JP2001089466A - 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ウイルス剤として有用な新規なヒドロキシ
クマリン誘導体を提供する。 【解決手段】 次の一般式(IV)： （式中、Ｒ１は4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,5,
7-トリヒドロキシクマリニル基を表す）で示される新規
ポリヒドロキシクマリン誘導体、その製造方法及び抗HI
V-１ウイルス剤。
クマリン誘導体を提供する。 【解決手段】 次の一般式(IV)： （式中、Ｒ１は4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,5,
7-トリヒドロキシクマリニル基を表す）で示される新規
ポリヒドロキシクマリン誘導体、その製造方法及び抗HI
V-１ウイルス剤。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗HIV-1ウイルス
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
作用を有し抗HIV-1ウイルス剤として有用な新規ヒドロ
キシクマリン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】AIDSを引き起こすHIV-１及びHIV-２ウイ
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50＝1.5μＭの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。
ルスに対して抗ウイルス作用をもつ新規化合物を見出す
研究において、4-ヒドロキシクマリンの数種の誘導体、
例えばフェノプロクモン(phenoprocoumon)が有意な作用
を示した〔H.I. Skulnickらの論文、J. Med. Chem., 40
(1997) 1149〕。新規なヒドロキシクマリン誘導体につ
いてさらに研究が進められ、IC50＝1.5μＭの活性をも
つ3,3´,3″,3″′-(1,4-ジメチレンフェニル)テトラキ
ス(4-ヒドロキシクマリン)が合成されている〔H. Zhao
らの論文、J. Med. Chem., 40 (1997) 242〕。
【０００３】ヒドロキシクマリンの誘導体はHIV-１プロ
テアーゼ及びインテグラーゼの経口用非ペプチド阻害剤
として使用し得ること及び前記誘導体のうちの幾つかは
臨床試験の第１相(phase)及び第２相に至っていること
が特に指摘される。
テアーゼ及びインテグラーゼの経口用非ペプチド阻害剤
として使用し得ること及び前記誘導体のうちの幾つかは
臨床試験の第１相(phase)及び第２相に至っていること
が特に指摘される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(IV)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-１作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
の手段】本発明者らは、これらの初期知見に基づいて、
HIV-１及びHIV-２ウイルスに対して発現作用(expressed
action)をもつさらに一層活性な製剤を見出すことを目
的として、一連の新規なクマリンのヒドロキシ及びポリ
ヒドロキシ誘導体を合成し、下記の一般式(IV)で表され
る新規ヒドロキシクマリン誘導体が抵HIV-１作用を有す
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明の要旨によれば、次の一
般式(IV)： 〔式中、Ｒ1は4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,5,7
-トリヒドロキシクマリニル基を表す〕で示される新規
ヒドロキシクマリン誘導体が提供される。
般式(IV)： 〔式中、Ｒ1は4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,5,7
-トリヒドロキシクマリニル基を表す〕で示される新規
ヒドロキシクマリン誘導体が提供される。
【０００６】また、本発明の別の目的はヒドロキシクマ
リンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応させる
ことによって得られる新規ヒドロキシクマリン誘導体の
製造方法及び該誘導体を含有する抵ウイルス剤にある。
リンをジアルデヒド又はアルデヒド酸と縮合反応させる
ことによって得られる新規ヒドロキシクマリン誘導体の
製造方法及び該誘導体を含有する抵ウイルス剤にある。
【０００７】すなわち、本発明の別の要旨によれば、前
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5は OH基を表す）で示され
るヒドロキシクマリンを、次の式(IX)： で表されるアルデヒド酸と縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5は OH基を表す）で示され
るヒドロキシクマリンを、次の式(IX)： で表されるアルデヒド酸と縮合反応させることを特徴と
する前記の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法が
提供される。
【０００８】本発明の新規ヒドロキシクマリン誘導体
は、HIV-１ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
は、HIV-１ウイルスに対して抗ウイルス作用を示す。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例に限定されるものではない。
するが、実施例に限定されるものではない。
【００１０】実施例１ 3,3′-(4-カルボキシベンジリデン)-ビス(4,7-ジヒドロ
キシクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(4.00g；22.5ミリモル)を96
％エタノール(50.0ml)に溶解した溶液にテレフタルアル
デヒド(1.86g；1.24ミリモル）を加えた。この反応混合
物を沸騰温度で８時間加熱した。得られた反応混合物を
室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合物の容
量を２分の１に濃縮し、次いで−13℃で一夜放置した。
生成した沈殿物を減圧濾過して、淡黄色沈殿物として標
記の化合物を得た(収量2.48g；収率52％)。これを20％
エタノールから再結晶させた。 融点239〜242℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ10×Ｈ２Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝61.66； Ｈ＝3.58 実測値(％)： Ｃ＝61.32； Ｈ＝3.56 FABMS：m/z：489(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3323(br); 1697; 1620; 1571; 125
3; 760
キシクマリン) 4,7-ジヒドロキシクマリン(4.00g；22.5ミリモル)を96
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物を沸騰温度で８時間加熱した。得られた反応混合物を
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生成した沈殿物を減圧濾過して、淡黄色沈殿物として標
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エタノールから再結晶させた。 融点239〜242℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ10×Ｈ２Ｏとして 計算値(％)： Ｃ＝61.66； Ｈ＝3.58 実測値(％)： Ｃ＝61.32； Ｈ＝3.56 FABMS：m/z：489(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3323(br); 1697; 1620; 1571; 125
3; 760
【００１１】実施例２ 3,3′-(4-カルボキシベンジリデン)-ビス(4,5,7-トリヒ
ドロキシクマリン) 4,5,7-トリヒドロキシクマリン(2.00g；10.3ミリモル)
を96％エタノール(10.0ml)に溶解した溶液にテレフタル
アルデヒド（0.85g；5.67ミリモル）を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で12時間加熱した。得られた反応混
合物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合
物の容量を２分の１に濃縮し、−13℃で一夜放置し、次
いで外部から氷で冷却しながら撹拌下で水(20.0ml)を加
えた。生成した沈殿物を減圧濾過して標記の化合物を得
た(収量1.80g；収率67％)。 融点 278〜280℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝60.01； Ｈ＝3.10 実測値(％)： Ｃ＝59.73； Ｈ＝3.34 FABMS：m/z：521(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3420(br); 1697; 1662; 1609; 128
5; 760
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を96％エタノール(10.0ml)に溶解した溶液にテレフタル
アルデヒド（0.85g；5.67ミリモル）を加えた。この反
応混合物を沸騰温度で12時間加熱した。得られた反応混
合物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて反応混合
物の容量を２分の１に濃縮し、−13℃で一夜放置し、次
いで外部から氷で冷却しながら撹拌下で水(20.0ml)を加
えた。生成した沈殿物を減圧濾過して標記の化合物を得
た(収量1.80g；収率67％)。 融点 278〜280℃ 元素分析値：Ｃ26Ｈ16Ｏ12として 計算値(％)： Ｃ＝60.01； Ｈ＝3.10 実測値(％)： Ｃ＝59.73； Ｈ＝3.34 FABMS：m/z：521(Ｍ＋) IR(KBr)：υ/cm-１：3420(br); 1697; 1662; 1609; 128
5; 760
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ツリンカ イヴエジツク クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ミ ロヴアナ ガヴアジア ２エイ
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式(IV)： 〔式中、Ｒ1は4,7-ジヒドロキシクマリニル基又は4,5,7
-トリヒドロキシクマリニル基を表す〕で示される新規
ヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1が4,7-ジヒドロキシクマリニル基を
表す請求項１記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1が4,5,7-トリヒドロキシクマリニル
基を表す請求項１記載のヒドロキシクマリン誘導体。 - 【請求項４】 次の一般式(Ｖ): (式中、Ｒ3及びＲ5がOH基を表し且つＲ4がＨ原子を表す
か、あるいはＲ3、Ｒ4及びＲ5はOH基を表す）で示され
るヒドロキシクマリンを、次の式(IX)： で表されるアルデヒド酸と縮合反応させることを特徴と
する請求項１記載の新規ヒドロキシクマリン誘導体の製
造方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の新規ヒドロキシクマリン
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗HI
V-1ウイルス剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR970529A | 1997-10-02 | ||
| HR970529A HRP970529B1 (en) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | Novel hydroxy and polyhydroxy derivatives of cumarin, preparation thereof and antiviral action thereof |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10277382A Division JP3139996B2 (ja) | 1997-10-02 | 1998-09-30 | 新規ヒドロキシクマリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001089466A true JP2001089466A (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=10946634
Family Applications (3)
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