JP2001172247A - Method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride - Google Patents
Method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chlorideInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬原料として近
年注目されている、４−シアノ−２−フルオロベンジル
クロリド製造方法に関する。詳しくは、例えば、ジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第４０巻、２０６４頁（１９９７）に記載されて
いる医薬品等の製造中間体となる４−シアノ−２−フル
オロベンジルクロリドの製造方法に関する。The present invention relates to a method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride, which has recently attracted attention as a raw material for medicine. For details, see, for example, Journal of Medicinal Chemistry (Journ
al of Medicinal Chemistr
y), Vol. 40, p. 2064 (1997), which relates to a method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride which is an intermediate for producing pharmaceuticals and the like.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、上記の医薬品等を製造するには、
例えば４−シアノ−２−フルオロトルエンをＮ―ブロモ
サクシンイミド(ＮＢＳ)で臭素化し、４−シアノ−２−
フルオロベンジルブロミドとしたのち、これを更に適当
な誘導体に変換し目的物を合成していた。しかし、４−
シアノ−２−フルオロトルエンの工業的な入手には問題
があった。さらに、ＮＢＳでの臭素化は収率が悪く（例
えばジャーナル オブメディシナル ケニストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、第４０巻、２０６４頁（１９９７）の記載
によると、２７％収率で結晶として得られ、母液からカ
ラムクロマトグラフイーを用いて３５％収率で単離して
いる。それらを合わせても６２％でしかない。）、加え
て、副生するコハク酸イミドを除くための精製に手間が
かかる。そこで上記医薬品等の製造において中間体とし
て使用できる、４−シアノ−２−フルオロベンジルブロ
ミドに代わる化合物及びその工業的な製造法が望まれて
いた。2. Description of the Related Art Conventionally, in order to manufacture the above-mentioned medicines and the like,
For example, 4-cyano-2-fluorotoluene is brominated with N-bromosuccinimide (NBS) to give 4-cyano-2-fluorotoluene.
After conversion to fluorobenzyl bromide, this was further converted to an appropriate derivative to synthesize the desired product. However, 4-
There were problems with the commercial availability of cyano-2-fluorotoluene. In addition, bromination with NBS has a poor yield (eg, Journal of Medicinal Kennistry (J
ownnal of Medicinal Chemi
According to Stry), vol. 40, p. 2064 (1997), it is obtained as crystals in a yield of 27% and isolated from the mother liquor in 35% yield using column chromatography. Only 62% of them combined. ) In addition, it takes time and labor to purify to remove succinimide by-produced. Therefore, a compound that can be used as an intermediate in the production of the above-mentioned pharmaceuticals and the like instead of 4-cyano-2-fluorobenzylbromide and an industrial production method thereof have been desired.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に入
手容易な原料から簡便に、危険な試薬や特殊な設備を用
いることなく、近年注目されている上記４−シアノ−２
−フルオロベンジルクロリドを製造する方法を提供する
ことを課題としてなされた。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to the above-mentioned 4-cyano-2, which has recently been attracting attention without using dangerous reagents or special equipment, from industrially easily available raw materials.
-To provide a method for producing fluorobenzyl chloride.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、鋭意研究した結果、意外にも、４−メチ
ルベンゾニトリルを順次、核塩素化、枝塩素化、加水分
解、カルボキシル基の塩素化をする事によって得られる
２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリドを原料とし
て、これをフッ化カリウムを用いてハロゲン交換フッ素
化すると、安全かつ高収率で新規な４−シアノ−２−フ
ルオロ安息香酸フルオリドが製造できることを見出し、
更に、得られた４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フル
オリドを、例えば水素化ホウ素ナトリウムで直接還元す
るか、或いは４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオ
リドを例えば４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル
エステルに変換した上で、これを水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元すると、４−シアノ−２−フルオロベンジルア
ルコールが高収率で得られ、続いて、得られた４−シア
ノ−２−フルオロベンジルアルコールを例えば塩化チオ
ニルの様な塩素化剤で塩素化すると、前出の４−シアノ
−２−フルオロベンジルブロミドの代替化合物として使
用可能な新規化合物である４−シアノ−２−フルオロベ
ンジルクロリドに収率良く変換できる新たなルートを見
出した。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems. As a result, surprisingly, 4-methylbenzonitrile has been successively subjected to nuclear chlorination, branch chlorination, hydrolysis, When 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride obtained by chlorinating a carboxyl group is used as a raw material and halogen-exchanged and fluorinated with potassium fluoride, a novel 4-cyano compound is obtained in a safe and high yield. To find that -2-fluorobenzoic acid fluoride can be produced,
Further, the obtained 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is directly reduced with, for example, sodium borohydride, or the 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is converted into, for example, 4-cyano-2-fluorobenzoic acid. After conversion to the methyl ester, this is reduced with sodium borohydride to give 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol in high yield, followed by the obtained 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol Is chlorinated with a chlorinating agent such as thionyl chloride to give 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride, a novel compound which can be used as an alternative to the above-mentioned 4-cyano-2-fluorobenzyl bromide. I found a new route that can be converted well.
【０００５】また、本発明方法によって得られる４−シ
アノ−２−フルオロベンジルクロリド及び本発明方法に
おいて中間体として得られる４−シアノ−２−フルオロ
ベンゾイルフルオリドは文献未記載の新規化合物であ
り、４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドは前出
の４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミドの代替化
合物として使用可能なこと、４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸フルオリドは、そのまま４−シアノ−２−フル
オロ安息香酸の酸クロリドの代替に用いることも可能な
こと、及び加水分解すると４−シアノ−２−フルオロ安
息香酸に定量的に変換することができることを見出し
た。そして４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリ
ドは、本発明で明らかにしたフッ素化反応を用いて始め
て実現されたもので、過去に知られていなかったことも
知った。Further, 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride obtained by the method of the present invention and 4-cyano-2-fluorobenzoyl fluoride obtained as an intermediate in the method of the present invention are novel compounds not described in the literature. 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride can be used as an alternative to the above-mentioned 4-cyano-2-fluorobenzyl bromide, and 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride can be used directly as 4-cyano-2-fluoride. It has been found that it can be used as a substitute for acid chloride of fluorobenzoic acid, and that it can be quantitatively converted to 4-cyano-2-fluorobenzoic acid by hydrolysis. Then, it was also found that 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride was realized for the first time using the fluorination reaction disclosed in the present invention, and was not known in the past.
【０００６】本発明はこれらの知見に基づき完成した。The present invention has been completed based on these findings.
【０００７】繰り返すが、４−シアノ−２−フルオロベ
ンジルクロリドは既知の４−シアノ−２−フルオロベン
ジルブロミドを製造する工程での臭素原子を単に塩素原
子に置き換える反応で得たのではなく、全く新しい本製
造ルートを発案し、そこから導き出されたものである。[0007] Again, 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride was not obtained by simply replacing a bromine atom with a chlorine atom in the process of producing known 4-cyano-2-fluorobenzyl bromide, but rather A new book manufacturing route was invented and derived from it.
【０００８】なお、４−シアノ−２−フルオロベンジル
クロリドは、本発明方法以外に、４−シアノ−２−フル
オロトルエンの光塩素化によって製造することもでき
る。Incidentally, 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride can be produced by photochlorination of 4-cyano-2-fluorotoluene in addition to the method of the present invention.
【０００９】[0009]
【発明の実施の形態】本発明は、下記〔１〕〜BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention provides the following [1] to
〔９〕項
記載の発明を提供することにより前記課題を解決したも
のである。[9] The object has been achieved by providing the invention described in the item [9].
【００１０】〔１〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドをフッ化カリウムと反応させて４−シアノ−２−
フルオロ安息香酸フルオリドを得た後、この４−シアノ
−２−フルオロ安息香酸フルオリドをそのまま還元する
か、又は４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルに
変換して４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルを
還元することにより、４−シアノ−２−フルオロベンジ
ルアルコールを得、この４−シアノ−２−フルオロベン
ジルアルコールに塩素化剤を反応させることを特徴とす
る、４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製造
方法。[1] 2-Chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride to give 4-cyano-2-
After obtaining fluorobenzoic acid fluoride, this 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is reduced as it is or converted to 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester to give 4-cyano-2-fluorobenzoic acid 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol is obtained by reducing the ester, and the 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol is reacted with a chlorinating agent. Method for producing chloride.
【００１１】〔２〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドとフッ化カリウムとを、触媒として第４級アンモ
ニウム塩または第４級ホスホニウム塩を用いて反応させ
るものである、〔１〕記載の４−シアノ−２−フルオロ
ベンジルクロリドの製造方法。[2] The method according to [1], wherein 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride using a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt as a catalyst. A method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride.
【００１２】〔３〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドとフッ化カリウムとを、触媒として第４級アンモ
ニウム塩または第４級ホスホニウム塩を用いて、１３０
〜１８０℃で反応させるものである、〔１〕記載の４−
シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製造方法。[3] 2-Chloro-4-cyanobenzoic acid chloride and potassium fluoride are treated with a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt as catalysts to give 130
The reaction according to [1], wherein the reaction is carried out at 180 to 180 ° C.
A method for producing cyano-2-fluorobenzyl chloride.
【００１３】〔４〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドとフッ化カリウムとを、触媒としてハロゲン化テ
トラメチルアンモニウムまたはハロゲン化テトラフェニ
ルホスホニウムを用いて反応させるものである、〔１〕
記載の４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製
造方法。[4] 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride using tetramethylammonium halide or tetraphenylphosphonium halide as a catalyst, [1]
A method for producing the described 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride.
【００１４】〔５〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドとフッ化カリウムとを、触媒としてハロゲン化テ
トラメチルアンモニウムまたはハロゲン化テトラフェニ
ルホスホニウムを用い、１３０〜１８０℃で反応させる
ものである、〔１〕記載の４−シアノ−２−フルオロベ
ンジルクロリドの製造方法。[5] 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride and potassium fluoride are reacted at 130 to 180 ° C. using tetramethylammonium halide or tetraphenylphosphonium halide as a catalyst. [1] The method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to [1].
【００１５】〔６〕２−クロロ−４−シアノ安息香酸ク
ロリドをフッ化カリウムと、無触媒で１３０〜２１０℃
で反応させるものである、〔１〕記載の４−シアノ−２
−フルオロベンジルクロリドの製造方法。[6] 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is mixed with potassium fluoride at 130 to 210 ° C. without a catalyst.
4-cyano-2 as described in [1].
-A process for producing fluorobenzyl chloride.
【００１６】〔７〕還元が、水素化ホウ素ナトリウムを
用いて行われるものである、〔１〕記載の４−シアノ−
２−フルオロベンジルクロリドの製造方法。[7] The 4-cyano- according to [1], wherein the reduction is carried out using sodium borohydride.
A method for producing 2-fluorobenzyl chloride.
【００１７】〔８〕塩素化剤が塩化チオニルである、
〔１〕記載の４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリ
ドの製造方法。[8] the chlorinating agent is thionyl chloride,
[1] The method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to [1].
【００１８】[0018]
〔９〕一般式[9] General formula
【００１９】[0019]
【化２】 Embedded image
【００２０】（式中、Ｒはフルオロカルボニル基または
クロロメチル基を示す。）(In the formula, R represents a fluorocarbonyl group or a chloromethyl group.)
【００２１】で表される４−シアノ−２−フルオロベン
ゼン誘導体。A 4-cyano-2-fluorobenzene derivative represented by the formula:
【００２２】はじめに、本発明方法の原料に用いられる
２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリドの製造につい
て説明する。First, the production of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride used as a raw material in the method of the present invention will be described.
【００２３】２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリド
は例えば次のような方法で製造することができる。すな
わち、市販の４−メチルベンゾニトリルを公知の方法に
従ってルイス酸存在下に塩素化して選択性良く３−クロ
ロ−４−メチルベンゾニトリルを得た後（核塩素化）、
この３−クロロ−４−メチルベンゾニトリルを光塩素化
して３−クロロ−４−トリクロロメチルベンゾニトリル
とし（枝塩素化）、更にこの３−クロロ−４−トリクロ
ロメチルベンゾニトリルを加水分解する事によって、収
率良く高純度の２−クロロ−４−シアノ安息香酸を得た
後、得られた２−クロロ−４−シアノ安息香酸に、常法
通り例えば塩化チオニルを反応させて蒸留することによ
って、２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリドを高収
率で得ることができる。４−メチルベンゾニトリルから
２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリドまでのスキー
ムを下記に示す。2-Chloro-4-cyanobenzoic acid chloride can be produced, for example, by the following method. That is, after commercially available 4-methylbenzonitrile is chlorinated in the presence of a Lewis acid according to a known method to obtain 3-chloro-4-methylbenzonitrile with high selectivity (nuclear chlorination),
The 3-chloro-4-methylbenzonitrile is photochlorinated to 3-chloro-4-trichloromethylbenzonitrile (branch chlorination), and the 3-chloro-4-trichloromethylbenzonitrile is further hydrolyzed. After obtaining highly pure 2-chloro-4-cyanobenzoic acid in good yield, the obtained 2-chloro-4-cyanobenzoic acid is reacted with, for example, thionyl chloride and distilled as usual. 2-Chloro-4-cyanobenzoic acid chloride can be obtained in high yield. A scheme from 4-methylbenzonitrile to 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is shown below.
【００２４】[0024]
【化３】 Embedded image
【００２５】以下、本発明方法について説明する。Hereinafter, the method of the present invention will be described.
【００２６】本発明方法は、２−クロロ−４−シアノ安
息香酸クロリドをフッ化カリウムと反応させて４−シア
ノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドを得た後（フッ素
化工程）、これをそのまま還元するか、又は４−シアノ
−２−フルオロ安息香酸のエステルに変換した上でこの
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルを還元し
て、４−シアノ−２−フルオロベンジルアルコールとし
た後（還元工程）、この４−シアノ−２−フルオロベン
ジルアルコールに塩素化剤を反応させる（塩素化工程）
ことよりなる、４−シアノ−２−フルオロベンジルクロ
リドの製造方法である。In the method of the present invention, 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride to obtain 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride (fluorination step), which is directly reduced. Or after converting to an ester of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid, reducing the 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester to 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol (reduction Step), a chlorinating agent is reacted with the 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol (chlorination step).
A method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride.
【００２７】まず、本発明方法の２−クロロ−４−シア
ノ安息香酸クロリドとフッ化カリウムとの反応（フッ素
化工程）について説明する。First, the reaction (fluorination step) between 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride and potassium fluoride in the method of the present invention will be described.
【００２８】当反応は、２−クロロ−４−シアノ安息香
酸クロリドをフッ化カリウムと反応させることによりハ
ロゲン交換フッ素化して、４−シアノ−２−フルオロ安
息香酸フルオリドを製造するものである。In this reaction, 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride for halogen exchange fluorination to produce 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride.
【００２９】当反応において用いるフッ化カリウムは市
販されており、市販のものには種々の形態のものが存在
するが、例えばスプレー乾燥した粉末状のものが好まし
く用いられる。フッ化カリウムの使用量は、原料である
２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリド１モルに対し
２〜８モル、好ましくは２〜４モルの範囲を例示するこ
とができる。The potassium fluoride used in this reaction is commercially available, and there are various types of commercially available ones. For example, a spray-dried powder is preferably used. The amount of potassium fluoride to be used is, for example, in the range of 2 to 8 mol, preferably 2 to 4 mol, per mol of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride as a raw material.
【００３０】当反応のハロゲン交換フッ素化反応は、ス
ルホラン、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイ
ミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒中で行うこと
が好ましく、非プロトン性極性溶媒の使用量は２−クロ
ロ−４−シアノ安息香酸クロリド１モルに対して０．５
〜２ｌ（リットル）、好ましくは０．８〜１．２ｌの範
囲で行う。The halogen exchange fluorination reaction of this reaction is preferably carried out in an aprotic polar solvent such as sulfolane, dimethylacetamide, 1,3-dimethylimidazolidinone and the like. -Chloro-4-cyanobenzoic acid chloride in an amount of 0.5
To 2 l (liter), preferably 0.8 to 1.2 l.
【００３１】当反応のハロゲン交換フッ素化反応は無触
媒で実施することができる。無触媒で実施するときの反
応温度としては、１３０〜２１０℃の範囲を例示でき
る。反応温度が低いと反応完結に時間がかかり生産性が
低下する。また、反応温度が高すぎると、反応速度は高
くなるものの、一部原料及び生成物が熱分解を起こし収
率の低下を招くことがある。The halogen exchange fluorination reaction of this reaction can be carried out without a catalyst. As the reaction temperature when the reaction is carried out without a catalyst, a range of 130 to 210 ° C can be exemplified. When the reaction temperature is low, it takes time to complete the reaction, and the productivity is reduced. On the other hand, when the reaction temperature is too high, the reaction rate is increased, but some raw materials and products may be thermally decomposed to lower the yield.
【００３２】当反応の２−クロロ−４−シアノ安息香酸
クロリドのハロゲン交換フッ素化反応は、上記のように
無触媒でも実施できるが、実用的な反応速度を維持しつ
つ、原料及び生成物が熱分解することによる収率の低下
を回避するためには、当反応の実施において、第４級ア
ンモニウム塩または第４級ホスホニウム塩を触媒に用い
ることが好ましい。The halogen-exchange fluorination of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride in this reaction can be carried out without a catalyst as described above. In order to avoid a decrease in yield due to thermal decomposition, it is preferable to use a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt as a catalyst in the reaction.
【００３３】触媒に用いる第４級アンモニウム塩または
第４級ホスホニウム塩としては、臭化テトラメチルアン
モニウム、塩化テトラメチルアンモニウム等のハロゲン
化テトラメチルアンモニウム；或いは、臭化テトラフェ
ニルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム等
のハロゲン化テトラフェニルホスホニウムが好ましく、
その使用量は、２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリ
ドに対して０．５〜１０モル％、好ましくは２〜５モル
％用いられる。The quaternary ammonium salt or quaternary phosphonium salt used for the catalyst includes tetramethylammonium halides such as tetramethylammonium bromide and tetramethylammonium chloride; or tetraphenylphosphonium bromide and tetraphenylphosphonium chloride Preferred are tetraphenylphosphonium halides,
The amount used is 0.5 to 10 mol%, preferably 2 to 5 mol%, based on 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride.
【００３４】触媒を用いた場合には、反応温度は１３０
〜１８０℃、さらに好ましくは１４０〜１６０℃で、速
やかに高収率で目的の４−シアノ−２−フルオロ安息香
酸フルオリドを得ることができる。When a catalyst is used, the reaction temperature is 130
The desired 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride can be obtained quickly and at a high yield at -180 ° C, more preferably 140-160 ° C.
【００３５】当反応における反応時間は、反応温度、触
媒の使用の有無、反応スケール、反応試剤のモル比、溶
媒の使用量等の条件を鑑みて適宜決定すればよく、或い
は反応液中の２−クロロ−４−シアノ安息香酸フルオリ
ド（このものは、当反応において中間体として生成する
新規化合物である。）の消失をガスクロマトグラフィー
分析等で確認することによって反応の終点とすることも
できる。The reaction time in this reaction may be appropriately determined in consideration of conditions such as the reaction temperature, the presence or absence of a catalyst, the reaction scale, the molar ratio of the reactants, and the amount of the solvent used. The end point of the reaction can be determined by confirming the disappearance of -chloro-4-cyanobenzoic acid fluoride (this is a novel compound produced as an intermediate in the reaction) by gas chromatography analysis or the like.
【００３６】当反応により得られる４−シアノ−２−フ
ルオロ安息香酸フルオリドは新規化合物であり、蒸留に
より簡単に精製ができるものであり、この化合物はその
まま４−シアノ−２−フルオロ安息香酸クロリドの代替
としてアミノ基と反応させてアミド結合を作ることがで
きる。The 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained by this reaction is a novel compound which can be easily purified by distillation, and this compound is used as it is as a product of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid chloride. Alternatively, it can be reacted with an amino group to form an amide bond.
【００３７】また、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
が所望の場合には、蒸留した４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸フルオリドを攪拌しながら水中に滴下して行く
と、次第に加水分解反応が進行し、４−シアノ−２−フ
ルオロ安息香酸が結晶として沈殿するので、必要に応じ
炭酸水素ナトリウム等で反応系内のフッ化水素を中和し
た後、常法により濾過すると高純度の４-シアノ−２−
フルオロ安息香酸を定量的に得ることができる。When 4-cyano-2-fluorobenzoic acid is desired, if the distilled 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is dropped into water with stirring, the hydrolysis reaction gradually proceeds. As the reaction proceeds, 4-cyano-2-fluorobenzoic acid precipitates as crystals. If necessary, neutralize the hydrogen fluoride in the reaction system with sodium bicarbonate or the like, and then filter by a conventional method to obtain 4-purity of 4-purity. Cyano-2-
Fluorobenzoic acid can be obtained quantitatively.
【００３８】次に、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
フルオリドの還元反応（還元工程）について説明する。
本工程は４−シアノ−２−フルオロベンジルアルコール
を得ることを目的とするが、４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸フルオリドを直接、還元する方法と、４−シア
ノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドを一旦４−シアノ
−２−フルオロ安息香酸エステルに変換した後、この４
−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルを還元する方
法の何れかで目的物を得ることができる。Next, the reduction reaction (reduction step) of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride will be described.
The purpose of this step is to obtain 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol, and a method of directly reducing 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride and a method of producing 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride Once converted to 4-cyano-2-fluorobenzoate, this 4
-The desired product can be obtained by any of the methods for reducing cyano-2-fluorobenzoate.
【００３９】まず、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
フルオリドを直接、還元する方法について記載する。First, a method for directly reducing 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride will be described.
【００４０】４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオ
リドを直接、還元するには、溶媒中、４−シアノ−２−
フルオロ安息香酸フルオリドと還元剤を加え攪拌するだ
けでよい。To directly reduce 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride, 4-cyano-2-fluoride in a solvent is used.
All that is required is to add the fluorobenzoic acid fluoride and the reducing agent and stir.
【００４１】還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムヒドリド等を例示することがで
き、好適には水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and the like. Preferably, sodium borohydride is used.
【００４２】水素化ホウ素ナトリウムに代表される還元
剤の使用量は、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フル
オリド１モルに対して０．７５〜３モル、好適には１．
０〜１．５モル用いられる。The amount of the reducing agent represented by sodium borohydride is 0.75 to 3 moles, preferably 1.75 moles per mole of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride.
0 to 1.5 mol is used.
【００４３】溶媒は当還元反応を阻害しないものなら何
れの溶媒も使用できるが、一般にはアルコールが用いら
れる。ここで、アルコールの種類は特に限定はなく、基
質が溶解すれば良いが、一般には、炭素数１〜６の脂肪
族アルコール、具体的には例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等が用いられる。この溶媒の使用
量は４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリド１モ
ルに対して０．５〜２ｌの範囲を例示できる。Although any solvent can be used as long as it does not inhibit the reduction reaction, alcohol is generally used. Here, the type of alcohol is not particularly limited, as long as the substrate can be dissolved. Generally, an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, or the like is used. The amount of the solvent to be used is, for example, in the range of 0.5 to 2 l per 1 mol of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride.
【００４４】当還元反応は０℃〜室温（２５℃）の範囲
で速やかに進行する。当還元反応では選択的に酸フルオ
リドが還元され、ニトリル基は影響を受けない。This reduction reaction proceeds rapidly in the range of 0 ° C. to room temperature (25 ° C.). In this reduction reaction, the acid fluoride is selectively reduced, and the nitrile group is not affected.
【００４５】次に、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
フルオリドを、一旦４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
エステルに変換した後、還元する方法について記載す
る。Next, a method of converting 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride into 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester and then reducing it will be described.
【００４６】４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル
を製造する場合には、４−シアノ−２−フルオロ安息香
酸フルオリドを、不活性溶媒又はメタノール中、４−シ
アノ−２−フルオロ安息香酸フルオリド１モルに対して
ナトリウムメトキシド１．０〜２．０モル、好ましくは
１．１〜１．３モルと、０℃〜室温（２５℃）で反応さ
せることにより目的のメチルエステルとすることができ
る。When producing methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate, 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is converted to 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride in an inert solvent or methanol. The desired methyl ester can be obtained by reacting 1.0 to 2.0 mol, preferably 1.1 to 1.3 mol, of sodium methoxide with respect to the mol at 0 ° C. to room temperature (25 ° C.). .
【００４７】ここで不活性溶媒とは、４−シアノ−２−
フルオロ安息香酸フルオリド及びナトリウムメトキシド
と反応しないものなら何れでも良く、例えばテトラヒド
ロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等を
例示することができる。Here, the inert solvent is 4-cyano-2-
Any one that does not react with fluorobenzoic acid fluoride and sodium methoxide may be used. Examples thereof include ether solvents such as tetrahydrofuran and ether, and toluene.
【００４８】また、エチルエステル（すなわち４−シア
ノ−２−フルオロ安息香酸エチル）を製造する場合には
エタノール及びナトリウムエトキシドを使用して同様に
反応させればよく、またそれ以上の炭素数を有するアル
コール及びそのナトリウムアルコキシドを用いて、エス
テル部がより大きな４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
エステルとすることもできるが、エステル部が大きいと
続く還元において反応しにくくなるので、メチルエステ
ルあるいはエチルエステルであることが好ましい。When an ethyl ester (ie, ethyl 4-cyano-2-fluorobenzoate) is produced, the reaction may be carried out in the same manner using ethanol and sodium ethoxide. The alcohol and its sodium alkoxide can be used to make 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester having a larger ester moiety. However, if the ester moiety is large, it is difficult to react in the subsequent reduction. It is preferably an ester.
【００４９】エステルの還元は水素化リチウムアルミニ
ウム、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒド
リドによって行うことができるが、ニトリルが同時に還
元される場合があり、より穏和な還元剤である水素化ホ
ウ素ナトリウムの使用が好ましい。The reduction of the ester can be carried out with lithium aluminum hydride and bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, but the nitrile may be reduced at the same time, and sodium borohydride, which is a milder reducing agent, may be used. Use is preferred.
【００５０】得られた４−シアノ−２−フルオロ安息香
酸エステルの水素化ホウ素ナトリウムによる還元は一般
には難しいが、ブレタン オブ ザ ケミカルソサエテ
ィオブ ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．）、第５７巻、１９４８頁（１９８４年）に記載の
方法によって行うことができる。詳しくは、水素化ホウ
素ナトリウム存在下、テトラヒドロフラン又はｔ−ブタ
ノール中に、上記方法により得た４−シアノ−２−フル
オロ安息香酸メチルあるいは４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸エチルに代表される４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸エステルを入れて還流させておき、メタノール
をゆっくり加えることにより行うことができる。Although it is generally difficult to reduce the obtained 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester with sodium borohydride, it is difficult to reduce the compound by using Bultan of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Jp.).
n. ), Vol. 57, p. 1948 (1984). Specifically, 4-tetranofuran or methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate obtained by the above-described method in tetrahydrofuran or t-butanol in the presence of sodium borohydride. The reaction can be carried out by introducing a cyano-2-fluorobenzoic acid ester and refluxing the mixture, and then slowly adding methanol.
【００５１】水素化ホウ素ナトリウムの使用量は４−シ
アノ−２−フルオロ安息香酸エステル１モルに対して
０．８〜３モル、好ましくは１．０〜１．５モルの範囲
である。The amount of sodium borohydride used is in the range of 0.8 to 3 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester.
【００５２】テトラヒドロフラン又はｔ−ブタノールの
使用量は、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステル
が溶解する量用いれば充分である。The amount of tetrahydrofuran or t-butanol used is sufficient as long as 4-cyano-2-fluorobenzoate is dissolved.
【００５３】メタノールは水素化ホウ素ナトリウムに対
して２〜８当量、好ましくは３〜６当量用いればよい。Methanol may be used in an amount of 2 to 8 equivalents, preferably 3 to 6 equivalents, based on sodium borohydride.
【００５４】還元工程は、操作の簡便性や経済性の観点
等から、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリド
を直接、還元する方法が好ましい。The reduction step is preferably a method in which 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride is directly reduced from the viewpoint of simplicity of operation and economy.
【００５５】続いて、４−シアノ−２−フルオロベンジ
ルアルコールの塩素化反応（塩素化工程）について説明
する。Next, the chlorination reaction of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol (chlorination step) will be described.
【００５６】当塩素化反応は、溶媒の存在下又は非存在
下、４−シアノ−２−フルオロベンジルアルコールに塩
素化剤を反応させて行う。The chlorination reaction is carried out by reacting 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol with a chlorinating agent in the presence or absence of a solvent.
【００５７】塩素化剤としては、具体的には塩化チオニ
ル、三塩化リン、塩素、ホスゲン等を例示できる。塩素
化剤の使用量は、４−シアノ−２−フルオロベンジルア
ルコール１モルに対して１．０〜２．０モル、好ましく
は１．２〜１．８モルの範囲であればよい。Specific examples of the chlorinating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, chlorine, phosgene and the like. The amount of the chlorinating agent used may be in the range of 1.0 to 2.0 mol, preferably 1.2 to 1.8 mol, per 1 mol of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol.
【００５８】当塩素化反応は無溶媒でも、溶媒中でも進
行する。溶媒を用いる場合は、当塩素化反応を阻害しな
い溶媒であれば何れの溶媒も使用可能であるが、具体的
にはトルエン、クロロベンゼン、パラクロロトルエン、
オルトクロロトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒を例示できる。溶媒の使用量は４−シアノ−２−フル
オロベンジルアルコール１モルに対して０．５〜２ｌ、
好ましくは０．８〜１．２ｌの範囲であればよい。The chlorination reaction proceeds without a solvent or in a solvent. When a solvent is used, any solvent can be used as long as it does not inhibit the chlorination reaction.Specifically, toluene, chlorobenzene, parachlorotoluene,
Examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as orthochlorotoluene, and ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane. The amount of the solvent used is 0.5 to 2 l per mol of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol,
Preferably, it is in the range of 0.8 to 1.2 l.
【００５９】なお、水の存在はシアノ基の加水分解を招
き好ましくないので、当塩素化反応は実質的に無水の条
件下で行う。Since the presence of water causes hydrolysis of the cyano group, which is not preferable, the chlorination reaction is carried out under substantially anhydrous conditions.
【００６０】また、反応促進のためにＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを微量添加して行うこともできる。Further, a small amount of N, N-dimethylformamide may be added to promote the reaction.
【００６１】当塩素化反応の反応温度は０〜５０℃、好
ましくは１５〜室温（２５℃）で行われる。The reaction temperature of the chlorination reaction is 0 to 50 ° C., preferably 15 to room temperature (25 ° C.).
【００６２】次に、参考として本発明方法のスキームの
１例を示す。Next, an example of the scheme of the method of the present invention is shown for reference.
【００６３】[0063]
【化４】 Embedded image
【００６４】（式中、Ｒ’は炭素数１〜２のアルキル基
を示す。）(In the formula, R ′ represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.)
【００６５】[0065]
【発明の効果】本発明方法により、工業的に入手容易な
原料から簡便に、危険な試薬や特殊な設備を用いること
なく、医薬中間体として近年注目されている４−シアノ
−２−フルオロベンジルクロリドを製造する方法が提供
される。本発明方法によって得られる４−シアノ−２−
フルオロベンジルクロリドは、先に述べた、相当する４
−シアノ−２−フルオロベンジルブロミドの代替化合物
として各種誘導体に変換利用できる。また、４−シアノ
−２−フルオロベンジルクロリドは４−シアノ−２−フ
ルオロベンジルブロミドに比べ眼刺激が少なく工業的に
大量に扱うには作業環境面から都合が良い。また、一般
に塩素誘導体は臭素誘導体より安価に製造できることが
知られており産業上の利用価値は高い。本発明で開示す
るルートは各工程での副反応が少なく目的物の収率が高
いために、各工程の目的物の単離操作が極めて簡単であ
り工業的利用価値が高い。According to the method of the present invention, 4-cyano-2-fluorobenzyl, which has recently attracted attention as a pharmaceutical intermediate, can be easily obtained from industrially easily available raw materials without using dangerous reagents or special equipment. A method for producing a chloride is provided. 4-Cyano-2- obtained by the method of the present invention
Fluorobenzyl chloride is the corresponding 4 previously described.
-It can be converted into various derivatives and used as an alternative to cyano-2-fluorobenzyl bromide. Also, 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride is less irritating to the eyes than 4-cyano-2-fluorobenzyl bromide, and is convenient in terms of work environment for industrial large-scale handling. In addition, it is generally known that chlorine derivatives can be produced at lower cost than bromine derivatives, and their industrial utility is high. Since the route disclosed in the present invention has few side reactions in each step and a high yield of the target substance, the operation of isolating the target substance in each step is extremely simple and has high industrial utility value.
【００６６】また、本発明方法により、４−シアノ−２
−フルオロ安息香酸フルオリドを工業的に製造すること
も可能になった。本発明方法において中間体として得ら
れる４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドは、
本発明方法の製造中間体として有用であるのみならず、
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸の酸クロリドの代替
として、そのまま除草剤または糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａアンタゴニストを製造する原料に使用でき、工業
的利用価値は高い。更に、従来、工業的な製造方法がな
かった４−シアノ−２−フルオロ安息香酸が所望の場合
には、本発明方法によって中間体として得られる４−シ
アノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドを加水分解する
だけで、容易に定量的に４−シアノ−２−フルオロ安息
香酸へと導くことができる点でも本発明方法は工業的価
値が高い。Further, according to the method of the present invention, 4-cyano-2
It has also become possible to produce fluorobenzoic acid fluoride industrially. 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained as an intermediate in the method of the present invention is
Not only useful as a production intermediate of the method of the present invention,
As an alternative to the acid chloride of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid, the herbicide or glycoprotein IIb / I as it is
It can be used as a raw material for producing IIa antagonists and has high industrial value. Further, when 4-cyano-2-fluorobenzoic acid, which has not been conventionally produced by an industrial method, is desired, 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained as an intermediate by the method of the present invention is hydrolyzed. The method of the present invention has a high industrial value in that it can easily quantitatively lead to 4-cyano-2-fluorobenzoic acid simply by performing the method.
【００６７】従って本発明方法により得られる本発明の
新規な４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドは
農医薬の中間体として有用な化合物である。Therefore, the novel 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride of the present invention obtained by the method of the present invention is a useful compound as an intermediate for agricultural and pharmaceutical products.
【００６８】[0068]
【００６９】実施例１ （４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドの製
造：フッ素化工程）コンデンサー、メカニカルスターラ
ー、温度計を備え付けた５００ｍｌ反応フラスコに予め
乾燥した塩化テトラメチルアンモニウム１０１ｇ（０．
０１モル）、スプレー乾燥フッ化カリウム３５．０ｇ
（０．６モル）と予め脱水処理したスルホラン２００ｍ
ｌを仕込んだ。次に原料の２−クロロ−４−シアノ安息
香酸クロリド４０．０ｇ（０．２モル）を仕込み、液温
が１５０℃になるまで昇温し、同温度で４時間熟成し
た。ガスクロマトグラフィーで原料と中間体の２−クロ
ロ−４−シアノ安息香酸フルオリドの消失を確認した
後、コンデンサーを取り外し、ウィグリュウの蒸留塔と
蒸留ヘッド、リービッヒ冷却管、受器を取り付けた。
２．７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ）の減圧下で蒸留を行い、
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドとスルホ
ランの混合物（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析の
面積値で６５：３５）を４６．５ｇ得た。フッ素化の純
分収率は９０．５％であった。一部をさらに蒸留精製し
（沸点１４０〜１４３℃／２．９３ｋＰａ（２２ｍｍＨ
ｇ））、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリド
の構造を確認した。このものは、蒸留後、室温に放置し
ておくと固化した（融点５２．４〜５４．２℃。）。Example 1 (Production of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride: fluorination step) In a 500 ml reaction flask equipped with a condenser, a mechanical stirrer and a thermometer, 101 g (0.1 g) of tetramethylammonium chloride previously dried.
01 mol), spray-dried potassium fluoride 35.0 g
(0.6 mol) and 200m of sulfolane previously dehydrated
l was charged. Next, 40.0 g (0.2 mol) of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride as a raw material was charged, the temperature was raised until the liquid temperature reached 150 ° C., and the mixture was aged at the same temperature for 4 hours. After confirming the disappearance of the raw material and the intermediate 2-chloro-4-cyanobenzoic acid fluoride by gas chromatography, the condenser was removed, and a Wiggly distillation column, a distillation head, a Liebig condenser and a receiver were attached.
Distillation was performed under a reduced pressure of 2.7 kPa (20 mmHg),
46.5 g of a mixture of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride and sulfolane (65:35 in area value by gas chromatography (GC) analysis) was obtained. The pure yield of the fluorination was 90.5%. A part is further purified by distillation (boiling point 140 to 143 ° C./2.93 kPa (22 mmH
g)), The structure of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride was confirmed. This solidified when left at room temperature after distillation (melting point: 52.4-54.2 ° C.).
【００７０】ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２０、１３９
（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）、１４８、１６７（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４１（ＣＮ）、１８１５（ＣＯ）
ｃｍ-1 GC-MS (m / z): 120, 139
(Base peak), 148, 167 (M + ). IR (KBr): 2241 (CN), 1815 (CO)
cm -1
【００７１】（４−シアノ−２−フルオロベンジルアル
コールの製造：還元工程）回転子を入れた５０ｍｌナス
型フラスコに２−プロパノール２０ｍｌ、水素化ホウ素
ナトリウム０．７６ｇ（０．０２モル）を仕込み、マグ
ネチックスターラーで攪拌した。氷水で冷却しながら４
−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリド３．３５ｇ
（０．０２モル）を少量ずつスパチュラで１５分かけて
添加した。室温で３０分間攪拌した後、水５０ｍｌに反
応混合物を投入した。塩酸をｐＨ１以下になるまで加
え、エーテル２００ｍｌで抽出した。エーテル層を水１
００ｍｌで２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
エーテルを留去し４−シアノ−２−フルオロベンジルア
ルコールを３．０ｇ（収率９９．３％）得た。純度はガ
スクロマトグラフィー（ＧＣ）全面積値で９６．３％で
あった。(Production of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol: reduction step) In a 50 ml eggplant-shaped flask containing a rotor, 20 ml of 2-propanol and 0.76 g (0.02 mol) of sodium borohydride were charged. The mixture was stirred with a magnetic stirrer. 4 while cooling with ice water
-Cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride 3.35 g
(0.02 mol) was added in small portions over 15 minutes with a spatula. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into 50 ml of water. Hydrochloric acid was added until the pH became 1 or less, and the mixture was extracted with 200 ml of ether. Water layer 1
After washing twice with 00 ml and drying over anhydrous sodium sulfate,
The ether was distilled off to obtain 3.0 g (yield 99.3%) of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol. Purity was 96.3% by gas chromatography (GC) total area value.
【００７２】融点：５６．４〜５８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０（ＯＨ）、２２４３（ＣＮ）
ｃｍ-1 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１（Ｍ+）、１３０，１２
２（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２〜６．７（ｍ，３
Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．５７（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）Melting point: 56.4-58.0 ° C. IR (KBr): 3460 (OH), 2243 (CN)
cm -1 GC-MS (m / z): 151 (M + ), 130, 12
2 (base) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.2 to 6.7 (m, 3
H), 4.76 (s, 2H , CH 2), 3.57 (s,
1H, OH)
【００７３】（４−シアノ−２−フルオロベンジルクロ
リドの合成：塩素化工程）回転子を入れた５０ｍｌナス
型フラスコにトルエン１０ｍｌ、４−シアノ−２−フル
オロベンジルアルコール１．５１ｇ（０．０１モル）、
塩化チオニル１．７９ｇ（０．０１５モル）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１滴を入れ室温で１６時間攪拌し
た。反応液を水５０ｍｌに投入し、エーテル２００ｍｌ
で抽出した。エーテル層を水１００ｍｌで２回水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し４−シ
アノ−２−フルオロベンジルクロリド１．５ｇ（収率８
８．５％）を得た。(Synthesis of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride: chlorination step) In a 50-ml eggplant type flask equipped with a rotor, 10 ml of toluene and 1.51 g (0.01 mol) of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol were placed. ),
1.79 g (0.015 mol) of thionyl chloride, N, N-
One drop of dimethylformamide was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into 50 ml of water, and 200 ml of ether was added.
Extracted. After washing the ether layer twice with 100 ml of water,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 1.5 g of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride was obtained (yield: 8).
8.5%).
【００７４】融点：５８．０〜６０．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；２２３７（ＣＮ）ｃｍ-1 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１（［Ｍ＋２］+）、１６
９（Ｍ+）、１３４（ｂａｓｅ）、１０７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５〜７．２（ｍ，３
Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）Melting point: 58.0-60.8 ° C IR (KBr); 2237 (CN) cm -1 GC-MS (m / z): 171 ([M + 2] + ), 16
9 (M + ), 134 (base), 107 NMR (CDCl 3 ) δ: 7.5 to 7.2 (m, 3
H) 4.65 (s, 2H)
【００７５】実施例２（４−シアノ−２−フルオロ安息
香酸エステルを経由する還元工程） （ａ）（４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチルの製
造） 回転子を入れた５０ｍｌナス型フラスコに２８％ナトリ
ウムメトキシド（メタノール溶液）７．２ｇ（０．０３
７モル）を仕込み、氷水で冷却しながらマグネチックス
ターラーで攪拌した。これに実施例１のフッ素化工程と
同様にして得た４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フル
オリド５．２ｇ（０．０３１モル）を、固化するのを待
たず液状のまま滴下した。室温で１時間攪拌した後、エ
ーテル２００ｍｌで希釈して、析出しているフッ化ナト
リウムをろ別した。エーテル層を水５０ｍｌで４回水洗
した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、粗製の４−シアノ−２−フルオロ安息香
酸メチルを７．３ｇ（ＧＣ全面積比８１．９％）得た。Example 2 (reduction step via 4-cyano-2-fluorobenzoate) (a) (Production of methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate) In a 50 ml eggplant-shaped flask containing a rotor, 7.2 g (0.03%) of 28% sodium methoxide (methanol solution)
7 mol) and stirred with a magnetic stirrer while cooling with ice water. To this, 5.2 g (0.031 mol) of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained in the same manner as in the fluorination step of Example 1 was added dropwise in a liquid state without waiting for solidification. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was diluted with 200 ml of ether, and the precipitated sodium fluoride was separated by filtration. The ether layer was washed four times with 50 ml of water. After drying the ether layer with anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off to obtain 7.3 g of crude methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate (GC ratio: 81.9%).
【００７６】融点：６４．８〜６８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３７（ＣＮ），１７２６（ＣＯ）
ｃｍ-1 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ+），１４８（ｂａ
ｓｅ），１２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２〜７．４（ｍ，３
Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）Melting point: 64.8-68.8 ° C. IR (KBr): 2237 (CN), 1726 (CO)
cm -1 GC-MS (m / z): 179 (M + ), 148 (ba
se), 120 NMR (CDCl 3 ): δ 8.2-7.4 (m, 3
H), 3.98 (s, 3H)
【００７７】（ｂ）（４−シアノ−２−フルオロベンジ
ルアルコールの製造） 攪拌機、温度計、コンデンサー、滴下ロートを備えた５
００ｍｌ反応フラスコに上記粗製の４−シアノ−２−フ
ルオロ安息香酸メチル７．１６ｇ（０．０３３モル）、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１６０ｍｌ、水素化ホウ
素ナトリウム３．７８ｇ（０．１モル）を仕込み攪拌還
流した。これにメタノール３２ｇを１．５時間かけて滴
下した。そのままさらに０．５時間還流した。冷却後、
希塩酸を加えてｐＨ３程度に調整後、ＴＨＦ及びメタノ
ールを除去し、残さをエーテル２００ｍｌで抽出した。
エーテル層を水１００ｍｌで２回水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、エーテルを留去し、粗製の４−シ
アノ−２−フルオロベンジルアルコールを５．０ｇ得
た。(B) (Production of 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol) [0086] A 5 was equipped with a stirrer, thermometer, condenser and dropping funnel.
7.16 g (0.033 mol) of the crude methyl 4-cyano-2-fluorobenzoate in a 00 ml reaction flask,
160 ml of tetrahydrofuran (THF) and 3.78 g (0.1 mol) of sodium borohydride were charged and stirred under reflux. To this, 32 g of methanol was added dropwise over 1.5 hours. The mixture was further refluxed for another 0.5 hour. After cooling,
After adjusting the pH to about 3 by adding dilute hydrochloric acid, THF and methanol were removed, and the residue was extracted with 200 ml of ether.
The ether layer was washed twice with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the ether was distilled off to obtain 5.0 g of crude 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol.
【００７８】（４−シアノ−２−フルオロベンジルクロ
リドの合成：塩素化工程）続いて、実施例１の塩素化工
程に準じて、塩化チオニルを作用させて４−シアノ−２
−フルオロベンジルクロリドを５．３ｇ（収率９５％）
得た。機器データは実施例１のそれらに一致した。(Synthesis of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride: chlorination step) Subsequently, according to the chlorination step of Example 1, the reaction of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride with thionyl chloride was carried out.
5.3 g (95% yield) of -fluorobenzyl chloride
Obtained. Instrument data matched those of Example 1.
【００７９】実施例３（４−シアノ−２−フルオロ安息
香酸フロオリドの製造：フッ素化工程） 実施例１の２−クロロ−４−シアノ安息香酸クロリドと
フッ化カリウムとの反応を、塩化テトラメチルアンモニ
ウムの代わりに臭化テトラフェニルホスホニウム２．５
ｇ（６ミリモル）を用いて実施例１と同様の反応を行っ
た。反応は１５０℃で４時間熟成した。実施例１と同様
に減圧蒸留し、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フル
オリドを純分収率８８．９％で得た。ここで得られた４
−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドは、実施例
１に準じて４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリド
に変換することができる。Example 3 (Production of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride: fluorination step) The reaction of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride of Example 1 with potassium fluoride was carried out using tetramethyl chloride. Tetraphenylphosphonium bromide 2.5 instead of ammonium 2.5
g (6 mmol) was used to carry out the same reaction as in Example 1. The reaction was aged at 150 ° C. for 4 hours. Distillation under reduced pressure was performed in the same manner as in Example 1 to obtain 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride at a pure yield of 88.9%. 4 obtained here
-Cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride can be converted to 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to Example 1.
【００８０】実施例４（４−シアノ−２−フルオロ安息
香酸フロオリドの製造：フッ素化工程） 実施例１からテトラメチルアンモニウムクロリドを除い
て、あとは同様にして２−クロロ−４−シアノ安息香酸
クロリドとフッ化カリウムとの反応を、１５０℃にて反
応を行った。反応開始から４時間後の反応液をガスクロ
マトグラフィー（ＧＣ）で分析すると、原料の２−クロ
ロ−４−シアノ安息香酸クロリドは消失していたが、中
間体の２−クロロ−４−シアノ安息香酸フルオリドが残
っていたため反応を継続し、反応開始から１４時間でほ
ぼ反応が完結した。実施例１と同様に処理し、４−シア
ノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドを純分収率８８．
３％で得た。ここで得られた４−シアノ−２−フルオロ
安息香酸フルオリドは、実施例１に準じて４−シアノ−
２−フルオロベンジルクロリドに変換することができ
る。Example 4 (Production of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride: fluorination step) Except for removing tetramethylammonium chloride from Example 1, and then proceeding in the same manner as in 2-chloro-4-cyanobenzoic acid The reaction between chloride and potassium fluoride was carried out at 150 ° C. When the reaction solution 4 hours after the start of the reaction was analyzed by gas chromatography (GC), the starting material 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride had disappeared, but the intermediate 2-chloro-4-cyanobenzoate had disappeared. The reaction was continued because the acid fluoride remained, and the reaction was almost completed within 14 hours from the start of the reaction. The same treatment as in Example 1 was carried out to give 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride in a pure yield of 88.88.
Obtained at 3%. The 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained here was converted to 4-cyano-fluoro according to Example 1.
It can be converted to 2-fluorobenzyl chloride.
【００８１】実施例５（４−シアノ−２−フルオロ安息
香酸フロオリドの製造：フッ素化工程） コンデンサー、メカニカルスターラー、温度計を備え付
けた１００ｍｌ反応フラスコにスプレー乾燥フッ化カリ
ウム８．７ｇ（０．１５モル）と予め脱水処理したスル
ホラン５０ｍＬを仕込んだ。次に原料の２−クロロ−４
−シアノ安息香酸クロリド１０．０ｇ（０．０５モル）
を仕込み、液温２１０℃にて反応を行った。ガスクロマ
トグラフィーで原料と中間体の２−クロロ−４−シアノ
安息香酸フルオリドの消失を確認するまで１．５時間を
要した。反応液を２．７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ）の減圧
下で蒸留を行い、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フ
ルオリドを純分収率６５．７％で得た。ここで得られた
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドは、実施
例１に準じて４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリ
ドに変換することができる。Example 5 (Production of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride: fluorination step) 8.7 g (0.15 g) of spray-dried potassium fluoride was placed in a 100 ml reaction flask equipped with a condenser, a mechanical stirrer, and a thermometer. Mol) and 50 mL of sulfolane previously dehydrated. Next, the raw material 2-chloro-4
-Cyanobenzoic acid chloride 10.0 g (0.05 mol)
And a reaction was performed at a liquid temperature of 210 ° C. It took 1.5 hours to confirm the disappearance of the starting material and the intermediate 2-chloro-4-cyanobenzoic acid fluoride by gas chromatography. The reaction solution was distilled under a reduced pressure of 2.7 kPa (20 mmHg) to obtain 4-cyano-2-fluorobenzoic fluoride at a pure yield of 65.7%. The 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride obtained here can be converted to 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to Example 1.
【００８２】実施例６（４−シアノ−２−フルオロトル
エンの光塩素化による４−シアノ−２−フルオロベンジ
ルクロリドの製造） ４−シアノ−２−フルオロトルエン（３３７ｇ、２．５
モル）を光塩素化した。塩素化度５３％の時点で反応を
止め、蒸留を行い、１．７３ｋＰａ（１３ｍｍＨｇ）で
１２４〜１２５℃の留分９６．４ｇを得た。分析の結果
４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリド純度９９．
７％であることが判った。融点５９．６〜６１．４℃。
スペクトルデータは実施例１のものと一致した。Example 6 (Production of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride by photochlorination of 4-cyano-2-fluorotoluene) 4-cyano-2-fluorotoluene (337 g, 2.5
Mol) was photochlorinated. The reaction was stopped when the chlorination degree was 53%, and distillation was performed to obtain 96.4 g of a fraction at 124 to 125 ° C at 1.73 kPa (13 mmHg). As a result of analysis, purity of 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride 99.
It turned out to be 7%. Mp 59.6-61.4 ° C.
The spectral data was consistent with that of Example 1.
【００８３】参考例（４−シアノ−２−フルオロ安息香
酸フルオリドの加水分解による４−シアノ−２−フルオ
ロ安息香酸の製造） １００ｍｌビーカーに水２０ｍｌを仕込み、回転子を入
れてマグネチックスターラーで攪拌した。これに、４−
シアノ−２−フルオロ安息香酸フルオリドとスルホラン
の混合物（ガスクロマトグラフィー分析の面積値で１
０：９０）を１６．７ｇ滴下した。室温で１時間攪拌
後、濾過して固形物を得た。これを６０℃の乾燥機中で
１６時間乾燥して、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸
の白色結晶１．６５ｇを得た。Reference Example (Production of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid by hydrolysis of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride) 20 ml of water was charged into a 100 ml beaker, a rotor was put, and the mixture was stirred with a magnetic stirrer. did. In addition, 4-
A mixture of cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride and sulfolane (1 area by gas chromatography analysis)
0:90) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was filtered to obtain a solid. This was dried in a dryer at 60 ° C. for 16 hours to obtain 1.65 g of 4-cyano-2-fluorobenzoic acid as white crystals.
【００８４】融点２１４．８〜２１６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００（ｂｒ，ＯＨ）、２２５６
（ＣＮ）、１７２８（ＣＯ）ｃｍ-1 Mp 214.8-216 ° C. IR (KBr): 3100 (br, OH), 2256
(CN), 1728 (CO) cm -1
【００８５】さらにジアゾメタンでメチルエステル化し
て、ＧＣ−ＭＳを測定した。 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２０、１４８（ｂａｓｅ Ｐ
ｅａｋ）、１７９（Ｍ+）Further, methyl esterification was carried out with diazomethane, and GC-MS was measured. GC-MS (m / z): 120, 148 (base P
eak), 179 (M + )
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC30 AC41 AC48 BA34 BA53 BA90 BC10 BE23 BE51 BE61 QN30 4H039 CA51 CA52 CA60 CA65 CB40──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (reference) // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 F term (reference) 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC30 AC41 AC48 BA34 BA53 BA90 BC10 BE23 BE51 BE61 QN30 4H039 CA51 CA52 CA60 CA65 CB40
Claims (9)
をフッ化カリウムと反応させて４−シアノ−２−フルオ
ロ安息香酸フルオリドを得た後、この４−シアノ−２−
フルオロ安息香酸フルオリドをそのまま還元するか、又
は４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルに変換し
て４−シアノ−２−フルオロ安息香酸エステルを還元す
ることにより、４−シアノ−２−フルオロベンジルアル
コールを得、この４−シアノ−２−フルオロベンジルア
ルコールに塩素化剤を反応させることを特徴とする、４
−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製造方法。(1) 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride to obtain 4-cyano-2-fluorobenzoic acid fluoride.
By reducing the fluorobenzoic acid fluoride as it is or converting it to 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester to reduce 4-cyano-2-fluorobenzoic acid ester, 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol is obtained. And reacting the 4-cyano-2-fluorobenzyl alcohol with a chlorinating agent.
A method for producing cyano-2-fluorobenzyl chloride.
とフッ化カリウムとを、触媒として第４級アンモニウム
塩または第４級ホスホニウム塩を用いて反応させるもの
である、請求項１記載の４−シアノ−２−フルオロベン
ジルクロリドの製造方法。2. The method according to claim 1, wherein 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride using a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt as a catalyst. A method for producing cyano-2-fluorobenzyl chloride.
とフッ化カリウムとを、触媒として第４級アンモニウム
塩または第４級ホスホニウム塩を用いて、１３０〜１８
０℃で反応させるものである、請求項１記載の４−シア
ノ−２−フルオロベンジルクロリドの製造方法。3. A catalyst comprising 130 to 18 parts of 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride and potassium fluoride, using a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt as a catalyst.
The method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to claim 1, wherein the reaction is carried out at 0 ° C.
とフッ化カリウムとを、触媒としてハロゲン化テトラメ
チルアンモニウムまたはハロゲン化テトラフェニルホス
ホニウムを用いて反応させるものである、請求項１記載
の４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製造方
法。4. The method according to claim 1, wherein 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride is reacted with potassium fluoride using tetramethylammonium halide or tetraphenylphosphonium halide as a catalyst. A method for producing cyano-2-fluorobenzyl chloride.
とフッ化カリウムとを、触媒としてハロゲン化テトラメ
チルアンモニウムまたはハロゲン化テトラフェニルホス
ホニウムを用い、１３０〜１８０℃で反応させるもので
ある、請求項１記載の４−シアノ−２−フルオロベンジ
ルクロリドの製造方法。5. The method according to claim 1, wherein 2-chloro-4-cyanobenzoic acid chloride and potassium fluoride are reacted at 130 to 180 ° C. using tetramethylammonium halide or tetraphenylphosphonium halide as a catalyst. Item 4. The method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to Item 1.
をフッ化カリウムと、無触媒で１３０〜２１０℃で反応
させるものである、請求項１記載の４−シアノ−２−フ
ルオロベンジルクロリドの製造方法。6. The 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride according to claim 1, wherein 2-chloro-4-cyanobenzoyl chloride is reacted with potassium fluoride at 130 to 210 ° C. without a catalyst. Production method.
行われるものである、請求項１記載の４−シアノ−２−
フルオロベンジルクロリドの製造方法。7. The method according to claim 1, wherein the reduction is carried out using sodium borohydride.
A method for producing fluorobenzyl chloride.
記載の４−シアノ−２−フルオロベンジルクロリドの製
造方法。8. The method of claim 1, wherein the chlorinating agent is thionyl chloride.
A method for producing the described 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride.
基を示す。）で表される４−シアノ−２−フルオロベン
ゼン誘導体。9. A compound of the general formula (In the formula, R represents a fluorocarbonyl group or a chloromethyl group.) A 4-cyano-2-fluorobenzene derivative represented by the following formula:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36131399A JP2001172247A (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36131399A JP2001172247A (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Method for producing 4-cyano-2-fluorobenzyl chloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001172247A true JP2001172247A (en) | 2001-06-26 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2001172247A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011073984A (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-14 | Central Glass Co Ltd | Method for producing fluorine-containing carboxylate |
-
1999
- 1999-12-20 JP JP36131399A patent/JP2001172247A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011073984A (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-14 | Central Glass Co Ltd | Method for producing fluorine-containing carboxylate |
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