JP2001220371A - Method for producing optically active vezhydrols - Google Patents
Method for producing optically active vezhydrolsInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の合成原料な
どとして有用な光学活性ベンズヒドロール類の製造法に
関する。[0001] The present invention relates to a method for producing optically active benzhydrols useful as raw materials for the synthesis of pharmaceuticals and the like.
【０００２】[0002]
【従来の技術】光学活性なアルコール類を製造する方法
としては、パン酵母を使ってカルボニル化合物を不斉還
元する方法、酵素を用いてラセミのアルコール体を光学
分割する方法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用
いてラセミのアルコール体を光学分割する方法、不斉水
素化触媒を用いてカルボニル化合物を不斉還元する方法
などが知られている。しかし、パン酵母を使ってカルボ
ニル化合物を不斉還元してラセミのアルコール体を得る
方法は、比較的高い光学純度のアルコール体が得られる
ものの、アルコール体の絶対配置が限られていたり、操
作が煩雑であるなどの難点がある。また、酵素を使って
ラセミのアルコール体を光学分割する方法は、理論収率
が最大でも50%であり効率的でない。高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)を用いてラセミのアルコール体を光学
分割する方法は、大量処理は困難であるうえに理論収率
が最大でも50%であり効率的でない。2. Description of the Related Art Methods for producing optically active alcohols include asymmetric reduction of carbonyl compounds using baker's yeast, optical resolution of racemic alcohols using enzymes, and high performance liquid chromatography ( A method of optically resolving a racemic alcohol using HPLC), a method of asymmetric reduction of a carbonyl compound using an asymmetric hydrogenation catalyst, and the like are known. However, in the method of obtaining a racemic alcohol form by asymmetric reduction of a carbonyl compound using baker's yeast, although an alcohol form with relatively high optical purity can be obtained, the absolute configuration of the alcohol form is limited or the operation is difficult. There are difficulties such as being complicated. In addition, the method of optically resolving a racemic alcohol form using an enzyme has a theoretical yield of at most 50% and is inefficient. The method of optically resolving a racemic alcohol compound using high performance liquid chromatography (HPLC) is not efficient because it is difficult to process in large quantities and the theoretical yield is at most 50%.
【０００３】不斉水素化触媒を用いてカルボニル化合物
を不斉還元する方法としては、例えば次のような報告が
ある。特開平11-189600には、ルテニウム錯体、なかで
もホスフィン配位子およびアミン配位子の少なくとも一
方が光学活性基であるルテニウム錯体を触媒に用いて、
カルボニル化合物を水素あるいは水素を供与する化合物
の存在下に還元してアルコール化合物を製造する方法が
記載されている。しかしながら、該方法をベンゾフェノ
ン類へ適用し、光学活性ベンズヒドロール類を製造する
ことは記載されていない。特開平9-235255には、ベンゾ
フェノン誘導体またはその塩を不斉水素化触媒の存在下
に水素化することを特徴とするベンズヒドロール誘導体
またはその塩の光学活性体の製造法が記載されている。
該方法において、光学活性ルテニウム-ホスフィン錯体
と光学活性アミン配位子を反応系中に添加し、高水素圧
下かつ高温度下で水素化が行われている。特開平11-189
558には、遷移金属触媒と光学活性含窒素化合物と塩基
の存在下に水素と反応させて不斉水素化し、光学活性ア
ルコール類を製造する方法が記載されている。しかしな
がら、該方法において、ホスフィン配位子を有するルテ
ニウム-ホスフィン-アミン錯体を用いることは記載され
ていない。As a method for asymmetric reduction of a carbonyl compound using an asymmetric hydrogenation catalyst, for example, there are the following reports. JP-A-11-189600 discloses that a ruthenium complex, in particular, a ruthenium complex in which at least one of a phosphine ligand and an amine ligand is an optically active group, is used as a catalyst.
A method for producing an alcohol compound by reducing a carbonyl compound in the presence of hydrogen or a compound donating hydrogen is described. However, there is no description of applying the method to benzophenones to produce optically active benzhydrols. JP-A-9-235255 describes a method for producing an optically active form of a benzhydrol derivative or a salt thereof, which comprises hydrogenating a benzophenone derivative or a salt thereof in the presence of an asymmetric hydrogenation catalyst. .
In this method, an optically active ruthenium-phosphine complex and an optically active amine ligand are added to a reaction system, and hydrogenation is performed under high hydrogen pressure and high temperature. JP 11-189
No. 558 describes a method for producing optically active alcohols by asymmetric hydrogenation by reacting with hydrogen in the presence of a transition metal catalyst, an optically active nitrogen-containing compound and a base. However, there is no description of using a ruthenium-phosphine-amine complex having a phosphine ligand in the method.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】医薬の合成原料として
有用な光学活性ベンズヒドロール類を製造するにあた
り、緩和な反応条件下で、効率的かつ高収率で光学活性
ベンズヒドロール類を得ることのできる工業的大量生産
に有利な製造法の開発が求められている。DISCLOSURE OF THE INVENTION In producing optically active benzhydrols useful as raw materials for the synthesis of pharmaceuticals, it is necessary to obtain optically active benzhydrols efficiently and with high yield under mild reaction conditions. There is a demand for the development of a production method that is advantageous for industrial mass production.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
ベンズヒドロール類の製造法として、不斉還元法を鋭意
研究したところ、ルテニウム錯体とホスフィン類とアミ
ン類から導かれるルテニウム-ホスフィン-アミン錯体を
予め単離、好ましくは精製して用いることによって、予
想外にも原料の種類に大きく影響されることなく、低水
素圧かつ室温付近（例えば10℃から50℃）という緩和な
反応条件下でも、効率的かつ高収率で光学活性ベンズヒ
ドロール類が得られることを初めて見出し、この知見に
基づいて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、 １）一般式（Ｉ）Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies on the asymmetric reduction method as a method for producing optically active benzhydrols, and found that ruthenium-phosphine derived from ruthenium complexes, phosphines and amines. -By isolating and preferably purifying the amine complex beforehand, a mild reaction of low hydrogen pressure and room temperature (for example, 10 ° C to 50 ° C) can be performed without unexpectedly being greatly affected by the type of raw material. Under the conditions, it was found for the first time that optically active benzhydrols can be obtained efficiently and in high yield, and the present invention has been completed based on this finding. That is, the present invention provides: 1) General formula (I)
【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を、Ａ環およびＢ環はさら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を、一般式（III） ＰＲ3Ｒ4Ｒ5 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、
置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3とＲ4
とは互いに結合して置換基を有していてもよい環状炭化
水素を形成していてもよい〕または一般式（IV） Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7 〔式中、Ｗは２価の炭化水素基を、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およ
びＲ7は、同一または異なって、置換基を有していても
よい炭化水素基を示し、Ｒ3とＲ4とは互いに結合して置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、Ｒ6とＲ7とは互いに結合して置換基を有していて
もよい環状炭化水素を形成していてもよい〕で表される
ホスフィンまたはその塩、一般式（Ｖ） ＮＨＲ8Ｒ9 〔式中、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なって、水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕
または一般式（VI） Ｒ8ＨＮ−Ｚ−ＮＨＲ9 〔式中、Ｚは２価の炭化水素残基を、Ｒ8およびＲ9は、
同一または異なって、水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す〕で表されるアミンまたはそ
の塩、およびルテニウム錯体から製造され、単離された
光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および
塩基の存在下に水素化することを特徴とする、一般式
（II）Embedded image [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group which may have a substituent, a ring A and a ring B, Represents a benzene ring which may further have a substituent] or a salt thereof, represented by the general formula (III): PR 3 R 4 R 5 wherein R 3 , R 4 and R 5 are , Identical or different,
A hydrocarbon group which may have a substituent, wherein R 3 and R 4
May be bonded to each other to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent] or a general formula (IV): R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 wherein W is R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 3 and R 4 are mutually bonded May form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, and R 6 and R 7 may be bonded to each other to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent. Or a salt thereof, represented by the general formula (V): NHR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are the same or different and each may be a hydrogen atom or a carbon atom which may have a substituent. Represents a hydrogen group)
Or a general formula (VI): R 8 HN-Z-NHR 9 wherein Z is a divalent hydrocarbon residue, and R 8 and R 9 are
The same or different, and represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent]] or an isolated optically active ruthenium-phosphine- General formula (II), characterized by hydrogenation in the presence of an amine complex and a base
【化４】 〔式中、＊は不斉炭素の位置を、その他の記号は前記と
同意義を示す〕で表される化合物またはその塩の光学活
性体の製造法； ２）Ａ環およびＢ環がさらに有していてもよい置換基
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ
基、置換されていてもよいアルキル基および置換されて
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル
基、エステル化されていてもよいカルボキシル基から選
ばれる１ないし４個である前記１）記載の製造法； ３）ホスフィンが光学活性ホスフィンである前記１）記
載の製造法； ４）アミンが光学活性アミンである前記１）記載の製造
法； ５）ホスフィンが光学活性ホスフィンであり、アミンが
光学活性アミンである前記１）記載の製造法； ６）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（VI
I） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は前
記１）記載と同意義を示す］で表される錯体である前記
１）記載の製造法； ７）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（VII
I） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ−ＮＨＲ9）
ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は前
記１）記載と同意義を示す］で表される錯体である前記
１）記載の製造法； ８）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（IX） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）
ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は前
記１）記載と同意義を示す］で表される錯体である前記
１）記載の製造法； ９）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（Ｘ） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ
−ＮＨＲ9）ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は前
記１）記載と同意義を示す］で表される錯体である前記
１）記載の製造法； １０）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（X
I） ＲｕＸＹ（xylBINAP）（DAIPEN） ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、xylBINAPは2，2’
-ビス〔ビス（3，5-ジメチルフェニル）ホスフィノ〕-
1，1’-ビナフチルを、DAIPENは1-イソプロピル-2，2-
ビス（p-メトキシフェニル）エチレンジアミンを示し、
xylBINAPおよびDAIPENの少なくとも一方は光学活性基を
示す］で表される錯体である前記９）記載の製造法； １１）ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体が一般式（XI
I） ＲｕＸＹ（BINAP）（DPEN） ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、BINAPは2，2’-ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）-1，1’-ビナフチルを、DP
ENは1，2-ジフェニルエチレンジアミンを示し、BINAPお
よびDPENの少なくとも一方は光学活性基を示す］で表さ
れる錯体である前記９）記載の製造法； １２）塩基が一般式（XIII） Ｍ（Ｙ1）ｑ ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を、
Ｙ1はヒドロキシ基、アルコキシ基またはアルキルチオ
基を、ｑは１または２を示す］で表される化合物である
前記１）記載の製造法； １３）（2-アミノ-5-クロロフェニル）(2,3-ジメトキシ
フェニル)メタノンまたはその塩を、xylBINAPまたはそ
の塩、DAIPENまたはその塩、およびルテニウム錯体から
製造され、単離された光学活性なルテニウム−ホスフィ
ン−アミン錯体［式中、xylBINAPは2，2’-ビス〔ビス
（3，5-ジメチルフェニル）ホスフィノ〕-1，1’-ビナ
フチルを、DAIPENは1-イソプロピル-2，2-ビス（p-メト
キシフェニル）エチレンジアミンを示し、xylBINAPおよ
びDAIPENの少なくとも一方は光学活性体を示す］および
塩基の存在下に水素化することを特徴とする、（2−ア
ミノ−5−クロロフェニル）（2，3−ジメトキシフェニ
ル）メタノールまたはその塩の光学活性体の製造法； １４）請求項１３記載の方法で得られる（2−アミノ−5
−クロロフェニル）（2，3−ジメトキシフェニル）メタ
ノールまたはその塩の光学活性体を、 Ｎ−アシル化して2-[Ｎ-（2，3-ジメトキシ−α−ヒ
ドロキシベンジル）−4−クロロフェニル]カルバモイル
−2，2-ジメチル酢酸エチルの光学活性体を製造し、 次いで還元して[5-クロロ−2−（3-ヒドロキシ−2，2
−ジメチルプロピル）アミノフェニル]（2，3-ジメトキ
シフェニル）メタノールまたはその塩の光学活性体を製
造し、 次いで環化反応に付して7-クロロ‐5−(2，3‐ジメト
キシフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロ
ピル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルの光学活性体を製
造し、 次いで加水分解して7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシ
フェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピ
ル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸またはその塩の光学活性体
を製造し、 次いでアミド化してＮ−[1-(2，2−ジメチルプロピル
−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフェ
ニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−酢
酸エチルの光学活性体を製造し、 次いで加水分解してＮ−[1-(2，2−ジメチルプロピル
−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフェ
ニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−酢
酸またはその塩の光学活性体を製造し、 次いでアセチル化することを特徴とするＮ−[1-(3-ア
セトキシ−2，2−ジメチルプロピル)-7-クロロ‐5−
(2，3‐ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5
−テトラヒドロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセ
チル]ピペリジン−4−酢酸またはその塩の光学活性体の
製造法などに関する。Embedded image [Wherein * represents the position of the asymmetric carbon, and the other symbols have the same meanings as described above]. 2) A ring and a B ring further having an optically active compound; Substituents which may be substituted include a halogen atom, a hydroxy group which may be substituted, an alkyl group which may be substituted and an amino group which may be substituted, and an acyl group which may have a substituent , A production method according to the above 1), which is 1 to 4 selected from carboxyl groups which may be esterified; 3) a production method according to the above 1), wherein phosphine is an optically active phosphine; 4) an amine is optically active 5) The production method according to 1) above, wherein the phosphine is an optically active phosphine and the amine is an optically active amine; 6) The ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (VI)
I) RuXY (PR 3 R 4 R 5 ) m (NHR 8 R 9 ) n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, and m and n are the same or different and represent 0 or And the other symbols have the same meanings as described in the above 1)], wherein the ruthenium-phosphine-amine complex is represented by the general formula (VII)
I) RuXY (PR 3 R 4 R 5) m (R 8 HN-Z-NHR 9)
n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and are an integer of 0 to 4, and the other symbols have the same meanings as described in 1) above. 8) The ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (IX): RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 ) m (NHR 8 ) R 9 )
n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and are an integer of 0 to 4, and the other symbols have the same meanings as described in 1) above. wherein 1) manufacturing method according is a complex represented by the shown]; 9) ruthenium - phosphine - amine complex is formula (X) RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7) m (R 8 HN-Z
—NHR 9 ) n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and are an integer of 0 to 4, and the other symbols are those described in 1) above. The production method according to the above 1), which is a complex represented by the following general formula (X):
I) RuXY (xylBINAP) (DAIPEN) wherein X and Y are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, and xylBINAP is 2,2 ′
-Bis [bis (3,5-dimethylphenyl) phosphino]-
1,1'-binaphthyl, DAIPEN 1-isopropyl-2,2-
Bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine
at least one of xylBINAP and DAIPEN represents an optically active group]; 9) the ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (XI
I) RuXY (BINAP) (DPEN) wherein X and Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, and BINAP is 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′- Binaphthyl, DP
EN represents 1,2-diphenylethylenediamine, and at least one of BINAP and DPEN represents an optically active group]. 12) The production method according to the above 9), wherein the base is represented by the general formula (XIII) M ( Y 1 ) q wherein M is an alkali metal or an alkaline earth metal,
Y 1 represents a hydroxy group, an alkoxy group or an alkylthio group, and q represents 1 or 2]; 13) (2-amino-5-chlorophenyl) (2, 3-Dimethoxyphenyl) methanone or a salt thereof is produced from xylBINAP or a salt thereof, DAIPEN or a salt thereof, and a ruthenium complex, and the isolated optically active ruthenium-phosphine-amine complex [where xylBINAP is 2,2 '-Bis [bis (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl; DAIPEN means 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine; at least xylBINAP and DAIPEN One shows an optically active substance] and hydrogenation in the presence of a base, (2-amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or a salt thereof Prepare optically active forms; 14) obtained in claim 13, wherein the method (2-amino-5
-Chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or an optically active salt thereof is N-acylated to give 2- [N- (2,3-dimethoxy-α-hydroxybenzyl) -4-chlorophenyl] carbamoyl- An optically active form of 2,2-dimethylethyl acetate was prepared and then reduced to give [5-chloro-2- (3-hydroxy-2,2
-Dimethylpropyl) aminophenyl] (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or an optically active isomer thereof, and then subjected to a cyclization reaction to give 7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl)- 1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-
An optically active form of benzoxazepine-3-ethyl acetate was prepared and then hydrolyzed to give 7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl ) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid or an optically active form of a salt thereof is prepared, and then amidated to give N- [1- (2 , 2-Dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-
An optically active form of benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-ethyl acetate was prepared and then hydrolyzed to give N- [1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-
N- [1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) characterized by producing an optically active form of benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid or a salt thereof, followed by acetylation. ) -7-Chloro-5-
(2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5
-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid or a salt thereof.
【０００６】一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ1および
Ｒ2は、同一または異なって、水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す。ここで、「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における炭化水素基としては、アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基などが挙げられ、「置換基を有してい
てもよいアシル基」におけるアシル基としては、アルカ
ノイル基、シクロアルカノイル基、アルケノイル基、シ
クロアルケノイル基、アリールカルボニル基、アルコキ
シカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基などが挙げられる。In the general formulas (I) and (II), R 1 and R 2 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon group. Shows a good acyl group. Here, examples of the hydrocarbon group in the “hydrocarbon group which may have a substituent” include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, and an aryl group. Examples of the acyl group in the `` optional acyl group '' include an alkanoyl group, a cycloalkanoyl group, an alkenoyl group, a cycloalkenoyl group, an arylcarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group. .
【０００７】アルキル基の好適な例としては、炭素数１
ないし１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。なか
でも、炭素数１ないし６のアルキル基が好ましく、とり
わけネオペンチルが好ましい。Preferred examples of the alkyl group include those having 1 carbon atom.
To 10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl,
1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
Examples include 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Among them, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and neopentyl is particularly preferable.
【０００８】シクロアルキル基の好適な例としては、炭
素数３ないし１０のシクロアルキル基、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．
２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、
ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．
２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ
［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル
などが挙げられる。Preferred examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.
2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl,
Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.
2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and the like.
【０００９】アルケニル基の好適な例としては、炭素数
２ないし１０のアルケニル基、例えばエテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−
メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−
ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙
げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭
素数３ないし１０のシクロアルケニル基、例えば２−シ
クロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イ
ル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセ
ン−１−イルなどが挙げられる。Preferred examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3- Butenyl, 3-
Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3
-Pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-
Hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like can be mentioned. Preferable examples of the cycloalkenyl group include cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1. -Yl and the like.
【００１０】アリール基の好適な例としては、炭素数６
ないし１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフ
ェニリル、トリル（ｏ−，ｍ−，ｐ−）、キシリル、メ
シチル、クメニルなどが挙げられる。なかでもフェニ
ル、ナフチルなどが好ましい。Preferred examples of the aryl group include those having 6 carbon atoms.
To 14 aryl groups such as phenyl, naphthyl,
Examples include anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl, tolyl (o-, m-, p-), xylyl, mesityl, cumenyl and the like. Of these, phenyl, naphthyl and the like are preferred.
【００１１】アルカノイル基の好適な例は、炭素数１な
いし１８のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、パルミトイル、ステアロイルな
どが挙げられる。中でもアセチル、ピバロイルなどが好
ましい。シクロアルカノイル基の好適な例は、炭素数４
ないし１１のシクロアルカノイル基、例えばシクロプロ
パンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペン
タンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘ
プタンカルボニルなどが挙げられる。Preferred examples of the alkanoyl group include alkanoyl groups having 1 to 18 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, palmitoyl, stearoyl and the like. . Among them, acetyl, pivaloyl and the like are preferable. Preferred examples of the cycloalkanoyl group include those having 4 carbon atoms.
To 11 cycloalkanoyl groups, for example, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl and the like.
【００１２】アルケノイル基の好適な例は、炭素数３な
いし１８のアルケノイル基、例えばアクリロイル、クロ
トノイル、オレオイルなどが挙げられる。シクロアルケ
ノイル基の好適な例は、炭素数４ないし１１のシクロア
ルケノイル基、例えば２−シクロヘキセンカルボニルな
どが挙げられる。アリールカルボニル基の好適な例は、
炭素数７ないし１４のアリールカルボニル基、例えばベ
ンゾイルなどが挙げられる。Preferred examples of the alkenoyl group include an alkenoyl group having 3 to 18 carbon atoms, such as acryloyl, crotonoyl and oleoyl. Preferred examples of the cycloalkenoyl group include a cycloalkenoyl group having 4 to 11 carbon atoms, such as 2-cyclohexenecarbonyl. Preferred examples of arylcarbonyl groups are
An arylcarbonyl group having 7 to 14 carbon atoms, for example, benzoyl and the like can be mentioned.
【００１３】アルコキシカルボニル基としては、炭素数
２ないし５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルな
どが挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基として
は、炭素数８ないし１０のアラルキルオキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ
る。アリールオキシカルボニル基としては、炭素数７な
いし１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノ
キシカルボニル、p−トリルオキシカルボニルなどが挙
げられる。The alkoxycarbonyl group includes an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. The aralkyloxycarbonyl group includes an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms, such as benzyloxycarbonyl. Examples of the aryloxycarbonyl group include an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms, such as phenoxycarbonyl and p-tolyloxycarbonyl.
【００１４】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
および「置換基を有していてもよいアシル基」における
「炭化水素基」および「アシル基」の置換基としては、
例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数
１ないし６のアルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、置換
されていてもよいアミノ基等が挙げられる。置換基の数
は、例えば１ないし３個、好ましくは１または２個であ
る。"Hydrocarbon group optionally having substituent (s)"
And the substituent of the `` hydrocarbon group '' and `` acyl group '' in the `` acyl group optionally having substituents ''
For example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , Hydroxy, nitro, an amino group which may be substituted, and the like. The number of the substituents is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2.
【００１５】該「置換されていてもよいアミノ基」とし
ては、例えば炭化水素基あるいはアシル基でモノまたは
ジ置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。こ
こで炭化水素基あるいはアシル基としては、それぞれ前
記したものと同様なものなどが挙げられる。置換された
アミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、tert-ブチルアミノ、ジブチルアミノ、ペンチルア
ミノ、ネオペンチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘ
キシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。The "optionally substituted amino group" includes, for example, an amino group which may be mono- or di-substituted by a hydrocarbon group or an acyl group. Here, examples of the hydrocarbon group or the acyl group include the same groups as those described above. Examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino,
Isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, dibutylamino, pentylamino, neopentylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino,
Benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-
Examples include phenylamino, tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino and the like.
【００１６】Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、水素原子、
アルキル基、アリール基、アルカノイル基、アルコキシ
カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基であ
る。Ｒ1およびＲ2は、さらに好ましくは、水素原子、炭
素数１ないし６のアルカノイル基（好ましくはアセチ
ル、ピバロイルなど）、炭素数２ないし５のアルコキシ
カルボニル基（好ましくはtert-ブトキシカルボニ
ル）、炭素数８ないし１０のアラルキルオキシカルボニ
ル基（好ましくはベンジルオキシカルボニル）などであ
る。R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom,
It is an alkyl group, an aryl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group. R 1 and R 2 are more preferably a hydrogen atom, an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably acetyl, pivaloyl and the like), an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably tert-butoxycarbonyl), An aralkyloxycarbonyl group (preferably benzyloxycarbonyl) of the number 8 to 10, and the like.
【００１７】一般式（Ｉ）および（II）中、Ａ環および
Ｂ環がさらに有していてもよい置換基としては、例えば
ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
アミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられ
る。置換基の数は、例えば１ないし４個、好ましくは１
ないし３個である。In the general formulas (I) and (II), examples of the substituent which the ring A and the ring B may further have include, for example, a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group and an optionally substituted Examples thereof include a good alkyl group, an amino group which may be substituted, an acyl group which may have a substituent, and a carboxyl group which may be esterified. The number of substituents is, for example, 1 to 4, preferably 1
Or three.
【００１８】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なかでも、塩素及び臭
素が好ましく、特に塩素が好ましい。「置換されていて
もよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ基、それぞ
れ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキ
シ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリール
オキシ基等が挙げられる。また、「置換されていてもよ
いヒドロキシ基」としては、「１ないし３個の炭化水素
基で置換されていてもよいシロキシ基」も挙げられる。Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, chlorine and bromine are preferred, and chlorine is particularly preferred. Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group, and the like. Examples of the “optionally substituted hydroxy group” also include “a siloxy group optionally substituted with 1 to 3 hydrocarbon groups”.
【００１９】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１ないし１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシな
どが挙げられる。なかでも、炭素数１ないし４のアルコ
キシ基が好ましく、とりわけ、メトキシが好ましい。ア
ルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２ないし
１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オ
キシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘ
キセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−
シクロヘキセニルメトキシなどが挙げられる。アラルキ
ルオキシ基の好適な例としては、炭素数７ないし１０の
アラルキルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシ等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例と
しては、炭素数２ないし１３のアシルオキシ基、さらに
好ましくは炭素数２ないし４のアルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。ア
リールオキシ基の好適な例としては、炭素数６ないし１
４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオ
キシ等が挙げられる。Preferable examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, Neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like can be mentioned. Among them, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methoxy is particularly preferable. Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclopentenylmethoxy,
Cyclohexenylmethoxy and the like. Preferred examples of the aralkyloxy group include an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, such as benzyloxy and phenethyloxy. Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.). . Preferred examples of the aryloxy group include those having 6 to 1 carbon atoms.
And 4 aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy.
【００２０】上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびアリー
ルオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数
１ないし６のアルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
ノ等が挙げられる。The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group may have one or two substituents at substitutable positions. Is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Examples include an alkoxy group, hydroxy, nitro, amino and the like.
【００２１】「１ないし３個の炭化水素基で置換されて
いてもよいシロキシ基」における炭化水素基としては、
例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、
シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アル
キニル基などが挙げられる。これらの炭化水素基におけ
る炭素数は、好ましくは１ないし１４である。アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニ
ル基およびアリール基としては、それぞれＲ1およびＲ2
として例示したものが挙げられる。アラルキル基の好適
な例としては、炭素数７ないし１５のアラルキル基、例
えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチ
ル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどが挙
げられる。アルキニル基の好適な例としては、炭素数２
ないし１０のアルキニル基、例えばエチニル基、２−プ
ロピニル基などが挙げられる。炭化水素基は、好ましく
は、炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数６ないし
１４のアリール基である。The hydrocarbon group in the “siloxy group optionally substituted with 1 to 3 hydrocarbon groups” includes:
For example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group,
Examples thereof include a cycloalkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an alkynyl group. The number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 1 to 14. Examples of the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, cycloalkenyl group and aryl group include R 1 and R 2
Are exemplified. Preferred examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-
Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl and the like. Preferred examples of the alkynyl group include those having 2 carbon atoms.
To 10 alkynyl groups such as an ethynyl group and a 2-propynyl group. The hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
【００２２】「１ないし３個の炭化水素基で置換されて
いてもよいシロキシ基」の好適な例としては、例えば炭
素数１ないし４のアルキル基および炭素数６ないし１４
のアリール基から選ばれる基で１ないし３個置換された
シロキシ基（例、トリメチルシロキシ、トリエチルシロ
キシ、 tert-ブチルジメチルシロキシ、トリイソプロピ
ルシロキシ、 tert-ブチルジフェニルシロキシなど）な
どが挙げられる。とりわけ、tert-ブチルジメチルシロ
キシが好ましい。Preferred examples of the "siloxy group optionally substituted by 1 to 3 hydrocarbon groups" include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a C6 to 14 carbon atom.
And a siloxy group substituted by 1 to 3 groups selected from the aryl groups (e.g., trimethylsiloxy, triethylsiloxy, tert-butyldimethylsiloxy, triisopropylsiloxy, tert-butyldiphenylsiloxy, etc.). Especially, tert-butyldimethylsiloxy is preferable.
【００２３】「置換されていてもよいアルキル基」にお
けるアルキル基としては、Ｒ1およびＲ2として例示した
ものが挙げられる。なかでも、炭素数１ないし６のアル
キル基が好ましく、とりわけメチルが好ましい。As the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group”, those exemplified as R 1 and R 2 can be mentioned. Among them, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and methyl is particularly preferable.
【００２４】「置換されていてもよいアルキル基」にお
ける置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ヒ
ドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ基等が
挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個、好ま
しくは１または２個である。Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl group” include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine) , Iodine and the like), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, hydroxy, nitro, an amino group which may be substituted and the like. The number of the substituents is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2.
【００２５】該「置換されていてもよいアミノ基」およ
びＡ環およびＢ環がさらに有していてもよい置換基とし
ての「置換されていてもよいアミノ基」としては、例え
ば炭化水素基またはアシル基でモノまたはジ置換されて
いてもよいアミノ基が挙げられる。ここで、炭化水素
基、アシル基としては、Ｒ1およびＲ2として例示したも
のが挙げられる。なかでも、炭素数２ないし１８のアル
カノイル基、炭素数７ないし１４のアリールカルボニル
基等が好ましい。置換されたアミノ基としては、例えば
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、tert-ブト
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ等が挙げられる。Examples of the “optionally substituted amino group” and the “optionally substituted amino group” as a substituent that ring A and ring B may further have include, for example, a hydrocarbon group and An amino group which may be mono- or di-substituted by an acyl group is exemplified. Here, examples of the hydrocarbon group and the acyl group include those exemplified as R 1 and R 2 . Of these, an alkanoyl group having 2 to 18 carbon atoms and an arylcarbonyl group having 7 to 14 carbon atoms are preferable. Examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, dibutylamino, pentylamino, neopentylamino,
Diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino and the like.
【００２６】「アシル基」としては、Ｒ1およびＲ2とし
て例示したものが挙げられる。なかでも、炭素数２ない
し１８のアルカノイル基、炭素数７ないし１４のアリー
ルカルボニル基等が好ましい。As the "acyl group", those exemplified as R 1 and R 2 can be mentioned. Of these, an alkanoyl group having 2 to 18 carbon atoms and an arylcarbonyl group having 7 to 14 carbon atoms are preferable.
【００２７】「エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基」としては、カルボキシル基、炭素数２ないし５の
アルコキシカルボニル基、炭素数８ないし１０のアラル
キルオキシカルボニル基、炭素数７ないし１５のアリー
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。「炭素数２ない
し５のアルコキシカルボニル基」、「炭素数８ないし１
０のアラルキルオキシカルボニル基」および「炭素数７
ないし１５のアリールオキシカルボニル基」としては、
それぞれＲ1およびＲ2として例示したものが挙げられ
る。The "carboxyl group which may be esterified" includes a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms, and an aryloxycarbonyl having 7 to 15 carbon atoms. And the like. “C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group”, “C 8 -C 1”
0 aralkyloxycarbonyl group ”and“ C 7
To 15 aryloxycarbonyl groups "
R 1 and R 2 are exemplified.
【００２８】Ａ環およびＢ環がさらに有していてもよい
置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていて
もよいヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素数１な
いし４のアルキル基および置換されていてもよいアミノ
基から選ばれる１ないし４個である。なかでも、ハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子）；炭素数１ないし４のア
ルコキシ基（好ましくはメトキシ）；炭素数１ないし４
のアルキル基で１ないし３個置換されたシロキシ基（好
ましくはtert-ブチルジメチルシロキシ）；炭素数２な
いし５のアルコキシカルボニル基または炭素数８ないし
１０のアラルキルオキシカルボニル基で置換されていて
もよいアミノ基（好ましくはtert-ブトキシカルボニル
アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）で置換
されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基（好ま
しくはベンジルオキシカルボニルアミノメチルなど）；
炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル基または炭素
数８ないし１０のアラルキルオキシカルボニル基で置換
されていてもよいアミノ基（好ましくはtert-ブトキシ
カルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノな
ど）などが好ましい。The substituents that the rings A and B may further have are preferably a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and It is 1 to 4 selected from an amino group which may be substituted. Among them, halogen atom (preferably chlorine atom); alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy);
A siloxy group substituted with 1 to 3 alkyl groups (preferably tert-butyldimethylsiloxy); which may be substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably benzyloxycarbonylaminomethyl or the like) which may be substituted by an amino group (preferably tert-butoxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino);
An amino group (preferably tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, etc.) which may be substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms is preferable.
【００２９】Ａ環における置換基は、好ましくはハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子）；炭素数１ないし４のア
ルコキシ基（好ましくはメトキシ）；炭素数２ないし５
のアルコキシカルボニル基または炭素数８ないし１０の
アラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい
アミノ基（好ましくはtert-ブトキシカルボニルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）で置換され
ていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基（好ましく
はtert-ブトキシカルボニルアミノメチル、ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチルなど）；炭素数２ないし５
のアルコキシカルボニル基または炭素数８ないし１０の
アラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい
アミノ基（好ましくはtert-ブトキシカルボニルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）である。Ａ
環は、置換基として、炭素数１ないし４のアルコキシ基
（好ましくはメトキシ）を２個有しているか、炭素数２
ないし５のアルコキシカルボニル基または炭素数８ない
し１０のアラルキルオキシカルボニル基で置換されてい
てもよいアミノ基（好ましくはtert-ブトキシカルボニ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）で置
換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基（好
ましくはtert-ブトキシカルボニルアミノメチル、ベン
ジルオキシカルボニルアミノメチルなど）を１個有して
いることが好ましい。The substituent on the ring A is preferably a halogen atom (preferably a chlorine atom); an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy);
And an amino group which may be substituted with an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms (preferably tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, etc.) 4 alkyl groups (preferably tert-butoxycarbonylaminomethyl, benzyloxycarbonylaminomethyl, etc.);
And an amino group (preferably tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, etc.) which may be substituted with an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms. A
The ring has, as a substituent, two alkoxy groups each having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy),
To 5 alkoxycarbonyl groups or an amino group optionally substituted with an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms (preferably tert-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, etc.) It preferably has one to four alkyl groups (preferably tert-butoxycarbonylaminomethyl, benzyloxycarbonylaminomethyl, etc.).
【００３０】Ｂ環における置換基は、好ましくはハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子）；炭素数１ないし４のア
ルキル基で１ないし３個置換されたシロキシ基（好まし
くはtert-ブチルジメチルシロキシ）などである。Ｂ環
は、置換基として、ハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）を１または２個有するか、炭素数１ないし４のアル
キル基で１ないし３個置換されたシロキシ基（好ましく
はtert-ブチルジメチルシロキシ）を１個有しているこ
とが好ましい。また、これらの置換基のＢ環上の置換位
置は、式−ＮＲ1Ｒ2 （記号は前記と同意義を示す）で
示される基に対して、パラ位であることが好ましい。Ａ
環とＢ環とは、同一種の置換基を同一の置換位置に有し
ない、すなわち対称の関係にないことが好ましい。The substituent on the ring B is preferably a halogen atom (preferably a chlorine atom); a siloxy group substituted with 1 to 3 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (preferably tert-butyldimethylsiloxy) and the like. is there. Ring B is a siloxy group (preferably tert-butyldimethylsiloxy) having, as a substituent, one or two halogen atoms (preferably chlorine atoms) or one to three alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. ) Is preferable. The substitution position on the ring B of these substituents is preferably para to the group represented by the formula -NR 1 R 2 (the symbols have the same meanings as described above). A
It is preferable that the ring and the ring B do not have the same kind of substituent at the same substitution position, that is, do not have a symmetrical relationship.
【００３１】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、特開平9-235255などに記載された公知化合物であ
り、自体公知の方法、例えば特開平6-239843（ヨーロッ
パ特許公報567026号）、特開平8-298995、「D．A．Wals
h，シンセシス（Synthesis）1980，ｐ．677」などに記
載の方法又はそれらに準じる方法により製造することが
できる。The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is a known compound described in JP-A-9-235255 and the like, and is a method known per se, for example, JP-A-6-239843 (European Patent Publication No. 567026). ), JP-A-8-298995, "DA Wals
h, Synthesis 1980, p. 677 "or a method analogous thereto.
【００３２】一般式（Ｉ）で表される化合物の塩として
は、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、臭素酸、ヨウ素酸、ホウフッ化水素
酸、過塩素酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸
との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例
としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなど
との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの
塩が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物の塩
は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、
ヨウ素酸塩、ホウフッ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機
塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩
等、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸塩などである。Examples of the salt of the compound represented by formula (I) include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. And the like. Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferred examples of the salt with an organic base include:
For example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
Salts with N, N-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, bromic acid, iodic acid, borofluoric acid, perchloric acid, phosphoric acid, and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. The salt of the compound represented by the general formula (I) is preferably a hydrochloride, a sulfate, a nitrate, a bromate,
Inorganic salts such as iodate, borofluoride and perchlorate; formate, acetate, trifluoroacetate, tartrate, etc., methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate And the like.
【００３３】本発明の製造法において用いられる「光学
活性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体」は、一般式
（III）または一般式（IV）で表されるホスフィンまた
はその塩、一般式（Ｖ）または一般式（VI）で表される
アミンまたはその塩、およびルテニウム錯体を、自体公
知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc.,120, 13529 (199
8)；Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998)；特開平
11-189600などに記載の方法またはそれらに準じる方法
にしたがって、反応させることによって製造することが
できる。ここで、一般式（III）〜（IV）で表される化
合物の少なくとも一つが光学活性体であることが好まし
い。本反応において、ホスフィン、アミンおよびルテニ
ウム錯体の反応系への添加時期および添加順序は特に限
定されず、これらを反応系へ同時に添加してもよいし、
時間差をおいて別々に添加してもよい。このようにして
得られる光学活性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体
は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、分留、結晶
化、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離し、好
ましくは精製した後、本発明の製造法に用いられる。す
なわち、該ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体は、一般
式（I）で表される化合物またはその塩から、一般式（I
I）表される化合物またはその塩の光学活性体を製造す
る反応に対して、反応系外で製造され、単離された後に
反応系内に適用される。ここで単離されるルテニウム-
ホスフィン-アミン錯体は、単一の化合物であってもよ
いが、例えば、一般式（VII）、（VIII）、（IX）また
は（Ｘ）の何れかで表される化合物またはその塩であっ
て、ｍまたはｎが必ずしも一致していない化合物同士の
混合物であってもよい。The “optically active ruthenium-phosphine-amine complex” used in the production method of the present invention is a phosphine represented by the general formula (III) or (IV) or a salt thereof, a general formula (V) or The amine represented by the general formula (VI) or a salt thereof, and a ruthenium complex can be prepared by a method known per se, for example, J. Am. Chem. Soc., 120, 13529 (199
8); Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998);
It can be produced by reacting according to the method described in 11-189600 or the like or a method analogous thereto. Here, it is preferable that at least one of the compounds represented by the general formulas (III) to (IV) is an optically active substance. In this reaction, the timing and order of addition of the phosphine, amine and ruthenium complex to the reaction system are not particularly limited, and they may be simultaneously added to the reaction system.
They may be added separately at different times. The optically active ruthenium-phosphine-amine complex thus obtained is isolated by known means, for example, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography, etc. Used in the manufacturing method of the invention. That is, the ruthenium-phosphine-amine complex is converted from the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to the general formula (I
I) It is produced outside the reaction system for the reaction for producing the optically active form of the compound represented by the formula or a salt thereof, and is applied to the reaction system after isolation. Ruthenium isolated here-
The phosphine-amine complex may be a single compound, for example, a compound represented by any of formulas (VII), (VIII), (IX) or (X) or a salt thereof. , M or n may be a mixture of compounds that do not necessarily match.
【００３４】一般式（III）〜（Ｘ）に関し、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9で示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基と
しては、前記「１ないし３個の炭化水素基で置換されて
いてもよいシロキシ基」における炭化水素基として例示
したものが挙げられる。Regarding the general formulas (III) to (X), R 3 ,
Examples of the hydrocarbon group in the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include the above “1 to 3 hydrocarbons” Examples of the hydrocarbon group in the "siloxy group optionally substituted with a group" include those mentioned above.
【００３５】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」に
おける置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニ
トロ基」、「シアノ基」、「置換されていてもよいアシ
ル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換さ
れていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよ
いチオール基」、「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」などが挙げられる。置換基の数は、例えば１
ないし５個、好ましくは１ないし３個である。R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9
As the substituent in the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by, for example, `` halogen atom '', `` nitro group '', `` cyano group '', `` optionally substituted acyl group '', Examples include “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted thiol group”, and “optionally esterified carboxyl group”. The number of substituents is, for example, 1
From 5 to 5, preferably from 1 to 3.
【００３６】「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素およ
び塩素が好ましい。「置換されていてもよいアシル基」
におけるアシル基としては、Ｒ1およびＲ2として例示し
たものが挙げられる。該アシル基は、置換可能な位置に
１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような
置換基としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、ヨウ素など）で置換されていても
よい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で
置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ
基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。The "halogen atom" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, among which fluorine and chlorine are preferred. "Optionally substituted acyl group"
Examples of the acyl group in include those exemplified as R 1 and R 2 . The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, iodine, etc.). ) Which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxy, amino and the like.
【００３７】「置換されていてもよいアミノ基」、「置
換されていてもよいヒドロキシ基」および「エステル化
されていてもよいカルボキシル基」としては、それぞれ
Ａ環およびＢ環における置換基として例示したものが挙
げられる。The “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxy group” and “optionally esterified carboxyl group” are exemplified as substituents on ring A and ring B, respectively. What was done.
【００３８】置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、
アラルキルチオ、アシルチオ、アリールチオなどが挙げ
られる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１
ないし１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチル
チオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチル
チオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙
げられる。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、
炭素数３ないし１０のシクロアルキルチオ基、例えばシ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオ等が挙げられる。アラルキルチオ基の好適な例とし
ては、炭素数７ないし１０のアラルキルチオ基、例えば
ベンジルチオ、フェネチルチオ等が挙げられる。アシル
チオ基の好適な例としては、炭素数２ないし１３のアシ
ルチオ基、さらに好ましくは炭素数２ないし４のアルカ
ノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、
ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられ
る。アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６ない
し１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチ
ルチオ等が挙げられる。The thiol group which may be substituted includes a thiol group, alkylthio, cycloalkylthio,
Aralkylthio, acylthio, arylthio and the like can be mentioned. Preferred examples of the alkylthio group include those having 1 carbon atom.
And 10 alkylthio groups, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like. Preferred examples of the cycloalkylthio group include
A cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like can be mentioned. Preferred examples of the aralkylthio group include an aralkylthio group having 7 to 10 carbon atoms, such as benzylthio and phenethylthio. Preferred examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio,
Butyrylthio, isobutyrylthio, etc.). Preferable examples of the arylthio group include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
【００３９】Ｒ3とＲ4とが互いに結合して形成する「置
換基を有していてもよい環状炭化水素」において、環状
炭化水素としては、ベンゼン環、炭素数３ないし１０の
シクロアルカン（例、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサンなど）、炭素数３ないし１０のシクロア
ルケン（例、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘ
キセンなど）などが挙げられる。また、該「置換基を有
していてもよい環状炭化水素」における置換基として
は、Ｒ3などで示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」における置換基として例示したものが挙げら
れる。置換基の数は、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個である。In the “cyclic hydrocarbon optionally having substituent (s)” formed by bonding R 3 and R 4 to each other, examples of the cyclic hydrocarbon include a benzene ring and a cycloalkane having 3 to 10 carbon atoms ( For example, cyclobutane, cyclopentane,
And cycloalkene having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, etc.). Examples of the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and the like. Is mentioned. The number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3.
【００４０】また、Ｒ6とＲ7とが互いに結合して形成す
る「置換基を有していてもよい環状炭化水素」として
は、Ｒ3とＲ4とが互いに結合して形成する「置換基を有
していてもよい環状炭化水素」が挙げられる。The “optionally substituted cyclic hydrocarbon” formed by R 6 and R 7 bonded to each other includes “substituted hydrocarbon formed by R 3 and R 4 bonded together”. Cyclic hydrocarbon which may have a group ".
【００４１】一般式（III）〜（Ｘ）に関し、Ｚおよび
Ｗで示される「２価の炭化水素基」としては、例えば
「２価の非環状炭化水素基」および「２価の環状炭化水
素基」が挙げられる。「２価の非環状炭化水素基」とし
ては、炭素数１ないし８のアルキレン、炭素数２ないし
８のアルケニレン、炭素数２ないし８のアルキニレンな
どが挙げられる。炭素数１ないし８のアルキレンとして
は、例えば、−CH2−、−(CH2)2-、−(CH2)3−、−(C
H2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(C
H2)8−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、
−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−などが挙げられ
る。炭素数２ないし８のアルケニレンとしては、例え
ば、−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−、−C(CH3)2−CH＝CH
−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH2−CH＝CH−、−
CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−などが
挙げられる。炭素数２ないし８のアルキニレンとして
は、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−
CH2−CH2−などが挙げられる。In the general formulas (III) to (X), examples of the “divalent hydrocarbon group” represented by Z and W include “a divalent acyclic hydrocarbon group” and “a divalent cyclic hydrocarbon”. Group ". Examples of the “divalent acyclic hydrocarbon group” include alkylene having 1 to 8 carbons, alkenylene having 2 to 8 carbons, alkynylene having 2 to 8 carbons, and the like. The alkylene having 1 to 8 carbon atoms, e.g., -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (C
H 2 ) 4 −, − (CH 2 ) 5 −, − (CH 2 ) 6 −, − (CH 2 ) 7 −, − (C
H 2) 8 -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - (CH (CH 3)) 2 -,
— (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —, and — (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 —. The alkenylene 8 having 2 to carbon atoms, for example, -CH = CH -, - CH 2 -CH = CH -, - C (CH 3) 2 -CH = CH
-, - CH 2 -CH = CH -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH = CH -, -
CH = CH-CH = CH - , - CH = CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 - and the like. The alkynylene having 2 to 8 carbon atoms, for example, -C≡C -, - CH 2 -C≡C -, - CH 2 -C≡C-
CH 2 —CH 2 — and the like.
【００４２】「２価の環状炭化水素基」としては、炭素
数５ないし８のシクロアルカン、炭素数５ないし８のシ
クロアルケン、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン
など）、炭素数１２ないし２０の環集合炭化水素（例、
ビフェニル、シクロヘキシルベンゼン、１，１’−ビナ
フチル、１，２’−ビナフチルなど）から任意の２個の
水素原子を除いて得られる２価基などが挙げられる。こ
れらシクロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケ
ン、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素および炭素数
１２ないし２０の環集合炭化水素は、炭素数１ないし４
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルなど）などの置換基を１ないし４個有していても
よい。「２価の環状炭化水素基」の具体例としては、
１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレ
ン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシ
レン、１，４−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘプ
チレン、１，３−シクロヘプチレン、１，４−シクロヘ
プチレン、３−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−
シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキ
サジエン−１，４−イレン、１，２−フェニレン、１，
３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，４−ナフチ
レン、１，６−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，
７−ナフチレン、１，５−インデニレン、２，５−イン
デニレン、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルな
どが挙げられる。The “divalent cyclic hydrocarbon group” includes cycloalkanes having 5 to 8 carbon atoms, cycloalkenes having 5 to 8 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms (eg, benzene, naphthalene, Indene, anthracene, etc.), a ring-assembled hydrocarbon having 12 to 20 carbon atoms (eg,
Biphenyl, cyclohexylbenzene, 1,1′-binaphthyl, 1,2′-binaphthyl, etc.) from which any two hydrogen atoms are removed. These cycloalkanes, cycloalkenes having 5 to 8 carbon atoms, aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms and ring-assembled hydrocarbons having 12 to 20 carbon atoms have 1 to 4 carbon atoms.
May have 1 to 4 substituents such as an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). Specific examples of the “divalent cyclic hydrocarbon group” include:
1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptylene, 1,3-cycloheptylene, , 4-cycloheptylene, 3-cyclohexene-1,4-ylene, 3-
Cyclohexene-1,2-ylene, 2,5-cyclohexadiene-1,4-ylene, 1,2-phenylene, 1,
3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,4-naphthylene, 1,6-naphthylene, 2,6-naphthylene, 2,
Examples thereof include 7-naphthylene, 1,5-indenylene, 2,5-indenylene, 1,1′-binaphthyl-2,2′-diyl, and the like.
【００４３】ＺおよびＷは、好ましくは炭素数１ないし
８のアルキレン（好ましくはエチレン）、フェニレン、
１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルなどである。Z and W are preferably alkylene having 1 to 8 carbon atoms (preferably ethylene), phenylene,
1,1′-binaphthyl-2,2′-diyl and the like.
【００４４】一般式（III）で表されるホスフィンの具
体例としては、例えばトリメチルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホ
スフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（p-ト
リル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメ
チルフェニルホスフィンなどの三級ホスフィンが挙げら
れる。また、該ホスフィンは、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、
三種とも異なる基である光学活性ホスフィン、またはＲ
3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一種が光学活性基である
光学活性ホスフィンであることが好ましい。Specific examples of the phosphine represented by the general formula (III) include, for example, trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (p-tolyl) phosphine, diphenylmethylphosphine, dimethyl Tertiary phosphines such as phenylphosphine are exemplified. Further, the phosphine is such that R 3 , R 4 and R 5 are
All three different groups, optically active phosphines, or R
Preferably, at least one of 3 , R 4 and R 5 is an optically active phosphine which is an optically active group.
【００４５】一般式（IV）で表されるホスフィンの具体
例としては、例えばビス(ジフェニルホスフィノ)メタ
ン；ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン；ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)プロパン；ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)ブタン；ビス(ジメチルホスフィノ)エタン；ビス(ジ
メチルホスフィノ)プロパン；2，2’-ビス（ジフェニル
ホスフィノ）-1，1’-ビナフチル （以下、BINAPと略
記することがある）；BINAPのナフチル環にアルキル基
やアリール基等の置換基をもつBINAP誘導体（2，2’-ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）-6,6’-ジメチル-1，1’-
ビナフチル）；BINAPのナフチル環が部分的に水素化さ
れたBINAP誘導体、たとえばH8 BINAP （2，2’-ビス
（ジフェニルホスフィノ）-5,6,7,8,5’,6’,7’,8’−
オクタヒドロ−1，1’-ビナフチル）；BINAPのリン原子
上の1個のベンゼン環にアルキル基置換基を1ないし5個
有するBINAP誘導体、たとえば2，2’-ビス（ジ-p-トリ
ルホスフィノ）-1，1’-ビナフチル （Tol- BINAP）、
2，2’-ビス〔ビス（3，5-ジメチルフェニル）ホスフィ
ノ〕-1，1’-ビナフチル （Xyl-BINAP）；2，2’-ビス
（ジシクロヘキシルホスフィノ）-6，6’-ジメチル-1，
1’-ビフェニル （BICHEP）；2，3-ビス（ジフェニル
ホスフィノ）ブタン （CHIRAPHOS）；1-シクロヘキシ
ル-1，2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン （CYCP
HOS）；1，2-ビス〔（o-メトキシフェニル）フェニルホ
スフィノ〕エタン （DIPAMP）；1，2-ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン （PROPHOS）；2，4-ビス（ジ
フェニルホスフィノ）ペンタン （SKEWPHOS）などの3
級ホスフィンなどが挙げられる。該ホスフィンは、好ま
しくは光学活性ホスフィンであり、なかでも、BINAP、H
8 BINAP、Tol- BINAP、Xyl-BINAP、BICHEP、CHIRAPHO
S、CYCPHOS、DIPAMP、PROPHOS、SKEWPHOSなどの光学活
性ホスフィンが好ましい。とりわけ、BINAP、Xyl-BINAP
などが好ましい。Specific examples of the phosphine represented by the general formula (IV) include, for example, bis (diphenylphosphino) methane; bis (diphenylphosphino) ethane; bis (diphenylphosphino) propane; bis (diphenylphosphino) Butane; bis (dimethylphosphino) ethane; bis (dimethylphosphino) propane; 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter sometimes abbreviated as BINAP); BINAP derivatives (2,2'-bis (diphenylphosphino) -6,6'-dimethyl-1,1'-) having a substituent such as an alkyl group or an aryl group on the naphthyl ring
Binaphthyl); BINAP derivatives in which the naphthyl ring of BINAP is partially hydrogenated, such as H8 BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -5,6,7,8,5 ', 6', 7 ' , 8'-
Octahydro-1,1'-binaphthyl); a BINAP derivative having 1 to 5 alkyl substituents on one benzene ring on the phosphorus atom of BINAP, for example, 2,2'-bis (di-p-tolylphosphino)- 1,1'-Binaphthyl (Tol-BINAP),
2,2'-bis [bis (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (Xyl-BINAP); 2,2'-bis (dicyclohexylphosphino) -6,6'-dimethyl- 1,
1'-biphenyl (BICHEP); 2,3-bis (diphenylphosphino) butane (CHIRAPHOS); 1-cyclohexyl-1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (CYCP
HOS); 1,2-bis [(o-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane (DIPAMP); 1,2-bis (diphenylphosphino) propane (PROPHOS); 2,4-bis (diphenylphosphino) pentane (SKEWPHOS) 3
Grade phosphine and the like. The phosphine is preferably an optically active phosphine, among which BINAP, H
8 BINAP, Tol-BINAP, Xyl-BINAP, BICHEP, CHIRAPHO
Optically active phosphines such as S, CYCPHOS, DIPAMP, PROPHOS, SKEWPHOS are preferred. Above all, BINAP, Xyl-BINAP
Are preferred.
【００４６】さらに、一般式（IV）で表されるホスフィ
ンと同様にして、1-〔1’，2-ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセニル〕エチルジアミン （BPPFA）、1-
置換-3，4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン
（DEGPHOS）、2，3-O-イソプロピリデン-2，3-ジヒドロ
キシ-1，4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン （DI
OP）、（置換-1，2-ビス（ホスホラノ）ベンゼン）
（DuPHOS）、5，6-ビス（ジフェニルホスフィノ）-2-ノ
ルボルネン （NORPHOS）、N，N’-ビス（ジフェニルホ
スフィノ）-N，N’-ビス（１−フェニルエチル）エチレ
ンジアミン （PNNP）などの光学活性ホスフィンを用い
ることもできる。Further, similarly to the phosphine represented by the general formula (IV), 1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldiamine (BPPFA),
Substituted-3,4-bis (diphenylphosphino) pyrrolidine
(DEGPHOS), 2,3-O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane (DI
OP), (substituted-1,2-bis (phosphorano) benzene)
(DuPHOS), 5,6-bis (diphenylphosphino) -2-norbornene (NORPHOS), N, N'-bis (diphenylphosphino) -N, N'-bis (1-phenylethyl) ethylenediamine (PNNP) An optically active phosphine such as can be used.
【００４７】一般式（Ｖ）で表されるアミンとしては、
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シク
ロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルア
ミン、ジヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジフェニル
アミン、フェニルエチルアミン、ピペリジン、ピペラジ
ン、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、シ
クロヘキシルエチルアミン、シクロヘプチルエチルアミ
ンなどが挙げられる。該アミンは、好ましくは光学活性
アミンであり、なかでも、フェニルエチルアミン、ナフ
チルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、シク
ロヘプチルエチルアミンなどの光学活性アミンが好まし
い。As the amine represented by the general formula (V),
For example, methylamine, ethylamine, propylamine,
Butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, benzylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dihexylamine, dicyclopentylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, diphenylamine, phenylethylamine, piperidine, piperazine, phenyl Ethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, cycloheptylethylamine and the like can be mentioned. The amine is preferably an optically active amine, and among them, an optically active amine such as phenylethylamine, naphthylethylamine, cyclohexylethylamine, and cycloheptylethylamine is preferable.
【００４８】一般式（VI）で表されるアミンとしては、
例えばメチレンジアミン、エチレンジアミン、1，2-ジ
アミノプロパン、1，3-ジアミノプロパン、1，4-ジアミ
ノブタン、2，3-ジアミノブタン、1，2-シクロペンタン
ジアミン、1，2-シクロヘキサンジアミン、N-メチルエ
チレンジアミン、N，N’-ジメチルエチレンジアミン、o
-フェニレンジアミン、p-フェニレンジアミン、1，2-ジ
フェニルエチレンジアミン、1，2-シクロヘキサンジア
ミン、1，2-シクロヘプタンジアミン、2，3-ジメチルブ
タンジアミン、1-メチル−2，2-ジフェニルエチレンジ
アミン、1-イソブチル−2，2-ジフェニルエチレンジア
ミン、1-イソプロピル−2，2-ジフェニルエチレンジア
ミン、1-メチル-2，2-ビス（p-メトキシフェニル）エチ
レンジアミン、1-イソブチル-2，2-ビス（p-メトキシフ
ェニル）エチレンジアミン、1-イソプロピル-2，2-ビス
（p-メトキシフェニル）エチレンジアミン、1-ベンジル
-2，2-ビス（p-メトキシフェニル）エチレンジアミン、
1-メチル-2，2-ジナフチルエチレンジアミン、1-イソブ
チル-2，2-ジナフチルエチレンジアミン、1-イソプロピ
ル-2，2-ジナフチルエチレンジアミンなどが挙げられ
る。該アミンは、好ましくは光学活性アミンであり、な
かでも、1，2-ジフェニルエチレンジアミン、1，2-シク
ロヘキサンジアミン、1，2-シクロヘプタンジアミン、
2，3-ジメチルブタンジアミン、1-メチル−2，2-ジフェ
ニルエチレンジアミン、1-イソブチル−2，2-ジフェニ
ルエチレンジアミン、1-イソプロピル−2，2-ジフェニ
ルエチレンジアミン、1-メチル-2，2-ビス（p-メトキシ
フェニル）エチレンジアミン、1-イソブチル-2，2-ビス
（p-メトキシフェニル）エチレンジアミン、1-イソプロ
ピル-2，2-ビス（p-メトキシフェニル）エチレンジアミ
ン、1-ベンジル-2，2-ビス（p-メトキシフェニル）エチ
レンジアミン、1-メチル-2，2-ジナフチルエチレンジア
ミン、1-イソブチル-2，2-ジナフチルエチレンジアミ
ン、1-イソプロピル-2，2-ジナフチルエチレンジアミン
などの光学活性アミンが好ましい。とりわけ、1，2-ジ
フェニルエチレンジアミン、1-イソプロピル-2，2-ビス
（p-メトキシフェニル）エチレンジアミンなどが好まし
い。As the amine represented by the general formula (VI),
For example, methylene diamine, ethylene diamine, 1,2-diaminopropane, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, 2,3-diaminobutane, 1,2-cyclopentanediamine, 1,2-cyclohexanediamine, N -Methylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, o
-Phenylenediamine, p-phenylenediamine, 1,2-diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3-dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-bis (p -Methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl
-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine,
Examples thereof include 1-methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine and the like. The amine is preferably an optically active amine, among which 1,2-diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine,
2,3-dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-bis (P-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl-2,2- Optically active amines such as bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine preferable. In particular, 1,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine and the like are preferable.
【００４９】さらに、一般式（VI）で表されるアミンと
同様にして、プロパンジアミン誘導体、ブタンジアミン
誘導体、フェニレンジアミン誘導体、シクロヘキサンジ
アミン誘導体などの光学活性アミンを用いることもでき
る。Further, similarly to the amine represented by the general formula (VI), an optically active amine such as a propanediamine derivative, a butanediamine derivative, a phenylenediamine derivative or a cyclohexanediamine derivative can be used.
【００５０】ルテニウム錯体としては、例えば塩化ルテ
ニウム（ＩＩＩ）水和物、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水
和物、ヨウ化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物などの無機ル
テニウム化合物；［２塩化ルテニウム（ノルボルナジエ
ン）多核体］、［２塩化ルテニウム（シクロオクタジエ
ン）多核体］、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シク
ロオクタジエン）などのジエンが配位したルテニウム化
合物；［２塩化ルテニウム（ベンゼン）二核体］、［２
塩化ルテニウム（ｐ−シメン）二核体］、［２塩化ルテ
ニウム（トリメチルベンゼン）二核体］、［２塩化ルテ
ニウム（ヘキサメチルベンゼン）二核体］などの芳香族
化合物が配位したルテニウム錯体；ジクロロトリス（ト
リフェニルホスフィン）ルテニウムなどのホスフィンが
配位したルテニウム錯体などが挙げられる。The ruthenium complex includes, for example, inorganic ruthenium compounds such as ruthenium (III) chloride hydrate, ruthenium (III) bromide hydrate and ruthenium (III) iodide hydrate; [ruthenium dichloride (norbornadiene) Polynuclear body], [ruthenium dichloride (cyclooctadiene) polynuclear body], ruthenium compound coordinated with a diene such as bis (methylallyl) ruthenium (cyclooctadiene); [ruthenium dichloride (benzene) benzene], [ 2
Ruthenium complex coordinated with an aromatic compound such as ruthenium chloride (p-cymene) binuclear], [ruthenium dichloride (trimethylbenzene) binuclear], and [ruthenium dichloride (hexamethylbenzene) binuclear]; Examples thereof include ruthenium complexes to which phosphines such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium are coordinated.
【００５１】本発明の製造法において用いられる光学活
性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体の好適な例とし
ては、以下のようなものが挙げられる。 （１）一般式（VII） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）ｎ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体、 （２）一般式（VIII） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ−ＮＨＲ9）
ｎ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体、 （３）一般式（IX） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）
ｎ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体、
および （４）一般式（Ｘ） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ
−ＮＨＲ9）ｎ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体。
前記一般式（VII）〜（Ｘ）において、ＸおよびＹは、
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）またはカルボキシル基を示す
が、とりわけＸおよびＹが共にハロゲン原子（好ましく
は塩素）であることが好ましい。前記一般式（VII）〜
（Ｘ）において、ｍおよびｎは同一または異なって０な
いし４の整数を示すが、とりわけｍおよびｎが共に１で
あることが好ましい。上記した錯体のうち、一般式
（Ｘ）で表される錯体が好ましい。Preferred examples of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex used in the production method of the present invention include the following. (1) a complex represented by the general formula (VII): RuXY (PR 3 R 4 R 5 ) m (NHR 8 R 9 ) n [wherein the symbols have the same meanings as described above]; VIII) RuXY (PR 3 R 4 R 5) m (R 8 HN-Z-NHR 9)
complex represented by n [the symbols in the formula are as defined above], (3) the general formula (IX) RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7) m (NHR 8 R 9)
a complex represented by n [the symbols in the formula are as defined above],
And (4) Formula (X) RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 ) m (R 8 HN-Z
—NHR 9 ) n [the symbols in the formula are as defined above].
In the general formulas (VII) to (X), X and Y are
The same or different represents a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) or a carboxyl group, and particularly preferably, both X and Y are a halogen atom (preferably chlorine). The general formula (VII)
In (X), m and n are the same or different and each represents an integer of 0 to 4, and it is particularly preferable that both m and n are 1. Among the above-mentioned complexes, a complex represented by the general formula (X) is preferable.
【００５２】また、一般式（Ｘ）で表される錯体の好適
な例としては、例えば一般式（XI） ＲｕＸＹ（xylBINAP）（DAIPEN） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体、
一般式（XII） ＲｕＸＹ（BINAP）（DPEN） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される錯体な
どが挙げられる。本発明の製造法において用いられる光
学活性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体の特に好適
な例としては、例えばＲｕＣｌ2［（Ｓ）−xylBINAP］
［（Ｓ）−DAIPEN］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−xylBINAP］
［（Ｒ）−DAIPEN］、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−BINAP］
［（Ｓ）−DPEN］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−BINAP］
［（Ｒ）−DPEN］などが挙げられる。Preferable examples of the complex represented by the general formula (X) include, for example, a compound represented by the general formula (XI): RuXY (xylBINAP) (DAIPEN) wherein the symbols have the same meanings as described above. Complex,
Complexes represented by the general formula (XII): RuXY (BINAP) (DPEN) [The symbols in the formula have the same meanings as described above]. Particularly preferred examples of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex used in the production method of the present invention include, for example, RuCl 2 [(S) -xylBINAP].
[(S) -DAIPEN], RuCl 2 [(R) -xylBINAP]
[(R) -DAIPEN], RuCl 2 [(S) -BINAP]
[(S) -DPEN], RuCl 2 [(R) -BINAP]
[(R) -DPEN] and the like.
【００５３】本発明の製造法において、光学活性なルテ
ニウム-ホスフィン-アミン錯体の使用量は、反応容器、
反応の形式などによっても異なるが、反応基質である化
合物（Ｉ）１モルに対して、例えば1/10〜1／100,000モ
ル、好ましくは1/50〜1/10,000モルである。In the production method of the present invention, the amount of the optically active ruthenium-phosphine-amine complex depends on the reaction vessel,
Although it varies depending on the type of reaction, it is, for example, 1 / 10-1 / 100,000 mol, preferably 1 / 50-1 / 10,000 mol, per 1 mol of compound (I) as a reaction substrate.
【００５４】本発明の製造法で用いられる塩基として
は、例えば一般式（XIII） Ｍ（Ｙ1）ｑ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
が挙げられる。ここで、Ｍで示されるアルカリ金属とし
ては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、
セシウムが挙げられる。なかでも、ナトリウム、カリウ
ムが好ましく、特にカリウムが好ましい。Ｍで示される
アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウ
ム、ストロンチウム、バリウムが挙げられる。なかで
も、カルシウムが好ましい。Ｍは、好ましくはアルカリ
金属である。Ｙ1で示されるアルコキシ基としては、Ａ
環およびＢ環における置換基として例示したもののう
ち、炭素数１ないし４のアルコキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、 tert−ブトキシ等
が挙げられる。なかでも、メトキシ、イソプロポキシ、
tert-ブトキシが好ましい。Ｙ1で示されるアルキルチ
オ基としては、Ｒ3などで示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」における置換基として例示したア
ルキルチオ基のうち、炭素数１ないし４のアルキルチオ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、tert−ブチルチオが挙げられる。なかで
も、メチルチオが好ましい。ｑは、１または２を示す
が、好ましくは１である。The base used in the production method of the present invention includes, for example, compounds represented by the general formula (XIII) M (Y 1 ) q wherein the symbols have the same meanings as described above. Here, as the alkali metal represented by M, lithium, sodium, potassium, rubidium,
Cesium. Of these, sodium and potassium are preferred, and potassium is particularly preferred. Examples of the alkaline earth metal represented by M include magnesium, calcium, strontium, and barium. Among them, calcium is preferred. M is preferably an alkali metal. Examples of the alkoxy group represented by Y 1 include A
Among those exemplified as the substituent on the ring and the ring B, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like can be mentioned. Among them, methoxy, isopropoxy,
Tert-butoxy is preferred. As the alkylthio group represented by Y 1 , among the alkylthio groups exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 or the like, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, For example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-
Butylthio and tert-butylthio. Of these, methylthio is preferred. q represents 1 or 2, and is preferably 1.
【００５５】一般式（XIII）で表される塩基の具体例と
しては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セ
シウムなどの水酸化アルカリ金属；メトキシリチウム、
メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシリチ
ウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、プロポ
キシリチウム、プロポキシナトリウム、プロポキシカリ
ウム、イソプロポキシリチウム、イソプロポキシナトリ
ウム、イソプロポキシカリウム、 tert-ブトキシカリウ
ムなどのアルコキシアルカリ金属；メチルチオナトリウ
ムなどのアルキルチオアルカリ金属などが挙げられる。
塩基は好ましくは、水酸化アルカリ金属およびアルコキ
シアルカリ金属であり、なかでも水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、イソプロポキシカリウム、 tert-ブトキ
シカリウムなどが好ましい。とりわけ水酸化カリウム及
びtert-ブトキシカリウムが好ましい。塩基の使用量
は、光学活性なルテニウム-ホスフィン-アミン錯体に対
して、例えば0.5ないし100当量、好ましくは2ないし40
当量である。Specific examples of the base represented by the general formula (XIII) include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and cesium hydroxide;
Alkoxy alkali metals such as methoxy sodium, methoxy potassium, ethoxy lithium, ethoxy sodium, ethoxy potassium, propoxy lithium, propoxy sodium, propoxy potassium, isopropoxy lithium, isopropoxy sodium, isopropoxy potassium, tert-butoxy potassium; Alkylthioalkali metals and the like can be mentioned.
The base is preferably an alkali metal hydroxide or an alkoxyalkali metal, among which sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium isopropoxy, potassium tert-butoxy and the like are preferable. Particularly, potassium hydroxide and potassium tert-butoxide are preferred. The amount of the base used is, for example, 0.5 to 100 equivalents, preferably 2 to 40 equivalents based on the optically active ruthenium-phosphine-amine complex.
Is equivalent.
【００５６】なお、ルテニウム-ホスフィン-アミン錯体
として、一般式（VII）〜（XII）で表され、かつＸおよ
びＹの少なくとも一方が水素原子である錯体を用いる場
合、前記した塩基の代わりに、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化
物；臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウ
ム、臭化プロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチ
ルリチウム、プロピルリチウム等の有機金属化合物も用
いることもできる。これら金属水素化物または有機金属
化合物の使用量は、前記した塩基の場合と同様である。When a complex represented by the general formulas (VII) to (XII) and at least one of X and Y is a hydrogen atom is used as the ruthenium-phosphine-amine complex, instead of the above-mentioned base, For example, metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride; and organic metal compounds such as methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, propyl magnesium bromide, methyl lithium, ethyl lithium, and propyl lithium can also be used. . The amounts of these metal hydrides or organometallic compounds used are the same as in the case of the base described above.
【００５７】本発明の製造法において、一般式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略
記することがある）の水素化は、通常適宜の溶媒中で行
われる。このような溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、
原料化合物および触媒を可溶化するものであれば特に制
限されず、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル；メタノール、エタノー
ル、2-プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール
等のアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；DMF
（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシ
ド）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で
混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコール
であり、とりわけ2-プロパノールが好ましい。上記した
溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）の溶解度などにより
適宜決定される。例えば溶媒としてアルコール（好まし
くは2-プロパノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態
から、化合物（Ｉ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応
を行うことができるが、通常化合物（Ｉ）に対して2な
いし50重量倍用いることが好ましい。水素化は、バッチ
式又は連続式のいずれの反応によっても実施することが
できる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水
素圧は、例えば1ないし200気圧、好ましくは1ないし10
気圧である。反応温度は、好ましくは-30℃ないし100
℃、さらに好ましくは10ないし50℃、特に好ましくは20
ないし50℃である。反応時間は、好ましくは0.5ないし4
8時間、さらに好ましくは2ないし24時間である。In the production method of the present invention, hydrogenation of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof (hereinafter may be abbreviated as compound (I)) is usually performed in an appropriate solvent. . Such solvents do not adversely affect the reaction,
There is no particular limitation as long as it solubilizes the raw material compound and the catalyst, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; diethyl ether; Ethers such as tetrahydrofuran; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; DMF
(Dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide) and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The solvent is preferably an alcohol, especially 2-propanol. The above-mentioned solvent is preferably used for the reaction after drying and degassing. The amount of the solvent to be used is appropriately determined depending on the solubility of the compound (I) and the like. For example, when an alcohol (preferably 2-propanol) is used as a solvent, the reaction can be carried out in a solvent almost 100 times by weight or more of the compound (I) from almost no solvent. It is preferable to use 2 to 50 times by weight. Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogenation is carried out in the presence of hydrogen, and the hydrogen pressure is, for example, 1 to 200 atm, preferably 1 to 10 atm.
Atmospheric pressure. The reaction temperature is preferably -30 ° C to 100
° C, more preferably 10 to 50 ° C, particularly preferably 20 ° C.
To 50 ° C. The reaction time is preferably 0.5 to 4
8 hours, more preferably 2 to 24 hours.
【００５８】本発明の製造法により得られる「一般式
（II）で表される化合物またはその塩の光学活性体」
は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、分留、結晶
化、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製
することができる。一般式（II）および（III）〜（V
I）で表される化合物の塩としては、一般式（Ｉ）で表
される化合物の塩として例示したものが挙げられる。"Optically active compound of compound represented by formula (II) or a salt thereof" obtained by the production method of the present invention.
Can be isolated and purified by known means, for example, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. Formulas (II) and (III) to (V
Examples of the salt of the compound represented by I) include those exemplified as the salts of the compound represented by formula (I).
【００５９】一般式（II）で表される化合物の塩の光学
活性体、すなわち光学活性ベンズヒドロール類は、医薬
（例えばスクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低
下剤など）の合成原料などとして有用である。An optically active form of a salt of the compound represented by the general formula (II), that is, an optically active benzhydrol is useful as a raw material for synthesizing a medicine (eg, a squalene synthase inhibitor, a triglyceride lowering agent, etc.). is there.
【００６０】本発明において製造される光学活性な（2
−アミノ−5−クロロフェニル）（2，3−ジメトキシフ
ェニル）メタノールを用いて特開平9−136880号公報記
載の方法により、スクアレン合成酵素阻害作用を有する
Ｎ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(3-アセトキシ−2，2−ジメチル
プロピル)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフェニル)
−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−酢酸を
製造できる。The optically active (2) produced in the present invention
-Amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol was used to prepare N-[(3R, 5S) -1- ( 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl)
-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid can be produced.
【００６１】[0061]
【発明の実施の形態】以下に、実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変
化させてもよい。実施例で使用した光学活性なルテニウ
ム-ホスフィン-アミン錯体は、J. Am. Chem. Soc.,120,
13529 (1998)、Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (19
98)、特開平11-189600号公報に記載の方法またはそれに
準じる方法により合成した。また、反応はすべてアルゴ
ンガスまたは窒素ガス等の不活性ガス存在下で行い、溶
媒は乾燥、脱気したものを使用した。化学収率は、単離
収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率
である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体
過剰率(%e.e.)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式に
より求めた。 鏡像体過剰率(%e.e.)=100 × [(R)-(S)]/[(R)+(S)] ま
たは100 × [(S)-(R)]/[(R)+(S)] （式中、(R)および(S)は鏡像体の絶対配置および各鏡像
体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示
す。） 実施例におけるスペクトルの測定には次の機器を用い
た。 1H核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR):JNM-AL400型(JEOL社
製) 内部標準物質；テトラメチルシラン 溶媒；CDCl3, DMSO-d6 実施例中、高速液体クロマトグラフィー条件の「保持時
間」において（）内の数値は、「光学異性体の混合物に
おける各光学異性体の生成比」を示す。また、実施例
中、室温とは１５ないし２５℃を意味する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Is also good. The optically active ruthenium-phosphine-amine complex used in the examples is described in J. Am. Chem. Soc., 120,
13529 (1998), Angew.Chem.Int.Ed., 37, 1703 (19
98), synthesized by the method described in JP-A-11-189600 or a method analogous thereto. All reactions were performed in the presence of an inert gas such as an argon gas or a nitrogen gas, and the solvent used was dried and degassed. The chemical yield is the isolation yield or the yield obtained by high performance liquid chromatography. The optical purity (asymmetric yield) of the optically active substance was evaluated by the enantiomeric excess (% ee). The enantiomeric excess was determined by the following equation. Enantiomeric excess (% ee) = 100 × [(R)-(S)] / [(R) + (S)] or 100 × [(S)-(R)] / [(R) + (S (Wherein (R) and (S) indicate the absolute configuration of the enantiomers and the area of each enantiomer in high-performance liquid chromatography.) The following instruments were used to measure the spectra in the examples. 1H nuclear magnetic resonance spectra (1H-NMR): JNM- AL400 type (JEOL Ltd.) Internal standard substance; tetramethylsilane solvent; CDCl 3, DMSO-d 6 of Example, "retention time" of the high-performance liquid chromatography conditions In the above, the numerical value in parentheses indicates "the production ratio of each optical isomer in the mixture of optical isomers". In the examples, room temperature means 15 to 25 ° C.
【００６２】[0062]
【実施例】実施例１ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[ヒドロキシ(2-メトキシフェ
ニル)メチル]フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミドの
製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-2-(2-
メトキシベンゾイル)]フェニル]-2,2-ジメチルプロパン
アミド173 mg (0.5 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBINAP]][(S)
-DAIPEN] 1.2 mgを加え、アルゴンガスをオートクレー
ブに充満させた。一方、tert-ブトキシカリウム 0.01 m
l (1.0 Mのtert-ブタノール溶液として使用)の2-プロパ
ノール (5 ml) 溶液にアルゴンガスを吹きこんだ。得ら
れる溶液を上記したガラスオートクレーブに加え、さら
にアルゴンガスを吹きこんだ。得られる混合溶液を、水
素圧７気圧、室温で5時間撹拌した。反応液をHPLCで定
量したところ、鏡像体過剰率は99.3%e.e.で収率は93.6%
であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：95/5) 流速：1.0 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：10 min (0.4%), 18 min (99.6%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 3.93 (3
H, s), 4.13 (1H, d, J =4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 4 H
z), 6.84-7.00 (4H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 8.20 (1
H, d, J = 8 Hz), 9.21 (1H, br s).EXAMPLES Example 1 Production of Optically Active N- [4-Chloro-2- [hydroxy (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl] -2,2-dimethylpropanamide [4-chloro-2- (2-
Methoxybenzoyl)] phenyl] -2,2-dimethylpropanamide 173 mg (0.5 mmol) and [RuCl 2 [(S) -xylBINAP]] [(S)
-DAIPEN] was added, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, potassium tert-butoxide 0.01 m
Argon gas was blown into a solution of l (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (5 ml). The obtained solution was added to the above glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 99.3% ee and the yield was 93.6%
Met. (High performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 95/5) Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 10 min (0.4%), 18 min (99.6%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a colorless amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.11 (9H, s), 3.93 (3
H, s), 4.13 (1H, d, J = 4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 4 H
z), 6.84-7.00 (4H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 8.20 (1
H, d, J = 8 Hz), 9.21 (1H, br s).
【００６３】実施例２ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)
(ヒドロキシ)メチル]フェニル]-2,2-ジメチルプロパン
アミドの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-2-
[(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2,2-ジメチル
プロパンアミド940 mg (2.5 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBIN
AP]][(S)-DAIPEN] 3.0 mgを加え、アルゴンガスをオー
トクレーブに充満させた。一方、tert-ブトキシカリウ
ム 0.01 ml (1.0 Mのtert-ブタノール溶液として使用)
の2-プロパノール (15 ml) 溶液にアルゴンガスを吹き
こんだ。得られる溶液を上記したガラスオートクレーブ
に加え、さらにアルゴンガスを吹きこんだ。得られる混
合溶液を、水素圧７気圧、室温で5時間撹拌した。反応
液をHPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は99.6%e.e.
で収率は95.8%であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：9/1) 流速：0.75 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：9 min (0.2%), 11 min (99.8%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 3.89 (3
H, s), 3.90 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 4 Hz), 5.99
(1H, d, J = 4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8 Hz),6.92-7.0
1 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz), 8.17 (1
H, d, J = 8 Hz), 9.21 (1H, br s).Example 2 Optically active N- [4-chloro-2-[(2,3-dimethoxyphenyl)
Production of (hydroxy) methyl] phenyl] -2,2-dimethylpropanamide In a 100 ml glass autoclave, N- [4-chloro-2-
940 mg (2.5 mmol) of [(2,3-dimethoxybenzoyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanamide and [RuCl 2 [(S) -xylBIN
AP]] [(S) -DAIPEN] 3.0 mg was added, and the autoclave was filled with argon gas. Meanwhile, potassium tert-butoxide 0.01 ml (used as a 1.0 M tert-butanol solution)
Argon gas was blown into a solution of the above in 2-propanol (15 ml). The obtained solution was added to the above glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 99.6% ee
The yield was 95.8%. (High performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 0.75 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 9 min (0.2%), 11 min (99.8%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a colorless amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (9H, s), 3.89 (3
H, s), 3.90 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 4 Hz), 5.99
(1H, d, J = 4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92-7.0
1 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz), 8.17 (1
H, d, J = 8 Hz), 9.21 (1H, br s).
【００６４】実施例３ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシフェニル)
(ヒドロキシ)メチル]フェニル]-2,2-ジメチルプロパン
アミドの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-2-(2,
4-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2,2-ジメチルプロ
パンアミド188 mg (0.5 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBINAP]]
[(S)-DAIPEN] 1.2 mg を加え、アルゴンガスをオートク
レーブに充満させた。一方、tert-ブトキシカリウム 0.
01 ml (1.0 Mのtert-ブタノール溶液として使用)の2-プ
ロパノール(5 ml)−トルエン (2 ml) 溶液にアルゴンガ
スを吹き込んだ。得られる溶液を上記したガラスオート
クレーブに加え、さらにアルゴンガスを吹き込んだ。得
られる混合溶液を、水素圧 ７気圧、室温で5時間撹拌し
た。反応液をHPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は9
9.0%e.e.で収率は80.7%であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：95/5) 流速：1.0 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：15 min (99.5%), 19 min (0.5%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 3.80 (3
H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.95
(1H, d, J = 4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8 and 2Hz),,
6.55 (1H, d, J = 2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.
99 (1H, d, J = 2Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8 and 2 H
z), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 9.22 (1H, br s).Example 3 Optically active N- [4-chloro-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)
Preparation of (hydroxy) methyl] phenyl] -2,2-dimethylpropanamide In a 100 ml glass autoclave, N- [4-chloro-2- (2,
4-Dimethoxybenzoyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanamide 188 mg (0.5 mmol) and [RuCl 2 [(S) -xylBINAP]]
[(S) -DAIPEN] 1.2 mg was added, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, potassium tert-butoxide 0.
Argon gas was blown into a solution of 01 ml (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (5 ml) -toluene (2 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 9
The yield was 80.7% with 9.0% ee. (High performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 95/5) Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 15 min (99.5%), 19 min (0.5%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a pale-yellow amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (9H, s), 3.80 (3
H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.95
(1H, d, J = 4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8 and 2Hz) ,,
6.55 (1H, d, J = 2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.
99 (1H, d, J = 2Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8 and 2 H
z), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 9.22 (1H, br s).
【００６５】実施例４ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[(2-クロロフェニル)(ヒドロ
キシ)メチル]フェニル]アセタミドの製造 1000 mlのステンレスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-
2- (2-クロロベンゾイル)フェニル]-アセタミド27.8g
(90.2 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBINAP]][(S)-DAIPEN] 110
mg を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させ
た。一方、tert-ブトキシカリウム1.9 ml (1.0 Mのtert
-ブタノール溶液として使用)の2-プロパノール(600 ml)
溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。得られる溶液を上記
したステンレスオートクレーブに加え、さらにアルゴン
ガスを吹き込んだ。得られる混合溶液を、水素圧 ７気
圧、室温で24時間撹拌した。反応液をHPLCで定量したと
ころ、鏡像体過剰率は99.6%e.e.で収率は95.5%であっ
た。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：9/1) 流速：0.5 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：18 min (99.8%), 26 min (0.2%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を灰色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.66 (1
H, br s), 6.14 (1H, s),7.01 (1H, d, J = 2 Hz), 7.2
6-7.40 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.75 (1H,
d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, br s).Example 4 Production of Optically Active N- [4-Chloro-2-[(2-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] phenyl] acetamide N- [4-chloro-N- [4-chloro-
2- (2-chlorobenzoyl) phenyl] -acetamide 27.8 g
(90.2 mmol) and [RuCl 2 [(S) -xylBINAP]] [(S) -DAIPEN] 110
mg, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, 1.9 ml of potassium tert-butoxide (1.0 M tert-butoxy)
2-propanol (600 ml)
Argon gas was bubbled through the solution. The obtained solution was added to the stainless steel autoclave described above, and argon gas was further blown therein. The obtained mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 24 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 99.6% ee and the yield was 95.5%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 0.5 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 18 min (99.8%), 26 min (0.2%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a gray amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.15 (3H, s), 3.66 (1
H, br s), 6.14 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 2 Hz), 7.2
6-7.40 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H,
d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, br s).
【００６６】実施例５ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[ヒドロキシ(2-メトキシフェ
ニル) メチル]フェニル]アセタミドの製造 1000 mlのステンレスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-
2-(2-メトキシベンゾイル)フェニル]アセタミド43 g (1
41.6 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBINAP]][(S)-DAIPEN] 173
mg を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させ
た。一方、tert-ブトキシカリウム2.8 ml (1.0 Mのtert
-ブタノール溶液として使用)の2-プロパノール(450 ml)
−トルエン(150 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。
得られる溶液を上記したステンレスオートクレーブに加
え、さらにアルゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶
液を、水素圧 ７気圧、室温で24時間撹拌した。反応液
をHPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は98.8%e.e.で
収率は定量的であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：9/1) 流速：0.75 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：15 min (99.4%), 19 min (0.6%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さに少量のトルエン
を加えたのちジイソプロピルエーテルを加えて析出した
結晶をろ取して、表題化合物を灰色アモルファスとして
得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 3.80 (1
H, d, J = 5 Hz), 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, d, J = 5
Hz), 6.95-7.36 (6H, m), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 8.
93 (1H, br s).Example 5 Preparation of Optically Active N- [4-chloro-2- [hydroxy (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl] acetamide N- [4-chloro-N- [4-chloro-
2- (2-methoxybenzoyl) phenyl] acetamide 43 g (1
41.6 mmol) and [RuCl 2 [(S) -xylBINAP]] [(S) -DAIPEN] 173
mg, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, 2.8 ml of potassium tert-butoxide (1.0 M tert-butoxy)
2-propanol (450 ml)
-Argon gas was blown into the toluene (150 ml) solution.
The obtained solution was added to the stainless steel autoclave described above, and argon gas was further blown therein. The obtained mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 24 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 98.8% ee and the yield was quantitative. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 0.75 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 15 min (99.4%), 19 min (0.6%) The reaction solution was concentrated to dryness, a small amount of toluene was added to the obtained residue, diisopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The title compound was obtained as a gray amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.08 (3H, s), 3.80 (1
H, d, J = 5 Hz), 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, d, J = 5
Hz), 6.95-7.36 (6H, m), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 8.
93 (1H, br s).
【００６７】実施例６ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)
(ヒドロキシ)メチル]フェニル] アセタミドの製造 1000 mlのステンレスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-
2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル] アセタミド3
3.6 g (100 mmol)と[RuCl2[(R)-xylBINAP]][(R)-DAIPE
N] 123 mg を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充
満させた。tert-ブトキシカリウム2.0 ml (1.0 Mのtert
-ブタノール溶液として使用)の2-プロパノール(450 ml)
−トルエン(150 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。
得られる溶液を上記したステンレスオートクレーブに加
え、さらにアルゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶
液を、水素圧 ７気圧、室温で24時間撹拌した。反応液
をHPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は99.5%e.e.で
収率は81.3%であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：9/1) 流速：0.5 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：24 min (0.2%), 28 min (99.8%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.70 (1
H, br s), 3.84 (3H, s),3.89 (3H, s), 6.04 (1H, br
s), 6.81 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J =8 Hz),
7.05-7.26 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.83
(1H, br s).Example 6 Optically active N- [4-chloro-2-[(2,3-dimethoxyphenyl)
Preparation of (hydroxy) methyl] phenyl] acetamide N- [4-chloro-
2- (2,3-dimethoxybenzoyl) phenyl] acetamide 3
3.6 g (100 mmol) and [RuCl 2 [(R) -xylBINAP]] [(R) -DAIPE
N] was added and the autoclave was filled with argon gas. 2.0 ml potassium tert-butoxide (1.0 M tert
2-propanol (450 ml)
-Argon gas was blown into the toluene (150 ml) solution.
The obtained solution was added to the stainless steel autoclave described above, and argon gas was further blown therein. The obtained mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 24 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 99.5% ee and the yield was 81.3%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 0.5 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 24 min (0.2%), 28 min (99.8%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a colorless amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.10 (3H, s), 3.70 (1
H, br s), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.04 (1H, br
s), 6.81 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz),
7.05-7.26 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.83
(1H, br s).
【００６８】実施例７ 光学活性なN-[4-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシフェニル)
(ヒドロキシ)メチル]フェニル] アセタミドの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 N-[4-クロロ-2-(2,
4-ジメトキシベンゾイル)フェニル] アセタミド167 mg
(0.5 mmol)と[RuCl2[(S)-xylBINAP]][(S)-DAIPEN] 1.2
mgを加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させ
た。tert-ブトキシカリウム 0.01 ml (1.0 Mのtert-ブ
タノール溶液として使用)の2-プロパノール (5 ml)−ト
ルエン(2 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。得られ
る溶液を上記したガラスオートクレーブに加え、さらに
アルゴンガスを吹き込んだ。混合溶液を水素圧 ７気
圧、室温で5時間撹拌した。反応液をHPLCで定量したと
ころ、鏡像体過剰率は99.2%e.e.で収率は84.9%であっ
た。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：9/1) 流速：0.75 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：9 min (0.4%), 11 min (99.6%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2（容積
比））で精製し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄し
て、表題化合物を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.08 (3H, s) , 3.66 (1
H, d, J = 5 Hz), 3.82(3H, s), 3.88 (3H, s), 5.97
(1H, d, J = 5 Hz) , 6.46 (1H, dd, J = 8 and2 Hz),
6.55 (1H, d, J = 2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 6.
99 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 2 Hz), 8.14 (1H, d, J
= 2 Hz), 8.95 (1H, br s).Example 7 Optically active N- [4-chloro-2-[(2,4-dimethoxyphenyl)
Preparation of (Hydroxy) methyl] phenyl] acetamide In a 100 ml glass autoclave, N- [4-chloro-2- (2,
4-dimethoxybenzoyl) phenyl] acetamide 167 mg
(0.5 mmol) and [RuCl 2 [(S) -xylBINAP]] [(S) -DAIPEN] 1.2
mg was added and the autoclave was filled with argon gas. Argon gas was blown into a solution of 0.01 ml of potassium tert-butoxide (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (5 ml) -toluene (2 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 99.2% ee and the yield was 84.9%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 0.75 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 9 min (0.4%), 11 min (99.6%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 (volume ratio)). The obtained crystals were washed with n-hexane to give the title compound as a colorless amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.08 (3H, s), 3.66 (1
H, d, J = 5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.97
(1H, d, J = 5 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8 and2 Hz),
6.55 (1H, d, J = 2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 6.
99 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 2 Hz), 8.14 (1H, d, J
= 2 Hz), 8.95 (1H, br s).
【００６９】実施例８ 光学活性なtert-ブチル3-[(2-アミノ-5-クロロフェニ
ル)(ヒドロキシ)メチル]フェニルカルバメートの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 tert-ブチル3-(2-
アミノ-5-クロロベンゾイル)フェニルカルバメート180
mg (0.5 mmol)と[RuCl2[(S)-BINAP]][(S)-DPEN]10 mg
を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させた。
tert-ブトキシカリウム 0.02 ml (1.0 Mのtert-ブタノ
ール溶液として使用)の2-プロパノール (4ml)−トルエ
ン(1 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。得られる溶
液を上記したガラスオートクレーブに加え、さらにアル
ゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶液を、水素圧
７気圧、室温で24 時間撹拌した。反応液をHPLCで定量
したところ、鏡像体過剰率は85.4%e.e.で収率は97.9%で
あった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比：8/2) 流速：0.5 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：25 min (92.7%), 33 min (7.3%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2（容積
比））で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄して、表題化合物を灰色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.60 (11H, m), 3.
93 (1H, br s), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 4.88 (1H, b
r s) , 5.77 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz),7.00-
7.37 (6H, m).Example 8 Preparation of optically active tert-butyl 3-[(2-amino-5-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] phenyl carbamate In a 100 ml glass autoclave, tert-butyl 3- (2-
(Amino-5-chlorobenzoyl) phenyl carbamate 180
mg (0.5 mmol) and [RuCl 2 [(S) -BINAP]] [(S) -DPEN] 10 mg
Was added, and the autoclave was filled with argon gas.
Argon gas was blown into a solution of 0.02 ml of potassium tert-butoxide (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (4 ml) -toluene (1 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution is subjected to hydrogen pressure
The mixture was stirred at 7 atmospheres and room temperature for 24 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 85.4% ee and the yield was 97.9%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / 2-propanol (volume ratio: 8/2) Flow rate: 0.5 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: room temperature Retention time: 25 min (92.7%), 33 min (7.3%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 (volume ratio) )), And the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound as a gray amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.26-1.60 (11H, m), 3.
93 (1H, br s), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 4.88 (1H, b
rs), 5.77 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00-
7.37 (6H, m).
【００７０】実施例９ 光学活性なtert-ブチル3-[2-アミノ-5-[[tert-ブチル
(ジメチル)シリル]オキシ]フェニル](ヒドロキシ)メチ
ル]フェニルカルバメートの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、 tert-ブチル3-[2-
アミノ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ベン
ゾイル]フェニルカルバメート7.2 g (15.8 mmol)と[RuC
l2[(S)-xylBINAP]][(S)-DAIPEN] 385 mg を加え、アル
ゴンガスをオートクレーブに充満させた。一方、tert-
ブトキシカリウム 0.63 ml (1.0 Mのtert-ブタノール溶
液として使用)の2-プロパノール (40 ml) 溶液にアルゴ
ンガスを吹き込んだ。得られる溶液を上記したガラスオ
ートクレーブに加え、さらにアルゴンガスを吹き込ん
だ。得られる混合溶液を、水素圧７気圧、室温で7 時間
撹拌した。反応液をHPLCで定量したところ、鏡像体過剰
率は93.4%e.e.で収率は定量的であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比：9/1) 流速：1.0 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：17 min (3.3%), 19 min (96.7%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1（容積
比））で精製して、表題化合物を黒色アモルファスとし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.06 (3H, s), 0.06
(3H, s), 0.89 (9H, s),1.37 (9H, s), 4.07 (2H, d, J
= 6 Hz), 4.49 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.76 (1H, d,
J = 3 Hz), 6.46-6.56 (3H, m), 7.06-7.32 (4H, m).Example 9 Optically active tert-butyl 3- [2-amino-5-[[tert-butyl
Preparation of (dimethyl) silyl] oxy] phenyl] (hydroxy) methyl] phenyl carbamate In a 100 ml glass autoclave, tert-butyl 3- [2-
Amino-5-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] benzoyl] phenylcarbamate 7.2 g (15.8 mmol) and [RuC
385 mg of l 2 [(S) -xylBINAP]] [(S) -DAIPEN] was added, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, tert-
Argon gas was blown into a solution of 0.63 ml of potassium butoxide (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (40 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 7 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 93.4% ee and the yield was quantitative. (High performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / 2-propanol (volume ratio: 9/1) Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: room temperature Retention time: 17 min (3.3%), 19 min (96.7%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio) )) To give the title compound as a black amorphous. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.06 (3H, s), 0.06
(3H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (9H, s), 4.07 (2H, d, J
= 6 Hz), 4.49 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.76 (1H, d,
J = 3 Hz), 6.46-6.56 (3H, m), 7.06-7.32 (4H, m).
【００７１】実施例１０ 光学活性な（2-アミノ-5-クロロフェニル）(2,3-ジメト
キシフェニル)メタノールの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、（2-アミノ-5-クロ
ロフェニル）(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン292 mg
(1 mmol)と[RuCl2[(R)-xylBINAP]][(R)-DAIPEN] 24 mg
を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させ
た。一方、tert-ブトキシカリウム 0.03 ml (1.0 Mのte
rt-ブタノール溶液として使用)の2-プロパノール (5 m
l)、トルエン (2 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込ん
だ。得られる溶液を上記したガラスオートクレーブに加
え、さらにアルゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶
液を、水素圧７気圧、室温で5 時間撹拌した。反応液を
HPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は98.7%e.e.で収
率は97.1%であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：80/20) 流速：1.0 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：12 min (0.6%), 18 min (99.4%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1（容積
比））で精製して、得られた固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄して、表題化合物を無色結晶として得た。93
mg1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.10 (1H, d, J = 4.9 H
z), 3.84 (3H, s), 3.89(3H, s), 4.20 (2H, s), 6.03
(1H, d, J = 4.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.8
6-7.07 (5H, m).Example 10 Preparation of Optically Active (2-Amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol In a 100 ml glass autoclave, (2-amino-5-chlorophenyl) (2,3-dichlorophenyl) was added. Dimethoxyphenyl) methanone 292 mg
(1 mmol) and [RuCl 2 [(R) -xylBINAP]] [(R) -DAIPEN] 24 mg
Was added, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, potassium tert-butoxide 0.03 ml (1.0 M te
rt-butanol solution) 2-propanol (5 m
l), argon gas was blown into a solution of toluene (2 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. Reaction solution
As determined by HPLC, the enantiomeric excess was 98.7% ee and the yield was 97.1%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 80/20) Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 12 min (0.6%), 18 min (99.4%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)). The obtained solid was washed with diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals. 93
mg 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.10 (1H, d, J = 4.9 H
z), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.03
(1H, d, J = 4.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.8
6-7.07 (5H, m).
【００７２】実施例１１ 光学活性な（2-アミノ-5-クロロフェニル）(2,4-ジメト
キシフェニル)メタノールの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、（2-アミノ-5-クロ
ロフェニル）(2,4-ジメトキシフェニル)メタノン292 mg
(1 mmol)と[RuCl2[(R)-xylBINAP]][(R)-DAIPEN] 24 mg
を加え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させ
た。一方、tert-ブトキシカリウム 0.03 ml (1.0 Mのte
rt-ブタノール溶液として使用)の2-プロパノール (5 m
l)、トルエン (2 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込ん
だ。得られる溶液を上記したガラスオートクレーブに加
え、さらにアルゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶
液を、水素圧７気圧、室温で5 時間撹拌した。反応液を
HPLCで定量したところ、鏡像体過剰率は86.7%e.e.で収
率は93.1%であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：80/20) 流速：0.75 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：11 min (6.6%), 18 min (93.4%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1（容積
比））で精製して、得られた固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄して表題化合物を無色結晶として得た。134
mg1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.15 (1H, d, J = 5.4 H
z), 3.81 (3H, s), 3.86(3H, s), 4.16 (2H, s), 5.95
(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-7.05 (6H, m).Example 11 Preparation of Optically Active (2-Amino-5-chlorophenyl) (2,4-dimethoxyphenyl) methanol In a 100 ml glass autoclave, (2-amino-5-chlorophenyl) (2,4- Dimethoxyphenyl) methanone 292 mg
(1 mmol) and [RuCl 2 [(R) -xylBINAP]] [(R) -DAIPEN] 24 mg
Was added, and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, potassium tert-butoxide 0.03 ml (1.0 M te
rt-butanol solution) 2-propanol (5 m
l), argon gas was blown into a solution of toluene (2 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. Reaction solution
As determined by HPLC, the enantiomeric excess was 86.7% ee and the yield was 93.1%. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 80/20) Flow rate: 0.75 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 11 min (6.6%), 18 min (93.4%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)). The obtained solid was washed with diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals. 134
mg 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.15 (1H, d, J = 5.4 H
z), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.95
(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-7.05 (6H, m).
【００７３】実施例１２ 光学活性な（2-アミノ-5-クロロフェニル）(2-メトキシ
フェニル)メタノールの製造 100 mlのガラスオートクレーブに、（2-アミノ-5-クロ
ロフェニル）(2-メトキシフェニル)メタノン262 mg (1
mmol)と[RuCl2[(R)-xylBINAP]][(R)-DAIPEN] 24mg を加
え、アルゴンガスをオートクレーブに充満させた。一
方、tert-ブトキシカリウム 0.03 ml (1.0 Mのtert-ブ
タノール溶液として使用)の2-プロパノール (5 ml)、ト
ルエン (2 ml)溶液にアルゴンガスを吹き込んだ。得ら
れる溶液を上記したガラスオートクレーブに加え、さら
にアルゴンガスを吹き込んだ。得られる混合溶液を、水
素圧７気圧、室温で5 時間撹拌した。反応液をHPLCで定
量したところ、鏡像体過剰率は94.9%e.e.で収率は88.7%
であった。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業株式会社製） 移動層：n-ヘキサン/エタノール (容積比：80/20) 流速：0.75 ml / min 検出：UV (254 nm) 温度：室温 保持時間：11 min (2.6%), 17 min (97.4%) 反応液を濃縮乾固して、得られた残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1（容積
比））で精製して、得られた固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄して、表題化合物を無色結晶として得た。79
mg1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.29 (1H, d, J = 5.4 H
z), 3.89 (3H, s), 4.21(2H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.
4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96-7.34(6H, m).Example 12 Preparation of Optically Active (2-Amino-5-chlorophenyl) (2-methoxyphenyl) methanol In a 100 ml glass autoclave, (2-amino-5-chlorophenyl) (2-methoxyphenyl) methanone was added. 262 mg (1
mmol) and 24 mg of [RuCl 2 [(R) -xylBINAP]] [(R) -DAIPEN], and the autoclave was filled with argon gas. On the other hand, argon gas was blown into a solution of 0.03 ml of potassium tert-butoxide (used as a 1.0 M tert-butanol solution) in 2-propanol (5 ml) and toluene (2 ml). The obtained solution was added to the above-mentioned glass autoclave, and argon gas was further blown therein. The resulting mixed solution was stirred at a hydrogen pressure of 7 atm and room temperature for 5 hours. When the reaction solution was quantified by HPLC, the enantiomeric excess was 94.9% ee and the yield was 88.7%
Met. (High-performance liquid chromatography conditions) Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: n-hexane / ethanol (volume ratio: 80/20) Flow rate: 0.75 ml / min Detection: UV (254 nm) Temperature: Room temperature Retention time: 11 min (2.6%), 17 min (97.4%) The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)). The obtained solid was washed with diisopropyl ether to give the title compound as colorless crystals. 79
mg 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.29 (1H, d, J = 5.4 H
z), 3.89 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.
4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96-7.34 (6H, m).
【００７４】参考例１ Ｎ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(3-アセトキシ−2，2−ジメチル
プロピル)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフェニル)
−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−酢酸の
製造法 １）（Ｓ）-2-[Ｎ-（2，3-ジメトキシ−α−ヒドロキシ
ベンジル）−4−クロロフェニル]カルバモイル−2，2-
ジメチル酢酸エチルの製造法 実施例１０で得られる化合物(2.0 g)、炭酸水素ナトリ
ウム（0.86 g）の酢酸エチル（20 ml）溶液に塩化ジメ
チルマロン酸モノエチルエステル（1.3 g）の酢酸エチ
ル（20 ml）溶液を滴下し、氷冷下３時間攪拌した。溶
液に水（30 ml）を加え水洗し、有機層に無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油
状化合物である（Ｓ）-2-[Ｎ-（2，3-ジメトキシ−α−
ヒドロキシベンジル）−4−クロロフェニル]カルバモイ
ル−2，2-ジメチル酢酸エチル（2.92 g）を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.4 H
z), 1.37 (3H, s), 1.42(3H, s), 3.84 (3H, s), 3.89
(3H, s), 4.05-4.19 (3H, m), 6.01 (1H, s), 6.61 (1
H, dd, J = 1.8 and 7.4 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.2
8 (1H, dd, J = 3.0 and 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J =
8.4 Hz), 9.49 (1H, br).Reference Example 1 N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl)
Method for producing 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid 1) (S) -2- [N- (2, 3-Dimethoxy-α-hydroxybenzyl) -4-chlorophenyl] carbamoyl-2,2-
Method for Producing Ethyl Dimethyl Acetate To a solution of the compound obtained in Example 10 (2.0 g) and sodium hydrogen carbonate (0.86 g) in ethyl acetate (20 ml) was added dimethylmalonic acid monoethyl ester (1.3 g) in ethyl acetate (20 g). ml) solution was added dropwise and stirred for 3 hours under ice cooling. Water (30 ml) was added to the solution, which was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give a colorless oily compound (S) -2- [N- (2,3-dimethoxy-α-).
(Hydroxybenzyl) -4-chlorophenyl] carbamoyl-2,2-dimethylacetate (2.92 g) was obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.4 H
z), 1.37 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.89
(3H, s), 4.05-4.19 (3H, m), 6.01 (1H, s), 6.61 (1
H, dd, J = 1.8 and 7.4 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.2
8 (1H, dd, J = 3.0 and 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J =
8.4 Hz), 9.49 (1H, br).
【００７５】２）（Ｓ）-[5-クロロ−2−（3-ヒドロキ
シ−2，2−ジメチルプロピル）アミノフェニル]（2，3-
ジメトキシフェニル）メタノールの製造法 １）で得た化合物(2.83 g)のテトラヒドロフラン(30 m
l)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.5 g)を氷冷
下加え、３時間室温で攪拌した。反応溶液に１規定水酸
化ナトリウム(13 ml)と水(50 ml)を加え、不溶物を濾去
した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、無色油状化合物である（Ｓ）-[5-ク
ロロ−2−（3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル）
アミノフェニル]（2，3-ジメトキシフェニル）メタノー
ル(0.88 g)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (3H, s), 0.93 (3
H, s), 2.95 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.83 (3H, s),
3.88 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 H
z), 6.77 (1H, dd, J = 1.6 and 7.6 Hz), 6.90 (1H, d
d, J = 1.6 and 7.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd,J = 2.6 and
8.8 Hz).2) (S)-[5-Chloro-2- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) aminophenyl] (2,3-
Production method of dimethoxyphenyl) methanol The compound (2.83 g) obtained in 1) in tetrahydrofuran (30 m
l) To the solution, lithium aluminum hydride (0.5 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N sodium hydroxide (13 ml) and water (50 ml) were added to the reaction solution, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and was a colorless oily compound (S)-[5-chloro-2- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl).
[Aminophenyl] (2,3-dimethoxyphenyl) methanol (0.88 g) was obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.91 (3H, s), 0.93 (3
H, s), 2.95 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.83 (3H, s),
3.88 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 H
z), 6.77 (1H, dd, J = 1.6 and 7.6 Hz), 6.90 (1H, d
d, J = 1.6 and 7.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.6 and
8.8 Hz).
【００７６】３）（3Ｒ，5Ｓ）-7-クロロ‐5−(2，3‐
ジメトキシフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチ
ルプロピル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−
4，1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルの製造法 ２）で得た化合物（0.88 g）の酢酸エチル（10 ml）溶
液に、炭酸水素ナトリウム（0.39 g）を加え、それに塩
化フマル酸モノエチルエステル（0.45 g）の酢酸エチル
（10 ml）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応
溶液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタ
ノール（10 ml）に溶解し、それに炭酸カリウム（0.70
g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチ
ル（50 ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点１８８
−１９０℃の無色結晶として、（3Ｒ，5Ｓ）-7-クロロ
‐5−(2，3‐ジメトキシフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−
2，2−ジメチルプロピル)-2−オキソ−1，2，3，5−テ
トラヒドロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチ
ル（0.57 g）を得た。3) (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-
Dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-
Preparation of 4,1-benzoxazepine-3-ethyl acetate To a solution of the compound (0.88 g) obtained in 2) in ethyl acetate (10 ml) was added sodium bicarbonate (0.39 g), and then fumaric acid chloride was added. A solution of monoethyl ester (0.45 g) in ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. Dissolve the residue in ethanol (10 ml) and add potassium carbonate (0.70
g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 ml) was added to the reaction solution, washed with water and dried, and the solvent was distilled off.
The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give a melting point of 188.
As (-3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-
(2,2-Dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-ethyl acetate (0.57 g) was obtained.
【００７７】４）（3Ｒ，5Ｓ）-7-クロロ‐5−(2，3‐
ジメトキシフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチ
ルプロピル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−
4，1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸の製造法 ３）で得た化合物（0.5 g）をテトラヒドロフラン（5 m
l）とエタノール（3 ml）の混合溶媒に溶かし、１規定
水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え６０℃で２０分
間加熱撹拌した。水（50 ml）を加え、酢酸エチルで抽
出後、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶し、融点１９９−２０２℃の無色結晶と
して、（3Ｒ，5Ｓ）-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシ
フェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピ
ル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸（0.33 g）を得た。4) (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-
Dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-
Method for producing 4,1-benzoxazepine-3-acetic acid The compound (0.5 g) obtained in 3) was added to tetrahydrofuran (5 m
l) and ethanol (3 ml) were dissolved in a mixed solvent, 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 20 minutes. Water (50 ml) was added, extracted with ethyl acetate, dried, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (3R, 5S)-as colorless crystals having a melting point of 199-202 ° C. 7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxa Zepin-3-acetic acid (0.33 g) was obtained.
【００７８】５）Ｎ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(2，2−ジメチ
ルプロピル−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメ
トキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒド
ロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジ
ン−4−酢酸エチルの製造法 ４）で得た化合物とピペリジン−４−カルボン酸エチル
塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液に、室温でシアノり
ん酸ジエチルエステルとトリエチルアミンを加え１時間
撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を１規定塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
非晶体固体としてＮ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(2，2−ジメチ
ルプロピル−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメ
トキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒド
ロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジ
ン−4−酢酸エチルを得た。5) N-[(3R, 5S) -1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, Production method of 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-ethyl acetate A solution of the compound obtained in 4) and ethyl piperidine-4-carboxylate in dimethylformamide To the mixture were added diethyl cyanophosphate and triethylamine at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Water and ethyl acetate were added, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography.
N-[(3R, 5S) -1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2 as an amorphous solid , 3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-ethyl acetate was obtained.
【００７９】６）Ｎ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(2，2−ジメチ
ルプロピル−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメ
トキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒド
ロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジ
ン−4−酢酸の製造法 ５）で得た化合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液、メ
タノール、テトラヒドロフランの混合溶液に溶解し、室
温で１時間撹拌した。１規定塩酸と酢酸エチルを加え、
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を除き、残渣をヘキサン−ジエチルエーテルよ
り再結晶し、融点１３５−１４０℃の無色結晶としてＮ
−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(2，2−ジメチルプロピル−3-ヒド
ロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフェニル)−2
−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−酢酸を得
た。6) N-[(3R, 5S) -1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, Method for producing 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid The compound obtained in 5) was added to a mixed solution of 1N aqueous sodium hydroxide, methanol and tetrahydrofuran. Dissolve and stir at room temperature for 1 hour. Add 1N hydrochloric acid and ethyl acetate,
After washing the organic layer with water, anhydrous magnesium sulfate was added and dried. The solvent was removed, and the residue was recrystallized from hexane-diethyl ether.
-[(3R, 5S) -1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2
-Oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid was obtained.
【００８０】７）Ｎ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(3-アセトキシ
−2，2−ジメチルプロピル)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメ
トキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒド
ロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジ
ン−4−酢酸の製造法 ６）で得た化合物のピリジン溶液に、無水酢酸とジメチ
ルアミノピリジンを加え、室温で３０分間撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、水で洗った後乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、融点１９４−１９６℃の
無色結晶としてＮ−[（3Ｒ，5Ｓ）-1-(3-アセトキシ−
2，2−ジメチルプロピル)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメト
キシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ
−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン
−4−酢酸を得た。 元素分析値 Ｃ33Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ9として 理論値：Ｃ ６１.４４ Ｈ ６.４１ Ｎ ４.３４ 実測値：Ｃ ６１.２３ Ｈ ６.１８ Ｎ ４.３９7) N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, Method for producing 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid To a pyridine solution of the compound obtained in 6), acetic anhydride and dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature. For 30 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with 1N hydrochloric acid and water, dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-) as colorless crystals having a melting point of 194-196 ° C.
2,2-Dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] Piperidine-4-acetic acid was obtained. Elemental analysis: as C 33 H 41 ClN 2 O 9 Theoretical: C 61.44 H 6.41 N 4.34 Actual: C 61.23 H 6.18 N 4.39
【００８１】[0081]
【発明の効果】本発明の製造法により得られる光学活性
ベンズヒドロール類は、医薬（例えばスクアレン合成酵
素阻害剤、トリグリセリド低下剤など）の合成原料など
として有用である。また、本発明の製造法によれば、予
め単離された光学活性なルテニウム−ホスフィン−アミ
ン錯体を用いることによって、従来の製造法と比較し
て、緩和な反応条件（水素圧、反応温度など）下で、効
率的に、かつ高選択率で光学活性ベンズヒドロール類を
得ることができる。The optically active benzhydrols obtained by the production method of the present invention are useful as raw materials for synthesizing drugs (eg, squalene synthase inhibitors, triglyceride lowering agents, etc.). Further, according to the production method of the present invention, by using an optically active ruthenium-phosphine-amine complex isolated in advance, the reaction conditions (hydrogen pressure, reaction temperature, etc. ), Optically active benzhydrols can be obtained efficiently and with high selectivity.
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification FI FI Theme Court II (Reference) C07M 7:00 C07M 7:00
Claims (14)
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよいアシル基を、Ａ環およびＢ環はさら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を、一般式（III） ＰＲ3Ｒ4Ｒ5 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、
置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3とＲ4
とは互いに結合して置換基を有していてもよい環状炭化
水素を形成していてもよい〕または一般式（IV） Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7 〔式中、Ｗは２価の炭化水素基を、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およ
びＲ7は、同一または異なって、置換基を有していても
よい炭化水素基を示し、Ｒ3とＲ4とは互いに結合して置
換基を有していてもよい環状炭化水素を形成していても
よく、Ｒ6とＲ7とは互いに結合して置換基を有していて
もよい環状炭化水素を形成していてもよい〕で表される
ホスフィンまたはその塩、一般式（Ｖ） ＮＨＲ8Ｒ9 〔式中、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なって、水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕
または一般式（VI） Ｒ8ＨＮ−Ｚ−ＮＨＲ9 〔式中、Ｚは２価の炭化水素基を、Ｒ8およびＲ9は、同
一または異なって、水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す〕で表されるアミンまたはその
塩、およびルテニウム錯体から製造され、単離された光
学活性なルテニウム−ホスフィン−アミン錯体および塩
基の存在下に水素化することを特徴とする、一般式（I
I） 【化２】 〔式中、＊は不斉炭素の位置を、その他の記号は前記と
同意義を示す〕で表される化合物またはその塩の光学活
性体の製造法。1. A compound of the general formula (I) [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group which may have a substituent, a ring A and a ring B, Represents a benzene ring which may further have a substituent] or a salt thereof, represented by the general formula (III): PR 3 R 4 R 5 wherein R 3 , R 4 and R 5 are , Identical or different,
A hydrocarbon group which may have a substituent, wherein R 3 and R 4
May be bonded to each other to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent] or a general formula (IV): R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 wherein W is R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 3 and R 4 are mutually bonded May form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, and R 6 and R 7 may be bonded to each other to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent. Or a salt thereof, represented by the general formula (V): NHR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are the same or different and each may be a hydrogen atom or a carbon atom which may have a substituent. Represents a hydrogen group)
Or a compound represented by the general formula (VI): R 8 HN-Z-NHR 9 wherein Z is a divalent hydrocarbon group, and R 8 and R 9 are the same or different and each have a hydrogen atom or a substituent. Or a salt thereof, and hydrogenated in the presence of an isolated optically active ruthenium-phosphine-amine complex and a base. The general formula (I
I) [In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon, and the other symbols have the same meanings as described above.]
置換基が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロ
キシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル
基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基か
ら選ばれる１ないし４個である請求項１記載の製造法。2. The ring A and the ring B optionally further have a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted alkyl group, and an optionally substituted amino. The production method according to claim 1, wherein the number is 1 to 4 selected from a group, an acyl group which may have a substituent and a carboxyl group which may be esterified.
求項１記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the phosphine is an optically active phosphine.
載の製造法。4. The method according to claim 1, wherein the amine is an optically active amine.
アミンが光学活性アミンである請求項１記載の製造法。5. The phosphine is an optically active phosphine,
The method according to claim 1, wherein the amine is an optically active amine.
式（VII） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は請
求項１記載と同意義を示す］で表される錯体である請求
項１記載の製造法。6. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (VII): RuXY (PR 3 R 4 R 5 ) m (NHR 8 R 9 ) n wherein X and Y are the same or different and are a hydrogen atom, halogen Atom or carboxyl group, m and n are the same or different and each represents an integer of 0 to 4, and other symbols have the same meanings as described in claim 1].
式（VIII） ＲｕＸＹ（ＰＲ3Ｒ4Ｒ5）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ−ＮＨＲ9）
ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は請
求項１記載と同意義を示す］で表される錯体である請求
項１記載の製造法。7. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the formula (VIII): RuXY (PR 3 R 4 R 5 ) m (R 8 HN-Z-NHR 9 )
n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and are an integer of 0 to 4, and the other symbols are as defined in claim 1. The production method according to claim 1, which is a complex represented by the following formula:
式（IX） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（ＮＨＲ8Ｒ9）
ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は請
求項１記載と同意義を示す］で表される錯体である請求
項１記載の製造法。8. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the formula (IX): RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 ) m (NHR 8 R 9 )
n wherein X and Y are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and are an integer of 0 to 4, and the other symbols are as defined in claim 1. The production method according to claim 1, which is a complex represented by the following formula:
式（Ｘ） ＲｕＸＹ（Ｒ3Ｒ4Ｐ−Ｗ−ＰＲ6Ｒ7）ｍ（Ｒ8ＨＮ−Ｚ
−ＮＨＲ9）ｎ ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、ｍおよびｎは同一
または異なって０ないし４の整数を、その他の記号は請
求項１記載と同意義を示す］で表される錯体である請求
項１記載の製造法。9. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (X): RuXY (R 3 R 4 P-W-PR 6 R 7 ) m (R 8 HN-Z
-NHR 9 ) n wherein X and Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, m and n are the same or different and each is an integer of 0 to 4, and the other symbols are those described in claim 1. The production method according to claim 1, which is a complex represented by the following formula:
般式（XI） ＲｕＸＹ（xylBINAP）（DAIPEN） ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、xylBINAPは2，2’
-ビス〔ビス（3，5-ジメチルフェニル）ホスフィノ〕-
1，1’-ビナフチルを、DAIPENは1-イソプロピル-2，2-
ビス（p-メトキシフェニル）エチレンジアミンを示し、
xylBINAPおよびDAIPENの少なくとも一方は光学活性基を
示す］で表される錯体である請求項９記載の製造法。10. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (XI): RuXY (xylBINAP) (DAIPEN) wherein X and Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, and xylBINAP represents 2,2. 2 '
-Bis [bis (3,5-dimethylphenyl) phosphino]-
1,1'-binaphthyl, DAIPEN 1-isopropyl-2,2-
Bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine
at least one of xylBINAP and DAIPEN represents an optically active group].
般式（XII） ＲｕＸＹ（BINAP）（DPEN） ［式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子またはカルボキシル基を、BINAPは2，2’-ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）-1，1’-ビナフチルを、DP
ENは1，2-ジフェニルエチレンジアミンを示し、BINAPお
よびDPENの少なくとも一方は光学活性基を示す］で表さ
れる錯体である請求項９記載の製造法。11. A ruthenium-phosphine-amine complex represented by the general formula (XII) RuXY (BINAP) (DPEN) wherein X and Y are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group, and BINAP represents 2,2. 2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl was converted to DP
EN represents 1,2-diphenylethylenediamine, and at least one of BINAP and DPEN represents an optically active group].
Ｙ1はヒドロキシ基、アルコキシ基またはアルキルチオ
基を、ｑは１または２を示す］で表される化合物である
請求項１記載の製造法。12. A base represented by the general formula (XIII): M (Y 1 ) q wherein M is an alkali metal or an alkaline earth metal;
Y 1 represents a hydroxy group, an alkoxy group or an alkylthio group, and q represents 1 or 2.].
メトキシフェニル)メタノンまたはその塩を、xylBINAP
またはその塩、DAIPENまたはその塩、およびルテニウム
錯体から製造され、単離された光学活性なルテニウム−
ホスフィン−アミン錯体［式中、xylBINAPは2，2’-ビ
ス〔ビス（3，5-ジメチルフェニル）ホスフィノ〕-1，
1’-ビナフチルを、DAIPENは1-イソプロピル-2，2-ビス
（p-メトキシフェニル）エチレンジアミンを示し、xylB
INAPおよびDAIPENの少なくとも一方は光学活性体を示
す］および塩基の存在下に水素化することを特徴とす
る、（2−アミノ−5−クロロフェニル）（2，3−ジメト
キシフェニル）メタノールまたはその塩の光学活性体の
製造法。13. The method of claim 2, wherein (2-amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanone or a salt thereof is converted to xylBINAP
Or a salt thereof, DAIPEN or a salt thereof, and an optically active ruthenium produced and isolated from a ruthenium complex
Phosphine-amine complex [where xylBINAP is 2,2′-bis [bis (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,
1'-binaphthyl, DAIPEN means 1-isopropyl-2,2-bis (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, xylB
At least one of INAP and DAIPEN shows an optically active form] and hydrogenation in the presence of a base, characterized in that (2-amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or a salt thereof A method for producing an optically active substance.
アミノ−5−クロロフェニル）（2，3−ジメトキシフェ
ニル）メタノールまたはその塩の光学活性体を、 １）Ｎ−アシル化して2-[Ｎ-（2，3-ジメトキシ−α−
ヒドロキシベンジル）−4−クロロフェニル]カルバモイ
ル−2，2-ジメチル酢酸エチルの光学活性体を製造し、 ２）次いで還元して[5-クロロ−2−（3-ヒドロキシ−
2，2−ジメチルプロピル）アミノフェニル]（2，3-ジメ
トキシフェニル）メタノールまたはその塩の光学活性体
を製造し、 ３）次いで環化反応に付して7-クロロ‐5−(2，3‐ジメ
トキシフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプ
ロピル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1
−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルの光学活性体を
製造し、 ４）次いで加水分解して7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキ
シフェニル)−1-(3-ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピ
ル)-2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸またはその塩の光学活性体
を製造し、 ５）次いでアミド化してＮ−[1-(2，2−ジメチルプロピ
ル−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフ
ェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1
−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−
酢酸エチルの光学活性体を製造し、 ６）次いで加水分解してＮ−[1-(2，2−ジメチルプロピ
ル−3-ヒドロキシ)-7-クロロ‐5−(2，3‐ジメトキシフ
ェニル)−2−オキソ−1，2，3，5−テトラヒドロ−4，1
−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]ピペリジン−4−
酢酸またはその塩の光学活性体を製造し、 ７）次いでアセチル化することを特徴とするＮ−[1-(3-
アセトキシ−2，2−ジメチルプロピル)-7-クロロ‐5−
(2，3‐ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1，2，3，5
−テトラヒドロ−4，1−ベンゾオキサゼピン−3−アセ
チル]ピペリジン−4−酢酸またはその塩の光学活性体の
製造法。14. The method according to claim 13, wherein (2-
Optically active form of amino-5-chlorophenyl) (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or a salt thereof is 1) N-acylated to give 2- [N- (2,3-dimethoxy-α-
(Hydroxybenzyl) -4-chlorophenyl] carbamoyl-2,2-dimethylacetate to produce an optically active substance, 2) and then reduction to give [5-chloro-2- (3-hydroxy-
2,2-Dimethylpropyl) aminophenyl] (2,3-dimethoxyphenyl) methanol or an optically active compound thereof is produced. 3) Then, the compound is subjected to a cyclization reaction to give 7-chloro-5- (2,3 -Dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1
To prepare an optically active form of -benzoxazepine-3-ethyl acetate; 4) then hydrolyzing to give 7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2 -Dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid or an optically active form thereof or a salt thereof is produced. [1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1
-Benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-
An optically active form of ethyl acetate was produced. 6) Then, hydrolysis was performed to give N- [1- (2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1
-Benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-
Producing an optically active form of acetic acid or a salt thereof; 7) N- [1- (3-
(Acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5-
(2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5
A process for producing an optically active form of -tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid or a salt thereof.
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|---|---|---|---|
| JP2000362780A JP2001220371A (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Method for producing optically active vezhydrols |
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|---|---|---|---|
| JP11-341015 | 1999-11-30 | ||
| JP34101599 | 1999-11-30 | ||
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|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001220371A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101930A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Konica Minolta Chemical Co., Ltd. | Method for producing 2-benzylaniline |
Citations (5)
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| JPH029849A (en) * | 1988-03-23 | 1990-01-12 | Sankyo Co Ltd | Steric selective synthesis of 4-amino-3-hydroxycarboxylic acids |
| JPH0322992A (en) * | 1989-03-31 | 1991-01-31 | Rikagaku Kenkyusho | Production of optically active benzohydrol derivative using microorganism |
| JPH09136880A (en) * | 1995-09-13 | 1997-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Benzoxazepine compound |
| JPH09235255A (en) * | 1995-12-28 | 1997-09-09 | Takasago Internatl Corp | Production of benzhydrol derivative |
| JPH11189600A (en) * | 1997-12-26 | 1999-07-13 | Japan Science & Technology Corp | Ruthenium complex and production of alcohol compound in presence of the complex as catalyst |
-
2000
- 2000-11-29 JP JP2000362780A patent/JP2001220371A/en active Pending
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