JP2001226232A - Hair growth retarder - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a hair growth retarder effectively suppressing growth of body hair. SOLUTION: This hair growth retarder is obtained by including an extract of a plant belonging to the genus Juniperus or malt as the active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、発毛抑制剤及びこ
れを含有する皮膚外用剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a hair growth inhibitor and an external preparation for skin containing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】頭髪や体毛は、生物学的には頭部、胸
部、手足等の重要な器官を防護するものであるが、衣服
や保護具等の防護手段が現れ、発達するに従って、体毛
が担う器官防護機能は重要ではなくなってきた。2. Description of the Related Art Although hair and body hair biologically protect important organs such as the head, chest, limbs, etc., as protective means such as clothes and protective equipment appear and develop, body hair will grow. The role of organ protection has become less important.

【０００３】また、一般に頭髪は豊かであることが望ま
れているのに対し、近年、特に手足等における体毛は美
的外観上は無い方が好ましいとする傾向が高まり、この
ため各種の体毛除去方法が開発され、利用されている。
具体的には、シェーバー、抜毛器等を用いる機械的除去
方法、脱毛剤を用いて体毛を毛根から抜去する方法、除
毛剤を用いてその化学的作用により体毛を除去する方法
などが挙げられる。[0003] In general, while it is desired that the hair is rich, in recent years, there is an increasing tendency that the hair, especially in the limbs and the like, should not have an aesthetic appearance. Has been developed and used.
Specifically, a mechanical removal method using a shaver, a hair remover, or the like, a method of removing body hair from a hair root using a hair remover, a method of removing body hair by a chemical action using a hair remover, and the like can be given. .

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の体毛除去方法は、皮膚に対して物理的又は化学的刺激
を伴うものであり、また、体毛除去方法によって多少の
差はあるものの体毛除去効果の持続性には限度がある。
このため、一定期間経過後には再び体毛除去処理を行わ
なければならず、体毛除去処理の軽減が望まれている。However, these hair removal methods involve physical or chemical irritation to the skin, and although there are some differences depending on the hair removal method, the effect of hair removal is small. There is a limit to sustainability.
For this reason, after a certain period of time, the hair removal processing must be performed again, and reduction of the hair removal processing is desired.

【０００５】従って、本発明の目的は、体毛の発育を効
果的に抑制して体毛除去処理回数を減少させることので
きる発毛抑制剤を提供することにある。Accordingly, it is an object of the present invention to provide a hair growth inhibitor which can effectively suppress the growth of body hair and reduce the number of hair removal treatments.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討した
結果、特定の植物抽出物が、優れた発毛抑制効果を示
し、これを含む皮膚外用剤が発毛抑制剤として有用であ
ることを見出した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies by the present inventors, it has been found that a specific plant extract has an excellent hair growth inhibitory effect, and that a skin external preparation containing the same is useful as a hair growth inhibitor. Was found.

【０００７】すなわち、本発明は、ビャクシン属植物又
は麦芽の抽出物を有効成分とする発毛抑制剤を提供する
ものである。また本発明は、（Ａ）当該発毛抑制剤、及
び（Ｂ）エラスターゼ阻害剤又は中性エンドペプチダー
ゼ阻害剤を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
さらに本発明は、（Ａ）当該発毛抑制剤、（Ｂ）エラス
ターゼ阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ阻害剤、並び
に（Ｃ）パパイン、トリプシン、キモトリプシン、ペプ
シン、ブロメライン、フィシン及びパンクレアチンから
選ばれる蛋白分解酵素の一種以上を含有する皮膚外用剤
を提供するものである。That is, the present invention provides a hair growth inhibitor containing an extract of a plant of the genus Juniperus or malt as an active ingredient. The present invention also provides an external preparation for skin containing (A) the hair growth inhibitor and (B) an elastase inhibitor or a neutral endopeptidase inhibitor.
Furthermore, the present invention provides (A) the hair growth inhibitor, (B) an elastase inhibitor or a neutral endopeptidase inhibitor, and (C) a protein selected from papain, trypsin, chymotrypsin, pepsin, bromelain, ficin and pancreatin. An object of the present invention is to provide an external preparation for skin containing one or more degrading enzymes.

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】本発明で用いられるビャクシン属
植物としては、例えばセイヨウネズ（Juniperus commun
is）、エンピツビャクシン（Juniperus virginiana
L.）、ニヒタカビャクシン（Juniperus morrisonicola
Hayata）、タイワンビャクシン（Juniperus formosana
Hayata）等が挙げられる。このうち、セイヨウネズ又は
エンピツビャクシンが特に好ましい。これらのビャクシ
ン属植物の抽出部位としては葉、果実が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As a plant of the genus Juniperus used in the present invention, for example, Juniperus communus (Juniperus commun)
is), Empitz juniper (Juniperus virginiana)
L.), cypress (Juniperus morrisonicola)
Hayata, Thai juniper (Juniperus formosana)
Hayata). Of these, Aesculus musculus or Empis juniper is particularly preferred. Leaves and fruits are preferred as extraction sites for these juniper plants.

【０００９】また、麦芽としては小麦、大麦、ライ麦、
オート麦、カラス麦等の麦芽が用いられる。[0009] The malt is wheat, barley, rye,
Malt such as oats and oats is used.

【００１０】本発明に用いられる上記植物の抽出物と
は、上記植物の部分を、常温又は加温下に溶剤により抽
出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて
抽出することにより得られる各種溶媒抽出液、その希釈
液、その濃縮液、あるいはその乾燥末を意味するもので
ある。The above-mentioned plant extract used in the present invention is obtained by extracting the above-mentioned plant parts with a solvent at room temperature or under heating, or by using an extraction tool such as a Soxhlet extractor. It means various solvent extracts, their diluents, their concentrated solutions, or their dried powders.

【００１１】抽出に用いる溶媒としては水；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等
の多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサ
ン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類；ポリエチレングリコール等のポ
リエーテル類；ピリジン類などが挙げられ、これらは１
種を単独で又は２種以上の混合物として用いることがで
きる。The solvent used for the extraction is water; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and butylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate. Chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Hydrogens; polyethers such as polyethylene glycol; pyridines;
The species can be used alone or as a mixture of two or more.

【００１２】これらの抽出物は、液々分配、加溶媒沈殿
物の除去等の技術により、上記抽出物から不活性な夾雑
物を除去して用いることもでき、本発明においてはこの
ようなものを用いることが好ましい。また、これらは、
必要により公知の方法で脱臭、脱色等の処理を施してか
ら用いてもよい。These extracts can be used after removing inactive contaminants from the extracts by techniques such as liquid-liquid distribution and removal of solvohydrate precipitates. In the present invention, such extracts can be used. It is preferable to use These are also
If necessary, it may be used after subjecting it to a known method such as deodorization and decolorization.

【００１３】本発明の発毛抑制剤は、特に限定されるも
のではないが、除毛、脱毛又は髭剃り関連化粧料の形態
とすることが好ましい。このような化粧料として具体的
には、ペースト状、クリーム状、エアゾール状等の除毛
剤；ワックス状、ジェル状、シート状等の脱毛剤；除毛
又は脱毛の後処理に用いるローション、クリーム等の後
処理料；プレシェーブローション等の髭剃り前処理料；
シェービングクリーム等の髭剃り料；アフターシェーブ
ローション等の髭剃り後処理料などが挙げられる。The hair growth inhibitor of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the form of hair removal, hair removal or shaving-related cosmetics. Specific examples of such cosmetics include hair removers such as pastes, creams, and aerosols; hair removers such as waxes, gels, and sheets; lotions and creams used for hair removal or post-treatment of hair removal. Post-treatment fees; pre-shaving lotion and other shaving pre-treatment fees;
Shaving charges such as shaving cream; and post-shaving treatment charges such as aftershave lotion.

【００１４】本発明の発毛抑制剤における前記有効成分
の含有量は、発毛抑制効果、経済性等の観点から、通常
乾燥固形分として０．００００１〜５０重量％とするこ
とが好ましく、０．０００１〜１０重量％が特に好まし
い。The content of the active ingredient in the hair growth inhibitor of the present invention is preferably 0.00001 to 50% by weight as a dry solid content from the viewpoint of hair growth inhibitory effect, economic efficiency, and the like. 0.0001 to 10% by weight is particularly preferred.

【００１５】また、本発明の発毛抑制剤には、さらにエ
ラスターゼ阻害剤及び／又は中性エンドペプチダーゼ阻
害剤を含有させることができ、これらの成分の併用によ
り、さらに優れた発毛抑制効果を有する皮膚外用剤とす
ることができる。The hair growth inhibitor of the present invention can further contain an elastase inhibitor and / or a neutral endopeptidase inhibitor. By using these components in combination, a more excellent hair growth inhibitory effect can be obtained. It can be used as a skin external preparation.

【００１６】ここでいうエラスターゼとは、生体組織の
新陳代謝に重要な役割を果たすとされているタンパク質
分解酵素の一種で、中でも好中球由来のエラスターゼ
は、感染防御や傷害組織の分解再生に密接に関与し、真
皮線維芽細胞由来のエラスターゼは皮膚の老化に関与す
ることが知られている。エラスターゼ阻害剤は、これら
いずれのエラスターゼに対しても阻害活性を有する物質
を包含するものであるが、特に真皮線維芽細胞由来のエ
ラスターゼを阻害する物質、例えば培養ヒト線維芽細胞
から０．１％トリトン Ｘ−１００／０．２Ｍ トリス
−塩酸緩衝液（pH８．０）で抽出した酵素液を用い、Ｎ
−サクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロア
ニリドを基質とした酵素活性測定系において１mMで５０
％以上の阻害活性を示す物質が好ましい。Elastase is a type of proteolytic enzyme that is considered to play an important role in the metabolism of living tissues. Among them, neutrophil-derived elastase is closely involved in defense against infection and degradation and regeneration of damaged tissues. It is known that dermal fibroblast-derived elastase is involved in skin aging. Elastase inhibitors include substances having an inhibitory activity on any of these elastases, and in particular, substances that inhibit elastase derived from dermal fibroblasts, for example, 0.1% from cultured human fibroblasts. Using an enzyme solution extracted with Triton X-100 / 0.2M Tris-HCl buffer (pH 8.0),
-Succinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilide as a substrate in an enzyme activity measurement system at 50 mM at 1 mM.
% Is preferable.

【００１７】このようなエラスターゼ阻害剤の例として
は、（１）特開平１０−３２４６１１号公報に記載され
たホスホン酸誘導体、（２）特開平１０−２６５３６０
号公報に記載されたメルカプトプロピオンアミド誘導
体、（３）ショウキョウ、加水分解アーモンド、ワレモ
コウ、チョウジ、エイジツ、セイヨウサンザシ及びシラ
カバ及びアセンヤクから選ばれる植物、又はその抽出
物、水蒸気蒸留物、圧搾物が挙げられる。上記ホスホン
酸誘導体とは、次の一般式（１）Examples of such elastase inhibitors include (1) the phosphonic acid derivatives described in JP-A-10-324611, and (2) JP-A-10-265360.
(3) Plants selected from ginger, hydrolyzed almonds, sprouts, cloves, agates, Atlantic hawthorn, birch, and sensilla, or extracts, steam distillates, and pressed products thereof No. The phosphonic acid derivative is represented by the following general formula (1)

【００１８】[0018]

【化１】 Embedded image

【００１９】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、置換基
を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していて
もよい糖残基を示し、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい糖
残基を示し、Ｒ³は水素原子又は-CH(R⁴)COOH（ここでＲ
⁴は水素原子又は置換を有していてもよい炭化水素基を
示す）を示す）で表されるホスホン酸誘導体又はその塩
を意味する。上記式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴で示さ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基としては、飽
和炭化水素基及び不飽和炭化水素基のいずれでもよく、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、環状アルキ
ル基、環状アルケニル基、芳香族炭化水素基、アラルキ
ル基等が挙げられる。これらの炭化水素基は、炭素数が
１〜２４のもの、特に１〜１８のものが好ましい。(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydrocarbon group which may have a substituent or a sugar residue which may have a substituent, and R ² represents a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may have a group or a sugar residue which may have a substituent, wherein R ³ is a hydrogen atom or —CH (R ⁴ ) COOH (where R
⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), or a phosphonic acid derivative represented by the formula (1) or a salt thereof. In the above formula (1), the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R ¹ , R ² and R ⁴ may be any of a saturated hydrocarbon group and an unsaturated hydrocarbon group,
Examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclic alkyl group, a cyclic alkenyl group, an aromatic hydrocarbon group, and an aralkyl group. These hydrocarbon groups preferably have 1 to 24 carbon atoms, particularly 1 to 18 carbon atoms.

【００２０】前記炭化水素基のうち、アルキル基、環状
アルキル基、芳香族炭化水素基又はアラルキル基が好ま
しい。ここで、アルキル基としては直鎖状又は分枝状の
炭素数１〜１２のアルキル基が好ましく、さらには、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソアミル基などがより
好ましい。環状アルキル基としては５〜７員環の脂環状
アルキル基が好ましく、さらにはシクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等がより好ましい。芳香族炭化水素基と
しては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４の
芳香族炭化水素基が好ましい。アラルキル基としては炭
素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１
〜５のアルキル基が好ましく、例えば、２−フェニルエ
チル（＝フェネチル）基、２−（１−ナフチル）エチル
基、２−（２−ナフチル）エチル基などが挙げられる。Among the above hydrocarbon groups, an alkyl group, a cyclic alkyl group, an aromatic hydrocarbon group or an aralkyl group is preferred. Here, the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
-Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, isoamyl and the like are more preferred. The cyclic alkyl group is preferably a 5- to 7-membered alicyclic alkyl group, and more preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or the like. As the aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group is preferable. The aralkyl group has 1 carbon atom substituted by an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms.
To 5 are preferable, and examples thereof include a 2-phenylethyl (= phenethyl) group, a 2- (1-naphthyl) ethyl group, and a 2- (2-naphthyl) ethyl group.

【００２１】また、これらの炭化水素基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、アシル基、保護されていてもよいアミノ基、複素環
式基等が挙げられる。ここでハロゲン原子としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキ
シ基としては、炭素数１〜１２のアルコキシ基が好まし
く、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基
等が挙げられる。アシル基としては、炭素数１〜１２の
アルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル等が挙げられる。保護されていても
よいアミノ基としては、アミノ基、アシルアミノ基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。
複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素
原子及び／又は硫黄原子を１〜３個有する５〜１４員の
単環又は縮合環の基が好ましく、例えばピリジル基、ピ
リダジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベン
ゾチエニル基等が挙げられる。Examples of the group which can be substituted for these hydrocarbon groups include a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an acyl group, an amino group which may be protected, a heterocyclic group and the like. Here, examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. As the alkoxy group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropoxy group. As the acyl group, an alkanoyl group having 1 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, and butyryl. Examples of the amino group which may be protected include an amino group, an acylamino group, an alkylamino group and a dialkylamino group.
As the heterocyclic group, a 5- to 14-membered monocyclic or condensed ring group having 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms as hetero atoms is preferable, for example, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a furyl group. , Thienyl group, indolyl group,
Examples include a thiazolyl group, an imidazolyl group, a benzofuryl group, and a benzothienyl group.

【００２２】糖残基としては、単糖残基又はオリゴ糖残
基が挙げられる。またこれらの糖残基に置換し得る基と
しては、アルキル基、アシル基、アラルキル基等が挙げ
られる。ここでアルキル基、アシル基、アラルキル基と
しては前記と同様のものが挙げられる。The sugar residue includes a monosaccharide residue or an oligosaccharide residue. Examples of groups that can be substituted on these sugar residues include an alkyl group, an acyl group, and an aralkyl group. Here, the alkyl group, the acyl group, and the aralkyl group include the same as those described above.

【００２３】これらのホスホン酸誘導体は、例えば特開
平５−１０５６９８号公報に記載の方法によって製造す
ることができる。These phosphonic acid derivatives can be produced, for example, by the method described in JP-A-5-105698.

【００２４】また、上記メルカプトプロピオンアミド誘
導体とは、次の一般式（２）The mercaptopropionamide derivative is represented by the following general formula (2)

【００２５】[0025]

【化２】 Embedded image

【００２６】（式中、Ｒ⁵は水素原子又はアシル基を示
し、Ｒ⁶は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、Ｒ⁷は水素原子、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、置換基を有していてもよい複素環式基又はアシル
基を示し、ｎは１〜２０の数を示す）で表されるメルカ
プトプロピオンアミド誘導体又はその塩を意味する。(Wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom or an acyl group, R ⁶ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R ⁷ represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group. A mercaptopropion represented by a group, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group or an acyl group which may have a substituent, and n is a number of 1 to 20) An amide derivative or a salt thereof is meant.

【００２７】上記式（２）中、Ｒ⁵及びＲ⁷で示されるア
シル基としては、アルカノイル基及びアリールカルボニ
ル基が挙げられる。当該アルカノイル基としては炭素数
１〜１２のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。また
アリールカルボニル基としては、炭素数７〜１５のアリ
ールカルボニル基が好ましく、例えばベンゾイル基、置
換ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、置換ナフチル
カルボニル基等が挙げられる。ここでベンゾイル基やナ
フチルカルボニル基に置換する基としてはアルキル基、
アルコキシ基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基、
アルカノイルオキシ基等が挙げられる。In the above formula (2), examples of the acyl group represented by R ⁵ and R ⁷ include an alkanoyl group and an arylcarbonyl group. The alkanoyl group is preferably an alkanoyl group having 1 to 12 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the like. As the arylcarbonyl group, an arylcarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a benzoyl group, a substituted benzoyl group, a naphthylcarbonyl group, and a substituted naphthylcarbonyl group. Here, a benzoyl group or a group substituted with a naphthylcarbonyl group is an alkyl group,
Alkoxy group, halogen group, amino group, hydroxy group,
And alkanoyloxy groups.

【００２８】Ｒ⁶及びＲ⁷で示される置換基を有していて
もよい炭化水素基としては、前記Ｒ ¹、Ｒ²及びＲ⁴と同
様のものが挙げられる。R⁶And R⁷Having a substituent represented by
Examples of the preferable hydrocarbon group include the aforementioned R ¹, R^TwoAnd R^FourSame as
And the like.

【００２９】Ｒ⁷で示される複素環式基としては、ヘテ
ロ原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を
１〜３個有する５〜１４員の単環又は縮合環の基が好ま
しく、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル酸、
チエニル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリ
ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル
基が挙げられる。また、当該複素環式基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
ル基、アシル基、保護されていてもよいアミノ基等が挙
げられる。これらの置換基の具体例としては前記Ｒ¹、
Ｒ²及びＲ⁴の炭化水素基の置換基と同様のものが挙げら
れる。The heterocyclic group represented by R ⁷ is preferably a 5- to 14-membered monocyclic or condensed-ring group having 1 to 3 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms as hetero atoms. Pyridyl group, pyridazinyl group, furic acid,
Examples include thienyl group, indolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, and piperazinyl group. Examples of the group which can be substituted on the heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an acyl group, an amino group which may be protected, and the like. Specific examples of these substituents include R ¹ ,
The same substituents as the substituents of the hydrocarbon groups of R ² and R ⁴ can be mentioned.

【００３０】Ｒ⁷で示されるアルコキシカルボニル基と
しては、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基が挙
げられ、その具体例としてはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブ
トキシカルボニル基等が挙げられる。The alkoxycarbonyl group represented by R ^{7 includes} an alkoxycarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group and a butoxycarbonyl group. No.

【００３１】これらのメルカプトプロピオンアミド誘導
体は、例えば特開昭５７−２４３５４号公報に記載の方
法によって製造することができる。These mercaptopropionamide derivatives can be produced, for example, by the method described in JP-A-57-24354.

【００３２】このうち、ホスホン酸誘導体及びメルカプ
トプロピオンアミド誘導体の代表的な化合物を示せば以
下の通りである。Among these, typical compounds of the phosphonic acid derivative and the mercaptopropionamide derivative are as follows.

【００３３】[0033]

【化３】 Embedded image

【００３４】本発明で用いられるショウキョウは、ショ
ウガ科（Zingiberaceae）のショウガ（Zingiber offici
nale Roscoe）の根茎である。加水分解アーモンドは、
バラ科（Rosaceae）のアーモンド（Prunus amygdalus B
atsch）の種子（甘へん桃）を酸又はアルカリ存在下で
加水分解して得られる混合物である。ワレモコウはバラ
科（Rosaceae）のワレモコウ（Sanguisorba officinali
s L.）の根及び根茎である。チョウジはフトモモ科（My
rtaceae）のチョウジ（Syzygium aromaticum Merrill e
t Perry（Eugenia caryophyllata Thunberg））のつぼ
みである。エイジツはバラ科（Rosaceae）のノイバラ
（Rosa multiflora Thunberg）又はその近縁植物の果実
である。セイヨウサンザシは、バラ科（Rosaceae）のセ
イヨウサンザシ（Craegus oxyacantha L.）の地上部で
ある。シラカバは、カバノキ科（Butulaceae）のヨーロ
ッパシラカバ（Betula alba L.）の葉、樹皮及び木部で
ある。アセンヤクはアカネ科（Rubiaceae）のガンビー
ルノキ（Uncaria gambir Roxburgh）葉及び若枝から水
にて抽出し乾燥固化したものである。これらの植物は、
生薬としてあるいは食物として従来から用いられ、安全
性に優れたものである。[0034] ginger used in the present invention is, ginger ginger family (Zingiberaceae) (Zingiber offici
nale Roscoe). Hydrolyzed almonds
Rosaceae almond ( Prunus amygdalus B)
atsch) in the presence of an acid or alkali. Waremokou is a member of the Rosaceae ( Rosaceae ) Waremokou ( Sanguisorba officinali )
s L.). The butterfly is Myrtaceae ( My
rtaceae ) Clove ( Syzygium aromaticum Merrill e)
t Perry ( Eugenia caryophyllata Thunberg) bud. Eijitsu is the fruit of Rosaceae ( Rosa multiflora Thunberg) or a closely related plant. The hawthorn is the aerial part of Craegus oxyacantha L. of the family Rosaceae . Birch is the leaves, bark and xylem of European birch ( Betula alba L.) of the birch family ( Butulaceae ). Asenyaku is extracted and dried from water from leaves and shoots of Uncaria gambir Roxburgh of Rubiaceae . These plants are
It is conventionally used as a crude drug or as a food and has excellent safety.

【００３５】本発明に用いられる加水分解アーモンド以
外の上記植物抽出物とは、上記植物の粉砕物を、常温又
は加温下に溶剤により抽出するか又はソックスレー抽出
器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる各
種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液、あるいはその
乾燥末を意味するものである。The above-mentioned plant extract other than the hydrolyzed almond used in the present invention is obtained by extracting a ground product of the above-mentioned plant with a solvent at room temperature or under heating, or by using an extraction device such as a Soxhlet extractor. The term refers to various solvent extracts, diluents, concentrates thereof, or dried powders obtained by the above method.

【００３６】本発明においては、植物そのものを用いて
もよく、またその抽出物、水蒸気蒸留物、圧搾物を用い
てもよい。抽出に用いる溶媒としては水；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多
価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エー
テル類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ヘ
キサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素
類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ポリエチレングリ
コール等のポリエーテル類；ピリジン類などが挙げら
れ、これらは１種を単独で又は２種以上の混合物として
用いることができる。In the present invention, the plant itself may be used, or its extract, steam distillate, or pressed product may be used. The solvent used for the extraction is water; methanol,
Alcohols such as ethanol, propanol and butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and butylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; polyethers such as polyethylene glycol; pyridines; The species can be used alone or as a mixture of two or more.

【００３７】また、加水分解アーモンドは、例えば以下
の方法により得ることができる。すなわち、水及び／又
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル等の１種又は２種以上の混合物、好ましくは水及び／
又はエタノールに、０．１〜２０vol％の硫酸、塩酸、
酢酸、リン酸等の酸、又は０．０１〜１０Ｎの水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリを加えた混合物
に、通常３〜１００℃で浸漬したのち、不溶物を除去し
て得られる。その際、不溶物の除去は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ、又は硫酸、塩酸、酢酸、リン酸等の
酸でpH７．０付近に調整したのち行うことが好ましい。The hydrolyzed almond can be obtained, for example, by the following method. That is, water and / or a mixture of one or more of methanol, ethanol, propanol, butanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and the like, preferably water and / or
Or, in ethanol, 0.1-20 vol% sulfuric acid, hydrochloric acid,
It is usually obtained by immersing in a mixture to which an acid such as acetic acid or phosphoric acid or an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide of 0.01 to 10 N is added at 3 to 100 ° C., and removing insolubles. At that time, remove insolubles after adjusting the pH to around 7.0 with an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, or phosphoric acid. Is preferred.

【００３８】これらの抽出物は、液々分配、加溶媒沈殿
物の除去等の技術により、上記抽出物から不活性な夾雑
物を除去し、さらに必要により公知の方法で脱臭、脱色
等の処理を施してから用いてもよい。さらに適当な分離
手段、例えばゲル濾過、クロマトグラフィー、精密蒸留
等により活性の高い画分を分画して用いることもでき
る。These extracts are subjected to techniques such as liquid-liquid distribution and removal of solvohydrate precipitates to remove inactive contaminants from the extracts, and, if necessary, to a known method such as deodorization and decolorization. And then used. Further, a fraction having high activity can be fractionated and used by a suitable separation means, for example, gel filtration, chromatography, precision distillation and the like.

【００３９】植物の水蒸気蒸留物は、植物又は上記で得
られた抽出物を常法に従って水蒸気蒸留したものであ
る。植物の圧搾物は、植物を常法に従って圧搾したもの
である。The steam distillate of a plant is obtained by subjecting a plant or the extract obtained above to steam distillation according to a conventional method. The pressed plant is obtained by pressing the plant according to a conventional method.

【００４０】中性エンドペプチダーゼは、エンケファリ
ンなどのオピオイドペプチドやサブスタンスＰ、ブラジ
キニンなどの神経ペプチドを分解する酵素であり、この
阻害剤はモルヒネ系物質の代替物質、すなわち鎮痛剤と
して有用であることは知られているが、この酵素活性と
体毛の成長との関係を示唆する報告はない。Neutral endopeptidase is an enzyme that degrades opioid peptides such as enkephalin and neuropeptides such as substance P and bradykinin. This inhibitor is useful as a substitute for morphine-based substances, that is, as an analgesic. Although known, there are no reports suggesting a relationship between this enzyme activity and hair growth.

【００４１】本発明に用いられる中性エンドペプチダー
ゼ阻害剤としては、真皮線維芽細胞由来の中性エンドペ
プチダーゼに対する阻害剤が好ましい。このような阻害
剤としては、例えば培養ヒト線維芽細胞から０．１％ト
リトンＸ−１００／０．２Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH
８．０）で抽出した酵素液を用い、塩化ナトリウム（３
００mM）を添加したＭＥＳ緩衝液（１００mM、pH６．
５）中でグルタリル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−４−メ
トキシ−２−ナフチルアミンを基質とした酵素活性測定
系において１mMで５０％以上の阻害活性を示す物質が挙
げられる。The neutral endopeptidase inhibitor used in the present invention is preferably an inhibitor against dermal fibroblast-derived neutral endopeptidase. Such inhibitors include, for example, 0.1% Triton X-100 / 0.2M Tris-HCl buffer (pH
8.0), and sodium chloride (3
MES buffer (100 mM, pH 6.
In 5), a substance showing 50% or more inhibitory activity at 1 mM in an enzyme activity measurement system using glutaryl-Ala-Ala-Phe-4-methoxy-2-naphthylamine as a substrate.

【００４２】当該中性エンドペプチダーゼ阻害剤の例と
しては、下記一般式（Ａ）〜（Ｇ）で表される化合物が
挙げられる。Examples of the neutral endopeptidase inhibitor include compounds represented by the following general formulas (A) to (G).

【００４３】（Ａ）一般式（Ａ）で表されるマロン酸ア
ミド誘導体又はその塩。(A) A malonic amide derivative represented by the general formula (A) or a salt thereof.

【００４４】[0044]

【化４】 Embedded image

【００４５】〔式中、Ｒ⁸は水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基又はアラルキル基を示し；Ｒ⁹は水素原子、
又は置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル若
しくはアラルキル基を示し；Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル
基又はアルケニル基を示すか、Ｒ¹¹と一緒になって隣接
する窒素原子とともに複素環を形成してもよい；Ｒ¹¹は
水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル、ア
ルケニル若しくはアラルキル基を示すか、Ｒ¹⁰と一緒に
なって前記の複素環を形成してもよい；Ｒ¹²は水酸基、
アルコキシ基、アルケニルオキシ基又はアミノ酸残基を
示し；ｐは０〜５の整数を示す〕Wherein R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group; R ⁹ represents a hydrogen atom,
Or an alkyl, alkenyl or aralkyl group which may have a substituent; R ¹⁰ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group, or forms a heterocycle together with R ¹¹ together with an adjacent nitrogen atom R ¹¹ represents a hydrogen atom, or an optionally substituted alkyl, alkenyl or aralkyl group, or may form together with R ¹⁰ the above-mentioned heterocyclic ring; ¹² is a hydroxyl group,
Represents an alkoxy group, an alkenyloxy group or an amino acid residue; p represents an integer of 0 to 5]

【００４６】（Ｂ）一般式（Ｂ）で表されるヒドロキサ
ム酸誘導体又はその塩（特開昭５８−７７８５２号）(B) A hydroxamic acid derivative represented by the general formula (B) or a salt thereof (JP-A-58-77852)

【００４７】[0047]

【化５】 Embedded image

【００４８】（式中、Ａｒ¹は、置換基を有していても
よいフェニル基を示し、Ｒ¹³は水素原子、アルキル基又
はメチルチオアルキル基を示し、Ｚはヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アラルキルオキシ基、フェノキシ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示
す）(In the formula, Ar ¹ represents a phenyl group which may have a substituent, R ¹³ represents a hydrogen atom, an alkyl group or a methylthioalkyl group, and Z represents a hydroxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group. Group, phenoxy group, amino group, alkylamino group or dialkylamino group)

【００４９】（Ｃ）一般式（Ｃ）で表されるメルカプト
プロピオニルアミド誘導体又はその塩（特開昭６０−１
３６６５５４号）。(C) A mercaptopropionylamide derivative represented by the general formula (C) or a salt thereof (JP-A-60-1)
No. 366554).

【００５０】[0050]

【化６】 Embedded image

【００５１】（式中、Ｒ¹⁴は水素原子又はアシル基を示
し、Ｒ¹⁵はアラルキル基又はヘテロアラルキル基を示
し、Ｒ¹⁶は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はヘ
テロアラルキル基を示し、Ｒ¹⁷はヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ
基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ
基を示し、ｍは１〜１５の数を示す）[0051] (wherein, R ¹⁴ represents a hydrogen atom or an acyl group, R ¹⁵ represents an aralkyl group or a heteroaralkyl group, R ¹⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, or heteroaralkyl group, R ¹⁷ Represents a hydroxy group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, a heteroaralkyloxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group, and m represents a number of 1 to 15.)

【００５２】（Ｄ）一般式（Ｄ）で表されるＮ−置換ブ
チルアミド誘導体又はその塩（特開昭６１−５０２４６
８号）。(D) N-substituted butyramide derivative represented by the general formula (D) or a salt thereof (JP-A-61-50246)
No. 8).

【００５３】[0053]

【化７】 Embedded image

【００５４】（式中、Ａ及びＢはヒドロキシメチル基、
カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、カ
ルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基を示し、Ｒ¹⁸
及びＲ ¹⁹はアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
又はアラルキル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよ
いアルキレン基を示す）(Wherein A and B are hydroxymethyl groups,
Carboxyl group, esterified carboxyl group,
A rubamoyl group or an N-substituted carbamoyl group;¹⁸
And R ¹⁹Is an alkyl group, aryl group, heteroaryl group
Or an aralkyl group, and Y may have a substituent.
Represents an alkylene group)

【００５５】（Ｅ）一般式（Ｅ）で表されるヒドロキサ
ム酸誘導体又はその塩（特開昭６３−１０１３５３
号）。(E) A hydroxamic acid derivative represented by the general formula (E) or a salt thereof (JP-A-63-101353)
issue).

【００５６】[0056]

【化８】 Embedded image

【００５７】（式中、Ｒ²⁰は水素原子又はアシル基を示
し、Ｒ²¹及びＲ²³は水素原子、アルキル基又はアラルキ
ル基を示し、Ｒ²²はＣＯＮＨ又はＮＨＣＯを示し、Ｒ²⁴
は水素原子又はアミノ基を示し、Ｒ²⁵はヒドロキシ基、
アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基を示す）(Wherein R ²⁰ represents a hydrogen atom or an acyl group, R ²¹ and R ²³ represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, R ²² represents CONH or NHCO, and R ²⁴
Represents a hydrogen atom or an amino group, R ²⁵ is a hydroxy group,
Represents an alkoxy group, an amino group, or an N-substituted amino group)

【００５８】（Ｆ）一般式（Ｆ）で表されるジペプチド
類。(F) Dipeptides represented by the general formula (F).

【００５９】[0059]

【化９】 Embedded image

【００６０】〔式中、Ｒ²⁶は水素原子又はアルキル基を
示すか、Ｒ²⁷と一緒になって隣接する窒素原子とともに
複素環を形成してもよい；Ｒ²⁷は水素原子、置換基を有
していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよ
いアラルキル基を示すか、Ｒ²⁶と一緒になって前記の複
素環を形成してもよい；Ｒ²⁸は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、又はアラルキル基を示し；ｌは０〜４の
整数を示す〕[Wherein R ²⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group, or may form a heterocyclic ring together with R ²⁷ together with an adjacent nitrogen atom; R ²⁷ has a hydrogen atom or a substituent May represent an alkyl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent, or may form together with R ²⁶ the above-mentioned heterocyclic ring; R ²⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group,
Represents an alkenyl group or an aralkyl group; l represents an integer of 0 to 4]

【００６１】（Ｇ）一般式（Ｇ）で表されるジペプチド
類。(G) Dipeptides represented by the general formula (G).

【００６２】[0062]

【化１０】 Embedded image

【００６３】（式中、Ｒ²⁹及びＲ³⁰は水素原子、アルキ
ル基又はアラルキル基を示す）(Wherein, R ²⁹ and R ³⁰ represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group)

【００６４】上記式（Ａ）〜（Ｇ）において、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、メチルチオアル
キル基等のアルキル部分の炭素数は１〜６が好ましい。
アラルキル基としては、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基が
好ましい。ヘテロアラルキル基としては、ヘテロアリー
ル−Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、特にピリジル−Ｃ_{1 -6}
アルキル基、ピリミジニル−Ｃ_1-6アルキル基、プリン
−Ｃ_1-6アルキル基等が好ましい。アルキレン基として
は炭素数１〜８のアルキレン基が好ましい。アリール基
としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アラルキ
ルオキシ基としてはフェニル−Ｃ_1-6アルキル基が好ま
しい。ヘテロアラルキルオキシ基としてはヘテロアリー
ル−Ｃ_1-6アルキルオキシ基が好ましく、ピリジル−Ｃ
_1-6アルキルオキシ基、ピリミジニル−Ｃ_1-6アルキルオ
キシ基、プリン−Ｃ_1-6アルキルオキシ基が特に好まし
い。アルケニル基としては炭素数２〜６のものが好まし
い。アルキル基、アラルキル基、フェニル基等の置換基
としては、カルボキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基
等が挙げられる。また、Ｒ¹⁰とＲ¹¹又はＲ²⁶とＲ ²⁷が一
緒になって形成する複素環としてはピロリジン環、ピペ
リジン環等が挙げられる。In the above formulas (A) to (G),
Group, alkoxy group, alkyloxy group, methylthioal
The alkyl moiety such as a kill group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
As the aralkyl group, phenyl-C_1-6Alkyl group
preferable. Heteroaralkyl groups include heteroaryl
Le-C_1-6Alkyl groups are preferred, especially pyridyl-C_{1 -6}
Alkyl group, pyrimidinyl-C_1-6Alkyl group, purine
-C_1-6Alkyl groups and the like are preferred. As an alkylene group
Is preferably an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Aryl group
Are preferably a phenyl group and a naphthyl group. Aralki
Phenyl-C_1-6Alkyl groups are preferred
New Heteroaryl as a heteroaralkyloxy group
Le-C_1-6Alkyloxy groups are preferred and pyridyl-C
_1-6Alkyloxy group, pyrimidinyl-C_1-6Alkylo
Xy group, Purine-C_1-6Alkyloxy groups are particularly preferred
No. The alkenyl group preferably has 2 to 6 carbon atoms.
No. Substituents such as alkyl, aralkyl and phenyl groups
Represents a carboxy group, a halogen atom, an alkoxy group
And the like. Also, R^TenAnd R¹¹Or R²⁶And R ²⁷But one
Heterocycles formed by tying a pyrrolidine ring and pipe
And a lysine ring.

【００６５】上記のうち、一般式（Ａ）のマロン酸アミ
ド誘導体、並びに一般式（Ｆ）及び（Ｇ）のジペプチド
類が特に好ましい。Of the above, malonamide derivatives of the general formula (A) and dipeptides of the general formulas (F) and (G) are particularly preferred.

【００６６】一般式（Ａ）中のＲ⁸及びＲ¹⁰におけるア
ルキル基又はアルケニル基としては炭素数１〜８のも
の、特に炭素数１〜４のもの、さらに炭素数１〜４のア
ルキル基が好ましい。このうち、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基又はｔ−ブチル基が特に好ましい。アラルキル
基としては、フェニルアルキル基、ビフェニルアルキル
基、ナフチルアルキル基が挙げられるが、このうち、フ
ェニル−Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、ベンジル基がさ
らに好ましい。Ｒ⁸としては、水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基が特に好ま
しい。Ｒ¹⁰としては、水素原子が最も好ましい。The alkyl group or alkenyl group for R ⁸ and R ¹⁰ in the general formula (A) is preferably a group having 1 to 8 carbon atoms, particularly a group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. preferable. Among them, methyl group, ethyl group,
An n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group or a t-butyl group is particularly preferred. Examples of the aralkyl group include a phenylalkyl group, a biphenylalkyl group, and a naphthylalkyl group. Of these, a phenyl-C _1-6 alkyl group is preferable, and a benzyl group is more preferable. R ⁸ is a hydrogen atom, carbon number 1-8
And a phenyl-C _1-6 alkyl group are particularly preferred. R ¹⁰ is most preferably a hydrogen atom.

【００６７】Ｒ⁹及びＲ¹¹としては、水素原子、炭素数
１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアル
ケニル基又はアラルキル基が好ましい。このうち、水素
原子又は炭素数３〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
若しくはアルケニル基がより好ましく、中でも、水素原
子、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。アラルキル基とし
ては、フェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げ
られるが、このうち、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基が好
ましく、ベンジル基、フェネチル基がさらに好ましい。As R ⁹ and R ¹¹ , a hydrogen atom, a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms or an aralkyl group is preferable. Among them, a hydrogen atom or a linear or branched alkyl or alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms is more preferable, and among them, a hydrogen atom, an n-propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group,
A tert-butyl group is particularly preferred. Examples of the aralkyl group include a phenylalkyl group and a naphthylalkyl group. Of these, a phenyl-C _1-6 alkyl group is preferable, and a benzyl group and a phenethyl group are more preferable.

【００６８】Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が一緒になって形成する複素
環としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられ
るが、ピロリジン環が好ましい。The heterocyclic ring formed by R ¹⁰ and R ¹¹ together includes a pyrrolidine ring and a piperidine ring, and a pyrrolidine ring is preferred.

【００６９】Ｒ¹²におけるアルコキシ基又はアルケニル
オキシ基としては、炭素数１〜８、特に炭素数１〜４の
アルコキシ又はアルケニルオキシ基、さらに炭素数１〜
４のアルコキシ基が好ましい。またアミノ酸残基として
は、必須アミノ酸の残基が挙げられる。ここで当該アミ
ノ酸のアミノ基と一般式（１）中のカルボニル基はアミ
ド結合している。Ｒ¹²としては、水酸基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基が好ましく、水酸基、メトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブ
チルオキシ基が特に好ましい。ｐは、０又は１が最も好
ましい。As the alkoxy group or alkenyloxy group for R ^12, an alkoxy or alkenyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms,
An alkoxy group of 4 is preferred. Examples of the amino acid residue include essential amino acid residues. Here, the amino group of the amino acid and the carbonyl group in the general formula (1) have an amide bond. As R ¹² , a hydroxyl group or a group having 1 to 1 carbon atoms
The alkoxy group of 4 is preferable, and a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, and a t-butyloxy group are particularly preferable. p is most preferably 0 or 1.

【００７０】一般式（Ｆ）中、Ｒ²⁶としては水素原子が
好ましい。Ｒ²⁷としては、水素原子、メチル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、
フェネチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
基が好ましい。Ｒ²⁸としては、水素原子、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基が好まし
い。ｌは０、１又は２が好ましい。In the general formula (F), R ²⁶ is preferably a hydrogen atom. R ²⁷ represents a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a benzyl group,
Phenethyl, carboxymethyl and carboxyethyl groups are preferred. R ²⁸ is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, or a benzyl group. l is preferably 0, 1 or 2.

【００７１】一般式（Ｇ）中、Ｒ²⁹は水素原子が好まし
く、Ｒ³⁰は水素原子又はメチル基が好ましい。In the general formula (G), R ²⁹ is preferably a hydrogen atom, and R ³⁰ is preferably a hydrogen atom or a methyl group.

【００７２】一般式（Ａ）〜（Ｇ）の化合物の塩として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、
アミノ酸塩、酸付加塩等が挙げられる。好ましくはアル
カリ金属塩又はアミノ酸塩である。なお、一般式（Ａ）
〜（Ｇ）の化合物は光学活性を有していてもよく、立体
配置はＲ、Ｓのいずれでも、ラセミ体でもよい。また、
本化合物は水和物の形態であってもよい。The salts of the compounds of the general formulas (A) to (G) include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, amine salts,
Examples include amino acid salts and acid addition salts. Preferred are alkali metal salts and amino acid salts. The general formula (A)
The compounds of (G) to (G) may have optical activity, and the configuration may be either R or S, or may be a racemic form. Also,
The compound may be in the form of a hydrate.

【００７３】一般式（Ａ）の化合物のうち、特に好まし
い化合物としては、次のようなものを例示できる。Among the compounds of the general formula (A), particularly preferred compounds include the following.

【００７４】[0074]

【化１１】 Embedded image

【００７５】一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば
次式のようなNakanoらの方法（Chem. Lett., 505-8(199
0)）により合成することができる。The compound represented by the general formula (A) can be prepared, for example, by the method of Nakano et al. (Chem. Lett., 505-8 (199)
0)).

【００７６】[0076]

【化１２】 Embedded image

【００７７】（Ｒ⁸〜Ｒ¹²、ｐは前記と同じ）すなわ
ち、マロン酸ハーフエステル（Ｈ）とアミノ酸エステル
（Ｉ）を脱水縮合剤の存在下で反応させる。必要に応じ
て水酸化ナトリウムなどの塩基を反応させて目的物を得
る。又、一般式（Ａ）で表される化合物は次式のKatsuk
i らの方法（Bull. Chem.Soc. Jpn., 49, 3287-3290(19
76)）によっても合成することができる。(R ^{8 to} R ¹² and p are the same as described above) That is, malonic acid half ester (H) and amino acid ester (I) are reacted in the presence of a dehydrating condensing agent. If necessary, a base such as sodium hydroxide is reacted to obtain the desired product. The compound represented by the general formula (A) is represented by the following formula:
i et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 3287-3290 (19
76)).

【００７８】[0078]

【化１３】 Embedded image

【００７９】（Ｒ⁸〜Ｒ¹²、ｐは前記と同じ）すなわ
ち、マロン酸ハーフエステル酸クロリド（４）とアミノ
酸エステル（３）を塩基の存在下で反応させる。必要に
応じてハロゲン化アルキルによるアルキル化反応や水酸
化ナトリウムなどの塩基による加水分解反応を行ない目
的物を得る。(R ^{8 to} R ¹² and p are the same as described above) That is, malonic acid half ester chloride (4) and amino acid ester (3) are reacted in the presence of a base. If necessary, an alkylation reaction with an alkyl halide or a hydrolysis reaction with a base such as sodium hydroxide is performed to obtain a target product.

【００８０】一般式（Ｆ）で表されるジペプチド類の例
としては、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−β−Ａｌａ、Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ
−Ａｓｐ等が挙げられる。これらは、例えばＫ．Ｉｅｎ
ａｇａ，Ｋ．Ｈｉｇａｓｈｉｈａｒａ ａｎｄ Ｈ．Ｋ
ｉｍｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
５，１２４９−１２５４（１９８７）に記載の方法によ
り合成できる。また一般式（７）で表されるジペプチド
類としてはＡｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（アスパルテー
ム）、Ａｓｐ−Ｐｈｅ等が挙げられる。これら一般式
（Ｆ）及び（Ｇ）の化合物は市販品を用いることもでき
る。Examples of the dipeptides represented by the general formula (F) include Phe-Gly, Phe-β-Ala, Ph
e-Phe, Phe-Leu, Phe-Ala, Phe
-Asp and the like. These are described, for example, in K. Ien
aga, K .; Higashihara and H .; K
imura, Chem. Pharm. Bull. , 3
5 , 1249-1254 (1987). Examples of the dipeptide represented by the general formula (7) include Asp-Phe-OMe (aspartame) and Asp-Phe. Commercially available products can be used for the compounds of the general formulas (F) and (G).

【００８１】本発明皮膚外用剤における、これらのエラ
スターゼ阻害剤及び／又は中性エンドペプチダーゼ阻害
剤の含有量は、発毛抑制効果及び経済性の点から、通常
０．００００１〜４０重量％、特に０．０００１〜１０
重量％が好ましい。ここで、成分が抽出物等の場合に
は、この配合量は乾燥固形粉換算である。The content of these elastase inhibitors and / or neutral endopeptidase inhibitors in the external preparation for skin of the present invention is usually from 0.00001 to 40% by weight, particularly from the viewpoint of hair growth inhibitory effect and economy. 0.0001-10
% By weight is preferred. Here, when the component is an extract or the like, the amount is based on dry solid powder.

【００８２】本発明の皮膚外用剤には、さらにパパイ
ン、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、ブロメラ
イン、フィシン及びパンクレアチンから選ばれる蛋白分
解酵素の一種以上を含有させることもできる。The external preparation for skin of the present invention may further contain one or more proteases selected from papain, trypsin, chymotrypsin, pepsin, bromelain, ficin and pancreatin.

【００８３】本発明の皮膚外用剤におけるこれらの蛋白
質分解酵素の含有量は、発毛抑制効果、経済性等の観点
から、通常０．００００１〜１０重量％とすることが好
ましく、０．０００１〜３重量％が特に好ましい。The content of these proteolytic enzymes in the external preparation for skin of the present invention is usually preferably 0.00001 to 10% by weight, and 0.0001 to 10% by weight, from the viewpoint of hair growth inhibitory effect, economy and the like. 3% by weight is particularly preferred.

【００８４】また、本発明の発毛抑制剤及び皮膚外用剤
には、上記成分に加えて、角質溶解剤やチオグリコール
酸又はその塩等の制毛・脱毛作用を有する成分を適宜加
えることができる。当該角質溶解剤としては、例えば乳
酸、ビオプラーゼ、サリチル酸、グリコール酸、クエン
酸、リンゴ酸、イオウ、レゾルシン、チオキソロン、二
硫化セレン、尿素等が挙げられ、チオグリコール酸の塩
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩の他、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノ
ールアミン塩が挙げられ、特にチオグリコール酸カルシ
ウムが好ましい。これらの角質溶解剤、チオグリコール
酸又はその塩の含有量は、０．０１〜１０重量％、特に
０．０５〜５％が好ましい。The hair growth inhibitor and the external preparation for skin of the present invention may optionally contain, in addition to the above-mentioned components, a component having a hair control / hair removal effect such as a keratolytic agent or thioglycolic acid or a salt thereof. it can. Examples of the keratolytic agent include lactic acid, bioprase, salicylic acid, glycolic acid, citric acid, malic acid, sulfur, resorcin, thioxolone, selenium disulfide, urea, and the like.Examples of the salt of thioglycolic acid include sodium salt And potassium salts, calcium salts, ammonium salts, and alkanolamine salts such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. Particularly, calcium thioglycolate is preferable. The content of these keratolytic agents, thioglycolic acid or salts thereof is preferably 0.01 to 10% by weight, particularly preferably 0.05 to 5%.

【００８５】本発明の発毛抑制剤及び皮膚外用剤には本
発明の効果を損なわない範囲において通常、化粧品、医
薬部外品、医薬品等に用いられる各種任意成分を必要に
応じて適宜含有させることができる。このような任意成
分としては、例えば精製水、エタノール、油性成分、保
湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、紫外
線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤等を挙げることがで
きる。なお、本発明の皮膚外用剤は化粧料として、特に
発毛抑制化粧料として用いるのが好ましい。The hair growth inhibitor and the external preparation for skin of the present invention may optionally contain various optional components usually used in cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc. as long as the effects of the present invention are not impaired. be able to. Examples of such optional components include purified water, ethanol, oily components, humectants, thickeners, preservatives, emulsifiers, medicinal components, powders, ultraviolet absorbers, pigments, flavors, and emulsion stabilizers. Can be. The external preparation for skin of the present invention is preferably used as a cosmetic, particularly as a hair growth suppressing cosmetic.

【００８６】油性成分としては、例えば流動パラフィ
ン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミツ
ロウ、カルナバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級アル
コール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エステ
ル油、シリコーン油等が挙げられる。保湿剤としては、
例えばソルビトール、キシリトール、グリセリン、マル
チトール、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカ
ルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキ
プロピレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等
が挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニ
ルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、カラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分
子、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質が挙げら
れる。防腐剤としては、例えば尿素、メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、
安息香酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、
例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセ
リン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル等
の非イオン性界面活性剤が挙げられる。粉体としては、
例えばタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリ
カ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、
雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジル
コニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が
挙げられる。Examples of the oily component include liquid paraffin, petrolatum, paraffin wax, squalane, beeswax, carnauba wax, olive oil, lanolin, higher alcohols, fatty acids, synthetic ester oils of higher alcohols and fatty acids, and silicone oils. As a moisturizer,
For example, sorbitol, xylitol, glycerin, maltitol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate, polyoxypropylene fatty acid ester, polyethylene glycol and the like can be mentioned. Examples of the thickener include water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, carrageenan, and gelatin, and electrolytes such as sodium chloride and potassium chloride. As preservatives, for example, urea, methyl paraben,
Ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben,
And sodium benzoate. As an emulsifier,
For example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, etc. Nonionic surfactants. As a powder,
For example, talc, sericite, mica, kaolin, silica, bentonite, vermiculite, zinc white, mica,
Examples include titanium mica, titanium oxide, magnesium oxide, zirconium oxide, barium sulfate, red iron oxide, iron oxide, and ultramarine.

【００８７】[0087]

【発明の効果】本発明の発毛抑制剤は、優れた発毛抑制
効果を有し、人体に対する安全性も高いものである。The hair growth inhibitor of the present invention has an excellent hair growth inhibitory effect and is highly safe for the human body.

【００８８】[0088]

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。なお、植物抽出物の配合量又は含有量は、乾燥
固形分としての値で示した。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the compounding quantity or content of the plant extract was shown by the value as dry solid content.

【００８９】製造例１ ビャクシン抽出物の製造：アメ
リカ合衆国産のヒノキ科ビャクシン属エンピツビャクシ
ン（Juniperus virginiana L.）の葉を生で４５％エタ
ノールに３〜５日間浸漬し抽出した。上清を濾過してエ
ンピツビャクシン抽出物を得た。この抽出物の２５℃に
おける比重は０．９３±５％であった。また、固形分濃
度は１．２４％であった。Production Example 1 Production of juniper extract: Leaves of Juniperus virginiana L., a cypress family of the cypress family, Juniperus virginiana L., produced in the United States were soaked and extracted in 45% ethanol for 3-5 days. The supernatant was filtered to obtain an Empitzia juniper extract. The specific gravity at 25 ° C. of this extract was 0.93 ± 5%. The solid concentration was 1.24%.

【００９０】製造例２ セイヨウネズ抽出物の製造 ヒノキ科ビャクシン属セイヨウネズ（Juniperus commun
is）の果実を生で５０％エタノールに３〜５日浸漬し抽
出した。上清を濾過してセイヨウネズ抽出物を得た。こ
の抽出物の固形分濃度は１．５％であった。Production Example 2 Production of A. japonicus extract A. japonicus (Juniperus commun)
is) was immersed in 50% ethanol for 3-5 days and extracted. The supernatant was filtered to obtain an extract of A. elegans. The solid concentration of this extract was 1.5%.

【００９１】製造例３ 麦芽抽出物の製造：アメリカ合
衆国産のイネ科小麦（Triticum aestivum L.）麦芽を生
で４２％エタノールに３〜５日間浸漬し抽出した。上清
を濾過して麦芽抽出物を得た。この抽出物の２５℃にお
ける比重は０．９４±５％であった。また、固形分濃度
は２．７１％であった。Production Example 3 Production of malt extract: Malt wheat ( Triticum aestivum L. ) produced in the United States was immersed in 42% ethanol for 3-5 days and extracted. The supernatant was filtered to obtain a malt extract. The specific gravity of this extract at 25 ° C. was 0.94 ± 5%. Further, the solid content concentration was 2.71%.

【００９２】製造例４ ショウキョウ抽出物の製造：シ
ョウキョウを細切し、その５０ｇに５０％エタノール５
００mLを加え、浸漬した。これを濾過し、ショウキョウ
抽出液を得た。このショウキョウ抽出液を濃縮したとこ
ろ、その固形分は２．５９ｇであった。抽出液の固形分
濃度は０．５２％であった。Production Example 4 Production of ginger extract: Ginger was cut into small pieces and 50 g of 50% ethanol
00 mL was added and immersed. This was filtered to obtain a ginger extract. When this ginger extract was concentrated, its solid content was 2.59 g. The solid content concentration of the extract was 0.52%.

【００９３】製造例５ 加水分解アーモンド抽出物の製
造：アーモンド５０ｇを５ｖ／ｖ％硫酸溶液により抽出
し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液にてpH７．０に調整し
た後、不溶分を除去し、エキス固形分濃度が２．１％の
加水分解アーモンド抽出物１kgを製造した。Production Example 5 Production of a hydrolyzed almond extract: 50 g of almond was extracted with a 5 v / v% sulfuric acid solution, adjusted to pH 7.0 with a 10 N sodium hydroxide solution, and the insoluble matter was removed. 1 kg of hydrolyzed almond extract having a concentration of 2.1% was produced.

【００９４】製造例６ ワレモコウ抽出物の製造：ワレ
モコウ（地楡）を細切し、その５０ｇに水５００mLを加
え、浸漬した。これを濾過し、ワレモコウ抽出液を得
た。このワレモコウ抽出液を濃縮したところ、その固形
分は２．６８ｇであった。抽出液の固形分濃度は０．５
４％であった。Production Example 6 Production of Waremokou Extract: Waremokou (Jiyu) was cut into small pieces, and 500 g of water was added to 50 g of the cut pieces, followed by immersion. This was filtered to obtain an extract of Warmokoko. As a result of concentrating the extract, the solid content was 2.68 g. The solid concentration of the extract is 0.5
4%.

【００９５】製造例７ チョウジ抽出物の製造：チョウ
ジ（丁香）を細切し、その５０ｇに９５％エタノール５
００mLを加え、浸漬した。これを濾過し、チョウジ抽出
液を得た。このチョウジ抽出液を濃縮したところ、その
固形分は１．４６ｇであった。抽出液の固形分濃度は
０．２９％であった。Production Example 7 Production of Clove Extract: Clove (Cho) was cut into small pieces, and 50 g of 95% ethanol 5
00 mL was added and immersed. This was filtered to obtain a clove extract. When this clove extract was concentrated, its solid content was 1.46 g. The solid content of the extract was 0.29%.

【００９６】製造例８ エイジツ抽出物の製造：エイジ
ツを細切し、その５０ｇに水５００mLを加え、浸漬し
た。これを濾過し、エイジツ抽出液を得た。このエイジ
ツ抽出液を濃縮したところ、その固形分は２．２８ｇで
あった。抽出液の固形分濃度は０．４６％であった。Production Example 8 Production of Agetsu Extract: Agetsu was shredded, and 50 g of the extract was immersed in 500 mL of water. This was filtered to obtain an Age extract. When this Age extract was concentrated, its solid content was 2.28 g. The solid content of the extract was 0.46%.

【００９７】製造例９ セイヨウサンザシ抽出物の製
造：セイヨウサンザシを細切し、その５０ｇに５０％エ
タノール５００mLを加え、浸漬した。これを濾過し、セ
イヨウサンザシ抽出液を得た。このセイヨウサンザシ抽
出液を濃縮したところ、その固形分は３．０９ｇであっ
た。抽出液の固形分濃度は０．６２％であった。Production Example 9 Production of hawthorn extract: Hawthorn extract was cut into small pieces, and 50 g of the resultant was added with 500 mL of 50% ethanol and immersed. This was filtered to obtain a hawthorn extract. When this hawthorn extract was concentrated, its solid content was 3.09 g. The solid content concentration of the extract was 0.62%.

【００９８】製造例１０ シラカバ抽出物の製造：シラ
カバを細切し、その５０ｇに５０％エタノール５００mL
を加え、浸漬した。これを濾過し、シラカバ抽出液を得
た。このシラカバ抽出液を濃縮したところ、その固形分
は３．１３ｇであった。抽出液の固形分濃度は０．６３
％であった。Production Example 10 Production of Birch Extract: Birch was cut into small pieces, and 50 g of the birch extract was mixed with 500 mL of 50% ethanol.
Was added and immersed. This was filtered to obtain a birch extract. When this birch extract was concentrated, its solid content was 3.13 g. The solid concentration of the extract is 0.63
%Met.

【００９９】製造例１１ アセンヤク抽出物の製造：ア
センヤクを細切し、その５ｇにエタノール１００mLを加
え、浸漬した。これを濾過し、アセンヤク抽出液を得
た。このアセンヤク抽出液を濃縮したところ、その固形
分は２．５１ｇであった。抽出液の固形分濃度は２．５
１％であった。Production Example 11 Production of Acacia catechu extract: Acacia catechu was cut into small pieces, and 100 g of ethanol was added to 5 g of the resultant and immersed. This was filtered to obtain an Acacia catechu extract. When this extract was concentrated, the solid content was 2.51 g. The solid concentration of the extract is 2.5
1%.

【０１００】［合成例１］化合物８の合成 グリシンエチルエステル塩酸塩１６．０５ｇ（１１４mm
ol）及びトリエチルアミン２３．２７ｇ（２２８mmol）
をクロロホルム５０mLに溶解し、氷冷で５℃まで冷却し
た。そのままの温度でエチルマロン酸クロリド１０．０
０ｇ（５７mmol）を滴下し、滴下終了後、薄層クロマト
グラフィーで原料消失を確認した後、５％リン酸水溶液
を加えて反応を終了した。有機層を蒸留水及び飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。次いで溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で溶
出した。溶媒を留去して化合物１ ９．４０ｇ（収率７
６％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)δ：2.48-2.51(m,6H), 3.30(d,2H,J=9Hz),
3.85(d,2H,J=6Hz),4.02-4.20(m,4H), 8.49(t,1H,J=5H
z).Synthesis Example 1 Synthesis of Compound 8 16.05 g (114 mm) of glycine ethyl ester hydrochloride
ol) and 23.27 g (228 mmol) of triethylamine
Was dissolved in 50 mL of chloroform, and cooled to 5 ° C. with ice cooling. Ethylmalonic chloride 10.0 at the same temperature
0 g (57 mmol) was added dropwise, and after completion of the addition, the disappearance of the raw materials was confirmed by thin-layer chromatography. After that, a 5% phosphoric acid aqueous solution was added to terminate the reaction. The organic layer was washed with distilled water and saturated saline, and then dried by adding anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-n-hexane. The solvent was distilled off, and 9.40 g of Compound 1 (yield 7) was obtained.
6%). NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.48-2.51 (m, 6H), 3.30 (d, 2H, J = 9 Hz),
3.85 (d, 2H, J = 6Hz), 4.02-4.20 (m, 4H), 8.49 (t, 1H, J = 5H
z).

【０１０１】［合成例２］化合物９の合成 化合物１ ５．００ｇ（２３．０mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン５０mLに溶解した。これを、水素化ナトリウ
ム１．１０ｇ（２７．６mmol）のテトラヒドロフラン３
０mLに懸濁した溶液中に加え、５０℃に加熱した。さら
にベンジルブロミド３．７４ｇ（２１．９mmol）をゆっ
くりと滴下しそのままの温度で３時間攪拌した後、反応
を終了した。冷却後、反応溶液に５％リン酸水溶液を加
え、酢酸エチル３００mLで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合
物２ ３．８９ｇ（収率５５％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)δ：1.16(t,1H,J=7Hz), 2.93-3.19(m,2H),
3.71(t,1H,J=7Hz),3.80(d,2H,J=6Hz), 4.06(q,4H,J=7H
z), 7.13-7.29(m,5H), 8.61(t,1H,J=6H).[Synthesis Example 2] Synthesis of Compound 9 5.00 g (23.0 mmol) of Compound 1 was dissolved in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran. This was mixed with 1.10 g (27.6 mmol) of sodium hydride in tetrahydrofuran 3
It was added to a solution suspended in 0 mL and heated to 50 ° C. Further, 3.74 g (21.9 mmol) of benzyl bromide was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours to complete the reaction. After cooling, a 5% aqueous solution of phosphoric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with 300 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. Anhydrous sodium sulfate was added and dried. Then the solvent was distilled off and the residue was subjected to column chromatography to give ethyl acetate-
Elution was carried out with a mixed solvent of n-hexane. The solvent was distilled off to obtain 3.89 g of compound 2 (55% yield). NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.16 (t, 1H, J = 7 Hz), 2.93-3.19 (m, 2H),
3.71 (t, 1H, J = 7Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6Hz), 4.06 (q, 4H, J = 7H
z), 7.13-7.29 (m, 5H), 8.61 (t, 1H, J = 6H).

【０１０２】［合成例３］化合物１０の合成 化合物２ ３．００ｇ（９．８mmol）をメタノール３０
mLに溶解した。水素化カリウム１．２０ｇ（２１．５mm
ol）を水１０mLに溶解したものを加え、室温で２時間攪
拌し反応を終了した。メタノールを減圧留去した後、５
％リン酸水溶液を加え、生成する結晶をろ過した。結晶
を水洗し減圧乾燥し、化合物２ ２．１７ｇ（収率８８
％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)δ：2.90(m,2H), 3.59(t,1H,J=7Hz), 3.74
(d,2H,J=6Hz),7.12-7.32(m,5H), 8.37(t,1H,J=6Hz), 1
2.49(br.s,2H).Synthesis Example 3 Synthesis of Compound 10 Compound 2 (3.00 g, 9.8 mmol) was treated with methanol 30
Dissolved in mL. 1.20 g of potassium hydride (21.5 mm
ol) in 10 mL of water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to complete the reaction. After distilling off methanol under reduced pressure, 5
% Phosphoric acid aqueous solution was added, and the resulting crystals were filtered. The crystals were washed with water and dried under reduced pressure to give 2.17 g of Compound 2 (yield 88
%). NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.90 (m, 2H), 3.59 (t, 1H, J = 7 Hz), 3.74
(d, 2H, J = 6Hz), 7.12-7.32 (m, 5H), 8.37 (t, 1H, J = 6Hz), 1
2.49 (br.s, 2H).

【０１０３】［合成例４〜６］化合物１１〜１３を、表
１に示すアミノ酸エステル、ハロゲン化アルキルを用
い、合成例１〜３の方法に順じて合成した。[Synthesis Examples 4 to 6] Compounds 11 to 13 were synthesized using amino acid esters and alkyl halides shown in Table 1 in accordance with the methods of Synthesis Examples 1 to 3.

【０１０４】[0104]

【表１】 [Table 1]

【０１０５】試験例１ 培養ヒト線維芽細胞の中性エンドペプチダーゼ活性抑制
試験 大日本製薬社より市販されている正常ヒト線維芽細胞は
１０％牛胎児血清を含むＤＭＥ培地で継体培養し、本試
験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからは
がした細胞は、リン酸緩衝生理食塩水中に浮遊させ、低
速の遠心分離器を使って細胞を集め、同生理食塩水で３
回洗浄した。細胞は、０．１％トリトンＸ−１００／
０．２Ｍ トリス−塩酸緩衝液（pH８．０）に浮遊さ
せ、超音波破砕し、酵素液とした。酵素活性測定は、塩
化ナトリウム（３００mM）を添加したＭＥＳ緩衝液（１
００mM、pH６．５）１００μＬに酵素液２μＬ、当該化
合物溶液１μＬ、酵素活性測定の基質として２０mMグル
タリル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−４−メトキシ−２−
ナフチルアミン１μＬを添加し、３７℃で１時間反応さ
せ、最終濃度０．４μＭとなるようホスホラミドンを添
加して反応を停止した。最終濃度２０ｍＵのアミノペプ
チダーゼＭを添加し、３７℃で１５分間反応させ、生成
した４−メトキシ−２−ナフチルアミン量は蛍光分光光
度計で励起波長３４０nm、蛍光波長４２５nmにて蛍光強
度を測定し、当該化合物の酵素活性阻害率を求めた。結
果を表２に示す。Test Example 1 Test for Neutral Endopeptidase Activity Inhibition of Cultured Human Fibroblasts Normal human fibroblasts commercially available from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. were subcultured in a DME medium containing 10% fetal bovine serum, and this test was performed. Was served. The cells detached from the Petri dish using a rubber policeman are suspended in a phosphate buffered saline, and the cells are collected using a low-speed centrifuge.
Washed twice. Cells were 0.1% Triton X-100 /
The suspension was suspended in a 0.2 M Tris-HCl buffer (pH 8.0) and sonicated to prepare an enzyme solution. Enzyme activity was measured using MES buffer (1 mM) to which sodium chloride (300 mM) was added.
(100 mM, pH 6.5) 100 μL, 2 μL of enzyme solution, 1 μL of the compound solution, 20 mM glutaryl-Ala-Ala-Phe-4-methoxy-2-methoxy-substrate as a substrate for enzyme activity measurement
Naphthylamine (1 μL) was added, the reaction was carried out at 37 ° C. for 1 hour, and phosphoramidone was added to a final concentration of 0.4 μM to stop the reaction. Aminopeptidase M at a final concentration of 20 mU was added, reacted at 37 ° C. for 15 minutes, and the amount of 4-methoxy-2-naphthylamine generated was measured at a fluorescence spectrophotometer at an excitation wavelength of 340 nm and a fluorescence wavelength of 425 nm. The enzyme activity inhibition rate of the compound was determined. Table 2 shows the results.

【０１０６】[0106]

【表２】 [Table 2]

【０１０７】実施例１ マウスの発毛試験 各被験体を表３記載の濃度となるようにそれぞれの抽出
溶媒に溶解又は懸濁させ、発毛抑制剤を調製した。生後
４９日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊマウス１群２０頭の背
部毛を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚
を傷つけないように２×４cm²にわたり剃毛した。次い
で、翌日より上記試料を剃毛部位に１日１回２０μＬず
つ４週間にわたり塗布した。なお、溶媒のみを塗布した
群を対照群とした。毛再生を観察するため、上記剃毛部
位を一定倍率で撮影し、画像解析装置を用いて再生毛面
積比（再生毛面積／剃毛面積）の経日変化を測定した。Example 1 Mouse Hair Growth Test Each subject was dissolved or suspended in each of the extraction solvents to the concentrations shown in Table 3 to prepare hair growth inhibitors. The back hair of 20 49-day-old C3H / HeNCrj mice per group was shaved over 2 × 4 cm ² using an electric clipper and an electric shaver so as not to damage the skin. Next, from the next day, the sample was applied to the shaved site once a day in 20 μL portions for 4 weeks. The group to which only the solvent was applied was set as a control group. To observe the hair regeneration, the shaved area was photographed at a fixed magnification, and the daily change in the ratio of the regenerated hair area (regenerated hair area / shaved area) was measured using an image analyzer.

【０１０８】その結果、表３から明らかなように、本発
明の発毛抑制剤は優れた発毛抑制作用を示すことが判明
した。As is clear from Table 3, it was found that the hair growth inhibitor of the present invention exhibited an excellent hair growth inhibitory action.

【０１０９】[0109]

【表３】 [Table 3]

【０１１０】 実施例２ 発毛抑制ローション （重量％） Ａ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０. ８ エタノール ３０. ０ Ｂ 麦芽抽出物 ０．１（乾燥固形分） ドデシル硫酸ナトリウム ０. １２ ドデシルメチルアミンオキシド ０. １８ イソプロピルアルコール １５. ０ ベンジルアルコール １５. ０ グリセリン ２. ０ 精製水 バランスExample 2 Hair growth control lotion (% by weight) A Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.8 Ethanol 30.0 B Malt extract 0.1 (dry solids) Sodium dodecyl sulfate 0.12 Dodecyl methylamine oxide 0.18 Isopropyl alcohol 15.0 Benzyl alcohol 15.0 Glycerin 2.0 Purified water Balance

【０１１１】Ａに属する成分を溶解し、これとは別にＢ
に属する成分を溶解する。ＡにＢを添加して均一に撹拌
混合し、発毛抑制ローションを得た。The components belonging to A are dissolved, and separately
Dissolve components belonging to B was added to A and stirred and mixed uniformly to obtain a hair growth suppressing lotion.

【０１１２】 実施例３ 発毛抑制クリーム （重量％） Ａ 流動パラフィン １０. ０ スクワラン ７. ０ ホホバ油 ３. ０ 固形パラフィン ３. ０ ポリオキシエチレンセチルエーテル ２. ０ ソルビタンセスキオレエート １. ０ 水酸化カリウム ０. １ Ｂ エンピツビャクシン抽出物 ０．０１（乾燥固形分） グリセリン ３. ０ エチルパラベン ０. １ 精製水 バランスExample 3 Hair Growth Reducing Cream (% by Weight) A Liquid Paraffin 10.0 Squalane 7.0 Jojoba Oil 3.0 Solid Paraffin 3.0 Polyoxyethylene Cetyl Ether 2.0 Sorbitan Sesquioleate 1.0 Water Potassium oxide 0.1 B Empijuan cincin extract 0.01 (dry solids) Glycerin 3.0 Ethylparaben 0.1 Purified water Balance

【０１１３】Ａに属する成分を加熱溶解し、これとは別
にＢに属する成分を加熱溶解する。ＡにＢを添加して均
一に撹拌混合し、乳化後、冷却して、発毛抑制クリーム
を得た。The components belonging to A are dissolved by heating, and the components belonging to B are separately dissolved by heating. B was added to A, mixed uniformly with stirring, emulsified, and then cooled to obtain a hair growth-inhibiting cream.

【０１１４】 実施例４ 発毛抑制フォーム （重量％） Ａ 麦芽抽出物 ０．１（乾燥固形分） セタノール ０. １ プロピレングリコール ２. ０ ジメチルシリコーン油 ２. ０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ２. ５ 流動パラフィン １. ０ ポリビニルピロリドン ０. ５ メチルパラベン ０. ２ エタノール １０. ０ 精製水 バランス Ｂ 液化石油ガス（噴射剤） ４. ０Example 4 Hair Growth Inhibiting Foam (% by Weight) A Malt Extract 0.1 (dry solids) Cetanol 0.1 Propylene glycol 2.0 Dimethyl silicone oil 2.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 2.5 Liquid paraffin 1.0 Polyvinylpyrrolidone 0.5 Methylparaben 0.2 Ethanol 10.0 Purified water Balance B Liquefied petroleum gas (propellant) 4.0

【０１１５】Ａに属する成分を均一に混合して容器に入
れ、常法によりＢを容器に充填して発毛抑制フォームを
製造した。The components belonging to A were uniformly mixed and placed in a container, and B was filled into the container by a conventional method to produce a hair growth-inhibiting foam.

【０１１６】 実施例５ エアゾール （重量％） Ａ エンピツビャクシン抽出物 ０．０１（乾燥固形分） セタノール １. ２ プロピレングリコール ４. ０ エタノール ８. ０ 精製水 バランス Ｂ 液化石油ガス（噴射剤） ４. ０Example 5 Aerosol (% by weight) A Empitzrubaxin extract 0.01 (dry solids) Cetanol 1.2 Propylene glycol 4.0 Ethanol 8.0 Purified water Balance B Liquefied petroleum gas (propellant) 4. 0

【０１１７】Ａに属する成分を均一に混合して容器に入
れ、常法によりＢを容器に充填してエアゾールを製造し
た。The components belonging to A were uniformly mixed and placed in a container, and B was filled into the container by a conventional method to produce an aerosol.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C083 AA111 AA112 AA122 AB032 AC022 AC072 AC102 AC112 AC122 AC152 AC172 AC432 AC442 AC482 AC562 AC792 AD072 AD152 AD471 AD472 BB60 CC18 EE21  ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C083 AA111 AA112 AA122 AB032 AC022 AC072 AC102 AC112 AC122 AC152 AC172 AC432 AC442 AC482 AC562 AC792 AD072 AD152 AD471 AD472 BB60 CC18 EE21

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ビャクシン属植物又は麦芽の抽出物を有
効成分とする発毛抑制剤。A hair growth inhibitor comprising an extract of a juniper plant or malt as an active ingredient. 【請求項２】 （Ａ）請求項１記載の発毛抑制剤、及び
（Ｂ）エラスターゼ阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ
阻害剤を含有する皮膚外用剤。2. An external preparation for skin containing (A) the hair growth inhibitor according to claim 1, and (B) an elastase inhibitor or a neutral endopeptidase inhibitor. 【請求項３】 （Ａ）請求項１記載の発毛抑制剤、
（Ｂ）エラスターゼ阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ
阻害剤、並びに（Ｃ）パパイン、トリプシン、キモトリ
プシン、ペプシン、ブロメライン、フィシン及びパンク
レアチンから選ばれる蛋白分解酵素の一種以上を含有す
る皮膚外用剤。(A) The hair growth inhibitor according to (1),
An external preparation for skin containing (B) an elastase inhibitor or a neutral endopeptidase inhibitor, and (C) one or more proteolytic enzymes selected from papain, trypsin, chymotrypsin, pepsin, bromelain, ficin and pancreatin.