-pro in 5 mL of dichloromethane Pionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid tert-butyl ester (216 mg, mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL , 0.065 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo and ethyl Suspension in ether provided the title compound as an off-white solid.   Analytical value: C27H27NO8S ・ CTwoHFThreeOTwo(611.10)     Calculated value C56.01, H4.58, N2.29     Found C56.12, H4.86, N2.40   In a manner analogous to Example 4, the corresponding compound was prepared: Example 4h 3-butyrylamino-5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid   MS (CI) m / z386 (M + 1) Example 4i 3-acetylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid Foamy off-white solid.   Analytical value: C19H19NO6・ HTwoO (375.382)     Calculated value C60.80, H5.64, N3.73     Measured value C61.07, H5.70, N3.57 Example 4j 3- (3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   Analytical value: Ctwenty twoHtwenty fiveNO8S ・ 1.0HTwoO (481.526)     Calculated value C54.88, H5.65, N2.91     Measured value C54.78, H5.42, N2.78 Example 4k 3- (3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 399.8 (M + 1) Example 4l 3- (3-carbamoyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl -Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 415.5 (M + H) Example 4m [S- (R, R)]-3- (3-acetylsulfanyl-2-methyl-propionyl Amino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane acid   Analytical value: Ctwenty threeHtwenty fiveNO7S ・ 0.1CFThreeCOTwoH (470.925)     Calculated value C59.17, H5.37, N2.97     Measured value C59.39, H5.59, N3.01 Example 4n Trans-3-[(3-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   Analytical value: Ctwenty fourH26NTwoO7・ 1.5HTwoO     Calculated value C59.86, H6.07, N5.82     Obtained C59.74, H5.80, N5.48 Example 5 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -aceto Amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   Anderson W.K., in dimethylformamide (40 mL),J . Med. Chem, 1988 Prepared according to the procedure of 31: 2097 (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-iso; Quinolin-2-yl) acetic acid (2.7 g, 13.0 mmol) and H-Asp (OtBu) OMe.HCl (2 .9 g, 12.0 mmol) at 0 ° C. with 1-ethyl-3- (3′-dimethylamido). No-propyl) carbodiimide × HCl (2.5 g, 13.0 mmol) and triethyl The amine (4.05 g, 40 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. solvent Most of the residue is removed under reduced pressure, and the residue is Dissolved in ethyl acid. The organic phase is successively treated with aqueous sodium bicarbonate and water. Wash, dry over sodium sulfate and concentrate to give 4.5 g of amorphous residue .   This residue was dissolved in 40 mL of dioxane / water (1: 1) and thymolphthalein was dissolved. Hydrolysis was carried out by dropwise addition of 1N NaOH (12.0 mL) in the presence of yne. After evaporating most of the dioxane and diluting with water, the aqueous solution is extracted with ether. And acidified with dilute HCl to pH 2-3, and the product was extracted into ethyl acetate. Organic phase Was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 3.4 g of crystalline N -(1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -acetyl Ruaspartic acid, 4-tert-butyl ester was obtained. Step B   N- (1,2,3,4-tetrahydro-1 in tetrahydrofuran (40 mL) at −15 ° C. -Oxo-isoquinolin-2-yl) -acetylaspartic acid, 4-tert-butyl N-methylmorpholine (0.75 mL) was added to a solution of the chill ester (2.8 g, 7.4 mmol). , 8 mmol), followed by dropwise addition of ethyl chloroformate (0.79 mL, 8 mmol). Was. After 15 minutes at -10 ° C, 50 mL of a solution of diazomethane in 0.2N ether is added dropwise. Was. After keeping the reaction at room temperature for 2 hours, 15 mL of a 48% HBr (1: 1) solution in glacial acetic acid was added. Added dropwise at 0 ° C. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate. Organic The phases are successively washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, And concentrated under reduced pressure to give 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-y. Soquinolin-2-yl) -acetoamino-5-bromo-4-oxo-pentanoic acid Tert-butyl ester (3.1 g) was obtained. Process C   3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo) in dimethylformamide (30 mL) -Isoquinolin-2-yl) -acetamino-5-bromo-4-o Oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.7 g, 1.5 mmol) and fluorinated To a mixture of potassium (0.26 g, 4.5 mmol) was added 1-naphthylacetic acid (0.28 g, 1.5 Mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Most of the solvent Evaporated under reduced pressure and partitioned the residue between ethyl acetate and water. Organic phase continuously Washed with aqueous sodium bicarbonate and water, and dried over sodium sulfate. Evaporate under reduced pressure and then chromatograph on silica (dichloromethane / A Seton 20: 1), 0.31 g of 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-y Soquinolin-2-yl) -acetoamino-5- (naphthalen-1-ylacetoxy B) 4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester was obtained. Process D   3- (1,2,3,4) in 20 mL of a 1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid -Tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -acetamino-5- (Naphthalen-1-ylacetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl The ester (0.28 g, 0.5 mmol) was stirred at room temperature for 45 minutes. Evaporate under reduced pressure and continue And crystallized from dichloromethane / ether / hexane to give 3- (1,2,3,4-te Trahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -acetamino-5- (naph Talen-1-ylacetoxy) -4-oxo-pentanoic acid (0.19 g) was obtained. m.p . 117-124 ° C. Example 5a 3- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino) -5 (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   Itaconic anhydride (5.00 g, 44.6 mmol) and 100 mL of acetonitrile And a solution of phenethylamine (5.95 g, 49.1 mmol) under nitrogen at room temperature for 72 hours. While stirring. After concentrating the mixture (where a solid formed), EtOAc and 1N HCl were added. Between the two. The organic extract was washed with brine, dried (MgS04), and concentrated. The residue was crystallized from diethyl ether to give 5.24 g (50%) of 2- (phenene). Tylcarbamoyl-methyl) -acrylic acid was obtained as a white solid: m.p. 133-14 0 ° C.   Analytical value: C13HFifteenNOThree(233.269)     Calculated value C66.94, H6.48, N6.00     Measured value C66.74, H6.56, N6.00 Step B   2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -acrylic acid (2.76 in 100 mL THF) g, 11.8 mmol, solution of step A) was treated with 5% Pd / C (0.2 g) and Hydrogenated with si hydrogen for 2.5 hours. The mixture was filtered and concentrated to give 2.39 g (86%) 2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -propionic acid off-white solid As obtained.   Analytical value: C13H17NOThree(235.285)     Calculated value C66.36, H7.28, N5.95     Found C65.31, H7.05, N5.80 Process C   2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -propyl in 100 mL of dichloromethane On-acid (1.63 g, 6.93 mmol, process B), H-Asp (OtBu) -OMe.HCl (1.83 g, 7.64 Mmol, Bachem Bioscience Inc. 1-Hydroxybenzotri Azole hydrate (1.17 g, 7.64 mmol), N-ethyl-N '-(3-dimethyla Minopropyl) -carbodiimide hydrochloride (1.46 g, 7.62 mmol) and 4-meth A mixture of tyl morpholine (0.95 mL, 8.64 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours. This After concentrating the mixture of EtOAc, EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd the solution. Organic extraction Saturate things KHTwoPOFourSolution and Wash with brine solution, dry (MgSO 4Four), Filtered, concentrated and chromatographed ( Silica gel, 25% hexane-75% EtOAc) gave 2.54 g (87%) of 2- (2-me Tyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino) -succinic acid, 4-tert -Butyl ester 1-methyl ester was obtained as a waxy white solid.   Analytical value: Ctwenty twoH32NTwoO6(420.510)     Calculated value C62.84, H7.67, N6.66     Measured value C62.68, H7.69, N6.54 Process D   2- (2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-pro in 60 mL of ethanol Pionylamino) -succinic acid, 4-tert-butyl ester 1-methyl ester (2. 11 g, 5.01 mmol, step C) and 0.1 N sodium hydroxide solution (60.1 mL, 6.0 (1 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. Concentrate the solution and add saturated KHTwoPOFour The solution was acidified to pH ５5 and extracted with chloroform (2 × 100 mL). Match The dried chloroform extract was dried (MgSOFour), Filtered and concentrated to 2.23 g (~ 1 00%) of 2- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino ) -Succinic acid, 4-tert-butyl ester was obtained as a colorless oil. This one is Used without further purification.   2- (2-) in 50 mL of THF in a 250-mL round bottom flask with a Clear-Seal joint Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino) -succinic acid, 4-te rt-butyl ester (2.23 g, 5.49 mmol) and 4-methylmorpholine (0. (61 mL, 5.73 mmol) was cooled to about -45 ° C (dry ice-acetonitrile). Tol slurry), treated with isobutyl chloroformate (0.75 mL, 5.78 mmol) . A solid immediately formed and the mixture was stirred for 15 minutes before 0.5M diazomethane [55 mL, 27.5 mmol, made from Diazald]. cold Remove the bath and remove the pale yellow solution. Stir at room temperature for 2 hours, cool to 0 ° C., and add 48% hydrobromic acid in 10 mL of acetic acid (10 mL, 184 mmol) was added dropwise. The colorless solution was stirred at room temperature for 30 minutes Later, it was partitioned between EtOAc and water (（200 mL each). Organic extract with water, saturated NaHC OThreeSolution and brine solution, dry (MgSO 4Four), Filtered and concentrated to 1.4 0 g (53%) of 2- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionyla Mino) -5-bromo-4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester is pale yellow Obtained as a solid. Step E   2- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propioni in 2.5 mL DMF Ruamino) -5-bromo-4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0. 70 g, 1.45 mmol, step D), 1-naphthylacetic acid (0.34 g, 1.81 mmol) and And a mixture of potassium fluoride (0.21 g, 3.61 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. Was. This sample was extracted with EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd the solution. K saturated organic extract HTwoPOFourSolution and brine solution, dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was chromatographed (silica gel, 25% hexane-75% EtOAc) to give 0% 0.65 g (77%) of 3- (2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionyl Amino) -5- (naphthalen-1-ylacetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Tert-butyl ester. Step F   3- (2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-) in 20 mL of dichloromethane Propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid, tert-butyl ester (0.62 g, 1.06 mmol, step E) and A solution of trifluoroacetic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to a yellow color. Oil. This sample was mixed with EtOAc and saturated KHTwoPOFourAnd the solution. Organic extract Was washed with brine, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated to give 0.51 g (91%) 3- (2-methyl-3-phenethyl) Carbamoyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) 4-oxo-pentanoic acid was obtained as a white solid.   Analytical value: C30H32NTwoO7・ 1/3 HTwoO (538.604)     Calculated value C66.90, H6.11, N5.20     Measured value C66.90, H6.14, N5.10   In a manner analogous to Example 5, the corresponding compound was prepared: Example 5b 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo So-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid (di As a mixture of astereomers): The starting acid, 6-phenyl-piperidin-2-one, is described in L.D. Desaubry, C.G. Wermuth and J.J. Bourguignon,Tetrahedron Lett., 1995; 36: 4249 Therefore, alkylation with ethyl bromoacetate (NaH / toluene; 1 hour at 110 ° C.) And produced by alkali hydrolysis. Example 5c 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo So-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid (di As a mixture of astereomers):The starting acid, 6-phenyl-piperidin-2-one, was prepared as in Example 5b. Prepared as described. Example 5d 3- [3-methyl-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamido No] -4-oxo-5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene- 2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 565.2 (M + 1) Example 5e 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo So-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetylamino] -pen Tanoic acid Starting acid, (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl ) -Acetic acid was prepared as described for Example 5. Example 5f 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetyl] Ruamino] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 557.2 (M + 1) Starting acid, (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl ) -Acetic acid was prepared as described for Example 5. Example 5g 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino ] -Pentanoic acid (as a mixture of diastereomers) The starting acid, 6-phenyl-piperidin-2-one, is described for Example 5b. Manufactured as described. Example 5h 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo So-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetylamino] -pen Tanoic acid   MS (ESI) m / z 483.5 (M-HTwoO) Starting acid, (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl ) -Acetic acid was prepared as described for Example 5. Example 5i 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo So-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propionylamino]- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 517.4 (M + 1) Starting acid, 2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-y L) -propionic acid was prepared according to Example 5 starting from ethyl 2-bromopropionate. It was prepared in a manner analogous to that of the literature. Example 5j 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo So-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propionylamino]- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 517.3 (M + 1) Starting acid, 2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-y L) -Propionic acid was prepared as described for Example 5i. Example 5k 3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-oxo Sobutyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 605.4 (M + 1) Starting acid, 4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl)- 4-oxo-butyric acid is available from M.S. Kakushima, outside,J . Org. Chem., 1983; 48: 3214 Prepared as described according to the order. Example 5l 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetyl] Ruamino] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 556.4 (M + 1) Starting acid, (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl ) -Acetic acid was prepared as described for Example 5. Example 5m 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propyl Onylamino] -pentanoic acid (as a mixture of diastereomers): Starting acid, 2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-y L) -Propionic acid was prepared as described for Example 5i. Example 5n 4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2 -Yl) -propionylamino] -5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro -Naphthalen-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid (mixture of diastereomers) As compound): Starting acid, 2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-y L) -Propionic acid was prepared as described for Example 5i. Example 5o 3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-oxo Sobutyrylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy B) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 659.4 (M + 1) Starting acid, 4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl)- 4-oxo-butyric acid was prepared as described for Example 5k. Example 5p 4-oxo-5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-i -Acetoxy] -3- [2- (1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphtha Ren-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 520.2 (M + 1) Starting acid, (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl ) -Acetic acid was prepared as described for Example 5. Example 5q 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2 -Oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl) -propionylamino]- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 518.2 (M + 1) Starting acid, 2- (2-oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl)- Propionic acid was prepared according to the procedure of Basha (see Example 5s), followed by alkylation and And subsequent alkaline hydrolysis. Example 5r 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo So-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidin-1-yl) -propionylamido [No] -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 546.3 (M + 1) Starting acid, 2- (2-oxo-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidine- 1-yl) -propionic acid is 2-oxo-3-phenyl-tetrahydropyrimi Gin (Basha, see Example 5s) using ethyl 2-bromopropionate. It was prepared by alkylation followed by alkaline hydrolysis. Example 5s 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo So-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidin-1-yl) -acetylamino]- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 532.3 (M + 1) 1-phenyl-tetrahydropyrimidin-2-one is described in A.I. Basha,Tetrahedron Lett. 1988; 29: 2525, followed by ethyl acetate bromoacetate. Killing (NaH / DMF; 16 hours at room temperature) followed by alkaline hydrolysis It was manufactured. Example 5t 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalene -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 455.3 (M-H) Example 5u 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (2-benzyl R-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 511.3 (M + 1) Example 5v 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (3-benzyl 4-phenyl-butyryloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 525.3 (M + 1) Example 5w 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (4-benzyl 5- (5-phenyl-pentanoyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 537.3 (M-1) Example 5x 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -4-oxo-5- [(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy ] -Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 475.3 (M + 1) Example 5y 5- (3-benzyl-4-phenyl-butyryloxy) -3- [3-methyl-2 -(3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino] -4-oxo-pe Tantanic acid   MS (ESI) m / z 601.3 (M + 1) Example 5z 3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- Acetylamino] -5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo So-pentanoic acid was obtained as a coarse pink powder. The starting acid isBioorganic&M edicinal Chemistry Letters , 1997; 7: 1337-1342. did.   Analytical value: C29H29NThreeO8・ 0.585CFThreeCOTwoH (614.274)     Calculated value C58.99, H4.86, N6.84     Found C59.38, H5.16, N6.20 Example 5aa 3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- Acetylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid was obtained as a fine brown powder. The starting acid isBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997; 7: 1337-1. Prepared as described in 342.   Analytical value: C30H31NThreeO8・ 0.468CFThreeCOTwoH (614.960)     Calculated values C60.42, H5.16, N6.83     Measured value C60.82, H5.39, N6.42 Example 6 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyryl) Amino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-ace Toxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   HCl.H-Asp (OtBu) -OMe (13.1 g, 54.6 mmol) in 500 mL of dichloromethane, Z- Val-OH (15.1 g, 60.1 mmol), HOBT ・ HTwoO (9.2 g, 60.0 mmol), 1-d Tyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (EDCI.HCl, 11.5 g, 60.0 mmol) and 4-methylmorpholine (7.5 m L, 68.2 mmol) was stirred at room temperature under nitrogen for 12 hours. This mixture After concentration, ethyl acetate and saturated NaHCOThreeAnd the solution. Saturate organic extracts Sum KHTwoPOFourSolution and brine solution, dry (MgSO 4Four), Filter and concentrate 23.9 g (~ 100%) of 2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-meth Tyl-butyrylamino) -succinic acid 4-tert-butyl ester 1-methyl ester Was obtained as a white solid.   MS (ESI) m / z (relative intensity) 436.9 (M + 100), 380.9 (M-56, 94) Step B   2- (2-benzyloxycarbonylamino) in 600 mL of EtOH: THF (5: 1) -3-Methyl-butyrylamino) -succinic acid 4-tert-butyl ester 1-methyl Ester (23.8 g, 54.5 mmol, Example 6, Step A) and concentrated hydrochloric acid (5.0 mL, 6 mL 0.5 mmol) was treated with 20% Pd / C (2.0 g), room temperature, 50 psig HTwoAt 1.2 Hydrogenated for hours. The sample was filtered and concentrated. The resulting oily solid is Washed with toluene, filtered, dried in vacuo and 16.5 g of 2- (2-amino-3 -Methyl-butyrylamino) -succinic acid 4-tert-butyl ester 1-methyles The ter, hydrochloride was obtained as a white solid.   MS (APCI) m / z (relative intensity) 302.1 (M, 20), 301.1 (M-1, 100)   Analytical value: C14H26NTwoOFive・ HCl (338.835)     Calculated value C49.63, H8.03, N8.27     Measured value C49.62, H8.19, N8.21 Process C   HCl.H-ValAsp (OtBu) -OMe (2- (2-amino-3- Methyl-butyrylamino) -succinic acid 4-tert-butyl ester 1-methyl ester , Hydrochloride, 15.4 g, 45.6 mmol, Example 6, Step B), Z-Glu (OtBu) -0H (15 .8g, 46.9mmol) HOBT ・ HTwoO (7.7g, 50.1mm Mol), EDCI.HCl (9.6 g, 50.1 mmol) and 4-methylmorpholine (6.3 mL) , 57.3 mmol) was stirred at room temperature under nitrogen for 12 hours. This mixture is concentrated After condensing, ethyl acetate and saturated NaHCOThreeAnd the solution. Saturate organic extract KHTwoPOFourSolution and brine solution, dry (MgSO 4Four), Filter and concentrate , 26.3 g (93%) of Z-Glu (OtBu) ValAsp (OtBu) -OMe [2- [2- (2-benzylo) (Xycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonyl-butyrylamino) -3 -Methyl-butyrylamino] -succinic acid 4-tert-butyl ester 1-methyles Tell] was obtained as a white solid.   MS (APCI) m / z (relative intensity) 622.0 (M, 100), 565.9 (M-56, 68)   Analytical value: C31H47NThreeOTen(621.734)     Calculated value C59.89, H7.62, N6.76     Measured value C59.88, H7.63, N6.70 Process D   Z-Glu (OtBu) ValAsp (OtBu) -OMe (17.2 g, 27.6 mmol Example 6, Step C) and 0.1 N sodium hydroxide (330 mL, 33.0 mmol) The solution was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour. Concentrate the slightly cloudy solution (most of the Tanol was removed), saturated KHTwoPOFourAcidify with solution to pH ~ 5, 500 mL Extracted twice with chloroform: methanol (9: 1). Dry the combined organic extracts (MgSO4Four), Filtered and concentrated to 15.0 g (89%) of Z-Glu (OtBu) ValAsp (OtBu) -OH Was obtained as a foamy white solid.   Analytical value: C30H45NThree0Ten(607.707)     Calculated value C59.29, H7.46, N6.91     Measured value C59.26, H7.57, N6.54 Step E   About -40 ℃ (dry ice-CHThreeZ-Glu (OtBu) ValAsp (OtB) in 200 mL of THF in CN bath) u) -OH (14.9 g, 24.6 mmol) and 4-methylmorpholine (2.7 mL, 24.6 mmol) in iso-butyl chloroformate (3.2 mL, 24.6 mmol). Mol). A solid formed immediately. After stirring the sample for 15 minutes, Treated with diazomethane [300 mL of ethereal solution, freshly prepared for Diazald] Was. The sample was stirred at room temperature for 2 hours, cooled to 0 ° C., and treated with 48% hydrobromic acid-acetic acid. The solution (35 mL each) was quenched by dropwise addition. Remove ice bath and allow sample to stand for 30 minutes at room temperature After stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate-water (500 mL each). Organic extract, water, Saturated NaHCOThreeSolution and brine solution, dry (MgSO 4Four), Filtered and concentrated did. The residue was crystallized from dichloromethane-hexane to give 10.5 g (63%). 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbo Nyl-butyrylamino) -3-methyl-butyrylamino] -5-bromo-4-o Oxo-pentanoic acid tert-butyl ester [Z-Glu (OtBu) ValAsp (OtBu) CBTwoBr] Obtained as a white solid.   Analytical value: C31H46BrNThreeO9(684.636)     Calculated value C54.39, H6.77, N6.14     Measured value C54.24, H6.63, N6.08 Step F   Z-Glu (OtBu) ValAsp (OtBu) CH in 20 mL DMFTwoBr (9.4 g, 13.8 mmol, Example 6, Step E), 1-naphthylacetic acid (3.2 g, 17.2 mmol) and potassium fluoride (2.0 g, 34.4 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. Acetic acid Ethyl and saturated NaHCOThreeAnd the solution. KH saturated organic extractTwoPOFourSolution and And brine, dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated to give 3- [2- ( 2-benzyloxy-carbonylamino-4-tert-butoxycarbonyl-buty Rylamino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yla Cetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester was obtained as a white solid. Was. m.p. 92-105C.   Analytical value: C43H55NThreeO11(789.931)     Calculated value C65.38, H7.02, N5.32     Measured value C65.13, H7.20, N5.36 Process G   3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino) in 20 mL of dichloromethane -4-tert-butoxycarbonyl-butyrylamino) -3-methyl-butyrylua Mino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (1.0 g, 1.27 mmol, Example 6, Step F) and trif A solution of 10 mL of fluoroacetic acid was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate this solution to a pale yellow Oil. Ether (ゆ っ く り 50 mL) was added and the oil slowly solidified. This mixture Was filtered and dried in vacuo to give 0.81 g (95%) of 3- [2- (2-benzyloxy). Carbonylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3-methyl-butyryl Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane The acid was obtained as a white solid.   Analytical value: C35H39NThreeO11・ 0.70HTwoO (690.325)     Calculated value C60.90, H5.90, N6.09     Measured value C60.90, H5.90, N6.30   In a manner analogous to Example 6, the corresponding compound was prepared: Example 6a 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino No) -Propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 -Oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 160-163 ° C.   Analytical value: C33H37NThreeO9・ 0.50HTwoO (628.685)     Calculated value C63.05, H6.09, N6.68     Found C63.13, H5.96, N6.68 Example 6b 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalene -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 457.5 (M + 1) Example 6c 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino No) -propionylamino] -5- (3,3-diphenyl-propionyloxy ) -4-Oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 99-104 ° C.   Analytical value: C36H41NThreeO9(659.743)     Calculated values C65.54, H6.26, N6.37     Measured value C65.25, H6.23, N6.25 Example 6d 3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-naphthalene-1-i Ru-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 549.0 (M + 1) Example 6e 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyryl) Amino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl -Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C39H45NThreeO11・ 0.50HTwoO (740.815)     Calculated value C63.23, H6.26, N5.67     Measured value C63.14, H6.16, N5.55 Example 6f 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino No) -propionylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propioni Luoxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C37H43NThreeO9・ 0.13CFThreeCOTwoH (688.593)     Calculated values C64.99, H6.31, N6.10     Measured value C64.98, H6.50, N6.10 Example 6g 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino No) -Propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 -Oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C33H37NThreeO9・ 0.25CFThreeCOTwoH (648.184)     Calculated value C62.08, H5.79, N6.48     Found C62.07, H5.85, N6.68 Example 6h 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (4-hydroxy-phenyl)- Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-buty Rylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4 -Oxo-pentanoic acid White solid. m.p. 156-168 ° C, decomposition.   Analytical value: C42H50NFourO12・ HTwoO (820.902)     Calculated values C61.45, H6.38, N6.82     Measured value C61.43, H6.27, N6.76 Example 6i 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- {2- [4- Carboxy-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino]- 3-methyl-butyrylamino} -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C40H47NThreeOTen・ 0.13CFThreeCOTwoH (744.658)     Calculated values C64.94, H6.38, N5.64     Measured value C64.93, H6.63, N5.61 Example 6j 3- {2- [4-carboxy-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyi] Rylamino] -3-methyl-butyrylamino} -5- (naphthalen-1-yl- Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid White solid.   Analytical value: C36H41NThreeOTen・ 0.44CFThreeCOTwoH (725.913)     Calculated value C61.02, H5.75, N5.79     Measured value C61.04, H6.04, N6.19 Example 6k 3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)- 5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 588.9 (M + 1) Example 6l 3- (2-acetylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 456.9 (M-1) Example 6m 3- (2-acetylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (3,3-diif Enyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (APCI) m / z 496.9 (M-1) Example 6n 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl)] -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-bu Tyrylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-pro Pionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid Orange solid.   Analytical value: C44H51NFiveO11・ 1.33HTwoO (849.944)     Calculated values C62.18, H6.36, N8.24     Measured value C62.16, H6.24, N8.18 Example 6o 5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (4-f Enyl-butyrylamino) -propionylamino] -pentanoic acid   MS (APCI) m / z 573.2 (M + 1) Example 7 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl)] -Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-bu (Tyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Tantanic acid Step A   3- [2- (2-benzyloxycal) in 300 mL of ethanol: THF (2: 1) Bonylamino-4-tert-butoxycarbonyl-butyrylamino) -3-methyl -Butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid tert-butyl ester (5.3 g, 6.7 mmol, Example 6, Step F) Was treated with 0.6 g of 20% Pd / C and hydrogenated at room temperature and balloon pressure for 3 hours. . The sample was filtered and concentrated to give 5.0 g (> 100%) of 3- [2- (2-amino -4-tert-butoxycarbonyl-butyrylamino) -3-methyl-butyrylua Mino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid The tert-butyl ester was obtained as a yellow oil. Step B   3- [2- (2-amino-4-tert-butoxy) in 25 mL of dichloromethane Cicarbonyl-butyrylamino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naph Teren-l-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (1.25 g, 1.91 mmol, Example 7, Step A), AcTrp-OH (0.52 g, 2.10 mmol) Mol), HOBT ・ HTwoO (0.32 g, 2.10 mmol), EDCI.HCl (0.40 g, 2.10 mmol) And a mixture of 4-methylmorpholine (0.26 mL, 2.36 mmol) at room temperature for 12 hours While stirring. After concentrating this sample, ethyl acetate and saturated NaHCOThreePartition between solution I let it. KH saturated organic extractTwoPOFourSolution and brine solution, dry (M gSOFour), Filtered and concentrated. The residue was chromatographed (MPLC, silica gel, 25% 0.95 g (56%) of 3- (2- {2- [2 -Acetylamino-3- (1H-indol-3-yl) -propionylamino ] -4-tert-Butoxycarbonyl-butyrylamino} -3-methyl-butyryl Amino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane The acid, tert-butyl ester, was obtained as a white solid. Process C   3- (2- {2- [2-acetylamino-3- () in 20 mL of dichloromethane 1H-Indol-3-yl) -propionylamino] -4-tert-butoxyca Rubonyl-butyrylamino} -3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.93 g, 1.05 mmol, Example 7, Step B) and 10 mL of trifluoroacetic acid The liquid was stirred at room temperature for 2 hours. This sample was concentrated to a purple oil. ether( 〜50 mL), and the oil slowly solidified. The sample is filtered, vacuum dried and 0.78 g (96%) of 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-i And ndol-3-yl) -propionylamino] -4-carboxy-butyrylamido No-3--3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) 4-oxo-pentanoic acid was obtained as a pale purple solid.   Analytical value: C40H45NFiveO11・ 0.50HTwoO (780.839)     Calculated value C61.53, H5.94, N8.97     Measured value C61.45, H6.12, N8.81   In a manner analogous to Example 7, the corresponding compound was prepared: Example 7a 3- [2- (2-acetylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3-me Tyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-o Xo-pentanoic acid Off-white solid.   Analytical value: C29H35NThreeOTen・ HTwoO (603.632)     Calculated values C57.70, H6.18, N6.96     Found C57.59, H6.11, N7.28 Example 7b 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (4-hydroxy-phenyl)- Propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-buty Rylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid White solid.   Analytical value: C38H44NFourO12・ HTwoO (766.809)     Calculated value C59.52, H6.00, N7.31     Found C59.36, H5.79, N7.24 Example 8 3-[(2-carboxy-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (naph Taren-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   3-Amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) in 30 mL of methylene chloride B) 4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (1.7 g, 4.6 g) Mmol) (Example 2, Step A) and anhydrous 1,2-trans-cyclohexanedica A solution of rubonic acid (0.79 g, 5.1 mmol) was added to pyridine (5 mL) and a catalytic amount. Treated with dimethylaminopyridine (DMAP). Stir the reaction mixture at room temperature overnight And the solvent was evaporated. The residue was partitioned between diethyl ether and 5% HCl To separate the layers. The organic layer was washed with 5% HCl, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated Shrunk. The crude product is purified by flash chromatography (silica gel, 15% 1% formic acid / methylene chloride) to give 0.3 g of pure 3-[(2-carbon Boxoxy-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl -Acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester was converted into two dias Obtained as a mixture of teleomers.   MS (APCI) m / z 524 (M-1) Step B   3-[(2-carboxy-cyclohexanecarbonyl) in 6 mL of methylene chloride ) -Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen A solution of tannic acid tert-butyl ester (0.181 g, 0.3444 mmol) was added to 4 mL of 50% Treated with trifluoroacetic acid (in methylene chloride). The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Stir, dilute with toluene (50 mL), concentrate under reduced pressure to give 3-[(2-carboxy- Chlohexanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy B) 4-oxo-pentanoic acid is converted to a colorless solid (mixture of two diastereomers) ).   MS (APCI) m / z470 (M + 1) Example 8a 3-[(2-methoxycarbonyl-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   3-[(2-carboxy-cyclohexanecarbyl) in 5 mL of methylene chloride Bonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo Solution of pentanoic acid tert-butyl ester (2.3 mmol) (Example 8, step A) Was treated with excess diazomethane in ether. The reaction mixture is left at room temperature for 3 hours. After stirring for a while, it was quenched by dropwise addition of glacial acetic acid. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3- [(2-methoxycarbonyl-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- ( Tert-butyl naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoate Got a steal.   MS (APCI) m / z540 (M + 1) Step B   The target compound was prepared as described for Example 8, Step B, using the corresponding tert- Prepared from butyl ester to give 3-[(2-methoxycarbonyl-cyclohexa Carbonyl) -amino] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4- Oxo-pentanoic acid was obtained.   MS (APCI) m / z484 (M + 1) Example 8b 3-[(2-carbamoyl-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   DCC (0.18 g, 0.88 mmol) and HOBT (0.12 g, 0. 88 mmol) was added to a solution of 3-[(2-carboxy-cycle) in 25 mL of methylene chloride. Lohexanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy ) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (0.45 g, 0.85 mmol) ( Example 2, from step A) and triethylamine (0.099 g, 0.98 mmol) The reaction mixture was added dropwise to the solution and stirred at room temperature for 30 minutes. Hexamethyldisilaza (0.80 g, 4.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Reaction mixture The mixture was poured into 100 mL of ether, extracted three times with 5% HCl, and then washed with saturated NaCl. did. Organic layer Dried (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Dissolve residue in ether / hexane , Filtered and concentrated to give a sticky foam. For flash chromatography After further purification, 3-[(2-carbamoyl-cyclohexanecarbonyl)- Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane Acid tert-butyl ester (0.086 g) as a mixture of two diastereomers Obtained.   MS (APCI) m / z 525 (M + 1) Step B   The target compound was prepared as described for Example 8, Step B, using the corresponding tert- Prepared from butyl ester to give 3-[(2-carbamoyl-cyclohexanecarboxyl) Bonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid is obtained.   MS (APCI) m / z 467 (M-1) Example 9 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   3-benzylsulfanyl-2-methyl- in dimethylformamide (50 mL) Propionic acid (3.3 g, 15.8 mmol) and H-Asp (OtBu) OMe.HCl (3.7 g, 15.8 mmol) Mmol) at 0 ° C. in 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl). ) Carbodiimide HCl (3.25 g, 17.0 mmol) and triethylamine (4.4 g , 43.8 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Reduce most of solvent The pressure was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and 5% citric acid. Ethyl acetate Extract is washed with sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. And concentrated to give 6.3 g of an amorphous residue. The residue is treated with 100 mL of dioxane / 1: 1 NaOH (15.0 mL) in the presence of thymolphthalein ) More hydrolyzed. After evaporating most of the dioxane and diluting with water, the aqueous solution is Extract with ether, acidify with dilute HCl to pH 2-3, and elute the product in ethyl acetate. Extracted. Wash the ethyl acetate extract with water, dry over sodium sulfate And concentrated to give 6.3 g of crude product. Chromatography on silica gel ( Dichloromethane / methanol 30: 1) gives 5.5 g of N- (3-benzylsulfuric acid). 4-tert-butyl ester of phenyl-2-methyl-propionyl) -aspartate I got Step B   N- (3-benzylsulfanyl) in tetrahydrofuran (670 mL) at -15 ° C -2-methyl-propionyl) -aspartic acid 4-tert-butyl ester (5.4 g, 14.2 mmol) in a solution of N-methylmorpholine (1.5 mL, 16.0 mmol). Addition was followed by dropwise addition of ethyl chloroformate (1.6 mL, 16.0 mmol). 15 at -10 ° C After one minute, 110 mL of a 0.2 N solution of diazomethane in ether was added dropwise. Bring this reaction to room temperature After a 2 hour hold, at 0 ° C., 40 mL of a 48% solution of HBr in glacial acetic acid (1: 1) was added dropwise. 1 After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate. Organic phase, 3x saturated charcoal Wash with aqueous sodium hydrogen oxyate, then with water, dry over sodium sulfate, and Concentrate to give 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl-propion-1-i L) amino-5-bromo-4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (4.2 g) was obtained. Process C   3- (3-benzylsulfanyl-2-me) in dimethylformamide (40 mL) Tyl-propionyl) amino-5-bromo-4-oxo-pentanoic acid tert-butyl Ester (0.92 g, 2.0 mmol) and potassium fluoride (0.35 g, 6.0 mmol) 1) -Naphthalene acetic acid (0.37 g, 2.0 mmol) was added to the mixture. mixture The material was stirred at room temperature for 16 hours. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate. And water. Organic phase Wash successively with aqueous sodium bicarbonate and water and dry over sodium sulfate. Dry and evaporate under reduced pressure. Chromatography on silica (dichloromethane / a Seton 40: 1) yielded 0.46 g of 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl). -Propionyl) amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-o There was obtained tert-butyl oxo-pentanoate. Process D   A 1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid containing 0.1 mL of anisole 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl-propionyl) a in 10 mL of the compound Mino-5- (naphthalen-1-yl) acetoxy-4-oxo-pentanoic acid tert -Butyl ester (0.12 g, 0.21 mmol) was stirred at room temperature for 45 minutes. Decompression steaming Chromatography followed by chromatography on silica (dichloromethane / methanol 40: 1 to 20: 1) to give 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl) -Propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-o Xoxo-pentanoic acid (0.11 g) was obtained.   MS (ESI) m / z 508.4 (M + 1) Example 9a 3- (2-methyl-3-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   3- (3-Phenylmethanesulfuric acid from Example 9, Step C, in 10 mL of ethanol Phenyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-a Cetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (0.33 g, 0.58 mm Mol), while stirring at 0 ° C. with potassium monoperoxysulfate [0.54 g in 2 mL of water] 1.74 mmol as a solution of oxone in oxone. The resulting slurry Was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture Partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed with aqueous sodium bicarbonate And water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. On silica By chromatography (dichloromethane / acetone 40: 1), 0.25 g of 3- ( 3-phenylmethanesulfanyl-2-methyl-propionyl) amino-5- ( Tert-butyl naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoate Got a steal. Step B   1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid containing 0.2 mL of anisole 3- (3-phenylmethanesulfanyl-2-methyl-propioni in 20 mL of the compound Ru) amino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid tert-butyl ester (0.21 g, 0.35 mmol) was stirred at room temperature for 45 minutes. For evaporation under reduced pressure and subsequent crystallization from dichloromethane / ether / hexane From 3- (2-methyl-3-phenylmethanesulfonyl-propionylamino ) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid (0. 16 g) was obtained.   MS (ESI) m / z 540.2 (M + 1) Example 9b 3- [3- (2-carboxy-ethanesulfanyl) -2-methyl-propioni Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid Step A   3- (2-tert-butyloxycarbonyl) in dimethylformamide (60 mL) ) Ethanesulfanyl-2-methyl-propionic acid (5.0 g, 20.0 mmol) and To a solution of H-Asp (OtBu) OMe.HCl (4.8 g, 20.0 mmol) was added 1-ethyl-3 at 0 ° C. -(3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide-HCl (3.85 g, 20.0 mmol ) And triethylamine (6.0 g, 60 mmol) were added. Mix the mixture at room temperature for 1 Stirred for 6 hours. Decompress most of solvent Removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and 5% citric acid. Ethyl acetate The extract is washed with sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate , Concentrated and chromatographed on silica gel (dichloromethane / acetone 15: 1). After), 5.5 g of an amorphous residue were obtained. The residue is combined with 50 mL of dioxane / water (4 : 1) and dissolved in 1N NaOH (12.5 mL) in the presence of thymolphthalein It was hydrolyzed by dropwise addition. After evaporating most of the dioxane and diluting with water, The solution was extracted with ether, acidified with dilute HCl to pH 2-3, and the product was extracted with acetic acid. Extracted into chill. Wash the ethyl acetate extract with water and dry over sodium sulfate. Dry and concentrate, 5.2 g of N- (3- (2-tert-butyloxycarbonyl) e Tansulfanyl-2-methyl-propionyl) -aspartate 4-tert-butyl The tilester was obtained. Step B   N- (3- (2-tert-butylthio) in tetrahydrofuran (60 mL) at -15 ° C. (Xycarbonyl) ethanesulfanyl-2-methyl-propionyl) -aspara To a solution of formic acid 4-tert-butyl ester (4.5 g, 10.7 mmol) was added N-methyl. Morpholine (1.65 mL, 15.0 mmol) was added, followed by ethyl chloroformate (1.35 mL) , 13.5 mmol) were added dropwise. After 15 minutes at −10 ° C., about 0.2N of diazomethane 105 mL of the ether solution was added dropwise. After keeping the reaction at room temperature for 2 hours, 30 mL of a 48% solution of HBr in acid (1: 1) was added dropwise. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture Was poured into ethyl acetate. The organic phase is 3x saturated aqueous sodium bicarbonate, then Wash with water, dry over sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and give 3- (3- (2-te rt-butyloxycarbonyl) ethanesulfanyl-2-methyl-propion- 1-yl) amino-5-bromo-4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (4.2 g) was obtained. Process C   3- (3- (2-tert-butyloxycarb) in dimethylformamide (50 mL) Bonyl) ethanesulfanyl-2-methyl-propionyl) amino-5-bromo 4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (1.65 g, 3.3 mmol) and 1-naphthalene acetic acid (0.58 g, 10.0 mmol) 0.75 g, 4.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Most of the solvent Was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. Organic phase Wash with aqueous sodium hydrogen and water, dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure. Fired. For chromatography on silica (dichloromethane / acetone 40: 1) 0.89 g of 3- (3- (2-tert-butyloxycarbonyl) ethanesulfur Phenyl-2-methyl-propionyl) amino-5- (naphthalen-1-yl-a (Tetoxy) -4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester was obtained. Process D   A 1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid containing 0.1 mL of anisole 3- (3- (2-tert-butyloxycarbonyl) ethanesulfa in 10 mL of the compound Nyl-2-methyl-propionyl) amino-5- (naphthalen-1-yl) ace Toxi-4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (0.21 g, 0.33 mmol ) Was stirred at room temperature for 45 minutes. Evaporate under reduced pressure and remove the residue in dichloromethane / ether. To give 0.08 g of 3-[(3- (2-carbethoxy-ethanes). Ruphanyl) -2-methyl-propionylamino] -5- (naphthalen-1-i (R-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid (0.11 g) was obtained.   MS (ESI) m / z 490.3 (M + 1) Example 9c 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2- Carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4-o Xo-pentanoic acid Step A   5- (2-Ben) prepared as described in Example 3 in 15 mL of ethanol. Zyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2-carboxy-e Tansulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-penta Acid, tert-butyl ester (0.59 g, 0.9 mmol) at 0 ° C. with stirring Potassium monoperoxysulfate [2.8 mm as a solution of 0.86 g of oxone in 3 mL of water Mol] was added. The resulting slurry was stirred at room temperature for 3 hours. Jig the reaction mixture Partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is washed with aqueous sodium bicarbonate and Washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Black on silica By chromatography (dichloromethane / acetone 30: 1), 0.39 g of 5- (2 -Benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2-carboxy C-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pe There was obtained tantan acid and tert-butyl ester. Step B   A 1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid containing 0.1 mL of anisole 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3-in 20 mL of the compound [3- (2-carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionylamido No] -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.33 g, 0.48 mmol ) Was stirred at room temperature for 45 minutes. Vacuum evaporation followed by ether / hexane By crystallization of these compounds, 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2-Carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propioni [L-amino] -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.12 g) was obtained. .   MS (ESI) m / z 576.3 (M + 1) Example 9d 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3- (Carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propionylamino ] -4-oxo-pentanoic acid Step A   5- (2-) prepared as described in Example 3 in 4 mL of dichloromethane. Benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3-carboxy -Propanesulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo- Stir in pentanoic acid, tert-butyl ester (0.28 g, 0.42 mmol) at -50 ° C While adding 0.13 of 70% 3-chloroperbenzoic acid (0.53 mmol). Reaction mixing The material was kept at -30 ° C for 1 hour before partitioning between dichloromethane and water. Yes The organic phase is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ×) and water, and And evaporated under reduced pressure. Chromatography on silica (dichloromethane / Acetone 10: 1) to give 0.15 g of 5- (2-benzyl-3-phenyl-pro). Pionyloxy) -3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfinyl ) -2-Methyl-propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl The ester was obtained. Step B   A 1: 1 mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid containing 0.1 mL of anisole 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3-in 30 mL of the compound [3- (3-carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propyl Onylamino] -4-oxo-pentanoic acid, tert-butyl ester (0.40 g, 0. (57 mmol) was stirred at room temperature for 45 minutes. Vacuum evaporation followed by ether / Crystallization from hexane gave the title compound (0.14 g).   MS (ESI) m / z 574.3 (M + 1)   Using an appropriately substituted sulfanylcarboxylic acid in a manner analogous to Example 9. To produce the corresponding compounds: Example 9e 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenyl Methanesulfanyl-propionylamino) -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 494.3 (M + 1) Example 9f 3- (2-methyl-3-phenylsulfanyl-propionylamino) -5- ( Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (EI) m / z 493 (M +) Example 9g 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl -3-phenylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 548.3 (M + 1) Example 9h 3- (2-methyl-3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -5 (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 522.2 (M + 1) Example 9i 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl -3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentane acid   MS (ESI) m / z 576.3 (M + 1) Example 9j 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-benzyl Rusulfanyl-2-methyl-propionylamino) -4-oxo -Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 562.3 (M + 1) Example 9k 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-benzyl Rusulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 546.3 (M + 1) Example 9l 3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propylsulfanyl) -propioni Ruamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-penta Acid   MS (ESI) m / z 536.4 (M + 1)   In a manner analogous to Example 9a, using appropriately substituted sulfonic carboxylic acids. To produce the corresponding compounds: Example 9m 3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (na Phthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   (ESI) MSm / z 526.4 (M + 1) Example 9n 3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (2 -Benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 580.2 (M + 1) Example 9o 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl -3- (2-Phenyl-ethanesulfonyl) -propionylamino] -4-oxo -Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 608.2 (M + 1) Example 9p 3- [2-methyl-3- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -propionyla Mino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 554.2 (M + 1) Example 9q 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenyl Methanesulfonyl-propionylamino) -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 526.2 (M + 1) Example 9r 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl -3-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -4-oxo-penta Acid   MS (ESI) m / z 594.2 (M + 1) Example 9s 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- (2-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -pentanoic acid   MS (ESI) m / z 580.1 (M + 1) Example 9t 3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfonyl) -propyl Onylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Tantanic acid   MS (ESI) m / z 568.2 (M + 1) Example 9u 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl -3- (3-Phenyl-propane-1-sulfonyl) -propioni Ruamino] -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 622.3 (M + 1)   In a manner analogous to Example 9b, an appropriately substituted sulfanylcarboxylic acid was used. The corresponding compounds were prepared using: Example 9v 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2- Carboxy-ethylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4- Oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 544.4 (M + 1) Example 9w 3- [3- (3-carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propio Nylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pen Tanoic acid   MS (ESI) m / z 504.2 (M + 1) Example 9x 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3- Carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4 -Oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 558.2 (M + 1) Example 9y 3- (3-carboxymethylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 476.1 (M + 1) Example 9z 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-carbo Xymethylsulfanyl-2-methyl-propionylamino] -4 -Oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 530.1 (M + 1)   Using an appropriately substituted sulfonyl carboxylic acid in a manner analogous to Example 9c To produce the corresponding compounds: Example 9aa 3- [3- (2-carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionyl Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane acid   MS (ESI) m / z 522.3 (M + 1) Example 9bb 3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-pro Pionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 536.3 (M + 1) Example 9cc 3- (3-carboxymethanesulfonyl-2-methyl-propionylamino)- 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 508.3 (M + 1) Example 9dd 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3- Carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 588.3 (M-H) Example 9ee 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-carbo Xymethanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -4- Oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 560.2 (M-H)   In a manner analogous to Example 9d, an appropriately substituted sulfinylcarboxylic acid was used. The corresponding compounds were prepared using: Example 9ff 3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propyl Lopionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 520.4 (M + 1) Example 9gg 3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfinyl) -pro Pionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- Pentanoic acid   MS (ESI) m / z 552.2 (M + 1) Example 9hh 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl -3- (3-Phenyl-propane-1-sulfinyl) -propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid   MS (ESI) m / z 606.3 (M + 1) Example 10 3- (2-carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthale 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Step A   NTwoBelow, (4S)-(−)-4-isopropyl-2-oxo in 400 mL of THF at −78 ° C. A solution of sazolidinone (19.85 g, 0.154 mol) was added to n-butyl lithium (64.5 mL, 0.161 mol, 2.5 M solution in hexane). Solid formed . The mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, Ril (20.6 mL, 0.169 mol) was added dropwise. Allow the reaction to proceed slowly overnight Warmed to warm. After concentrating this sample, EtOAc and saturated KHTwoOFourWith the solution Was. The organic extract was washed with brine, dried (MgSOFour), The resulting yellow oil Chromatograph (MPLC, silica gel, 10% EtOAc in hexane) to give 29.8 g (91 %) Of N-acyloxazolidone as a pale yellow oil. Step B   NTwoBelow, N-acyloxazolidone (20.8 g, 97.5 ml) in 500 mL of THF at -78 ° C. Of the solution of Example 10, step A) with sodium bis (trimethylsilyl) aluminum. Treated by dropwise addition of mid (107 mL, 107 mmol, 1.0 M solution in THF). This solution After the solution was stirred at -78 ° C for 30 minutes, tert-butyl bromoacetate (18.0m L, 121.9 mmol) was added dropwise. Stir this sample at -78 ° C for 1 hour After that, saturated KHTwoPOFourQuenched by dropwise addition of solution ((125 mL). Bring the mixture to room temperature And concentrated (to remove most of the THF) and extracted with ether. Organic extract With saturated NaHCOThreeSolution and brine solution, dry (MgSO 4Four), Concentrate, Crystallized from ether-petroleum ether, 21.1 g (66%) of [(S- (R*, R*)] -3- (4-Isopropyl-2-oxo-oxazolidine-3-carbonyl)- 4-Methyl-pentanoic acid, tert-butyl ester was obtained as a white solid.   Analytical value: C17H29NOFive(327.424)     Calculated value C62.36, H8.93, N4.28     Measured value C62.30, H9.07, N4.09 Process C   The hydrolysis of the N-acyl oxazolidone is carried out with lithium hydroperoxide. Using Evans D.A., outside,Tet . Lett., 1987; 28: 6141-6144. Carried out. [(S- (R-R) in 250 mL THF stirring at 0 ° C.*, R*)]-3- (4-iso Propyl-2-oxo-oxazolidine-3- Carbonyl) -4-methyl-pentanoic acid, tert-butyl ester (9.05 g, 27.64 Mmol, 138 mmol of hydrogen peroxide (14.1 mL) in water Was added dropwise, followed by a 1.0 M lithium hydroxide solution (55.3 mL, 55.3 mL). Mol) was added dropwise. The reaction was slowly warmed to room temperature overnight. This reactant After concentration (to remove most of the THF), the basic solution wasTwoClTwoWash with (2 x 100mL) did. Cool the aqueous phase and add saturated KHTwoPOFourAcidify with solution to pH ５5 and into EtOAc Extracted. The organic extract was washed with a brine solution, dried (MgSOFour), Concentrate, 5 .66 g (95%) of (S) -2-isopropylsuccinic acid 4-tert-butyl ester Obtained as a colored oil. This was used without further purification. Process D   250 mL CHTwoClTwo(S) -2-isopropylsuccinic acid 4-tert-butyl ester (10.77 g, 49.80 mmol), (S) -2-amino-succinic acid 1-allyl ester 4 -Benzyl ester hydrochloride (14.93 g, 49.81 mmol), HOBT.HTwoO (8.4 g, 54.8 Mmol), EDCI.HCl (10.5 g, 54.8 mmol), and 4-methylmorpholine ( (8.2 mL, 74.6 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours. Concentrate this mixture After that, EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd the solution. EtOAc extract was saturated with KHTwoPOFourDissolution And brine solution, dried (MgSO 4Four), Filter, concentrate and chromatograph Graph (MPLC, silica gel, 20% EtOAc in hexane) to give 19.21 g (84% ) [(S- (R*, R*)]-2- (2-tert-butoxycarbonylmethyl-3-methyl -Butyrylamino) -succinic acid 1-allyl ester 4-benzyl ester is pale yellow Obtained as oil. Step E   35 mL CHTwoClTwo[(S- (R*, R*)]-2- (2-tert-butoxycarbonylmethyl) Tyl-3-methyl-butyrylamino) -succinic acid 1-allyl ester 4-benzyl Ester (9.3 g, 23.0 mmol, Example 10, Step D) and A solution of trifluoroacetic acid (35 mL) was added to NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 2 hours. This sample is concentrated Shrink, chTwoClTwoEDCI.HCl (8.8 g, 46.0 mmol), HOBT.HTwoO (6.2 g, 46.0 mmol), and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (7.3 g, 46.0 mmol). 4-methylmorpholine (11.6 g, 115 mmol) The reaction mixture was stirred dropwise at room temperature overnight. Transfer this sample to CHTwoClTwoDiluted with and continuous 5% HCl solution and saturated NaHCOThreeWashed with solution. Dry the organic extract (NaTwo SOFour) And concentrate to give 10.25 g (88%) of O-benzylhydroxamate as a white solid. Obtained as body. This was carried on to the next step without further purification. Step F   The above allyl ester was converted to Dessolin M.,Tet . Lett., 1995; 36: 5741-5744. Cleavage was performed using the procedure described above. NTwoBelow, 0 ° C, CHTwoClTwoAllyl ester inside (10.25g , 19.7 mmol, Example 10, step E) and tetrakis (triphenylphosphine) Solution of palladium (0) (0.462 g, 0.40 mmol) in phenylsilane (4.2 (6 g, 39.4 mmol). Bring the reaction mixture to room temperature for 1 hour After warming up to saturated KHTwoPOFourWashed with solution. The organic layer was extracted with 0.5N NaOH. salt The basic aqueous phase was acidified with concentrated HCl and extracted with EtOAc. Dry the organic extract (NaTwo SOFour), Filtered and concentrated to 6.2 g (72%) of the substituted succinic acid 4-benzyl ester Was obtained as a foamy white solid.   The acid (6.0 g, 12.8 mmol) and 4-methyl in THF (50 mL) at −42 ° C. To a solution of morpholine (1.3 g, 12.8 mmol) was added isobutyl chloroformate (1.8 g, 12. 8 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was brought to diethyl ether at 0 ° C. Was added to a solution of diazomethane in water (~ 0.5 M, 200 mL). This reaction mixture is After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was cooled to 0 ° C. 48% HBr (20 mL) and HOAc (20 mL ) Was added dropwise and the reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Sample is diethyl ether Diluted with water (2x) and saturated Sum NaHCOThreeWashed with solution (2x). Dry the organic layer (NaTwoSOFour) And concentrated. Remaining CH on distillateTwoClTwoAnd the product was precipitated with hexane. This solid is filtered Collected, washed thoroughly with hexane, dried, and 1.5 g (15%) of bromomethyl The ketone was obtained as a white solid.   Bromomethyl ketone (0.440 g, 0.82 mmol) in 2.0 mL DMF, 1-naphthyl Acetic acid (0.300 g, 1.61 mmol) and potassium fluoride (0.116 g, 2.0 mmol) )) Was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and Water (2 ×) and saturated NaHCOThreeWashed with solution. Dry the organic layer (NaTwoSOFour), Concentrated. CH residueTwoClTwo-0.430 g (80%) of naph The tyl acetate methyl ketone was obtained as a white solid. Process G   Substituted succinic acid 4-benzyl ester (0.43 g, Example 10, The solution of step F) is treated with Pd / C (0.050 g) and the mixture is brought to 50 psi HTwo2 o'clock at room temperature For a while. The reaction mixture was filtered and Raney nickel (0.10 g) was added. The reaction mixture was re-hydrogenated at 50 psi for 17 hours. This sample was filtered. Concentrate the filtrate The residue was crystallized from acetone-hexane to give 0.111 g (45%) of 3- (2 -Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalene-1 -Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid was obtained as a white solid.   Analytical value: Ctwenty fourH28NTwoO7・ 0.74HTwoO     Calculated values C61.30, H6.32, N5.96     Measured value C61.30, H6.37, N5.94   In a manner analogous to Example 10, the corresponding compound was prepared: Example 10a 3- [3-methyl-2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -butyrylamino ] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe Tantanic acid White solid.   Analytical value: C32H36NTwoO7・ 1.5HTwoO (587.676)     Calculated value C65.40, H6.69, N4.77     Measured value C65.23, H6.69, N4.74 Example 10b 3- (3-carboxy-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalene -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid Example 11 3- (2-methyl-3-sulfamoyl-propionylamino) -5- (naphtha Len-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid   NTwoD-(-)-S-acetyl-β-mercapto in 125 mL of toluene at 0 ° C. To a solution of isobutyric acid (14.0 g, 86.4 mmol) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Des-7-ene (DBU, 13.6 g, 89.5 mmol) and then benzyl bromide (15. (3 g, 89.5 mmol) was added dropwise over 5 minutes. Allow reaction to warm to room temperature overnight Was. The reaction was concentrated and saturated NaHCOThreeDilute with solution and extract with EtOAc (3 ×). The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSOFour), Filter and concentrate To obtain D-(-)-S-acetyl-β-mercaptoisobutyric acid and benzyl ester. Was. This was carried on without further purification.   Chlorine gas for 90 minutes at 0 ° C. in 80 mL of carbon tetrachloride: ethanol (9: 1) -(-)-S-acetyl-β-mercaptoisobutyric acid, benzyl ester (7.1 g, 20 g (.5 mmol). This solution was concentrated. The obtained chloride Ruphonyl in 70 mL CHTwoClTwoAnd cooled to 0 ° C., 10 mL CHTwoClTwoBird inside Ethylamine (2.4 g, 24.6 mmol) and bis (p-methoxy-benzyl) a Min (5.5 g, 21.5 mmol,J . Org.Chem., 1992; 57: 7065). Processed. This solution is added at 0 ° C for 3 hours. Stir for hours, concentrate, dilute with water, and extract into EtOAc (3 ×). Combined organic extraction The eluate was washed with brine, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. Brown obtained Chromatograph the oil (MPLC, silica gel, 30% EtOAc in hexane) Afforded the sulfonamide as a pale yellow oil.   A solution of this sulfonamide (8.45 g, 17 mmol) in THF was added to a 20% para Treated with indium, 50psig HTwoAnd hydrogenated at room temperature for 4 hours. This sample is The mixture was filtered through a pad of gel and concentrated to give the sulfonamic acid as a colorless oil. This solidified on standing.   100 mL CH at 0 ° CTwoClTwoAnd the above sulfonamic acid (4.1 g, 10 mmol) and In a solution of pyridine (0.8 g, 10 mmol), cyanuric fluoride (2.76 g, 20 mmol) Was added dropwise. The sample was stirred at 0 ° C. for 2 hours, diluted with water,TwoClTwo(2x) in Extracted. CH combinedTwoClTwoThe extract is dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. Get 100 mL CHTwoClTwoH-Asp (OtBu) OMe · HCl (4.08 g, 17 mm Mol) followed by dropwise addition of 4-methyl-morpholine (2.0 g, 20 mmol). Was. The solution was stirred at room temperature for 12 hours, then EtOAc and saturated NaHCOThreePartition between solution I let it. NaH saturated organic extractTwoPOFourSolution and brine solution, dry ( MgSOFour), Concentrated to give an oil which solidified on standing.   The methyl ester (4.58 g, 7.73 mmol) was added at room temperature overnight with methanol ( (50 mL) and 0.5 N aqueous NaOH (20 mL). Remove methanol in vacuo The residue was diluted with water (100 mL), then acidified with concentrated HCl and extracted with EtOAc. Dry the organic layer (NaTwoSOFour) And concentrate to give 3.7 g (83%) of free acid as a foamy yellow solid. Obtained as body.   The above acid (3.7 g, 6.4 mmol) and N-methylmorpho in 50 mL of THF at -42 ° C. To a solution of phosphorus (0.65 g, 6.4 mmol) was added isobutyl chloroformate (0.89 g, 6.4 mmol). Mol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was brought to Add the solution of diazomethane in tel (~ 0.3M, 100mL) Was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then cooled to 0 ° C. 48% HBr (1 A solution of 5 mL) and HOAc (15 mL) was added dropwise and the reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Trial The material is diluted with diethyl ether, and water (2 ×) and saturated NaHCO 3ThreeWash with solution (2x) did. Dry the organic layer (NaTwoSOFour), Concentrated and 3.88 g (97%) of bromomethyl The ketone was obtained as a yellow solid.   Bromomethylketone (0.624 g, 1.0 mmol) in 1 mL of anhydrous DMF Tilacetic acid (0.372 g, 2.0 mmol) and potassium fluoride (0.145 g, 2.5 mmol) Mol) was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, Continuously water (2 ×) and saturated NaHCOThreeWashed with solution. Dry the organic layer (NaTwoS OFour), Concentrated, and the residue was chromatographed (MPLC, silica gel, hexane-EtOAc). [2: 1]), 0.470 g (62%) of di-p-methoxybenzylsulfone The amide was obtained as a white solid.   Di-p-methoxybenzylsulfonamide (0.760 g, 1.0 mmol) and nitrate Of a mixture of ammonium cerium (IV) acidate (CAN, 4.39 g, 8.0 mmol) CHThreeCN and 5% HTwoStirred in O (20 mL) for 18 hours. CHThreeRemove CN under vacuum and remove sample with Et Diluted with OAc, saturated NaHCOThreeWashed with solution (2x). Dry the organic layer (NaTwoSOFour) , Concentrated, and the residue was chromatographed (MPLC, silica gel, 50% EtOAc-50% hexane). 0.280 g (54%) of the desired primary sulfonamide tert-butyl The ester was obtained.   The main sulfonamide tert-butyl ester (0.375 g, 0.72 mmol) was added to the chamber. Trifluoroacetic acid (5 mL) and CHTwoClTwo(5 mL). solvent Was removed in vacuo to give a yellow solid. This residue is CHTwoClTwo-Recrystallized from hexane 0.090 g (27%) of 3- (2-methyl-3-sulfamoyl-propionyl) Amino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane The acid was obtained as an off-white solid.   Analytical value: Ctwenty oneHtwenty fourNTwoO8S1・ 0.27CFThreeCOTwoH     Calculated value C52.23, H4.94, N5.66     Measured value C52.23, H5.07, N5.54 Inhibition studies   Compounds of Formula I are prepared using the protocol described herein.i(μM) and ICFive 0 (μM) as evidenced by inhibitors of ICE. ICE (0.24nM final concentration Degree) with 15 μM substrate (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; KM= 15μM) plus KiIn parentheses 400 μl of HGDE buffer (1) containing the concentration of excipient (DMSO) or inhibitor 00 mM HEPES, 20% glycerol, 5 mM DDT, 0.5 mM EDTA). Substrate water Decomposition was performed using excitation at 380 nm and emission at 460 nm to determine the emitted AMC fluorescence. Monitor by observation for 300 seconds. The average rate of substrate hydrolysis is calculated as fluorescence vs. time. Determined by linear regression analysis of the trace. KiTo find the value of A plot of harm versus inhibitor concentration, reversible by nonlinear regression, competitive model: [Where the competition factor (1+ [S] / KM) = 2] Apply toPBMC Cell assay -IC 50 determines   Further evidence that compounds of formula I are inhibitors of ICE is that they IL-1β production in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) as described in the specification Provided by the ability to inhibit life. PBMCs are distant on Ficoll cushions After isolation from heparinized blood by cardiac separation, phosphate-buffered saline And wash three times. PBMCs include glutamine, penicillin, streptomycin, After suspension in a medium containing RPMI 1640 together with 2% human ΛB serum and 96- 10 per well in flat bottom plate of well6Individual cells are plated. PBMCs, 10 ng / mL lipopolysaccharide [LPS, E. C. in the presence or absence of a compound of formula I] coli strain 0111: B4; Calbiochem] overnight. Harvest the medium and use ELISA kit from R & D Systems. Were used to determine the level of mature IL-1β. Compound inhibition (IC50) With IL-1 It is evaluated by measuring the concentration of the drug that reduced the β level by 50%. Cells are raw To determine the presence of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-dife The cells were further cultured for 4 hours in the presence of niltetrazolium bromide (MTT). Because of this, compound toxicity is the concentration of drug that kills 50% of cells (TC50Measuring) Can be evaluated.ICE Colorimetric Dose-Response (IC 50 ) Assay   The diluted inhibitor stock solution was inhibited by almost 95% in the well with the highest concentration. Selected to achieve harm (screening results or IC50Evaluation ahead Manufactured by two-fold serial dilution from the first stock solution). Of each dilution Aliquots are transferred to microtiter plates for triplicates.   The ICE enzyme is a HGE buffer [100 mM HEPES pH 7.5, 0.5 mM EDTA, 20% glycerol Diluted to approximately 24 nM in 0.1% bovine serum albumin (BSA) (DTT) to a final concentration of 5 mM. This activated The enzyme is then added in aliquots into wells containing the inhibitor or excipient, Pre-incubate plates at ambient temperature for 60 minutes. Substrate (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-p NA) was added to each well to a final concentration of 50 μM and the plates were thermosted at 25 ° C. Place in a microtiter plate-reader adjusted with a tut. 5 minutes after substrate addition , The absorbance of the wells (405 nm) is monitored for 1 hour and the activity is monitored during this time. Calculated as the average change in absorbance ofIch -Response (IC 50 ) Assay by Colorimetry of Caspase-2 (Caspase-4)   Using the enzyme at 64 nM, 60 μM Ich instead of the ICE substrate Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA -2- except for using the specific substrate Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA Are assayed for inhibition of the Ich-2 enzyme as described above. The conclusion of these tests The results are shown in Table 1 below. HEPES = 4- (2-hydroxymethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid DTT = dithiothreitol EDTA = ethylenediaminetetraacetic acid Ac = acetyl Glu = glutamic acid Leu = Leucine Tyr = Tyrosine Val = Valin Ala = alanine Asp = Aspartic acid AMC = 7-amino-4-methylcoumarin pNA = paranitroaniline HOBT = 1-hydroxybenzotriazole AA = amino acid Me = methyl Et = ethyl DMF = dimethylformamide EDCI = N-ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimide

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/40 31/40 31/405 31/405 31/4164 31/4164 31/4166 31/4166 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4409 31/4409 31/4412 31/4412 31/472 31/472 31/505 31/505 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/28 25/28 29/00 29/00 31/10 31/10 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 233/50 Ｃ０７Ｃ 233/50 233/51 233/51 271/22 271/22 275/60 275/60 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 207/26 207/26 207/48 207/48 209/08 209/08 209/18 209/18 211/76 211/76 211/96 211/96 213/55 213/55 213/75 213/75 217/24 217/24 233/34 233/34 233/64 １０６ 233/64 １０６ 239/10 239/10 277/64 277/64 307/68 307/68 307/79 307/79 307/80 307/80 333/22 333/22 333/24 333/24 333/38 333/38 333/54 333/54 333/60 333/60 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｋ 5/00 5/093 5/093 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アレン，ヘイミッシュ・ジョン アメリカ合衆国マサチューセッツ州 01545．シュルースベリ．イースタンポイ ントドライブ47 (72)発明者 ブラディ，ケネス・デイル アメリカ合衆国マサチューセッツ州 01606．ウスター．アイヴァーニアロード 32 (72)発明者 カプラーテ，ブラッドリー・ウィリアム アメリカ合衆国ミシガン州 48154．リヴ ォウニア．マイマ31480 (72)発明者 ギルモア，ジョン・ロッジ アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．グリーンブライアーブールバー ド3695．アパートメント178シー (72)発明者 ハーター，ウィリアム・グレン アメリカ合衆国ミシガン州 48118．チェ ルシー．シャグバーク3750 (72)発明者 ヘイズ，シェリル・ジーン アメリカ合衆国ミシガン州 48108．アン アーバー．アスペンロード2729 (72)発明者 コストラン，キャサリン・ローズ アメリカ合衆国ミシガン州 48176．セイ ライン．ムーンロード9876 (72)発明者 ルネイ，エリザベス・アン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．リッジウッドコート619 (72)発明者 パーラ，キンバリ・スーザン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．デクスター アベニュー2735 (72)発明者 トマス，アンソニー・ジェローム アメリカ合衆国ミシガン州 48104．アン アーバー．ブロックマン2909 (72)発明者 ウォーカー，ナイジェル ドイツ連邦共和国デー―69221 ドッセン ハイム．フラウエンプファート20──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/381 A61K 31/381 31/40 31/40 31/405 31/405 31/4164 31/4164 31 / 4166 31/4166 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4409 31/4409 31/4412 31/4412 31/472 31/472 31/505 31/505 38/00 A61P 1/00 A61P 1 / 00 25/28 25/28 29/00 29/00 31/10 31/10 43/00 43/00 C07C 233/50 C07C 233/50 233/51 233/51 271/22 271/22 275/60 275 / 60 311/19 311/19 C07D 207/16 C07D 207/16 207/26 207/26 207/48 207/48 209/08 209/08 209/18 209/18 211/76 211/76 211/96 211 / 96 213/55 213/55 213/75 213/75 217/24 217/24 233/34 233/34 233/64 106 233/64 106 239/10 239/10 277/64 277/64 307/68 307 / 68 307/79 307/79 307/80 307/80 333/22 333/22 333/24 333/24 333/38 333/38 333/54 333/54 333/60 333/60 C07K 5/00 07K 5/00 5/093 5/093 A61K 37/02 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD) , SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, GE , HU, ID, IL, IS, JP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Allen, Hamish John Mass., USA Tsu York 01545. Schlusberg. Eastern Point Drive 47 (72) Inventor Brady, Kenneth Dale Massachusetts, USA 01606. Worcester. Ivania Road 32 (72) Inventor Caprate, Bradley William, Michigan, USA 48154. Livonia. Mima 31480 (72) Inventor Gilmore, John Lodge 48105. Ann Arbor. Greenbrier Boulevard 3695. Apartment 178 Sea (72) Inventor Harter, William Glenn Michigan, USA 48118. Chelsea. Shag Burke 3750 (72) Inventor Hayes, Sheryl Jean, Michigan, USA 48108. Ann Arbor. Aspen Road 2729 (72) Inventor Kostlan, Catherine Rose, Michigan, USA 48176. Say line. Moon Road 9876 (72) Inventor Reney, Elizabeth Ann Michigan, USA 48103. Ann Arbor. Ridgewood Court 619 (72) Inventor Parla, Kimberly Susan Michigan, USA 48103. Ann Arbor. Dexter Avenue 2735 (72) Inventor Thomas, Anthony Jerome Michigan, USA 48104. Ann Arbor. Brockman 2909 (72) Inventor Walker, Nigel Federal Republic of Germany Day 69221 Dossenheim. Frauempfert 20

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉを有する化合物および製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド およびプロドラッグ： 上記式中、R1は、 Raは各々独立して水素、C1-C6アルキルまたは-(CH2)nアリールであり； R2は、-(CRR)n−アリール、 -(CRR)n-X−アリール、 -(CRR)n−ヘテロアリール、 -(CRR)n-X−ヘテロアリール、 -(CRR)n−(置換ヘテロアリール)、 -(CRR)n−(置換アリール)、 -(CRR)n-X−(置換アリール)、 -(CRR)n−アリールアリール、 -(CRR)n−アリールヘテロアリール、 -(CRR)n−アリール−(CH2)n−アリール、 -(CRR)n-CH(アリール)2、 -(CRR)n−シクロアルキル、 -(CRR)n-X−シクロアルキル、 -(CRR)n−複素環、 -(CRR)n-X−複素環、 -(CRR)n置換複素環、 Ｒは各々独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり； ＸはＯまたはＳであり； R3はC1-C6アルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 -(CHR)n−アリール、 -(CHR)n−ヘテロアリール、 -(CHR)n−置換ヘテロアリール、 -(CHR)n−置換アリール、 -(CRR)nS(CH2)n−アリール、 シクロアルキル、 置換シクロアルキル、 複素環、 置換複素環、 R'は各々独立してC1-C6アルキル、 C1-C6アルキルアリール、 アリールまたは 水素であり； Ｊは各々独立して -CO2Rb、 -CONRbRb、 -SO2NRbRb、または -SO2Rbであり； Rbは各々独立して水素、C1-C6アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロア リールアルキルであり； R4は水素、 C1-C6アルキル、 −フェニルまたは R5はC1-C6アルキル−CO-、 -(CH2)nアリール、 -(CH2)nX(CH2)n−アリール、 -C1-C6アルキルX-C1-C6アルキルアリールまたは R5aは R6は水素、C1-C6アルキル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nCO2Ra、ヒドロキシル 置換C1-C6アルキルまたはイミダゾール置換C1-C6アルキルであり； ｎは各々独立して０〜３である。 ３．R1がフェニル−SO2-である請求項１記載の化合物。 ５．R1がフェニル−CH2CH2-CO-である請求項１記載の化合物。 ８．R1がフェニル−CH2-CO-である請求項１記載の化合物。 10．Raが水素である請求項１記載の化合物。 11．R2が-(CH2)n−フェニルである請求項１記載の化合物。 12．R2が-(CH2)n−ナフチルである請求項１記載の化合物。 13．R2が-(CH2)n-O−フェニルである請求項１記載の化合物。 14．R2が-(CH2)n-O−ナフチルである請求項１記載の化合物。 15．R2が-(CH2)n-S−フェニルである請求項１記載の化合物。 16．R2が-(CH2)n-Ch(フェニル)2である請求項１記載の化合物。 17．Raが水素であり；R1がベンジルオキシカルボニルであり；R2がアリール−X( CRR)n-、アリール−(CRR)n-、ヘテロアリール−(CRR)n-またはシクロアルキル− (CRR)n-であり；ｎが１、２または３であり；ＸがＯまたはＳであり；そしてＲ が水素、メチルまたはベンジルである請求項１記載の化合物。 18．Raが水素であり； R1がベンジルオキシカルボニルであり；そして R2が-(CH2)n−ナフチル、 -(CH2)n−フェニル、 -(CH2)n−シクロアルキル、 -(CH2)nO(CH2)n−ナフチル、 -(CH2)nO(CH2)n−フェニル、または -(CH2)nS(CH2)n−フェニル である請求項１記載の化合物。 19．Raが水素であり； R1がベンジルオキシカルボニルであり；そして R2が-CH2−ナフチル である請求項１記載の化合物。 20．Raが水素であり； R2がベンジルオキシカルボニル、 である請求項１記載の化合物。 21．請求項１記載の化合物の治療有効量をインターロイキン−１β変換酵素の阻 害の必要な患者に投与することからなるインターロイキン−１β変換酵素の阻害 方法。 22．請求項１記載の化合物のカスパーゼ−４阻害量をカスパーゼ−４の阻害の必 要な患者に投与することからなるカスパーゼ−４の阻害方法。 23．請求項１記載の化合物の治療有効量を卒中に罹患している、または卒中に罹 患したことのある患者に投与することからなる卒中の治療方法。 24．請求項１記載の化合物の治療有効量を炎症性疾患を有する患者に投与するこ とからなる炎症性疾患の治療方法。 25．炎症性疾患が関節炎である請求項24記載の方法。 26．炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項24記載の方法。 27．請求項１記載の化合物の治療有効量を再灌流傷害を有する患者に投与するこ とからなる再灌流傷害の治療方法。 28．請求項１記載の化合物の治療有効量をアルツハイマー病を有する患者に投与 することからなるアルツハイマー病の治療方法。 29．請求項１記載の化合物の治療有効量を細菌性赤痢の患者に投与することから なる細菌性赤痢の治療方法。 30．請求項１記載の化合物を含有する製薬上許容しうる組成物。 31．３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセ トキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル− プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−シクロヘキシル−プロピ オニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（ナフタレン−１−イル−オ キシ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセト キシ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルスルファ ニルアセトキシ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（６−メトキシ−ナフタレン −１−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセ トキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−ナフタレン−２−イル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,3−ジフェニル−プロ ピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（１Ｈ−インドール−３−イル ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（インドール−１−イル−アセト キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ナフタレン−１−イル−プ ロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（２−オキソ−ピ ロリジン−１−イル）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−〔（アセチル−フェニル−アミノ）−アセトキシ〕−３−ベンジルオキシ カルボニル−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ヒドロキシナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（フェニル−アミ ノ）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（６−ヒドロキシ−ナフタレン −１−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−２−ナフタレン−１−イル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； (Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセ トキシ−ペンタン酸； (Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４−フェニ ルブチリルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔（４−フ ェニル−ナフタレン−１−イル）−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（４−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(４−チオフェン −２−イル−ナフタレン−１−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（４−フルオロ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（２−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（２−フルオロ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾフラン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−〔（４−ベンジル−ナフタレン−１−イル）−アセトキシ〕−３−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(3,4−ジヒドロ−ナフタレン− １−イル)−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−ブロモ−１Ｈ−インドー ル−３−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(3,4−ジフェニル−ブチリルオキ シ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェ ニル−３−フェニルアミノ−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(1,2,3,4−テトラ ヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(１−メタンスルホニル−ピペ リジン−４−イル)−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(2,3,5,6−テトラ メチ−フェニル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−（ベンゾチアゾル−４−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾフラン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−アセトキシ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−２−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(2,3−ジクロロ−フェニル)− アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−メチル−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（２−ヨード−フェニル）−ア セトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−ピリジン−３ −イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−メトキシ−ナフタレン− １−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（８−メチル−ナフタ レン−１−イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル ）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔(10,11−ジヒニドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル)−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン 酸； ５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン 酸３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル エステル； ５−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−（３ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル）エ ステル； １−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボン酸３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル； ピロリジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−(３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチル)エステル； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニル− プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−〔（５−シアノ−ナフタレン−１ −イル）−アセトキシ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−３−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−４−イル−プロピオニルオキシ）−ペンタン酸；および ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−〔(１−オキソ−3 ,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸 である化合物。 32．下記： ３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−メトキシカルボニルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（３−フェ ニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキシ− ペンタン酸；および ３−（２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルスルファニルアミノ）− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 33．下記： 〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５ −（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔(チオフ ェン−３−カルボニル)−アミノ〕−ペンタン酸； ３−〔（フラン−３−カルボニル）−アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(４ −フェニル−ブチリルアミノ)−プロピルアミノ〕−ペンタン酸； ３−(２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−アセチルアミノ−４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−ブチリルアミノ）−５−ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕− ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ぺンタン酸； ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−ウレイ ド−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１− イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ〕−５−(ナ フタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−メチル−３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニルア ミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 ； ３−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−５−（ナフニタレン−１−イ ル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−(3,3−ジフェニル− プロピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−(２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ） −プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（３ −フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−ペンタン酸； ３−〔２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（１−アセチル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル ）−アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸； ３−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル −アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸；および ３−〔２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチルアミ ノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 34．下記： (Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−フェ ニルアセチルアミノ−ペンタン酸； (Ｓ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２ −チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸； ３−〔（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ〕−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔(３−カルバモイル−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−カルボニル） −アミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４− オキソ−ペンタン酸； ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−( ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−ブチリルアミノ−５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸； ３−アセチルアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸； ３−（３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−( ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセ トキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタレン−１− イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； 〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−(３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオ ニルアミノ)−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸；および トランス−３−〔（３−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミ ノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 35．下記： ３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル）− アセトアミノ−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸； ３−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−５ −（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン 酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン 酸； ３−〔３−メチル−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ブチリルア ミノ〕−４−オキソ−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン −２−イル)−アセトキシ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセチルアミノ〕− ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−アセ チルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(２−オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ 〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(１− オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセチルアミノ〕 −ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピオニルアミノ 〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−２−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(１− オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピオニルアミノ 〕−ペンタン酸； ３−〔４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オ キソ−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセ チルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −〔２−(１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロ ピオニルアミノ〕−ペンタン酸； ４−オキソ−３−〔２−（１−オキソ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン −２−イル）−プロピオニルアミノ〕−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ−ペンタン酸； ３−〔４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオ キシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ４−オキソ−５−〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イル)−アセトキシ〕−３−〔２−(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフ タレン−２−イル)−アセチルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−（２− オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ〕− ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル) −プロピオニルアミノ〕−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−〔２−(２− オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル)−アセチルアミ ノ〕−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（ナフタレン −１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（２−ベンジ ル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（３−ベンジ ル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（４−ベンジ ル−５−フェニル−ペンタノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−４−オキソ−５− 〔(１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトキシ 〕−ペンタン酸； ５−（３−ベンジル−４−フェニル−ブチリルオキシ）−３−〔３−メチル− ２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチリルアミノ〕−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−〔２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル） −アセチルアミノ〕−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキ ソ−ペンタン酸；および ３−〔２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル） −アセチルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 36．下記： ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチ リルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル− アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル アミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル アミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ )−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル アミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピ オニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル アミノ）−プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ） −４−オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−｛２−〔４ −カルボキシ−２−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ブチリルアミノ〕− ３−メチル−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸； ３−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ) −５−（3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５ −（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５−（3, 3−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イ ル)−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル −ブチリルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ ）−４−オキソ−ペンタン酸；および ５−(3,3−ジフェニル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ−３−〔２−（ ４−フェニル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ〕−ペンタン酸 である化合物。 37．下記： ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イ ル)−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル −ブチリルアミノ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸；および ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル ）−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル− ブチリルアミノ）−５−(ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペ ンタン酸 である化合物。 38．下記： ３−〔（２−カルボキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−５−( ナフタレン−１−イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（２−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕 −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ぺ ンタン酸；および ３−〔（２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ〕−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 39．下記： ３−(３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ） −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルファニル）−２−メチル−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔３−（２ −カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４− オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔３−（３ −カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオニルアミ ノ〕−４−オキソ−ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェ ニルメタンスルファニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−(２−メチル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ)−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（２ −メチル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−（２−メチル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５ −（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸： ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（２−メチル −３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン 酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（３−ベンジ ルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸 ； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（２−ベンジ ルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−プロピオ ニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペン タン酸； ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 ； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔２−メチル −３−（２−フェニル−エタンスルホニル）−プロピオニルアミノ〕−４−オキ ソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）−プロ ピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ− ペンタン酸； ５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニ ルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（２−メチル −３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −（２−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−(３−フェニル−プロパン−１−スルホニル)−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔２−メチル −３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル−プロピオニルアミノ）−４ −オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔３−（２− カルボキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４− オキソ−ペンタン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔３−（３− カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４ −オキソ−ペンタン酸； ３−（３−カルボキシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ ）−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（３−カルボ キシメチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−ペ ンタン酸； ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニ ルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタ ン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プ ロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸； ３−（３−カルボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ） −５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔３−（３− カルボキシ−プロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕 −４−オキソ−ペンタン酸； ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−（３−カルボ キシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４−オキソ−ペン タン酸； ３−〔３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル）−２−メチル− プロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキ ソ−ペンタン酸； ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）−プ ロピオニルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ −ペンタン酸；および ５−(２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ)−３−〔２−メチル −３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）−プロ ピオニルアミノ〕−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 40．下記： ３−〔３−メチル−２−（フェネチルカルバモイル−メチル）−ブチルアミ ノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； および ３−(３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−（ナフタレ ン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 41．下記： ３−（２−メチル−３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸 である化合物。 42．下記： ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ナフタレン−１ −イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ〕−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔(１−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ〕−５− （ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル ）−プロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル− ブチリルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル −プロピオニルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（２−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナ フタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−（３−ベンジルオキシ−２−ウレイド−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸； ３−〔２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチ リルアミノ)−３−メチル−ブチリルアミノ〕−５−(２−ベンジル−３−フェニ ル−プロピオニルオキシ)−４−オキソ−ペンタン酸； ３−｛２−〔４−カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ） −ブチリルアミノ〕−３−メチル−ブチリルアミノ｝−５−(ナフタレン−１− イル−アセトキシ)−４−オキソ−ペンタン酸；および ３−〔２−(２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ)−３− メチル−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタレン−１−イル−アセトキシ）−４− オキソ−ペンタン酸 である化合物。 43．下記式Ｉを有する化合物および製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド およびプロドラッグ： 上記式中、 R1は R2は -CH2CH2フェニル、 -CH2ナフチル、 -CH2CH2シクロヘキシル、 -CH2Oナフチル、 -CH2Oフェニル、 -CH2S−フェニル、 -CH2−置換ナフチル、 -CH2CH(フェニル)2、 -CH2−イミダゾール、 -(CH2)3−フェニル、 -CH〔CH2フェニル〕2、 -CH2-NHフェニル、 -CH2−ナフチルフェニル、 -CH2−フルオレニル、 -CH2ナフチルチエニル、 -CH2−ベンゾフラニル、 -CH2−ベンゾチエニル、 -CH2−ナフチル−CH2フェニル、 -CH2−置換フェニル、 -CH2−置換インドリル、 -(CH2)2ピリジルまたは ｎは各々独立して０〜３である。[Claims] 1. Compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, esters, amides and prodrugs thereof: In the above formula, R 1 Is R a Are each independently hydrogen, C 1 -C 6 Alkyl or-(CH Two ) n Aryl; R Two Is-(CRR) n -Aryl,-(CRR) n -X-aryl,-(CRR) n -Heteroaryl,-(CRR) n -X-heteroaryl,-(CRR) n -(Substituted heteroaryl),-(CRR) n -(Substituted aryl),-(CRR) n -X- (substituted aryl),-(CRR) n -Arylaryl,-(CRR) n -Arylheteroaryl,-(CRR) n -Aryl- (CH Two ) n -Aryl,-(CRR) n -CH (aryl) Two ,-(CRR) n -Cycloalkyl,-(CRR) n -X-cycloalkyl,-(CRR) n -Heterocycle,-(CRR) n -X-heterocycle,-(CRR) n Substituted heterocycle, R is each independently hydrogen, C 1 -C 6 X is O or S; alkyl, halogen or hydroxy; R Three Is C 1 -C 6 Alkyl, aryl, heteroaryl,-(CHR) n -Aryl,-(CHR) n -Heteroaryl,-(CHR) n -Substituted heteroaryl,-(CHR) n -Substituted aryl, -(CRR) n S (CH Two ) n -Aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, R 'is each independently C 1 -C 6 Alkyl, C 1 -C 6 J is alkylaryl, aryl or hydrogen; each J is independently -CO Two R b , -CONR b R b , -SO Two NR b R b , Or -SO Two R b And R b Are each independently hydrogen, C 1 -C 6 R is alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted arylalkyl or substituted heteroarylalkyl; Four Is hydrogen, C 1 -C 6 Alkyl, -Phenyl or R Five Is C 1 -C 6 Alkyl-CO-,-(CH Two ) n Aryl, -(CH Two ) n X (CH Two ) n -Aryl, -C 1 -C 6 Alkyl XC 1 -C 6 Alkylaryl or R 5a Is R 6 Is hydrogen, C 1 -C 6 Alkyl,-(CH Two ) n Aryl,-(CH Two ) n CO Two R a , Hydroxyl substituted C 1 -C 6 Alkyl or imidazole substituted C 1 -C 6 N is each independently 0-3. 3. R 1 Is phenyl-SO Two The compound according to claim 1, which is-. 5. R 1 Is phenyl-CH Two CH Two The compound according to claim 1, which is -CO-. 8. R 1 Is phenyl-CH Two The compound according to claim 1, which is -CO-. Ten. R a The compound according to claim 1, wherein is hydrogen. 11． R Two But-(CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -phenyl. 12． R Two But-(CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -naphthyl. 13. R Two But-(CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -O-phenyl. 14. R Two But-(CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -O-naphthyl. 15． R Two But-(CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -S-phenyl. 16． R Two But-(CH Two ) n -Ch (phenyl) Two The compound according to claim 1, which is 17． R a Is hydrogen; R 1 Is benzyloxycarbonyl; R Two Is aryl-X (CRR) n -, Aryl- (CRR) n -, Heteroaryl- (CRR) n -Or cycloalkyl- (CRR) n And n is 1, 2 or 3; X is O or S; and R 1 is hydrogen, methyl or benzyl. 18． R a Is hydrogen; R 1 Is benzyloxycarbonyl; and R Two But-(CH Two ) n −naphthyl,-(CH Two ) n -Phenyl,-(CH Two ) n -Cycloalkyl,-(CH Two ) n O (CH Two ) n −naphthyl,-(CH Two ) n O (CH Two ) n -Phenyl, or-(CH Two ) n S (CH Two ) n The compound according to claim 1, which is -phenyl. 19. R a Is hydrogen; R 1 Is benzyloxycarbonyl; and R Two But -CH Two The compound according to claim 1, which is -naphthyl. 20. R a Is hydrogen; R Two Is benzyloxycarbonyl, The compound according to claim 1, which is twenty one. A method for inhibiting interleukin-1β converting enzyme, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1 to a patient in need of inhibition of interleukin-1β converting enzyme. twenty two. A method for inhibiting caspase-4, which comprises administering a caspase-4 inhibitory amount of the compound according to claim 1 to a patient in need of caspase-4 inhibition. twenty three. A method for treating stroke, comprising administering to a patient suffering from or having suffered from a stroke a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. twenty four. A method for treating an inflammatory disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1 to a patient having the inflammatory disease. twenty five. 25. The method according to claim 24, wherein the inflammatory disease is arthritis. 26. 25. The method according to claim 24, wherein the inflammatory disease is an inflammatory bowel disease. 27. A method for treating reperfusion injury, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to a patient having reperfusion injury. 28. A method for treating Alzheimer's disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1 to a patient having Alzheimer's disease. 29. A method for treating shigellosis, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to a patient with shigellosis. 30. A pharmaceutically acceptable composition containing the compound according to claim 1. 31. 3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-propionyloxy)- Pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3-cyclohexyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(naphthalen-1-yl-oxy) -acetoxy] 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylsulfanylacetoxy-pentanoic acid; 3-benzyl Oxycarbonylamino-5-[(6- Xyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonyl Amino-5- (3-naphthalen-2-yl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1H-indol-3-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (indol-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-naphthalene-1 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid; 5-[(acetyl -Phenyl-amino) -acetoxy] -3-benzyloxycarbonyl-amino-4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo- Pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (hydroxynaphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(phenyl-amino)- Acetoxy] -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(6 (Hydroxy-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- [3- (4-hydroxy-phenyl) -2-naphthalen-1-yl-propionyloxy) (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylacetoxy-pentanoic acid; (S) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (4 -Phenylbutyryloxy) -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-phenyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5 -[(4-methyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyl Oxycarbonylamino-4-oxo-5-[(4-thiophen-2-yl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(4-fluoro-naphthalene- 1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-methyl-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyl Oxycarbonylamino-5-[(2-fluoro-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 5- (benzofuran-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonylamino-4- Oxo-pentanoic acid; 5- (benzo [b] thiophen-7-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonyl Amino-4-oxo-pentanoic acid; 5- (benzo [b] thiophen-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid; 5-[(4-benzyl-naphthalene-1) -Yl) -acetoxy] -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(3,4-dihydro-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4- Oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-bromo-1H-indol-3-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5- (3 3,4-diphenyl-butyryloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3 -Phenyl-3-phenylamino-propionyloxy) -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy]- Pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- [ (2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -acetoxy] -pentanoic acid; 5- (benzothiazol-4-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid; 5- (benzofuran -3-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid; 5- (benzo [b] thiophene -3-yl-acetoxy) -3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3-pyridin-2-yl-propionyloxy ) -Pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2,3-dichloro-phenyl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methyl- Naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(2-iodo-phenyl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonyl Amino-4-oxo-5- (3-pyridin-3-yl-propionyloxy) -pentanoic acid; Benzyloxycarbonylamino-5-[(5-methoxy-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(8-methyl-naphthalene-1- Yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(9H-fluoren-9-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino- 5-[(10,11-dihinidro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -acetoxy] -4-oxo-pentanoic acid; 5-oxo-1- (toluene-4-sulfonyl) -pyrrolidine 2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl ester; 5-oxo-pyrrolidine 1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl) ester; 1-benzoyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino- 4-carboxy-2-oxo-butyl ester; pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2- (3-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-2-oxo-butyl) ester; 3-benzyloxycarbonyl Amino-5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-5-[(5-cyano-naphthalen-1-yl) -acetoxy] -4 -Oxo-pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo -5- (3-phenyl-3-pyridin-3-yl-propionyloxy) -pentanoic acid; 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5- (3-phenyl-3-pyridin-4-yl-propionyl) Oxy) -pentanoic acid; and 3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-[(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid. 32. Below: 3-benzenesulfonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-methoxycarbonylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentane Acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (3-phenyl-propionylamino) -pentanoic acid; 3-methoxycarbonylamino-4-oxo-5-phenoxyacetoxy-pentanoic acid; And 3- (2-methanesulfonyl-1-methyl-ethylsulfanylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 33. Below: [S- (R * , R * )]-3- (2-Acetylamino-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo- 3-[(thiophen-3-carbonyl) -amino] -pentanoic acid; 3-[(furan-3-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (4-phenyl-butyrylamino) -propylamino] -pentanoic acid; 3- (2-methanesulfonylamino-propionylamino) -5 -(Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (2-acetylamino-4-phenyl-butyrylamino) -propionyl Mino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-butyrylamino) -5-naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid 3- [2- (4-carbamoyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-benzyloxycarbonylamino-propionylamino ) -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-ureido-propionylamino) -pentanoic acid 3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pe; 3-[(1-acetyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-methyl-3-oxo) 3-thiophen-2-yl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-acetylamino) -5- (naphnitalene-1 -Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-propionylamino) -5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (2-acetylamino-4-carboxy-butyrylamino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (3-phenyl-propionylamino) -propionylamino] -pentanoic acid; 3- [2- (3-methyl-butyrylamino) -propionylamino ] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-[(1-acetyl-4-benzyloxy-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (naphthalene-1 -Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (4-carbamoyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3- [2- (1 -Methyl-1H-imidazol-4-yl) -acetylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid A compound that is 34. Following: (S) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3-phenylacetylamino-pentanoic acid; (S) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo -3- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid; 3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo 3-[(3-carbamoyl-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- ( 3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-benzenesulfonyl-2 Methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-butyrylamino-5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- Acetylamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-methanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-carbamoyl-propionylamino) -5- ( Naphthalene-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; [S- (R * , R * )]-3- (3-acetylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and trans-3-[(3-carbamoyl-cyclo Pentanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 35. Below: 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl) -acetamino-5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- ( 2-methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 3- [3-methyl-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino] -4-oxo 5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [ 2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3 -[2- (2-oxo-6-phenyl-piperidin-1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1 -Oxo-1,2,3,4-tetrahydro- Phthalen-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2- (yl) -propionylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-2-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- Yl) -propionylamino] -pentanoic acid; 3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-oxo-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 -Oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3-[2- (1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl ) -A Tylamino] -pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- Propionylamino] -pentanoic acid; 4-oxo-3- [2- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -propionylamino] -5-[(1-oxo-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy-pentanoic acid; 3- [4- (1-benzenesulfonyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-oxo-butyrylamino] -5- ( 2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 4-oxo-5-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetoxy] -3- [2- (1- Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2- Oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl) -propionylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-3-phenyl -(Tetrahydro-pyrimidin-1-yl) -propionylamino] -pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- [2- (2-oxo-3-phenyl-tetrahydro-pyrimidine -1-yl) -acetylamino] -pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo Pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3- Methyl-butyrylamino) -5- (3-benzyl-4-phenyl-butyryloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -5- (4-benzyl-5- Phenyl-pentanoyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3-methyl-butyrylamino) -4-oxo-5 [(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro -Naphthalen-2-yl) -acetoxy] -pentanoic acid; 5- (3-benzyl-4-phenyl-butyryloxy) -3- [3-methyl-2- (3-phenyl-propioni) Amino) -butyrylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -acetylamino] -5- (3,3-diphenyl- Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3- [2- (3-acetylamino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -acetylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl) -Propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid. 36. Following: 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3 -Methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5 -(3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (2-benzylo 3- (2- (2-benzyloxycarbonylamino) -cyclocarbonylamino-3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid 3-methyl-butyrylamino) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- {2- [4-carboxy-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyrylamino} -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)- 5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; Tylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-acetylamino-3-hydroxy-butyrylamino) -5- (3,3- Diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl) -propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino}- 3-methyl-butyrylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 5- (3,3-diphenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- [ 2- (4-phenyl-butyrylamino) -propionylamino] -pentanoic acid. 37. The following: 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (1H-indol-3-yl) -propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalene -1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3- (2- {2- [2-acetylamino-3- (4-hydroxy-phenyl) -propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino} -3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 38. Below: 3-[(2-carboxy-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-[(2-methoxycarbonyl-cyclohexanecarbonyl) -amino -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3-[(2-carbamoyl-cyclohexanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- A compound which is 4-oxo-pentanoic acid. 39. Below: 3- (3-benzylsulfanyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-methyl-3-phenylmethanesulfonyl- Propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [3- (2-carboxy-ethanesulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -5- (naphthalene- 1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (2-carboxy-ethanesulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3-carboxy -Propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenylmethanesulfanyl-propionylamino ) -Pentanoic acid; 3- (2-methyl-3-phenylsulfanyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl) -Propionyloxy) -3- (2-methyl-3-phenylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-methyl-3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -5- (naphthalene-1 -Yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid: 5- (2-benzyl-3-phenyl-propyl) Onyloxy) -3- (2-methyl-3-phenethylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-benzylsulfanyl-2 -Methyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-benzylsulfanyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propylsulfanyl) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-benzenesulfonyl-2-methyl) -Propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; -(3-benzenesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) ) -3- [2-Methyl-3- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2-methyl-3- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -propionyl Amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-3- (2-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -Pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (2-methyl-3-phenylmethanes 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-3- (2-phenylmethanesulfonyl-propionylamino) -pentanoic acid; 3- (honyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfonyl) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3) -Phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfonyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyl) Oxy) -3- [3- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pen 3- (3- (3-carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl acid) -3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3-carboxy-propylsulfanyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-carboxymethylsulfanyl-2-methyl -Propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-carboxymethylsulfanyl-2- Methyl-propionylamino) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [3- (2-carboxy-ethanesulfonyl)- 2-methyl-propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-propionylamino ] -5- (Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-carboxymethanesulfonyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy)- 4-oxo-pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfonyl) -2-methyl-propionylamino] -4-oxo -Pentanoic acid; 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- (3-carboxymethanesulfonyl-2-methyl -Propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid; 3- [3- (3-carboxy-propane-1-sulfinyl) -2-methyl-propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 -Oxo-pentanoic acid; 3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfinyl) -propionylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; And 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -3- [2-methyl-3- (3-phenyl-propane-1-sulfinyl) -propionylamino] -4-oxo-pentanoic acid . 40. Following: 3- [3-methyl-2- (phenethylcarbamoyl-methyl) -butylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3- (3-carboxy-2) -Methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 41. The following is a compound which is 3- (2-methyl-3-sulfamoyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 42. Following: 3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2-benzyloxycarbonylamino-3-methyl- Naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3-[(2-carbamoyl-cyclopentanecarbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid 3-[(1-carbamoyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (2- {2- [2-acetyl] Amino-3- (4-hydroxy-phenyl) -propionylamino] -4-carboxy-butyrylamino {-3-methyl-butyrylamino) 5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-carbamoyl-2-methyl-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4 3- (2-carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- (3-benzyloxy-2- Ureido-propionylamino) -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3-methyl-butyrylamino ] -5- (2-benzyl-3-phenyl-propionyloxy) -4-oxo-pentanoic acid; 3- {2- [4- Rubox-2- (3-phenyl-propionylamino) -butyrylamino] -3-methyl-butyrylamino} -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid; and 3- [2- (2 -Acetylamino-4-carboxy-butyrylamino) -3-methyl-butyrylamino] -5- (naphthalen-1-yl-acetoxy) -4-oxo-pentanoic acid. 43. Compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, esters, amides and prodrugs thereof: In the above formula, R 1 Is R Two Is -CH Two CH Two Phenyl, -CH Two Naphthyl, -CH Two CH Two Cyclohexyl, -CH Two O naphthyl, -CH Two O-phenyl, -CH Two S-phenyl, -CH Two -Substituted naphthyl, -CH Two CH (phenyl) Two , -CH Two -Imidazole,-(CH Two ) Three -Phenyl, -CH (CH Two Phenyl) Two , -CH Two -NH phenyl, -CH Two -Naphthylphenyl, -CH Two -Fluorenyl, -CH Two Naphthylthienyl, -CH Two -Benzofuranyl, -CH Two -Benzothienyl, -CH Two -Naphthyl-CH Two Phenyl, -CH Two -Substituted phenyl, -CH Two -Replacement indolyl, -(CH Two ) Two Pyridyl or n is each independently 0 to 3.
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