【発明の詳細な説明】
トロパン誘導体類及びそれらの合成方法
発明の背景
（Ｒ）−コカイン又は（−）コカインは、エリスロキシロン コカ(Erythroxy
lon coca)の葉から精製される植物アルカロイドであり、そして1800年代後期以
来、科学的研究の対象であって来た。それは、メチル３−（ベンゾイルオキシ）
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−カルボキシレー
トの８種の可能な立体異性体形の１つである。コカインは多くの生理学的効果を
有する。それは局部麻酔作用を示し、そしてこの性質が医薬へのその初期の合法
的使用を担当する。しかしながら、この目的のためにコカインよりも卓越する多
くの新規化合物が開発されて来た。コカインはまた、強力な血管収縮剤でもあり
、そして出血の制御が所望される鼻又は咽喉の手術の間、今日の医療へのいくら
かの用途を有する。コカインはまた、交感神経系に対して非常に有力な効果を有
し、そして心拍及び血圧を高めることがよく知られている。
動物及びヒトにおいて、コカインは、過去10〜15年間、アメリカ合衆国におい
て重度のコカイン濫用の流行を引き起こして来た、既知の最とも強い薬物の１つ
である（たとえば、Masto，Sci．Amer.，256，40(1991)を参照のこと）。薬物濫
用の観点から、薬物の最とも関連した効果は、多幸症（euphoria）及びその補強
（reinforce）効果を生成するその能力を包含する。強力な補強剤の他に、コカ
インはまた、濫用を受けやすい他の薬物に共通する性質も有する。たとえば、そ
の効果のいくらかに対する耐性が生じ、そしてその生理学的禁断症状が、薬物使
用への回帰がしばしば生じる切望の期間を
包含する、長期間にわたって生じる(Gawinなど.，Arch．Gen．Psychiatry，43，
107(1986)を参照のこと)。
過去10年間にわたって、コカインの作用の機構を理解する上で、有意な進歩が
あった。補強特性のための有用な動物モデルとしての薬物自己−投与の進歩が、
生理学的、神経化学的、神経解剖学的及び薬理学的相互関係の多くの探究を導び
いて来た（Griffiths，in Advances in Substance Abuse，Vol.，1，N．K．Mell
o，ed.，UAI Press Inc.，Greenwich Conn．(1980)，pagel-90）。
コカインがドーパミン輸送体に結合し、そしてドーパミン輸送を阻害するいく
つかの研究が示されている(Kuburなど.，NIDA Research Monograph(1988)，page
14-22)。さらに、自己−投与の維持において効果的である薬物、たとえばノミフ
ンシン、メチルフェンジエート、及びマジンドールはまた、ドーパミンのための
輸送部位で結合の有力なインヒビターでもあり、ところが自己−投与研究におい
て弱い化合物は相応じて、結合部位の弱いインヒビターである。たとえば、Ritz
など．（Science，237，1249(1987)）は、ラット線系からのドーパミン輸送体に
結合する〔3Ｈ〕マジンドールを置換するいくつかの化合物の相対的能力が非ヒ
ト霊長類における薬物自己−投与研究に相互関係することを示した。同様に、Be
rmanなど．(J．Pharmacol．Exp．Ther.，251，150(1989))は、リスザルにおける
輸送体に結合する〔3Ｈ〕−コカインの置換と薬物自己−投与挙動性との間に良
好な相互関係を見出した。両研究から報告される結合及び挙動性研究における最
とも有力な化合物は、３β−フェニルトロパン−２β−カルボン酸メチルエステ
ル及び３β−（ｐ−フルオロフェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチルエス
テルであった。（Clarkなど.，J．Med．Chem.，16，1260(1973)）。
制限された数のコカイン類似体のみが、ドーパミン輸送体への結
合のための及びコカイン様補強特性のための構造的必要条件を研究するために利
用できている。たとえば、Carrollなど．(S．Med．Chem.，34，2719(1991)；Enr
．J．Pharm.，184，329(1990))は、多くの新規３β−（ｐ−置換されたフェニル
）トロパン−３β−カルボン酸メチルエステルを合成し、そしてその結合親和性
を測定し、そしてラット線系のドーパミン輸送部位への0.5nMの〔3Ｈ〕−３β−
（ｐ−フルオロフェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチルエステルの結合を
阻害するそれらの能力を測定した。ヨード−及びクロロ−置換された誘導体は、
このインビトロアッセイにおいて（−）−コカインの効力よりも約80倍の効力を
有することが見出された。Carrollなど．(J．Med．Chem.，35，969(1992))は、
特定の水素結合ドナー基が、２−カルボメトキシ基に結合するコカイン認識部位
内に存在することを提案した。
しかしながら、いくらかの成功にもかかわらず、コカインの新規類似体のため
の必要性が存在する。そのような化合物は、補増された鎮痛及び／又は血管収縮
性質を示し、又は（−）−コカインよりも実質的により選択的であり、又はその
ような類似体は、ドーパミン又はセルトニンの摂取を阻害することができ、そし
て従って、パーキンソン病、うつ病又は肥満症のような疾病又は病状の処理のた
めに有用である。そのような化合物はまた、コカイン濫用を処理するためにも有
用であり得る。コカイン類似体を合成するための追加の方法のための必要性がま
た存在する。
さらに、コカイン結合部位をさらに特徴づけ、そして追加の特定のコカイン結
合部位アゴニスト及びアンタゴニストの開発を助けるために使用され得るコカイ
ン類似体のための必要性が存在する。
発明の要約
本発明は、下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9におけるいづれかのアリールは任意には、
ハロゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、
及びアリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基によ
り置換され得る〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩を供給す
る。
本発明はまた、下記式（III）：
〔式中、Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10,−CH2NHR11、又は
キラル補助因子であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ11は水素又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ12及びＲ13は個々の水素であり；又はＲ12及びＲ13の１つは水素であり、そ
して他の１つはキラル補助因子（たとえば（＋）−（Ｒ）−ｐ−トリルスルフィ
ニル、又は（−）−（Ｓ）−ｐ−トリルスルフィニル置換基）であり；
ここで前記Ｒ2，Ｒ6及びＲ9におけるいづれかのアリールは任意には、ハロゲ
ン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(
Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、又は
アリールから成る群から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換
され得る〕で表わされる合物を合成するための方法を提供し、
ここで前記方法は、下記一般式（IV）：
で表わされる化合物と、式Ｒ4CH2＝CHR5で表わされる化合物とを反応せしめるこ
とを含んで成る。好ましくは、前記反応は、還流条件下で適切な有機溶媒中で加
熱することにより実施される。
本発明の方法は、さらに、式（III）の化合物と、Ｒ3−MgBr（式中、Ｒ3は(Ｃ1
−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルである）
；Cu（Ｉ）源、及びヒドロキシ保護試薬、たとえば((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)3SiCl
とを反応せしめ、続
いて前記保護基を除去することを含んで成り、下記式（Ｖ）：で表わされる化合物が成される。
本発明によれば、前記発明は、下記式（IV）：
で表わされる化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元し、そし
て式(Ｉ)(式中、Ｒ1がOR7である)の化合物を得るために、式（VI）の化合物と、
式CH3C(O)O−R7(式中、Ｒ7は(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボニル又は
アリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルである)の無水物とを反応せしめることを含ん
で成る。
本発明によれば、式(III、IV又はＶ)(式中、Ｒ12及びＲ13の１つは水素であり
、そして他の１つはキラル補助成分である）の化合物
に関しては、前記方法は、式(III、IV又はＶ)(式中、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水
素である）で表わされる対応する化合物を得るために、補助因子を除去すること
を含んで成る。
本発明はさらに、下記式（Ｘ）：〔式中、Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は水素又はアリールSO2 -であり、但しＲ4及びＲ5の１つはＨであり
、そして他の１つはアリールSO2 -であり；そして
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここでＲ2又はＲ6中のいづれかのアリールは任意には、ハロゲン(好ましくは
Ｉ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アル
ケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロシアノ、及びアリールから成る
群から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換され得る〕で表わ
される化合物を合成するための方法を提供し、ここで前記方法は、式（IV）：
で表わされる化合物と、CH2＝CH−SO2アリールとを反応せしめることを含んで成
る。
図面の簡単な説明
図１は、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な中間体の合成を示す。
図２は、式（Ｉ）の一定の化合物の合成を示す。
図３は、式（Ｉ）の化合物を合成するための他の方法を例示する。
図４は、例８〜11において調製されるような式（Ｉ）の一定の化合物の合成を
示す。
図５は、例12〜14において調製されるような式（Ｉ）の一定の化合物の合成を
示す。
図６は、例15〜21において調製されるような式（Ｉ）の一定の化合物の合成を
示す。
図７は、例５〜６において調製されるような式（Ｉ）の一定の化合物の合成を
示す。
図８は、式（Ｉ）の代表的化合物のための生物学的データを示す。
詳細な記載
特にことわらない限り、次の定義が使用される；ハロゲンはフルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等
は、直鎖及び枝分れ鎖の基を示すが；しかし個々の基、たとえば“プロピル”に
関する表示は、直鎖基のみを包含し、枝分れ鎖の異性体、たとえば“イソプロピ
ル”が特に好ましい。アリールはフェニル基、又は少なくとも１つの環が芳香族
である、約９〜10個の環原子を有するオルト−融合した二環式炭素環式基を示す
。
１又は複数のキラル中心を有する本発明の化合物が、光学的活性形又はラセミ
形で存在し、そして単離され得ることは、当業者により理解されるであろう。い
くつかの化合物は、多形現象を示すことができる。本発明が、本明細書に記載さ
れる有用な性質を有する、本発明の化合物のいづれかのラセミ、光学的活性、多
形現象又は立体異性体形、又はそれらの混合物を包含することは、理解されるべ
きである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−コカイン又は（−）−コ
カインの８−アザビシクロ〔３．２．１〕環系に対応する鏡像異性体８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕環系を含んで成り、ここで式（Ｉ）の化合物に関しては、
“ａ”で示される炭素は（Ｒ）配置を有し、そして“ｂ”で示される炭素は（Ｓ
）配置を有する。式（Ｉ）において、Ｒ1は、くさび形の結合により示されるよ
うに、β−位置で存在する。
基、置換基及び範囲について下記に列挙される特定の及び好ましい値は、単に
例示的であり、それらは、他の定義された値、又は基及び置換基についての定義
された範囲内の他の値を排除しない。
特に、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソ−ブチル、又はsec−ブチルであり得る；
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ
トキシ、イソ−ブトキシ又はsec−ブトキシであり得；(Ｃ2−Ｃ4)アルケニルは
ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、又は３−ブテニルであり得；(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルはエチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、又は３−ブチニルであり
得；(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、又はペン
タノイルであり得；そしてアリールはフェニル、インデニル又はナフチルであり
得；アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルはベンジル又はフェンエチルであり得；そして
アリールカルボニルはベンゾイルであり得る。
特に、Ｒ1は水素、OR7又はN(R8)2であり；又はＲ1はOR7又はN(R8)2であり；Ｒ3
は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルであ
り得；又はＲ3は(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルであり得；そ
してＲ7は(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボニル又はアリール(Ｃ1−Ｃ5
)アルカノイルであり得る。
化合物の特定グループは、式（Ｉ）〔ここでＲ1は水素、アリール、(Ｃ1−Ｃ4
)アルキル、OR7又はN(R8)2であり；Ｒ1中のいづれかのアリールは任意には、ハ
ロゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ及びシアノか
ら成る群から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換され得る〕
の化合物；又は医薬的に許容できるその塩である。
化合物のもう１つの特定グループは、式（Ｉ）〔ここで、Ｒ1はアリール、ア
リール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、OR7又はN(R8)2である〕の化合物；又は医薬的に許
容できるその塩である。
化合物のもう１つの特定グループは、式（Ｉ）〔ここで、Ｒ2はアリール又は
アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；アリールはハロゲン(好ましくはＩ又はCl)
，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、
アミノ、ニトロ及びシアノから成る群から独立して選択された１，２又は３個の
置換基により置換される〕で表わされる化合物；又は医薬的に許容できるその塩
である。
化合物のもう１つの特定のグループは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ4及びＲ5の１つは
水素であり、そして他の１つはハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、又
は−CH2NHR11である〕で表わされる化合物；又は医薬的に許容できるその塩であ
る。
好ましい化合物は、化合物49又は化合物37；又は医薬的に許容できるその塩で
ある。
本発明は、トロパン骨格の位置２，３，４，６及び７で種々の置換基を含む構
造体の調製を可能にするトロパン類似体を合成するための方法を提供する。本発
明の方法は、パーキンソン病の処置において有用な活性を示すために有用である
ことが前もって見出された構造体を合成するために使用され得る。さらに、本発
明の方法は、新規トロパン類似体を合成するために使用され得る。種々のコカイ
ン類似体への効果的な接近手段はまた、追加の治療剤を供給し、そして抗−濫用
治療の発見への使用のための部分的アゴニストを誘導するためにコカインの構造
体を操作するための手段を提供する。
式（Ｉ）のトロパン類似体は、図１〜７に示されるようにして合成され得る。
命名された化合物に続いての番号は、番号づけされた化合物を言及する。ピリジ
ニウムベタイン−を基礎とする二極性付加環化(dipolar cycloaddition)路が、
式IIIのトロペノンを得るために使用され、そしてこの中間体は式Ｉの生成物に
転換された。オ
キシドピリジニウムベタインは、既知の４−フェニル−３−ヒドロキシピリジン
１から出発して、結晶性の貯蔵できる試薬として得られた（図１）(Comminsなど
.，J．Heterocyclic Chem．22：1419(1985))。ピリジン１が、メチルヨージドに
より処理され、そしてその得られるヒドロキシピリジニウム塩２が、所望のベタ
イン３を得るために、メタノール中、イオン交換樹脂IRA 400(OH)と共に撹拌さ
れた。
ベタイン３が、２πアデンド（addend）を有する二極性付加環化化学を受ける
その能力について調製された。試験アデンドとしてアクリロニトリルを用いて、
還流温度で３時間実施される場合、１，３−双極性付加を環化反応が容易に進行
したことが見出された。２種の主要アダクト４ａ及び４ｂが単離された。それら
の化合物は、単一の部分化学のもの及び６β（４ａ，38％の単離された収率）又
は６α（４ｂ，43％）の立体化学のものである。さらに、少量の他の２種の部分
異性体生成物が単離された（４ｃ，７β−異性体５％、及び４ｄ，７α異性体17
％；図１及び表１を参照のこと）。類似する結果が、好双極体としてフェニルビ
ニルスルホン及び溶媒としてアセトニトリルを用いて達成された。還流での３時
間後、その得られる混合物は、少量の異性体５ｂ及び５ｃと共に、主要反応生成
物として５ａを含んだ。この特定の場合、異性体５ｄは検出され得なかった（表
１）。メチルアクリレートを用いて達成された結果がまた、添付表に示される。
すべての純粋な異性体のNMRアサインメントが、COSY，DEPT及びHETCOR実験の使
用を通して行なわれた。
表１．３種の代表的な好双極体とベタイン３との反応のために得ら
れた生成物及び単離された収率 *：化合物４〜６の構造については、図１を参照のこと。
広範囲の３−フェニルトロパンに接近するためのそれらのトロペノン中間体の
一般的な有用性を調べるために、さらなる化学反応が４ａに対して実施された。
たとえば、−78℃で、臭化第一銅及びトリメチルシリルクロリドの存在下でのｎ
−ブチルマンガンブロモドと４ａとの反応(Horiguchiなど.，Tetrehedron Lett
．27(34)：4025(1986))は、98％の収率で接合体付加生成物を供給した（図２）
。ケトン７ａが硼水素化ナトリウムにより還元され、主として２αアルコール８
ａが83％の収率で得られた。次に、アルコールが−78℃でTHF下で、フェニルチ
オノクロロホルメート及びｎ−BuLiにより処理され(Berkowitzなど.，J．Org．C
hem.，61：4666(1996))、チオカーボネートが提供され、これはBu3SnHによりト
ロパン９ａに脱酸素化された。他方では、アルコール８ａがBurgess試薬(Burges
sなど.，J．Org．Chem.，38：26(1973))により脱水され、オレフィン10ａが提供
される。続く水素化は、容易に分解できる９ａ及び13
ａの６：４混合物を提供した。
図２に示される反応の連続は、フェニル置換基のα−立体化学及び結果的に、
ピペリジン環のためのボート形状と共に、６−及び／又は７−位置に置換を有す
る新規の一連のトロパン誘導体への容易な接近を提供するが、効果的な接近はコ
カイン様立体化学を有するそれらの類似体に所望された。特に、そのピペラジン
環のためのチェアー−様コンホメーション；及びβ立体化学を有する位置２及び
３での置換基を有するトロパンにトロペノン誘導体を転換するための他の方法が
開発された。
図３に示されるように、式Ｉのトロパン誘導体は、メタノール中、硼水素化ナ
トリウム／塩化カリウムを用いて、中間体VIから出発してケトン４ａから、アル
コール11ａへの還元を通して得られる(Luche，J．Am．Chem．Soc．100：2226(19
78))。このアルコールは無水酢酸及びピリジンによりその酢酸アリルに転換され
、そしてシアン化第一銅触媒でされたアンチSnZ'反応(Tsengなど.，J．Org．Che
m．51：2884(1986))が、オレフィン10ａを得るために、求核試薬としてｎ−ブチ
ルマグネシウムブロミドを用いて実施された。このオレフィンが炭素上パラジウ
ム上での水素化にかけられ(30psi，MeOH)、β−面水素化に由来する生成物９ａ
と共に２β、３β−異性体13ａが生成された。従って、このSnZ’化学は、図２
に示される脱水方法よりも、化合物13ａへのより高い収量をもたらす。
前述の化学反応は、多くの反応性好双極体（dipolarphile）のいづれかに由来
する広範囲の他のトロペノンに適用できることが予測される。双極性付加環化方
法は、生物学的アッセイのためのトロパン構造体の立体定義されたライブラリー
を創造するために使用され得る。本発明はまた、光学的に純粋なトロパンへの接
近、及び組合せ化学アプローチへの使用のための樹脂支持体へのベタインの結合
を可能にするためへの好双極体担持のキラル補助基の使用を提供する。
式Ｉの特定の化合物は、式ＸＩ：
〔式中、Ｒ1はＨ，OR7(ここでＲ7はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルＣ（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である）；NHR8（ここでＲ8はＨ,(
Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ
（Ｏ）−である）であり；
Ｒ2はフェニル又はベンジル（好ましくはフェニル）であり、それぞれは任意
には、ハロゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ又は
(Ｃ5−Ｃ7)アリールにより置換されていてもよく；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
であり；
Ｒ4及びＲ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、CN，OR9(ここでＲ9はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)
；COOR5(ここでＲ10はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである)；又はCH2NHR11（ここ
でＲ11はＨ又は
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）であり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジル（好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル）；又はそれらの立体異性体であ
る〕で表わされる化合物；又は医薬的に許容できるその塩である。
本発明の１つの特定の態様は、下記式（ＸII）：
〔式中、Ｒ2は任意にハロゲン、CF3，(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5−
Ｃ7)アリールにより置換されていてもよいフェニル又はベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロゲン、CN，OR9(ここでＲ9はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)；
COOR10（ここでＲ10はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）；又はCH2NHR11（ここ
でＲ11はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）であり、但し、Ｒ4及びＲ5の１つは
Ｈであり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる化合物の合成方法を提供し、ここで前記方法
は、
下記式（IV）：
で表わされる化合物とCH2＝CH−Ｒ（ここでＲはハロゲン、CN，OR9，COOR10、又
はCH2NHR11である）とを反応せしめる段階を含んで成る。好ましくは、前記反応
は、還流条件下で、適切な有機溶媒中で加熱することによって実施され得る。
本発明によれば、この特定の態様はさらに、下記式（ＸIII）：
で表わされる化合物を生成するために、式（ＸII）の化合物とＲ3−MgBr（ここ
でＲ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
である）；Cu（Ｉ）源及びヒドロキシ保護試薬たとえば((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)3S
iClとを反応せしめ、続いて前記保護基を除去することを含んで成る。
本発明によれば、この特定の態様はさらに、下記式（ＸIV）：
で表わされる化合物を得るために、式（ＸIII）の化合物中のケト基を還元し、
そして下記式（ＸＶ）：
〔式中、Ｒ1はOR7である〕で表わされる化合物を生成するために、式（ＸIV）の
化合物と式CH3C(O)O−Ｒ7(ここでＲ7は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5
−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)で表わされる無水物とを反応せしめることを
含んで成る。
もう１つの特定の態様において、本発明は、下記式（ＸVI）：〔式中、Ｒ2は、任意にハロゲン、CF3，(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5
−Ｃ7)アリールにより置換されていてもよいフェニル又はベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5はＨ又はSO2Phであり、但しＲ4又はＲ5の１つはＨであり、そして
他の１つはSO2Phであり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる合物の合成方法を提供し、ここで前記方法は
、下記式（IV）：
で表わされる化合物とCH2＝CH−SO2Phとを反応せしめる段階を含んで成る。
化合物が安定した非毒性酸性又は塩基性塩を形成するために十分
に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切である。医薬的に
許容できる塩の例は、生理学的に許容できるアニオンを形成する酸により形成さ
れる有機酸付加塩、たとえばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シ
トレート、マロネート、タルトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコル
ベート、α−ケトグルタレート及びα−グリセロホスフェートである。無機酸の
適切な酸付加塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩及び炭酸塩がま
た形成され得る。
医薬的に許容できる塩は、当業界において良く知られている標準的方法、たと
えば十分に塩基性の化合物、たとえばアミンと、生理学的に許容できるアニオン
を付与する適切な酸とを反応せしめることによって得られる。カルボン酸のアル
カリ金属（たとえば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類
金属（たとえばカルシウム）塩がまた製造され得る。
式Ｉの化合物は、医薬組成物として配合され、そして投与の選択された経路、
すなわち経口又は非経口的に、静脈、筋肉内、局部的又は皮下経路に適合された
種々の形で、哺乳類宿主、たとえばヒト患者に投与され得る。
従って、本発明の化合物は、医薬的に許容できるビークル、たとえば不活性希
釈剤、又は同化できる食用キャリヤーと組合わせて、経口的に全身投与され得る
。それらはハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得、錠剤に圧縮
され得、又は患者の食事の食物と共に直接的に導入され得る。経口治療投与のた
めには、活性化合物は、１又は複数の賦形剤と共に組合され得、そして摂取でき
る錠剤、口内用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オ
ブラート及び同様のものの形で使用され得る。そのような組成物及び製剤は、少
なくともO.1％の活性化合物を含むべき
である。もちろん、組成物及び製剤中のその％は、変化され得、そして便利には
、与えられた単位投与形の約２〜約60重量％の間であり得る。そのような治療的
に有用な組成物における活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるよ
うな量である。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル及び同様のものはまた、次のものを含むこと
ができる：結合剤、たとえばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又は
ゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウム；砕解剤、たとえばコーンスタ
ーチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸及び同様のもの；滑剤、たとえばステア
リン酸マグネシウム；及び甘味剤、たとえばスクロース、フルクトース、ラクト
ース又はアスパルテーム、又は風味剤、たとえばぺパーミント、ヒメコウジ油、
又はチェリー風味剤。単位投与形がカプセルである場合、それは、上記タイプの
材料の他に、液体キャリヤー、たとえば植物油又はポリエチレングリコールを含
むことができる。種々の他の材料が、被膜として、又は他方では、固体単位投与
形の物理的形を変性するために存在することができる。たとえば、錠剤、ピル又
はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖、及び同様のものにより被
覆され得る。シロック又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロー
ス又はフルクトース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、顔料及びフ
レーバー、たとえばチェリー又はオレンジフレーバーを含むことができる。もち
ろん、いづれかの単位投与形を調製するために使用されるいづれかの材料は、医
薬的に許容でき、そして使用される量で実質的に非毒性であるべきである。さら
に、活性化合物は持効性製剤及び装置中に導入され得る。
活性化合物はまた、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与され得る。活性
化合物又はその塩の溶液が水において調製され、任意
には、非毒性界面活性剤と共に混合され得る。分散液もまた、グリセロール、液
体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物、及び油におい
て調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、それらの調製物は、微生物の
増殖を妨げるために保存剤を含む。
注射又は注入のために適切な医薬投与形は、無菌注射用又は注入用溶液又は分
散液の即座の調製のために適合され、任意にはリポソームに封入される活性成分
を含んで成る無菌水溶液又は分散液、又は無菌粉末を包含することができる。す
べての場合、究極的な投与形は、製造及び貯蔵の条件下で、無菌、流体又は安定
性であるべきである。液体キャリヤー又はビークルは、たとえば水、エタノール
、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレ
ングリコール及び同様のもの）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれ
らの適切な混合物を含んで成る溶媒又は液体分散液媒体で、あり得る。適切な流
動性が、リポソームの形成により、分散体の場合、必要とされる粒子サイズの維
持により、又は界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の予防は、
種々の抗菌剤及び殺カビ剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール
、ソルビン酸、チメロサール及び同様のものによりもたらされ得る。多くの場合
、等張剤、たとえば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろ
う。摂取できる組成物の延長された吸収は、吸収を遅延する剤、たとえばモノス
テアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物への使用によりもたらされ得る。
無菌注射用溶液は、必要な場合、上記に列挙された種々の他の成分と共に適切
な溶媒において；必要とされる量の活性成分を導入し、続いてフィルター殺菌す
ることにより調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、その
好ましい調製方法は、活性
成分、及び前もって無菌−濾過された溶液に存在するいづれかの追加の所望する
成分の粉末を生成する、真空乾燥又は凍結乾燥である。
局部投与のためには、本発明の化合物は、それらが液体である場合、純粋な形
で適用され得る。しかしながら、一般的には、固体又は液体であり得る、皮膚化
学的に許容できるキャリヤーと組合して、組成物又は配合物としてそれらを皮膚
に投与することが所望されるであろう。
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおいてそれらのインビトロ活性
及びインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物に
おける有効投与量に基づいてヒトへの有効投与量を推定するための方法は当業界
において知られており；たとえばアメリカ特許第4,938,949号を参照のこと。
一般的に、液体組成物、たとえばローションにおける式Ｉの化合物の濃度は、
約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％である。半固体又は固体組成物、
たとえばゲル又は粉末における濃度は、約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.
5重量％である。注射、注入又は摂取のための一回の投与量は一般的に、50〜150
0mgであり、そして成人のためには、約0.5〜50mg／kgのレベルを得るために、１
日１〜３回、投与され得る。
従って、本発明は上記のような式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩
を、医薬的に許容できるキャリヤーと組合して含んで成る医薬組成物を包含する
。
本発明の代表的化合物の〔3Ｈ〕マジンドールを置換する能力は、下記試験Ａ
を用いて決定された。〔3Ｈ〕マジンドールは、ラット線条膜(striatal membran
e)のドーパミン輸送体上のコカイン結合部位をラベルすることが示されており（
Kozikowskiなど．Med．C
hem．Res.，1991，312-321）、そしてそれは、ドーパミントランスポータを表わ
す線条膜における単一のナトリウム−依存性部位に高い親和性で結合する。さら
に、本発明の代表的化合物の、〔3Ｈ〕ドーパミン及び〔3Ｈ〕セルトニンの線条
神経末端（シナプトソーム）中への高い親和性摂取を阻害する能力が、下記試験
Ｂに記載のようにして、既知のプロトコール（M．C．Ritzなど．Science，1988
，1219;及びM．J．Kuharなど．Life Sci.，1973，13，1623-1634）を用いて決定
された。試験Ａ及びＢからの結果は、図８に示される。試験Ａ 〔3Ｈ〕マジンドール結合アッセイ：尾状核（Caudate nuclei）を、５mMのHEP
ES，５mMのKCl及び100mMのNaClから成る緩衝液(pH7.4)中で均質化し、そして39,
000xgで10分間、遠心分離した。ペレットを緩衝液に再懸濁し、そして再び遠心
分離した。最終的に、ペレットを30体積の緩衝液に再懸濁し、15,000xgでペレッ
ト化し、そして使用まで、−80℃で凍結した。線条均質物を、75〜125μｇタン
パク質／mlで上記緩衝液への再懸濁により融解し、そして４℃での冷たい部屋に
おいて60分間、競争薬物を保って又は伴わないで、〔3Ｈ〕マジンドールと共に
インキュベートした。非特異的結合を、30μＭコカインにより決定した。結合さ
れた及び遊離〔3Ｈ〕マジンドールを、Whatman GF/Cフィルター上での急速真空
濾過により、Brandel M24R細胞収穫器を用いて分離し、続いて、冷緩衝液５mlに
より２度洗浄した。次に、フィルター上の放射能を、シンチレーション溶液５ml
と共に回転せしめることによって抽出し、そしてバイアルを計数した。IC50値を
、コンピュータープログラムLIGANDを用いて決定した。試験Ｂ
〔3Ｈ〕ドーパミン及び〔3Ｈ〕セロトニンの摂取を、結合アッセイについて上
記と同じ脳領域からのシナプトソームを用いて実施した。1mMのパルギリン、デ
キストロース(1.9mg／ml)及びアスコルビン酸(0.2mg／mlを含むクレブスリン酸
緩衝液(pH7.4)を使用した。シナプトソームを、ガラス−ラフロン製ホモジナイ
ザーを用いて、20体積の氷−冷却された0.32Ｍのスクロースにおいて新鮮な組織
を均質化することによって調製した。核及び大きな組織断片を、800xgでの10分
間の遠心分離により除去した。上清液を20,000xgで15分間、遠心分離し、シナプ
トソームをペレットで集めた。そのペレットを、15,100又は10mg／mlの元の湿量
の濃度で0.32Ｍのスクロースに再懸濁し、そしてアッセイ管において10倍に希釈
した。最終アッセイ体積は1.0mlであり、そして30℃でのインキュベーションの
期間は、３分であり、その結果、摂取は、結合が平衡に達する結合アッセイに比
較して、時間と共に直線状になる。
Ki値を、類似体の一連の希釈溶液を用いて決定した。組織と共に類似体の30分
間のプレインキュベーションが、摂取がトリチウム化された基質を添加すること
によって開始される前に、使用された。そのプレインキュベーションを用いて、
類似体及び輸送体の平均への達成を可能にし、その結果、動物学的効果は有意な
要因ではなかった。Ki値を、標準技法を用いて決定した。
一般的に、本発明の化合物は、コカイン認識部位に結合することができる。従
って、本発明の化合物は、薬物常用癖、及び特にコカイン常用癖を治療するため
に有用である。従って、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は医薬的に
許容できるその塩の医薬的有効用量を薬物常用癖の治療の必要なヒトに投与する
ことを含んで成る、ヒトにおける薬物常用癖を治療するための方法を包含する。
さらに、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できる
その塩を投与することによって、哺乳類、たとえばヒトにおける鎮痛又は血管収
縮を誘発することを含んで成る治療方法を提供する。
本発明の化合物はまた、ドーパミン及び／又はセロトニン摂取を阻害すること
も示されており、そしてドーパミン又はセロトニン摂取の変性が所望される疾病
又は病状の処理のためにも有用であり得る。従って、本発明は、ドーパミン又は
セロトニンの活性が影響され、そしてドーパミン又はセロトニンの変性が所望さ
れる、ヒトにおける疾病又は病状を処理するための方法を包含し、ここで前記方
法は、そのような処理の必要なヒトに、医薬的有効用量の少なくとも１つの式Ｉ
の化合物又は医薬的に許容できるその塩を投与することを含んで成る。本発明の
化合物は、うつ病、肥満又はパーキンソン病の治療のために特に有用である。
本発明の化合物はまた、放射性核種にラベルされる場合、像映剤としても有用
である。放射性核種（たとえばトリチウム、125Ｉ,131Ｉ,123Ｉ,210At，11Ｃ，1 4
Ｃ，13Ｎ，18Ｆ）は、ハロゲン化により、コア構造体中に組込まれ、又はコア
構造体に直接結合され得；又は放射性核種(たとえばTc−99ｍ，Re−186)は、連
結基により結合され、又は次に、式Ｉの化合物に直接的に結合されるキレート化
基により又はリンカーにより結合され得る。放射性ラベリング技法は、放射性医
薬化学において日常使用される（たとえば、J．L．Neumeyerなど．J．Med．Chem
．1994，37,1558-1561及びJ．L．Neumeyerなど．J．Med．Chem．1996，39,543-5
48を参照のこと）。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物又は医薬的に許容でき
るその塩に結合される放射性核種を含んで成る放射性ラベルされた化合物；及び
放射性ラベルされた化合物を像映剤として使用する方法も提供する。
２β，３αジアリール誘導体、すなわち化合物49及び37は、セロ
トニン輸送体に対してよりも、ドーパミン輸送体に対して高い選択性である。こ
の選択性のために、化合物49又は37を含んで成る放射性ラベルされた化合物は、
像映剤として特に有用であり得る。
本発明はまた、哺乳類（すなわちヒト）の脳を像映化するための方法を提供し
、ここで前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩に結合さ
れる放射性核種を含んで成る、検出できる量の放射性ラベルされた化合物を前記
哺乳類に投与し；そして続いて、前記放射性ラベルされた化合物の存在を検出す
ることを含んで成る。
本発明はまた、医学的治療への使用のために（好ましくは、哺乳類における鎮
痛又は血管収縮を誘発することへの使用のために、又はコカイン濫用、うつ病、
肥満、又はパーキンソン病を処理することへの使用のために）、式Ｉの化合物を
提供し、そして哺乳類における鎮痛又は血管収縮を誘発するための、又は哺乳類
、たとえばヒトにおいてコカイン濫用、うつ病、肥満又はパーキンソン病を処理
するための医薬の製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明はまた、医学的像映化への使用のために式Ｉの化合物に結合される放射
性核種を含んで成る放射性ラベルされた化合物を提供し、そして医学的像映化の
ために有用な医薬の製造のためへの、式Ｉの化合物に結合される放射性核種を含
んで成る放射性ラベルされた化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、特にことわらない限り、次の非制限的な例により記載される
であろう：
ａ．出発材料は、Aldrich Chemicals又は他の商業的供給者から得られ；
ｂ．ジエチルエーテルは、五酸化リンからの蒸留により精製され
ｃ．THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンから窒素下で新しく蒸留され；
ｄ．IRスペクトルは、ATI Mattson分光計上で記録され；
ｅ．1Ｈ及びNMRスペクトルは、それぞれ300及び75.46MHzでVarian Unity Inov
aにより得られた。1Ｈ化学シフト（δ）は、内部TMSからダウンフィールドの方
にppmで報告され；
ｆ．13Ｃ化学シフト次のように言及され言及され：CDCl3(中心ピーク、δ＝77
.0ppm)、ベンゼン−ｄ6(中心ピーク、δ＝128.0ppm)又はDMSO−ｄ6(中心ピーク
、δ＝39.7ppm)；
ｇ． MMR評価は、COSY，DEPT及びHETCORプログラムにより行なわれ；
ｈ．下付き番号は、次の番号付けスキームに従って、トロパン環におけるプロ
トンを同定するために使用され：
ｉ．融点は、Thomas Hoover Unimelt装置を用いてPyrex細管において決定され
、そして修正されておらず；
ｊ．MSは、70eVのイオン化電位によりEIモードにおいて測定され；
ｋ．TLCは、Merckガラスシリカゲルプレート上で行なわれ；
ｌ．カラムクロマトグラフィー処理は、Merckシリカゲル60（60〜200メッシュ
）を用いて実施され；そして
ｍ．次の略語が使用される：DMSO：ジメチルスルホキシド；エー
テル：ジエチルエーテル；THF:テトラヒドロフラン；EtOAc:酢酸エチル；DCM：
ジクロロメタン、MeOH：メタノール；EtOH：エタノール；CDCl3：クロロホルム
−ｄ1。
例例１
．４β−ブチル−２−ヒドロキシ−８−メチル−３α−フェニ ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−エキソ −カルボニトリル（８ａ）
EtOH(20ml）中、７ａ（0.55ｇ，1.86ｍモル）の溶液に、NaBH4(0.21ｇ，5.57
ｍモル)を少しづつ添加した。その得られる溶液を25℃で１時間、撹拌し、次に
濃縮し、そして残留物を水（60ml）により希釈し、そしてEtOAc(2×5Oml)により
抽出した。集められた有機相をブライン（80ml）により洗浄し、乾燥せしめ、そ
して減圧下で濃縮した。２種のヒドロキシ異性体を含む粗混合物を、溶離剤とし
てEtOAc/n−ヘキサンを用いて、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。２α−ヒドロキシ誘導体（0.45ｇ，81％）：白色固体；Rf=0
.8(EtOAc/n−ヘキサン1/1)； 中間体７ａを次のように調製した。
ａ．１−メチル−４−フェニル−３−ヒドロキシピリジニウムイ オジド（２）
アセトン(100ml)中、１(4.1ｇ，24.0ｍモル)の溶液に、ヨードメタン(3.0ml，
48.0ｍモル)を添加した。その混合物を３時間、還流し、そして25℃で４時間、
撹拌し、次にエーテル(100ml)を添加し、そして沈殿物を濾過し、そしてエーテ
ルにより洗浄し、淡黄色固体として化合物２(6.8ｇ，90％)を付与し：mp 175℃
；
ｂ．１−メチル−４−フェニル−３−ヒドロキシピリジン（３）
MeOH中、２(4.03ｇ，12.9ｍモル)及びIRA-OH(400)樹脂（20ml）の混合物を25
℃で１時間、撹拌し、次に塩基性樹脂を濾過し、そ
してMeOHにより数度、洗浄した。得られる透明な溶液を減圧下で濃縮し、淡黄色
固体として化合物３（2.21ｇ，92％）を得、これをさらなる精製を伴わないで次
の段階に使用した：mp 154-157℃；
ｃ．８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクト−３−エン−６−カルボニトリル及び ８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクト−３−エン−７−カルボニトリル（４ ａ−ｄ）
アクリロニトリル（20ml）中、３（2.21ｇ，11.9ｍモル）の溶液に、少量のヒ
ドロキノンを添加し、そしてその混合物を窒素下で１時間、還流し、次に減圧下
で濃縮した。粗混合物に存在する４種の異性体４ａ〜ｄを、溶離剤としてEtAc/n
−ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより分
離した。４ａ（1.07ｇ，37％）：淡黄色の固体；mp 129-130℃；Rf=0.6(EtOAc/n−ヘキ
サン4/6);
4c(0.15g，５%):淡黄色のロウ質状物;Rf=0.4(EtOAc/n−ヘキサン4/6);
4d(0.47g，16%):淡黄色の固体；mp 117℃,Rf=0.26(EtOAc/n-ヘキサン8/2); ｄ．４β−ブチル−８−メチル−２−オキソ−３α−フェニル− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−エキソ−カ ルボニトリル（７ａ）
ｎ−ブチルマグネシウムブロミド（1.05ml，1.01ｍモル、エーテルにおいて0.
96Ｍ）、HMPA（0.35ml，2.01ｍモル）及びCuBr．Me2S
（8.6mg，0.04ｍモル）の冷去された（−78℃）混合物に、無水THF(10ml)中、４ ａ
(200mg，0.84mモル)及びトリメチルシリルクロリド（0.21ml，1.68ｍモル）の
混合物を滴下した。１時間後、その反応をNH4OH(20ml)の20％溶液により急冷し
、そしてEtOAc(30ml)により抽出した。有機相をブライン（30ml）により洗浄し
、乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮した。シリルエノールエーテル中間体を含む
粗混合物を、MeOH（５ml）により希釈し、そして弗化カリウム（24mg，0.84ｍモ
ル）を添加した。その得られる溶液を25℃で５分間、撹拌し、次に減圧下で濃縮
し、そしてその粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサンを用いてシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ロウ質物として標記化合物
(220mg，88％)を得た：
Rf=0.8(EtOAc/n−ヘキサン1/1): 例２．４β−ブチル−２α−ヒドロキシ−８−メチル−３α−フェ ニル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−エン ド−カルボニトリル（８ｂ）
例１に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物７ａの代わりに
化合物７ｂを使用した）、標記化合物を白色固体とし
て得た：Rf=0.4(EtOAc/n−ヘキサン1/1); 中間体化合物７ｂを次のようにして調製した。
ａ．４β−ブチル−８−メチル−２−オキソ−３α−フェニル− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−エンド−カ ルボニトリル（７ｂ）
例１，ｆに記載される方法に類似する方法を用いて（化合物４ａを化合物４ｂ
により置換した）、化合物７ｂを、無色の油状物として調製した（95％）：Rf=0
.6(EtOAc/n−ヘキサン)；
例３．２β−ブチル−８−メチル−３α−フェニル−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン−６−エキソ−カルボニトリル （９ａ）
トルエン（２ml）中、14 ａ（20mg,0.046ｍモル）、Bu3SnH（0.02ml,0.069ｍモ
ル）及びAIBN(1.5mg，0.01ｍモル)の溶液を、アルゴンによりパージした。反応
フラスコを、60℃での予備加熱された油槽に配置し、そして次に、60℃から90℃
まで15分間にわたって加熱した。減圧下で濃縮した後、粗残留物を、溶離剤とし
てEtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、無色の油状物として標記化合物（９mg，70％）を得た；Rf=0.80(
EtOAc/n-ヘキサン7/3);
中間体化合物14ａを次のようにして調製した。
ａ．４β−ブチル−８−メチル−２α−（フェノキシチオカルボ ニルオキシ）−３α−フェニル−８−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン−６β−カルボニトリル（14ａ）
−78℃でのTHF(５ml)中、アルコール８ａ（54mg，0.18ｍモル）の溶液に、ｎ
−BuLi(0.072ml，0.18ｍモル、ヘキサンにおいて2.5Ｍ)、続いてすぐに、フェニ
ルチオノクロロホルメート(0.038ml，0.27ｍモル)を添加した。１時間後、反応
を、NaHCO3の飽和溶液（
20ml）により停止し、そしてエーテル（２×20ml）により抽出した。集められた
有機相を乾燥せしめ、減圧下で濃縮し、そして粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/
n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、無色の油状物として化合物14 ａ（30mg，40％）を得た；Rf=0.8(EtOAc/n−
ヘキサン2/8):
例４．２β−ブチル−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン−６−エキソ−カルボニトリル（ ９ａ及び13ａ）
MeOH（７ml）中、10 ａ（80mg，0.30ｍモル）及び触媒量の10％Pd/cの混合物を
、25℃で24時間、30psiのＨ2下で水素化した。セライトのパッドを通しての濾過
及び減圧下での濃縮は、２つの異性体を含む混合物を得、これを、溶離剤として
EtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィーに
より精製し、標記化合物を得た：13 ａ（30mg，37％）；無色の油状物；Rf=(EtOA
c/n-ヘキサン7/3);
9a(50mg，63%):無色の油状物;Rf=0.80(EtOAc/n-ヘキサン7/3);
中間体化合物10ａを次のようにして調製した。
ａ．２−ヒドロキシ−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン−３−エン−６−オキソ−カル ボニトリル（11ａ）
エノン４ａ(200mg，0.84ｍモル)を、MeOH(2.3m1)中、CeCl3・7H2O(340mg，0.9
2ｍモル)の溶液に溶解し、次に、NaBH4(32mg，0.84ｍモル）を少しずつ添加した
。この混合物を25℃で５分間、撹拌し、次に水（30ml）により希釈し、そしてEt
OAc(２×30ml)により抽出した。集められた有機相を乾燥せしめ、そして減圧下
で濃縮した。粗材料を、溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色発泡体として２種のアル
コールの混合物(200mg，98％）を得た：Rf=0.8(EtOAc/n−ヘキサン8/2)．２α異
性体：
ｂ．２−アセトキシ−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−６−エキソ−カルボ ニトリル（12ａ）
ピリジン（２ml）中、11 ａ(200mg，0.83ｍモル)の溶液に、無水酢酸（0.31ml
，0.33ｍモル）を添加した。その得られる溶液を25℃で15時間、撹拌し、次に減
圧下で濃縮し、EtOAc(30ml)により希釈し、そしてNH4Cl(２×20ml)により洗浄し
、乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮し、２つの異性体の粗生成物を得、それを、
溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより分離した。２α−アセトキシ異性体(180mg，76％)：白色固体
；mp 107-109℃；Rf=0.6(EtOAc/n−ヘキサン1/1)；
２βアセトキシ異性体（50mg，21％）：白色固体；mp 134-137℃;Rf=0.55(EtO
Ac/n-ヘキサン1/1):
ｃ．２β−ブチル−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクト−３−オン−６−エキソ−カルボニ トリル（10ａ）
−７℃での無水エーテル（２ml）中、CuCN（4.0mg，0.045ｍモル）の懸濁液に
、ｎ−BuMgBr（0.45ml，0.45ｍモル、エーテルにおいて1.0Ｍ）を添加した。10
分後、無水エーテル（３ml）中、化合物12 ａ（60mg，0.22ｍモル）の溶液を滴下
し、そしてその得られる混合物を25℃で1.5時間、撹拌し、エーテル(20ml)によ
り希釈し、そして有機相を、NH4Clの飽和溶液（２×20ml）により洗浄し、乾燥
せしめ、そして減圧下で濃縮した。その粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/n-ヘキ
サンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
無色の油状物として化合物10ａ（48mg，80％）を得た：Rf=0.7(EtOAc/n−ヘキサ
ン3/7);
例５．２β−ブチル−７α−フルオロ−８−メチル−３β−フェニ ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（５９）
HPLCグレードのメタノール中、58（30mg,0.072ｍモル）及びNa2HPO4の混合物
に、Na-Hg(82mg)を添加し、そして室温で３時間、撹拌した。水銀を濾過し、そ
して濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水及びブライン
により洗浄し、乾燥せしめ、そして濃縮した。PTLCを用いこの精製が、標記化合
物59(14.0mg，70％）を付与した：
中間体化合物58を次のようにして調製した。
ａ．８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクト−３−エン−６α−フルオロ−６β− フェニルスルホン（53）
無水アセトニトリル中、フェニル（１−フルオロビニル）スルホン（0.73ｇ,3
.986ｍモル）及び化合物３（0.82ｇ,4.385ｍモル）の混合物を、窒素雰囲気下で
20時間、還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、化合物53：0.75ｇ（69％）、化合物54；0.054ｇ（５％）
及び化合物55
:0.087ｇ（８％）： ｂ．２−アセトキシ−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−６α−フルオロ−６ β−フェニルスルホン（混合物56）
MgOH/DCM（20ml，１：１ｖ／ｖ）中、53(0.60ｇ,1.6ｍモル)の溶液に、CeCl3
・7H2O（0.60ｇ,1.6mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で30分間、撹拌
した。次に、NaBH4(0.06ｇ，1.65ｍモル)を一部づつ添加し、そしてさらに30分
間、撹拌し続けた。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物を水性NH4Clと
ジクロロメタンとの間に分けた。有機相を水、ブラインにより洗浄し、乾燥せし
め（Na2SO4）、そして減圧下で濃縮した。いづれの追加の精製も行なわないで、
化合物を次の反応に使用した。粗アルコール（0.60ｇ,1.0ｍモル）を、室温で15
時間、10mlのピリジン／無水酢酸（２：１ｖ／ｖ）と共に撹拌した。過剰のピリ
ジン及び無水酢酸を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、そし
て飽和NaHCO3溶液、水により洗浄し、そして乾燥せしめた（Na2SO4）。溶媒を減
圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、90％の
収率（0.60g）で、ジアステレオマー56の混合物を得た。その混合物を、さらに
精製しないで、次のｃ．に使用した。
ｃ．２β−ブチル−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−７α−フルオロ−７β −フェニルスルホン（57）
無水CuCN（42mg）を、不活性雰囲気下で無水ジエチルエーテルに懸濁し、そし
て−15℃に冷却した（温度は外部的に測定された）。
ｎ−BuMgBr（ジエチルエーテル中、２Ｍの溶液2.0ml）を滴下し、そしてその溶
液を30分間、撹拌した。56(420mg，1.01ｍモル)の溶液を、−15℃で温度を維持
しながら、カニューラを通して添加した。添加の完結の後、その混合物を室温に
暖め、そして１時間、撹拌した（反応混合物は暗褐色に変化した）。反応混合物
をジエチルエーテルにより希釈し、そしてNH4Cl/NH4OH混合物（１：１）、NaCl
溶液により洗浄し、そして乾燥せしめた（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、そ
して残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のシロップ状物と
して、0.34ｇ（80％）の化合物57を得た；GCMS：413（M+），272（基本ピーク）
；
ｄ．２β−ブチル−８−メチル−３β−フェニル−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン−７α−フルオロ−７β−フェ ニルフルホン（58）
酢酸エチル（20ml）中、57（0.30ｇ,0.726ｍモル）の溶液に、PtO2（10mg）を
添加し、そしてＨ2圧力下で３時間、撹拌した。触媒を濾過し、そして濾液を濃
縮し、黄色の固体として粗58を得た。再結晶化は無色の結晶として58(270mg，90
％)を得た；M.P．173℃；GCMS：415(M+)，100（基本ピーク）；
例６．２β−ブチル−７β−フルオロ−８−メチル−３β−フェニ ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（60）
標記化合物を、例５のクロマトグラフィーから単離し、標記化合物60(2.0mg，
10％)を得た； 例７．８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクト−３−オン−６−フェニルスルホン及 び８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−８−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−７−フェニルスルホン （５ａ−ｃ）の合成
アセトニトリル（20ml）中、３（0.59ｇ，3.17ｍモル）の溶液に、フェニルビ
ニルスルホン（1.07ｇ，6.34ｍモル）を添加した。その得られる溶液を窒素下で
１時間、還流し、次に減圧下で濃縮した。粗混合物に存在する３種の異性体５ａ
〜ｃを、溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより分離した。
５ａ（60％）：淡黄色の固体；Rf=0.8(EtOAc/n−ヘキサン1/1)；
5b(16%):淡黄色の発泡体;Rf=0.4(EtOAc/n−ヘキサン8/2), 5c(16%):淡黄色の発泡体;Rf=0.2(EtOAc/n−ヘキサン1/1);
例８．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３β−フェニルトロ パン（21）
ｎ−BuLi（1.20ml，2.62ｍモル、ヘキサンにおいて1.2Ｍ）の溶液を、THF(10m
l)に溶解し、そして０℃に冷却した。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（0.97ｇ，2.62ｍモル）を窒素下で、ゆっくりと添加した。得られる黄色−オレ
ンジ色溶液を０℃で30分間、撹拌し、そして次に、冷却槽を除去した。THF(２ml
)中、粗アルデヒド18（0.20ｇ，0.87ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物
をRTで15時間、撹拌し、EtOAc(20ml)により希釈し、そしてNH4C
l(２×30ml)により洗浄した。有機相を、10％HCl(３×10ml)により抽出した。集
められた水性相を、EtOAc(30ml)により洗浄し、NaHCO3の飽和溶液により中和し
、そしてCH2Cl2（２×30ml）により抽出した。集められた有機相を乾燥せしめ、
減圧下で濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、エーテル／TEA，9.5／0.5)により精製し、シス及びトランス異性体の混合物と
して中間体オレフィン0.15ｇ（71％）を得た。
MeOH（10ml）中、中間体オレフィン（0.15ｇ）の溶液に、触媒量のPt／C ５％
を添加した。その混合物をRTで30時間、窒素雰囲気下で40psiで撹拌した。得ら
れる溶液をセライト上で濾過し、そして蒸発乾燥せしめた。得られる無色の油状
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、エーテル／TEA，9.5／0.5)に
より精製し、無色の油状物として0.13ｇ（95％)の21を得た：
中間体アルデヒド18を次のように調製した。
ａ．メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３β−フェニルトロパン−２β−カ ルボキシレート（15）
化合物15を、Kozikowski及び協同研究者(J．Med．Chem．1995，38，3086-3093
)により報告される方法に類似する方法により、（−）−コカインから調製した
：無色の油状物：
ｂ．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ホルミル−３β−フェニルトロパン （18）
THF(20ml)中、15(0.50ｇ，1.93ｍモル）の溶液に、LiAlH4（0.15ｇ，3.85ｍモ
ル）を少しづつ添加した。その得られる混合物をRTで２時間、撹拌し、次にRoch
elle塩（30ml）の飽和溶液を添加し、続いて、EtOAc(100ml)により抽出した。有
機相を、ブライン(100ml)により洗浄し、乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮し、
白色固体としてアルコール中間体0.35ｇ（79％）を得た：
塩化オキサリル（0.10ml，1.08ｍモル）を、無水CH2Cl2（10ml）に溶解し、そ
してその溶液を−78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（0.15ml，2.16mモル
）を添加し、５分後、CH2Cl2（５ml）中、上記アルコール（0.25ｇ，1.08ｍモル
）を添加し、そして撹拌を30分間、続けた。その反応混合物を、Et3N(1.4ml)の
添加により急冷し、そしてその得られる溶液をRTに暖め、CH2Cl2（30ml）により
希釈し、そしてNH4Cl(２×30ml)により洗浄し、乾燥せしめ、そして減圧下で濃
縮し、無色の油状物として0.12g（84％）の18を得、
それをさらなる精製を行なわないで、次の段階に使用した： 例９．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３β−（ｐ−トリル ）トロパン（22）
例８に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物18を化合物19に
より置換した）、標記化合物22を無色の油状物として調製した：
中間体化合物19を次のようにして調製した。
ａ．メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３β−（ｐ−トリル）トロパン−２ β−カルボキシレート（16）
化合物15を、Kozikowski及び協同研究者(J．Med．Chem．1995，38，3086-3093
)により報告される方法に類似する方法により（−）−コカインから調製した：
無色の油状物：
ｂ．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ホルミル−３β−（ｐ−トリル）ト ロパン（19）
例８，ｂに記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物15を化合物16
により置換した）、標記化合物19を無色の油状物として調製した：
例10．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−ブチル−３β−（ｐ−トリル） トロパン（23）
例８に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物18を化合物19に
より置換し、そしてエチルホスホニウム塩をその対応するプロピルホスホニウム
塩により置換した）、標記化合物23を、無色の油状物として調製した：
例11．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３β−（ｐ−フルオ ロフェニル）トロパン（24）
例８に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物18を化合物20に
より置換した）、標記化合物24を無色の油状物として調製した：
中間体化合物20を次のようにして調製した。
ａ．メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３β−（ｐ−フルオロフェニル）ト ロパン−２β−カルボキシレート（17）
化合物17を、Kozikowski及び協同研究者(J．Med．Chem．1995，38，3086-3093
)により報告される方法に類似する方法により（−）−コカインから調製した；
無色の油状物：
ｂ．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ホルミル−３β−（ｐ−フルオロフ ェニル）トロパン（20）
例８，６に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物15を化合物17
により置換した）、化合物20を無色の油状物として調製した：
例12．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３α−（ｐ−トリル）ト ロパン（37）
三塩化リン（61ml，0.70ｍモル）を、無水DMF(2.00ml)中、34（50mg，0.12ｍ
モル）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間、撹拌した後、反応を、NaHCO3の
飽和溶液（20ml）により急冷し、そしてエーテル（２×20ml）により抽出した。
集められた有機相を、水（30ml、ブライン（30ml）により洗浄し、乾燥せしめ、
そして減圧下で濃縮し、無色の油状物として硫化物中間体30mg（61％）を得、こ
れをさらに精製しないで次の段階に使用した：Rf0.5(EtOAc/ヘキサン1/9):
ラネイ−Niを、エタノール（４ml）中、硫化物（30mg，0.07ｍモル）の溶液に
添加し、そして得られる混合物を１時間、還流した。セライトのパッドを通して
の濾過及び減圧下での濃縮により、粗混合物を得、これを、溶離剤としてエーテ
ル／Et3N(9.5/0.5)を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、無色の油状物として15mg（73％）の22を得た：
中間体化合物34を次のようにして調製した。
ａ．１−メチル−４−（ｐ−トリル）−３−ピリジニウムオレー ト（26）
Kozikowski及び協同研究者(J．Org．Chem．1997，62，503-509)により記載さ
れる方法に類似する方法を用いて、化合物26を調製した:mp 185℃(dec)；
ｂ．Ｎ−メチル（1S，5S，6R，Rs）−３−（ｐ−トリル）−６ −（ｐ−トリルスルフィニル）−８−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクト−３−エン−２−オン（29）
ジオキサン（50ml）中、１−メチル−４−（ｐ−トリル）−３−ピリジニウム
オレート26(1.86ｇ，8.37ｍモル）及び（＋）−（Ｒ）−ｐ−トリルビニルスル
ホキシド（1.07ｇ，6.45ｍモル）の溶液を、20時間、還流した。得られる反応混
合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、そしてEtOAcから再結晶化し、白色固体として化合物29を得た：
ｃ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−４β−フェニル− ３α−（ｐ−トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフィニル） −８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン（31 ）
PhMgBr(0.55ml，1.64ｍモル、エーテルにおいて3.0Ｍ)，HMPA(0.57ml，3.28ｍ
モル)及びCuBr-Me2S(14.00mg,0.07ｍモル）の冷却された（−78℃）混合物に、
無水THF(20ml)中、29(50Omg，1.37ｍモル)及びMe3SiCl(0.35ml，2.74ｍモル）の
混合物を滴下した。１時間後、反応を、NH4OHの20％溶液（20ml）により急冷し
、そしてその混合物をEtOAc(30ml)により抽出した。有機相をブライン（30ml）
により洗浄し、乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮した。シリルエノールエーテル
中間体を含む粗混合物を、MeOH（10ml）により希釈し、そして弗化カリウム(160
mg，2.74ｍモル)を添加した。得られる溶液を、RTを５分間、撹拌し、次に減圧
下で濃縮した。粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色発泡体として130mg
（22％）の化合物31を得た：Rf0.65(EtOAc/ヘキサン1/1);
ｄ．（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−２β−フェニル−３α−（ｐ −トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフィニル）トロパン（ 34 ）
THF(６ml)中、LAH(22mg，0.59ｍモル)の懸濁液に、無水エーテル（20ml）中、31
(130mg，0.29ｍモル)の溶液を添加した。得られる溶液をRTで１時間、撹拌し
、次にNH4Clの飽和溶液により急冷した。得られる混合物をエーテル（２×50ml
）により抽出した。組合された有機相をブライン（80ml）により洗浄し、乾燥せ
しめ、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用
いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油
状物としてその対応する２α−ヒドロキシ誘導体中間体120mg（92％）を得た：Rf
0.70(EtOAc/ヘキサン、8/2);
無水THF(４ml)中、ジイソプロピルアミン（45ml，0.32ｍモル）の溶液に、ｎ
−BuLiの溶液(134ml，0.29ｍモル、ヘキサン中2.2Ｍ)を０℃で滴下した。得られ
る溶液を０℃で15分間、撹拌し、次に78℃で冷却し、THF(５ml)中、アルコール
中間体(110mg，0.25ｍモル)の溶液を滴下し、続いて、５分後、フェニルチオノ
クロロホルメート（68μｌ，0.49ｍモル）を添加した。１時間後、反応をNH4Cl
の飽和溶液（20ml）により急冷し、そしてその混合物をエーテル（２×20ml）に
より抽出した。集められた有機相を乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮し、そして
その粗混合物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として100mgのフェノキ
シ（チオカルボニル）オキシ誘導体を得た:Rf0.7(EtOAc/ヘキサン1/l);
トルエン（６ml）中、上記中間体（95mg）、Bu3SnH(133ml，0.49ｍモル）及び
AIBN（16mg，0.01mモル）の溶液をアルゴによりパージした。反応フラスコを60
℃での予備加熱された油槽に配置し、そして次に、90℃に１時間、加熱した。減
圧下での濃縮の後、粗残留物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として35
mg（50％）の化合物34を得た：Rf0.3(EtOAc/ヘキサン、3/7);
例13．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３α−（ｐ−フルオロフ ェニル）トロパン（38）
例12に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物34が化合物35に
より置換されている）、標記化合物38を無色の油状物として調製した：
中間体化合物35を次のようにして調製した。
ａ．１−メチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ピリジニ ウムオレート（27）
Kozikowski及び協同研究者(J．Org．Chem．1997，62，503-509)により記載さ
れる方法に類似する方法を用いて、化合物27を調製した：mp 172℃（分解）;
ｂ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｒs）−３−（ｐ−フルオ ロフェニル）−６−（ｐ−トリルスルフィニル）−８−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−２−オン（30）
ジオキサン（25ml）中、１−メチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ピ
リジニウムオレート27(2.45ｇ,12.04ｍモル）及び（＋）−（Ｒ）−ｐトリルビ
ニルスルホキシド（2.00ｇ,12.04ｍモル）の溶液を、20時間、還流した。得られ
る反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、そしてEtOAcから再結晶化し、白色固体として化合物30を得た：
ｃ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−４β−フェニル− ３α−（ｐ−フルオロフェニル）−６β−（ｐ−トリルスル フィニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２ −オン（32）
例12に記載される方法に類似する方法を用いて（但し、化合物29
を化合物30により置換した）、化合物32を無色の油状物として調製した； ｄ．（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−２β−フェニル−３α−（ｐ −フルオロフェニル）−６β−（ｐ−トリスルフィニル）ト ロパン（35）
例12に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物31を化合物32により
置換する）、化合物35を、無色の油状物として調製した。
例14．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３α（ｐ−フルオロ フェニル）トロパン（39）
例12に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物34を化合物36により
置換する）、標記化合物39を無色の油状物として調製した；
中間体化合物36を次のようにして調製した。
ａ．Ｎ−メチル−（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−４β−ｎ−プロ ピル−３α−（ｐ−フルオロフェニル）−６β−（ｐ−トリ ルスルフィニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン−２−オン（33）
例12，ｃに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物29を化合物30に
より置換し、そしてフェニルマグネシウムブロミドをプロピルマグネシウムブロ
ミドにより置換する）、化合物33を淡黄色油状物として調製した；
ｂ．（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，Ｒs）−２β−ｎ−プロピル−３α− （ｐ−フルオロフェニル）−６β−（ｐ−トリルスルフィニ ル）トロパン（36）
例12，ｄに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物32を化合物33に
より置換する）、化合物36を無色の油状物として調製した；
例15．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３β−フェニルトロ パン（21）
ラネイ−Niを、エタノール（４ml）中、42（70mg，0.19ｍモル）の溶液に添加
し、そして得られる混合物を２時間、還流した。セライトのパッドを通しての濾
過及び減圧下での濃縮は、２種の異性体21及び47を含む混合物（GCMS分析で75／
25の比）を付与し、これを、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン/Et3N(８／90／２)を
用いて、シリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィーにより分離し、標記化
合物21(6.0mg，13％)を無色の油状物として得た；
中間体化合物42を次のようにして調製した。
ａ．１−メチル−４−フェニル−３−ヒドロキシピリジン（25）
MeOH中、２（4.03ｇ，12.9ｍモル）及びIRA-OH(400)樹脂（20ml）の混合物を2
5℃で１時間、撹拌し、次に、塩基性樹脂を濾過し、そしてMeOHにより数度、洗
浄した。得られる透明な溶液を減圧下で濃縮し、化合物３（2.21ｇ，92％）を淡
黄色固体として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した：mp 154
-157℃;
ｂ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，Ｒs）−３−フェニル−６ −（ｐ−トリルスルフィニル）−８−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクト−３−エン−２−オン（28）
ジオキサン（50ml）中、１−メチル−４−フェニル−３−ピリジ
ミウムオレート25（1.85ｇ，10ｍモル）の溶液に、（＋）−（Ｒ）−ｐ−トリル
ビニルスルホキシド（1.61ｇ，10ｍモル）を添加した。得られる溶液を20時間、
還流し、次に減圧下で濃縮し、２時間、還流し、エキソ及びエンドシクロアダク
トの両者の混合物（70：30）を得た。その粗混合物のシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー処理は、６−エンド生成物（１つのジアステレオマー；22
％の収率）から６−エキソ生成物（ジアステレオマーの４：１混合物；55％の全
体の収率）の分離を導びく。主要６−エキソジアステレオマー28を、４：１混合
物のEtOAcからの結晶化により得た：
ｃ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アセトキシ−３−フ ェニル−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（40）
エノン28(600mg，1.71ｍモル)を、MeOH（10ml）中、CeCl3・7H2O(700mg，1.88
ｍモル)の溶液に溶解し、次にNaBH4(71mg，1.88ｍモル)を少しづつ添加した。こ
の混合物をRTで15分間、撹拌し、次に減圧下で濃縮し、水（30ml）により希釈し
、そしてEtOAc(３×30ml)により抽出した。組合された有機相をブライン（50ml
）により洗浄し、乾燥せしめ、そして減圧下で濃縮し、アリルアルコール中間体
(620mg)を得た。
ピリジン（６ml）中、粗アルコール(620mg)の溶液に、Ac2O（２ml）を添加し
た。その得られる溶液をRTで15時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮し、EtOAc(50
ml)により希釈し、そしてNH4Cl(２×40ml)により洗浄した。乾燥及び減圧下での
濃縮は、精製しないで次の段階に使用される酢酸アリル(660mg，97％)の粗混合
物を付与した。
三塩化リン（0.85ml，9.71ｍモル）を、無水DMF(15ml)中、スルホキシド中間
体(660mg)の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間の撹拌の後、反応を、NaHCO3
の飽和溶液（60ml）により急冷し、そしてエーテル（２×50ml）により抽出した
。集められた有機相を、水（50ml）、ブライン（50ml）により洗浄し、乾燥せし
め、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用い
て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２種の異性
体の混合物（３／１）として化合物40(570mg，88％)を得た。Rf0.7(EtOAc/ヘキ
サン)。主要異性体：
ｄ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３−フェニル−２β−ｎ −プロピル−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（42）
−７℃での無水エーテル（２ml）中、CuCN（27mg,0.3ｍモル）の懸濁液に、ｎ
−PrMgBr(3.0ml、エーテルにおいて1.0M)を添加した。10分後、無水エーテル（
５ml）中、40(570mg,1.5ｍモル)の溶液を滴下した。得られる混合物をRTで1.5時
間、撹拌し、そして次に、エーテル（20ml）により希釈した。有機相を、NH4Cl
の飽和溶
液（２×20ml）により洗浄し、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶離剤と
してEtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、無色の油状物として化合物42(420mg，77％)を付与した： 例16．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−ｎ−プロピル−３α−フェニルトロ パン（47）
標記化合物を、無色の油状物として例15のクロマトグラフィー処理から単離し
た：
例17．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３β−フェニルトロパン （48）
例15に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物42を化合物43により
置換する）、化合物48及び49を、調製し、そしてクロマトグラフィーにより分離
し、無色の油状物として標記化合物を得た：
中間体化合物43を、次のようにして調製した。
ａ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，３−（ジーフェニル ）−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクト−３−エン（43）
例15，ｄに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、ｎ−PrMgBrをPhMgBrに
より置換する）、化合物43を無色の油状物として調製した：
例18．（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３α−フェニルトロパン （49）
標記化合物を、無色の油状物として、例17のクロマトグラフィー処理から単離
した：
例19．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−フェニル−３−（ ｐ−トリル）トロパン（50）
例15に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物42を化合物46により
置換する）、標記化合物50を、無色の油状物として調製した：
中間体化合物46を、次のようにして調製した。
ａ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アセトキシ−３−（ ｐ−トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（41）
例15，ｃに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物28を化合物29に
より置換する）、化合物41を２種の異性体の混合物（３／１）として調製した。
Rf0.7(EtOAc/ヘキサン3/7)。
主要異性体（α−アセトキシ誘導体）：
マイナーな異性体(β−アセトキシ誘導体):
ｂ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−フェニル−３−（ ｐ−トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（46）
例15，ｄに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物40を化合物41に
より置換し、そしてｎ−PrMgBrをPhMgBrにより置換する）、化合物46を無色の油
状物として調製した:
例20．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−ｎ−プロピル−３ β−（ｐ−トリル）トロパン（51）
例15に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物42を化合物44により
置換する）、標記化合物51を無色の油状物として調製した:
中間体化合物44を、次のようにして調製した。
ａ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−ｎ−プロピル−３ −（ｐ−トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（44）
例15，ｄに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物40
を化合物41により置換する）、標記化合物44を無色の油状物として調製した：
例21．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−ｎ−ブチル−３α −（ｐ−トリル）トロパン（52）
例15に記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物42を化合物45により
置換する）、標記化合物52を、無色の油状物として調製した：
中間体化合物45を、次のようにして調製した。
ａ．Ｎ−メチル（１Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２β−ｎ−ブチル−３− （ｐ−トリル）−６β−（ｐ−トリルスルフェニル）−８− アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン（45）
例15，ｄに記載の方法に類似する方法を用いて（但し、化合物40を化合物41に
より置換し、そしてｎ−BuMgBrをｎ−PrMgBrにより置換する）、標記化合物45を
、無色の油状物として調製した：
例22．エチル８−メチル−２−オキソ−３−フェノール−８−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−エン−６−カルボキシ レート及びエチル８−メチル−２−オキソ−３−フェニル− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−エン−７−カ ルボキシレート（６ａ〜ｄ）の合成
例12記載の方法に類似する方法を用いて（但し、フェニルビニルスルホンをメ
チルアクリレートにより置換する）、化合物６ａ−６ｄを、４種の異性体の混合
物として調製し、そして溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサンを用いて、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより分離した。
６ａ（33％）：暗黄色の油状物；Rf=0.70(EtOAc/n-ヘキサン1/1);
6b(26%):黄色の油状物;Rf=0.4(EtOAc/n−ヘキサン1/1);
6c(20%):淡黄色の油状物;Rf=0.6(EtOAc/n−ヘキサン1/1);
6d(12%):淡黄色の油状物;Rf=0.35(EtOAc/n-ヘキサン1/1):
例26．
次のものは、哺乳類、たとえばヒトの治療又は予防使用のための、式Ｉの化合
物（“化合物Ｘ”）を含む代表的な医薬投与形を示す。（ｉ）錠剤１ mg／錠剤
“化合物Ｘ” 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0（ii）錠剤２ mg／錠剤
“化合物Ｘ” 20.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
スターチグリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0（iii）カプセル mg／カプセル
“化合物Ｘ” 10.0
コロイド状二酸化珪素 1.5
ラクトース 465.5
予備ゲル化されたスターチ 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0（iv）注射剤１（１mg
／ml ） mg／ml
“化合物Ｘ”（遊離酸形） 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液 十分な量
（7.0〜7.5へのpH調節）
注射用水 １mlまで十分な量（ｖ）注射剤２（10mg／ml） mg／ml
“化合物Ｘ”（遊離酸形） 10.0
二塩基性リン酸ナトリウム 0.3
一塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
0.1Nの水酸化ナトリウム溶液 十分な量
（7.0〜7.5へのpH調節）
注射用水 １mlまで十分な量（vi）エアロゾル mg／カン
“化合物Ｘ” 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記配合物は、医薬業界において良く知られている従来の方法により得られる
。
本発明は、種々の特定且つ好ましい態様及び技法により記載されて来た。しか
しながら、多くの変更及び修飾が本発明の範囲内で行なわれ得ることは、理解さ
れるべきである。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年１２月１日（１９９８．１２．１）
【補正内容】
請求の範囲
1. 下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
2. Ｒ1がOR7である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. Ｒ1が水素、OR7又はN(R8)2である請求の範囲第１項記載の化合物。
4. Ｒ1がアリール、OR7又はN(R8)2である請求の範囲第１項記載の化合物。
5. Ｒ1がOR7又はN(R8)2である請求の範囲第１項記載の化合物。
6. Ｒ2がアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
前記アリールがハロゲン(好ましくはＩ又はＣ1)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(
Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ及びシアノから
成る群からそれぞれ選択された１，２、又は３個の置換基により置換される請求
の範囲第１項記載の化合物。
7. 下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル
であり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
8. Ｒ3が(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルである請求の範囲
第７項記載の化合物。
9. Ｒ3が(Ｃ1−Ｃ4)アルキル又は(Ｃ2−Ｃ4)アルキニルである請求の範囲第
７項記載の化合物。
10．Ｒ7が(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボニル又はアリール(Ｃ1−
Ｃ5)アルカノイルである請求の範囲第２項記載の化合物。
11．下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5の１つは水素であり、そして他方はハロゲン、CN,OR9，COOR10、ア
リールSO2 -、又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
12．“ａ”と命名された炭素が（Ｒ）立体化学構造を有し、そして“ｂ”と命
名された炭素が（Ｓ）立体化学構造を有する請求の範囲１〜11のいづれか１項記
載の化合物。
13．化合物（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３α−フェニルトロパン；又は
医薬的に許容できるその塩。
14．化合物（１Ｒ，５Ｓ）−２β−フェニル−３α−（ｐ−トリル）トロパン
；又は医薬的に許容できるその塩。
15．医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと組合わせて、有効量の請求の
範囲第１〜11，13及び14のいづれか１項記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
16．下記式（III）：
〔式中、Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10,−CH2NHR11、又は
キラル補助基であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ11は水素又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ12及びＲ13は個々の水素であり；又はＲ12及びＲ13の１つは水素であり、そ
して他の１つはキラル補助基（たとえば（＋）−（Ｒ）−ｐ−トリルスルフィニ
ル、又は（−）−（Ｓ）−ｐ−トリルス
ルフィニル置換基）であり；
ここで前記Ｒ2，Ｒ6及びＲ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロゲン(好
ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アリコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アリキル、(Ｃ2−
Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、又はアリー
ルから成る群から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されて
いてもよい〕で表わされる合物を合成するための方法であって、
ここで前記方法は、下記式（IV）：
で表わされる化合物と、（Ｒ4）（Ｒ12）Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ13）とを反応せしめ
ることを含んで成る方法。
17．下記式（Ｖ）：
で表わされる化合物を得るために、さらに、式（III）の化合物と、Ｒ3−MgBr（
式中、Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルである〕；Cu（Ｉ）源、及
びヒドロキシ保護試薬、たとえば((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)3SiClとを反応せしめ、
続いて前記保護基を除去することを含んで成る請求の範囲第16項記載の方法。
18．下記式（VI）：
で表わされる化合物を得るために、さらに、式（Ｖ）の化合物中のケト基を還元
し、そして式（VI）の化合物と、式CH3(CO)O−Ｒ7(式中、Ｒ7は(Ｃ1−Ｃ5)アル
カノイル、アリールカルボニル又はアリール(Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルである)の
無水物とを反応せしめることにより式(I)(式中、Ｒ1がOR7である)の化合物を得
ることを含んで成る請求の範囲第17項記載の方法。
19．Ｒ12及びＲ13の１つが水素であり、そして他の１つがキラル補助基であり
、さらにキラル補助因子を除去することにより式III、IV又はＶ（式中、Ｒ12及
びＲ13はそれぞれ水素である）で表わされる対応する化合物を得ることを含んで
成る請求の範囲第16，17、又は18項記載の方法。
20．下記式（Ｘ）：
〔式中、Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は水素又はアリールSO2 -であり、但しＲ4及びＲ5の１つはＨであり
、そして他の１つはアリールSO2 -であり；そして
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここでＲ2又はＲ6中のいづれかのアリールは任意には、ハロゲン(好ましくは
Ｉ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アル
ケニル、(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及びアリールから成
る群から独立して選択された１，２又は３個の置換基により置換されていてもよ
い〕で表わされる化合物を合成するための方法であって、式（IV）：
で表わされる化合物と、CH2＝CH−SO2アリールとを反応せしめることを含んで成
る方法。
21．薬物常用癖の治療方法であって、医薬的に効果的な用量の少なくとも１つ
の下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩で、
そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
22．前記化合物が請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物であ
る請求の範囲第21項記載の方法。
23．有効量の下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩を投
与することによって、哺乳類における鎮痛又は血管収縮を誘発することを含んで
成る治療方法。
24．前記化合物が、請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物で
ある請求の範囲第23項記載の方法。
25．ドーパミン又はセロトニンの活性が関与しており、そしてドーパミン又は
セロトニン摂取の変更が所望される疾病又は病状を治
療するための方法であって、医薬的に効果的な用量の少なくとも１つの、下記式
（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、
そのような処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る方法。
26．前記化合物が請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物であ
る請求の範囲第25項記載の方法。
27．ドーパミンの活性が関与しており、そしてドーパミンの摂取の変更が所望
される、疾病又は病状を治療するための方法であって、医薬的に効果的な用量の
少なくとも１つの下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、
そのような処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る方法。
28．前記化合物が、請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物で
ある請求の範囲第27項記載の方法。
29．前記疾病又は病状がうつ病、肥満又はパーキンソン病である請求の範囲第
27項記載の方法。
30．前記化合物が請求の範囲第１，７、又は11のいづれか１項記載の化合物で
ある請求の範囲第29項記載の方法。
31．哺乳類（すなわちヒト）の脳を像映するための方法であって、下記式（Ｉ
）：〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩に結
合される放射性核種を含んで成る、検出できる量の放射性ラベルされた化合物を
前記哺乳類に投与し；そして続いて、前記放射性ラベルされた化合物の存在を検
出することを含んで成る方法。
32．前記放射性核種が請求の範囲第１，７又は11項のいづれか１項記載の化合
物に結合される請求の範囲第31項記載の方法。
33．下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩に結
合された放射性核種を含んで成る放射性ラベルされた化合物。
34．前記放射性核種が請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物
に結合される請求の範囲第33項記載の放射性ラベルさ
れた化合物。
35．下記式（ＸＩ）：
〔式中、Ｒ1はOR7(ここでＲ7はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ
（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)；又はNHR8（ここでＲ8はＨ,(
Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ
（Ｏ）−である）であり；
Ｒ2はフェニル又はベンジルであり、それぞれは任意には、ハロゲン、CF3，(
Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4
)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールにより置換されていても
よく；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
であり；
Ｒ4及びＲ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、CN，OR9(ここでＲ9はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)
；COOR5（ここでＲ10はＨ又は（Ｃ1−Ｃ4)アルキルである)；又はCH2NHR11（こ
こでＲ11はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）であり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる化合物；又
はその立体異性体；又は医薬的に許容できるその塩。
36．下記式（ＸＩ）：
〔式中、Ｒ1はＨ，OR7(ここでＲ7はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルＣ（Ｏ）−,(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)；又はNHR8（ここでＲ8は
Ｈ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリー
ルＣ（Ｏ）−である）であり；
Ｒ2はフェニル又はベンジルであり、それぞれは任意には、ハロゲン、CF3，(
Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4
)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールにより置換されていても
よく；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキニルであり；
Ｒ4及びＲ4は独立して、Ｈ、ハロゲン、CN，OR9(ここでＲ9はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−であ
る)；COOR10（ここでＲ10はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）；又はCH2NHR11
（ここでＲ11はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）であり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる化合物；又
はその立体異性体；又は医薬的に許容できるその塩。
37．Ｒ2がフェニルである請求の範囲第36項記載の化合物。
38．前記フェニルがＩ又はClにより置換される請求の範囲第37項記載の化合物
。
39．Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである請求の範囲第36項記載の化合物。
40．下記式（ＸII）：
〔式中、Ｒ2は任意にハロゲン、CF3，(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5−
Ｃ7)アリールにより置換されていてもよいフェニル又はベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、ハロゲン、CN，OR9(ここでＲ9はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である
)；COOR10（ここでＲ10はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）；又はCH2NHR11（
ここでＲ11はＨ又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである）であり、但し、Ｒ4及びＲ5の１
つはＨであり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる化合物の合成方法であって、
下記式（IV）：
で表わされる化合物とCH2＝CH−Ｒ（ここでＲはハロゲン、CN，OR9，COOR10、又
はCH2NHR11である）とを反応せしめる段階を含んで成る方法。
41．下記式（ＸIII）：
で表わされる化合物を生成するために、式（ＸII）の化合物とＲ3−MgBr（ここ
でＲ3，は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキニ
ルである）；及び((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)3SiClとを反応せしめる段階をさらに含
んで成る請求の範囲第40項記載の方法。
42．式（ＸIII）の化合物中のケト基を還元して下記式（ＸIV）：で表わされる化合物を得、そして式（ＸIV）の化合物を式CH3C(O)O−Ｒ7(ここで
Ｒ7は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルＣ（Ｏ）−又は(Ｃ5−Ｃ7)アリールＣ（Ｏ）−である)
で表わされる無水物とを反応せしめることにより、下記式（ＸＶ）：
〔式中、Ｒ1はOR7である〕で表わされる化合物を生成することを含んで成る請求
の範囲第41項記載の方法。
43．下記式（ＸVI）：
〔式中、Ｒ2は、任意にハロゲン、CF3，(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ又は(Ｃ5
−Ｃ7)アリールにより置換されていてもよいフェニル又はベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5はＨ又はSO2Phであり、但しＲ4又はＲ5の１つはＨであり、そして
他の１つはSO2Phであり；そして
Ｒ6はＨ,(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル
又はベンジルである〕で表わされる合物の合成方法であって、下記式（IV）：
で表わされる化合物とCH2＝CH-SO2Phとを反応せしめる段階を含んで成る方法。
44．医学的治療への使用のための、下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
45．請求の範囲第１，７、又は11のいづれか１項記載の化合物である請求の範
囲第44項記載の化合物。
46．哺乳類において鎮痛又は血管収縮を誘発し、又はコカイン哺乳類において
コカイン濫用、うつ病又はパーキンソン病を治療するために有用な医薬の製造の
ためへの、下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩の使
用。
47．前記化合物が請求の範囲第１，７、又は11のいづれか１項記載の化合物で
ある請求の範囲第46項記載の使用。
48．医学的像映への使用のための、下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩に結
合される放射性核種を含んで成る放射性ラベルされた化合物。
49．前記放射性核種が請求の範囲第１，７、又は11のいづれか１項記載の化合
物に結合される請求の範囲第48項記載の放射性ラベルされた化合物。
50．医学的像映のために有用な医薬の製造のためへの、下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ1は水素、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル、OR7、又はN(R8)2であり；
Ｒ2はアリール又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ4)アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ4)アル
キニルであり；
Ｒ4及びＲ5は独立して、水素、ハロゲン、CN，OR9，COOR10、アリールSO2 -、
又は−CH2NHR11であり；
Ｒ6は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ニル、アリール、又はアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、アリールカルボ
ニル、又はアリール(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイルであり；
個々のＲ8は独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル
、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、又はアリールカルボニルであり；
Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルカノイル、又はアリールカ
ルボニルであり；
Ｒ10は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ11は水素、又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
ここで前記Ｒ1，Ｒ2、及びＲ6〜Ｒ9中のいづれかのアリールは任意には、ハロ
ゲン(好ましくはＩ又はCl)，CF3,(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、及び
アリールから成る群から独立して選択された１，２、又は３個の置換基により置
換されていてもよい〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩に結
合される放射性核種を含んで成る放射性ラベルされた化合物の使用。
51．前記放射性核種が請求の範囲第１，７又は11のいづれか１項記載の化合物
に結合される請求の範囲第50項記載の使用。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/24
25/24 43/00 １１４
43/00 １１４ Ａ６１Ｋ 49/02
(71)出願人 アラルディ，ジアン ルカ
アメリカ合衆国，ワシントン，ディー．シ
ー．20016，3609―サーティーエイス ス
トリート ノースウエスト，アパートメン
ト 403
(72)発明者 コジコースキー，アラン ピー.
アメリカ合衆国，ニュージャージー
08540，プリンストン，キャメロン コー
ト 45
(72)発明者 アラルディ，ジアン ルカ
アメリカ合衆国，ワシントン，ディー．シ
ー．20016，3609―サーティーエイス ス
トリート ノースウエスト，アパートメン
ト 403