JP2001226333A - Method for producing optically active aminoindane derivative and its intermediate - Google Patents
Method for producing optically active aminoindane derivative and its intermediateInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なアミノ
インダン誘導体、特に１−アミノ−６−メトキシアミノ
インダンの製造方法に関するものである。また、本発明
はその製造過程で中間体として得られる新規化合物のジ
アステレオマー塩に関するものである。The present invention relates to a method for producing an optically active aminoindane derivative, particularly 1-amino-6-methoxyaminoindane. The present invention also relates to a diastereomer salt of a novel compound obtained as an intermediate in the production process.
【従来の技術】光学活性な１−アミノ−６−メトキシイ
ンダンは、国際公開ＷＯ９６／２１６４０号に記載され
ているように、抗てんかん活性及び抗痙攣活性を示す医
薬品として有用な化合物である。BACKGROUND OF THE INVENTION Optically active 1-amino-6-methoxyindane is a compound useful as a drug showing antiepileptic activity and anticonvulsant activity, as described in WO 96/21640.
【０００２】従来、光学活性な１−アミノ−６−メトキ
シインダンの合成法としては、上記ＷＯ９６／２１６４
０号に光学活性カラムによるクロマト分取法が記載され
ているだけである。しかし、この方法は実験室レベルで
は容易に実施することができるが、工業的スケールで行
うには多大な設備投資が必要となるため、１−アミノ−
６−メトキシインダンの工業的生産方法としては適さな
い。Heretofore, as a method for synthesizing optically active 1-amino-6-methoxyindane, the above-mentioned WO 96/2164 has been proposed.
No. 0 only describes a chromatographic preparative method using an optically active column. However, although this method can be easily carried out at the laboratory level, it requires a large capital investment to perform it on an industrial scale.
It is not suitable as an industrial production method for 6-methoxyindane.
【０００３】また、上記ＷＯ９６／２１６４０号には、
光学活性カルボン酸とのジアステレオマー塩形成による
通常の光学分割法の可能性も示唆されているが、実施例
記載はなく、具体的にどのような分割剤を用いるのか、
また光学分割の際に重要である溶媒の記載やその際の収
率などの具体的記載はいっさいなされていない。[0003] In the above-mentioned WO 96/21640,
The possibility of ordinary optical resolution by diastereomeric salt formation with an optically active carboxylic acid has also been suggested, but there is no description in the Examples, and specifically what kind of resolving agent is used,
In addition, there is no description of a solvent which is important in optical resolution or a specific description such as a yield at that time.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的により簡便で収率の良い１−アミノ−６−メトキシイ
ンダンの光学分割の方法を提供することを目的とするも
のである。また上記の光学分割の過程で形成されるジア
ステオマー塩は新規な化合物であって、これらの提供も
また本発明に含まれるものである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a method for optically resolving 1-amino-6-methoxyindane which is industrially simpler and has a high yield. The diastereomer salt formed in the above-mentioned optical resolution process is a novel compound, and their provision is also included in the present invention.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明の光学活性アミノ
インダン誘導体の製造方法は、一般式（Ｉ）で表される
ジアステレオマー塩The process for producing an optically active aminoindane derivative of the present invention comprises a diastereomer salt represented by the general formula (I):
【化８】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を晶析溶媒から選択的に
析出させてジアステレオマー塩を分離し、分離した該ジ
アステレオマー塩を分解して光学活性な１−アミノ−６
−メトキシインダンを得ることを特徴とするものであ
る。Embedded image (Wherein, in the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) from a crystallization solvent to separate diastereomeric salts. The diastereomer salt is decomposed to give optically active 1-amino-6
-Methoxyindane is obtained.
【０００６】また、本発明の光学活性アミノインダン誘
導体の製造方法は、式（ＩＩ）で表される（±）−１−
アミノ−６−メトキシインダンThe process for producing the optically active aminoindane derivative of the present invention is represented by the formula (II): (±) -1-
Amino-6-methoxyindane
【化９】 （式（ＩＩ）中＊は不斉炭素原子を表す）と、一般式
（ＩＩＩ）で表される光学活性なフェニルプロピオン酸
類Embedded image (* In the formula (II) represents an asymmetric carbon atom) and an optically active phenylpropionic acid represented by the general formula (III)
【化１０】 （式（ＩＩＩ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキ
ル基を、＊は不斉炭素原子を表す）とを反応溶媒中で反
応させ、一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマー塩Embedded image (Wherein, in the formula (III), R is H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) in a reaction solvent, and a diastereomer represented by the general formula (I) Mer salt
【化１１】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を晶析溶媒から選択的に
析出させてジアステレオマー塩を分離し、分離した該ジ
アステレオマー塩を分解して光学活性な１−アミノ−６
−メトキシインダンを得ることを特徴とするものであ
る。Embedded image (Wherein, in the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) from a crystallization solvent to separate diastereomeric salts. The diastereomer salt is decomposed to give optically active 1-amino-6
-Methoxyindane is obtained.
【０００７】式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）とを反応さ
せる反応溶媒と、反応生成物のジアステレオマー塩を分
離させる晶析溶媒は、同じ溶媒であってもよいし、また
異なる溶媒であってもよい。The reaction solvent for reacting the formula (II) with the general formula (III) and the crystallization solvent for separating the diastereomer salt of the reaction product may be the same solvent or different solvents. There may be.
【０００８】式（ＩＩＩ）で表される光学活性なフェニ
ルプロピオン酸類は、式（ＩＩ）で表される（±）−１
−アミノ−６−メトキシインダン１モルに対し、０．１
〜２モルの割合で反応させることが好ましく、０．５〜
１モルの割合で反応させることがより好ましい。The optically active phenylpropionic acids represented by the formula (III) are represented by (±) -1 represented by the formula (II)
-0.1 mol to 1 mol of amino-6-methoxyindane
The reaction is preferably carried out at a rate of
More preferably, the reaction is performed at a ratio of 1 mol.
【０００９】前記晶析溶媒は、水および／または低級ア
ルコールであることが好ましく、前記低級アルコール
は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールおよび
ｎ−ブタノールからなる群より選ばれた少なくとも１つ
であることがより好ましい。The crystallization solvent is preferably water and / or a lower alcohol, and the lower alcohol is at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, i-propanol and n-butanol. Is more preferred.
【００１０】本発明のジアステレオマー塩は、一般式
（Ｉ）で表されるThe diastereomer salt of the present invention is represented by the general formula (I)
【化１２】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）光学活性な１−アミノ−
６−メトキシインダンと光学活性なフェニルプロピオン
酸類との塩であることを特徴とするものである。Embedded image (In the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom.) Optically active 1-amino-
It is a salt of 6-methoxyindane and optically active phenylpropionic acids.
【００１１】本発明のジアステレオマー塩は、式（Ｉ）
中、ＲがＨである式（ＩＶ）The diastereomer salt of the present invention has the formula (I)
Wherein R is H, formula (IV)
【化１３】 で表される（−）−１−アミノ−６−メトキシインダン
・（−）−２−フェニルプロピオン酸塩、または、Ｒが
イソブチル基である式（Ｖ）Embedded image (-)-1-amino-6-methoxyindane. (-)-2-phenylpropionate represented by the formula: or a formula (V) wherein R is an isobutyl group.
【００１２】[0012]
【化１４】 で表される（＋）−１−アミノ−６−メトキシインダン
・（＋）−イブプロフェン塩であることが好ましい。Embedded image (+)-1-amino-6-methoxyindane. (+)-Ibuprofen salt represented by the following formula:
【００１３】[0013]
【発明の効果】本発明の光学活性アミノインダン誘導体
の製造方法は、一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマ
ー塩The process for producing an optically active aminoindane derivative of the present invention comprises a diastereomer salt represented by the general formula (I):
【化１５】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を晶析溶媒から選択的に
析出させることができるので、ジアステレオマー塩を高
収率で分離することが可能となり、分離したジアステレ
オマー塩は、公知の方法で簡単に光学活性な１−アミノ
−６−メトキシインダンと光学活性なフェニルプロピオ
ン酸類とに分離することができるので、収率よくかつ高
純度で目的とする光学活性な１−アミノ−６−メトキシ
インダンを得ることができる。Embedded image (In the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom.) The diastereomer salt can be selectively precipitated from the crystallization solvent. It becomes possible to separate in a high yield, and the separated diastereomer salt can be easily separated into optically active 1-amino-6-methoxyindane and optically active phenylpropionic acids by a known method. Therefore, the desired optically active 1-amino-6-methoxyindane can be obtained with high yield and high purity.
【００１４】また、光学活性カラムによるクロマト分取
法のように膨大な設備投資を必要とすることなく光学活
性な１−アミノ−６−メトキシインダンを得ることがで
きるので、工業的に利用できるきわめて簡便な製造方法
である。さらに、ジアステレオマー塩を分離して得られ
る光学活性なフェニルプロピオン酸類は、再び本発明の
光学活性アミノインダン誘導体の製造方法に用いること
が可能であるため、工業的生産の経済効率をも高めるこ
とができる。[0014] Further, since 1-amino-6-methoxyindane which is optically active can be obtained without requiring enormous capital investment unlike the chromatographic preparative method using an optically active column, it is very simple to use industrially. Manufacturing method. Furthermore, the optically active phenylpropionic acids obtained by separating diastereomeric salts can be used again in the method for producing an optically active aminoindane derivative of the present invention, thereby also increasing the economic efficiency of industrial production. be able to.
【００１５】また、本発明の光学活性アミノインダン誘
導体の製造方法は、（±）−１−アミノ−６−メトキシ
インダンと、光学活性なフェニルプロピオン酸類とを反
応溶媒中で反応させるので、高収率で一般式（Ｉ）で表
されるジアステレオマー塩In the method for producing an optically active aminoindane derivative of the present invention, (±) -1-amino-6-methoxyindane is reacted with an optically active phenylpropionic acid in a reaction solvent. Diastereomeric salt represented by general formula (I)
【化１６】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を得ることができる。す
なわち、光学分割剤である光学活性なフェニルプロピオ
ン酸類は、（±）−１−アミノ−６−メトキシインダン
と１：１でジアステレオマー塩を形成し、また副生成物
もほとんど生成しないので、極めて収率よくジアステレ
オマー塩を得ることができる。Embedded image (In the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom). That is, the optically active phenylpropionic acids, which are optical resolving agents, form diastereomeric salts at a ratio of 1: 1 with (±) -1-amino-6-methoxyindane, and hardly generate by-products. Diastereomeric salts can be obtained in very good yields.
【００１６】[0016]
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態につ
いて説明する。Embodiments of the present invention will be described below.
【００１７】本発明において原料として用いられるラセ
ミ体の１−アミノ−６−メトキシインダンの合成法は特
に限定されないが、例えばＪ．ＺｈａｎｇらによりＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８巻、５５６ページ（１９９３
年）に記載されている方法で６−メトキシ−１−インダ
ノンを合成し、通常の方法で還元アミノ化することによ
り容易に得られる。また上記一般式（ＩＩＩ）で表され
る光学分割剤のうち特に重要な物は、（−）−２−フェ
ニルプロピオン酸と（＋）−イブプロフェンであるが、
いずれの化合物も既知の化合物であり、公知の合成法に
より得ることができ、または市販品を用いることもでき
る。The method of synthesizing the racemic 1-amino-6-methoxyindane used as a raw material in the present invention is not particularly limited. Zhang et al.
Org. Chem. 58, 556 pages (1993)
) Can be easily obtained by synthesizing 6-methoxy-1-indanone according to the method described in J. Am. Particularly important ones among the optical resolving agents represented by the general formula (III) are (−)-2-phenylpropionic acid and (+)-ibuprofen,
Each compound is a known compound and can be obtained by a known synthesis method, or a commercially available product can be used.
【００１８】通常光学分割の操作としては、式（ＩＩ）
の１−アミノ−６−メトキシインダン１モルに対し、一
般式（ＩＩＩ）の光学分割剤を０．１〜２モルの割合で
用いることが好ましく、さらには０．５〜１モルの割合
で使用することが好ましい。式（ＩＩ）の１−アミノ−
６−メトキシインダンと一般式（ＩＩＩ）の光学分割剤
は１：１のモル比でジアステレオマー塩を形成するの
で、光学分割剤をモル比で１以上用いることはさして価
値のあることではない。一方、モル比が１を下回るにつ
れてジアステレオマー塩の収率は若干低下するものの、
大きな違いはなく、モル比が０．５においてもなお充分
な量の塩を析出させることができる。Usually, the operation of optical resolution is represented by the formula (II)
It is preferable to use the optical resolving agent of the general formula (III) in a ratio of 0.1 to 2 mol, more preferably 0.5 to 1 mol, per 1 mol of 1-amino-6-methoxyindane. Is preferred. 1-amino- of formula (II)
Since 6-methoxyindane and the optical resolving agent of the general formula (III) form a diastereomer salt in a molar ratio of 1: 1, it is not worthwhile to use the optical resolving agent in a molar ratio of 1 or more. . On the other hand, as the molar ratio falls below 1, the yield of diastereomeric salts slightly decreases,
There is no significant difference, and a sufficient amount of salt can be precipitated even when the molar ratio is 0.5.
【００１９】本発明において得られるジアステレオマー
塩（Ｉ）は、新規な化合物であり、このジアステレオマ
ー塩を、低級アルコール、特にメタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはこれら
一種と水との混合物から再結晶することにより、一方の
ジアステレオマー塩を難溶性の結晶として析出させ、濾
過により高純度に単離することができる。ここに用いる
晶析溶媒の種類と量は特に限定されることはなく、ジア
ステレオマー塩の種類により実験的に決めればよい。The diastereomer salt (I) obtained in the present invention is a novel compound, and this diastereomer salt is combined with a lower alcohol, especially methanol, ethanol, i-propanol, n-butanol, or one of these. By recrystallizing from a mixture with water, one diastereomer salt is precipitated as a sparingly soluble crystal, and can be isolated with high purity by filtration. The type and amount of the crystallization solvent used here are not particularly limited, and may be determined experimentally depending on the type of diastereomer salt.
【００２０】得られた難溶性のジアステレオマー塩は、
酸およびアルカリを作用させることにより、容易に分解
して式（ＩＩ）で表される光学活性な１−アミノ−６−
メトキシインダンと一般式（ＩＩＩ）で表される光学活
性なフェニルプロピオン酸を別々に取得することができ
る。通常は、まず、希塩酸などの安価な無機酸を加えて
フェニルプロピオン酸を遊離させ、次いで、適当な有機
溶媒で抽出して１−アミノ−６−メトキシインダンの酸
性溶液と分離回収した後、水酸化ナトリウム水溶液など
の安価な無機塩基を加えて１−アミノ−６−メトキシイ
ンダンを遊離させ、適当な有機溶媒で抽出分離する。こ
のようにして得られた光学活性な１−アミノ−６−メト
キシインダンは高い化学純度と光学純度を有している。The poorly soluble diastereomer salt obtained is
The compound is easily decomposed by the action of an acid and an alkali to give an optically active 1-amino-6 represented by the formula (II).
Methoxyindane and the optically active phenylpropionic acid represented by the general formula (III) can be obtained separately. Usually, first, an inexpensive inorganic acid such as dilute hydrochloric acid is added to release phenylpropionic acid, then extracted with an appropriate organic solvent and separated and recovered from an acidic solution of 1-amino-6-methoxyindane. An inexpensive inorganic base such as an aqueous sodium oxide solution is added to release 1-amino-6-methoxyindane, which is extracted and separated with a suitable organic solvent. The optically active 1-amino-6-methoxyindane thus obtained has high chemical purity and optical purity.
【００２１】このジアステレオマー塩は再結晶により収
率良く高純度の結晶として得ることができ、特に工業的
に価値のあるものである。以下に実施例により本発明を
さらに詳しく説明する。This diastereomer salt can be obtained as high-purity crystals in good yield by recrystallization, and is particularly industrially valuable. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
【００２２】[0022]
【実施例】（ラセミ体１−アミノ−６−メトキシインダ
ンの合成）１ｌオートクレーブにラネーニッケル触媒11
ｇを取り、メタノール中で水素により活性化させた後、
メタノールをデカントして除く。アンモニアの10％メタ
ノール溶液63mlを加えた後、６−メトキシ−１−インダ
ノン10.7ｇとメタノール50mlを加え、水素ガスで置換し
た後、90℃で7kg/cm２ の水素圧下で還元アミノ化を７
時間行った。室温まで冷却後、上澄み液を濾過し、触媒
をさらにメタノール20mlで２回洗浄し、併せて減圧下に
メタノールを留去し、残査を蒸留した。ｂｐ：102〜110
℃／４mmHg。収量：7.42ｇ（収率68.9％）。EXAMPLES (Synthesis of racemic 1-amino-6-methoxyindane) Raney nickel catalyst 11 was added to a 1-liter autoclave.
g and activation with hydrogen in methanol,
The methanol is decanted off. After adding 63 ml of a 10% methanol solution of ammonia, 10.7 g of 6-methoxy-1-indanone and 50 ml of methanol were added, and the atmosphere was replaced with hydrogen gas. Then, reductive amination was carried out at 90 ° C. under a hydrogen pressure of 7 kg / cm 2.
Time went. After cooling to room temperature, the supernatant was filtered, the catalyst was further washed twice with 20 ml of methanol, the methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled. bp: 102-110
° C / 4mmHg. Yield: 7.42 g (68.9% yield).
【００２３】（実施例１）１-アミノ-６-メトキシイン
ダンの２-フェニルプロピオン酸による光学分割 （±）-１‐アミノ‐６−メトキシインダン821mg（5.0m
mol）をメタノール10.0mlに溶解させ、攪拌していると
ころへ、(Ｒ)-(−)-２-フェニルプロピオン酸 751mg
（5.0mmol）の入ったメタノール溶液5.0mlを滴下した。
滴下後、溶媒を減圧留去した。得られたジアステレオマ
ー塩に水68.0mlを加え、これを加熱溶解させたのち一晩
放置した。析出した結晶をろ別し、(−)-１-アミノ-６-
メトキシインダン・(−)-２-フェニルプロピオン酸塩 5
96mg（1.896mmol）を得た。収率は75.8％（ラセミ体の
半量を100％とする）、融点202.0〜203.0℃であった。
また旋光度は［α］３０ Ｄ−21.3°（ｃ1.0、MeOH）で
あった。(−)-１-アミノ-６-メトキシインダン・(−)-
２-フェニルプロピオン酸塩のＨ−ＮＭＲを図１に示
す。Example 1 Optical resolution of 1-amino-6-methoxyindane with 2-phenylpropionic acid (±) -1-amino-6-methoxyindane 821 mg (5.0 m
mol) was dissolved in 10.0 ml of methanol, and while stirring, 751 mg of (R)-(−)-2-phenylpropionic acid was added.
(5.0 mmol) of methanol solution (5.0 ml) was added dropwise.
After the addition, the solvent was distilled off under reduced pressure. 68.0 ml of water was added to the obtained diastereomer salt, which was dissolved by heating and left overnight. The precipitated crystals are filtered off, and (−)-1-amino-6-
Methoxyindan ・ (−)-2-phenylpropionate 5
96 mg (1.896 mmol) were obtained. The yield was 75.8% (half the amount of the racemate was 100%), and the melting point was 202.0 to 203.0 ° C.
The optical rotation was [α] 30 D -21.3 ° (c1.0, MeOH). (−)-1-amino-6-methoxyindane ・ (−)-
H-NMR of 2-phenylpropionate is shown in FIG.
【００２４】この塩に１M塩酸とエーテルを加え、有機
層の(Ｒ)-(−)-２-フェニルプロピオン酸を回収した。
残った塩酸塩水溶液に、6M水酸化ナトリウム水溶液を加
えpHを11以上にしたのち、(−)-１-アミノ-６-メトキシ
インダンを、エーテル（10.0ml×３）により抽出した。
その抽出液を硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、溶媒を減圧
留去することにより、(−)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダン298mg（1.814mmol）を得た。収率は95.7％、旋光度
は［α］３０ Ｄ−23.3°（ｃ1.0,MeOH）であった。1 M hydrochloric acid and ether were added to this salt, and (R)-(-)-2-phenylpropionic acid in the organic layer was recovered.
To the remaining aqueous solution of hydrochloride, a 6M aqueous solution of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 11 or more, and then (-)-1-amino-6-methoxyindane was extracted with ether (10.0 ml × 3).
The extract was dried over sodium sulfate overnight, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 298 mg (1.814 mmol) of (-)-1-amino-6-methoxyindane. The yield was 95.7%, and the optical rotation was [α] 30 D -23.3 ° (c1.0, MeOH).
【００２５】得られた(−)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダンを無水酢酸でアセチル化したのち、シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、下記のＨＰＬＣ条件で光
学純度を測定したところ、光学純度 99.9%ｅ.ｅ.以上の
（−）‐体であることを確認した。以上の結果から分割
効率は75.7%であった。The resulting (-)-1-amino-6-methoxyindane was acetylated with acetic anhydride, purified by silica gel thin-layer chromatography, and measured for optical purity under the following HPLC conditions. It was confirmed that the (-)-form was 99.9% ee or more. From the above results, the division efficiency was 75.7%.
【００２６】 ＨＰＬＣ条件 カラム：CHIRALCEL OD‐H （ダイセル製） 移動相：2‐プロパノール／ｎ‐ヘキサン （２０／８０） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２５４ｎｍ （実施例２）１-アミノ-６-メトキシインダンの２-フェ
ニルプロピオン酸による光学分割 上記の操作と同様に、(±)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダン328mg（2.0mmol）と、(Ｒ)-(−)-２-フェニルプロ
ピオン酸 301mg（2.0mmol）とのジアステレオマー塩を
調製した。この塩に２‐プロパノール15.3mlを加え、加
熱溶解させたのち一晩放置した。析出した結晶をろ別
し、(−)-１-アミノ-６-メトキシインダン・(−)-２-フ
ェニルプロピオン酸塩248mg（0.789mmol）を得た。収率
は78.9％（ラセミ体の半量を100％とする）、融点193.0
〜195.0℃であった。また旋光度は［α］３０ Ｄ−20.2
°（ｃ1.0,MeOH）であった。HPLC conditions Column: CHIRALCEL OD-H (manufactured by Daicel) Mobile phase: 2-propanol / n-hexane (20/80) Flow rate: 0.5 ml / min Detection wavelength: 254 nm (Example 2) 1-amino- Optical Resolution of 6-Methoxyindane with 2-Phenylpropionic Acid In the same manner as described above, (±) -1-amino-6-methoxyindane 328 mg (2.0 mmol) and (R)-(−)-2-phenylpropionate were used. A diastereomeric salt with 301 mg (2.0 mmol) of ononic acid was prepared. 15.3 ml of 2-propanol was added to the salt, dissolved by heating, and left overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 248 mg (0.789 mmol) of (-)-1-amino-6-methoxyindane. (-)-2-phenylpropionate. The yield was 78.9% (half the amount of the racemate was 100%), melting point 193.0
19195.0 ° C. The optical rotation is [α] 30 D -20.2
° (c 1.0, MeOH).
【００２７】この塩を上記の操作と同様に、分解して
(−)-１-アミノ-６-メトキシインダン125mg(0.761mmol)
を得た。収率は96.5％、旋光度は［α］３０ Ｄ−23.5°
（c1.0,MeOH）であった。This salt is decomposed in the same manner as described above.
125 mg (0.761 mmol) of (-)-1-amino-6-methoxyindane
I got The yield is 96.5% and the optical rotation is [α] 30 D -23.5 °
(C1.0, MeOH).
【００２８】得られた(−)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダンを無水酢酸でアセチル化したのち、シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、実施例１と同様のＨＰＬ
Ｃ条件で光学純度を測定したところ、光学純度 94.9%
ｅ.ｅ.の(−)‐体であることを確認した。分割効率は7
4.9%であった。After the obtained (-)-1-amino-6-methoxyindane was acetylated with acetic anhydride, it was purified by silica gel thin-layer chromatography.
When the optical purity was measured under the condition C, the optical purity was 94.9%.
It was confirmed to be the (-)-form of ee. Splitting efficiency is 7
It was 4.9%.
【００２９】（実施例３）１‐アミノ‐６‐メトキシイ
ンダンのイブプロフェンによる光学分割 (±)-１-アミノ-６-メトキシインダン328mg（2.0mmol）
をメタノール3.0mlに溶解させ、攪拌しているところ
へ、(Ｓ)-(＋)-イブプロフェン413mg（2.0mmol）のメタ
ノール 2.0ml溶液を滴下した。滴下後、溶媒を減圧留去
した。得られたジアステレオマー塩に水 195.0mlを加
え、これを加熱溶解させたのち一晩放置した。析出した
結晶をろ別し、(＋)-１-アミノ-６-メトキシインダン・
(＋)-イブプロフェン塩 301mg（0.812mmol）を得た。
収率は81.2％（ラセミ体の半量を100％とする）、融点1
91.0〜192.0℃であった。また旋光度は［α］３０ Ｄ+1
5.5°（ｃ1.0,MeOH）であった。(＋)-１-アミノ-６-メ
トキシインダン・(＋)-イブプロフェン塩のＨ−ＮＭＲ
を図２に示す。(Example 3) Optical resolution of 1-amino-6-methoxyindane with ibuprofen (±) -1-amino-6-methoxyindane 328 mg (2.0 mmol)
Was dissolved in 3.0 ml of methanol, and while stirring, a solution of 413 mg (2.0 mmol) of (S)-(+)-ibuprofen in 2.0 ml of methanol was added dropwise. After the addition, the solvent was distilled off under reduced pressure. 195.0 ml of water was added to the obtained diastereomer salt, which was dissolved by heating and left overnight. The precipitated crystals are filtered off, and (+)-1-amino-6-methoxyindane.
301 mg (0.812 mmol) of (+)-ibuprofen salt were obtained.
The yield is 81.2% (half the amount of the racemate is 100%), melting point 1
91.0-192.0 ° C. The optical rotation is [α] 30 D +1
5.5 ° (c 1.0, MeOH). H-NMR of (+)-1-amino-6-methoxyindane. (+)-Ibuprofen salt
Is shown in FIG.
【００３０】この塩に1M塩酸とエーテルを加え、有機層
の(Ｓ)-(＋)-イブプロフェンを回収した。残った塩酸塩
水溶液に６M水酸化ナトリウム水溶液を加えｐHを11以上
にしたのち、(＋)-１-アミノ-６-メトキシインダンを、
エーテル（ 5.0ml×３）により抽出した。その抽出液を
硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、溶媒を減圧留去すること
により、(＋)-１-アミノ-６-メトキシインダン120mg
（0.730mmol）を得た。収率は90.0％、旋光度は［α］
３０ Ｄ＋26.3°（ｃ1.0,MeOH）であった。1M hydrochloric acid and ether were added to this salt, and (S)-(+)-ibuprofen in the organic layer was recovered. A 6M aqueous solution of sodium hydroxide was added to the remaining aqueous solution of hydrochloride to adjust the pH to 11 or more, and then (+)-1-amino-6-methoxyindane was added.
Extracted with ether (5.0 ml × 3). The extract was dried over sodium sulfate overnight, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (+)-1-amino-6-methoxyindane (120 mg).
(0.730 mmol) was obtained. The yield is 90.0% and the optical rotation is [α]
30 D + 26.3 ° (c1.0, MeOH) was.
【００３１】得られた(＋)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダンを無水酢酸でアセチル化したのち、シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、下実施例１と同様のＨＰ
ＬＣ条件で光学純度を測定したところ、光学純度 99.9%
ｅ.ｅ.以上の（＋）‐体であることを確認した。分割効
率は81.1％であった。The obtained (+)-1-amino-6-methoxyindane was acetylated with acetic anhydride and purified by silica gel thin layer chromatography.
When the optical purity was measured under LC conditions, the optical purity was 99.9%.
It was confirmed to be a (+)-form of ee or higher. The splitting efficiency was 81.1%.
【００３２】（実施例４）１‐アミノ‐６‐メトキシイ
ンダンのイブプロフェンによる光学分割 上記の操作と同様に、(±)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダン328mg（2.0mmol）をエタノール 3.2mlに溶解させ、
攪拌しているところへ、(Ｓ)-(＋)-イブプロフェン 413
mg（2.0mmol）のエタノール2.0ml溶液を滴下した。滴下
後、析出したジアステレオマー塩を、加熱溶解させ、一
晩放置した。析出した結晶をろ別し、(＋)-１-アミノ-
６-メトキシインダン・(＋)-イブプロフェン塩288mg
（0.808mmol）を得た。収率は 80.8％（ラセミ体の半量
を100％とする）、融点193.0〜195.0℃であった。また
旋光度は［α］３０ Ｄ+13.4°（ｃ1.0， MeOH）であっ
た。Example 4 Optical Resolution of 1-Amino-6-methoxyindane with Ibuprofen In the same manner as described above, 328 mg (2.0 mmol) of (±) -1-amino-6-methoxyindane was dissolved in 3.2 ml of ethanol. Dissolve,
(S)-(+)-Ibuprofen 413
A solution of mg (2.0 mmol) in 2.0 ml of ethanol was added dropwise. After the dropping, the precipitated diastereomer salt was dissolved by heating and left overnight. The precipitated crystals are filtered off, and (+)-1-amino-
6-methoxyindane / (+)-ibuprofen salt 288mg
(0.808 mmol) was obtained. The yield was 80.8% (half the amount of the racemate was 100%) and the melting point was 193.0 to 195.0 ° C. In addition, the optical rotation was [α] 30 D + 13.4 ° (c1.0, MeOH).
【００３３】この塩を上記の操作と同様に、分解を行
い、(＋)-１-アミノ-６-メトキシインダン115mg(0.700m
mol)を得た。収率は86.7％、旋光度は［α］３０ Ｄ＋2
3.1°（c1.0，MeOH）であった。This salt was decomposed in the same manner as described above, and 115 mg of (+)-1-amino-6-methoxyindane (0.700 m
mol). The yield was 86.7% and the optical rotation was [α] 30 D +2
3.1 ° (c 1.0, MeOH).
【００３４】得られた(＋)-１-アミノ-６-メトキシイン
ダンを無水酢酸でアセチル化したのち、シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、実施例１と同様のＨＰＬ
Ｃ条件で光学純度を測定したところ、光学純度 90.6%
ｅ.ｅ.の（＋）‐体であることを確認した。分割効率は
73.2%であった。The obtained (+)-1-amino-6-methoxyindane was acetylated with acetic anhydride, purified by thin-layer chromatography on silica gel, and subjected to the same HPLC as in Example 1.
When the optical purity was measured under the condition C, the optical purity was 90.6%.
It was confirmed to be the (+)-form of ee. The splitting efficiency is
73.2%.
【００３５】上記の実施例から明らかなように、本発明
の製造方法によれば、収率よく高純度であって、かつ簡
便に目的とする光学活性な１−アミノ−６−メトキシイ
ンダンを得ることができた。As is evident from the above examples, according to the production method of the present invention, the desired optically active 1-amino-6-methoxyindane can be easily obtained with high yield and high purity. I was able to.
【図１】(−)-１-アミノ-６-メトキシインダン・(−)-
２-フェニルプロピオン酸塩のＨ−ＮＭＲチャートFIG. 1. (−)-1-amino-6-methoxyindane ・ (−)-
H-NMR chart of 2-phenylpropionate
【図２】(＋)-１-アミノ-６-メトキシインダン・(＋)-
イブプロフェン塩のＨ−ＮＭＲチャートFIG. 2 (+)-1-Amino-6-methoxyindane. (+)-
H-NMR chart of ibuprofen salt
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) // C07M 7:00 C07M 7:00
Claims (8)
ー塩 【化１】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を晶析溶媒から選択的に
析出させてジアステレオマー塩を分離し、分離した該ジ
アステレオマー塩を分解して光学活性な１−アミノ−６
−メトキシインダンを得ることを特徴とする光学活性ア
ミノインダン誘導体の製造方法。1. A diastereomer salt represented by the general formula (I): (Wherein, in the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) from a crystallization solvent to separate diastereomeric salts. The diastereomer salt is decomposed to give optically active 1-amino-6
-A process for producing an optically active aminoindane derivative, characterized by obtaining methoxyindane.
ノ−６−メトキシインダン 【化２】 （式（ＩＩ）中＊は不斉炭素原子を表す）と、一般式
（ＩＩＩ）で表される光学活性なフェニルプロピオン酸
類 【化３】 （式（ＩＩＩ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキ
ル基を、＊は不斉炭素原子を表す）とを反応溶媒中で反
応させ、一般式（Ｉ）で表されるジアステレオマー塩 【化４】 （式（Ｉ）中、ＲはＨまたは炭素数１〜６のアルキル基
を、＊は不斉炭素原子を表す）を晶析溶媒から選択的に
析出させてジアステレオマー塩を分離し、分離した該ジ
アステレオマー塩を分解して光学活性な１−アミノ−６
−メトキシインダンを得ることを特徴とする光学活性ア
ミノインダン誘導体の製造方法。2. A (±) -1-amino-6-methoxyindane represented by the formula (II): (Wherein * in the formula (II) represents an asymmetric carbon atom) and an optically active phenylpropionic acid represented by the general formula (III): (Wherein, in the formula (III), R is H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) in a reaction solvent, and a diastereomer represented by the general formula (I) Mer salt (Wherein, in the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom) from a crystallization solvent to separate diastereomeric salts. The diastereomer salt is decomposed to give optically active 1-amino-6
-A process for producing an optically active aminoindane derivative, characterized by obtaining methoxyindane.
ノ−６−メトキシインダン１モルに対し、式（ＩＩＩ）
で表される光学活性なフェニルプロピオン酸類を、０．
１〜２モルの割合で反応させることを特徴とする請求項
２に記載の光学活性アミノインダン誘導体の製造方法。3. A compound of the formula (III) based on 1 mol of the (±) -1-amino-6-methoxyindane represented by the formula (II)
The optically active phenylpropionic acids represented by
The method for producing an optically active aminoindane derivative according to claim 2, wherein the reaction is carried out at a ratio of 1 to 2 mol.
アルコールであることを特徴とする請求項１、２または
３記載の光学活性アミノインダン誘導体の製造方法。4. The method for producing an optically active aminoindane derivative according to claim 1, wherein the crystallization solvent is water and / or a lower alcohol.
タノール、ｉ−プロパノールおよびｎ−ブタノールから
なる群より選ばれた少なくとも１つであることを特徴と
する請求項４記載の光学活性アミノインダン誘導体の製
造方法。5. The production of an optically active aminoindane derivative according to claim 4, wherein the lower alcohol is at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, i-propanol and n-butanol. Method.
を、＊は不斉炭素原子を表す）光学活性な１−アミノ−
６−メトキシインダンと光学活性なフェニルプロピオン
酸類とのジアステレオマー塩。6. A compound represented by the general formula (I): (In the formula (I), R represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom.) Optically active 1-amino-
Diastereomeric salts of 6-methoxyindane with optically active phenylpropionic acids.
とする式（ＩＶ） 【化６】 で表される（−）−１−アミノ−６−メトキシインダン
・（−）−２−フェニルプロピオン酸塩。7. A compound of the formula (IV), wherein R in claim 6 is H. (-)-1-amino-6-methoxyindane. (-)-2-phenylpropionate represented by the formula:
ことを特徴とする式（Ｖ） 【化７】 で表される（＋）−１−アミノ−６−メトキシインダン
・（＋）−イブプロフェン塩。8. A compound of the formula (V), wherein R in claim 6 is an isobutyl group. (+)-1-amino-6-methoxyindane. (+)-Ibuprofen salt represented by the formula:
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007523154A (en) * | 2004-02-19 | 2007-08-16 | ペーページェー−シプシー | Novel synthesis method of substituted α-aminoindane derivatives |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
-
2000
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Cited By (3)
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| JP4790636B2 (en) * | 2004-02-19 | 2011-10-12 | ペーページェー−シプシー | Novel synthesis method of substituted α-aminoindane derivatives |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
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