JP2000344694A - Production of optically active 3-pentyn-2-ol - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an optically active 3-pentyn-2-ol useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, etc., on an industrial scale in high reaction yield and optical yield at a low cost using a catalytic amount of asymmetric source by using a metallic catalyst containing a specific ligand. SOLUTION: The objective compound of formula III is produced by the hydrogen-transfer asymmetric reduction of (A) 3-pentyn-2-on of formula I with formic acid in the presence of a catalyst comprising a combination of (B) a compound of a group VIII metal of the periodic table (preferably a ruthenium compound) and (C) an asymmetric ligand of formula II [R3 and R4 are each a (substituted)alkyl, an aryl or an aromatic ring; R5 and R6 are each H, a lower alkyl, an acyl or the like; the mark * represents asymmetric carbon atom] and a base (preferably a tertiary organic amine). The reaction is preferably carried out by using acetonitrile or dimethylformamide as a reaction solvent.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は３−ペンチン−２−
オンの水素移動型不斉還元により、医薬等の合成中間体
として有用な３−ペンチン−２−オールを製造する方法
に関する。The present invention relates to 3-pentyne-2-
The present invention relates to a method for producing 3-pentyn-2-ol, which is useful as an intermediate for the synthesis of drugs and the like, by asymmetric hydrogen transfer-type reduction of on.

【０００２】[0002]

【従来の技術】光学活性２級アルコール類、とりわけ分
子中にアセチレン結合を持つ光学活性プロパルギルアル
コール類等は医薬、液晶化合物、天然物合成の不斉合成
等において有用な中間体である。従来３−ペンチン−２
−オールを製造する方法としては、特開平５−３１７０
９０号公報に開示されているラセミ体のアルコールをリ
パーゼの存在下に不斉アシル化し、光学活性アルコール
を得る光学分割方法がある。この方法によれば高い光学
純度の３−ペンチン−２−オールが得られるが、光学分
割法であるため、各光学異性体の収率は最大で５０％で
ある。2. Description of the Related Art Optically active secondary alcohols, especially optically active propargyl alcohols having an acetylene bond in the molecule, are useful intermediates in pharmaceuticals, liquid crystal compounds, asymmetric synthesis of natural products, and the like. Conventional 3-pentin-2
Japanese Patent Laid-Open No. 5-3170 discloses a method for producing all.
There is an optical resolution method for obtaining an optically active alcohol by asymmetrically acylating a racemic alcohol in the presence of a lipase as disclosed in JP-A-90. According to this method, 3-pentyn-2-ol having high optical purity can be obtained, but the yield of each optical isomer is at most 50% because of the optical resolution method.

【０００３】光学活性アルコールを高収率で合成するた
めには、プロキラルなケトンを不斉還元する方法が有効
であり、光学活性３−ペンチン−２−オールを合成する
にあたっては３−ペンチン−２−オンを不斉還元する技
術が求められており、光学活性な還元試薬や金属水素化
物、あるいは光学活性な配位子の存在下にボランを用い
てカルボニル化合物を不斉還元する方法がＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、５６７（１９９４）等に記載されている。しか
し、この方法は、反応速度や立体選択性の面で満足でき
ない場合があり、しかも反応基質に対して当量以上の光
学活性な反応試薬や還元剤を用いる必要があること、反
応後中和処理が必要であることなど光学活性アルコール
類の大量合成方法として実用的ではないという欠点をも
っている。このため、従来より、光学活性アルコール類
を製造するための一般性の高い、しかも高活性な触媒を
用いての新しい製造方法の実現が望まれていた。特開平
１０−２３６９８６号公報には、アセチレン結合を持つ
カルボニル化合物を不斉還元する技術として、遷移金属
錯体と塩基と光学活性含窒素化合物の三成分系触媒の存
在下に、水素供与性の有機または無機化合物の存在下に
水素移動型不斉還元してアセチレン結合を持つ光学活性
アルコールを製造する方法に関する発明が記載されてい
る。具体的には、水素供与性化合物としてイソプロピル
アルコール、塩基として、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、４級アンモニウム塩を使用する方法が開示されて
いる。しかし、水素供与体としてイソプロピルアルコー
ルを使う時は反応液基質濃度が０．１Ｍと低く、実用的
でないことや、反応系に微量の酸素が存在すると触媒が
失活するため工業的に有利な製造法とはいえない。効率
的な光学活性３−ペンチン−２−オールの合成のために
は、より有効な不斉還元反応が求められてきた。In order to synthesize optically active alcohols in high yield, it is effective to asymmetrically reduce a prochiral ketone. In synthesizing optically active 3-pentyn-2-ol, 3-pentyn-2-ol is used. A technology for asymmetric reduction of -one is required, and a method for asymmetric reduction of a carbonyl compound using borane in the presence of an optically active reducing reagent, a metal hydride, or an optically active ligand is known as Synthe.
sis, 567 (1994) and the like. However, this method may be unsatisfactory in terms of reaction rate and stereoselectivity, and requires the use of an optically active reagent or reducing agent in an amount equal to or greater than the reaction substrate, and a neutralization treatment after the reaction. Is not practical as a method for mass-synthesizing optically active alcohols. Therefore, it has been desired to realize a new production method using a highly active and highly active catalyst for producing optically active alcohols. JP-A-10-236986 discloses a technique for asymmetrically reducing a carbonyl compound having an acetylene bond as a hydrogen-donating organic compound in the presence of a ternary catalyst comprising a transition metal complex, a base and an optically active nitrogen-containing compound. Alternatively, there is described an invention relating to a method for producing an optically active alcohol having an acetylene bond by asymmetric hydrogen-transfer reduction in the presence of an inorganic compound. Specifically, a method is disclosed in which isopropyl alcohol is used as a hydrogen-donating compound, and an alkali metal, an alkaline earth metal, and a quaternary ammonium salt are used as a base. However, when isopropyl alcohol is used as a hydrogen donor, the substrate concentration of the reaction solution is as low as 0.1 M, which is not practical. Not a law. For efficient synthesis of optically active 3-pentyn-2-ol, a more effective asymmetric reduction reaction has been required.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、触媒
量の不斉源を用い、高い反応収率および光学収率で、安
価で工業的に光学活性３−ペンチン−２−オールを製造
する方法を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to produce optically active 3-pentyn-2-ol inexpensively and industrially with a high reaction yield and an optical yield using a catalytic amount of an asymmetric source. It is to provide a way to do it.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、特定の配位子を用
いた金属触媒と、水素源にギ酸を用いた不斉水素移動型
還元により、高選択率で目的化合物が得られることを見
出し、本発明を完成した。すなわち本発明の要旨は、下
式（１）The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a metal catalyst using a specific ligand and an asymmetric hydrogen transfer using formic acid as a hydrogen source. The present inventors have found that the target compound can be obtained with high selectivity by pattern reduction, and have completed the present invention. That is, the gist of the present invention is as follows:

【０００６】[0006]

【化６】 Embedded image

【０００７】で表わされる３−ペンチン−２−オンを、
周期律表第VIII族金属化合物と下記一般式（２）3-pentyn-2-one represented by the formula:
Group VIII metal compound of the periodic table and the following general formula (2)

【０００８】[0008]

【化７】 Embedded image

【０００９】（式中、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立し
て、置換基を有していても良いアルキル基、アリール基
又は芳香族複素環基を示す。また、Ｒ³ とＲ⁴ は互いに
結合し又は縮合して環を形成しても良い。Ｒ⁵ 及びＲ⁶
はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基、カルバモイル基、チオアシル基、チオカルバモイ
ル基及びアルキル又はアリールスルホニル基を示す。＊
は不斉炭素を示す。）で示される不斉配位子とを組み合
わせた触媒と塩基の存在下、ギ酸により水素移動型不斉
還元することを特徴とする下式（３）[0009] (wherein, R ³ and R ⁴ are each independently an optionally substituted alkyl group, an aryl group or an aromatic heterocyclic group. Further, R ³ and R ⁴ are each R ⁵ and R ⁶ may be bonded or fused to form a ring.
Each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, a thioacyl group, a thiocarbamoyl group, and an alkyl or arylsulfonyl group. *
Represents an asymmetric carbon. (3) wherein the hydrogen transfer type asymmetric reduction is carried out with formic acid in the presence of a catalyst and a base in which the asymmetric ligand represented by the formula (1) is combined.

【００１０】[0010]

【化８】 Embedded image

【００１１】（式中、＊は不斉炭素を表す）で示される
光学活性３−ペンチン−２−オールの製造方法に存す
る。(Wherein, * represents an asymmetric carbon), the present invention relates to a method for producing optically active 3-pentyn-2-ol represented by the formula:

【００１２】[0012]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明方法に使用される触媒を構成する不斉配位子は、
前記一般式（２）で示される。一般式（２）においてＲ
³ 、Ｒ⁴ で示されるアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、或いはＲ³ とＲ⁴
が一緒になったテトラエチレン基（シクロヘキサン環を
なす）などが挙げられる。Ｒ³ 、Ｒ⁴ で示されるアリー
ル基としてはフェニル基、４−メチルフェニル基、３，
５−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基など
があげられる。Ｒ³ 、Ｒ⁴ で示される芳香族複素環基と
してはフリル基、ピリジル基等が挙げられる。これらの
基はさらに置換されていてもよく、置換基としてはメチ
ル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、メト
キシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、塩素原子、
臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子から選ばれる１
個もしくは２個以上の基である。Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては、
フェニル基、置換フェニル基が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The asymmetric ligand constituting the catalyst used in the method of the present invention,
It is represented by the general formula (2). In the general formula (2), R
^3, R a methyl group as the alkyl group represented by ^4, ethyl group, n- propyl group, the number of carbon atoms such as isopropyl group 1
6 linear or branched alkyl groups, or R ³ and R ⁴
And a tetraethylene group (forming a cyclohexane ring). The aryl groups represented by R ³ and R ⁴ include a phenyl group, a 4-methylphenyl group,
Examples include a 5-dimethylphenyl group and a 4-methoxyphenyl group. Examples of the aromatic heterocyclic group represented by R ³ and R ⁴ include a furyl group and a pyridyl group. These groups may be further substituted, as substituents methyl group, ethyl group, lower alkyl group such as propyl group, methoxy group, lower alkoxy group such as ethoxy group, chlorine atom,
1 selected from a halogen atom such as a bromine atom and a fluorine atom
Or two or more groups. As R ³ and R ⁴ ,
A phenyl group and a substituted phenyl group are preferred.

【００１３】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ が低級アルキル基を示す場合
は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示
す。なお、本明細書において、低級とは炭素数１〜４を
意味する。Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ がアシル基を示す場合は、例え
ば、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が例
示され、カルバモイル基を示す場合はＮ−メチルカルバ
モイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等が例示され
る。Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ がチオアシル基を示す場合は、例えばチ
オアセチル基、チオプロピオニル基、チオベンゾイル基
等が例示され、チオカルバモイル基を示す場合はＮ−メ
チルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイ
ル基等が例示される。When R ⁵ and R ⁶ represent a lower alkyl group, they represent a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In addition, in this specification, lower means C1-C4. When R ⁵ and R ⁶ represent an acyl group, for example, an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group and the like are exemplified, and when R ⁵ and R ⁶ represent a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group and an N-phenylcarbamoyl group are exemplified. . When R ⁵ and R ⁶ each represent a thioacyl group, examples thereof include a thioacetyl group, a thiopropionyl group, and a thiobenzoyl group. Is exemplified.

【００１４】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ がアルキル又はアリールスルホ
ニル基を示す場合は、炭素数１〜２０のアルキル又はア
リールスルホニル基が例示され、例えばメタンスルホニ
ル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ト
ルエンスルホニル基、２，４，６−メシチルスルホニル
基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−クロロベ
ンゼンスルホニル基等が挙げられる。Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ として
はアリールスルホニル基が好ましく、特にトルエンスル
ホニル基が好ましい。一般式（２）で示される不斉配位
子の中、好ましくは、下記一般式（４）で表されるジア
ミン誘導体である。When R ⁵ and R ⁶ represent an alkyl or arylsulfonyl group, examples thereof include an alkyl or arylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group and a toluenesulfonyl group. A 2,4,6-mesitylsulfonyl group, a 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl group, a 4-methoxybenzenesulfonyl group, a 4-chlorobenzenesulfonyl group, and the like. As R ⁵ and R ⁶ , an arylsulfonyl group is preferable, and a toluenesulfonyl group is particularly preferable. Among the asymmetric ligands represented by the general formula (2), a diamine derivative represented by the following general formula (4) is preferable.

【００１５】[0015]

【化９】 Embedded image

【００１６】（式中、Ｒ⁷ は置換基を有していても良い
アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ ⁸ は水素原子又は
低級アルキル基を示す。Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ独立
して、置換基を有していても良いアルキル基、アリール
基又は芳香族複素環基を示す。＊は不斉炭素を表す。） 更に好ましい不斉配位子は下記一般式（５）で示され
る。(Wherein R⁷May have a substituent
An alkyl group or an aryl group; ⁸Is a hydrogen atom or
Shows a lower alkyl group. R⁹And R^TenAre independent
And an optionally substituted alkyl group or aryl
A group or an aromatic heterocyclic group. * Represents an asymmetric carbon. A more preferred asymmetric ligand is represented by the following general formula (5).
You.

【００１７】[0017]

【化１０】 Embedded image

【００１８】（式中、Ｒ¹²は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ独立して、
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して１〜５の
整数を示す。＊は不斉炭素を表す。） 一般式（４）、（５）のアルキル基、アリール基、ハロ
ゲン原子、アルコキシ基としては、一般式（２）で説明
したものと同様のものが挙げられる。具体的な配位子と
しては１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル
−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−メチル−
Ｎ′−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−ｐ−メトキシフェニルスルホニル１，２−ジフェニ
ルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニ
ル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ｐ−メ
シチルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミ
ン、Ｎ−（２，４，６−トリ−ｉ−プロピル）フェニル
スルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン等が
挙げられる。(Wherein R ¹² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ¹¹ , R ¹³ and R ¹⁴ each independently represent
It represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, or a lower alkoxy group. l, m, and n each independently represent an integer of 1 to 5. * Represents an asymmetric carbon. As the alkyl group, the aryl group, the halogen atom, and the alkoxy group in the general formulas (4) and (5), the same as those described in the general formula (2) can be used. Specific ligands include 1,2-diphenylethylenediamine, N-methyl-1,2-diphenylethylenediamine, N-tosyl-1,2-diphenylethylenediamine, N-methyl-
N'-tosyl-1,2-diphenylethylenediamine,
Np-methoxyphenylsulfonyl 1,2-diphenylethylenediamine, Np-chlorophenylsulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, Np-mesitylsulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, N- (2,4, 6-tri-i-propyl) phenylsulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine and the like.

【００１９】これらの不斉配位子と組み合わせて用いら
れる周期律表第VIII族金属化合物の金属種としては、ル
テニウム、ロジウム、イリジウム、コバルトが例示され
る。化合物としてはＲｕＣｌ₃ −３Ｈ₂ Ｏ、［ＲｕＣｌ
₂ （ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］₂、［ＲｕＣｌ２（ｂｅｎｚ
ｅｎｅ）］₂ 、［ＲｕＣｌ₂ （ｍｅｓｙｔｉｌｅｎ
ｅ）］₂ 、［ＲｕＣｌ₂ （ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｂｅｎ
ｚｅｎｅ）］₂ 、ＲｕＣｌ ₂ （ＰＰｈ₃ ）₃ 、［ＲｕＣ
ｌ₂ （ｃｏｄ）］ｎ、［ＲｕＣｌ₂ （ＣＯ）₃ ］₂、
［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］₂ 、［ＲｈＣｌ₂ （ｐｅｎｔａ
ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙ
ｌ）］₂ 、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］₂ 、ＣｏＣｌ₂ など
が例示され、好ましくは［ＲｕＣｌ₂ （ｐ−ｃｙｍｅｎ
ｅ）］₂ である。When used in combination with these asymmetric ligands
The metal species of the Group VIII metal compound of the periodic table
Examples include ruthenium, rhodium, iridium, and cobalt.
You. The compound is RuCl_Three-3H_TwoO, [RuCl
_Two(P-cymene)]_Two, [RuCl2 (benz)
ene)]_Two, [RuCl_Two(Mesytilen
e)]_Two, [RuCl_Two(Hexamethylben
zene)]_Two, RuCl _Two(PPh_Three)_Three, [RuC
l_Two(Cod)] n, [RuCl_Two(CO)_Three]_Two,
[Rh (cod) Cl]_Two, [RhCl_Two(Penta
methylcyclopentadieny
l)]_Two, [Ir (cod) Cl]_Two, CoCl_TwoSuch
And preferably [RuCl_Two(P-cymen
e)]_TwoIt is.

【００２０】なお、上記化合物のＰｈはフェニル基、ｃ
ｏｄはシクロオクタジエンを表す。不斉配位子と金属化
合物からの触媒生成はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９９５，１１７，ｐ７５６２などにおいて開示されてい
る公知の方法が使用できる。例えばイソプロパノールな
どの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、還
流加熱することにより金属原子に不斉配位子が配位した
錯体が得られる。これをそのまま用いてもよく、あるい
はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１
９９７，３６，ｐ２８５に記載のように錯体を結晶とし
て単離して用いてもよい。In the above compound, Ph is a phenyl group, c
od represents cyclooctadiene. Catalyst formation from an asymmetric ligand and a metal compound is described in J. Am. Am. Chem. Soc. 1
A known method disclosed in, for example, P. 995, 117, p7562 can be used. For example, a complex in which an asymmetric ligand is coordinated to a metal atom can be obtained by heating under reflux in a solvent such as isopropanol in the presence of a base such as triethylamine. This may be used as it is, or Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1
As described in 997, 36, p285, the complex may be isolated and used as crystals.

【００２１】本発明の不斉還元反応は触媒存在下に原料
を水素供与体と接触させて行われる。本発明方法は水素
供与体としてはギ酸を使用することを特徴の１つとす
る。不斉還元反応は塩基存在下で実施される。塩基が存
在すると触媒が安定化し、また不純物による活性低下等
が防止できる。塩基としては、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの第３級有
機アミン類が挙げられる。好適な塩基はトリエチルアミ
ンである。塩基は、触媒に対して過剰量、例えばモル比
で１〜１００００モル倍使用される。トリエチルアミン
を塩基として用いる場合は触媒に対して、１〜１０００
モル倍用いるのが好ましい。The asymmetric reduction reaction of the present invention is carried out by contacting a raw material with a hydrogen donor in the presence of a catalyst. The method of the present invention is characterized in that formic acid is used as a hydrogen donor. The asymmetric reduction reaction is performed in the presence of a base. The presence of a base stabilizes the catalyst, and can prevent a decrease in activity due to impurities. Examples of the base include tertiary organic amines such as trimethylamine, triethylamine and triisopropylamine. A preferred base is triethylamine. The base is used in an excess amount relative to the catalyst, for example, in a molar ratio of 1 to 10,000 times. When triethylamine is used as a base, it is 1 to 1000 relative to the catalyst.
It is preferable to use it on a molar basis.

【００２２】ギ酸とアミンは、別々に反応系に添加して
も良いが、あらかじめギ酸とアミンの共沸混合物を調製
して用いると、これらの原料中の不純物による影響が抑
えられるので好ましい。ギ酸とトリエチルアミンの場
合、共沸混合物のモル比はギ酸：トリエチルアミン＝
５：２なので、ギ酸ないしトリエチルアミンをさらに添
加して最適なギ酸／アミン比にすることが好ましい。Although formic acid and amine may be separately added to the reaction system, it is preferable to prepare and use an azeotropic mixture of formic acid and amine in advance, because the influence of impurities in these raw materials can be suppressed. In the case of formic acid and triethylamine, the molar ratio of the azeotrope is formic acid: triethylamine =
Since the ratio is 5: 2, it is preferable to further add formic acid or triethylamine to obtain an optimal formic acid / amine ratio.

【００２３】反応は、通常、水素供与体であるギ酸を反
応溶媒として利用するが、原料を溶解させるために、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非水素供
与性溶媒を単独又は混合して助溶媒として使用すること
も可能である。特にアセトニトリル又はジメチルホルム
アミドを溶媒として用いると反応速度が増大するので好
ましい。In the reaction, formic acid, which is a hydrogen donor, is usually used as a reaction solvent. In order to dissolve the raw materials, a non-hydrogen-donating solvent such as toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide is used alone or in combination. It is also possible to mix and use as a co-solvent. In particular, it is preferable to use acetonitrile or dimethylformamide as a solvent because the reaction rate increases.

【００２４】触媒の使用量は、例えば第VIII族金属がル
テニウムの場合、通常ルテニウム原子に対する基質（原
料３−ペンチン−２−オン）のモル比（Ｓ／Ｃ）が、１
０から１，０００，０００、好ましくは１００から１，
０００の範囲から選ばれる。原料に対する水素供与体の
ギ酸の量は通常１モル倍から大過剰（通常１０００モル
倍）の範囲までで、好ましくは１モル倍から２０モル倍
の範囲で使用される。反応温度は−７０℃から１００
℃、好ましくは０℃から７０℃の範囲から選ばれる。When the Group VIII metal is ruthenium, for example, the molar ratio (S / C) of the substrate (raw material 3-pentyn-2-one) to ruthenium atom is usually 1
0 to 1,000,000, preferably 100 to 1,
000 range. The amount of the formic acid of the hydrogen donor relative to the raw material is usually in the range of 1 mol times to a large excess (usually 1000 mol times), preferably in the range of 1 mol time to 20 mol times. Reaction temperature is from -70 ° C to 100
° C, preferably in the range of 0 ° C to 70 ° C.

【００２５】反応圧力は特に限定されず、通常０．５気
圧〜２気圧、好ましくは常圧のもとで行われる。反応時
間は１時間から２００時間、通常は５時間から７２時間
である。反応後は、蒸留、抽出、クロマトグラフィー、
再結晶などの一般的操作により、反応液から生成した光
学活性なアルコールを分離、精製することができる。The reaction pressure is not particularly limited, and is usually 0.5 to 2 atm, preferably normal pressure. The reaction time is from 1 hour to 200 hours, usually from 5 hours to 72 hours. After the reaction, distillation, extraction, chromatography,
By a general operation such as recrystallization, the optically active alcohol generated from the reaction solution can be separated and purified.

【００２６】[0026]

【実施例】以下、実施例を示し、さらに詳しく本発明に
ついて説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、
以下の実施例に制約されるものではない。実施例中、ｅ
ｅはエナンチオマー過剰率を示す。Ｓ／Ｃは触媒に対す
る原料のモル比を示す。 参考例１ 触媒調製方法 ・［ＲｕＣｌ₂ （ｃｙｍｅｎｅ）］₂ の合成 塩化ルテニウム水和物１０ｇにエタノール２００ｍｌ、
α−テルピネン４５ｍｌ、水２２ｍｌを加え、４時間加
熱還流した後、エタノールの大部分を減圧蒸留で除いて
濃縮した。濾過により得られた結晶をエタノールとヘキ
サンの１：１混合液で洗浄し、減圧乾燥して赤色の［Ｒ
ｕＣｌ₂ （ｃｙｍｅｎｅ）］₂ を１１．５ｇ（収率９２
％）得た。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto unless it exceeds the gist thereof.
It is not limited to the following embodiment. In the examples, e
e indicates the enantiomeric excess. S / C indicates the molar ratio of the raw material to the catalyst. Reference Example 1 Catalyst Preparation Method • Synthesis of [RuCl ₂ (cymene)] ₂ 200 g of ethanol was added to 10 g of ruthenium chloride hydrate.
After adding 45 ml of α-terpinene and 22 ml of water and heating under reflux for 4 hours, most of the ethanol was removed by distillation under reduced pressure and concentrated. The crystals obtained by filtration were washed with a 1: 1 mixture of ethanol and hexane, dried under reduced pressure, and dried with a red [R
uCl ₂ (cymene)] ₂ (yield 92
%)Obtained.

【００２７】・（Ｒ，Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルジ
フェニルエチレンジアミン（ＲＲ−ＴｓＤＰＥＮ）の合
成 （Ｒ，Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン１０．６ｇを
ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
７ｍｌを加え、更に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
９．５ｇを水冷しながら少量づつ添加した。室温で２時
間撹拌した後濾過して不溶物を取り除き、濾液に水５０
ｍｌを加えて振り混ぜ、有機層を分取した。さらに水に
よる洗浄の操作を繰り返した後、硫酸マグネシウムを加
えて脱水し濃縮した。析出した結晶を濾別し、ジクロロ
メタンとヘキサンの１：１混合液で洗浄し、減圧乾燥し
て、白色の（Ｒ，Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルジフェ
ニルエチレンジアミンを１６．６ｇ（収率９０％）得
た。Synthesis of (R, R) -p-toluenesulfonyldiphenylethylenediamine (RR-TsDPEN) 10.6 g of (R, R) -diphenylethylenediamine was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 7 ml of triethylamine was added. 9.5 g of toluenesulfonyl chloride was added little by little while cooling with water. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was filtered to remove insolubles.
ml was added and shaken to separate the organic layer. After repeating the washing operation with water, magnesium sulfate was added to dehydrate and concentrate. The precipitated crystals were separated by filtration, washed with a 1: 1 mixture of dichloromethane and hexane, and dried under reduced pressure to give 16.6 g of white (R, R) -p-toluenesulfonyldiphenylethylenediamine (yield 90%). Obtained.

【００２８】・光学活性ルテニウム錯体（ＲＲ−ＴｓＤ
ＰＥＮ−ＲｕＣｌ）の合成 ［ＲｕＣｌ₂ （ｃｙｍｅｎｅ）］₂ ７．６６ｇと（Ｒ，
Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルジフェニルエチレンジア
ミン９．１６ｇに２−プロパノール１５０ｍｌとトリエ
チルアミン７ｍｌを加え、窒素下、８０℃で１時間撹拌
した。氷冷して析出した結晶を濾過し、２−プロパノー
ルとヘキサンの１：１混合液で洗浄した。さらに水で洗
浄し、減圧乾燥してオレンジ色の結晶１２．６ｇ（収率
７９％）を得た。結晶を除いた後の濾液を濃縮後ジクロ
ロメタン３０ｍｌを加え、生成した白色の塩をさらに濾
過により除き、得られた濾液を濃縮して得た褐色固体を
水で洗浄し、減圧乾燥したところ、茶褐色の結晶５．３
ｇを得た。これに２−プロパノール５０ｍｌを加えて８
０℃で１０分窒素下で加熱撹拌し、冷却後析出した結晶
を濾過して２−プロパノールとヘキサンの１：１混合液
で洗浄し減圧乾燥して、オレンジ色の結晶１．９ｇ（収
率１２％、合計収率９１％）を得た。Optically active ruthenium complex (RR-TsD
Synthesis of [PEN-RuCl) [RuCl ₂ (cymene)] ₂ 7.66 g and (R,
R) -p-Toluenesulfonyldiphenylethylenediamine (9.16 g) was added with 2-propanol (150 ml) and triethylamine (7 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour under nitrogen. After cooling with ice, the precipitated crystals were filtered and washed with a 1: 1 mixture of 2-propanol and hexane. Further, it was washed with water and dried under reduced pressure to obtain 12.6 g (yield 79%) of orange crystals. After concentrating the filtrate after removing the crystals, 30 ml of dichloromethane was added, and the formed white salt was further removed by filtration. Crystal 5.3
g was obtained. 50 ml of 2-propanol is added to the mixture and 8
The mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 10 minutes under nitrogen. After cooling, the precipitated crystals were filtered, washed with a 1: 1 mixture of 2-propanol and hexane, and dried under reduced pressure to obtain 1.9 g of orange crystals (yield). 12%, a total yield of 91%).

【００２９】実施例１ ギ酸２１．２ｇとトリエチルアミン２０．２ｇを混合
し、ギ酸／トリエチルアミン混合液を調製した。この混
合液３．７４ｇに３−ペンチン−２−オン１．９４ｇ
（２３．７ｍＭ）とアセトニトリル６．４ｍｌを加え、
さらに参考例１で合成した触媒ＲＲ−ＴｓＤＰＥＮ−Ｒ
ｕＣｌを７５ｍｇ加えた（Ｓ／Ｃ＝２００）。光学活性
ガスクロマトグラフィーで反応を追跡しながら室温下で
撹拌したところ、３１時間で転化率９９．８％、選択率
７０％に達し、ｅｅは＞９４％であった。反応液から減
圧下にアセトニトリルを留去後、１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ
を添加し、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出し、炭酸水
素ナトリウム溶液１０ｍｌで１回洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで脱水したのち濾別し、溶媒を留去し
たところ、１．５ｇの粗オイルが得られた。減圧蒸留に
より精製したところ、０．９８ｇの無色透明オイルが得
られた。ＮＭＲ及び光学活性ガスクロマトグラフィーで
分析したところ純度＞９８％、ｅｅ＞９４％の３−ペン
チン−２−オールであった（単離収率４９％）。旋光計
で分析したところ、得られた化合物の立体はＲ体であっ
た。 ＮＭＲ（δ）：１．４２ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ、ＣＨ₃ ） １．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃ ） ４．４２−４．５６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）Example 1 21.2 g of formic acid and 20.2 g of triethylamine were mixed to prepare a formic acid / triethylamine mixed solution. 1.94 g of 3-pentyn-2-one was added to 3.74 g of this mixture.
(23.7 mM) and 6.4 ml of acetonitrile,
Further, the catalyst RR-TsDPEN-R synthesized in Reference Example 1
75 mg of uCl were added (S / C = 200). When the mixture was stirred at room temperature while following the reaction by optically active gas chromatography, the conversion reached 99.8% and the selectivity 70% in 31 hours, and the ee was> 94%. After acetonitrile was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, a 1N aqueous hydrochloric acid solution 5 ml
And extracted twice with 200 ml of ethyl acetate and washed once with 10 ml of sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off to obtain 1.5 g of a crude oil. Purification by distillation under reduced pressure gave 0.98 g of a colorless and transparent oil. Analysis by NMR and optically active gas chromatography revealed 3-pentin-2-ol having a purity of> 98% and an ee of> 94% (isolation yield: 49%). As a result of analysis by a polarimeter, the stereochemistry of the obtained compound was R-form. NMR (δ): 1.42ppm (d , 3H, CH 3) 1.83 (s, 3H, CH 3) 4.42-4.56 (m, 1H, CH)

【００３０】実施例２ 実施例１と同様にして得られたギ酸／トリエチルアミン
混合液１．４ｇに、３−ペンチン−２−オン１．０ｇ
（１２．２ｍＭ）を加え、さらに参考例１で合成した触
媒ＲＲ−ＴｓＤＰＥＮ−ＲｕＣｌを３９ｍｇ加えた（Ｓ
／Ｃ＝２００）。光学活性ガスクロマトグラフィーで反
応を追跡しながら室温下で撹拌したところ、２２時間で
転化率５１．８％、選択率５９％に達し、ｅｅは＞９４
％であった。Example 2 To 1.4 g of a formic acid / triethylamine mixture obtained in the same manner as in Example 1, 1.0 g of 3-pentyn-2-one was added.
(12.2 mM), and 39 mg of the catalyst RR-TsDPEN-RuCl synthesized in Reference Example 1 was further added (S
/ C = 200). When the mixture was stirred at room temperature while tracking the reaction by optically active gas chromatography, the conversion reached 51.8% and the selectivity to 59% in 22 hours, and ee was> 94.
%Met.

【００３１】比較例１ 凍結脱気した乾燥２−プロパノール１０ｍｌに、参考例
１で合成した触媒ＲＲ−ＴｓＤＰＥＮ−ＲｕＣｌを６．
４ｍｇ（０．０１ｍＭ）を加えて、窒素下２５℃で２０
分間撹拌したのち、凍結脱気した乾燥２−プロパノール
１０ｍｌ、３−ペンチン−２−オン１６４ｍｇ（２．０
ｍＭ）、０．２Ｍの水酸化カリウム２−プロパノール溶
液０．１ｍｌ（０．０２ｍＭ）の順に加えて撹拌した
（Ｓ／Ｃ＝２００）。光学活性ガスクロマトグラフィー
で反応を追跡しながら室温下で撹拌したところ、９７時
間で転化率４５％、選択率６４％に達し、ｅｅは＞９８
％であった。反応終了後、２−プロパノールを減圧留去
し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液＝エーテ
ル）にて精製したところ３９ｍｇ（０．４６ｍＭ）の無
色のオイルが得られ、光学活性ガスクロマトグラフィー
で分析したところ純度＞９７％、ｅｅ＞９８％の３−ペ
ンチン−２−オールであった。（単離収率２３％）。旋
光計で分析したところ、得られた化合物の立体はＲ体で
あった。Comparative Example 1 The catalyst RR-TsDPEN-RuCl synthesized in Reference Example 1 was added to 10 ml of frozen and degassed dry 2-propanol.
4 mg (0.01 mM) and added at 25 ° C under nitrogen for 20 minutes.
After stirring for 2 minutes, 10 ml of dry 2-propanol and 164 mg of 3-pentyn-2-one (2.0 mg
mM) and then 0.1 ml (0.02 mM) of a 0.2 M potassium hydroxide 2-propanol solution, followed by stirring (S / C = 200). When the mixture was stirred at room temperature while tracking the reaction by optically active gas chromatography, the conversion reached 45% and the selectivity was 64% in 97 hours, and ee was> 98.
%Met. After completion of the reaction, 2-propanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent = ether) to obtain 39 mg (0.46 mM) of a colorless oil, which was analyzed by optically active gas chromatography. It was 3-pentyn-2-ol having a purity of> 97% and an ee of> 98%. (23% isolated yield). As a result of analysis by a polarimeter, the stereochemistry of the obtained compound was R-form.

【００３２】[0032]

【発明の効果】本発明方法に依り、水素供与体としてギ
酸を用い、塩基として第３級アミンを使用してペンチノ
ンを不斉還元すると高収率、高光学収率で光学活性ペン
チノールを得ることができる。According to the method of the present invention, when asymmetric reduction of pentynone using formic acid as a hydrogen donor and a tertiary amine as a base, optically active pentinol can be obtained in high yield and high optical yield. Can be.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 市川 修治 茨城県稲敷郡阿見町中央８丁目３番１号 三菱化学株式会社筑波研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC41 AC81 BA17 BA20 BA22 BA23 BA24 BA37 BA40 BA43 BA44 BA51 BA52 BA69 BB20 BB21 FE11 4H039 CA60 CB20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme Court II (Reference) C07M 7:00 (72) Inventor Shuji Ichikawa 8-3-1 Chuo, Ami-cho, Inashiki-gun, Ibaraki Prefecture Mitsubishi Chemical Corporation F-term in the Tsukuba Research Laboratories (reference) 4H006 AA02 AC41 AC81 BA17 BA20 BA22 BA23 BA24 BA37 BA40 BA43 BA44 BA51 BA52 BA69 BB20 BB21 FE11 4H039 CA60 CB20

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下式（１） 【化１】 で表される３−ペンチン−２−オンを、周期律表第VIII
族金属化合物と下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して、置換基を
有していても良いアルキル基、アリール基又は芳香族複
素環基を示す。また、Ｒ³ とＲ⁴ は互いに結合し又は縮
合して環を形成しても良い。Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれ独
立して、水素原子、低級アルキル基、アシル基、カルバ
モイル基、チオアシル基、チオカルバモイル基及びアル
キル又はアリールスルホニル基を示す。＊は不斉炭素を
示す。）で示される不斉配位子とを組み合わせた触媒と
塩基の存在下、ギ酸により水素移動型不斉還元すること
を特徴とする下式（３） 【化３】 （式中、＊は不斉炭素を表す）で示される光学活性３−
ペンチン−２−オールの製造方法。1. The following formula (1) 3-pentyn-2-one represented by the following formula VIII
Group metal compound and the following general formula (2) (Wherein, R ³ and R ⁴ each independently represent an alkyl group, an aryl group, or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. In addition, R ³ and R ⁴ bind to each other or R ⁵ and R ⁶ each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, a thioacyl group, a thiocarbamoyl group, and an alkyl or arylsulfonyl group. * Represents an asymmetric carbon.) The following formula (3) is characterized in that hydrogen transfer type asymmetric reduction is carried out with formic acid in the presence of a base and a catalyst obtained by combining an asymmetric ligand represented by the following formula (3): ] (Wherein * represents an asymmetric carbon)
A method for producing pentyn-2-ol. 【請求項２】 一般式（２）で示される不斉配位子が、
下記一般式（４）で示される構造であることを特徴とす
る請求項１に記載の光学活性３−ペンチン−２−オール
の製造方法。 【化４】 （式中、Ｒ⁷ は置換基を有していても良いアルキル基又
はアリール基を示し、Ｒ ⁸ は水素原子又は低級アルキル
基を示す。Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、置換基
を有していても良いアルキル基、アリール基又は芳香族
複素環基を示す。＊は不斉炭素を表す。）2. An asymmetric ligand represented by the general formula (2):
It is characterized by having a structure represented by the following general formula (4).
The optically active 3-pentyn-2-ol according to claim 1.
Manufacturing method. Embedded image(Where R⁷Is an alkyl group which may have a substituent or
Represents an aryl group; ⁸Is a hydrogen atom or lower alkyl
Represents a group. R⁹And R^TenIs each independently a substituent
Alkyl group, aryl group or aromatic group which may have
Shows a heterocyclic group. * Represents an asymmetric carbon. ) 【請求項３】 一般式（４）で示される不斉配位子が下
記一般式（５）で示される構造であることを特徴とする
請求項２に記載の光学活性３−ペンチン−２−オールの
製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ¹²は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹¹、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ独立して、水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を示
す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示
す。＊は不斉炭素を表す。）3. The optically active 3-pentyn-2-yl according to claim 2, wherein the asymmetric ligand represented by the general formula (4) has a structure represented by the following general formula (5). Oar manufacturing method. Embedded image (Wherein R ¹² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
¹¹ , R ¹³ and R ¹⁴ each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, or a lower alkoxy group. l, m, and n each independently represent an integer of 1 to 5. * Represents an asymmetric carbon. ) 【請求項４】 周期律表第VIII族金属化合物がルテニウ
ム化合物であることを特徴とする請求項１乃至３の何れ
かに記載の光学活性３−ペンチン−２−オールの製造方
法。4. The method for producing optically active 3-pentyn-2-ol according to claim 1, wherein the metal compound of Group VIII of the periodic table is a ruthenium compound. 【請求項５】 塩基が第３級有機アミン類であることを
特徴とする請求項１乃至４の何れかに記載の光学活性３
−ペンチン−２−オールの製造方法。5. The optical activity 3 according to claim 1, wherein the base is a tertiary organic amine.
-A method for producing pentyn-2-ol. 【請求項６】 反応溶媒として、アセトニトリル又はジ
メチルホルムアミドを使用することを特徴とする請求項
１乃至５の何れかに記載の光学活性３−ペンチン−２−
オールの製造方法。6. The optically active 3-pentin-2-one according to claim 1, wherein acetonitrile or dimethylformamide is used as a reaction solvent.
Oar manufacturing method.