JP2001072671A - Intermediate for synthesizing benzimidazole compound and its production - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new nitrophenyl group-containing compound which is useful as an intermediate for synthesizing a benzimidazole compound having an excellent hypoglycemic action. SOLUTION: A compound of formula I (R1a to R4a are each H, OH, a 1 to 6C alkyl or the like; R5a and R6a are each an amino-protecting group), for example, t-butyl N-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-N-t-butoxycarbonylcarbamate. The compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II with an amino-protecting group-introducing reagent in the presence of a base [for example, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine] preferably in an amount of 0.02 to 0.1 equivalent in an inactive solvent (for example, methylene chloride). The amino-protecting group-introducing reagent is preferably an amino- protecting group-having halide or an acid anhydride, such as di-t-butoxycarbonyl dicarbonate. The reaction temperature is preferably 0 to 50 deg.C, and the reaction time is preferably 30 min to 5 hr.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は優れた血糖降下作用
を有するベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容
される塩の製造方法及びその合成中間体に関する。The present invention relates to a method for producing a benzimidazole compound having an excellent hypoglycemic action or a pharmacologically acceptable salt thereof and a synthetic intermediate thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】特開平９−２９５９７０号公報（ＥＰ０
０７４５６００）には、血糖降下作用を有するベンズイ
ミダゾール化合物又はその薬理上許容される塩が開示さ
れている。また、その化合物の製造方法についても記載
がある。2. Description of the Related Art JP-A-9-295970 (EP 0
0745600) discloses a benzimidazole compound having a hypoglycemic effect or a pharmacologically acceptable salt thereof. There is also a description of a method for producing the compound.

【０００３】すなわち、下記式に示すように、ニトロア
ニリン誘導体のアミノ基を保護基で保護し、That is, as shown in the following formula, the amino group of a nitroaniline derivative is protected with a protecting group,

【０００４】[0004]

【化１０】 （上記式中、Ａはアミノ基の保護基を示し、Ｒはメトキ
シ基等を示す。） その後、数工程を経てＮ−メチル−１，２−フェニレン
ジアミン誘導体を得、さらに、下記式に示すように、得
られたＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン体とメ
トキシカルボニルメチルオキシベンジルチアゾリジノン
体を酸の存在下、加熱させることにより、ベンズイミダ
ゾール化合物を得る。Embedded image (In the above formula, A represents an amino-protecting group and R represents a methoxy group or the like.) Thereafter, an N-methyl-1,2-phenylenediamine derivative is obtained through several steps, and further represented by the following formula. Thus, the benzimidazole compound is obtained by heating the obtained N-methyl-1,2-phenylenediamine and methoxycarbonylmethyloxybenzylthiazolidinone in the presence of an acid.

【０００５】[0005]

【化１１】 （上記式中、Ｒはメトキシ基等を示す。） しかしながら、特開平９−２９５９７０号公報に記載さ
れた方法では、特に上記式で示した２工程の収率が低
く、実用化には向いていない。工業的な大量合成方法と
して実用化するためには、収率良く、高純度で、安価な
試薬を用いて、かつ簡便な操作で目的化合物を製造する
ことが望まれる。Embedded image (In the above formula, R represents a methoxy group or the like.) However, in the method described in JP-A-9-295970, the yield of the two steps shown in the above formula is particularly low, and it is suitable for practical use. Absent. In order to be put into practical use as an industrial mass synthesis method, it is desired to produce a target compound by a simple operation using a high-purity, inexpensive reagent with high yield.

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、大量合
成に適したベンズイミダゾール化合物の製造方法の開発
を目指して、長年にわたり鋭意研究を行った結果、ある
種のカルボン酸誘導体と保護されてもよいアミン誘導体
を用いることにより、当初の目的を達成できることを見
出し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies for many years with the aim of developing a method for producing a benzimidazole compound suitable for mass synthesis, and as a result, it has been found that some carboxylic acid derivatives are protected. The present inventors have found that the use of an amine derivative which may be used can achieve the original object, and completed the present invention.

【０００７】本発明は、優れた血糖降下作用を有するベ
ンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容される塩の
製造方法及びその重要合成中間体を提供する。[0007] The present invention provides a process for producing a benzimidazole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent hypoglycemic effect, and an important synthetic intermediate thereof.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の［１］
乃至［３］の合成中間体並びに［４］及び［５］の製造
方法である。The present invention provides the following [1].
And [3] and the production methods of [4] and [5].

【０００９】［１］下記一般式、[1] The following general formula:

【００１０】[0010]

【化１２】 （式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、水素原子、水酸
基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメチル基又
はハロゲン原子を示し、Ｒ^5a及びＲ^6a はアミノ基の保
護基を示す。）で示される化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。Embedded image (Wherein R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group or A halogen atom, and R ^5a and R ^{6a each} represent an amino-protecting group.) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００１１】上記一般式（１）で示される化合物（以
後、化合物（１）という。）における、好適な化合物と
しては、［１−１］ ［１］において、Ｒ^5a及びＲ^6a
が同一又は異なってｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である
化合物又はその薬理上許容される塩、［１−２］
［１］において、Ｒ^5a及びＲ^6aが同一であって、ｔ−ブ
トキシカルボニルである化合物又はその薬理上許容され
る塩、［１−３］ ［１］、［１−１］又は［１−２］
において、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aが、同一又は異な
って水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物
又はその薬理上許容される塩、［１−４］ ［１］、
［１−１］又は［１−２］において、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a
及びＲ^4aが、同一又は異なって水素原子またはメトキシ
基である化合物又はその薬理上許容される塩、［１−
５］ ［１］において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ^4aが水素原子
であり、Ｒ^3aがメトキシ基であり、Ｒ^5a及びＲ^6aが、ｔ
−ブトキシカルボニルである化合物又はその薬理上許容
される塩が挙げられる。In the compound represented by the above general formula (1) (hereinafter referred to as compound (1)), preferred examples of the compound include [1-1] and [5] wherein R ^5a and R ^6a
Is the same or different and is a t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [1-2].
In [1], a compound wherein R ^5a and R ^6a are the same and are t-butoxycarbonyl or a pharmacologically acceptable salt thereof, [1-3] [1], [1-1] or [1--1] 2]
Wherein R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a are the same or different and are each a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [1-4] [1],
In [1-1] or [1-2], R ^1a , R ^2a , R ^3a
And R ^4a are the same or different and each is a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [1-
5] In [1], R ^1a , R ^2a and R ^4a are a hydrogen atom, R ^3a is a methoxy group, and R ^5a and R ^6a are t
-Butoxycarbonyl or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００１２】化合物（１）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基
を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−
メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジ
メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル又は２−エチルブチル基が挙げられ、好適には
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基が挙げられ、更に好適にはエチル又
はメチル基が挙げられ、特に好適にはメチル基が挙げら
れる。The "C ₁ -C ₆ alkyl group" in the compound (1) represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , S-butyl, t-butyl,
Pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-
Methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl group And preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group, more preferably an ethyl or methyl group, and particularly preferably a methyl group.

【００１３】化合物（１）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基」は、前記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基が酸素原子に結合し
た基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−
メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジ
メチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−
ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３
−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシまたは
２−エチルブトキシ基が挙げられ、好適にはＣ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ基が挙げられ、更に好適にはエトキシ又はメト
キシ基が挙げられ、特に好適にはメトキシ基が挙げられ
る。The "C ₁ -C ₆ alkoxy group" in the compound (1) represents a group in which the above C ₁ -C ₆ alkyl group is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy,
2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-
Methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-
Dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3
-Dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy or 2-ethylbutoxy group, preferably C ₁ -C ₄ alkoxy group, more preferably ethoxy or methoxy group, particularly preferably A methoxy group.

【００１４】化合物（１）における「ハロゲン原子」
は、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げ
られ、好適にはフッ素、塩素又は臭素原子が挙げられ
る。"Halogen atom" in compound (1)
Is, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

【００１５】化合物（１）における「アミノ基の保護
基」は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基；トリチル
基；ベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、ク
ロロベンジル、ブロモベンジル、ナフチルメチルのよう
なＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−メチ
ル基；又はベンジルオキシカルボニル、メチルベンジル
オキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジル
オキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニルの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくは
ハロゲンで置換されていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−
メチルオキシカルボニル基が挙げられ、好適には、ｔ−
ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、更に好適に
は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、特に好適
にはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。The "protecting group for the amino group" in the compound (1) includes, for example, a t-butoxycarbonyl group; a trityl group; C _1- such as benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, bromobenzyl and naphthylmethyl. C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or halogen with an optionally substituted C ₆ -C even though ₁₀ aryl - methyl group; or benzyloxycarbonyl, methyl benzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, chlorobenzyloxycarbonyl, bromo C ₁ -C ₆ alkyl such as benzyloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or C ₆ -C ₁₀ aryl- which may be substituted with halogen.
And a methyloxycarbonyl group.
Butoxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-bromobenzyl, benzyloxycarbonyl,
p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, more preferably, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, Particularly preferred is a t-butoxycarbonyl group.

【００１６】化合物（１）において、好適なＲ^1a、
Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aとしては、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ
^4aが同一又は異なって水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基である場合が挙げられ、更に好適なＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ
^3a及びＲ^4aとしては、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aが同一
又は異なって水素原子またはメトキシ基である場合が挙
げられ、特に好適なＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aとして
は、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ^4aが水素原子で、Ｒ^3aがメトキシ
基である場合が挙げられる。In the compound (1), suitable R ^1a ,
R ^2a , R ^3a and R ^4a include R ^1a , R ^2a , R ^3a and R
^4a may be the same or different and is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and more preferably R ^1a , R ^2a , R
^{Examples of 3a} and R ^4a include those in which R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a are the same or different and are each a hydrogen atom or a methoxy group. Particularly preferred R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a Is the case where R ^1a , R ^2a and R ^4a are hydrogen atoms and R ^3a is a methoxy group.

【００１７】化合物（１）において、好適なＲ^5a及びＲ
^6aとしては、Ｒ^5a及びＲ^6a が同一又は異なってｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル基である場合が挙げられ、更に好適
なＲ^5a及びＲ^6aとしては、Ｒ^5a及びＲ^6a が同一であっ
て、ｔ−ブトキシカルボニルである場合が挙げられる。In the compound (1), preferred examples of R ^5a and R
The ^6a, R ^5a and R ^6a are the same or different and t- butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p- when methoxy benzyloxycarbonyl or p- bromo benzyloxycarbonyl group and the like, further preferred R ^5a and Examples of R ^6a include a case where R ^5a and R ^6a are the same and are t-butoxycarbonyl.

【００１８】化合物（１）における「薬理上許容し得る
塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸塩；メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸塩、ペン
タンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩のようなフッ
素原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆のアルキルスル
ホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩のようなＣ ₆ −Ｃ₁₀のアリールスルホン酸塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フマール
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マロン酸塩のようなカルボン酸塩；又はグ
ルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩な
どの酸付加塩が挙げられ、好適には、塩酸塩、硫酸塩又
はカルボン酸塩が挙げられ、特に好適には、塩酸塩が挙
げられる。又、化合物（１）の薬理上許容される塩に
は、水又は有機溶媒との溶媒和物も含まれる。The "pharmacologically acceptable" in the compound (1)
Examples of the “salt” include hydrofluoric acid, hydrochloride, and bromide.
Hydrohalic acid such as hydrochloride, hydroiodide
Salt; nitrate; perchlorate; sulfate; phosphate; carbonate;
Tansulfonate, trifluoromethanesulfonate,
Ethanesulfonic acid salt, pentafluoroethanesulfonic acid
Salt, propane sulfonate, butane sulfonate, pen
Fluoride such as tansulfonate and hexanesulfonate
C optionally substituted with an atom₁-C₆Alkyl sulf
Fonate; benzenesulfonate, p-toluenesulfo
C like phosphate ₆ -C_TenAryl sulfonate of vinegar
Acid, propionate, butyrate, benzoate, fumarate
Acid, maleate, succinate, citrate, tartaric acid
Carboxylates such as salts, oxalates, malonates;
Amino acid salts such as lutemate and aspartate
Any acid addition salt may be mentioned, preferably, hydrochloride, sulfate or
Is a carboxylate, and particularly preferably, the hydrochloride is used.
I can do it. Also, a pharmacologically acceptable salt of compound (1)
Also includes solvates with water or organic solvents.

【００１９】本発明の化合物（１）の具体例として、表
１乃至表８に例示する化合物を挙げることができる。Specific examples of the compound (1) of the present invention include the compounds exemplified in Tables 1 to 8.

【００２０】なお、表中の略号は、Ｍｅ：メチル、Ｅ
ｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、
Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：セカンダ
リーブチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、Ｂｚ：ベン
ジル、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ターシャリーブチルオ
キシカルボニル、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、Ｍｏ
ｚ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、４Ｂｒ
Ｚ：ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、を示す。The abbreviations in the table are Me: methyl, E
t: ethyl, Pr: propyl, iPr: isopropyl,
Bu: butyl, iBu: isobutyl, sBu: secondary butyl, tBu: tertiary butyl, Bz: benzyl, Ac: acetyl, Boc: tertiary butyloxycarbonyl, Z: benzyloxycarbonyl, Mo
z: p-methoxybenzyloxycarbonyl, 4Br
Z: p-bromobenzyloxycarbonyl.

【００２１】[0021]

【化１３】 Embedded image

【００２２】[0022]

【表１】 [Table 1]

【００２３】[0023]

【表２】 [Table 2]

【００２４】[0024]

【表３】 [Table 3]

【００２５】[0025]

【表４】 [Table 4]

【００２６】[0026]

【表５】 [Table 5]

【００２７】[0027]

【表６】 [Table 6]

【００２８】[0028]

【表７】 [Table 7]

【００２９】[0029]

【表８】 上記の表中、好適には化合物番号１−１、１−２、１−
３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−
９、１−１０、１−１１、１−３６、１−３７、１−３
８、１−３９、１−４０、１−４１、１−４２、１−４
３、１−４４、２−１、２−２、２−３、２−４、２−
５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０、２−
１１、２−３６、２−３７、２−３８、２−３９、２−
４０、２−４１、２−４２、２−４３、２−４４、３−
１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−
７、３−８、３−９、３−１０、３−１１、３−３６、
３−３７、３−３８、３−３９、３−４０、３−４１、
３−４２、３−４３、３−４４、４−１、４−２、４−
３、４−４、４−５、４−６、４−７、４−８、４−
９、４−１０、４−１１、４−３６、４−３７、４−３
８、４−３９、４−４０、４−４１、４−４２、４−４
３又は４−４４の化合物が挙げられ、さらに好適には化
合物番号１−１、１−２又は１−３６の化合物が挙げら
れ、特に好適には化合物番号１−２の化合物すなわち、
Ｎ，Ｎ−ジ−ターシャリーブチルオキシカルボニル−２
−ニトロ−５−メトキシアニリンが挙げられる。[Table 8] In the above table, preferably, compound numbers 1-1, 1-2, 1-
3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-
9, 1-10, 1-11, 1-36, 1-37, 1-3
8, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-4
3, 1-44, 2-1 2-2, 2-3, 2-4, 2-
5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-
11, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-
40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 3-
1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-
7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-36,
3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41,
3-42, 3-43, 3-44, 4-1, 4-2, 4-
3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-
9, 4-10, 4-11, 4-36, 4-37, 4-3
8, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-4
3 or 4-44, more preferably compound No. 1-1, 1-2 or 1-36, and particularly preferably compound No. 1-2, ie,
N, N-di-tert-butyloxycarbonyl-2
-Nitro-5-methoxyaniline.

【００３０】［２］下記一般式、[2] The following general formula:

【００３１】[0031]

【化１４】 （式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bは、水素原子、水酸
基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメチル基又
はハロゲン原子を示し、Ｒ^7bはＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示
し、Ｒ^8bはアミノ基の保護基を示す。）で示される化合
物又はその薬理上許容される塩。Embedded image (Wherein R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group or A halogen atom, R ^7b represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ^8b represents an amino-protecting group.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００３２】上記一般式（２）で示される化合物（以
後、化合物（２）という。）における、好適な化合物と
しては、［２−１］ ［２］において、Ｒ^8bがｔ−ブト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル基である化合物又はその薬理上
許容される塩、［２−２］ ［２］において、Ｒ^8bがｔ
−ブトキシカルボニルである化合物又はその薬理上許容
される塩、［２−３］ ［２］、［２−１］又は［２−
２］において、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₄アルキル基である化合物
又はその薬理上許容される塩、［２−４］ ［２］、
［２−１］又は［２−２］において、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₂ア
ルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
［２−５］ ［２］、［２−１］又は［２−２］におい
て、Ｒ^7bがメチル基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩、［２−６］ ［２］、［２−１］、［２−
２］、［２−３］、［２−４］又は［２−５］におい
て、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bが、水素原子又はＣ₁−
Ｃ₄アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容され
る塩、［２−７］ ［２］、［２−１］、［２−２］、
［２−３］、［２−４］又は［２−５］において、
Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bが水素原子又はメトキシ基で
ある化合物又はその薬理上許容される塩、［２−８］
［２］において、Ｒ^1b、Ｒ^2b及びＲ^4bが水素原子であ
り、Ｒ^3bがメトキシ基であり、Ｒ^7bがメチル基であり、
Ｒ^8bがｔ−ブトキシカルボニルである化合物又はその薬
理上許容される塩が挙げられる。In the compound represented by the above general formula (2) (hereinafter referred to as compound (2)), preferred examples of the compound include [2-1] [2], wherein R ^8b is a t-butoxycarbonyl group, Benzyloxycarbonyl group, p-
A compound that is a methoxybenzyloxycarbonyl group or a p-bromobenzyloxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [2-2] [2], wherein R ^8b is t
-Butoxycarbonyl or a pharmacologically acceptable salt thereof, [2-3] [2], [2-1] or [2-
In 2], the compound wherein R ^7b is a C ₁ -C ₄ alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [2-4] [2],
In [2-1] or [2-2], the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^7b is a C ₁ -C ₂ alkyl group,
[2-5] In [2], [2-1] or [2-2], the compound wherein R ^7b is a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [2-6] [2], [2] -1], [2-
2], [2-3], [2-4] or [2-5], wherein R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b are a hydrogen atom or C ₁ −
A compound that is a C ₄ alkoxy group or a pharmacologically acceptable salt thereof, [2-7] [2], [2-1], [2-2],
In [2-3], [2-4] or [2-5],
A compound wherein R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [2-8]
In [2], R ^1b , R ^2b and R ^4b are a hydrogen atom, R ^3b is a methoxy group, R ^7b is a methyl group,
A compound wherein R ^8b is t-butoxycarbonyl or a pharmacologically acceptable salt thereof is mentioned.

【００３３】化合物（２）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基」は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適
にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基が挙げられ、更に好適にはエチ
ル又はメチル基が挙げられ、特に好適にはメチル基が挙
げられる。The "C ₁ -C ₆ alkyl group" in the compound (2) has the same meaning as described in [1], preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group, more preferably An ethyl or methyl group is mentioned, and a methyl group is particularly preferred.

【００３４】化合物（２）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基」は、［１］おいて述べたのと同意義を示し、好適
にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基が挙げられ、更に好適にはエ
トキシ又はメトキシ基が挙げられ、特に好適にはメトキ
シ基が挙げられる。The “C ₁ -C ₆ alkoxy group” in the compound (2) has the same meaning as described in [1], preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group, more preferably Is an ethoxy or methoxy group, particularly preferably a methoxy group.

【００３５】化合物（２）における「ハロゲン原子」
は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適には
フッ素、塩素又は臭素原子が挙げられる。"Halogen atom" in compound (2)
Has the same meaning as described in [1], and is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

【００３６】化合物（２）における「アミノ基の保護
基」は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適
には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又はｐ
−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、更に
好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、特
に好適にはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。The term "protecting group for amino group" in compound (2) has the same meaning as described in [1], and is preferably t-butoxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-bromobenzyl. Benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p
-Bromobenzyloxycarbonyl group, more preferably, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, and particularly preferably, t-butoxycarbonyl group. Groups.

【００３７】化合物（２）において、好適なＲ^1b、
Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bとしては、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ
^4bが同一又は異なって水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基である場合が挙げられ、更に好適なＲ^1b、Ｒ^2b、Ｒ
^3b及びＲ^4bとしては、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bが同一
又は異なって水素原子またはメトキシ基である場合が挙
げられ、特に好適なＲ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bとして
は、Ｒ^1b、Ｒ^2b及びＲ^4bが水素原子で、Ｒ^3bがメトキシ
基である場合が挙げられる。In the compound (2), suitable R ^1b ,
R ^2b , R ^3b and R ^4b include R ^1b , R ^2b , R ^3b and R
^4b may be the same or different and is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and more preferably R ^1b , R ^2b , R
^{Examples of 3b} and R ^4b include a case where R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b are the same or different and each are a hydrogen atom or a methoxy group. Particularly preferred R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b Is the case where R ^1b , R ^2b and R ^4b are hydrogen atoms and R ^3b is a methoxy group.

【００３８】化合物（２）において、好適なＲ^7bとして
は、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₄アルキル基である場合が挙げられ、
更に好適なＲ^7bとしては、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₂アルキル基で
ある場合が挙げられ、特に好適なＲ^7bとしては、Ｒ^7bが
メチル基である場合が挙げられる。In the compound (2), preferred R ^7b includes a case where R ^7b is a C ₁ -C ₄ alkyl group.
More preferred R ^7b includes a case where R ^7b is a C ₁ -C ₂ alkyl group, and particularly preferred R ^7b includes a case where R ^7b is a methyl group.

【００３９】化合物（２）において、好適なＲ^8bとして
は、Ｒ^8bがｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である場合が挙
げられ、更に好適なＲ^8bとしては、Ｒ^8bがｔ−ブトキシ
カルボニルである場合が挙げられる。In the compound (2), preferred R ^8b includes a case where R ^8b is a t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group. Suitable R ^8b includes the case where R ^8b is t-butoxycarbonyl.

【００４０】化合物（２）の「薬理上許容し得る塩」
は、［１］において述べた塩と同意義を示す。"Pharmacologically acceptable salt" of compound (2)
Has the same meaning as the salt described in [1].

【００４１】本発明の化合物（２）の具体例として、表
９乃至表１６に例示する化合物を挙げることができる。Specific examples of the compound (2) of the present invention include the compounds exemplified in Tables 9 to 16.

【００４２】なお、表中の略号は、Ｍｅ：メチル、Ｅ
ｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、
Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：セカンダ
リーブチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、Ｂｚ：ベン
ジル、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ターシャリーブチルオ
キシカルボニル、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、Ｍｏ
ｚ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、４Ｂｒ
Ｚ：ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、を示す。The abbreviations in the table are Me: methyl, E
t: ethyl, Pr: propyl, iPr: isopropyl,
Bu: butyl, iBu: isobutyl, sBu: secondary butyl, tBu: tertiary butyl, Bz: benzyl, Ac: acetyl, Boc: tertiary butyloxycarbonyl, Z: benzyloxycarbonyl, Mo
z: p-methoxybenzyloxycarbonyl, 4Br
Z: p-bromobenzyloxycarbonyl.

【００４３】[0043]

【化１５】 Embedded image

【００４４】[0044]

【表９】 [Table 9]

【００４５】[0045]

【表１０】 [Table 10]

【００４６】[0046]

【表１１】 [Table 11]

【００４７】[0047]

【表１２】 [Table 12]

【００４８】[0048]

【表１３】 [Table 13]

【００４９】[0049]

【表１４】 [Table 14]

【００５０】[0050]

【表１５】 [Table 15]

【００５１】[0051]

【表１６】 上記の表中、好適には化合物番号５−２、５−３、５−
４、５−５、５−６、５−８、５−９、５−１０、５−
１１、５−１２、５−１３、５−１４、５−１５、５−
１６、５−１７、５−１８、５−１９、５−２０、５−
４６、５−４７、５−４８、５−４９、５−５０、５−
５１、５−５２、５−５３、５−５４、５−５５、５−
５６、５−５７、５−５８、６−２、６−３、６−４、
６−５、６−６、６−８、６−９、６−１０、６−１
１、６−１２、６−１３、６−１４、６−１５、６−１
６、６−１７、６−１８、６−１９、６−２０、６−４
６、６−４７、６−４８、６−４９、６−５０、６−５
１、６−５２、６−５３、６−５４、６−５５、６−５
６、６−５７、６−５８、７−２、７−３、７−４、７
−５、７−６、７−８、７−９、７−１０、７−１１、
７−１２、７−１３、７−１４、７−１５、７−１６、
７−１７、７−１８、７−１９、７−２０、７−４６、
７−４７、７−４８、７−４９、７−５０、７−５１、
７−５２、７−５３、７−５４、７−５５、７−５６、
７−５７、７−５８、８−２、８−３、８−４、８−
５、８−６、８−８、８−９、８−１０、８−１１、８
−１２、８−１３、８−１４、８−１５、８−１６、８
−１７、８−１８、８−１９、８−２０、８−４６、８
−４７、８−４８、８−４９、８−５０、８−５１、８
−５２、８−５３、８−５４、８−５５、８−５６、８
−５７又は８−５８の化合物が挙げられ、さらに好適に
は化合物番号５−８、５−９、５−４６又は５−４７の
化合物が挙げられ、特に好適には化合物番号５−８の化
合物、すなわちＮ−メチル−Ｎ−ターシャリーブチルオ
キシカルボニル−２−アミノ−５−メトキシアニリンが
挙げられる。[Table 16] In the above table, preferably, compound numbers 5-2, 5-3, 5-
4, 5-5, 5-6, 5-8, 5-9, 5-10, 5-
11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-
16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-
46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-
51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-
56, 5-57, 5-58, 6-2, 6-3, 6-4,
6-5, 6-6, 6-8, 6-9, 6-10, 6-1
1, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-1
6, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-4
6, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-5
1, 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-5
6, 6-57, 6-58, 7-2, 7-3, 7-4, 7
-5, 7-6, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11,
7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16,
7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-46,
7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51,
7-52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56,
7-57, 7-58, 8-2, 8-3, 8-4, 8-
5, 8-6, 8-8, 8-9, 8-10, 8-11, 8
-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8
-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-46, 8
-47, 8-48, 8-49, 8-50, 8-51, 8
-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8
-57 or 8-58, more preferably compound No. 5-8, 5-9, 5-46 or 5-47, and particularly preferably compound No. 5-8 Ie, N-methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-2-amino-5-methoxyaniline.

【００５２】［３］下記一般式、[3] The following general formula:

【００５３】[0053]

【化１６】 （式中、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cは、水素原子、水酸
基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメチル基又
はハロゲン原子を示し、Ｒ^7cはＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示
し、Ｒ^8cは水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で
示される化合物又はその薬理上許容される塩である。Embedded image (Wherein R ^1c , R ^2c , R ^3c and R ^4c represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group or A halogen atom, R ^7c represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ^8c represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００５４】上記一般式（３）で示される化合物（以
後、化合物（３）という。）における、好適な化合物と
しては、［３−１］ ［３］において、Ｒ^8cが水素原
子、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である化合物又
はその薬理上許容される塩、［３−２］ ［３］におい
て、Ｒ^8cが水素原子又はｔ−ブトキシカルボニルである
化合物又はその薬理上許容される塩、［３−３］
［３］において、Ｒ^8cがｔ−ブトキシカルボニルである
化合物又はその薬理上許容される塩、［３−４］
［３］、［３−１］［３−２］又は［３−３］におい
て、Ｒ^7cがＣ ₁−Ｃ₄アルキル基である化合物又はその薬
理上許容される塩、［３−５］ ［３］、［３−１］
［３−２］又は［３−３］において、Ｒ^7cがＣ ₁−Ｃ₂ア
ルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
［３−６］ ［３］、［３−１］［３−２］又は［３−
３］において、Ｒ^7cがメチル基である化合物又はその薬
理上許容される塩、［３−７］ ［３］、［３−１］、
［３−２］、［３−３］、［３−４］、［３−５］又は
［３−６］において、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cが、水
素原子又はＣ ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又はその
薬理上許容される塩、［３−８］ ［３］、［３−
１］、［３−２］、［３−３］、［３−４］、［３−
５］又は［３−６］において、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ
^4cが水素原子又はメトキシ基である化合物又はその薬理
上許容される塩、［３−９］ ［３］において、Ｒ^1c、
Ｒ^2c及びＲ^4cが水素原子であり、Ｒ^3cがメトキシ基であ
り、Ｒ^7cがメチル基であり、Ｒ^8cがｔ−ブトキシカルボ
ニルである化合物又はその薬理上許容される塩が挙げら
れる。The compound represented by the above general formula (3)
Hereinafter, it is referred to as compound (3). )) And suitable compounds
[3-1] In [3], R^8cIs a hydrogen source
, T-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbo
A nyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group or
a compound that is a p-bromobenzyloxycarbonyl group or
Is its pharmacologically acceptable salt, [3-2] [3]
And R^8cIs a hydrogen atom or t-butoxycarbonyl
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, [3-3]
In [3], R^8cIs t-butoxycarbonyl
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, [3-4]
[3], [3-1] [3-2] or [3-3]
And R^7cIs C ₁-C_FourCompounds that are alkyl groups or their drugs
Physiologically acceptable salt, [3-5] [3], [3-1]
In [3-2] or [3-3], R^7cIs C ₁-C_TwoA
A compound that is a alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[3-6] [3], [3-1] [3-2] or [3-
3], R^7cIs a methyl group or a drug thereof
A physiologically acceptable salt, [3-7] [3], [3-1],
[3-2], [3-3], [3-4], [3-5] or
In [3-6], R^1c, R^2c, R^3cAnd R^4cBut water
Elementary atom or C ₁-C_FourCompounds that are alkoxy groups or their compounds
Pharmacologically acceptable salts, [3-8] [3], [3-
1], [3-2], [3-3], [3-4], [3-
5] or [3-6];^1c, R^2c, R^3cAnd R
^4cIs a hydrogen atom or a methoxy group, or its pharmacology
[3-9] In the above [3], R^1c,
R^2cAnd R^4cIs a hydrogen atom, and R^3cIs a methoxy group
R^7cIs a methyl group, and R^8cIs t-butoxycarbo
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
It is.

【００５５】化合物（３）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基」は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適
にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基が挙げられ、更に好適にはエチ
ル又はメチル基が挙げられ、特に好適にはメチル基が挙
げられる。The “C ₁ -C ₆ alkyl group” in the compound (3) has the same meaning as described in [1], preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group, more preferably An ethyl or methyl group is mentioned, and a methyl group is particularly preferred.

【００５６】化合物（３）における「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基」は、［１］において述べたのと同意義を示し、好
適にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基が挙げられ、更に好適には
エトキシ又はメトキシ基が挙げられ、特に好適にはメト
キシ基が挙げられる。The “C ₁ -C ₆ alkoxy group” in the compound (3) has the same meaning as described in [1], preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group, more preferably An ethoxy or methoxy group is mentioned, and a methoxy group is particularly preferred.

【００５７】化合物（３）における「ハロゲン原子」
は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適には
フッ素、塩素又は臭素原子が挙げられる。"Halogen atom" in compound (3)
Has the same meaning as described in [1], and is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

【００５８】化合物（３）における「アミノ基の保護
基」は、［１］において述べたのと同意義を示し、好適
には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又はｐ
−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、更に
好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、特
に好適にはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。The term "protecting group for amino group" in compound (3) has the same meaning as described in [1], and is preferably t-butoxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-bromobenzyl. Benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p
-Bromobenzyloxycarbonyl group, more preferably, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, and particularly preferably, t-butoxycarbonyl group. Groups.

【００５９】化合物（３）において、好適なＲ^1c、
Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cとしては、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ
^4cが同一又は異なって水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基である場合が挙げられ、更に好適なＲ^1c、Ｒ^2c、Ｒ
^3c及びＲ^4cとしては、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cが同一
又は異なって水素原子またはメトキシ基である場合が挙
げられ、特に好適なＲ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cとして
は、Ｒ^1c、Ｒ^2c及びＲ^4cが水素原子で、Ｒ^3bがメトキシ
基である場合が挙げられる。In the compound (3), suitable R ^1c ,
R ^2c , R ^3c and R ^4c include R ^1c , R ^2c , R ^3c and R
^4c may be the same or different and is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and more preferably R ^1c , R ^2c , R
^{Examples of 3c} and R ^4c include those in which R ^1c , R ^2c , R ^3c and R ^4c are the same or different and are each a hydrogen atom or a methoxy group. Particularly preferred R ^1c , R ^2c , R ^3c and R ^4c Is the case where R ^1c , R ^2c and R ^4c are hydrogen atoms and R ^3b is a methoxy group.

【００６０】化合物（３）において、好適なＲ^7cとして
は、Ｒ^7cがＣ₁−Ｃ₄アルキル基である場合が挙げられ、
更に好適なＲ^7cとしては、Ｒ^7cがＣ₁−Ｃ₂アルキル基で
ある場合が挙げられ、特に好適なＲ^7cとしては、Ｒ^7cが
メチル基である場合が挙げられる。In the compound (3), preferred R ^7c includes a case where R ^7c is a C ₁ -C ₄ alkyl group.
More preferable R ^7c includes a case where R ^7c is a C ₁ -C ₂ alkyl group, and particularly preferable R ^7c includes a case where R ^7c is a methyl group.

【００６１】化合物（３）において、好適なＲ^8cとして
は、Ｒ^8cが水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基であ
る場合が挙げられ、更に好適なＲ^8cとしては、Ｒ^8cが水
素原子又はｔ−ブトキシカルボニルである場合が挙げら
れ、特に好適なＲ^8cとしては、Ｒ^8cがｔ−ブトキシカル
ボニルである場合が挙げられる。化合物（３）の「薬理
上許容し得る塩」は、［１］において述べた塩と同意義
を示す。In the compound (3), preferred R ^8c is a case where R ^8c is a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group. More preferred R ^8c includes a case where R ^8c is a hydrogen atom or t-butoxycarbonyl, and particularly preferred R ^8c includes a case where R ^8c is t-butoxycarbonyl. The “pharmacologically acceptable salt” of the compound (3) has the same meaning as the salt described in [1].

【００６２】本発明の化合物（３）の具体例として、表
１７乃至表２６に例示する化合物を挙げることができ
る。Specific examples of the compound (3) of the present invention include the compounds exemplified in Tables 17 to 26.

【００６３】なお、表中の略号は、Ｍｅ：メチル、Ｅ
ｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、
Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：セカンダ
リーブチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、Ｂｚ：ベン
ジル、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ターシャリーブチルオ
キシカルボニル、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、Ｍｏ
ｚ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、４Ｂｒ
Ｚ：ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、を示す。The abbreviations in the table are: Me: methyl, E
t: ethyl, Pr: propyl, iPr: isopropyl,
Bu: butyl, iBu: isobutyl, sBu: secondary butyl, tBu: tertiary butyl, Bz: benzyl, Ac: acetyl, Boc: tertiary butyloxycarbonyl, Z: benzyloxycarbonyl, Mo
z: p-methoxybenzyloxycarbonyl, 4Br
Z: p-bromobenzyloxycarbonyl.

【００６４】[0064]

【化１７】 Embedded image

【００６５】[0065]

【表１７】 [Table 17]

【００６６】[0066]

【表１８】 [Table 18]

【００６７】[0067]

【表１９】 [Table 19]

【００６８】[0068]

【表２０】 [Table 20]

【００６９】[0069]

【表２１】 [Table 21]

【００７０】[0070]

【表２２】 [Table 22]

【００７１】[0071]

【表２３】 [Table 23]

【００７２】[0072]

【表２４】 [Table 24]

【００７３】[0073]

【表２５】 [Table 25]

【００７４】[0074]

【表２６】 上記の表中、好適には化合物番号９−２、９−３、９−
４、９−５、９−６、９−８、９−９、９−１０、９−
１１、９−１２、９−１３、９−１４、９−１５、９−
１６、９−１７、９−１８、９−１９、９−２０、９−
４６、９−４７、９−４８、９−４９、９−５０、９−
５１、９−５２、９−５３、９−５４、９−５９、９−
５６、９−５７、９−５８、１０−２、１０−３、１０
−４、１０−５、１０−６、１０−８、１０−９、１０
−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−
１４、１０−１５、１０−１６、１０−１７、１０−１
８、１０−１９、１０−２０、１０−４６、１０−４
７、１０−４８、１０−４９、１０−５０、１０−５
１、１０−５２、１０−５３、１０−５４、１０−５
５、１０−５６、１０−５７、１０−５８、１１−２、
１１−３、１１−４、１１−５、１１−６、１１−８、
１１−９、１１−１０、１１−１１、１１−１２、１１
−１３、１１−１４、１１−１５、１１−１６、１１−
１７、１１−１８、１１−１９、１１−２０、１１−４
６、１１−４７、１１−４８、１１−４９、１１−５
０、１１−５１、１１−５２、１１−５３、１１−５
４、１１−５５、１１−５６、１１−５７、１１−５
８、１２−２、１２−３、１２−４、１２−５、１２−
６、１２−８、１２−９、１２−１０、１２−１１、１
２−１２、１２−１３、１２−１４、１２−１５、１２
−１６、１２−１７、１２−１８、１２−１９、１２−
２０、１２−４６、１２−４７、１２−４８、１２−４
９、１２−５０、１２−５１、１２−５２、１２−５
３、１２−５４、１２−５５、１２−５６、１２−５
７、１２−５８、１３−２、１３−３、１３−４、１３
−５、１３−６、１３−８、１３−９、１３−１０、１
３−１１、１３−１２、１３−１３、１３−１４、１３
−１５、１３−１６、１３−１７、１３−１８、１３−
１９、１３−２０、１３−４６、１３−４７、１３−４
８、１３−４９、１３−５０、１３−５１、１３−５
２、１３−５３、１３−５４、１３−５５、１３−５
６、１３−５７又は１３−５８の化合物が挙げられ、さ
らに好適には化合物番号９−８、９−９、９−４６、９
−４７、１３−８、１３−９、１３−４６又は１３−４
７の化合物が挙げられ、特に好適には化合物番号９−８
の化合物、すなわちＮ−［２−［４−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシアセチル
アミノ］−５−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルカルバ
ミン酸ターシャリーブチルエステルが挙げられる。[Table 26] In the above table, preferably compound numbers 9-2, 9-3, 9-
4, 9-5, 9-6, 9-8, 9-9, 9-10, 9-
11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-
16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-
46, 9-47, 9-48, 9-49, 9-50, 9-
51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-59, 9-
56, 9-57, 9-58, 10-2, 10-3, 10
-4, 10-5, 10-6, 10-8, 10-9, 10
-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-
14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-1
8, 10-19, 10-20, 10-46, 10-4
7, 10-48, 10-49, 10-50, 10-5
1, 10-52, 10-53, 10-54, 10-5
5, 10-56, 10-57, 10-58, 11-2,
11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-8,
11-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11
-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-
17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-4
6, 11-47, 11-48, 11-49, 11-5
0, 11-51, 11-52, 11-53, 11-5
4, 11-55, 11-56, 11-57, 11-5
8, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-
6, 12-8, 12-9, 12-10, 12-11, 1
2-12, 12-13, 12-14, 12-15, 12
-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-
20, 12-46, 12-47, 12-48, 12-4
9, 12-50, 12-51, 12-52, 12-5
3, 12-54, 12-55, 12-56, 12-5
7, 12-58, 13-2, 13-3, 13-4, 13
-5, 13-6, 13-8, 13-9, 13-10, 1
3-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13
-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-
19, 13-20, 13-46, 13-47, 13-4
8, 13-49, 13-50, 13-51, 13-5
2, 13-53, 13-54, 13-55, 13-5
6, 13-57 or 13-58, more preferably Compound Nos. 9-8, 9-9, 9-46, 9
-47, 13-8, 13-9, 13-46 or 13-4
7, particularly preferably Compound Nos. 9-8.
Tert-butyl N- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetylamino] -5-methoxyphenyl] -N-methylcarbamate.

【００７５】［４］下記一般式[4] The following general formula

【００７６】[0076]

【化１８】 （式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dは水素原子、水酸
基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメチル基又
はハロゲン原子を示し、Ｒ^5d及びＲ^6dは、アミノ基の保
護基を示す。）を有する化合物（以後、化合物（４）と
いう。）に、アルカリ金属アルコキシドを反応させるこ
とを特徴とする、下記一般式Embedded image (Wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen atom) Wherein R ^5d and R ^6d represent an amino group-protecting group (hereinafter, referred to as compound (4)) with an alkali metal alkoxide.

【００７７】[0077]

【化１９】 （式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d、Ｒ^4d及びＲ^5dは、前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物（以後、化合物
（５）という。）又はその薬理上許容される塩の製造方
法。Embedded image (Wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d , R ^4d and R ^5d have the same meanings as described above) (hereinafter referred to as compound (5)) or a pharmacologically acceptable thereof. Method for producing salt.

【００７８】上記製造方法のうち、好適には、［４−
１］ ［４］において、Ｒ^5d及びＲ^6dが、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモベンジルオキ
シカルボニルである化合物又はその薬理上許容される塩
の製造方法、［４−２］ ［４］において、Ｒ^5d及びＲ
^6dが、同一であってｔ−ブトキシカルボニル基である化
合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［４−
３］ ［４］、［４−１］又は［４−２］において、Ｒ
^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dが、同一又は異なって水素原子
又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又はその薬理上
許容される塩の製造方法、［４−４］ ［４］、［４−
１］又は［４−２］において、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ
^4dが、同一又は異なって水素原子又はメトキシ基である
化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［４−
５］ ［４］において、Ｒ^5d及びＲ^6dが、ｔ−ブトキシ
カルボニル基であり、Ｒ^3dが、メトキシ基であり、
Ｒ^1d、Ｒ^2d及びＲ^4dが水素原子である化合物又はその薬
理上許容される塩の製造方法が挙げられる。Of the above production methods, [4-
1] In [4], a method for producing a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ^5d and R ^6d are t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl. , [4-2] In [4], R ^5d and R ^5d
A method for producing a compound wherein ^6d is the same and is a t-butoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [4-
3] In [4], [4-1] or [4-2], R
^A method for producing a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, [4-4] [4], [4-
1] or [4-2], R ^1d , R ^2d , R ^3d and R
^A method for producing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^4d is the same or different and is a hydrogen atom or a methoxy group, [4-
5] In [4], R ^5d and R ^6d are a t-butoxycarbonyl group, R ^3d is a methoxy group,
A method for producing a compound wherein R ^1d , R ^2d and R ^4d are hydrogen atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof can be mentioned.

【００７９】化合物（４）又は化合物（５）における
「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は、［１］において述べたのと
同意義を示し、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基が挙げら
れ、更に好適にはエチル又はメチル基が挙げられ、特に
好適にはメチル基が挙げられる。The “C ₁ -C ₆ alkyl group” in the compound (4) or compound (5) has the same meaning as described in [1], and is preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group. And more preferably an ethyl or methyl group, and particularly preferably a methyl group.

【００８０】化合物（４）又は化合物（５）における
「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基」は、［１］において述べたの
と同意義を示し、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基が挙げ
られ、更に好適にはエトキシ又はメトキシ基が挙げら
れ、特に好適にはメトキシ基が挙げられる。The “C ₁ -C ₆ alkoxy group” in the compound (4) or compound (5) has the same meaning as described in [1], and is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group. And more preferably an ethoxy or methoxy group, particularly preferably a methoxy group.

【００８１】化合物（４）又は化合物（５）における
「ハロゲン原子」は、［１］において述べたのと同意義
を示し、好適にはフッ素、塩素又は臭素原子が挙げられ
る。The "halogen atom" in the compound (4) or the compound (5) has the same meaning as described in [1], and is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

【００８２】化合物（４）又は化合物（５）における
「アミノ基の保護基」は、［１］において述べたのと同
意義を示し、好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基
が挙げられ、更に好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル
基が挙げられ、特に好適にはｔ−ブトキシカルボニル基
が挙げられる。The term "protecting group for amino group" in compound (4) or compound (5) has the same meaning as described in [1], and is preferably t-butoxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl. , P-bromobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, more preferably t-butoxycarbonyl,
A benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group can be mentioned, and a particularly preferred example is a t-butoxycarbonyl group.

【００８３】化合物（４）又は（５）において、好適な
Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dとしては、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d
及びＲ^4dが同一又は異なって水素原子またはＣ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ基である場合が挙げられ、更に好適なＲ^1d、Ｒ
^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dとしては、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4d
が同一又は異なって水素原子またはメトキシ基である場
合が挙げられ、特に好適なＲ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dと
しては、Ｒ^1d、Ｒ^2d及びＲ^4dが水素原子で、Ｒ^3dがメト
キシ基である場合が挙げられる。In the compound (4) or (5), R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are preferably R ^1d , R ^2d , R ^3d
And when R ^4d are the same or different and each is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group and the like, more preferred R ^1d, R
^2d , R ^3d and R ^4d include R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d
Are the same or different and each is a hydrogen atom or a methoxy group. Particularly preferred R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are R ^1d , R ^2d and R ^4d are hydrogen atoms, and R ^3d is And a methoxy group.

【００８４】化合物（４）において、好適なＲ^5d及びＲ
^6dとしては、Ｒ^5d及びＲ^6dが同一又は異なってｔ−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモベンジル
オキシカルボニル基である場合が挙げられ、更に好適な
Ｒ^5d及びＲ^6dとしては、Ｒ^5d及びＲ^6dが同一であって、
ｔ−ブトキシカルボニルである場合が挙げられる。In the compound (4), R ^5d and R
The ^6d, R ^5d and R ^6d are the same or different and t- butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p- when methoxy benzyloxycarbonyl or p- bromo benzyloxycarbonyl group and the like, further preferred R ^5d and As R ^6d , R ^5d and R ^6d are the same,
and t-butoxycarbonyl.

【００８５】化合物（５）において、好適なＲ^5dとして
は、Ｒ^5dがｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である場合が挙
げられ、更に好適なＲ^5dとしては、Ｒ^5dがｔ−ブトキシ
カルボニルである場合が挙げられる。In the compound (5), preferred R ^5d includes a case where R ^5d is t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group. Suitable R ^5d includes the case where R ^5d is t-butoxycarbonyl.

【００８６】化合物（５）の「薬理上許容し得る塩」
は、［１］において述べた塩と同意義を示す。"Pharmacologically acceptable salt" of compound (5)
Has the same meaning as the salt described in [1].

【００８７】［５］下記一般式[5] The following general formula

【００８８】[0088]

【化２０】 を有する化合物（以後、化合物（６）という。）と、下
記一般式Embedded image (Hereinafter, referred to as compound (6)) and a compound represented by the following general formula:

【００８９】[0089]

【化２１】 （式中、Ｒ^1e乃至Ｒ^4eは水素原子、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ベンジルオキシ基、
アセトキシ基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子
を示し、Ｒ^7eは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ^8eは、
水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）を有する化合
物（以後、化合物（７）という。）を、縮合剤の存在
下、縮合させ、下記一般式Embedded image (Wherein, R ^{1e to} R ^4e represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group,
An acetoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen atom, R ^7e represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ^8e is
Shows a protecting group for a hydrogen atom or an amino group. Is condensed in the presence of a condensing agent to obtain a compound represented by the following general formula:

【００９０】[0090]

【化２２】 （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e、Ｒ^7e及びＲ^8eは、前
述したものと同意義を示す。）を有する化合物（以後、
化合物（８）という。）を製造し、必要に応じてアミノ
基の保護基を除去し、酸の存在下、閉環させることを特
徴とする、下記一般式Embedded image (Wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e , R ^7e and R ^8e have the same meanings as described above)
It is called compound (8). Wherein the amino group is removed, if necessary, and the ring is closed in the presence of an acid.

【００９１】[0091]

【化２３】 （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e及びＲ^7eは、前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物（以後、化合物
（９）という。）又はその薬理上許容される塩の製造方
法。Embedded image (Wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e and R ^7e have the same meanings as described above) (hereinafter referred to as compound (9)) or a pharmacologically acceptable thereof. Method for producing salt.

【００９２】上記製造方法において、好適には、［５−
１］ ［５］において、Ｒ^8eが、水素原子、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ブロモベン
ジルオキシカルボニル基であるであるベンズイミダゾー
ル化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［５
−２］ ［５］において、Ｒ^8eが、水素原子、ｔ−ブト
キシカルボニル基であるベンズイミダゾール化合物又は
その薬理上許容される塩の製造方法、［５−３］
［５］において、Ｒ^8eが、ｔ−ブトキシカルボニル基で
あるベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容され
る塩の製造方法、［５−４］ ［５］、［５−１］、
［５−２］又は［５−３］において、Ｒ^7eが、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル基であるベンズイミダゾール化合物又はその薬
理上許容される塩の製造方法、［５−５] ［５］、
［５−１］、［５−２］又は［５−３］において、Ｒ^7e
が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基であるベンズイミダゾール化合
物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［５−６］
［５］、［５−１］、［５−２］又は［５−３］に
おいて、Ｒ^7eが、メチル基であるベンズイミダゾール化
合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［５−
７］ ［５］、［５−１］、［５−２］、［５−３］、
［５−４］、［５−５］又は［５−６］において、
Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e又はＲ^4eが、同一又は異なって水素原
子又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であるベンズイミダゾール
化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［５−
８］ ［５］、［５−１］、［５−２］、［５−３］、
［５−４］、［５−５］又は［５−６］において、
Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e又はＲ^4eが、同一又は異なって水素原
子又はメトキシ基である記載のベンズイミダゾール化合
物又はその薬理上許容される塩の製造方法、［５−９］
［５］において、Ｒ^3eが、メトキシ基であり、Ｒ^1e、
Ｒ^2e及びＲ^4eが、水素原子であり、Ｒ^7eが、メチル基で
あるベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容され
る塩の製造方法が挙げられる。In the above production method, preferably, [5-
1] The benzimidazole compound according to [5], wherein R ^8e is a hydrogen atom, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group or a p-bromobenzyloxycarbonyl group, or a pharmacological compound thereof Production method of the above acceptable salt, [5
-2] In [5], a method for producing a benzimidazole compound in which R ^8e is a hydrogen atom or a t-butoxycarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, [5-3]
In [5], a method for producing a benzimidazole compound wherein R ^8e is a t-butoxycarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, [5-4] [5], [5-1],
In [5-2] or [5-3], R ^7e represents C ₁ -C ₄
A method for producing a benzimidazole compound which is an alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [5-5] [5],
In [5-1], [5-2] or [5-3], R ^7e
There a method for producing a C ₁ -C ₂ benzimidazole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is an alkyl group, [5-6]
In [5], [5-1], [5-2] or [5-3], a method for producing a benzimidazole compound wherein R ^7e is a methyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
7] [5], [5-1], [5-2], [5-3],
In [5-4], [5-5] or [5-6],
A process for producing a benzimidazole compound wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e or R ^4e are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [5-
8] [5], [5-1], [5-2], [5-3],
In [5-4], [5-5] or [5-6],
Wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e or R ^4e are the same or different and each is a hydrogen atom or a methoxy group, or a process for producing a pharmacologically acceptable salt thereof, according to [5-9].
In [5], R ^3e is a methoxy group, and R ^1e ,
A method for producing a benzimidazole compound wherein R ^2e and R ^4e are hydrogen atoms and R ^7e is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.

【００９３】化合物（７）、（８）又は（９）において
「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は、［１］において述べたのと
同意義を示し、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基が挙げら
れ、更に好適にはエチル又はメチル基が挙げられ、特に
好適にはメチル基が挙げられる。In the compound (7), (8) or (9), “C ₁ -C ₆ alkyl group” has the same meaning as described in [1], and is preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group. And more preferably an ethyl or methyl group, and particularly preferably a methyl group.

【００９４】化合物（７）、（８）又は（９）において
「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基」は、［１］において述べたの
と同意義を示し、好適にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基が挙げ
られ、更に好適にはエトキシ又はメトキシ基が挙げら
れ、特に好適にはメトキシ基が挙げられる。In the compound (7), (8) or (9), “C ₁ -C ₆ alkoxy group” has the same meaning as described in [1], and is preferably a C ₁ -C ₄ alkoxy group. And more preferably an ethoxy or methoxy group, particularly preferably a methoxy group.

【００９５】化合物（７）、（８）又は（９）において
「ハロゲン原子」は、［１］において述べたのと同意義
を示し、好適にはフッ素、塩素又は臭素原子が挙げられ
る。The "halogen atom" in the compound (7), (8) or (9) has the same meaning as described in [1], and is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

【００９６】化合物（７）又は（８）において「アミノ
基の保護基」は、［１］において述べたのと同意義を示
し、好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げら
れ、更に好適には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基が挙げ
られ、特に好適にはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げら
れる。In the compound (7) or (8), the term "protecting group for amino group" has the same meaning as described in [1], and is preferably t-butoxycarbonyl, benzyl, p-
-Methoxybenzyl, p-bromobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl, more preferably t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy. A carbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group is exemplified, and a particularly preferred example is a t-butoxycarbonyl group.

【００９７】化合物（７）、（８）又は（９）におい
て、好適なＲ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eとしては、Ｒ^1e、
Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eが同一又は異なって水素原子または
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基である場合が挙げられ、更に好適
なＲ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eとしては、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ
^3e及びＲ^4eが同一又は異なって水素原子またはメトキシ
基である場合が挙げられ、特に好適なＲ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e
及びＲ^4eとしては、Ｒ^1e、Ｒ^2e及びＲ^4eが水素原子で、
Ｒ^3eがメトキシ基である場合が挙げられる。In the compound (7), (8) or (9), preferred R ^1e , R ^2e , R ^3e and R ^4e include R ^1e ,
R ^2e , R ^3e and R ^4e may be the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group. More preferred R ^1e , R ^2e , R ^3e and R ^4e include R ^1e , R ^2e , R
^3e and R ^4e may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a methoxy group, and particularly preferred are R ^1e , R ^2e and R ^3e.
And R ^4e , R ^1e , R ^2e and R ^4e are hydrogen atoms,
R ^3e is a methoxy group.

【００９８】化合物（７）、（８）又は（９）におい
て、好適なＲ^7eとしては、Ｒ^7eがＣ₁−Ｃ₄アルキル基で
ある場合が挙げられ、更に好適なＲ^7eとしては、Ｒ^7eが
Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基である場合が挙げられ、特に好適な
Ｒ^7eとしては、Ｒ^7eがメチル基である場合が挙げられ
る。In the compound (7), (8) or (9), preferred R ^7e includes a case where R ^7e is a C ₁ -C ₄ alkyl group, and more preferred R ^7e is R ^{7e. A} case where ^7e is a C ₁ -C ₂ alkyl group is mentioned, and a particularly preferred R ^7e is a case where R ^7e is a methyl group.

【００９９】化合物（７）又は（８）において、好適な
Ｒ^8eとしては、Ｒ^8eがｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基であ
る場合が挙げられ、更に好適なＲ^8eとしては、Ｒ^8eが水
素原子又はｔ−ブトキシカルボニルである場合が挙げら
れ、特に好適なＲ^8eとしては、Ｒ^8eがｔ−ブトキシカル
ボニルである場合が挙げられる。In the compound (7) or (8), preferred R ^8e is a case where R ^8e is a t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group. More preferable R ^8e includes a case where R ^8e is a hydrogen atom or t-butoxycarbonyl, and particularly preferable R ^8e includes a case where R ^8e is t-butoxycarbonyl.

【０１００】化合物（９）の「薬理上許容し得る塩」
は、［１］において述べた塩と同意義を示す。"Pharmacologically acceptable salt" of compound (9)
Has the same meaning as the salt described in [1].

【０１０１】[0101]

【発明の実施の形態】本願発明の合成中間体［１］乃至
［３］を製造する方法及び本願発明の製造方法［４］及
び［５］について詳細に説明する。 ［１］化合物（１）は、下記式で示される方法によって
製造することができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The method for producing the synthetic intermediates [1] to [3] of the present invention and the production methods [4] and [5] of the present invention will be described in detail. [1] Compound (1) can be produced by a method represented by the following formula.

【０１０２】[0102]

【化２４】 式中、Ｒ^1a乃至Ｒ^6aは、前述したのと同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^{1a to} R ^6a have the same meaning as described above.

【０１０３】本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、
一般式（１０）で示される化合物（以後、化合物（１
０）という。）を所望のアミノ保護基の導入試薬と反応
させることにより行なわれる。This step is carried out in an inert solvent in the presence of a base.
The compound represented by the general formula (10) (hereinafter, compound (1)
0). ) Is reacted with a reagent for introducing a desired amino-protecting group.

【０１０４】使用されるアミノ基の導入試薬としては、
アミノ保護基を有するハライド又は酸無水物が好適であ
り、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルクロライド、ｔ−
ブトキシカルボニルブロマイドのようなｔ−ブトキシカ
ルボニルハライド；ジ−ｔ−ブトキシカルボニルジカー
ボネート；トリチルクロライド、トリチルブロマイドの
ようなトリチルハライド；ベンジルクロライド、ベンジ
ルブロマイド、メチルベンジルクロライド、メトキシベ
ンジルクロライド、メトキシベンジルブロマイド、ブロ
モベンジルクロライド、ナフチルメチルクロライドのよ
うなＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はハロゲ
ンで置換されていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−メチル
ハライド；又はベンジルオキシカルボニルクロライド、
ベンジルオキシカルボニルブロマイド、メチルベンジル
オキシカルボニルクロライド、メトキシベンジルオキシ
カルボニルクロライド、メトキシベンジルオキシカルボ
ニルブロマイド、ブロモベンジルオキシカルボニルクロ
ライド、ナフチルメチルオキシカルボニルクロライドの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−メチ
ルオキシカルボニルハライドが挙げられ、好適には、ｔ
−ブトキシカルボニルハライド、ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルジカーボネート又はメトキシ若しくはブロモで置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニルハライド
が挙げられ、さらに好適には、ｔ−ブトキシカルボニル
クロリド、ｔ−ブトキシカルボニルブロマイド又はジ−
ｔ−ブトキシカルボニルジカーボネートが挙げられ、特
に好適には、ジ−ｔ−ブトキシカルボニルジカーボネー
トが挙げられる。As the reagent for introducing an amino group to be used,
Halides or acid anhydrides having an amino protecting group are preferred, for example, t-butoxycarbonyl chloride, t-
T-butoxycarbonyl halide such as butoxycarbonyl bromide; di-t-butoxycarbonyl dicarbonate; trityl chloride such as trityl chloride and trityl bromide; benzyl chloride, benzyl bromide, methylbenzyl chloride, methoxybenzyl chloride, methoxybenzyl bromide; bromobenzyl chloride, naphthylmethyl chloride C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or halogen optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryl, such as chloride - methyl halide; or benzyloxycarbonyl chloride,
C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, such as benzyloxycarbonyl bromide, methylbenzyloxycarbonyl chloride, methoxybenzyloxycarbonyl chloride, methoxybenzyloxycarbonyl bromide, bromobenzyloxycarbonyl chloride, naphthylmethyloxycarbonyl chloride Or C ₆ -C ₁₀ aryl-methyloxycarbonyl halide which may be substituted with halogen.
-Butoxycarbonyl halide, di-t-butoxycarbonyl dicarbonate or benzyloxycarbonyl halide optionally substituted with methoxy or bromo, more preferably t-butoxycarbonyl chloride, t-butoxycarbonyl bromide or −
T-butoxycarbonyl dicarbonate is mentioned, and di-t-butoxycarbonyl dicarbonate is particularly preferred.

【０１０５】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、
水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化
物；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのようなア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物；トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の
ような脂肪族アミン；又はピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンのような芳香族アミンが挙げられ、好適には、
脂肪族アミン、芳香族アミン、アルカリ金属アルコキシ
ド又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物
が挙げられ、さらに好適には、トリエチルアミン、ピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリ
ウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられ、
特に好適には、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ンが挙げられる。The base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; calcium hydroxide, barium hydroxide,
Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide; alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, hydrogen Alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as calcium iodide; aliphatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); or pyridine; Aromatic amines such as (N, N-dimethylamino) pyridine, aniline, N, N-dimethylaniline, and the like.
Examples thereof include aliphatic amines, aromatic amines, alkali metal alkoxides, and alkali metal or alkaline earth metal hydrides, and more preferably, triethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and potassium t-butoxide. Or sodium hydride,
Particularly preferred is 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.

【０１０６】また、使用される塩基の量は０．０１乃至
２当量であり、好適には、０．０２乃至０．１当量であ
る。The amount of the base used is 0.01 to 2 equivalents, preferably 0.02 to 0.1 equivalents.

【０１０７】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルのような
エステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのようなアミド類；ジメチルスロホキシドスルホキ
シド類又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適
には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、エステル類、アミド類又はニトリル類を挙げる
ことができ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、アミド類又はニトリル類を挙
げることができ、特に好適には、メチレンクロリド又は
酢酸エチルを挙げることができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate; nitriles such as acetonitrile;
Amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dimethylsulfoxide sulfoxides or a mixed solvent thereof, preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, Ethers, esters, amides or nitriles can be mentioned, and more preferably, halogenated hydrocarbons,
Examples thereof include ethers, esters, amides and nitriles, and particularly preferably methylene chloride or ethyl acetate.

【０１０８】反応温度は、出発物質、溶媒の種類等によ
り異なるが、通常−１０乃至１００℃（好適には、０乃
至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異な
るが、通常１０分乃至１０時間（好適には、３０分乃至
５時間）である。The reaction temperature varies depending on the starting material, the kind of the solvent and the like, but is usually -10 to 100 ° C (preferably 0 to 50 ° C). The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Minutes to 10 hours (preferably, 30 minutes to 5 hours).

【０１０９】上記目的化合物は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合に
は、適宜濾去し、必要に応じて、適宜中和して、冷却し
析出した結晶をろ取すること、溶媒を留去すること、又
は溶媒を留去した後、残留物に水を加え、適当な水不混
和性溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した
後、溶媒を留去することによって目的化合物を分離する
ことができる。また、必要ならば、常法に従って、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製す
ることができる。 ［２］化合物（２）は、下記式で示される方法によって
製造することができる。The target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off and, if necessary, appropriately neutralized, and the crystals precipitated by cooling are collected by filtration, the solvent is distilled off, or the solvent is distilled off. After that, water is added to the residue, extracted with a suitable water-immiscible solvent, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like. [2] Compound (2) can be produced by a method represented by the following formula.

【０１１０】[0110]

【化２５】 式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4b、Ｒ^7b及びＲ^8bは、前述
したのと同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^1b , R ^2b , R ^3b , R ^4b , R ^7b and R ^8b have the same meaning as described above.

【０１１１】本工程は、一般式（１１）で示される化合
物（以後、化合物（１１）という。）に不活性溶媒中、
還元剤を作用させ、ニトロ基をアミノ基に還元すること
により達成される。使用される還元剤としては、ニトロ
基を還元しアミノ基を生成させるものであれば、特に制
限はないが、通常の接触還元法に用いられる、水素と接
触還元触媒の組み合わせが好適である。In this step, a compound represented by the general formula (11) (hereinafter, referred to as compound (11)) is added to an inert solvent.
It is achieved by reducing a nitro group to an amino group with the action of a reducing agent. The reducing agent to be used is not particularly limited as long as it reduces an nitro group to generate an amino group, but a combination of hydrogen and a catalytic reduction catalyst used in a usual catalytic reduction method is preferable.

【０１１２】接触還元触媒としては、例えば、パラジウ
ムー炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムを
挙げることができ、好適には、パラジウムー炭素を挙げ
ることができる。As the catalytic reduction catalyst, for example, palladium-carbon, palladium black, Raney-nickel, platinum oxide,
Platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, and palladium-barium sulfate can be mentioned, and preferably, palladium-carbon can be mentioned.

【０１１３】使用される水素の圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）で
ある。Although the pressure of the hydrogen used is not particularly limited, it is usually 1 to 10 atm (preferably 1 to 3 atm).

【０１１４】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのよ
うなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エメチルのようなエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類又はこれらの混合溶媒を挙げる
ことができ、好適には、芳香族炭化水素類、エ−テル
類、アルコ−ル類、含水アルコ−ル類又はアミド類であ
り、特に好適には、トルエン又はメタノールを挙げるこ
とができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, and ethyl methyl propionate; N, N-dimethylformamide; Such as N-dimethylacetamide Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, and preferably aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, hydrous alcohols or amides. Yes, particularly preferred is toluene or methanol.

【０１１５】反応温度は、出発物質、溶媒及び触媒の種
類等により異なるが、通常０乃至１００℃（好適には、
１０乃至６０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、通常５分乃至２４時間（好適には、１０分
乃至１０時間）である。The reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst and the like, but is usually 0 to 100 ° C. (preferably,
10 to 60 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).

【０１１６】上記目的化合物は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合に
は、適宜濾去し、必要に応じて、適宜中和して、冷却し
析出した結晶をろ取すること、溶媒を留去すること、又
は溶媒を留去した後、残留物に水を加え、適当な水不混
和性溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した
後、溶媒を留去することによって目的化合物を分離する
ことができる。また、必要ならば、常法に従って、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製す
ることができる。 ［３］化合物（３）は、後述する［５］に記載する第１
工程及び第２工程の方法により製造することができる。 ［４］化合物（４）を原料とする、化合物（５）の製造
方法は、下記の反応式により示される。The target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off and, if necessary, appropriately neutralized, and the crystals precipitated by cooling are collected by filtration, the solvent is distilled off, or the solvent is distilled off. After that, water is added to the residue, extracted with a suitable water-immiscible solvent, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like. [3] Compound (3) is the first compound described in [5] described below.
It can be manufactured by the method of the step and the second step. [4] A method for producing compound (5) using compound (4) as a starting material is shown by the following reaction formula.

【０１１７】[0117]

【化２６】 式中、Ｒ^1d乃至Ｒ^6dは、前述したのと同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^{1d to} R ^6d have the same meaning as described above.

【０１１８】本工程は、化合物（４）を不活性溶媒中、
アルカリ金属アルコキシドと反応させることにより達成
される。In this step, compound (4) was dissolved in an inert solvent
It is achieved by reacting with an alkali metal alkoxide.

【０１１９】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのよ
うなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エチルのようなエステル類；
アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシドスルホキシド類又はこ
れらの混合溶媒が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素
類、エーテル類、アルコール類、アミド類、ニトリル類
又はこれら有機溶剤の混合溶剤が挙げられ、さらに好適
には、芳香族炭化水素類、アルコール類又はこれらの混
合溶剤、特に好適には、トルエンとメタノールの混合溶
剤が挙げられる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate and ethyl propionate;
Nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dimethylsulfoxidesulfoxides or a mixed solvent thereof; preferably, aromatic hydrocarbons, ethers , Alcohols, amides, nitriles or a mixed solvent of these organic solvents, more preferably an aromatic hydrocarbon, an alcohol or a mixed solvent thereof, particularly preferably a mixture of toluene and methanol. Solvents.

【０１２０】使用されるアルカリ金属アルコキシドとし
ては、例えば、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシドが挙げられ、好適には、ナトリウムメトキシド
が挙げられる。Examples of the alkali metal alkoxide to be used include alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide and potassium t-butoxide. Methoxide.

【０１２１】使用されるアルカリ金属アルコキシドの量
は、０．１乃至１０当量（好適には、０．５乃至１当
量）である。The amount of the alkali metal alkoxide used is 0.1 to 10 equivalents (preferably 0.5 to 1 equivalent).

【０１２２】反応温度は−１０乃至１００℃（好適に
は、０乃至５０℃）であり、反応時間は反応温度等によ
り異なるが、通常１０分乃至１０時間（好適には、３０
分乃至５時間）である。The reaction temperature is -10 to 100 ° C (preferably 0 to 50 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes).
Minutes to 5 hours).

【０１２３】上記目的化合物（５）は、常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する
場合には、適宜濾去し、必要に応じて、適宜中和して、
冷却し析出した結晶をろ取すること、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した後、残留物に水を加え、適当な
水不混和性溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥した後、溶媒を留去することによって目的化合物を分
離することができる。また、必要ならば、常法に従っ
て、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によ
り精製することができる。The target compound (5) is prepared according to a conventional method.
Collected from the reaction mixture. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off and, if necessary, appropriately neutralized,
After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, the solvent is distilled off, or after the solvent is distilled off, water is added to the residue, extracted with a suitable water-immiscible solvent, and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. After that, the target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like.

【０１２４】上記製造法のうち、好適な実施の形態とし
ては、下記一般式Among the above production methods, a preferred embodiment is the following general formula:

【０１２５】[0125]

【化２７】 を有する化合物を、芳香族炭化水素類、アルコール類又
はこれらの混合溶剤中、リチウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−
ブトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドと反応させるこ
とを特徴とする、下記一般式Embedded image In an aromatic hydrocarbon, an alcohol or a mixed solvent thereof, lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-
Characterized by reacting with butoxide or potassium t-butoxide, the following general formula

【０１２６】[0126]

【化２８】 を有する化合物の製造法であり、更に好適な実施の形態
としては、下記一般式Embedded image A method for producing a compound having the following general formula:

【０１２７】[0127]

【化２９】 を有する化合物を、トルエンとメタノールの混合溶剤
中、ナトリウムメトキシドと反応させることを特徴とす
る、下記一般式Embedded image Characterized by reacting a compound having the following formula with sodium methoxide in a mixed solvent of toluene and methanol,

【０１２８】[0128]

【化３０】 を有する化合物の製造法である。［５］化合物（６）及
び（７）を原料とする化合物（９）の製造方法は、下記
式で示される３つの工程により実施される。Embedded image This is a method for producing a compound having the formula: [5] The method for producing compound (9) using compounds (6) and (7) as starting materials is carried out by three steps represented by the following formulas.

【０１２９】[0129]

【化３１】 式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e、Ｒ^7e及びＲ^8eは、前述
したのと同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e , R ^7e and R ^8e have the same meaning as described above.

【０１３０】すなわち、本製造方法は、化合物（６）と
（７）を、結合剤の存在下に縮合させて化合物（９）を
製造し（第１工程）、次いで必要に応じてアミノ基の保
護基を除去し（第２工程）、酸の存在下に閉環させて化
合物（９）を製造する（第３工程）ことからなる。以
下、各工程にわけて詳細に説明する。That is, in this production method, the compounds (6) and (7) are condensed in the presence of a binder to produce a compound (9) (first step). The compound (9) is produced by removing the protecting group (second step) and closing the ring in the presence of an acid (third step). Hereinafter, each step will be described in detail.

【０１３１】（第１工程）本工程は、化合物（６）と化
合物（７）を反応させて、化合物（８）を製造する工程
である。(First Step) This step is a step of reacting compound (6) with compound (7) to produce compound (8).

【０１３２】本工程は、不活性溶媒中化合物（６）及び
（７）に、塩基の存在下、縮合剤を作用させることによ
り達成される。This step is achieved by reacting compounds (6) and (7) in an inert solvent with a condensing agent in the presence of a base.

【０１３３】使用される縮合剤は、カルボン酸化合物と
アミン化合物を縮合させ、アミド化合物を製造させるも
のであれば特に限定はなく、例えば、メチルホスホン酸
環状無水物、エチルホスホン酸環状無水物、プロピルホ
スホン酸環状無水物、ブチルホスホン酸環状無水物のよ
うなＣ₁−Ｃ₄アルキルホスホン酸環状無水物；ジメチル
燐酸シアニド、ジエチル燐酸シアニド、ジブチル燐酸シ
アニドのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル燐酸シアニド；又はジ
フェニル燐酸アジド、ジトリル燐酸アジド、ジナフチル
燐酸アジドのようなジＣ₆−Ｃ₁₀アリール燐酸アジドを
挙げることができ、好適には、Ｃ₂−Ｃ₃アルキルホスホ
ン酸環状無水物、ジエチル燐酸シアニド又はジフェニル
燐酸アジドを挙げることができ、特に好適には、プロピ
ルホスホン酸環状無水物を挙げることができる。The condensing agent used is not particularly limited as long as the amide compound is produced by condensing the carboxylic acid compound and the amine compound. Examples thereof include methylphosphonic acid cyclic anhydride, ethylphosphonic acid cyclic anhydride, and propyl compound. C ₁ -C ₄ alkylphosphonic acid cyclic anhydrides such as phosphonic acid cyclic anhydride and butylphosphonic acid cyclic anhydride; C ₁ -C ₄ alkyl phosphoric acid cyanide such as dimethyl phosphoric acid cyanide, diethyl phosphoric acid cyanide, dibutyl phosphoric acid cyanide; or diphenyl phosphate azide, ditolyl phosphate azide, there may be mentioned di-C ₆ -C ₁₀ aryl phosphate azide such as dinaphthyl phosphate azide, preferably, C ₂ -C ₃ alkyl phosphonic acid cyclic anhydride, diethyl phosphate cyanide or Diphenyl phosphate azide can be mentioned, and particularly preferably, propyl phosphonic acid It can be exemplified Jo anhydride.

【０１３４】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、
水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水素化
物；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのようなア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物；トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の
ような脂肪族アミン類；又はピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンのような芳香族アミン類を挙げることがで
き、好適には、脂肪族アミン類又は芳香族アミン類を挙
げることができ、さらに好適には、トリエチルアミン又
はジイソプロピルエチルアミンを挙げることができる。The base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; calcium hydroxide, barium hydroxide,
Alkaline earth metal hydrides such as magnesium hydroxide; alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, hydrogenation Alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as calcium; aliphatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); or pyridine, (N, N-
(Dimethylamino) pyridine, aniline, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, and more preferably, aliphatic amines or aromatic amines, more preferably, Mention may be made of triethylamine or diisopropylethylamine.

【０１３５】使用される塩基の量は１乃至３当量であ
り、好適には、１．２乃至２当量である。The amount of the base used is 1 to 3 equivalents, preferably 1.2 to 2 equivalents.

【０１３６】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エメチルのよう
なエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類又はこれらの混合溶媒を挙げること
ができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、ニトリル類又はアミド類を挙げることができ、さら
に好適には、ハロゲン化炭化水素類又はニトリル類を挙
げることができ、特に好適には、メチレンクロリド又は
アセトニトリルを挙げることができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate and emethyl propionate; nitriles such as acetonitrile;
Examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, ethers, Nitriles or amides can be mentioned, more preferably, halogenated hydrocarbons or nitriles can be mentioned, and particularly preferably, methylene chloride or acetonitrile can be mentioned.

【０１３７】反応温度は、通常、-２０℃乃至１００℃
（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応に要す
る時間は、反応温度等によって異なるが、１５分間乃至
１０時間（好適には、３０分間乃至５時間）である。The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C.
(Preferably −10 ° C. to 30 ° C.), and the time required for the reaction is 15 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours), depending on the reaction temperature and the like.

【０１３８】反応の目的化合物は、常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、適宜中和し、溶媒を留
去することによって、又は溶媒を留去した後、残留物に
水を加え、適当な水不混和性溶媒で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することによっ
て目的化合物を分離することができる。また、必要なら
ば、常法に従って、例えば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することができる。 （第２工程）必要に応じて行なう工程であるアミノ基の
保護基を除去する工程は、保護基の種類によって除去反
応は異なるが、有機合成化学の分野で知られた通常の反
応、例えば酸、塩基又は還元剤との反応により除去する
ことができる。The target compound of the reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, appropriately neutralized, by distilling off the solvent, or after distilling off the solvent, adding water to the residue, extracting with a suitable water-immiscible solvent, drying over anhydrous magnesium sulfate and the like, The target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like. (Second step) The step of removing an amino-protecting group, which is an optional step, differs depending on the type of the protecting group, but may be a usual reaction known in the field of synthetic organic chemistry, for example, an acid. , A base or a reducing agent.

【０１３９】例えば、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシ
カルボニル基又はトリチル基である場合には、不活性溶
剤中、相当する化合物を酸と反応させることにより、該
保護基が除去される。For example, when the protecting group for the amino group is a t-butoxycarbonyl group or a trityl group, the protecting group is removed by reacting the corresponding compound with an acid in an inert solvent.

【０１４０】使用される酸は、例えば、塩化水素、硝
酸、塩酸、硫酸、燐酸のような無機酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸、ダウ
エックス５０Ｗ（登録商標）のような強酸性の陽イオン
交換樹脂が挙げられ、好適には、無機酸及び有機酸が挙
げられ、更に好適には、塩酸、硫酸、燐酸又はトリフル
オロ酢酸が挙げられ、特に好適には、塩酸が挙げられ
る。The acids used include, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and trifluoride. Examples thereof include a Lewis acid such as boron fluoride, and a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50W (registered trademark), preferably an inorganic acid and an organic acid, and more preferably hydrochloric acid and sulfuric acid. , Phosphoric acid or trifluoroacetic acid, and particularly preferably, hydrochloric acid.

【０１４１】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのよ
うなアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エメチルのようなエステル
類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好適には、芳
香族炭化水素類、アルコール類又はエステル類が挙げら
れ、さらに好適には、アルコール類又はエステル類が挙
げられ、特に好適には、メタノール、エタノール又は酢
酸エチルが挙げられる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate and ethyl methyl propionate; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N Amides such as N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably, aromatic hydrocarbons, alcohols or esters, more preferably, Alcohols or esters are mentioned, and particularly preferred are methanol, ethanol and ethyl acetate.

【０１４２】反応温度は、出発物質、溶媒及び酸の種類
等により異なるが、通常０乃至１５０℃（好適には、１
０乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、通常５分乃至２４時間（好適には、１０分
乃至１０時間）である。The reaction temperature varies depending on the type of the starting material, solvent and acid, but is usually from 0 to 150 ° C. (preferably 1 to 150 ° C.).
0 to 100 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).

【０１４３】また例えば、アミノ基の保護基が置換され
ていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−メチル基又は置換さ
れていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリール−メチルオキシカル
ボニル基である場合には、不活性溶媒中、相当する化合
物を還元剤と接触させることにより（好適には、接触還
元触媒下に、水素と接触させることにより）、該保護基
が除去される。For example, when the amino-protecting group is an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryl-methyl group or an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryl-methyloxycarbonyl group, The protective group is removed by contacting the corresponding compound with a reducing agent in an inert solvent (preferably by contacting with hydrogen under a catalytic reduction catalyst).

【０１４４】使用される接触還元触媒は、通常の接触還
元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、
例えば、パラジウムー炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッ
ケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウ
ム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジ
ウム−硫酸バリウムが挙げられ、好適には、パラジウム
ー炭素が挙げられる。The catalytic reduction catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reduction reaction.
For example, palladium-carbon, palladium black, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride or palladium-barium sulfate can be mentioned, and preferably palladium-carbon.

【０１４５】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのよ
うなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エメチルのようなエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類又はこれらの混合溶媒が挙げら
れ、好適には、芳香族炭化水素類、エ−テル類、アルコ
−ル類、含水アルコ−ル類又はアミド類が挙げられ、特
に好適には、トルエン又はメタノールが挙げられる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, mesitylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ethers such as ethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, and ethyl methyl propionate; N, N-dimethylformamide; Such as N-dimethylacetamide Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, and preferably, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, hydrous alcohols or amides. Particularly preferred is toluene or methanol.

【０１４６】使用される水素の圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）で
ある。Although the pressure of the hydrogen used is not particularly limited, it is usually 1 to 10 atm (preferably 1 to 3 atm).

【０１４７】反応温度は、出発物質、溶媒及び触媒の種
類等により異なるが、通常０乃至１００℃（好適には、
１０乃至６０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、通常５分乃至２４時間（好適には、１０分
乃至１０時間）である。The reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst and the like, but is usually 0 to 100 ° C. (preferably,
10 to 60 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).

【０１４８】反応の目的化合物は、常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合
には、適宜濾去し、必要に応じて、適宜中和して、冷却
し析出した結晶をろ取すること、溶媒を留去すること、
又は溶媒を留去した後、残留物に水を加え、適当な水不
混和性溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し
た後、溶媒を留去することによって目的化合物を分離す
ることができる。また、必要ならば、常法に従って、例
えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製
することができる。 （第３工程）化合物（８）を閉環させ、化合物（９）を
製造する工程は、不活性溶媒中、必要に応じてアミノ基
が除去された化合物を酸と反応させることにより達成さ
れる。The target compound of the reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and, if necessary, appropriately neutralized, and the precipitated crystals are collected by cooling, and the solvent is distilled off.
Alternatively, after distilling off the solvent, water is added to the residue, extracted with a suitable water-immiscible solvent, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the target compound can be separated by distilling off the solvent. . If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like. (Third Step) The step of producing a compound (9) by ring-closing the compound (8) is achieved by reacting a compound from which an amino group has been removed as necessary with an acid in an inert solvent.

【０１４９】本工程は、上記（第２工程）のアミノ基の
保護基がｔ−ブトキシカルボニル基又はトリチル基であ
る場合の保護基の除去反応と同様の反応操作により行な
うことができる。This step can be carried out by the same reaction procedure as in the above (second step) when the protecting group for the amino group is a t-butoxycarbonyl group or a trityl group.

【０１５０】また、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカ
ルボニル基又はトリチル基である場合には、化合物
（８）を上記（第２工程）において酸と反応させること
により、アミノ基の保護基の除去と閉環を同時に行うこ
とができ、さらに、化合物（９）の酸付加塩も得ること
ができる。When the amino-protecting group is a t-butoxycarbonyl group or a trityl group, the compound (8) is reacted with an acid in the above (second step), whereby the amino-protecting group is protected. Removal and ring closure can be performed simultaneously, and an acid addition salt of compound (9) can also be obtained.

【０１５１】上記製造法のうち、好適な実施の形態とし
ては、下記一般式Among the above production methods, a preferred embodiment is the following general formula:

【０１５２】[0152]

【化３２】 を有する化合物と、下記一般式Embedded image Having the following general formula:

【０１５３】[0153]

【化３３】 を有する化合物を、ハロゲン化炭化水素類又はニトリル
類中、Ｃ₂−Ｃ₃アルキルホスホン酸環状無水物、ジエチ
ル燐酸シアニド又はジフェニル燐酸アジド及び脂肪族ア
ミン類又は芳香族アミン類の存在下、縮合させ、下記一
般式Embedded image In a halogenated hydrocarbon or nitrile in the presence of a C ₂ -C ₃ alkyl phosphonic acid cyclic anhydride, diethyl phosphate cyanide or diphenyl phosphate azide and an aliphatic amine or an aromatic amine. , The following general formula

【０１５４】[0154]

【化３４】 を有する化合物を製造し、アルコール類もしくはエステ
ル類中で、塩酸、硫酸、燐酸もしくはトリフルオロ酢酸
と反応させ、アミノ基の保護基を除去すると同時に閉環
させるか、又は芳香族炭化水素類、エ−テル類、アルコ
−ル類、含水アルコ−ル類もしくはアミド類中で、パラ
ジウムー炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウムもしくはパラジウム−硫酸
バリウムの存在下、水素と接触させてアミノ基の保護基
を除去し、その後アルコール類もしくはエステル類中
で、塩酸、硫酸、燐酸もしくはトリフルオロ酢酸と反応
させ閉環させることを特徴とする、下記一般式Embedded image Is produced by reacting the compound with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid in an alcohol or an ester to remove the amino-protecting group and at the same time to close the ring, or to prepare an aromatic hydrocarbon, Palladium-carbon, palladium black, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride or palladium-sulfuric acid in ters, alcohols, hydrous alcohols or amides In the presence of barium, the amino-protecting group is removed by contacting with hydrogen, and then, in an alcohol or an ester, reacted with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid to effect ring closure, formula

【０１５５】[0155]

【化３５】 を有するベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容
される塩の製造法であり、更に好適な実施の形態として
は、下記一般式Embedded image A method for producing a benzimidazole compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a more preferred embodiment includes the following general formula:

【０１５６】[0156]

【化３６】 を有する化合物と、下記一般式Embedded image Having the following general formula:

【０１５７】[0157]

【化３７】 を有する化合物を、メチレンクロリド又はアセトニトリ
ル中、プロピルホスホン酸環状無水物及びトリエチルア
ミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、縮合さ
せ、下記一般式Embedded image Is condensed in methylene chloride or acetonitrile in the presence of propylphosphonic acid cyclic anhydride and triethylamine or diisopropylethylamine to give the following general formula

【０１５８】[0158]

【化３８】 を有する化合物を製造し、メタノール、エタノールもし
くは酢酸エチル中で、塩酸と反応させアミノ基の保護基
を除去すると同時に閉環させるか、又はトルエンもしく
はメタノール中で、パラジウム−炭素の存在下、水素と
接触させてアミノ基の保護基を除去し、その後メタノー
ル、エタノールもしくは酢酸エチル中で、塩酸と反応さ
せ閉環させることを特徴とする、下記一般式Embedded image Is prepared by reacting with hydrochloric acid in methanol, ethanol or ethyl acetate to remove the protecting group for the amino group and simultaneously closing the ring, or contacting with hydrogen in toluene or methanol in the presence of palladium-carbon. To remove the protecting group for the amino group, and then react with hydrochloric acid in methanol, ethanol or ethyl acetate to close the ring.

【０１５９】[0159]

【化３９】 を有するベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許容
される塩の製造法である。Embedded image The method for producing a benzimidazole compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【０１６０】上記［１］乃至［５］に記載の製造法の原
料化合物のうち、上記［１］における、原料である化合
物（１０）は公知であるか、公知の方法（例えば、特開
平９−２９５９７０号公報等）に従って製造することが
できる。上記［２］における、原料である化合物（１
１）は、上記［４］において得られた化合物を原料とし
て、以下に述べるＡ法により製造することができる。上
記［４］における、原料である化合物（４）は、上記
［１］で述べた方法により製造することができる。上記
［５］における、原料である化合物（６）は、以下に述
べるＢ法により製造することが出来る。また同じく原料
である化合物（７）は、Ｒ^8eがアミノ基の保護基の場合
は上記［２］で述べた方法で製造することができ、Ｒ^8e
が水素原子の場合、以下に述べるＣ法で製造することが
できる。 （Ａ法）Ａ法は、化合物（１１）を製造する方法であ
る。Among the raw material compounds of the production methods described in the above [1] to [5], the compound (10) as the raw material in the above [1] is known, or is a known method (for example, No. 295970). The compound (1) as a raw material in the above [2]
1) can be produced by a method A described below using the compound obtained in the above [4] as a raw material. The compound (4) as a raw material in the above [4] can be produced by the method described in the above [1]. The compound (6) as a raw material in the above [5] can be produced by the following method B. The same is a raw material compound (7), if R ^8e is a protecting group of the amino group can be prepared by the method described above [2], R ^8e
Is a hydrogen atom, it can be produced by the method C described below. (Method A) Method A is a method for producing compound (11).

【０１６１】[0161]

【化４０】 式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4b、Ｒ^7b、Ｒ^8bは、前述し
たものと同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^1b , R ^2b , R ^3b , R ^4b , R ^7b and R ^8b have the same meaning as described above.

【０１６２】本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、
化合物（１２）をアルキル化剤と反応させること（第Ａ
１工程）により達成される。This step is carried out in an inert solvent in the presence of a base.
Reacting compound (12) with an alkylating agent (A
1 step).

【０１６３】使用されるアルキル化剤は、例えば、沃化
メチル、沃化エチル、沃化プロピル、臭化ブチル、沃化
ブチル、塩化ペンチル、沃化ペンチル、臭化ヘキシル、
臭化ヘキシルのようなＣ₁−Ｃ₆アルキルハライド；又は
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチ
ル硫酸、ジヘキシル硫酸のようなジＣ₁−Ｃ₆アルキル硫
酸が挙げられ、好適には、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルハライド又
はジＣ₁−Ｃ₂アルキル硫酸が挙げられ、特に好適には、
ジメチル硫酸が挙げられる。The alkylating agent used is, for example, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl bromide, butyl iodide, pentyl chloride, pentyl iodide, hexyl bromide,
C ₁ -C ₆ alkyl halides such as hexyl bromide; or dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, dibutyl sulfate, include di-C ₁ -C ₆ alkyl sulfates, such as dihexyl sulfate, preferably, C ₁ -C ₂ alkyl halide or di-C ₁ -C ₂ alkyl sulfate, and particularly preferably,
Dimethyl sulfate.

【０１６４】また、使用されるアルキル化剤の量は、１
乃至３当量であり、好適には、１．２乃至２当量であ
る。The amount of the alkylating agent used is 1
To 3 equivalents, preferably 1.2 to 2 equivalents.

【０１６５】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、
水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水素化
物；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキド；水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのようなアル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物；トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のよ
うな脂肪族アミン；又はピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンのような芳香族アミンが挙げられ、好適には、ア
ルカリ金属アルコキド又はアルカリ金属水素化物が挙げ
られ、特に好適には、カリウムｔ−ブトキシド又は水素
化ナトリウムが挙げられる。The base used is, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; calcium hydroxide, barium hydroxide,
Alkaline earth metal hydrides such as magnesium hydroxide; alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, hydride Alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as calcium; aliphatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); or pyridine, 4- ( Aromatic amines such as (N, N-dimethylamino) pyridine, aniline and N, N-dimethylaniline, preferably alkali metal alkoxides or alkali metal hydrides, and particularly preferably potassium t -Butoxide or sodium hydride; You.

【０１６６】また、使用される塩基の量は、１乃至１０
当量であり、好適には、１．２乃至２当量である。The amount of the base used is 1 to 10
Equivalent, preferably 1.2 to 2 equivalents.

【０１６７】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好適には、エー
テル類又はアミド類が挙げられ、特に好適には、テトラ
ヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙
げられる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene, aromatic hydrocarbons such as mesitylene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane,
Ethers such as 1,2-dimethoxyethane; N, N
-Dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or a mixed solvent thereof, preferably ethers or amides, and particularly preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.

【０１６８】反応温度は、出発物質、溶媒の種類等によ
り異なるが、通常−２０乃至１００℃（好適には、−１
０乃至４０℃）であり、反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１０分乃至１０時間（好適には、１５分
乃至３時間）である。 （Ｂ法）Ｂ法は、化合物（６）を製造する方法である。The reaction temperature varies depending on the starting material, the kind of the solvent and the like, but is usually -20 to 100 ° C (preferably -1).
0 to 40 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 10 hours (preferably 15 minutes to 3 hours). (Method B) Method B is a method for producing compound (6).

【０１６９】[0169]

【化４１】 式中、Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ¹⁰は、水
素原子又はアミノ基の保護基を示す。Embedded image In the formula, R ⁹ represents a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ¹⁰ represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.

【０１７０】本工程は必要に応じてアミノ基の保護基を
除去し、加水分解させること（第Ｂ１工程）により、製
造される。This step is produced by removing the protecting group for the amino group, if necessary, and hydrolyzing (Step B1).

【０１７１】アミノ基の保護基を除去する反応は、前記
（第２工程）と同様に行われる。The reaction for removing the protecting group for the amino group is carried out in the same manner as in the above (second step).

【０１７２】加水分解は、有機合成化学の分野で知られ
た通常の反応により、含水不活性溶媒中、酸又はアルカ
リ存在下に行われる。The hydrolysis is carried out by a usual reaction known in the field of synthetic organic chemistry in a hydrated inert solvent in the presence of an acid or an alkali.

【０１７３】使用される酸は、例えば、前記（第２工
程）におけるアミノ基の保護基の除去に使用されるもの
と同様のものであり、使用されるアルカリは、例えば、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物；又は炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好
適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げら
れる。The acid used is, for example, the same as that used for removing the protecting group for the amino group in the above (second step), and the alkali used is, for example,
Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; or alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide. Can be

【０１７４】使用される含水不活性溶媒は、本反応に関
与しないものと水の混合物であれば特に限定はないが、
例えば、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化
水素類と水の混合物；トルエン、ベンゼン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類と水の混合物；ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような
エ−テル類と水の混合物；メタノ−ル、エタノ−ル、プ
ロパノール、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類と
水の混合物；又は酢酸のようなカルボン酸と水の混合物
が挙げられ、好適には、酸の存在下の反応では、アルコ
−ル類と水の混合物；又はカルボン酸と水の混合物（特
に、含水メタノ−ル又は含水酢酸）が挙げられ、アルカ
リの存在下の反応では、アルコ−ル類と水の混合物（特
に、含水メタノ−ル）が挙げられる。The water-containing inert solvent used is not particularly limited as long as it is a mixture of water not involved in the reaction and water.
For example, a mixture of an aliphatic hydrocarbon such as hexane and cyclohexane and water; a mixture of an aromatic hydrocarbon such as toluene, benzene and xylene and water; and a mixture of diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane A mixture of ethers and water; a mixture of alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol and water; or a mixture of carboxylic acid and water such as acetic acid. In the reaction in the presence of an acid, there may be mentioned a mixture of alcohols and water; or a mixture of a carboxylic acid and water (particularly, aqueous methanol or aqueous acetic acid). In the reaction in the presence of an alkali, A mixture of alcohols and water (particularly, hydrated methanol) can be used.

【０１７５】反応温度は、出発物質、溶媒の種類等によ
り異なるが、通常−１０乃至１５０℃（好適には、１０
乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常５分乃至２４時間（好適には、１０分乃
至１０時間）である。The reaction temperature varies depending on the starting material, the type of the solvent, and the like, but is usually from -10 to 150 ° C (preferably from 10 to 150 ° C).
To 100 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).

【０１７６】また、Ｒ⁹がｔ−ブチルの場合には、前記
（第２工程）における酸を用いるアミノ基の保護基の除
去反応と同様に処理しても、Ｒ⁹が除去される。 （Ｃ法）Ｃ法は、化合物（７）において、Ｒ^8eが水素原
子である化合物（７ａ）を製造する方法である。In the case where R ⁹ is t-butyl, R ⁹ is removed by the same treatment as in the above-mentioned (second step) removal reaction of an amino-protecting group using an acid. (Method C) Method C is a method for producing compound (7a) in which R ^8e is a hydrogen atom in compound (7).

【０１７７】[0177]

【化４２】 式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e、Ｒ^7eは、前述したのと
同意義を示す。Embedded image In the formula, R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e and R ^7e have the same meaning as described above.

【０１７８】本工程は、一般式（１４）を有する化合物
（以後、化合物（１４）という。）のニトロ基を還元す
ること（第Ｃ１工程）により製造される。This step is produced by reducing the nitro group of the compound having the general formula (14) (hereinafter referred to as compound (14)) (Step C1).

【０１７９】本工程は、前記（第２工程）における接触
還元によるアミノ基の保護基の除去反応と同様の反応操
作により行われる。This step is carried out by the same reaction procedure as the reaction for removing the protecting group for the amino group by the catalytic reduction in the above (second step).

【０１８０】上記Ａ法乃至Ｃ法の目的化合物は、常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が
存在する場合には、適宜濾去し、必要に応じて、適宜中
和して、冷却し析出した結晶をろ取すること、溶媒を留
去すること、又は溶媒を留去した後、残留物に水を加
え、適当な水不混和性溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウム等で乾燥した後、溶媒を留去することによって目的
化合物を分離することができる。また、必要ならば、常
法に従って、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等により精製することができる。The target compounds of the above methods A to C are collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off and, if necessary, appropriately neutralized, and the crystals precipitated by cooling are collected by filtration, the solvent is distilled off, or the solvent is distilled off. After that, water is added to the residue, extracted with a suitable water-immiscible solvent, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the target compound can be separated by distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by a conventional method, for example, by recrystallization, column chromatography or the like.

【０１８１】上記Ｂ法の原料である化合物（１３）及び
Ｃ法の原料である（１４）は、公知であるか公知の方法
（例えば、特開平９−２９５９７０号等）に従って、製
造される。The compound (13) which is a raw material of the above-mentioned Method B and a compound (14) which is a raw material of the above-mentioned Method C are known or produced according to a known method (for example, JP-A-9-295970 and the like).

【０１８２】[0182]

【実施例】次に実施例及び参考例を示し、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.

【０１８３】実施例１Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（例示化合物番号１−２の化合物） ５−メトキシ−２−ニトロアニリン４．８ｇの酢酸エチ
ル７０ｍＬに溶液に、ジメチルアミノピリジン１７７ｍ
ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート１３．９ｇを加
え、２５℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温に戻
し、減圧濃縮により酢酸エチルを除去して、目的化合物
１０．６ｇを得た（収率１０１％）。Example 1 N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) -Nt-
Butoxycarbonylcarbamic acid t-butyl ester
(Compound of Exemplified Compound No. 1-2) In a solution of 4.8 g of 5-methoxy-2-nitroaniline in 70 mL of ethyl acetate, 177 m of dimethylaminopyridine was added.
g and 13.9 g of di-t-butyl dicarbonate were added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, and ethyl acetate was removed by concentration under reduced pressure to obtain 10.6 g of the target compound (yield: 101%).

【０１８４】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：2980, 1801,
1738, 1601, 1292, 1149, 843．1H-NMRスペクトル(CDC
l₃, 400MHz,δppm)：1.38(18H, s), 3.87(3H, s), 6.75
(1H, d, J=2.7Hz), 6.91(1H, dd, J=9.2, 2.7Hz), 8.12
(1H, d, J=9.2Hz). 実施例２Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（例示化合物番号
５−８の化合物） Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチ
ルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル５．８ｇのトルエ
ン５５ｍＬ懸濁液に、５０％含水７．５％パラジウム炭
素１．２ｇを添加し、系内を窒素置換した。この混合液
に４０℃にて水素を吸収させ、３時間攪拌した。反応終
了後、反応混合液を室温に戻し、再び系内を窒素置換し
た後、パラジウム炭素をろ去した。ろ液の全体が２２ｍ
Ｌになるまで減圧留去し、メチルシクロヘキサン４４ｍ
Ｌをゆっくり加え、析出した結晶をろ取して、目的化合
物４．４ｇを得た（収率８５％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 2980, 1801,
1738, 1601, 1292, 1149, 843.1 H-NMR spectrum (CDC
_{l 3, 400MHz, δppm):} 1.38 (18H, s), 3.87 (3H, s), 6.75
(1H, d, J = 2.7Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.7Hz), 8.12
(1H, d, J = 9.2 Hz). Example 2 N- (2-amino-5-methoxyphenyl) -N-methyl
Rucarbamic acid t-butyl ester (exemplified compound number
Compound of 5-8) N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester 5.8 g in a 55 mL toluene suspension, 50% water-containing 7.5% palladium carbon 1.2 g Was added, and the system was replaced with nitrogen. The mixture was allowed to absorb hydrogen at 40 ° C. and stirred for 3 hours. After the completion of the reaction, the temperature of the reaction mixture was returned to room temperature, and the inside of the system was replaced with nitrogen again. Then, palladium carbon was removed by filtration. The whole filtrate is 22m
Distilled off under reduced pressure until L
L was slowly added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.4 g of the desired compound (yield: 85%).

【０１８５】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3369, 1685,
1673, 1513, 1379, 1227, 1168, 1042, 816． 1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,δppm)：1.38(9H, b
r.s), 3.13(3H, s), 3.53(2H, br.s), 3.72(3H, s), 6.
59-6.70(3H, m). 実施例３Ｎ−［２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチル）フェノキシアセチルアミノ］−５−メト
キシフェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸 ｔ−ブチル
エステル（例示化合物番号９−８の化合物） Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル４．２ｇ及び４−
（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フ
ェノキシ酢酸５．２ｇを塩化メチレン３０ｍＬに懸濁さ
せ、０℃に冷却した。その懸濁液にトリエチルアミン
５．１ｍＬ及びプロピルホスホン酸環状無水物の５０％
酢酸エチル溶液１２．７ｇを加え、０℃にて２時間撹拌
した。反応混合液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水および希塩酸
で洗浄し、塩化メチレンを減圧留去した。残留物にメタ
ノール４０ｍＬを加え、析出した結晶をろ取して、目的
化合物７．３ｇを得た（収率８５％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3369, 1685,
1673, 1513, 1379, 1227, 1168, 1042, 816. 1H-NMR spectrum (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm): 1.38 (9H, b
rs), 3.13 (3H, s), 3.53 (2H, br.s), 3.72 (3H, s), 6.
Example 3 N- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5)
-Ylmethyl) phenoxyacetylamino] -5-metho
Xyphenyl] -t-butyl N-methylcarbamate
Ester (compound of Exemplified Compound No. 9-8) N- (2-amino-5-methoxyphenyl) -N-methylcarbamic acid t-butyl ester 4.2 g and 4-
5.2 g of (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid was suspended in 30 mL of methylene chloride and cooled to 0 ° C. 5.1 mL of triethylamine and 50% of propylphosphonic acid cyclic anhydride were added to the suspension.
12.7 g of an ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. A 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and dilute hydrochloric acid, and methylene chloride was distilled off under reduced pressure. 40 mL of methanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.3 g of the desired compound (yield: 85%).

【０１８６】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3323, 1751,
1697, 1534, 1510, 1232, 1153．1H-NMRスペクトル(DM
SO-ｄ₆,400MHz，δppm)：1.28(9H, br.s), 3.02(3H,
s),3.07(1H, dd, J=14.0, 9.1Hz), 3.31(1H, dd, J=14.
0, 4.3Hz), 3.74(3H, s),4.65(2H, s), 4.87(1H, dd, J
=9.1, 4.3Hz), 6.80-6.95(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.5H
z), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, br.s), 8.95(1H,
br.s), 12.00(1H,br.s). 実施例４Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸 ｔ−ブチルエステル Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
１０．６ｇをトルエン５ｍＬおよびメタノール３０ｍＬ
に溶解した溶液に、ナトリウムメトキシドの２４％メタ
ノール溶液３．１ｍＬを加え、２５℃で３時間撹拌し
た。反応混合液を０℃に冷却し、析出した結晶をろ取し
て、目的化合物５．８ｇを得た（収率７５％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3323, 1751,
1697, 1534, 1510, 1232, 1153.1 H-NMR spectrum (DM
SO-d ₆ , 400 MHz, δppm): 1.28 (9H, br.s), 3.02 (3H,
s), 3.07 (1H, dd, J = 14.0, 9.1Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.
0, 4.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J
= 9.1, 4.3Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.69 (1H, br.s), 8.95 (1H,
br.s), 12.00 (1H, br.s). Example 4 N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) carbamine
Acid t-butyl ester N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) -Nt-
Butoxycarbonylcarbamic acid t-butyl ester 10.6 g in toluene 5 mL and methanol 30 mL
Was added to a solution of sodium methoxide in 3.1% and stirred at 25 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5.8 g of the desired compound (75% yield).

【０１８７】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：1737, 1615,
1592, 1338, 1279, 1252, 1147．1H-NMRスペクトル(CD
Cl₃, 400MHz,δppm)：1.54(9H, s), 3.91(3H, s), 6.57
(1H, dd, J=9.5, 2.8Hz), 8.16(1H, d, J=2.8Hz), 8.18
(1H, d, J=9.5Hz). 実施例５５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン・一塩酸塩 Ｎ−［２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチル）フェノキシアセチルアミノ］−５−メト
キシフェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸 ｔ−ブチル
エステル７．２ｇのメタノール８２ｍＬ懸濁液に、２モ
ル／Ｌ塩酸−メタノール溶液２６ｍＬを加え、4時間加
熱還流した。反応混合液を４０℃まで冷却し、１時間撹
拌した後、２５℃まで冷却し、析出した結晶をろ取し
て、目的化合物５．４ｇを得た（収率８９％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 1737, 1615,
1592, 1338, 1279, 1252, 1147.1 H-NMR spectrum (CD
Cl ₃ , 400MHz, δppm): 1.54 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.57
(1H, dd, J = 9.5, 2.8Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.18
(1H, d, J = 9.5 Hz). Example 5 5- [4- (6-Methoxy-1-methylbenzimidazo)
2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-
2,4-dione monohydrochloride N- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5)
-Ylmethyl) phenoxyacetylamino] -5-methoxyphenyl] -N-methylcarbamic acid To a suspension of 7.2 g of t-butyl ester in 82 mL of methanol, 26 mL of a 2 mol / L hydrochloric acid-methanol solution was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. . The reaction mixture was cooled to 40 ° C., stirred for 1 hour, cooled to 25 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5.4 g of the desired compound (89% yield).

【０１８８】融点：２６７−２７１℃． IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：1754, 1699, 1502, 1252,
1225, 1150, 823．1H-NMRスペクトル(DＭＦ-ｄ₇,400MH
z，δppm)：3.11(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 3.34(1H, d
d, J=14.0, 4.0Hz), 3.89(3H, s), 3.98(3H, s), 4.91
(1H, dd, J=9.0, 4.0Hz), 5.64(2H, s), 7.14(2H, d, J
=9.0Hz), 7.15(1H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=9.0H
z), 7.50(1H, s), 7.70(1H, d, 9.0Hz), 12.04(1H, s). 実施例６２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチ
ルアミノフェニル）アセトアミド ４−メトキシ−Ｎ²−メチル−１，２−フェニレンジア
ミン・二塩酸塩５．５ｇと４−（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ酢酸７．６ｇを
塩化メチレン５５ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却した。そ
の懸濁液にトリエチルアミン１４．３ｍＬとプロピルホ
スホン酸環状無水物の５０％酢酸エチル溶液１８．７ｇ
を加え、０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合液に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水および５％食塩水で洗浄し、減圧留
去して、粗生成物１０．６ｇを得た。その内６．０ｇを
塩化メチレン１２．３ｍＬに懸濁させ、加熱還流した
後、エタノール１８．５ｍＬを加えた。混合液を２５℃
まで冷却し、１時間撹拌した後、０℃にて３０分撹拌
し、析出した結晶をろ取して、目的化合物３．４ｇを得
た（収率６３％）。Melting point: 267-271 ° C. IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 1754, 1699, 1502, 1252,
1225, 1150, 823.1H-NMR spectrum (DMF-d _7, 400MH
z, δppm): 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 9.0Hz), 3.34 (1H, d
d, J = 14.0, 4.0Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.91
(1H, dd, J = 9.0, 4.0Hz), 5.64 (2H, s), 7.14 (2H, d, J
= 9.0Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.50 (1H, s), 7.70 (1H, d, 9.0 Hz), 12.04 (1H, s). Example 6 2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl)
Methyl) phenoxy] -N- (4-methoxy-2-methyl)
Le-aminophenyl) acetamide 4-methoxy -N ² - chloride-methyl-1,2-phenylenediamine dihydrochloride 5.5 g 4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxyacetic acid 7.6g Suspended in 55 mL of methylene and cooled to 0 ° C. To the suspension, 14.3 mL of triethylamine and 18.7 g of a 50% ethyl acetate solution of cyclic anhydride of propylphosphonic acid were added.
Was added and stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. 5 in the reaction mixture
% Aqueous sodium bicarbonate was added, and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and 5% brine, and evaporated under reduced pressure to obtain 10.6 g of a crude product. 6.0 g of the suspension was suspended in 12.3 mL of methylene chloride, and the mixture was refluxed under heating, and then 18.5 mL of ethanol was added. Mixture at 25 ° C
After stirring for 1 hour, the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.4 g of the target compound (yield: 63%).

【０１８９】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3383, 1753,
1696, 1528, 1512, 1216, 830．1H-NMRスペクトル(DMS
O-d₆, 400MHz, δ ppm)：2.67(3H, d, J=4.8Hz), 3.07
(1H, dd, J=14.0, 9.1Hz), 3.31(1H, dd, J=14.0, 4.1H
z), 3.70(3H, s), 4.62(2H, s), 4.87(1H, dd, J=9.1,
4.1Hz), 5.08(1H, d, J=4.8Hz), 6.09(1H, d, J=8.4H
z), 6.13(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.90(1H, d, J=8.4H
z), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 9.06(1H, s), 11.99(1H, b
r.s). 実施例７５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン・一塩酸塩 ２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチ
ルアミノフェニル）アセトアミド３．０ｇのメタノール
４６ｍＬ懸濁液に、２モル／Ｌ塩酸−メタノール溶液１
４ｍＬを加え、4時間加熱還流した。反応混合液を４０
℃まで冷却し、１時間撹拌した後、２５℃まで冷却し、
析出した結晶をろ取して、目的化合物２．９ｇを得た
（収率９２％）。目的化合物の融点、ＩＲスペクトル及
びＮＭＲスペクトルは、実施例５で得られたものと本質
的に同一であった。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3383, 1753,
1696, 1528, 1512, 1216, 830. 1H-NMR spectrum (DMS
Od ₆ , 400MHz, δ ppm): 2.67 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.07
(1H, dd, J = 14.0, 9.1Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.0, 4.1H
z), 3.70 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J = 9.1,
4.1Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.09 (1H, d, J = 8.4H
z), 6.13 (1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4H
z), 6.95 (1H, d, J = 8.7Hz), 9.06 (1H, s), 11.99 (1H, b
rs). Example 7 5- [4- (6-methoxy-1-methylbenzimidazo)
2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-
2,4-dione monohydrochloride 2- [4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) phenoxy] -N- (4-methoxy-2-methylaminophenyl) acetamide 3.0 g of methanol 46 mL Add 2 mol / L hydrochloric acid-methanol solution 1 to the suspension
4 mL was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture is
C. and stirred for 1 hour, then cooled to 25 C.
The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.9 g of the target compound (yield: 92%). The melting point, IR spectrum and NMR spectrum of the target compound were essentially the same as those obtained in Example 5.

【０１９０】比較例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシ−２
−ニトロアニリン（特開平９−２９５９７０号公報の参
考例６の製法） ５−メトキシ−２−ニトロアニリン １６ｇの無水テト
ラヒドロフラン溶液５００ｍｌにジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート ２５ｇ、ピリジン １５ｍｌ、４−ジ
メチルアミノピリジン ０．６ｇを室温で加え、２時間
攪拌した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液
より溶剤を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）に付して精製する
と、融点１１２℃ないし１１４℃を有する目的化合物
１２．５ｇが得られた。（本製法の収率４９％）。Comparative Example 1 N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxy-2
-Nitroaniline (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-295970).
Production method of Example 6) To a solution of 16 g of 5-methoxy-2-nitroaniline in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran were added 25 g of di-tert-butyl dicarbonate, 15 ml of pyridine, and 0.6 g of 4-dimethylaminopyridine at room temperature, followed by stirring for 2 hours. . The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10) to give the target compound having a melting point of 112 ° C. to 114 ° C.
12.5 g were obtained. (Yield of this process 49%).

【０１９１】比較例２５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン（特開平９−２９５９７０号公報の実施
例２の製法） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミ
ン ２１．８ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメチル
オキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン ６
３．４ｇ、１，４−ジオキサン ２５０ｍｇおよび濃塩
酸 ７５０ｍｌの混合液を６０時間、加熱還流した。反
応混合物を氷冷した後、析出物をろ取した。この析出物
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液 ８００ｍｌを加え、
室温で２時間攪拌した。不溶物をろ取して、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド １０００ｍｌおよびメタノール
２００ｍｌの混合液に溶解し、更に活性炭を加えて脱色
した。活性炭をろ去した後、溶剤を約５０ｍｌまで濃縮
した。これにジエチルエーテル ７５０ｍｌを加えて室
温で２日間放置した後、析出物をろ取すると、融点２６
７℃乃至２７１℃、Ｒｆ値＝０．６８（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー；５％エタノール−塩化メチレン溶
液）を有する目的化合物２０．１ｇが得られた。（本製
法の収率３５％） 従って、下記式で示すように、Comparative Example 2 5- [4- (6-methoxy-1-methylbenzimidazo)
2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-
2,4-dione (implementation of JP-A-9-295970)
Production method of Example 2) 5-methoxy-N-methyl-1,2-phenylenediamine 21.8 g, 5- (4-methoxycarbonylmethyloxybenzyl) thiazolidine-2,4-dione 6
A mixture of 3.4 g, 250 mg of 1,4-dioxane and 750 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 60 hours. After the reaction mixture was ice-cooled, the precipitate was collected by filtration. 800 ml of a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the precipitate,
Stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off, and 1000 ml of N, N-dimethylformamide and methanol
The mixture was dissolved in 200 ml of a mixed solution, and activated carbon was further added to remove the color. After filtering off the activated carbon, the solvent was concentrated to about 50 ml. 750 ml of diethyl ether was added thereto, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 days.
20.1 g of the desired compound having a temperature of 7 ° C. to 271 ° C. and an Rf value of 0.68 (silica gel thin layer chromatography; 5% ethanol-methylene chloride solution) were obtained. (Yield of this production method 35%) Therefore, as shown by the following formula,

【０１９２】[0192]

【化４３】 Embedded image

【０１９３】[0193]

【化４４】 式（１５）で示される化合物を出発原料とし、式（１
７）で示される化合物（以下、化合物（１７）とい
う。）を得る製造法としては、実施例１及び４の製造法
又は比較例１の製造法が挙げられる。実施例１及び４の
製造法は、比較例１の製造法と比べ、工程数は増えるも
のの、比較例１の収率４９％に対して、実施例１及び４
の収率は２工程合わせて約７５％と大きく改善されてい
る。Embedded image Starting from a compound represented by the formula (15), a compound represented by the formula (1)
Examples of the production method for obtaining the compound represented by 7) (hereinafter, referred to as compound (17)) include the production methods of Examples 1 and 4 or the production method of Comparative Example 1. In the production methods of Examples 1 and 4, although the number of steps is increased as compared with the production method of Comparative Example 1, the yields of Comparative Examples 1 are 49% and Examples 1 and 4 are different.
Is greatly improved to about 75% in two steps.

【０１９４】従って、本発明の製造法は、特開平９−２
９５９７０号公報記載のベンズイミダゾール化合物の、
重要合成中間体のひとつである化合物（１７）の製造法
として有用である。Therefore, the production method of the present invention is disclosed in
No. 95970, benzimidazole compounds,
It is useful as a method for producing compound (17), which is one of important synthetic intermediates.

【０１９５】また、上記実施例の製造法における中間体
である、式（１６）で示される化合物を含む化合物
（１）は、特開平９−２９５９７０号公報記載のベンズ
イミダゾール化合物の製造法における有用な中間体であ
る。The compound (1) containing the compound represented by the formula (16), which is an intermediate in the production method of the above example, is useful in the production method of a benzimidazole compound described in JP-A-9-295970. Is an intermediate.

【０１９６】さらに、下記式で示すように、Further, as shown by the following formula,

【０１９７】[0197]

【化４５】 Embedded image

【０１９８】[0198]

【化４６】 アミン誘導体とチアゾリジンジオン誘導体を反応させ、
ベンズイミダゾール化合物を得る製造法としては、実施
例３及び５又は比較例２の製造法が挙げられる。Embedded image Reacting an amine derivative with a thiazolidinedione derivative,
Examples of the production method for obtaining the benzimidazole compound include the production methods of Examples 3 and 5 or Comparative Example 2.

【０１９９】実施例３及び５の製造法は、比較例２の製
造法と比べて、工程数は増えるものの、比較例２の収率
３５％に対して、実施例の収率は２工程合わせて約７６
％と大きく改善されている。In the production methods of Examples 3 and 5, although the number of steps is increased as compared with the production method of Comparative Example 2, the yield of the Example is two steps compared with the yield of Comparative Example 2 of 35%. About 76
% Has been greatly improved.

【０２００】従って、本発明の製造法は特開平９−２９
５９７０号公報記載のベンズイミダゾール化合物の製造
法として有用である。Therefore, the production method of the present invention is disclosed in
It is useful as a method for producing a benzimidazole compound described in No. 5970.

【０２０１】また、実施例３および５の製造法におけ
る、出発物質である式（１８）で示される化合物を含む
化合物（２）及び中間体である式（２０）で示される化
合物を含む化合物（３）は、それぞれ特開平９−２９５
９７０号公報記載のベンズイミダゾール化合物の製造法
における有用な中間体である。In the production methods of Examples 3 and 5, compound (2) containing a compound represented by the formula (18) as a starting material and compound (2) containing a compound represented by the formula (20) as an intermediate ( 3) are disclosed in JP-A-9-295, respectively.
It is a useful intermediate in the process for producing a benzimidazole compound described in JP-A-970.

【０２０２】参考例１５−メトキシ−２−ニトロアニリン ５−クロロ−２−ニトロアニリン５．０ｇのジメチルホ
ルムアミド２５ｍｌ溶液に、ナトリウムメトキシドの２
４％メタノール溶液１１ｍＬを加え、８０℃で４時間加
熱した。反応混合液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を２０％食塩水で洗浄し、不溶物
をろ去した後、酢酸エチルを減圧濃縮して、目的化合物
４．８ｇを得た（収率９９％）。Reference Example 1 5-Methoxy-2-nitroaniline To a solution of 5.0 g of 5-chloro-2-nitroaniline in 25 ml of dimethylformamide was added sodium methoxide.
11 mL of a 4% methanol solution was added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a 20% saline solution, the insolubles were removed by filtration, and the ethyl acetate was concentrated under reduced pressure to obtain 4.8 g of the desired compound (yield: 99%).

【０２０３】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3477, 3362,
1626, 1412, 1245, 1108, 830． 1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,δppm)：3.82(3H,
s), 6.15(1H, d, J=2.7Hz), 6.21(2H, br.s), 6.28(1H,
dd, J=9.5, 2.7Hz), 8.06(1H, d, J=9.5Hz). 参考例２Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチ
ルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸 ｔ−ブチルエステル５．５ｇのジメチルホルムアミ
ド３５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、６０％油性水素化ナト
リウム０．９ｇを添加し、０℃にて1時間撹拌した。０
℃にて、この混合液に、ジメチル硫酸２．２ｍＬのジメ
チルホルムアミド５．５ｍＬ溶液をゆっくり滴下し、０
℃にて０．５時間撹拌した。反応混合液に水５５ｍＬを
ゆっくり加え、トルエン６６ｍＬで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、トルエンを減圧留去して、目的化合物５．
８ｇを得た（収率１００％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3477, 3362,
1626, 1412, 1245, 1108, 830. 1H-NMR spectrum (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm): 3.82 (3H,
s), 6.15 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.21 (2H, br.s), 6.28 (1H,
dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz). Reference Example 2 N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) -N-methyl
Rucarbamic acid t-butyl ester N- (5-methoxy-2-nitrophenyl) carbamic acid t-butyl ester 5.5 g in 35 mL of dimethylformamide is cooled to 0 ° C., and 0.9% of 60% oily sodium hydride is added. Then, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. 0
At ℃, a solution of 2.2 mL of dimethylsulfuric acid in 5.5 mL of dimethylformamide was slowly added dropwise to the mixture at 0 ° C.
Stirred at 0 ° C for 0.5 hours. 55 mL of water was slowly added to the reaction mixture, and extracted with 66 mL of toluene. The extract was washed with water, and toluene was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound.
8 g was obtained (100% yield).

【０２０４】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：1709, 1605,
1591, 1341, 1240, 1153． 1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,δppm)：1.30(9H,
s), 3.28(3H, s), 3.89(3H, s), 6.77(1H, d, J=2.7H
z), 6.82(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 7.97(1H, d, J=9.0H
z). 参考例３５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ５−クロロ−２−ニトロアニリン１００ｇのジメチルホ
ルムアミド１．０Ｌ溶液に、０℃にて、ｔ−ブトキシカ
リウム７０．３ｇを添加し、０℃にて１時間撹拌した。
反応混合液に、ジメチル硫酸６２ｍＬのジメチルホルム
アミド１００ｍＬ溶液を滴下し、２５℃にて１．５時間
撹拌して、５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリ
ンのジメチルホルムアミド溶液を調製した。その反応混
合液に、ナトリウムメトキシドの２４％メタノール溶液
２３０ｍＬを加え、５５℃にて２時間加熱撹拌した。反
応混合液を２５℃まで冷却し、水１．５Ｌを加えて、析
出した結晶をろ取し、水およびメタノールで洗浄して、
目的化合物９４．５ｇを得た（収率９０％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 1709, 1605,
1591, 1341, 1240, 1153. 1H-NMR spectrum (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm): 1.30 (9H,
s), 3.28 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.7H
z), 6.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0H
z). Reference Example 3 5-Methoxy-N-methyl-2-nitroaniline To a 1.0 L solution of 100 g of 5-chloro-2-nitroaniline in 1.0 L of dimethylformamide was added 70.3 g of potassium t-butoxy at 0 ° C. Then, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
A solution of 62 mL of dimethylsulfuric acid in 100 mL of dimethylformamide was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours to prepare a solution of 5-chloro-N-methyl-2-nitroaniline in dimethylformamide. 230 mL of a 24% methanol solution of sodium methoxide was added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred at 55 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., 1.5 L of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol,
94.5 g of the target compound was obtained (yield 90%).

【０２０５】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3381, 1631,
1584, 1237, 1047, 819． 1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,δppm)：2.98(3H, d,
J=5.1Hz), 3.86(3H,s), 6.10(1H, d, J=2.7Hz), 6.21
(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 8.11(1H, d, J=9.5Hz), 8.26
(1H, br.s). 参考例４４−メトキシ−Ｎ²−メチル−１，２−フェニレンジア
ミン・二塩酸塩 ５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン５０ｇ
の酢酸エチル５００ｍＬ溶液に、５０％含水７．５％パ
ラジウム炭素５．０ｇを添加し、系内を窒素置換した。
この混合液に２０℃にて水素を吸収させると、系内温度
が５０℃まで上昇した。同温度で、２時間攪拌し、反応
混合液を２５℃まで冷却し、再び系内を窒素置換した。
パラジウム炭素をろ去し、ろ液の全体が３００ｍＬにな
るまで減圧留去した後、メタノール１５０ｍＬと４モル
／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液２００ｍＬを加え、２５℃に
て３０分撹拌した。析出した結晶をろ取して、目的化合
物６０．３ｇを得た（収率９８％）。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3381, 1631,
1584, 1237, 1047, 819. 1H-NMR spectrum (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm): 2.98 (3H, d,
J = 5.1Hz), 3.86 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.21
(1H, dd, J = 9.5, 2.7Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5Hz), 8.26
(1H, br.s). Reference Example 4 4-methoxy-N ² -methyl-1,2-phenylenediaia
Min. Dihydrochloride 5-methoxy-N-methyl-2-nitroaniline 50 g
Was added to a 500 mL solution of ethyl acetate, and 5.0 g of 50% water-containing 7.5% palladium carbon was added, and the atmosphere in the system was replaced with nitrogen.
When hydrogen was absorbed in the mixed solution at 20 ° C., the temperature in the system increased to 50 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, the reaction mixture was cooled to 25 ° C, and the inside of the system was replaced with nitrogen again.
After removing the palladium carbon by filtration and distilling off the filtrate under reduced pressure until the entire filtrate became 300 mL, 150 mL of methanol and 200 mL of a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 60.3 g of the desired compound (98% yield).

【０２０６】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3346, 2842,
1625, 1522, 1301, 1222, 1105, 822． 1H-NMRスペクトル(DMSO-d₆, 400MHz,δppm)：2.71(3H,
s), 3.71(3H, s), 6.24-6.32(2H, m), 7.15-7.22(1H,
m), 9.37(5H, br.s). 参考例５４−（２，４−ジオキソ−３−トリチルチアゾリジン−
５−イルメチル）フェノキシ酢酸 ｔ−ブチルエステル ５−（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリチルチアゾ
リジン−２，４−ジオン２０．０ｇのアセトニトリル２
００ｍＬ溶液に、炭酸セシウム２１．０ｇを添加し、続
いてブロモ酢酸 ｔ−ブチルエステル７．４ｍＬを加
え、２５℃で３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、
有機層を分液し、減圧留去した。残留物をトルエンで抽
出し、抽出液を希塩酸および水で洗浄し、減圧留去し
て、目的化合物２４．９ｇを得た。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3346, 2842,
1625, 1522, 1301, 1222, 1105, 822. 1H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ , 400 MHz, δppm): 2.71 (3H,
s), 3.71 (3H, s), 6.24-6.32 (2H, m), 7.15-7.22 (1H,
m), 9.37 (5H, br.s). Reference Example 5 4- (2,4-dioxo-3-tritylthiazolidine- )
5-ylmethyl) phenoxyacetic acid t-butyl ester 5- (4-hydroxybenzyl) -3-tritylthiazolidine-2,4-dione 20.0 g of acetonitrile 2
To the 00 mL solution, 21.0 g of cesium carbonate was added, followed by 7.4 mL of t-butyl bromoacetate, and the mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours. Add water to the reaction mixture,
The organic layer was separated and evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with toluene, and the extract was washed with dilute hydrochloric acid and water, and evaporated under reduced pressure to obtain 24.9 g of the desired compound.

【０２０７】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：1754, 1691,
1512, 1300, 1218, 1155, 740． 1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,δppm)：1.48(9H,
s), 3.04(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 3.43(1H, dd, J=1
4.2, 3.9Hz), 4.36(1H, dd, J=9.0, 3.9Hz), 6.83(2H,
d, J=8.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35(15H,
m). 参考例６４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチ
ル）フェノキシ酢酸 ４−（２，４−ジオキソ−３−トリチルチアゾリジン−
５−イルメチル）フェノキシ酢酸 ｔ−ブチルエステル
６．２ｇのトルエン２５ｍＬ溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物２０４ｍｇを添加し、３時間加熱還流し
た。加温下、酢酸エチルを１０ｍＬ加え、２５℃で１．
５時間撹拌した。析出した結晶をろ取して、目的化合物
２．５ｇを得た。IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 1754, 1691,
1512, 1300, 1218, 1155, 740. 1H-NMR spectrum (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm): 1.48 (9H,
s), 3.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.0Hz), 3.43 (1H, dd, J = 1
4.2, 3.9Hz), 4.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.9Hz), 6.83 (2H,
d, J = 8.5Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15-7.35 (15H,
m). Reference Example 6 4- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl)
L) Phenoxyacetic acid 4- (2,4-dioxo-3-tritylthiazolidine-
To a solution of 6.2 g of 5-ylmethyl) phenoxyacetic acid t-butyl ester in 25 mL of toluene was added 204 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Under heating, 10 mL of ethyl acetate was added, and at 25 ° C.
Stir for 5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.5 g of the desired compound.

【０２０８】IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3435, 3011,
1753, 1693, 1513, 1244, 1203． 1H-NMRスペクトル(DMSO-d₆, 400MHz,δppm)：3.04(1H,
dd, J=14.2, 9.0Hz),3.30(1H, dd, J=14.2, 4.3Hz), 4.
63(2H, s), 4.86(1H, dd, J=9.0, 4.3Hz), 6.84(2H, d,
J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz), 11.20(1H, s), 12.
94(1H, br.s).IR spectrum (KBr, νcm ^-1 ): 3435, 3011,
1753, 1693, 1513, 1244, 1203. 1H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ , 400 MHz, δppm): 3.04 (1H,
dd, J = 14.2, 9.0Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 4.3Hz), 4.
63 (2H, s), 4.86 (1H, dd, J = 9.0, 4.3Hz), 6.84 (2H, d,
J = 8.7Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7Hz), 11.20 (1H, s), 12.
94 (1H, br.s).

【０２０９】[0209]

【発明の効果】本発明は、優れた血糖降下作用を有す
る、公知のベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許
容される塩（例えば、特開平９−２９５９７０号公報
等）の、大量合成に適した製造方法を提供する。本発明
の製造方法を用いることにより、化合物、又はその薬理
上許容される塩を大量合成する場合にも、収率よく高純
度で、安価な試薬を用いて、簡便な操作で、目的化合物
を製造することができる。Industrial Applicability The present invention provides a method for producing a known benzimidazole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof (for example, JP-A-9-295970) having an excellent hypoglycemic action, which is suitable for mass synthesis. Provide a way. By using the production method of the present invention, even when a compound, or a pharmacologically acceptable salt thereof, is synthesized in a large amount, the target compound can be obtained in a simple operation using a high-purity, inexpensive reagent with good yield. Can be manufactured.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阿邊 成己 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 4C063 AA01 BB06 CC62 DD23 EE01 4C086 AA03 GA10 MA01 NA14 ZC35 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Shigeki Abe 173 Nakahara Kamishuku, Hiratsuka-shi, Kanagawa Sankyo Stock Company In-house (72) Inventor Takebayashi In-house F term (reference) 4C033 AD01 4C063 AA01 BB06 CC62 DD23 EE01 4C086 AA03 GA10 MA01 NA14 ZC35

Claims (41)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式 【化１】 （式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、同一又は異なっ
て水素原子、水酸基、Ｃ ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、トリフ
ルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^5a及びＲ
^6a は同一又は異なったアミノ基の保護基を示す。）で
示される化合物又はその薬理上許容される塩。(1) The following general formula:(Where R^1a, R^2a, R^3aAnd R^4aAre the same or different
Hydrogen, hydroxyl, C ₁-C₆Alkyl group, C₁-C₆A
Lucoxy group, benzyloxy group, acetoxy group, trif
A fluoromethyl group or a halogen atom;^5aAnd R
^6aRepresents the same or different amino-protecting groups. )so
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】請求項１において、Ｒ^5a及びＲ^6aが同一又
は異なってｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である化合物又
はその薬理上許容される塩。2. The compound according to claim 1, wherein R ^5a and R ^6a are the same or different and each is a t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl group, or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt. 【請求項３】請求項１において、Ｒ^5a及びＲ^6aが同一で
あって、ｔ−ブトキシカルボニルである化合物又はその
薬理上許容される塩。3. The compound according to claim 1, wherein R ^5a and R ^6a are the same and are t-butoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】請求項１乃至３のいずれかひとつにおい
て、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aが、同一又は異なって水
素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又はそ
の薬理上許容される塩。4. The compound according to claim 1, wherein R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt. 【請求項５】請求項１乃至３のいずれかひとつにおい
て、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aが、同一又は異なって水
素原子またはメトキシ基である化合物又はその薬理上許
容される塩。5. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ^1a , R ^2a , R ^3a and R ^4a are the same or different and are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】請求項１において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ^4aが
水素原子であり、Ｒ^3aがメトキシ基であり、Ｒ^5a及びＲ
^6aが、ｔ−ブトキシカルボニルである化合物又はその薬
理上許容される塩。6. The method according to claim 1, wherein R ^1a , R ^2a and R ^4a are hydrogen atoms, R ^3a is a methoxy group, R ^5a and R ^5a
A compound wherein ^6a is t-butoxycarbonyl, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項７】下記一般式 【化２】 （式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bは、同一又は異なっ
て水素原子、水酸基、Ｃ ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、トリフ
ルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^7bは、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ^8bはアミノ基の保護基を示
す。）で示される化合物又はその薬理上許容される塩。7. A compound represented by the following general formula:(Where R^1b, R^2b, R^3bAnd R^4bAre the same or different
Hydrogen, hydroxyl, C ₁-C₆Alkyl group, C₁-C₆A
Lucoxy group, benzyloxy group, acetoxy group, trif
A fluoromethyl group or a halogen atom;^7bIs C₁
-C₆Represents an alkyl group;^8bIndicates an amino-protecting group
You. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項８】請求項７において、Ｒ^8bがｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ブロモベンジル
オキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。8. The compound according to claim 7, wherein R ^8b is t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 【請求項９】請求項７において、Ｒ^8bがｔ−ブトキシカ
ルボニルである化合物又はその薬理上許容される塩。9. The compound according to claim 7, wherein R ^8b is t-butoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１０】請求項７乃至９のいずれかひとつにおい
て、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₄アルキル基である化合物又はその薬
理上許容される塩。10. The compound according to any one of claims 7 to 9, wherein R ^7b is a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１１】請求項７乃至９のいずれかひとつにおい
て、Ｒ^7bがＣ₁−Ｃ₂アルキル基である化合物又はその薬
理上許容される塩。11. The compound according to any one of claims 7 to 9, wherein R ^7b is a C ₁ -C ₂ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１２】請求項７乃至９のいずれかひとつにおい
て、Ｒ^7bがメチル基である化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。12. The compound according to any one of claims 7 to 9, wherein R ^7b is a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項１３】請求項７乃至１２のいずれかひとつにお
いて、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bが、同一又は異なって
水素原子又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又はそ
の薬理上許容される塩。13. A compound according to any one of claims 7 to 12, wherein R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt. 【請求項１４】請求項７乃至１２のいずれかひとつにお
いて、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3b及びＲ^4bが、同一又は異なって
水素原子又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許
容される塩。14. The compound according to any one of claims 7 to 12, wherein R ^1b , R ^2b , R ^3b and R ^4b are the same or different and are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１５】請求項７において、Ｒ^1b、Ｒ^2b及びＲ^4b
が水素原子であり、Ｒ^3bがメトキシ基であり、Ｒ^7bがメ
チル基であり、Ｒ^8bが、ｔ−ブトキシカルボニルである
化合物又はその薬理上許容される塩。15. The method according to claim 7, wherein R ^1b , R ^2b and R ^4b
Is a hydrogen atom, R ^3b is a methoxy group, R ^7b is a methyl group, and R ^8b is t-butoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１６】下記一般式 【化３】 （式中、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cは、同一又は異なっ
て水素原子、水酸基、Ｃ ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、トリフ
ルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^7cは、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ^8cは水素原子又はアミノ基
の保護基を示す。）で示される化合物又はその薬理上許
容される塩。16. The following general formula:(Where R^1c, R^2c, R^3cAnd R^4cAre the same or different
Hydrogen, hydroxyl, C ₁-C₆Alkyl group, C₁-C₆A
Lucoxy group, benzyloxy group, acetoxy group, trif
A fluoromethyl group or a halogen atom;^7cIs C₁
-C₆Represents an alkyl group;^8cIs a hydrogen atom or an amino group
Represents a protecting group. ) Or its pharmacologically acceptable
Salt to be carried. 【請求項１７】請求項１６において、Ｒ^8cが水素原子、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−
ブロモベンジルオキシカルボニル基である化合物又はそ
の薬理上許容される塩。17. The method according to claim 16, wherein R ^8c is a hydrogen atom,
t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group or p-
A compound which is a bromobenzyloxycarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項１８】請求項１６において、Ｒ^8cが水素原子又
はｔ−ブトキシカルボニルである化合物又はその薬理上
許容される塩。18. The compound according to claim 16, wherein R ^8c is a hydrogen atom or t-butoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１９】請求項１６において、Ｒ^8cがｔ−ブトキ
シカルボニルである化合物又はその薬理上許容される
塩。19. The compound according to claim 16, wherein R ^8c is t-butoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２０】請求項１６乃至１９のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7cが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である化合物又は
その薬理上許容される塩。20. The compound according to claim 16, wherein R ^7c is a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２１】請求項１６乃至１９のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7cがＣ₁−Ｃ₂アルキル基である化合物又はそ
の薬理上許容される塩。21. The compound according to any one of claims 16 to 19, wherein R ^7c is a C ₁ -C ₂ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２２】請求項１６乃至１９のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7cがメチル基である化合物又はその薬理上許
容される塩。22. The compound according to any one of claims 16 to 19, wherein R ^7c is a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２３】請求項１６乃至２２のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cが、同一又は異なっ
て水素原子又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又は
その薬理上許容される塩。23. The compound according to any one of claims 16 to 22, wherein R ^1c , R ^2c , R ^3c and R ^4c are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt. 【請求項２４】請求項１６乃至２２のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3c及びＲ^4cが、同一又は異なっ
て水素原子又はメトキシ基である化合物又はその薬理上
許容される塩。24. A compound according to any one of claims 16 to 22, wherein R ^1c , R ^2c , R ^3c and R ^4c are the same or different and are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２５】請求項１６において、Ｒ^1c、Ｒ^2c及びＲ
^4cが水素原子であり、Ｒ^3c がメトキシ基であり、Ｒ^7c
がメチル基であり、Ｒ^8c がｔ−ブトキシカルボニル基
である化合物又はその薬理上許容される塩。25. The method according to claim 16, wherein R ^1c , R ^2c and R ^{1c are different from each other} .
^4c is a hydrogen atom, R ^3c is a methoxy group, R ^7c
Is a methyl group, and R ^8c is a t-butoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２６】下記一般式 【化４】 （式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dは同一又は異なって
水素原子、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アル
コキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、トリフル
オロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^5d及びＲ
^6dは、アミノ基の保護基を示す。）を有する化合物に、
アルカリ金属アルコキシドを反応させることを特徴とす
る、 下記一般式 【化５】 （式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d、Ｒ^4d及びＲ^5dは、前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物又はその薬理上
許容される塩の製造方法。26. The following general formula: (Wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoro group, a methyl group or a halogen atom, R ^5d and R
^6d represents an amino-protecting group. ), The compound having
Characterized by reacting an alkali metal alkoxide with the following general formula: (Wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d , R ^4d and R ^5d have the same meanings as described above) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２７】請求項２６において、Ｒ^5d及びＲ^6dが、
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモ
ベンジルオキシカルボニルである化合物又はその薬理上
許容される塩の製造方法。27. The method according to claim 26, wherein R ^5d and R ^6d are
t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl,
A method for producing a compound which is p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-bromobenzyloxycarbonyl or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２８】請求項２６において、Ｒ^5d及びＲ^6dが、
同一であってｔ−ブトキシカルボニル基である化合物又
はその薬理上許容される塩の製造方法。28. The method according to claim 26, wherein R ^5d and R ^6d are
A method for producing the same compound which is a t-butoxycarbonyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２９】請求項２６乃至２８のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dが、同一又は異なっ
て水素原子又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である化合物又は
その薬理上許容される塩の製造方法。29. The compound according to any one of claims 26 to 28, wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a pharmacologically active compound thereof. A method for producing an acceptable salt. 【請求項３０】請求項２６乃至２８のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3d及びＲ^4dが、同一又は異なっ
て水素原子又はメトキシ基である化合物又はその薬理上
許容される塩の製造方法。30. The compound according to claim 26, wherein R ^1d , R ^2d , R ^3d and R ^4d are the same or different and are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Production method. 【請求項３１】請求項２６において、Ｒ^1d、Ｒ^2d及びＲ
^4dが水素原子であり、Ｒ^3dがメトキシ基であり、Ｒ^5d及
びＲ^6dがｔ−ブトキシカルボニル基である化合物又はそ
の薬理上許容される塩の製造方法。31. The method according to claim 26, wherein R ^1d , R ^2d and R ^1d
A method for producing a compound wherein ^4d is a hydrogen atom, R ^3d is a methoxy group, R ^5d and R ^6d are t-butoxycarbonyl groups, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３２】下記一般式 【化６】 を有する化合物と下記一般式 【化７】 （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eは同一又は異なって
水素原子、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アル
コキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、トリフル
オロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^7eは、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ^8eは、水素原子又はアミノ基
の保護基を示す。）を有する化合物を、縮合剤の存在
下、縮合させ、下記一般式 【化８】 （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e、Ｒ^7e及びＲ^8e は、
前述したものと同意義を示す。）を有する化合物を製造
し、必要に応じてアミノ基の保護基を除去し、酸の存在
下、閉環させることを特徴とする、下記一般式 【化９】 （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e、Ｒ^4e及びＲ^7eは、前述した
ものと同意義を示す。）を有するベンズイミダゾール化
合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。32. The following general formula: And a compound having the following general formula: (In the formula, R ^1e , R ^2e , R ^3e and R ^4e are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoro group. a methyl group or a halogen atom, R ^7e is, C ₁ -
It indicates C ₆ alkyl radical, R ^8e represents a hydrogen atom or a protecting group of an amino group. Is condensed in the presence of a condensing agent to give the following general formula: (Wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e , R ^7e and R ^8e are
The meaning is as described above. Wherein the compound having the following general formula is prepared by removing a protecting group for an amino group, if necessary, and closing the ring in the presence of an acid. (Wherein, R ^1e , R ^2e , R ^3e , R ^4e and R ^7e are as defined above) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項３３】請求項３２において、Ｒ^8eが、水素原
子、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又は
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基であるベンズイ
ミダゾール化合物又はその薬理上許容される塩の製造方
法。33. The benzimidazole compound according to claim 32, wherein R ^8e is a hydrogen atom, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group or a p-bromobenzyloxycarbonyl group, or a benzimidazole compound thereof. A method for producing a pharmacologically acceptable salt. 【請求項３４】請求項３２において、Ｒ^8eが、水素原
子、ｔ−ブトキシカルボニル基であるベンズイミダゾー
ル化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。34. The method for producing a benzimidazole compound according to claim 32, wherein R ^8e is a hydrogen atom or a t-butoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３５】請求項３２において、Ｒ^8eが、ｔ−ブト
キシカルボニル基であるベンズイミダゾール化合物又は
その薬理上許容される塩の製造方法。35. The method for producing a benzimidazole compound according to claim 32, wherein R ^8e is a t-butoxycarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項３６】請求項３２乃至３５のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7eが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であるベンズイミ
ダゾール化合物又はその薬理上許容される塩の製造方
法。36. The method for producing a benzimidazole compound according to any one of claims 32 to 35, wherein R ^7e is a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３７】請求項３２乃至３５のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7eが、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基であるベンズイミ
ダゾール化合物又はその薬理上許容される塩の製造方
法。37. The method for producing a benzimidazole compound according to any one of claims 32 to 35, wherein R ^7e is a C ₁ -C ₂ alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３８】請求項３２乃至３５のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^7eが、メチル基であるベンズイミダゾール化
合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。38. The method for producing a benzimidazole compound according to any one of claims 32 to 35, wherein R ^7e is a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項３９】請求項３２乃至３８のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eが、同一又は異なっ
て水素原子又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であるベンズイミ
ダゾール化合物又はその薬理上許容される塩の製造方
法。39. The benzimidazole compound according to claim 32, wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e and R ^4e are the same or different and are a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or a benzimidazole compound thereof. A method for producing a pharmacologically acceptable salt. 【請求項４０】請求項３２乃至３８のいずれかひとつに
おいて、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3e及びＲ^4eが、同一又は異なっ
て水素原子又はメトキシ基である記載のベンズイミダゾ
ール化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。40. The benzimidazole compound according to any one of claims 32 to 38, wherein R ^1e , R ^2e , R ^3e and R ^4e are the same or different and are a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Method for producing a salt. 【請求項４１】請求項３２において、Ｒ^1e、Ｒ^2e及びＲ
^4eが、水素原子であり、Ｒ^3eが、メトキシ基であり、Ｒ
^7eが、メチル基であり、Ｒ^8eが、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基であるベンズイミダゾール化合物又はその薬理上許
容される塩の製造方法。41. The method according to claim 32, wherein R ^1e , R ^2e and R
^4e is a hydrogen atom, R ^3e is a methoxy group, R
^A method for producing a benzimidazole compound wherein ^7e is a methyl group and R ^8e is a t-butoxycarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.