JP2001114751A - 置換芳香環化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】効果、安全性に優れた心疾患、自己免疾患、炎
症性疾患、セプティックショック等の疾患の予防薬・治
療剤を提供する。 【解決手段】式： ［Ａｒはハロゲン又はメトキシ基で置換されていてもよ
り芳香族炭化水素］；または式； ［Ａｒははハロゲンで置換されてもよい芳香族炭化水
素］であらわされる化合物またはその塩あるいはそのプ
ロドラッグを含有する医薬品組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、誘導型一酸化窒素
合成酵素由来一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および／
またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サ
イトカインの産生抑制作用を有し、心疾患、自己免疫疾
患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシ
ス、セプティックショックなどの疾患の予防治療薬とし
て有用な新規シクロアルケン誘導体、その製造法および
用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物の生体
内で生理的な活性、例えば、脈管系では血管拡張因子と
して［ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Re
v.）第43巻、109-142頁（1991）］、白血球系では殺腫
瘍細胞殺菌作用を示す因子として［カレント オピニオ
ン イン イムノロジー（Curr.Opin. Immunol.）第3巻、
65-70頁（1991）］、神経系では神経伝達因子として
［ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（1992）］、種
々の役割を担っていることが報告されている。基本的に
は、ＮＯはＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によりＬ-アルギニ
ンから生成され、現在のところ、遺伝子的に神経型ＮＯ
Ｓ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducible）ＮＯＳ
（ｉＮＯＳ）の３種のアイソフォームの存在が明らかに
されており［セル（Cell）第70巻、705-707頁（199
2）］、その存在様式から後者のｉＮＯＳに対比して前
２者は構成型（constitutive）ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）とも
呼称される。

【０００３】ｃＮＯＳは血管内皮細胞内、神経細胞内に
存在し、カルシウム・カルモジュリン依存性で、各種レ
セプター刺激により活性化されて、少量のＮＯを産生
し、上述の生理的調節作用を担っているといわれてい
る。一方、ｉＮＯＳは各種サイトカインや細菌性リポ多
糖類（LPS）などにより、マクロファージ、好中球など
で誘導され、大量のＮＯを持続的に産生するため、上述
の生理的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織
に傷害的に作用することが指摘されている［イムノロジ
カル トディ（Immunol. Today）第13巻、157-160頁（19
92）］。ｉＮＯＳを発現する細胞・組織としては、前記
細胞のほか、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血管
平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メサ
ンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破骨
細胞などが知られている［フェデレーション オブ アメ
リカン ソサイアティー フォー エクスペリメンタル バ
イオロジー ジャーナル（FASEB J.）第6巻、 3051-3064
頁（1992）、アーカイブス オブサージェリー（Arch Su
rg.）第128巻、 396-401頁（1993）、ジャーナル オブバ
イオロジカル ケミストリー （J. Biol. Chem.）第44
巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナル オブ セルラ
ー バイオケミストリー（J. Cell. Biochem.）第57巻、
399-408頁（1995）］。これまでにｉＮＯＳを阻害する
化合物としてL-アルギニンアナログ［ファーマコロジカ
ル レビュー (Pharmacol. Rev.) 第43巻、 109-142頁(19
91)］、アミノグアニジン［ブリティシュ ジャーナル
オブ ファーマコロジー（Br. J. Pharmacol.）第110巻、
963-968頁（1993）］、S-エチルイソチオウレア［ジャ
ーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol.
Chem.）第43巻、26669-26676頁（1994）］などが報告さ
れている。

【０００４】一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６な
どのサイトカインは、単球・マクロファージ、リンパ
球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細
胞から分泌され、炎症を基本にした生体防御・免疫機構
に広くかかわることが知られている［ザ サイトカイン
ハンドブック 第２版 アカデミック プレス リミティド
（The Cytokine Handbook, 2nd ed Academic Press Lim
ited）(1994)、アドバンセス イムノロジー（Advances
Immunol.）第62巻、257-304頁（1996）］。ＴＮＦ−α
およびＩＬ−１は、発熱、マクロファージや好中球
など炎症性細胞の活性化および走化性高進、ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ、ＣＳＦなどの炎症性
サイトカインや急性期タンパクの誘導、ＮＯ、Ｏ₂ ^-，
ＰＡＦ、プロスタグランディン、ロイコトリエン、プロ
テアーゼなどの種々のケミカルメディエーターの産生増
強などの活性を示し、ＩＬ−６は、急性期タンパクの
誘導、血小板増多、リンパ球・ＮＫ細胞の分化・活
性化、破骨細胞の増殖などの活性を示すことが明らか
にされている。しかしながら、これらサイトカインも過
剰産生や不適切な場・時での産生は、生体にとって不都
合をもたらし、例えば、原虫・細菌・真菌・ウイルス・
癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマ
チ、膿瘍、移植片拒絶反応、貧血、動脈硬化、自己免疫
疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心疾
患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セプティッ
クショックなどの種々の疾患に、これらのサイトカイン
の関与していることが明らかにされている。ＴＮＦ−
α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの産生を抑制する物質や拮
抗する物質などがこれら疾患の治療薬となり得ることが
記載されている［ヨーロピアン ジャーナル オブ イム
ノロジー（Eur. J. Immunol.）第18巻、951-956（199
1）、イムノロジー（Immunol.）第83巻、262-267頁（19
94）、プロシデュアー オブ ザ ナショナル アカデミー
オブ サイエンス（Proc.Natl. Acad. Sci.）第93巻、 3
967-3971頁（1997）、ジャーナル オブ イムノロジー
（J. Immunol.）第147巻、 1530-1536頁 (1991)、イムノ
ロジカル トディ（Immunol. Today）第12巻、404-410頁
（1991）］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これまで心疾患、自己
免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどを治
療するためにｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生を抑制す
る物質は、例えば、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚
血性障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、セプティ
ックショック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎
炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、移植片拒絶反応また
は疼痛など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効で
あることが考えられ、またサイトカインの標的とする細
胞は、炎症系、脈管系、中枢神経系、造血系、内分泌系
など多様であることから、その生物活性も多様であると
考えられているが、これらの化合物は、活性の面で十分
満足されているとは言い難く、さらにはｉＮＯＳのみな
らず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻害するなどの問題も
あった。したがって、これらの点につき、さらに改良さ
れた心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティック
ショックなどの疾患の予防・治療薬を提供する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
現状に鑑み、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生および／
または、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有
する前記疾患の予防、治療剤の探索研究を進め、鋭意検
討した結果、カルボン酸エステル基またはカルボニル
基、およびスルホンアミド基またはスルホニル基の少な
くとも一方が

【化３７】 構成炭素に置換し、かつ両者が2個の隣り合わせのシク
ロアルケン構成炭素に置換していることに化学構造上の
特徴を有する、式：

【化３８】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

【化３９】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有し
ていてもよいメチレン基もしくは置換基を有していても
よい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素
原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子か
ら選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５
ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香
族炭化水素基を、式：

【化４０】 で表される基は式：

【化４１】 または式：

【化４２】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘ
がメチレン基の場合Ｙは置換基を有していてもよいメチ
レン基を示す。］で表される化合物、またはその塩を初
めて合成し、得られた化合物がその化学構造に基づい
て、予想外にも、優れたＮＯおよび／またはサイトカイ
ン産生抑制作用などを有し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６などの炎症性サイトカインやＮＯがそれぞれ単独
に関与するのではなく、複雑に絡み合ってより増悪する
と考えられる心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプ
ティックショックなどの疾患に対して、ｉＮＯＳ誘導細
胞からのＮＯ産生のみならず、炎症性サイトカインの産
生をも抑制するなどの優れた作用を有し、従来の薬剤に
比べより効果的な予防治療剤になり、臨床上有用な医薬
として優れた性質を持っていることを見出した。

【０００７】すなわち、本発明は、〔１〕式：

【化４３】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

【化４４】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有し
ていてもよいメチレン基もしくは置換基を有していても
よい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素
原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子か
ら選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５
ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香
族炭化水素基を、式：

【化４５】 で表される基は式：

【化４６】 または式：

【化４７】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘ
がメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメ
チレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロア
ルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6ア
ルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪
族炭化水素基（これら脂肪族炭化水素基は複素環基、オ
キソ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10シクロア
ルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_7-19アラ
ルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ
_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化さ
れていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子
がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19アラルキルチ
オ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複
素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル
基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル
基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロア
ルキルオキシ_-カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−
カルボニル基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル
基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カル
ボニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル
基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6アル
カノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、カル
バモイル基（Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-7アシルお
よびＣ_1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または
２個の置換基で置換されていてもよい）、チオカルバモ
イル基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１
または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルバ
モイルオキシ基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選
ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよ
い）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ_6-10アリール−
カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミ
ド基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ
_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10アル
コキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−
カルボニルオキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボ
ニルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニ
ルオキシ基およびウレイド基（Ｃ_1-4アルキル基および
フェニル基から選ばれた１乃至３個の置換基で置換され
ていてもよい）から成る群（以下、置換基Ａ群）と置換
基Ａ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していても
よいＣ_6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ｂ群）
から選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよい。前
記複素環は炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されて
いてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはそ
の縮合環基を示し、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキ
ソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置
換基を有していてもよい。上記置換基は脂肪族炭化水素
基と一緒になって、置換基Ｂ群から選ばれる１乃至４個
の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していても
よい）、（ii）Ｃ_6-14アリール基（このＣ_6-14アリール
基はハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル
基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-4アルカノイル
アミノ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール
基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4アルコキ
シ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カ
ルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイ
ル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル
基から成る群（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１乃至
５個の置換基を有していてもよい）、（iii）炭素原子
以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素
原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４
個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基（この複
素環基はＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ
_1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有し
ていてもよい）、（iv）式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素
原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有してい
てもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、
Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基
およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素
基を示す。）で表される基、または（ｖ）式：

【化４８】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cがそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有し
ていてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル
基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニ
ル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘがメチレン基、窒
素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6
アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基および
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基から選
ばれる置換基を有していてもよいメチレン基または（i
i）Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル
基およびＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル
基から選ばれる置換基を有していてもよい窒素原子を、
環Ａが（１）置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有してい
てもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、
Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基
およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素
基、（２）置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していて
もよいＣ_6-14アリール基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²
は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有
していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケ
ニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていても
よい５ないし８員環を、Ａrが置換基Ｃ群から選ばれる
置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を、式：

【化４９】 で表される基は式：

【化５０】 または式：

【化５１】 で表される基を、ｍが０乃至２の整数を、ｎが１乃至３
の整数を示し、ｍとｎの和が４以下である第〔１〕項記
載の化合物、〔３〕環Ａが低級アルキル、フェニルまた
はハロゲンで置換されていてもよい５ないし８員環、Ｒ
¹がＯＲ^1aかつＲ^1aが置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基
ある第〔１〕項記載の化合物、〔４〕Ｒ^1aがエチル基で
ある第〔３〕項記載の化合物、〔５〕Ａｒがハロゲノフ
ェニル基、低級アルキルフェニル基、またはハロゲンと
低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３〕項
記載の化合物、〔６〕Ａｒが、式：

【化５２】 （式中、Ｒ³はハロゲン原子または低級アルキル基を示
し、環Ｂはさらにハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）で表される基である第〔３〕項記載の化合物、
〔７〕式：

【化５３】 で表される基が式：

【化５４】 で表される基である第〔１〕項記載の化合物、〔８〕Ａ
ｒが式：

【化５５】 （式中、Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一または異なって、ハロゲ
ン原子を示す）で表される基である第〔６〕項記載の化
合物、

〔９〕Ｒ¹がＯＲ^1a（Ｒ^1aは水素原子、または置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で
表される基、ｍが１、ｎが１である第〔１〕項記載の化
合物、〔１０〕Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル
基を示す）で表される基を、式：

【化５６】 で表される基が式：

【化５７】 で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙが
メチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒがハロゲン原子および
Ｃ_1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個
の置換基を有していてもよいフェニル基を示す第〔１〕
項記載の化合物、〔１１〕Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ
_1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：

【化５８】 で表される基が式：

【化５９】 で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示す
か、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒが２個
のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２
−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す第
〔１〕項記載の化合物、〔１２〕エチル 6-[(2-クロロ
-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1
-カルボキシラート、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フル
オロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボ
キシラートまたはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カ
ルボキシラート、〔１３〕第〔１〕項記載の化合物のプ
ロドラッグ、〔１４〕式：

【化６０】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

【化６１】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘ¹は窒素原子、硫
黄原子または酸素原子を、環Ａは（１）置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有してい
てもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、
Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロ
ゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されてい
てもよい５ないし８員環を、Ｚ¹は脱離基を、ｍは０乃
至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和
は４以下である。］で表される化合物またはその塩と、
式：

【化６２】 （式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよ
い低級アルキル基を、Ａｒは置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基を示す。）で表される化合物またはそ
の塩とを反応させることを特徴とする式：

【化６３】 （式中、式：

【化６４】 で表される基は式：

【化６５】 または式：

【化６６】 で表される基を示し、その他の記号は前記と同意義であ
る。）で表される化合物またはその塩の製造法、〔１
５〕式：

【化６７】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

【化６８】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｚ²は脱離基を、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で
表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃
至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環
を、式：

【化６９】 で表される基は式：

【化７０】 または式：

【化７１】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。］で表され
る化合物またはその塩と式：

【化７２】 （式中、Ｙ¹は置換基を有していてもよいメチレン基
を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応さ
せ、ついで得られるスルフィドを酸化することを特徴と
する式：

【化７３】 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法、〔１６〕式：

【化７４】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：

【化７５】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有し
ていてもよいメチレン基もしくは置換基を有していても
よい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素
原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子か
ら選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５
ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香
族炭化水素基を、式：

【化７６】 で表される基は、式：

【化７７】 または、式：

【化７８】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘ
がメチレン基の場合Ｙは置換基を有していてもよいメチ
レン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるい
はそのプロドラッグを含有する医薬組成物、〔１７〕一
酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイトカイン産生抑制剤
である第〔１６〕項記載の医薬組成物、および〔１８〕
心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予
防・治療剤である第〔１６〕項記載の医薬組成物に関す
るものである。

【０００８】さらに、本発明は、〔１９〕哺乳動物に対
して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグ
を有効量投与することを特徴とする一酸化窒素（ＮＯ）
及び／またはサイトカイン産生抑制方法、〔２０〕哺乳
動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロ
ドラッグを有効量投与することを特徴とする心疾患、自
己免疫疾患またはセプティックショックの治療方法、
〔２１〕一酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイトカイン
産生抑制剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物ま
たはそのプロドラッグの使用、および〔２２〕心疾患、
自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療
剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはその
プロドラッグの使用に関するものである。

【０００９】本明細書において、Ｒ¹は置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環
基、式ＯＲ^1aで表される基、または式（ａ）で表される
基を示すが、とりわけ、式ＯＲ^1aで表される基を示すも
のが好ましい。Ｒ¹で表される「置換基を有していても
よい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」として
は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが
好ましい。該アルキル基としては、例えば、直鎖もしく
は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基（例、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ま
しく、とりわけ、例えば、炭素数１乃至６の低級アルキ
ル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。該シクロ
アルキル基としては、例えば、炭素数３乃至１０のシク
ロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とり
わけ、例えば、炭素数３乃至６のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。該シ
クロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４乃
至１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピ
ルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好まし
く、とりわけ、例えば、炭素数４乃至８（なかでも４乃
至７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピ
ルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基など）などが好ましい。該アルケニル基として
は、例えば、炭素数３乃至６の低級アルケニル基（例、
プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが
好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級
アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）な
どが好ましい。

【００１０】該アルキニル基としては例えば、炭素数３
乃至６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニ
ル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、
例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プ
ロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。前記
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置
換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シク
ロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_7-19
（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ
基、Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化さ
れていてもよい）、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロア
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化
されていてもよい）、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラル
キルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環ス
ルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カル
ボキシル基、Ｃ_1-10（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カ
ルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ_-カルボニル
基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19（な
かでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素
環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル
基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ
_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6アルカノイ
ルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有
していてもよいカルバモイル基、置換基を有していても
よいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカ
ルバモイルオキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ
_6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10（なかでも
Ｃ_1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ_6-10アリー
ルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_7-19（なかでも
Ｃ_7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10
（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ
_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボニル
オキシ基、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロアルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよい
ウレイド基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
基などが用いられる。

【００１１】これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素
基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１
個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４
個）あってもよい。「Ｃ_1-6アルコキシ基」としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基など
が、「Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例え
ば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基
などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ基」としては、例え
ば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ_7-19
アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキ
シ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチ
ルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメ
チルオキシ基などが、「Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄
原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例え
ば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ
基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチル
スルホニル基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基
（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」として
は、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチ
オ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシル
スルホニル基などが、「Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄
原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例え
ば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフ
ィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ_7-19アラ
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエ
チルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィ
ニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原
子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニ
ル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、
イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル
基などが、「Ｃ_3-6シクロアルキルオキシカルボニル
基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキ
シルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニ
ル基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基」
としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチル
オキシカルボニル基などが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ
−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−
フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ_6-10アリー
ル−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、
ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ_1-6ア
ルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバ
ロイル基などが、「Ｃ_3-5アルケノイル基」としては、
例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ
_6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例え
ば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニ
ルアセトキシ基などが、「Ｃ_2-6アルカノイルオキシ
基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロ
イルオキシ基などが、「Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基」
としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイ
ルオキシ基などが用いられる。

【００１２】「置換基を有していてもよいカルバモイル
基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、
エチルなど）、フェニル、Ｃ_1-7アシル（例、アセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ_1-4アルコキ
シ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選
ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、
カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが
用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−
メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチ
ルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ
−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロ
リジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−
ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基な
どが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカル
バモイル基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、
メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１ま
たは２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモ
イル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモ
イル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニル
チオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有し
ていてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例え
ば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェ
ニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換され
ていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的
には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカル
バモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニル
カルバモイルオキシ基などが用いられる。「Ｃ_1-6アル
カノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド
基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミ
ド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ_6-10アリール−カル
ボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、
ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ_1-10アル
コキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキ
シカルボキサミド（ＣＨ₃ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシ
カルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基な
どが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」と
しては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ
ＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カ
ルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズ
ヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ_1-10アル
コキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メト
キシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ
基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキ
シカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ
基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチル
オキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボ
ニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニ
ルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基など
が、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」
としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ
基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２
−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ_3-10シク
ロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例
えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられ
る。

【００１３】「置換基を有していてもよいウレイド基」
としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル基、
エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１乃至３
個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていて
もよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−
メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジ
メチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−
フェニルウレイド基などが用いられる。「置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、
複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スル
フィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカ
ルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結
合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表
し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、
酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好
ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至
６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複
素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イ
ミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−
トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル
基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オ
キサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、
１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジア
ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３
−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、
１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリ
ル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニ
ル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、
ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６
−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリ
ジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラ
ニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられ
る。これら複素環基は、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、
エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-4アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃
至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されてい
てもよい。

【００１４】「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリー
ル基」の「Ｃ_6-10アリール基」としては、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ_6-10アリー
ル基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部
位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ
_6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該
置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個
（２乃至４個）あってもよい。また、「置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化
水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を
形成していてもよく、このような縮合環基としてはイン
ダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基など
が用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれ
た置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。そ
れらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換さ
れており、該置換基は１個に限定されず、同一または異
なって複数個（２乃至４個）あってもよい。Ｒ¹で示さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」に
おける「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１
４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、
ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）など
が好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のア
リール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好
ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。

【００１５】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例
えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−
カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、
水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロ
ピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃
至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６の
シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペン
チル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フ
ェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ
低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル
基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,
１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３
−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プ
ロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルスル
ホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル
基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ_1-4）アル
カノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−ト
リアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル
基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ_1-4）
アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイ
ル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−
低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキ
シカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニ
ルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグア
ニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセ
チルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシ
カルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくは
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）など
が、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が
用いられる。

【００１６】これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置
換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５
個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個
がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するとき
はそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていて
もよい。Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい複
素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オ
キシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子など
のヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む
５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその
縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えば
ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３
−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラ
ゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イ
ソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,
２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾ
リル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、
１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリ
ル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリ
ダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、
ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピ
リミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，
２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフ
リル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、
ジオキサニル基などが用いられる。これら複素環基は、
Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキ
シ、オキソ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって
置換可能な部位に置換されていてもよい。Ｒ^1aで示され
る「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」とし
ては、例えば、前述のＲ¹で表される「置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いるこ
とができる。Ｒ^1aとしては、例えば、置換基を有してい
てもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメ
チル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用い
られ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、な
かでもエチル基などが好ましい。

【００１７】Ｒ^1b、Ｒ^1cで示される「置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述の
Ｒ¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ^1b、Ｒ
^1cとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数
１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロ
キシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかで
も、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ま
しく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル
基などが好ましい。Ｒ¹としては、例えば、置換基を有
していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカル
ボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ま
しく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ま
しいく、なかでもエチル基などが好ましい。Ｙで示され
る置換されていてもよいメチレン基における置換基とし
ては、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など
Ｃ_1-6アルキル基、たとえばヒドロキシメチル基、ヒド
ロキシエチル基などのヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル
基、たとえばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカ
ルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル
基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニル
エチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基などＣ
_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基がなどが
挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、と
りわけ水素原子が好ましい。Ｙで示される置換されてい
てもよい窒素原子における置換基としては、たとえば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などＣ_1-6アルキル
基、たとえばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基
などのヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基、たとえばメ
トキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル
基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカル
ボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−
ブトキシカルボニルエチル基などＣ_1-4アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ_1-4アルキル基がなどが挙げられ、なかで
も水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が
好ましい。

【００１８】Ａr で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」と
しては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フ
ェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、
インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例え
ば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、
ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基
などが特に好ましい。Ａrで表される「置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」とし
ては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ
基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基な
どの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭
素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル
基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリ
ール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基な
ど）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲ
ノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメト
キシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,
２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低
級（Ｃ_1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタ
ンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級
（Ｃ_1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基
（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジア
ゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル
基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピ
オニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイ
ル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、
エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,
３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル基
（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビ
ス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）
などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ_1-4）
アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素
原子、メチル基が用いられる。

【００１９】これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置
換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５
個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個
がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するとき
はそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていて
もよい。Ａrとして、具体的には、例えば、フェニル
基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−フ
ェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基、低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カル
ボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニ
ル基、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、
ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基、低級
（Ｃ_1-4）アルカノイル−フェニル基、５員の芳香族複
素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイ
ルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ
_1-4）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ
_1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよ
び低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換された
フェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニ
ル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換された
フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル
で置換されたフェニル基などが用いられる。該ハロゲノ
フェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェ
ニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオ
ロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジ
フルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,
６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル
基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフ
ェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジク
ロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロ
フェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェ
ニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ
−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,
４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフル
オロフェニルなどが用いられる。

【００２０】該低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基と
しては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイ
ソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基としては、例えば４
−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。該低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基として
は、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−
メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニ
ルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級
（Ｃ_1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−
トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いら
れ、該ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基
としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル
基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキ
シ）フェニル基などが好ましく用いられる。該低級（Ｃ
_1-4）アルカノイル−フェニル基としては、例えば、２
−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員
の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例え
ば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）
フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フ
ェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェ
ニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル
−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ
−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基
などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジ
ノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基としては、例
えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニル
グアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられ
る。該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換さ
れたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−
メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル
基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好まし
く用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例え
ば、２−クロロ４−メトキシカルボニルフェニル基など
が好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換された
フェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル
基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族
複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−
フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンお
よび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ
_1-4）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル
基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２
−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバ
モイル）フェニル基などが好ましく用いられる。

【００２１】Ａrとしては、ハロゲノフェニル基、低級
（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニ
ル基などが好ましく用いられる。さらに具体的に、Ａr
としては、とりわけフェニル基、１乃至３個（なかでも
１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、
２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニ
ル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロ
フェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジ
クロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,
６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル
基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフ
ェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−
２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２
−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−ク
ロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロ
フェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２
−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフ
ルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基
など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換
されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニ
ル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）など
が好ましい。なかでも、１乃至３個（なかでも１乃至２
個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−
ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、
２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル
基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、
３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハ
ロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェ
ニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−
フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好まし
い。特に、Ａｒとしては、式（ｃ）で表される基が好ま
しく、式（ｃ１）で表される基がさらに好ましい。式
（ｃ）中Ｒ³で示されるおよび環Ｂの置換基であるハロ
ゲン原子および式（ｃ１）中Ｒ^3aおよびＲ^3bで示される
ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好
ましい。式（ｃ）中Ｒ³で示される低級アルキル基とし
ては、たとえばメチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4
アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなか
でも２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−
フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル
基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも
２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フル
オロフェニル基などが好ましい。

【００２２】Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子また
は酸素原子を示すが、なかでも窒素原子、硫黄原子また
は酸素原子が好ましい。環Ａは式：−ＣＯ−Ｒ¹（式
中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表される基および
式：−ＳＯ₂−Ｙ−Ａｒ（式中、ＹおよびＡｒは前記と
同意義である。）で表される基で置換されており、さら
に（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（iii）式ＯＲ²（式中、Ｒ²は前記と同意義を示す。）
で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１
乃至４個で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、
（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（i
i）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および
（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換され
ていてもよい５〜８員環が好ましい。これらの置換基
は、環Ａ上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成す
るＸが窒素原子またはメチレン基である場合には該窒素
原子または該メチレン基にも置換可能である。環Ａが複
数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の
種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一
の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。環
Ａの置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭
化水素基」としては、例えば、前述のＲ¹で表される
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とそれ
ぞれ同様のものが挙げられる。環Ａの置換基としては、
１または２個のＣ_1-6アルキル基（例、メチル基、tert-
ブチル基などのＣ_1-4アルキル基）、フェニル基、ハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）など
が好ましく用いられる。ｍは０ないし２の整数を、ｎは
１ないし３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である
が、ｍが１、ｎが１であるのが好ましい。Ｒ⁴で示され
る「置換基を有していてもよい低級アルキル基」におけ
る「低級アルキル基」としては、たとえば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基などＣ_1-6アルキル基が挙げられ、
「置換基」としては、たとえばヒドロキシル基、Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど）などが挙げられる。Ｒ⁴としては、上記のなかでも
水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好
ましい。

【００２３】Ｚ¹で表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好
ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。Ｚ²で表される
脱離基としては、（１）式：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）−Ａｒ
（式中、Ｒ²およびＡｒは前記と同意義である。）、
（２）たとえば塩素、臭素、よう素、フッ素等のハロゲ
ン原子、（３）たとえばメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ等の１ないし４個のハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニルオキシ基、（４）たとえばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブルモベンゼ
ンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等の
１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
_6-10アリールスルホニルオキシ基、（５）たとえばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ、トリフルオロアセチ
ルオキシ等の１ないし３個のハロゲン原子で置換されて
いてもよいＣ_1-6アシルスルホニルオキシ基、（６）た
とえばベンゾイルカルボニルオキシ、フェニルカルボニ
ルカルボニルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルカ
ルボニルオキシ基などが挙げられる。

【００２４】式（I）で表される化合物としては、例え
ば、次の化合物などが好ましい。 （１）Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル基を示
す）で表される基を、式：

【化７９】 で表される基が式：

【化８０】 で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙが
メチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒがハロゲン原子および
Ｃ_1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個
の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物
（I）。

【００２５】（２）Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アル
キル基を示す）で表される基を、式：

【化８１】 で表される基が式：

【化８２】 で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示す
か、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒが２個
のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２
−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す化合物
（I）。

【００２６】（３）エチル 6-(ベンジルスルホニル)-1
-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１)、エチ
ル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘ
キセン-1-カルボキシラート(化合物２)、エチル 6-
[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキ
セン-1-カルボキシラート(化合物３)、エチル 6-[(2-
クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキ
セン-1-カルボキシラート(化合物４)、エチル (-)-6-
[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロ
ヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５)、エチル (+)
-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シ
クロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、エチル
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-
ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７)ま
たはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルフ
ァモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラー
ト(化合物８)。 （４）エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スル
ホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合
物４）、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジ
ル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物６)またはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カ
ルボキシラート（化合物８）。式（I）で表される化合
物の塩としては無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アル
ミニウム塩、アンモニウム塩等が、有機塩基との塩とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩
が、無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸等との塩が、有機酸との塩として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が、塩基性アミノ
酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オル
ニチン等との塩が、酸性アミノ酸との塩としては、例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ
る。式（I）で表される化合物またはその塩において立
体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並び
にそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含さ
れるものである。さらに、式（I）で表される化合物ま
たはその塩において光学異性体が存在するが、それぞれ
の光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいず
れもが本発明に包含されるものである。

【００２７】次に、式（I）で表される化合物（I）また
はその塩［以下化合物（I）ということもある］の製造
法について述べる。式（I）においてＸが窒素原子、硫
黄原子、または酸素原子であり、Ｙが置換基を有してい
てもよい窒素原子である化合物またはその塩、すなわち
式（Ia）で表される化合物またはその塩［以下化合物
（Ia）ということもある］は、例えば式（II）で表され
る化合物またはその塩［以下化合物（II）ということも
ある］と、式（III）で表される化合物またはその塩
［以下化合物（III）ということもある］を反応させ、
必要により生成物を自体公知の手段で加水分解すること
により製造することができる。式（II）で表される化合
物の塩および式（III）で表される化合物の塩として
は、前記式（I）で表される化合物の塩として述べたも
のと同様な塩が挙げられる。化合物（II）と化合物（II
I）との反応は、無溶媒下でもよいが、通常反応を阻害
しない溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エー
テル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エス
テル類（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、ジメチル
ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、
１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル
−２−ピロリドン等）等が挙げられる。これらの溶媒は
一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合
して用いてもよい。溶媒の使用量は特に限定されない
が、化合物（II）に対し、通常２〜３００重量倍が好ま
しい。本反応は塩基の存在下に行うのがよく、該塩基と
しては、無機塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｄ
ＢＵ等）を用いることができ、とりわけトリエチルアミ
ン等の有機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させ
る場合の使用量は、化合物（II）に対して、約０.５乃
至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍
量（モル比）がより好ましい。化合物（II）と化合物
（III）の使用割合は、化合物（II）に対して化合物（I
II）を約１乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約１乃
至約２倍量（モル比）がより好ましい。反応温度は約−
１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約６０℃がよ
り好ましい。反応時間は約０.５乃至約５０時間が好ま
しく、約０.５乃至約３０時間がより好ましい。

【００２８】化合物（II）と化合物（III）の反応が進
行する過程で化合物（II）の式(b2)で表される基が、式
(b1)で表される基に異性化することにより、化合物（I
a）で表わされる化合物が合成されることがある。本反
応において、式（Ia）中Ｒ¹がＯＲ^1aであってＲ^1aが置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素である化合物が
得られる場合には、該化合物を加水分解することにより
式（Ia）中Ｒ¹がＯＨである化合物に導くことができ
る。この加水分解反応は自体公知の手段により行うこと
ができる。このようにして得られる化合物（Ia）が遊離
の酸性基または塩基性基を有する場合には必要により、
常法によって塩に導くこともできる。式（I）におい
て、Ｙが置換基を有していてもよいメチレン基である化
合物またはその塩は、例えば、式（IV）で表される化合
物またはその塩［以下化合物（IV）ということもある］
と、式（V1）で表される化合物またはその塩［以下化合
物（V1）ということもある］とを反応させ、生成したス
ルフィドを酸化剤で酸化し、ついで必要により生成物を
加水分解することによって製造することができる。式
（IV）で表される化合物の塩および式（V1）で表される
化合物の塩としては、前記式（I）で表される化合物の
塩として述べたものと同様な塩が挙げられる。化合物
（IV）と化合物（V1）との反応は無溶媒下または反応を
阻害しない溶媒中で行なうことができる。該溶媒として
は、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシ
ド等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トル
エン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン
等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
アセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン、１−メチル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。
これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適
当な割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に
限定されないが、化合物（IV）に対し、通常２〜３００
重量倍が好ましい。

【００２９】本反応は塩基の存在下に行うのがよく、該
塩基としては、無機塩基（例、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有
機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブトキシカリウム等）
が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量
は、化合物（V1）に対して、約０.５乃至約５倍量（モ
ル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）が
より好ましい。化合物（IV）と化合物（V1）の使用割合
は、化合物（IV）に対して化合物（V1）を約１乃至約５
倍量（モル比）が好ましく、約１乃至約２倍量（モル
比）がより好ましい。反応温度は約−１０乃至約１００
℃が好ましく、約０乃至約６０℃がより好ましい。反応
時間は約０.１乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至
約１０時間がより好ましい。上記の反応によりスルフィ
ドが生成するが、このスルフィドを酸化する反応は通常
反応を阻害しない溶媒中で行われる。該溶媒としては、
芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類
（例、酢酸エチル等）等が用いられる。これらの溶媒は
一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合
して用いてもよい。酸化剤としては、例えば酸素−光、
過酸化水素、例えば過安息香酸、m-クロロ過安息香酸等
の過安息香酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸
銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸テトラブチルアンモニ
ウム等の過塩素酸塩、ニトロシル硫酸、例えばイソアミ
ル亜硝酸等のアルキル亜硝酸、例えばヨウ素、臭素、塩
素等のハロゲン、N-ブロモコハク酸イミド、塩化スルフ
リル、クロラミンＴ等が挙げられる。反応温度は約−３
０乃至約３０℃が好ましく、約−１０乃至約１０℃がよ
り好ましい。反応時間は約０.１乃至約５０時間が好ま
しく、約０.５乃至約１０時間がより好ましい。本反応
において、式（Ia）中Ｒ¹がＯＲ^1aであってＲ^1aが置換
基を有していてもよい脂肪族炭化水素である化合物が得
られる場合には、該化合物を加水分解することにより式
（Ia）中Ｒ¹がＯＨである化合物に導くことができる。
この加水分解反応は自体公知の手段により行うことがで
きる。このようにして得られる化合物（Ia）が遊離の酸
性基または塩基性基を有する場合には必要により、常法
によって塩に導くこともできる。

【００３０】このようにして得られる本発明化合物
（I）は反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、
濃縮、中和、濾過、再結晶、クロマトグラフィー等の手
段を用いることによって単離、精製することができる。
本発明化合物（I）のプロドラッグは、生体内における
生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物
（I）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（I）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I）
に変化する化合物をいう。化合物（I）のプロドラッグ
としては、化合物（I）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の
水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
など）；化合物（I）のカルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、化合物（I）のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（I）から製造することができ
る。また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店１
９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁か
ら１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合
物（I）に変化するものであってもよい。さらに、本発
明化合物（I）のプロドラッグも同様の塩にすることが
できる。本発明化合物（I）は水和物であっても無水和
物であってもよく、本発明化合物（I）のプロドラッグ
も水和物であっても無水和物であってもよい。また、本
発明化合物（I）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、
¹²⁵Ｉ）などで標識されていてもよく、本発明化合物
（I）のプロドラッグも同様に標識されていてもよい。

【００３１】本発明化合物（I）において、環Ａ内に不
斉炭素が存在する場合、少なくとも２個の立体異性体お
よび光学異性体が存在し得るが、所望によりこれらの異
性体を個別に製造することもできる。また、化合物
（I）が２種以上の異性体の混合物の場合には、これを
通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファー
スルホン酸等）または光学活性塩基（例、１−メチルベ
ンジルアミン等）とのまたはその塩を生成させる方法
や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用
いる液体クロマトグラフィー等）、分別再結晶等の分離
手段によって、それぞれの異性体に分離することもでき
る。本発明における原料化合物（II）は、例えば次の反
応式で示される方法によって製造することができる。

【化８３】 （式中各記号は前記と同意義である。）化合物（VI）を
酢酸中、ペルオキソほう酸ナトリウムで酸化すると化合
物（VII）を製造することができる。さらに化合物（VI
I）をハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニルな
ど）または置換スルホニルクロリド（たとえばメタンス
ルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなど）
と反応させることによって化合物（II）を製造すること
ができる。

【００３２】前記した方法で得られる原料化合物または
合成中間体は、反応混合物から自体公知の手段、例えば
抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いること
によって、単離、精製することができる。また、単離す
ることなく反応混合物をそのまま次の工程の原料として
用いてもよい。また、上記各反応において、反応に供さ
れる化合物またはその塩において、反応に関与しないア
ミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に対して、保護
基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段に
より行うことができる。アミノ基の保護基としては、例
えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピ
オニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−
オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキ
シ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたは
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、
バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基と
しては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル
またはシリルなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ホル
ミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用
いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロ
キシ基の保護基としては、例えば置換基を有していても
よい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルな
ど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ
_7-10アラルキルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキ
シ−カルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリ
ルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲ
ン原子（（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニ
ル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニ
ル−Ｃ_1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、
置換基の数は１ないし４個程度である。また、保護基の
除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方
法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒ
ドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカル
バミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオ
リド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられ
る。

【００３３】本発明の化合物（I）またはその塩あるい
はそのプロドラッグ（以下、本発明化合物（I））は、
低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ
−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等の炎症性サイトカイン産生
抑制作用を有しており、哺乳動物（例えば、ネコ、ウ
シ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒト等）の心疾患、自己
免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、
セプシス、セプティックショック等の疾患、例えば敗血
症、エンドトキシンショック、エキソトキシショック、
心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節
炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰
瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害
及び拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、
ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（Ｄ
ＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファ
ンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフロー
ゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、
インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、ア
ルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血
病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人
性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、
多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、
筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗
塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内
障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精
効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、
骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄
膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状
球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウ
イルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパ
ピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道
炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、
高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神
経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全
身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神***
症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、
透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳
血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、
胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、
悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫等の治
療薬および／または予防薬として有用である。本発明化
合物（I）をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混
合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤等）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻
投与製剤、経皮投与製剤等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣
坐剤等）等の医薬組成物として経口的または非経口的に
安全に投与することができる。

【００３４】これらの製剤は、例えば、製剤の製造にお
いて通常一般に用いられる自体公知の方法を適用するこ
とにより製造することができる。製剤中の本発明化合物
（I）の配合割合は、その形態によっても異なるが、例
えば前記した経口投与剤においては、約１乃至約９９重
量％、好ましくは約１０乃至９９重量％、より好ましく
は約１０乃至約９５重量％であり、例えば前記した非経
口投与剤では、約０．００１乃至約９９重量％、好まし
くは約０.００１乃至約９５重量％である。製剤中の化
合物（I）以外の成分の配合割合は、通常、約１乃至９
９．９９９重量％、好ましくは約１０乃至約９０重量％
である。例えば注射剤は、本発明化合物（I）を可溶化
剤（例、β−シクロデキストリン類等）、分散剤（例、
ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤
（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール等）、等張化剤（例、塩化
ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等）
等とともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、
あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ
油、綿実油、コーン油等）、プロピレングリコール等
に、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形
することもできる。経口投与製剤は、本発明化合物
（I）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン
等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結
合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000等）等
を適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味の
マスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体
公知の方法でのコーティング等を施すことにより製造す
ることもできる。コーティング剤としては、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、
プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイ
ドラギッド（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸、ア
クリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラ
等）等が適宜用いられる。

【００３５】本発明化合物（I）は、固状、半固状ある
いは液状の外用剤としても用いることができる。例え
ば、固状の外用剤は、本発明化合物（I）をそのまま、
あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デン
プン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添
加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造される
こともできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造
し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用
いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に
用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性ある
いは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもで
きる。また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ
調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナ
トリウム等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステ
ル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）等
を適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラ
ノリン等を基剤として、１ｇあたり本発明化合物（I）
を通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、
用いることもできる。本発明化合物（I）は、油性また
は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることも
できる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば
高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップ
ゾール類（ダイナマイトノーベル社製）等）、中級脂肪
酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）
等）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油
等）等が適宜用いられる。また水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等
が用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体等が適宜用いられる。本発明化合物（I）の投与量
は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等に
より異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約
６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物（I）とし
て１日約０.０１乃至約１０００mg／kg、好ましくは約
０．０１乃至約１００mg／kg、より好ましくは約０．１
乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１乃至約５０
ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５乃至約３０mg／kgを１
日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。
もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、
また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。化合
物（Ｉ）のプロドラッグは化合物（Ｉ）と同様に医薬組
成物として用いることができる。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下、参考例、実施例、製剤例お
よび試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において
（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。
室温は１５〜２５℃を、％は、特記しない限り重量パー
セントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィー
における溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。実
施例中の各記号は次のような意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｄ：トリプルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：
幅広い、Ｊ：カップリング定数

【００３７】

【実施例】参考例１ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g, 特願
平10-056492号に記載の方法で合成)とフェニルメタンチ
オール(719 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶
液に氷冷下1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(4
41 mg)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸
エチル(100 ml)で希釈後、水(70 ml x 2)、飽和食塩水
(70 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液: トルエン)に付して精
製すると、エチル 6-(ベンジルスルファニル)-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラート(673 mg)が無色油状物
として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.3
6 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H,
q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39
(5H, m). 参考例２ 参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-
ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート(1 g)と(4-メトキシフェニル)メ
タンチオール(893 mg)を反応させると、エチル 6-[(4-
メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-
カルボキシラート(848 mg)が無色油状物として得られ
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.3
2 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H,
s), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J =8.4H
z), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4H
z). 参考例３ 参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-
ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート(455 mg)と(2,4-ジフルオロフェ
ニル)メタンチオール(421 mg)を反応させると、エチル
6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラート(185 mg)が無色油状物
として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.4
0 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H,
q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J =
4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).

【００３８】参考例４ 参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-
ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート(835 mg)と(2-クロロ-4-フルオ
ロフェニル)メタンチオール(853 mg)を反応させると、
エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(625 mg)が
無色油状物として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.
36 (6H, m), 3.82 (1H,m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H,
q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.
98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46
(1H, dd, J= 8.6Hz, 6.0Hz). 参考例５ 3-ピラノン(20.0 g)をTetrahedron., 1963年, 19巻, 16
25ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行う
と、エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-
カルボキシラート(7.52 g)が無色油状物として得られ
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-
2.38 (2H, m), 3.79 (2H,t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H,
t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1
H, s). SIMS：172(M⁺). 参考例６ エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カル
ボキシラート(12.9 g)をTetrahedron, 1974年, 30巻, 3
753ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行う
と、エチル 5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-
4-カルボキシラート (12.0 g)が淡青色油状物として得
られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-
2.50 (2H, m), 3.70 (1H,s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 H
z), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J= 7.2
Hz). 元素分析値：C₈H₁₂O₃Sとして 計算値(%)：C,51.04; H,6.43; S, 17.03. 実測値(%)：C,50.99; H,6.54; S, 16.91.

【００３９】参考例７ ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(24.5 g)を酢酸
(130 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 5-
スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラ
ート(10.0 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下し
た。50-55℃で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残
留物にアセトニトリル(230 ml)を加えて室温で2日間撹
拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリ
ル(70 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し
た後、残留物をアセトニトリル(160 ml)に溶解し、室温
で6時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を
加え、析出した不溶物を濾過すると、4-(エトキシカル
ボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸が無機
物を含有する淡黄色油状物(27.6 g)として得られた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-
2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H,
q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 2.4 Hz). 参考例８ 4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-ス
ルホン酸(27.5 g)を塩化チオニル(82.6 ml)に溶解し、
室温→85℃で3時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残
留物を酢酸エチル(100 ml)に溶解した。得られた溶液を
希食塩水(120 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和
食塩水(50 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン
=1/7→1/5)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍
下生じた結晶をヘキサンで洗浄すると、エチル 5-(ク
ロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキ
シラート(7.81 g)が淡黄色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-
2.70 (2H, m), 3.87 (2H,t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H,
q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 2.6 Hz). 元素分析値：C₈H₁₁ClO₅Sとして 計算値(%)：C,37.73; H,4.35. 実測値(%)：C,37.64; H,4.27.

【００４０】実施例１ 参考例1で得られたエチル 6-(ベンジルスルファニル)-
1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)の塩化
メチレン(3 ml)溶液に氷冷下、m-クロロ安息香酸(196 m
g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 m
l x 2)で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和食塩水(20 ml)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶出液: ヘキサン→酢酸エチル/ヘキサン = 1
/30)に付して精製し、ヘキサンから結晶化するとエチル
6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボ
キシラート(化合物１, 106 mg)が白色結晶として得られ
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.
50 (6H, m), 4.28 (2H,q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J
= 13.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H, d, J= 13.8Hz),
7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m). 元素分析値 : C₁₆H₂₀O₄S・0.5H₂Oとして 計算値(%) : C, 60.55; H, 6.67 実測値(%) : C, 60.98; H, 6.32. 実施例２ 実施例1と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル
6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘ
キセン-1-カルボキシラート(98 mg)を反応させると、エ
チル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロ
ヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２, 88 mg)が白色
結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.
50 (6H, m), 3.82 (3H,s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz),
4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H,
d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H,
t, J = 3.6Hz),7.47 (2H, d, J = 8.8Hz). 元素分析値 : C₁₇H₂₂O₅Sとして 計算値(%) : C, 60.33; H, 6.55 実測値(%) : C, 60.42; H, 6.58.

【００４１】実施例３ 実施例1と同様な操作法によって、参考例3で得たエチル
6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラート(161 mg)を反応させる
と、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]
-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３, 134
mg)が白色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.
50 (6H, m), 4.27 (2H,q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J
= 14.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, d, J =14.0Hz),
6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-
7.61 (1H, m). 元素分析値 : C₁₆H₁₈F₂O₄Sとして 計算値(%) : C, 55.80; H, 5.27 実測値(%) : C, 55.95; H, 5.40. 実施例４ 実施例1と同様な操作法によって、参考例4で得たエチル
6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート(509 mg)を反応さ
せると、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ス
ルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合
物４, 422 mg)が白色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.
52 (6H, m), 4.25 (2H,q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J
= 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J =8.4Hz,
2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H,
t, J = 4.0Hz),7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz). 元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして 計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03 実測値(%) : C, 53.08; H, 4.95.

【００４２】実施例５ 実施例4で得たエチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジ
ル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物４, 100 mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHI
RALPAK AD; 溶出液: ヘキサン/エタノール8/2)によって
2種の光学異性体に分割し、0.45μmのフィルターで濾過
後、濃縮し、ヘキサンから結晶化するとエチル (-)-6-
[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロ
ヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５, 50 mg)とエチ
ル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６,4
9 mg)がそれぞれ白色結晶として得られた。 化合物５¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.
55 (6H, m), 4.26 (2H,q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J
= 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J =8.6Hz,
2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H,
t, J = 4.2Hz),7.61 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz). 元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして 計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03 実測値(%) : C, 53.24; H, 4.85. [α]_D ²⁰ -97.0°(c = 0.5, メタノール中). 化合物６¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.
55 (6H, m), 4.26 (2H,q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J
= 6.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J =8.6Hz,
2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H,
t, J = 4.4Hz),7.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz). 元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして 計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03 実測値(%) : C, 53.29; H, 4.82. [α]_D ²⁰ +95.0°(c = 0.5, メタノール中).

【００４３】実施例６ 2,4-ジフルオロアニリン(0.45g)を酢酸エチル(10 ml)に
溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.55
mg)を加え、さらに参考例8で得たエチル 5-(クロロス
ルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラー
ト(0.69 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液を滴下した。反応液
を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で5.8時間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(50 ml)、0.5N
塩酸(50 ml)、水(50 ml x 2)、飽和食塩水(50 ml)で順
次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/
2)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留
物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結
晶化するとエチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スル
ファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラ
ート(化合物７;0.57 g)が白色結晶として得られた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69
(1H, dd, J = 12.8 Hz,3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0
Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41
-4.48 (1H ,m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br),
7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82(1H, s). 元素分析値：C₁₄H₁₅F₂NO₅Sとして 計算値(%)：C,48.41; H,4.35; N,4.03. 実測値(%)：C,48.47; H,4.35; N,3.96. 実施例７ 実施例6と同様な操作法によって、参考例8で得たエチル
5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カ
ルボキシラート(0.70 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリ
ン(0.52 g)と反応させるとエチル 3-[(2-クロロ-4-フ
ルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
ラン-4-カルボキシラート(化合物８; 0.54g)が白色結晶
として得られた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72
(1H, dd, J = 12.8 Hz,3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0
Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H,
m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68(1H, s). 元素分析値：C₁₄H₁₅ClFNO₅Sとして 計算値(%)：C,46.22; H,4.16; N,3.85. 実測値(%)：C,46.35; H,4.11; N,3.73. 前記実施例と同様にして合成できる本発明化合物の具体
例を表１、表２、表３に示すが、本発明は表１、表２に
例示された化合物に限定されるものではない。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】 製剤例１ (1)化合物６ １０mg (2)乳糖 ６０mg (3)コーンスターチ ３５mg (4)ゼラチン ３mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２mg 化合物６ １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３
５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラ
チンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆
粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得
られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、
圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タ
ルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。 製剤例２ (1)化合物６ １０mg (2)乳糖 ７０mg (3)コーンスターチ ５０mg (4)可溶性デンプン ７mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３mg 化合物６ １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可
溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとし
て７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコ
ーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤
を得る。

【００４７】 製剤例３ (1)化合物８ １０mg (2)乳糖 ６０mg (3)コーンスターチ ３５mg (4)ゼラチン ３mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２mg 化合物８ １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３
５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラ
チンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆
粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得
られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、
圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タ
ルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。 製剤例４ (1)化合物８ １０mg (2)乳糖 ７０mg (3)コーンスターチ ５０mg (4)可溶性デンプン ７mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３mg 化合物８ １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可
溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとし
て７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコ
ーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤
を得る。

【００４８】試験例１ ＮＯ産生に対する抑制効果 ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株
ＲＡＷ２６４．７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物
の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるよう
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭ
となるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。
さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭに
なるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、
細胞が５ｘ１０⁵個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清
１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プ
レートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０⁵個／０．２ｍｌ
になるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒ
下で一晩培養した後、培地を非働化牛胎児血清１％添加
ＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、調製した被検化合物
を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマをそれぞれ終
濃度で５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加し
た。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（Ｎ
Ｏの安定代謝物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とし
た。亜硝酸イオン濃度は、培養上清５０μｌに２０μｇ
／ｍｌ２、３−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を２５μ
ｌ添加し、室温で１０分間インキュベーションした後、
０．５ＮＮａＯＨを２５μｌ添加し、４５０ｎｍ（励起
波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定量し
た。その結果を表３に示す。ＩＣ₅₀は５０％のＮＯ産生
抑制を示す被検化合物濃度を示す。

【００４９】

【表３】

【００５０】被検化合物はＲＡＷ２６４．７細胞からの
ＮＯ産生を強く阻害し、本発明のシクロアルケン誘導体
が、優れたＮＯ産生阻害作用を有することが分かった。 試験例２ サイトカイン産生に対する抑制効果 ヒト単球系細胞株Ｐ３１／ＦＵＪ（ＪＣＲＢ００９１、
樹立者：Fujioka、ヒューマンサイエンス研究資源バン
クより入手した）を用い、サイトカイン産生に対する被
検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭと
なるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、
０．１ｍＭとなるように ＲＰＭＩ−１６４０培地によ
り希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈
で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加し
た。実験前日、細胞が２ｘ１０⁶個／ｍｌになるよう非
働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地で調
製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が２ｘ１０⁵
個／０．１ｍｌになるよう蒔いた。４０ｎＭ ホルボー
ル 12-ミリスタート 13-アセタート（ＰＭＡ）を含む上
記培地を０．１ｍｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ₂／９５
％ａｉｒ下で一晩培養した。細胞を上記倍地で洗浄し、
ＰＭＡを除いた後、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳ
とインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で １０
０ｎｇ／ｍｌ、１０Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さ
らに一晩培養後、培養上清中のＴＮＦ−α、ＩＬ−１β
濃度を測定した。なお、各サイトカインの定量はアマシ
ャム社製の定量キットを用いた。結果を表４に示す。Ｉ
Ｃ₅₀は５０％のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物
濃度を示す。

【００５１】

【表４】

【００５２】 試験例３ 血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果 感染等に対する生体防御反応や免疫異常等に伴い生体内
でＮＯが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代
謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。
そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被
検化合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス
（７週齢）を１群６−８匹に群分けした。被検群には被
検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、
１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様
に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）
を被検群及び対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時
間後に採血し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度
を測定した。硝酸イオンは硝酸塩還元酵素（ｎｉｔｒａ
ｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）で亜硝酸イオンに変換し、
総亜硝酸イオン濃度として前記のＤＡＮを用いた蛍光法
により定量した。対照群に対する被検群の抑制率を表５
に示した。

【００５３】

【表５】

【００５４】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）産生抑制作用およびサイトカイン産生抑制作用を有
しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神
経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショッ
ク等の疾患の予防薬および／または治療剤として有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/04 31/04 37/00 37/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｃ 315/02 Ｃ０７Ｃ 315/02 Ｃ０７Ｄ 309/28 Ｃ０７Ｄ 309/28

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
   素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
   換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
   Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
   族炭化水素基を示す。）で表される基、または式： 【化２】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
   水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
   水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
   素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有し
   ていてもよいメチレン基もしくは置換基を有していても
   よい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよ
   い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
   芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素
   原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
   基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子か
   ら選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５
   ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香
   族炭化水素基を、式： 【化３】 で表される基は式： 【化４】 または式： 【化５】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
   の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘ
   がメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメ
   チレン基を示す。］で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シ
   クロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ
   _3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる
   脂肪族炭化水素基（これら脂肪族炭化水素基は複素環
   基、オキソ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10シ
   クロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ
   _7-19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ_1-6アル
   キルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
   い）、Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキ
   シド化されていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該
   硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19アラ
   ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
   い）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環ス
   ルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カル
   ボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6
   シクロアルキルオキシ_-カルボニル基、Ｃ_6-10アリール
   オキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
   ボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール
   −カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノ
   イル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6
   アルカノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、
   カルバモイル基（Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-7アシ
   ルおよびＣ_{1- 4}アルコキシ−フェニルから選ばれた１ま
   たは２個の置換基で置換されていてもよい）、チオカル
   バモイル基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選ばれ
   た１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カ
   ルバモイルオキシ基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルか
   ら選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよ
   い）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ_6-10アリール−
   カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミ
   ド基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ
   _7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10アル
   コキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−
   カルボニルオキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボ
   ニルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニ
   ルオキシ基およびウレイド基（Ｃ_1-4アルキル基および
   フェニル基から選ばれた１乃至３個の置換基で置換され
   ていてもよい）から成る群（以下、置換基Ａ群）と置換
   基Ａ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していても
   よいＣ_6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ｂ群）
   から選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよい。前
   記複素環は炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されて
   いてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
   テロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはそ
   の縮合環基を示し、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキ
   ソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置
   換基を有していてもよい。上記置換基は脂肪族炭化水素
   基と一緒になって、置換基Ｂ群から選ばれる１乃至４個
   の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していても
   よい）、（ii）Ｃ_6-14アリール基（このＣ_6-14アリール
   基はハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
   基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル
   基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-4アルカノイル
   アミノ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール
   基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4アルコキ
   シ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
   基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カ
   ルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4
   アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイ
   ル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル
   基から成る群（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１乃至
   ５個の置換基を有していてもよい）、（iii）炭素原子
   以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素
   原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４
   個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基（この複
   素環基はＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ
   _1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有し
   ていてもよい）、（iv）式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素
   原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有してい
   てもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、
   Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基
   およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素
   基を示す。）で表される基、または（ｖ）式： 【化６】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cがそれぞれ同一または異なって
   水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有し
   ていてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル
   基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニ
   ル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化
   水素基を示す。）で表される基を、Ｘがメチレン基、窒
   素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6
   アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基および
   Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基から選
   ばれる置換基を有していてもよいメチレン基または（i
   i）Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル
   基およびＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル
   基から選ばれる置換基を有していてもよい窒素原子を、
   環Ａが（１）置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有してい
   てもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、
   Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基
   およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素
   基、（２）置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していて
   もよいＣ_6-14アリール基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²
   は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有
   していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキ
   ル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケ
   ニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭
   化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
   原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていても
   よい５ないし８員環を、Ａrが置換基Ｃ群から選ばれる
   置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を、式： 【化７】 で表される基は式： 【化８】 または式： 【化９】 で表される基を、ｍが０乃至２の整数を、ｎが１乃至３
   の整数を示し、ｍとｎの和が４以下である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】環Ａが低級アルキル、フェニルまたはハロ
   ゲンで置換されていてもよい５ないし８員環、Ｒ¹がＯ
   Ｒ^1aかつＲ^1aが置換基を有していてもよい低級アルキル
   基、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基ある請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ^1aがエチル基である請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Ａｒがハロゲノフェニル基、低級アルキル
   フェニル基、またはハロゲンと低級アルキルで置換され
   たフェニル基である請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａｒが、式： 【化１０】 （式中、Ｒ³はハロゲン原子または低級アルキル基を示
   し、環Ｂはさらにハロゲン原子で置換されていてもよ
   い。）で表される基である請求項３記載の化合物。
7. 【請求項７】式： 【化１１】 で表される基が式： 【化１２】 で表される基である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａｒが式： 【化１３】 （式中、Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一または異なって、ハロゲ
   ン原子を示す）で表される基である請求項６記載の化合
   物。
9. 【請求項９】Ｒ¹がＯＲ^1a（Ｒ^1aは水素原子、または置
   換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で
   表される基、ｍが１、ｎが１である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル
    基を示す）で表される基を、式： 【化１４】 で表される基が式： 【化１５】 で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙが
    メチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒがハロゲン原子および
    Ｃ_1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個
    の置換基を有していてもよいフェニル基を示す請求項１
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル
    基を示す）で表される基を、式： 【化１６】 で表される基が式： 【化１７】 で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示す
    か、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒが２個
    のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を示す請
    求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベン
    ジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
    ト、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ス
    ルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまた
    はエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファ
    モイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラー
    ト。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
14. 【請求項１４】式： 【化１８】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
    素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
    換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
    Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素基を示す。）で表される基、または式： 【化１９】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
    水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
    水素基を示す。）で表される基を、Ｘ¹は窒素原子、硫
    黄原子または酸素原子を、環Ａは（１）置換基を有して
    いてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有してい
    てもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、
    Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロ
    ゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されてい
    てもよい５ないし８員環を、Ｚ¹は脱離基を、ｍは０乃
    至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和
    は４以下である。］で表される化合物またはその塩と、
    式： 【化２０】 （式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基を、Ａｒは置換基を有していてもよい
    芳香族炭化水素基を示す。）で表される化合物またはそ
    の塩とを反応させることを特徴とする式： 【化２１】 （式中、式： 【化２２】 で表される基は式： 【化２３】 または式： 【化２４】 で表される基を示し、その他の記号は前記と同意義であ
    る。）で表される化合物またはその塩の製造法。
15. 【請求項１５】式： 【化２５】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
    素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
    換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
    Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素基を示す。）で表される基、または式： 【化２６】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
    水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
    水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
    素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｚ²は脱離基を、
    環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
    基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
    基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置
    換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で
    表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃
    至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環
    を、式： 【化２７】 で表される基は式： 【化２８】 または式： 【化２９】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
    の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。］で表され
    る化合物またはその塩と式： 【化３０】 （式中、Ｙ¹は置換基を有していてもよいメチレン基
    を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
    を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応さ
    せ、ついで得られるスルフィドを酸化することを特徴と
    する式： 【化３１】 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
    合物またはその塩の製造法。
16. 【請求項１６】式： 【化３２】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
    素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
    換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、
    Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素基を示す。）で表される基、または式： 【化３３】 （式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって
    水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
    水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒
    素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有し
    ていてもよいメチレン基もしくは置換基を有していても
    よい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよ
    い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
    芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素
    原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
    基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子か
    ら選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５
    ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香
    族炭化水素基を、式： 【化３４】 で表される基は、式： 【化３５】 または、式： 【化３６】 で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３
    の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘ
    がメチレン基の場合Ｙは置換基を有していてもよいメチ
    レン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるい
    はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
17. 【請求項１７】一酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイト
    カイン産生抑制剤である請求項１６記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】心疾患、自己免疫疾患またはセプティッ
    クショックの予防・治療剤である請求項１６記載の医薬
    組成物。