JP2001504087A - Ｌｔｂ４―アンタゴニスト活性を有するベンズアミド誘導体及びその医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なベンズアミド誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用に関する。新規ベンズアミド誘導体は一般式(１)を有する。

Description

【発明の詳細な説明】LTB4- アンタゴニスト活性を有するベンズアミド誘導体及びその医薬としての使 用 本発明は、新規なベンズアミド誘導体、その合成プロセス及び医薬組成物にお ける誘導体の使用に関する。新規なベンズアミド誘導体は以下の一般式１に相当 する。 式中、 Aは −OC₂-C₄−アルキレン−O−又は−C₁-C₃−アルキレン−O−を表わし； R₁ は分岐鎖又は直鎖のC₁-C₆−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃-C₆−アルケニ ル、好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし； R₂ は水素、分岐鎖又は直鎖のC₁-C₆−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃-C₆−ア ルケニル、好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし； R₃及びR₄は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、分岐鎖又は直鎖 のC₁-C₆−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃-C₆−アルケニル、好ましくはアリル、 C₁-C₆−アルコキシ、(C₁-C₄−アルキル)OC(O)O−、OH、CF₃又は一緒になって、 全体又は部分的に共役していてもよく、かつ酸素、硫黄又は窒素からなる群から 選択される互いに同一でも異なっていてもよい一種以上のヘテロ原子を任意 に含み、任意にOH、C₁-C₄−アルコキシ又はC₁-C₄−アルキルにより置換されてい てもよい、単核又は二核の縮合環システムを表わし； R₅ は水素、アリール、好ましくはフェニル、−O フェニル、−CR₇R₈フェニ ル、−CO フェニル、SO₂−フェニル、−CH(OH)フェニルを表わし、前記化合物に おいてフェニル環はOH、C₁-C₄−アルコキシ又は−C(O)NR₉R₁₀により置換されて いてもよい； R₆ は水素、C₁-C₆−アルコキシカルボニル、(C₁-C₅−アルキル)−カルボニル 又は−C(O)−O−(C₁-C₆−アルキレン)−NR₁₁R₁₂を表わし； R₇及びR₈は同じでも異なっていてもよく、水素又は分岐鎖又は直鎖のC₁-C₈−ア ルキルを表わし、； R₉及びR₁₀は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖のC₁ -C₈−アルキルを表わし； R₁₁及びR₁₂は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直鎖の C₁-C₈−アルキルを表わし； 任意に光学異性体、エナンチオマー混合物又はラセミ体であってもよく、及び遊 離塩基又は薬学的に許容される酸の相当する酸付加塩であってもよい。 一般式１の好ましい化合物としては、式１において以下を表わす化合物が挙げ られる。 Aは−OCH₂CH₂O−、−CH₂O−、−CH₂CH₂CH₂O−を表わし； R₁は 分岐鎖又は直鎖ののC₁-C₅−アルキル又はアリルを表わし； R₂は 水素を表わし； R₃は 水素、C₁-C₆−アルキル、OCH₃、C₂H₅OC(O)O−、OH、Cl、F、CF₃を表わし ； R₄は 水素、−OCH₃、OHを表わし； R₃及びR₄は一緒になって縮合ベンゼン環、3,4−ジヒドロクマリンシステム又は1 ,3−ジオキソランシステムを表わし、前記化合物はOH、C₁-C₃−アルキル、OCH₃ により置換されていてもよい； R₅は 水素、フェニル、O フェニル、−CR₇R₈フェニルを表わし、前記化合物に おいてフェニル環はOH、OCH₃又は−C(O)NR₉R₁₀により置換されていてもよい； R₆は 水素又はC₁-C₄−アルコキシカルボニル又は−C(O)−O−(CH₂)₂−N(C₂H₅)₂ を表わし； R₇及びR₈は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、CH₃又はCF₃を表 わし； R₉及びR₁₀は同一も異なっていてもよく、水素、分岐鎖又は直鎖のC₁-C₈−アルキ ルを表わす。 特に述べない限り一般的定義は以下に従う。 C₁-C₈−アルキル、C₁-C₅−アルキル及びC₁-C₄−アルキルは一般に、1〜4、1〜 5又は1〜8炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の炭化水素を表わし、互いに同一で も異なっていてもよい一種以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により任意に 置換さていてもよい。 以下の炭化水素基が例として挙げられる： メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、１ −メチルプロピル、２−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、１ −メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピ ル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘ キシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４− メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチル ブチル、2,2,−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、 １−エチルブチル、２−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、 1,2,2−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル −２−メチルプロピル。 特に述べない限り、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、 １−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は1,1−ジメチルエチルのような1〜 4炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。 従って、アルキレンは、1〜8炭素原子を有する、互いに同一でも異なっていて もよい一種以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により任意に置換されていて もよい、分岐鎖又は直鎖の二重結合炭化水素架橋を表わす。 アリールは一般に、並びに組成物においても6〜10の炭素原子を有する芳香族 基を表わし、該芳香族基は互いに同一でも異なっていてもよい、一種以上の低級 アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミ ノ基および／または一種以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;好ま しいアリール基は任意に置換されたフェニル基であり、その好ましい置換基はフ ッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン及び水酸基である。 アルコキシは一般に、1〜8の炭素原子を有する、酸素原子を介して結合する直 鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表わす。1〜3の炭素原子を有する低級アルコキシ基 が好ましい。メトキシ基は特に好ましい。 既に見いだされているように式１の化合物は治療学の分野において広範な適用 可能性を有する点に特徴を有している。LTB₄−レセプターアンタゴニスト様の性 質を利用する適用について特に記載する。特に以下の例が挙げられる： 関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(例えば慢性気管支炎)、乾癬、潰瘍性大腸炎、 非ステロイド性抗炎症薬により誘導された胃疾患又は腸疾患、嚢胞性繊維症、ア ルツハイマー症、ショック、再灌流障害/虚血(reperfusion damage/ischaemia) 、アテローム性大動脈症及び多発性硬化症。 この新規化合物はまた、血液から血管内皮を通じて組織への細胞の輸送が重要 性をもつ(転移のような)疾病又は症状、又はLTB₄若しくは他の分子(例えば12−H ETE)とLTB₄−レセプターとのコンビネーションが細胞増殖に影響する(例えば慢 性骨髄性白血病)のような疾病又は症状の治療において使用されてもよい。 この新規化合物はまた、他の活性物質、例えば同じ適用に使用される物質、又 は例えば抗アレルギー剤、分泌分解剤(secretolytic)、β₂−アドレナリン作用 性剤、吸入ステロイド剤、抗ヒスタミン剤および／またはPAF−アンタゴニスト とのコンビネーションで使用してもよい。これらの化合物は局所、経口、経皮、 鼻腔、または非経口投与、または吸入により投与されてもよい。 活性比率を薬理学的にかつ生化学的に、WO 93/16036，pp 15〜17(この内容を ここに引用する)に記載されるような試験を使用して測定してもよい。 治療学的又は予防学的投与量は、個々の化合物の力価および／または患者の体 重のみではなく、病気の性質及び重度にも依存する。経口投与の場合には、投与 量は10〜500mgの範囲であり、好ましくは20〜250mgである。吸入の場合には患者 には約0.5〜25mg、好ましくは約2〜20mgの活性物質が投与される。 吸入可能な溶液は一般に、約0.5〜5％の活性物質を含有する。この新規化合物 を従来の剤型(例えば、プレーンな又はコートしたタブレット、カプセル、ロゼ ンジ、粉末、顆粒、溶液、乳液、シロップ、吸入可能なエアロゾル、軟膏、又は 座剤)において投与してもよい。製剤例 以下の実施例は製剤の処方について幾つかの可能な方法について示す。 1. タブレット 組成物： 本発明の活性物質 20重量部 ステアリン酸 6重量部 グルコース 474重量部 上記成分を通常の方法で加工を行い、500mgのタブレットに形成する。もし必 要な場合には、活性物質の含有量を増減させてもよく、またこれに応じてグルコ ースの量を増減させてもよい。 2. 座剤 組成物： 本発明の活性物質 100重量部 ラクトース（粉末） 45重量部 ココア脂 1555重量部 上記成分を通常の方法で加工を行い、1.7gの座剤を形成する。 3. 吸入用粉末 微粉化した活性物質粉末(式１の化合物；粒子サイズ約0.5〜7μm)を、微粉化 したラクトースを任意に添加して、硬カプセル中に5mgの量でパックする。粉末 を例えば、独国特許DE−A 33 45 722号(ここにその内容を引用する)に記載され るような従来の吸入器から吸入する。 この新規化合物を以下の従来技術において既知の方法を用いて作成してもよい 。 1. 一般式２のアミドオキシムの還元 式中、R₁〜R₅及びAは上記に定義した通りである。 一般式２のアミドオキシムの還元は接触水素添加により、特にラネーニッ ケルを用いて低級アルコール(例えばメタノール)中にて適切に行ってもよい。 一般式２のアミドオキシムを適当にメタノール中に溶解し、計算量の特定 の酸(その塩は目的の最終生成物である)を添加し、穏やかな圧力下(例えば、５ バール)において適当な温度にて水素添加を水素の吸収が終止するまで行った。 2. 一般式３のイミノエステルとアンモニアとの反応 式中、R₁〜R₅及びAは上記に定義した通りであり、かつRは好ましくは低級 アルキル基を表わす。 反応は約0℃から反応混合物の沸騰温度の間、好ましくは室温〜約100℃又 は沸騰温度(もしより低い場合には)の間の温度で有機溶媒中にて適切に行っても よい。適する溶媒はメタノール、エタノール及びプロパノールのような極性溶媒 である。 3. 一般式４のフェノールと式５の化合物との反応 式中、R₁、R₂、R₆は上記で定義した通りである。 式中、A、R₃、R₄、R₅は上記で定義した通りであり、L₁はハロゲン原子又 はスルホン酸基のような離核性(nucleofugal)の脱離基である。 反応をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又 はメタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコールの非プロト ン性溶媒中において、塩基(好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭 酸塩、水酸化物、又は水素化物)を添加して、0〜140℃の温度範囲において又は 反応混合物の沸点において行う。 4. 一般式６のアミジンと式７の化合物との反応。 式中、R₁〜R₅及びAは上記で定義した通りであり、 L₂−R₆' (７) 式中、R₆'はR₆と同義であり(ただしHを除く)、及びL₂はハロゲン原子(例 えばCl又はBr)又はアシロキシのような離核性(nucleofugal)の脱離基である。 この反応はテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム又は ジメチルホルムアミドのような溶媒中において、好ましくは炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のような塩基、又はトリエチルアミン、N −エチル−ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジンのような ４級有機塩基存在下、−30〜100℃、好ましくは−10〜80℃の温度で、反応を行 うことが適切である。 本発明の化合物は従来技術から公知の化合物から、特に以下の実施例中に記載 される方法を用いて製造してもよい。様々なプロセスの他の態様は明細書から当 業者には明らかであろう。しかし、これらの実施例及び関連する記載は単に説明 するためのものであって、本発明を限定するものであると考えてはならないこと をここに特に述べる。 アミドオキシム：X=C(=NOH)NH₂ 5.3ｇの上記式で表わされるニトリル(X=CN)を98mlのエタノール、3.65ｇのヒ ドロキシルアミンｘ HCl、2.9gのNa₂CO₃及び21mlの水と共に５時間還流を行った 。次に混合物を蒸留して乾燥させ、残さを水と共に攪拌して、吸引濾過を行った 。5.7gを25mlのアセトニトリル中に懸濁し、0.85mlのメタンスルホン酸と混合し て、加熱及び冷却を再び行った。 吸引濾過後、6.4ｇのメタンスルホネートが白色結晶形態で得られた。 アミジン：X=C(=NH)−NH₂ 6.4ｇのアミドオキシム[X=C(=NOH)−NH₂]のメタンスルホネート形態を100mlの メタノールに溶解し、及びラネーニッケルを触媒として用いて、通常条件下、10 0%水素吸収が起こるまで、水素添加を行った。吸引濾過後、濾液を蒸発させて、 残さをメタノールから再結晶した。収量：3.8g(アミジン化合物メタンスルホネ ート)mp．228−30℃． エトキシカルボニルアミジン：X=C(NCOOC₂H₅)−NH₂ 2.6ｇのアミジンメタンスルホネートを1.6mlのトリエチルアミンと共に50mlの 酢酸エチル中に懸濁し、5.5mlの酢酸エチル中の0.6mlのエチルクロロホルメート をこれに室温で約15分をかけて滴 下した。反応混合物を次に水で３回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥を行い、蒸発を行った 。アセトニトリルから再結晶を行い、エトキシカルボニルアミジン化合物を得た 。mp．142-144℃． これらの方法に従い、以下の化合物を得た： さらなる情報については、独特許出願番号19636689.5(本出願において優先権主 張している出願)の全記載を参照されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 Ｂ０１Ｊ 25/02 Ｂ０１Ｊ 25/02 Ｘ Ｃ０７Ｃ 257/20 Ｃ０７Ｃ 257/20 271/64 271/64 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ Ｚ 311/82 311/82 317/64 317/64 // Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンデルスケヴィッツ ラルフ ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン シュトロムベルガー シュトラーセ 36 ツェー (72)発明者 レント エルンシュト オットー ドイツ連邦共和国 デー24105 キール ビスマルクアレー ５ (72)発明者 ビルケ フランツ ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム アム ライン アルブレヒト デ ュラー シュトラーセ 21 (72)発明者 イェーネヴァイン ハンス ミハエル ドイツ連邦共和国 デー65193 ヴィース バーデン イーデシュタイナー シュトラ ーセ 14 (72)発明者 ミード クリストファー ジョン モンタ ギュー ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン ブルクシュトラーセ 104

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 一般式１のベンズアミド誘導体。 式中、 Aは −OC₂-C₄−アルキレン−O−又は−C₁-C₃−アルキレン−O−を表わし ； R₁は 分岐鎖又は直鎖のC₁-C₆−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃−C₆−アル ケニル好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし； R₂は 水素、分岐鎖又は直鎖のC₁-C₆−アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃-C₆− アルケニル、好ましくはアリル又はF、Cl、Br、Ｉを表わし； R₃及びR₄は同一でも異なっていてもよく、水素、分岐鎖又は直鎖のC₁-C₆− アルキル、分岐鎖又は直鎖のC₃-C₆−アルケニル、好ましくはアリル、C₁-C₆−ア ルコキシ、(C₁-C₄−アルキル)OC(O)O−、OH、CF₃又は一緒になって、全体又は部 分的に共役していてもよく、かつ酸素、硫黄又は窒素からなる群から選択される 互いに同一でも異なっていてもよい一種以上のヘテロ原子を任意に含み、任意に OH、C₁-C₄−アルコキシ又はC₁-C₄−アルキルにより置換されていてもよい、単核 又は二核の縮合環システムを表わし； R₅ 水素、アリール、好ましくはフェニル、−O フェニル、−CR₇R₈フェ ニル、−CO フェニル、SO₂−フェニル、−CH(OH)フェニルを表わし、前記化合物 においてフェニル環はOH、C₁-C₄−アルコキシ又は−C(O)NR₉R₁₀により置換され ていてもよい； R₆は 水素、C₁-C₆−アルコキシカルボニル、(C₁-C₅−アルキル)−カルボニ ル又は−C(O)−O−(C1-C6−アルキレン)−NR₁₁R₁₂を表わし； R₇及びR₈は同じでも異なっていてもよく、水素又は分岐鎖又は直鎖のC₁-C₈ −アルキルを表わし； R₉及びR₁₀は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直 鎖のC₁-C₈−アルキルを表わし； R₁₁及びR₁₂は同じでも異なっていてもよく、各々独立に水素、分岐鎖又は直 鎖のC₁-C₈−アルキルを表わし； 任意に光学異性体、エナンチオマー混合物又はラセミ体であってもよく、及 び遊離塩基又は薬学的に許容される酸の相当する酸付加塩であってもよい。 2. 請求項１に記載の一般式１の化合物； 式中、 Aは −OCH₂CH₂O−、−CH₂O−、−CH₂CH₂CH₂O−を表わし； R₁は 分岐鎖又は直鎖のC₁-C₅−アルキル又はアリルを表わし； R₂ は水素を表わし； R₃ は水素、C₁-C₆−アルキル、−OCH₃、C2H₅OC(O)O−、OH、Cl、F、CF₃を 表わし； R₄は 水素、−OCH₃、OHを表わし； R₃及びR₄は一緒になって縮合ベンゼン環、3,4−ジヒドロクマリンシステム 又は1,3−ジオキソランシステムを表わし、前記化合 物はOH、C₁-C₃−アルキル、OCH₃により置換されていてもよい； R₅は 水素、フェニル、O フェニル、−CR₇R₈フェニル、前記化合物におい てフェニル環はOH、OCH₃又は−C(O)NR₉R₁₀により置換されていてもよい； R₆は 水素又はC₁-C₄−アルコキシカルボニル又は−C(O)−O−(CH₂)₂−N(C₂ H₅)₂を表わし； R₇及びR₈は同一でも異なっていてもよく、各々独立に水素、CH₃又はCF₃を表 わし； R₉及びR₁₀は同一も異なっていてもよく、水素または分岐鎖又は直鎖のC₁-C₈ −アルキルを表わす。 3. 一般式２のアミドオキシムを既知の方法で還元することを特徴とする、一般 式１の化合物の製造方法。 式中、R₁〜R₅及びAは請求項１で定義した通りである。 4. 該還元を触媒により、好ましくはラネーニッケル存在下に行うことを特徴と する、請求項２に記載の方法。 5. アミドオキシムの接触還元を低級アルコール、好ましくはメタノール中で行 うことを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。 6. 以下の化合物をアンモニアと反応させることを特徴とする一般式１の化合物 を製造する方法； (式中、R₁〜R₅及びA式中、R₁〜R₅及びAは請求項１に定義される通りである) 。 7. 有機溶媒中で、約0℃〜反応混合物の沸点温度の範囲の温度、好ましくは室 温〜約100℃又はより低い場合には沸点において、反応を行うことを特徴とする 、請求項６に記載の方法。 8. 反応を極性溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール又はプロパノール中 で行うことを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。 9. 一般式１の化合物を製造する方法であって、一般式４のフェノールを式５の 化合物と非極性溶媒中において反応させることを特徴とする上記方法； 式中、R₁、R₂及びR₆は請求項１に定義されている通りであり、 式中、A、R₃、R₄及びR₅は請求項１に定義されている通りであり、及びL₁は 又は離核性の脱離基、好ましくはハロゲン原子又はスルホン酸基を表わす。 10．該溶媒がジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコール、好ましく はメタノール、エタノール又はプロパノールであることを特徴とする、請求項９ に記載の方法。 11．該反応を塩基存在下、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸 塩、金属水酸化物、又は金属水素化物存在下に行うことを特徴とする、請求項９ 又は10記載の方法。 12．該反応を0℃から反応混合物の沸点の範囲の温度、好ましくは0〜140℃の温 度範囲において反応を行うことを特徴とする請求項9〜11のいずれか一項に記載 の方法。 13．一般式１の化合物の製造方法であって、一般式６のアミジンを一般式７の化 合物と反応させることを特徴とする上記方法； 式中、R₁〜R₅及びAは請求項１に定義される通りであり、 L₂−R₆' （7） 式中、R₆'はC₁-C₆−アルコキシカルボニル又はC₁-C₆−アシルを表わし、及 びL₂は離核性の脱離基、好ましくは塩素、臭素又はアシロキシを表わす。 14．該反応を極性溶媒中において行うことを特徴とする請求項13に記載の方法。 15．該溶媒がテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム又はジメ チルホルムアミドであることを特徴とする、請求項14に記載の方法。 16．該反応を無機塩基存在下、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水 酸化ナトリウム水溶液、又は４級有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N− エチル−ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジン存在下にお いて行うことを特徴とする、請求項14又は15に記載の方法。 17．該反応を−30〜100℃、好ましくは−10〜80℃の温度範囲にて行うことを特 徴とする請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。 18．請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物又はその酸付加塩及び補形剤 および／またはキャリアーを含む医薬組成物。 19．請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物の医薬組成物としての使用。 20．LTB₄−アンタゴニスト様活性を有する、請求項19に記載の化合物の医薬組成 物としての使用。 21．関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(例えば慢性気管支炎)、乾癬、潰瘍性大腸 炎、非ステロイド性抗炎症薬により誘導された胃疾患又は腸疾患、嚢胞性繊維症 、アルツハイマー症、ショック、再灌流障害/虚血(reperfusion damage/ischaem ia)、アテローム性大動脈症及び多発性硬化症の治療用薬剤の製造のための、一 般式１の化合物、その立体異性体又はその酸付加塩の使用。