JP2001131071A - Amorphous substance and medical composition containing amorphous substance - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明が属する技術分野】本発明は非晶質セフジトレン
ピボキシル、および非晶質セフジトレン ピボキシル
を含有する経口投与用の医薬組成物に関する。The present invention relates to amorphous cefditoren pivoxil and to a pharmaceutical composition containing amorphous cefditoren pivoxil for oral administration.
【０００２】[0002]
【従来の技術】次式（Ｉ）2. Description of the Related Art The following formula (I)
【化１】 で示されるセフジトレン ピボキシル（Cefditoren piv
oxil）は、広域抗菌スペクトルを有する抗生物質セフジ
トレン（[6R-[3(Z),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thia
zolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-5
-thiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.
0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）の経口吸収性を賦与
することを目的として、その４位カルボン酸にピバロイ
ルオキシメチル基をエステル結合させた新規なプロドラ
ッグ（[6R-[3(Z),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazo
lyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-5-t
hiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]
oct-2-ene-2-carboxylic acid (2,2-dimethyl-1-oxopro
poxy)methyl ester）である。セフジトレン ピボキシ
ルは毒性が低く、かつ極めて広範囲な抗菌スペクトラム
を有する経口剤として、グラム陽性菌あるいはグラム陰
性菌によって引き起こされる疾病の治療ならびに予防に
極めて優れていることが知られている（特公平3-6450
3、US4839350、EP175610）。Embedded image Cefditoren pivoxyl (Cefditoren piv
oxil) is an antibiotic cefditoren ([6R- [3 (Z), 6α, 7β (Z)]]-7-[[(2-amino-4-thia
zolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -3- [2- (4-methyl-5
-thiazolyl) ethenyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.
[0R] In order to impart oral absorption of [0] oct-2-ene-2-carboxylic acid), a novel prodrug ([6R- [3 (Z), 6α, 7β (Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazo
lyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -3- [2- (4-methyl-5-t
hiazolyl) ethenyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]
oct-2-ene-2-carboxylic acid (2,2-dimethyl-1-oxopro
poxy) methyl ester). Cefditoren pivoxil is known as an oral agent with low toxicity and an extremely wide spectrum of antibacterial spectrum, which is extremely excellent in treating and preventing diseases caused by Gram-positive or Gram-negative bacteria (Japanese Patent Publication No. 6450
3, US4839350, EP175610).
【０００３】また、セフジトレン ピボキシルの結晶は
高純度であり、熱安定性が高く、また高い湿度の条件で
保存しても充分に安定である利点を有するが（WO98/122
00）、他方、水に対する溶解度が低いので、それ自体で
は経口投与に用いるのはあまり適当ではなかった。Cefditoren pivoxil crystals have the advantages of high purity, high thermal stability, and sufficient stability even when stored under high humidity conditions (WO98 / 122).
00) On the other hand, because of its low solubility in water, it was not very suitable for oral administration by itself.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】一般的に、水に難溶性
の医薬化合物の場合は、その溶解度または溶解速度が生
体内での該化合物の吸収に大きく影響することが知られ
ている。そのため、難水溶性の医薬化合物の溶解性を改
善する方法が多く報告されており、その医薬化合物を非
晶性物質に変えて利用し、溶解性を向上させるのもその
一つである。非晶性物質は、対応する結晶性物質よりも
溶解に必要なエネルギーが小さいため溶解性が大きいこ
とが知られている。それ故セフジトレン ピボキシルの
難水溶性である結晶性物質を、水溶性の高い非晶性物質
に転換すると、治療上の有効性を充分に発揮できること
が期待される。In general, it is known that in the case of a poorly water-soluble pharmaceutical compound, its solubility or dissolution rate greatly affects the absorption of the compound in a living body. For this reason, many methods for improving the solubility of poorly water-soluble pharmaceutical compounds have been reported, and one of them is to use the pharmaceutical compound instead of an amorphous substance to improve the solubility. It is known that an amorphous substance has a higher solubility because it requires less energy for dissolution than a corresponding crystalline substance. Therefore, it is expected that the conversion of a poorly water-soluble crystalline substance of cefditoren pivoxil to a highly water-soluble amorphous substance can sufficiently exert its therapeutic efficacy.
【０００５】セフジトレン ピボキシルの難水溶性であ
る結晶性物質を、水溶性の高い非晶性物質に転換する方
法としては、WO99/34832記載の方法が報告されている。
すなわち、結晶セフジトレン ピボキシルを水溶性の高
分子添加剤を含有する酸性水溶液に溶解し、この酸性水
溶液を中和してセフジトレン ピボキシルと水溶性高分
子添加剤とを共沈殿させた後に、採取、洗浄、乾燥する
方法である。この方法によれば、水に対して高い溶解性
を持ち、かつ、高い熱安定性を持つ非晶質セフジトレン
ピボキシルと、水溶性高分子添加剤（0.5〜5％）との
均質な混合物から構成された固体粒子からなる黄色粉末
状組成物が得られる。しかし、この方法は添加剤として
必ず水溶性の高分子を必要とし、その結果得られるのは
非晶質セフジトレン ピボキシルと、水溶性高分子添加
剤との均質な混合物であった。また多くの工程を経る必
要があり、工程管理と時間を要する等、多くの残された
課題があった。[0005] As a method for converting a crystalline substance having poor water solubility of cefditoren pivoxil into an amorphous substance having high water solubility, a method described in WO99 / 34832 has been reported.
That is, crystalline cefditoren pivoxil is dissolved in an acidic aqueous solution containing a water-soluble polymer additive, and the acidic aqueous solution is neutralized to co-precipitate the cefditoren pivoxil and the water-soluble polymer additive, and then collected and washed. , Drying method. According to this method, it is composed of a homogeneous mixture of amorphous cefditoren pivoxil, which has high solubility in water and high thermal stability, and a water-soluble polymer additive (0.5 to 5%). A yellow powder composition comprising the solid particles obtained is obtained. However, this method always required a water-soluble polymer as an additive, and the result was a homogeneous mixture of amorphous cefditoren pivoxil and a water-soluble polymer additive. In addition, there are many remaining problems, such as the necessity of going through many steps and the need for process management and time.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、セフジト
レン ピボキシルを水溶性の高い非晶性物質に転換する
課題を解決する為、更に鋭意研究を重ねた。その結果、
各種方法により添加剤を含まない非晶質セフジトレン
ピボキシルが得られることが判明した。また、得られた
非晶質セフジトレン ピボキシルを用いて吸収性の高い
経口投与用の医薬組成物が得られることを見出し、これ
に基づき本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted further intensive studies in order to solve the problem of converting cefditoren pivoxil into an amorphous substance having high water solubility. as a result,
Amorphous cefditoren without additives by various methods
Pivoxil was found to be obtained. Further, they have found that a highly absorbable pharmaceutical composition for oral administration can be obtained by using the obtained amorphous cefditoren pivoxil, and based on this, the present invention has been completed.
【０００７】すなわち本発明は ＜１＞ 実質的にセフジトレン ピボキシルのみからな
る非晶質セフジトレンピボキシル ＜２＞ 臭化カリウム錠剤法による赤外吸収スペクトル
において、１７４９ｃｍ -1付近にピークを有することを
特徴とする＜１＞記載の非晶質セフジトレン ピボキシ
ル ＜３＞ ２５℃の１％のヒドロキシプロピルセルロース
含有ブリントン・ロビンソン緩衝液（ｐH４．０〜７．
０）に対し、４０〜８０μｇ／ｍｌの溶解量を示すこと
を特徴とする＜１＞＜２＞いずれか1記載の非晶質セフ
ジトレン ピボキシル ＜４＞ セフジトレン ピボキシル溶液を低溶解性有機
溶媒で沈殿することにより得られた＜１＞〜＜３＞いず
れか１記載の非晶質セフジトレン ピボキシル ＜５＞ セフジトレン ピボキシルの酢酸エチル溶液を
イソプロピルエーテルで沈殿することにより得られた＜
４＞記載の非晶質セフジトレン ピボキシル ＜６＞ セフジトレン ピボキシル溶液を噴霧乾燥する
ことにより得られた＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の非
晶質セフジトレン ピボキシル ＜７＞ セフジトレン ピボキシル溶液を凍結乾燥する
ことにより得られた＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の非
晶質セフジトレン ピボキシル ＜８＞ 結晶セフジトレン ピボキシルを粉砕すること
により得られた＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の非晶質
セフジトレン ピボキシル ＜９＞ 昇温速度１０℃／分における示差走査熱量曲線
において、１４０℃付近に発熱ピークを有することを特
徴とする＜８＞記載の非晶質セフジトレン ピボキシル ＜１０＞ ＜１＞〜＜９＞いずれか１記載の非晶質セフ
ジトレン ピボキシルを含有する経口投与用の医薬組成
物 に関する。That is, the present invention relates to <1> essentially comprising only cefditoren pivoxil.
Amorphous cefditoren pivoxil <2> Infrared absorption spectrum by potassium bromide tablet method
In, 1749cm -1Having a peak near
Amorphous cefditoren pivox according to <1>
Le <3> 1% hydroxypropylcellulose at 25 ° C
Containing Brinton-Robinson buffer (pH 4.0-7.
0) to show a dissolved amount of 40 to 80 μg / ml
<1> The amorphous sef according to any one of <2>, wherein
Ditolen Pivoxil <4> Organic solution with low solubility of Cefditoren Pivoxil
<1> to <3> obtained by precipitation with a solvent
Amorphous cefditoren pivoxil according to <1> <5>
Obtained by precipitation with isopropyl ether <
4> Amorphous cefditoren pivoxil described in <6> Spray drying the cefditoren pivoxil solution
<1> to <3>, wherein the
Amorphous cefditoren pivoxil <7> Lyophilize the cefditoren pivoxil solution
<1> to <3>, wherein the
Amorphous cefditoren pivoxil <8> Grinding crystalline cefditoren pivoxil
According to any one of <1> to <3>, obtained by
Cefditoren pivoxil <9> Differential scanning calorimetry curve at a heating rate of 10 ° C / min
Has an exothermic peak around 140 ° C.
<8> The amorphous cefditoren pivoxil according to <8>, wherein the amorphous cefditoren pivoxil according to any one of <10> to <9>.
Pharmaceutical composition for oral administration containing ditren pivoxil
About things.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。本発明の非晶質セフジトレン ピボキシルを得る
には数種の手段がある。すなわち、有機溶媒沈殿法、噴
霧乾燥法、凍結乾燥法、粉砕法などの方法である。本発
明において、「セフジトレン ピボキシル溶液」とは、
セフジトレン ピボキシルが溶媒に溶解している状態の
ものを言う。ここで用いる溶媒としては、セフジトレン
ピボキシルを溶解することができる溶媒であれば特に
制限はなく、例えばエチレングリコール、プロピレング
リコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどから選ばれる一種または二種以
上の混合溶媒が挙げられるが、特に酢酸エチルが好まし
い。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail. There are several means to obtain the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention. That is, methods such as an organic solvent precipitation method, a spray drying method, a freeze drying method, and a pulverization method. In the present invention, "Cefditoren pivoxil solution"
Cefditoren Pivoxil is dissolved in a solvent. The solvent used here is not particularly limited as long as it can dissolve cefditoren pivoxil, and for example, ethylene glycol, propylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, ethyl acetate, methylene chloride , Chloroform, dichloromethane, etc., and a mixture of two or more solvents.
【０００９】有機溶媒沈殿法は、セフジトレン ピボキ
シル溶液を低溶解性有機溶媒中に添加して非晶質セフジ
トレン ピボキシルを沈殿させるものである。具体的に
はセフジトレン ピボキシル溶液を５〜３０％（w/v）
になるまで濃縮し、その濃縮液を低溶解性有機溶媒中に
添加して非晶質セフジトレン ピボキシルを沈殿せしめ
る。ここで低溶解性有機溶媒とは、溶解溶媒よりも溶解
性が低い有機溶媒であれば特に制限はなく、例えばトル
エン、ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジエ
チルエーテル、メチルエチルエーテル、イソプロピルエ
ーテルなどが挙げられるが、特にイソプロピルエーテル
が好ましい。沈殿物を常法により濾過、洗浄、乾燥後、
必要に応じて再沈殿、濾過、乾燥を行い、非晶質セフジ
トレンピボキシルを得る。In the organic solvent precipitation method, amorphous cefditoren pivoxil is precipitated by adding a cefditoren pivoxil solution to a low-solubility organic solvent. Specifically, 5-30% (w / v) of cefditoren pivoxil solution
Then, the concentrate is added to a low solubility organic solvent to precipitate amorphous cefditoren pivoxil. Here, the low-solubility organic solvent is not particularly limited as long as it is an organic solvent having lower solubility than the solvent, and examples thereof include toluene, benzene, pentane, hexane, heptane, diethyl ether, methyl ethyl ether, and isopropyl ether. Among them, isopropyl ether is particularly preferable. The precipitate is filtered, washed and dried by a usual method,
Reprecipitation, filtration, and drying are performed as necessary to obtain amorphous cefditoren pivoxil.
【００１０】噴霧乾燥法は、セフジトレン ピボキシル
溶液を温風中に噴霧して短時間に乾燥することにより非
晶質セフジトレン ピボキシルを得るものである。凍結
乾燥法は、セフジトレン ピボキシル溶液を急速凍結し
た後、減圧下で乾燥することにより非晶質セフジトレン
ピボキシルを得るものである。In the spray drying method, amorphous cefditoren pivoxil is obtained by spraying a solution of cefditoren pivoxil into warm air and drying the solution in a short time. In the freeze-drying method, amorphous cefditoren pivoxil is obtained by rapidly freezing a cefditoren pivoxil solution and then drying it under reduced pressure.
【００１１】次に粉砕法について述べる。粉砕法は、結
晶セフジトレン ピボキシルを非晶質になるまで粉砕す
ることを特徴としている。本発明で用いる粉砕機として
は、機械的に圧壊、摩砕して微粒子化する機能を有する
ものであれば特に制限はなく、例えば振動ボールミル、
回転型ボールミル、振動ロッドミル、ハンマーミル、ピ
ンミル、マイクロス等が挙げられる。また、凍結粉砕法
や、エクストルーダーを利用した粉砕なども利用可能で
ある。結晶セフジトレン ピボキシルを非晶質になるま
で粉砕するのに要する時間は、使用する粉砕機種、粉砕
動力の大きさ、対象物の全重量、添加剤の種類と添加割
合等により変動するが、数十分から数時間の範囲にあ
る。結晶セフジトレン ピボキシルを上記粉砕機などで
粉砕すると、容易に非晶質セフジトレン ピボキシルが
得られる。本法によれば、結晶セフジトレン ピボキシ
ルを原料として用いるので、高純度の非晶質セフジトレ
ン ピボキシルを得ることが可能である。Next, the pulverizing method will be described. The pulverization method is characterized by pulverizing crystalline cefditoren pivoxil until it becomes amorphous. The pulverizer used in the present invention is not particularly limited as long as it has a function of mechanically crushing, grinding and pulverizing, for example, a vibration ball mill,
Examples include a rotary ball mill, a vibrating rod mill, a hammer mill, a pin mill, and micros. Further, a freeze-pulverization method, pulverization using an extruder, and the like can also be used. The time required to pulverize crystalline cefditoren pivoxil until it becomes amorphous varies depending on the type of pulverizer used, the size of the pulverizing power, the total weight of the object, the type and ratio of additives, and the like. It ranges from minutes to hours. When the crystalline cefditoren pivoxil is pulverized with the above pulverizer or the like, amorphous cefditoren pivoxil can be easily obtained. According to this method, since crystalline cefditoren pivoxil is used as a raw material, high-purity amorphous cefditoren pivoxil can be obtained.
【００１２】本発明の非晶質セフジトレン ピボキシル
の性質は、次の通りである。すなわち、粉末Ｘ線回折に
よると、結晶セフジトレン ピボキシルは鋭い回折ピー
クを有しているのに対し、本発明の非晶質セフジトレン
ピボキシルは回折ピークを有さず、全体が非晶質であ
ることが示された。また、赤外スペクトルを用いて分析
したところ、結晶セフジトレン ピボキシルは１７４９
ｃｍ-1付近にピークを有さないのに対し、本発明の非晶
質セフジトレン ピボキシルは１７４９ｃｍ-1付近にピ
ークを有することが判明した。本発明の非晶質セフジト
レン ピボキシルの溶解性は、結晶セフジトレン ピボ
キシルに比べて著しく改善されている。具体的には、２
５℃の１％のヒドロキシプロピルセルロース含有ブリン
トン・ロビンソン緩衝液（ｐH４．０〜７．０）に対
し、結晶セフジトレン ピボキシルは２μｇ／ｍｌ程度
しか溶解しないのに対し、本発明の非晶質セフジトレン
ピボキシルは４０〜８０μｇ／ｍｌの良好な溶解性を
示す。The properties of the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention are as follows. That is, according to the powder X-ray diffraction, the crystalline cefditoren pivoxil has a sharp diffraction peak, whereas the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention has no diffraction peak and the whole is amorphous. Indicated. Further, when analyzed using an infrared spectrum, crystalline cefditoren pivoxil was found to be 1749
cm whereas no peak near -1, amorphous cefditoren pivoxil of this invention have been found to have a peak near 1749cm -1. The solubility of the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention is significantly improved as compared to crystalline cefditoren pivoxil. Specifically, 2
Crystalline cefditoren pivoxil only dissolves in Brinton-Robinson buffer (pH 4.0-7.0) containing 1% hydroxypropylcellulose at 5 ° C. at a concentration of only about 2 μg / ml, whereas amorphous cefditoren pivoxil of the present invention. Shows good solubility of 40-80 μg / ml.
【００１３】なお、結晶セフジトレン ピボキシルの熱
に対する安定性を示差走査熱量計（ＤＳＣ）により調べ
た結果、昇温速度１０℃／分におけるＤＳＣ曲線におい
て２１０℃付近に分解を伴う融解吸熱ピークを認めるこ
とが示された。一方、粉砕法により得られた非晶質セフ
ジトレン ピボキシルは、昇温速度１０℃／分における
ＤＳＣ曲線において、１４０℃付近に発熱ピークを有
し、結晶に転移する。更に加熱を続けると、２００℃付
近に吸熱を示し、融解する。As a result of examining the thermal stability of crystalline cefditoren pivoxil with a differential scanning calorimeter (DSC), a melting endothermic peak accompanied by decomposition was observed at around 210 ° C. in a DSC curve at a temperature rising rate of 10 ° C./min. It has been shown. On the other hand, amorphous cefditoren pivoxil obtained by the pulverization method has an exothermic peak near 140 ° C. in a DSC curve at a heating rate of 10 ° C./min, and is transformed into crystals. When heating is further continued, an endotherm is exhibited at around 200 ° C. and the material is melted.
【００１４】本発明の非晶質セフジトレン ピボキシル
は、そのまま薬剤として用いることもできるが、本発明
の非晶質セフジトレン ピボキシルは添加剤を含有しな
いので、所望する量と種類の賦形剤、結合剤、崩壊剤、
着色剤などを用いて、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤などの製剤として使用することが可能である。前記
賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤などは、製剤の形態に
応じて一種または二種以上使用できる。The amorphous cefditoren pivoxil of the present invention can be used as a drug as it is, but since the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention does not contain additives, desired amounts and types of excipients and binders can be used. , Disintegrant,
It can be used as a preparation such as powder, granules, tablets, pills, capsules and the like using a coloring agent or the like. One or more of the above-mentioned excipients, binders, disintegrants, colorants and the like can be used depending on the form of the preparation.
【００１５】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、ショ糖、ブドウ糖、カオリン、タルク、結晶セ
ルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、塩化ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システィンなどが挙げら
れ、結合剤としては、例えば、アルファー化デンプン、
部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、グリセリン脂肪
酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリビニ
ルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム
などが挙げられる。また、崩壊剤としては、例えば、ア
ルギン酸ナトリウム、寒天末、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、デンプン類、クロスリンクドカルボキ
シメチルセルロースナトリウム、クロスリンクドインソ
ルブルポリビニルピロリドン、ポリオキシソルビタン脂
肪酸エステル類などが挙げられる。着色剤としては、例
えば、酸化チタン、ベンガラ、タール色素などが挙げら
れる。[0015] Examples of the excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, kaolin, talc, crystalline cellulose, mannitol, light anhydrous silicic acid, sodium chloride, calcium carbonate, L-cysteine, and the like. As, for example, pregelatinized starch,
Examples include partially pregelatinized starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic and the like. Examples of the disintegrant include sodium alginate, agar powder, calcium carboxymethylcellulose, starches, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked insolvable polyvinylpyrrolidone, polyoxysorbitan fatty acid esters, and the like. Examples of the colorant include titanium oxide, red iron oxide, tar dye, and the like.
【００１６】なお、セフジトレン ピボキシルの製剤と
しては、例えばシクロデキストリン（特公平6-7823
4）、ヒドロキシプロピルセルロース（特開平7-1786
6）、カゼインナトリウム（WO97/13516）などが知られ
ている。したがって当業者であればこれらの記載をもと
に適宜賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤などを選択し、
常法により実質的に同じ生物学的活性を有する医薬製剤
を得ることは容易に可能である。As a preparation of cefditoren pivoxil, for example, cyclodextrin (Japanese Patent Publication No. 6-7823)
4), hydroxypropyl cellulose (Japanese Unexamined Patent Publication No.
6), sodium caseinate (WO97 / 13516) and the like are known. Therefore, those skilled in the art appropriately select excipients, binders, disintegrants, coloring agents, etc. based on these descriptions,
It is readily possible to obtain pharmaceutical preparations having substantially the same biological activity by conventional methods.
【００１７】[0017]
【実施例】以下に実施例を示し本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 粉砕 結晶セフジトレン ピボキシル３．０ｇを酸化アルミニ
ウム製の粉砕容器に入れ、ボールミル（CMTモデルTI-20
0）で３０分間粉砕し、非晶質セフジトレンピボキシル
２．８ｇを得た。The present invention will be described in detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto. Example 1 A crushed crystal cefditoren pivoxil (3.0 g) was placed in a pulverizing container made of aluminum oxide, and was then ball-milled (CMT model TI-20).
0) for 30 minutes to obtain 2.8 g of amorphous cefditoren pivoxil.
【００１８】実施例２ 噴霧乾燥 ３００．０ｇのセフジトレン ピボキシルを１８Ｌのジ
クロロメタンに溶解し、セフジトレン ピボキシル溶液
を調製した。Ｌ−８型スプレードライヤー（大川原化工
機）を用い、熱風入口温度１００℃にて噴霧乾燥した。
溶液の供給速度は１００ml/min、アトマイザーの回転速
度は１５０００rpmとした。非晶質セフジトレン ピボ
キシル２１７．２ｇを得た。 Example 2 300.0 g of Cefditoren pivoxil was dissolved in 18 L of dichloromethane to prepare a Cefditoren pivoxil solution. Using an L-8 type spray dryer (Okawara Kakoki), spray drying was performed at a hot air inlet temperature of 100 ° C.
The supply speed of the solution was 100 ml / min, and the rotation speed of the atomizer was 15000 rpm. 217.2 g of amorphous cefditoren pivoxil were obtained.
【００１９】実施例３ 凍結乾燥 Ｒ２Ｌ−５０型凍結乾燥機（共和真空技術）を用い、１
０％のセフジトレンピボキシルを含有するジオキサン溶
液を−４０℃で急速凍結した後、減圧（３×１０−２mm
Hg）して溶媒を昇華させ、非晶質セフジトレン ピボキ
シル９２．４ｇを得た。 Example 3 Using a freeze-drying R2L-50 freeze dryer (Kyowa Vacuum Technology),
A dioxane solution containing 0% cefditoren pivoxil was rapidly frozen at −40 ° C., and then decompressed (3 × 10 −2 mm
Hg) to sublimate the solvent to obtain 92.4 g of amorphous cefditoren pivoxil.
【００２０】実施例４ 有機溶媒沈殿 ４８．３ｇのセフジトレン ピボキシルを５６０mlの酢
酸エチルに溶解し、セフジトレン ピボキシル溶液を調
製した。該溶液を２１０mlに濃縮後、９１５mlのイソプ
ロピルエーテル中に攪拌しながら加え、５℃で１４時間
ゆっくり撹拌した。次いで析出した粉末を濾取してイソ
プロピルエーテルにて洗浄し、減圧下に乾燥した。得ら
れた乾燥物をイソプロピル／水＝１／４の溶媒に添加
し、沈殿物を濾過乾燥することにより非晶質セフジトレ
ン ピボキシル４３．９ｇを得た。 Example 4 Organic solvent precipitation 48.3 g of cefditoren pivoxil was dissolved in 560 ml of ethyl acetate to prepare a cefditoren pivoxil solution. After concentrating the solution to 210 ml, the mixture was added to 915 ml of isopropyl ether with stirring, and the mixture was slowly stirred at 5 ° C. for 14 hours. Next, the precipitated powder was collected by filtration, washed with isopropyl ether, and dried under reduced pressure. The obtained dried product was added to a solvent of isopropyl / water = 1/4, and the precipitate was filtered and dried to obtain 43.9 g of amorphous cefditoren pivoxil.
【００２１】試験例１ 粉末Ｘ線回折 結晶セフジトレン ピボキシル、及び上記実施例１〜４
で得られた物質について、Ｘ線回折装置（モデルRINT２
０００、リガク）を用い測定した。結果の粉末Ｘ線回折
図を、図１、２に示す。結晶セフジトレン ピボキシル
は鋭い回折ピークを有しているが、上記実施例で得られ
た物質は回折ピークを有さず、全体が非晶質であること
が示された。 Test Example 1 X-ray powder diffraction crystal Cefditoren pivoxil and the above Examples 1-4
X-ray diffractometer (Model RINT2)
000, Rigaku). The resulting powder X-ray diffraction diagrams are shown in FIGS. Although crystalline cefditoren pivoxil has a sharp diffraction peak, the substance obtained in the above example has no diffraction peak, indicating that the substance is entirely amorphous.
【００２２】試験例２ 赤外スペクトル 結晶セフジトレン ピボキシル、及び上記実施例１〜３
で得られた非晶質セフジトレン ピボキシルについて、
ＩＲスペクトロメーター（モデルＦＴ／ＩＲ−２３０、
ＪＡＳＣＯ）を用い、臭化カリウム錠剤法により測定し
た。結果の赤外スペクトルを、図３に示す。結晶セフジ
トレン ピボキシルは１７４９ｃｍ-1付近にピークを有
さないが、本発明の非晶質セフジトレン ピボキシルは
１７４９ｃｍ-1付近にピークを有することが判明した。 Test Example 2 Infrared Spectrum Crystal Cefditoren Pivoxil and Examples 1 to 3
About the amorphous cefditoren pivoxil obtained in
IR spectrometer (model FT / IR-230,
JASCO) and the potassium bromide tablet method. The resulting infrared spectrum is shown in FIG. Crystalline Cefditoren pivoxil does not have a peak near 1749cm -1, but amorphous cefditoren pivoxil of this invention have been found to have a peak near 1749cm -1.
【００２３】試験例３ 溶解試験 結晶セフジトレン ピボキシル、及び上記実施例１〜３
で得られた非晶質セフジトレン ピボキシルについて、
溶解試験を行った。すなわち、日局１２通則２４記載の
方法に従い、各試料を１％のヒドロキシプロピルセルロ
ースを含有するｐＨ１．５のクラーク・ラブス緩衝液、
及びｐＨ２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、
７．０のブリントン・ロビンソン緩衝液に２５℃で懸濁
させた。ろ過後、ろ液の一定量を量り、アセトニトリル
で希釈し、液体クロマトグラフ法によりセフジトレン
ピボキシルの溶解量を測定した。ｐＨと溶解量との関係
を示すグラフを図４に示す。結晶セフジトレン ピボキ
シルの溶解量はｐＨ１．５で４７０μg/ml、ｐＨ２．０
で６０μg/mlなのに対し、本発明の非晶質セフジトレン
ピボキシルはｐＨ１．５で５９００〜６０００μg/m
l、ｐＨ２．０で１２７０〜１５７０μg/mlと良好な溶
解性を示した。また、ｐＨ４．０〜７．０の領域におい
ても結晶セフジトレン ピボキシルの溶解量が僅か２〜
３μg/mlなのに対し、本発明の非晶質セフジトレン ピ
ボキシルは４０〜８０μｇ／ｍｌと著しく改善されてい
ることが判明した。 Test Example 3 Dissolution Test Crystal Cefditoren Pivoxil and Examples 1 to 3
About the amorphous cefditoren pivoxil obtained in
A dissolution test was performed. That is, according to the method described in Japanese Pharmacopoeia 12 General Rule 24, each sample was prepared using a Clark-Labs buffer solution containing 1% hydroxypropylcellulose and having a pH of 1.5,
And pH 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0,
Suspended at 25 ° C. in 7.0 Burlington-Robinson buffer. After filtration, weigh a certain amount of the filtrate, dilute with acetonitrile, and use cefditoren by liquid chromatography.
The dissolved amount of pivoxil was measured. FIG. 4 is a graph showing the relationship between the pH and the amount dissolved. The dissolved amount of crystalline cefditoren pivoxil was 470 μg / ml at pH 1.5, pH 2.0
Whereas the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention is 5900-6000 μg / m at pH 1.5.
At 1, pH 2.0, the solubility was good at 1270-1570 μg / ml. Further, even in the pH range of 4.0 to 7.0, the dissolved amount of crystalline cefditoren pivoxil is only 2 to 2.
While it was 3 μg / ml, the amorphous cefditoren pivoxil of the present invention was found to be remarkably improved to 40 to 80 μg / ml.
【００２４】試験例４ 熱分析 結晶セフジトレン ピボキシル、実施例１で得られた粉
砕による非晶質セフジトレン ピボキシルについて、熱
に対する安定性を示差走査熱量計（モデルＤＳＣ３１０
０、ＭＡＣサイエンス）により調べた。結果のＤＳＣ曲
線を、図５に示す。結晶セフジトレン ピボキシルは昇
温速度１０℃／分におけるＤＳＣ曲線において２０６〜
２１５．７℃に分解を伴う融解吸熱ピークを認めた。一
方、実施例１で得られた粉砕による非晶質セフジトレン
ピボキシルは、昇温速度１０℃／分におけるＤＳＣ曲
線において、１４０℃付近に発熱ピークを有し、結晶に
転移する。更に加熱を続けると、２００℃付近に吸熱を
示し、融解することが示された。 Test Example 4 Thermal Analysis The crystal stability of the crystalline cefditoren pivoxil and the pulverized amorphous cefditoren pivoxil obtained in Example 1 were evaluated for thermal stability by differential scanning calorimetry (model DSC310).
0, MAC Science). The resulting DSC curve is shown in FIG. Crystalline cefditoren pivoxil has a DSC curve at a heating rate of 10 ° C./min.
A melting endothermic peak accompanied by decomposition was observed at 215.7 ° C. On the other hand, the pulverized amorphous cefditoren pivoxil obtained in Example 1 has an exothermic peak at around 140 ° C. in a DSC curve at a heating rate of 10 ° C./min, and is transformed into crystals. It was shown that, when heating was further continued, an endotherm was exhibited at around 200 ° C. and the material was melted.
【００２５】製剤例１ 実施例１で得られた粉砕物（非晶質セフジトレン ピボ
キシル）１３０ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース
（タイプＬ）２６０ｇを混合し、散剤を製造した。 Formulation Example 1 130 g of the pulverized product (amorphous cefditoren pivoxil) obtained in Example 1 and 260 g of hydroxypropylcellulose (type L) were mixed to prepare a powder.
【００２６】製剤例２ 実施例２で得られた噴霧乾燥物（非晶質セフジトレン
ピボキシル）１３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（タイプＬ）２６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム
１３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混
合し、カプセル充填してカプセル剤１０００個を製造し
た。 Formulation Example 2 The spray-dried product obtained in Example 2 (amorphous cefditoren
Pivoxil) (130 g), hydroxypropylcellulose (Type L) (260 g), croscarmellose sodium (130 g) and magnesium stearate (3 g) were added, mixed and filled into capsules to prepare 1,000 capsules.
【００２７】製剤例３ 実施例３で得られた凍結乾燥物（非晶質セフジトレン
ピボキシル）１３０ｇ、β−シクロデキストリン２６０
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ、Ｄ−マンニト
ール１０３ｇ、リンゴ酸１９５ｇ及びポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル７ｇの均一粉末を常法により湿式
造粒して細粒化し、細粒剤を製造した。 Formulation Example 3 The freeze-dried product obtained in Example 3 (amorphous cefditoren
Pivoxil) 130 g, β-cyclodextrin 260
g, 5 g of hydroxypropylcellulose, 103 g of D-mannitol, 195 g of malic acid and 7 g of polyethylene glycol fatty acid ester were wet-granulated by a conventional method to obtain fine granules, thereby producing fine granules.
【００２８】製剤例４ 実施例４で得られた有機溶媒沈殿物（非晶質セフジトレ
ン ピボキシル）１３０ｇ、カゼインナトリウム１３０
ｇ、Ｄ−マンニトール１７ｇ、クロスカルメロースナト
リウム１３５ｇを混合して均一な粉末混合物を得た。こ
の粉末混合物に適量の水を加えて常法で造粒した。得ら
れた顆粒を次に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム
を加え常法で圧縮成形し、錠剤１０００錠を製造した。 Formulation Example 4 130 g of the organic solvent precipitate (amorphous cefditoren pivoxil) obtained in Example 4 and sodium caseinate 130
g, D-mannitol 17 g and croscarmellose sodium 135 g were mixed to obtain a uniform powder mixture. An appropriate amount of water was added to the powder mixture and granulated by a conventional method. The obtained granules were then added with magnesium stearate as a lubricant and compression-molded in a conventional manner to produce 1,000 tablets.
【００２９】[0029]
【発明の効果】本発明によれば、添加物を含有しない非
晶質セフジトレン ピボキシルを容易な方法で得ること
ができる。本発明による非晶質セフジトレン ピボキシ
ルは溶解性が良好であり、経口投与された時に高い治療
有効性を示す。また、本発明の医薬組成物は安定であ
り、経口投与用の製剤として有用である。According to the present invention, amorphous cefditoren pivoxil containing no additive can be obtained by an easy method. The amorphous cefditoren pivoxil according to the invention has good solubility and shows high therapeutic efficacy when administered orally. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention is stable and useful as a preparation for oral administration.
【図１】 ａ）未処理物（結晶セフジトレン ピボキシ
ル）；ｂ）実施例１で得られた粉砕物；ｃ）実施例２で
得られた噴霧乾燥物；ｄ）実施例３で得られた凍結乾燥
物の粉末Ｘ線回折図である。FIG. 1 a) untreated product (crystalline cefditoren pivoxil); b) crushed product obtained in Example 1; c) spray-dried product obtained in Example 2; d) frozen obtained in Example 3 It is a powder X-ray diffraction pattern of a dried material.
【図２】 実施例４で得られた有機溶媒沈殿物の粉末Ｘ
線回折図である。FIG. 2 shows a powder X of an organic solvent precipitate obtained in Example 4.
FIG.
【図３】 ａ）未処理物（結晶セフジトレン ピボキシ
ル）；ｂ）実施例１で得られた粉砕物；ｃ）実施例２で
得られた噴霧乾燥物；ｄ）実施例３で得られた凍結乾燥
物の赤外スペクトルである。3) a) untreated product (crystalline cefditoren pivoxil); b) ground product obtained in Example 1; c) spray-dried product obtained in Example 2; d) frozen product obtained in Example 3. It is an infrared spectrum of a dried material.
【図４】 ヒドロキシプロピルセルロースを含有する各
種溶液中でのセフジトレン ピボキシルの溶解量を示す
グラフである。黒丸は未処理物（結晶セフジトレン ピ
ボキシル）、白丸は実施例１で得られた粉砕物、白四角
は実施例２で得られた噴霧乾燥物、白三角は実施例３で
得られた凍結乾燥物を表わす。FIG. 4 is a graph showing the amount of cefditoren pivoxil dissolved in various solutions containing hydroxypropylcellulose. Closed circles are untreated (crystal cefditoren pivoxil), open circles are ground products obtained in Example 1, open squares are spray-dried products obtained in Example 2, and open triangles are lyophilized products obtained in Example 3. Represents
【図５】 未処理物（結晶セフジトレン ピボキシ
ル）；ｂ）実施例１で得られた粉砕物のＤＳＣ曲線であ
る。FIG. 5 is a DSC curve of an untreated product (crystalline cefditoren pivoxil); b) a pulverized product obtained in Example 1.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 恵司 千葉県千葉市若葉区みつわ台５−12−１− 505 Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC17 CC30 CC45 CD04 DD02 DD30 DD45 EE02 EE11 FF01 GG01 HH01 LL01 MM82 4C086 AA02 AA04 CC12 MA01 MA04 MA52 NA11 ZB35 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Keiji Yamamoto 5-12-1 505 F-term (reference) 4C075 BB02 CC02 CC17 CC30 CC45 CD04 DD02 DD30 DD45 EE02 EE11 FF01 GG01 HH01 LL01 MM82 4C086 AA02 AA04 CC12 MA01 MA04 MA52 NA11 ZB35
Claims (10)
からなる非晶質セフジトレン ピボキシル。1. An amorphous cefditoren pivoxil consisting essentially of cefditoren pivoxil.
クトルにおいて、１７４９ｃｍ-1付近にピークを有する
ことを特徴とする請求項１記載の非晶質セフジトレン
ピボキシル。2. The amorphous cefditoren according to claim 1, which has a peak near 1749 cm −1 in an infrared absorption spectrum obtained by a potassium bromide tablet method.
Pivoxil.
ロース含有ブリントン・ロビンソン緩衝液（ｐH４．０
〜７．０）に対し、４０〜８０μｇ／ｍｌの溶解量を示
すことを特徴とする請求項１、２いずれか１項記載の非
晶質セフジトレンピボキシル。3. A Brinton-Robinson buffer (pH 4.0) containing 1% hydroxypropylcellulose at 25 ° C.
The amorphous cefditoren pivoxil according to any one of claims 1 and 2, wherein the amorphous cefditoren pivoxil exhibits a dissolution amount of 40 to 80 µg / ml with respect to -7.0.
性有機溶媒で沈殿することにより得られた請求項１〜３
いずれか１項記載の非晶質セフジトレン ピボキシル。4. A process according to claim 1, wherein the solution of cefditoren pivoxil is precipitated with a low-solubility organic solvent.
An amorphous cefditoren pivoxil according to any one of the preceding claims.
溶液をイソプロピルエーテルで沈殿することにより得ら
れた請求項４記載の非晶質セフジトレン ピボキシル。5. The amorphous cefditoren pivoxil according to claim 4, which is obtained by precipitating a solution of cefditoren pivoxil in ethyl acetate with isopropyl ether.
燥することにより得られた請求項１〜３いずれか１項記
載の非晶質セフジトレン ピボキシル。6. The amorphous cefditoren pivoxil according to claim 1, which is obtained by spray-drying a cefditoren pivoxil solution.
燥することにより得られた請求項１〜３いずれか１項記
載の非晶質セフジトレン ピボキシル。7. The amorphous cefditoren pivoxil according to claim 1, which is obtained by freeze-drying a cefditoren pivoxil solution.
ることにより得られた請求項１〜３いずれか１項記載の
非晶質セフジトレン ピボキシル。8. The amorphous cefditoren pivoxil according to claim 1, which is obtained by pulverizing crystalline cefditoren pivoxil.
量曲線において、１４０℃付近に発熱ピークを有するこ
とを特徴とする請求項８記載の非晶質セフジトレン ピ
ボキシル。9. The amorphous cefditoren pivoxil according to claim 8, which has an exothermic peak near 140 ° C. in a differential scanning calorimetric curve at a temperature increasing rate of 10 ° C./min.
質セフジトレン ピボキシルを含有する経口投与用の医
薬組成物。10. A pharmaceutical composition for oral administration, comprising the amorphous cefditoren pivoxil according to any one of claims 1 to 9.
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