JP2001072580A - ステロイドの安定性を向上させるための薬剤放出組成物 - Google Patents

ステロイドの安定性を向上させるための薬剤放出組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチ
デバイス、および経皮薬剤放出デバイスでの貯蔵時のス
テロイド薬剤の安定化法を提供する。 【解決手段】 パッチが、有効量のステロイド薬剤、お
よび酸官能基をもたない担体を含む、３−ケト−４−エ
ン官能基を含むステロイド薬剤の経皮薬剤放出用の安定
化パッチデバイスについて開示する。デバイスは、酸官
能基を含まないかぎり、浸透増強剤または賦形剤のよう
な添加剤をさらに含有していてもよい。デバイスはマト
リックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれでもよ
い。マトリックスパッチでは、担体は、ステロイド薬剤
を均質混合した生物適合性重合体接着剤である。接着剤
はアクリル重合体または共重合体であるのが好ましい。
液体貯蔵部パッチでは、担体は、減粘剤または増粘剤を
含有する粘度の調整された組成物である。好ましいステ
ロイド薬剤は特定のコルチコステロイドおよび性ホルモ
ン、例えばプロゲスチンおよびアンドロゲンである。経
皮パッチでの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定
化法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は一般的に、ステロイ
ドのＡ環内に３−ケト−４−エン官能基を有するステロ
イド薬剤を安定化させるための薬剤放出組成物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、そのようなステロイド
薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイス、および経皮
薬剤放出デバイスでの貯蔵時のステロイド薬剤の安定化
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】および
【発明が解決しようとする課題】３−ケト−４−エン官
能基を有するステロイドには、特定の性ホルモンおよび
特定の副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）が含ま
れる。コルチコステロイドは多くの様々な生理学的機能
および薬理学的作用を有する。これらは炭水化物、タン
パク質、脂肪およびプリン代謝；電解質および水のバラ
ンス；そして心臓血管系の機能、腎臓、骨格筋、神経
系、並びに他の器官および組織に影響を及ぼす。治療に
は、コルチコステロイドはホルモン不全、炎症、および
他の症状の治療に用いられ、これに対して性ホルモンは
避妊およびホルモン不全に、並びに他の症状の治療に広
く用いられる。
【０００３】プロゲステロンは、月経周期の後半時に卵
巣によって、主に黄体から分泌される。周期の終わりに
おける黄体からのプロゲステロンの放出の急な減退は、
月経開始の主な決定因子となる。黄体期のプロゲステロ
ンによって引き起こされ、そして分泌性子宮内膜につな
がる、一連の子宮内膜の変化は周知である。頸管内腺も
プロゲステロンの影響を受ける。さらに、人の膣上皮の
エストロゲン誘導成熟は、プロゲステロンの作用によっ
て妊娠状態に向かって変化し、そして***現象と相互関
係のある体温上昇現象はプロゲステロンによって生じ
る。妊娠の際、発育胎盤はプロゲステロンを分泌し始
め、大量のプロゲステロンは出産の時まで分泌される。
また妊娠の際、および黄体期の少しまで、プロゲステロ
ンは、エストロゲンと作用して、乳腺の腺房の増殖を引
き起こす。妊娠の終わりに向かって、腺房は分泌物で満
たされ、腺の脈管構造は著しく増加する；しかしなが
ら、乳汁分泌が始まるのは、エストロゲンおよびプロゲ
ステロンの影響が分娩によってなくなった後だけであ
る。
【０００４】プロゲスチンは、エストロゲンの子宮内膜
における増殖作用を妨げるための閉経後ホルモン補充の
治療、および機能性子宮出血、月経困難症、月経前緊張
症、子宮内膜症、並びに切迫および習慣性流産の治療に
用いられる。プロゲスチンは卵巣機能判定の診断に用い
られる。これらは経口避妊薬にも用いられる。プロゲス
チンは、経口投与および注射による投与のために配合さ
れるが、液体貯蔵部およびマトリックスパッチによる経
皮放出も当業界で公知である。しかしながら、これらの
薬剤の貯蔵時の安定性には、以下に詳しく説明するよう
に大いに問題がある。
【０００５】テストステロンは睾丸、卵巣および副腎皮
質の制御下で通常合成される。テストステロンの通常の
機能は、少年から成人男性になる***の顕著な変化
で、誰にも知られている。男性の攻撃的および性的行動
がアンドロゲンによることも分かっている。テストステ
ロンの血漿レベルでの変化は、月経周期の婦人において
観察されている。卵巣および副腎皮質によって分泌され
るアドレナリンは、婦人において生理学的に重要である
らしい。治療では、テストステロンは、男性の性機能低
下の治療および男女両性における同化作用の促進に主に
用いられる。
【０００６】皮膚および粘膜を通しての薬剤の放出は、
他の投与ルートよりも多くの利点がある。第１に、経皮
薬剤放出は気軽で、便利で、無理のない薬剤投与法であ
る。胃腸刺激等のような他の本来の不都合さと同様に、
経口治療に伴う吸収率および代謝率のばらつきは避けら
れる。経皮薬剤放出は、どのような薬剤の血中濃度も高
度に調整することが可能である。これらの利点は、患者
の協力を増し、薬剤の安全性および効力を向上させる。
【０００７】皮膚は構造的に複雑な比較的厚い膜であ
る。環境から無傷の皮膚を通して中に移動する分子は、
角質層およびその表面上の物質にまず侵入しなければな
らない。そのような分子はその後、生育可能な外皮、乳
頭状真皮および毛細管壁に侵入して血流またはリンパ管
に入らなけらばならない。そのように吸収されるには、
分子は各種組織への侵入に対する様々な抵抗に打ち勝た
なければならない。従って、皮膚膜を通しての移送は複
雑な現象である。しかしながら、局所組成物または経皮
投与薬剤の吸収に対する第１のバリヤーとなるのは角質
層である。粘膜は浸透を妨げる角質層がないため、皮膚
よりも浸透性が高いので、最近、粘膜を薬剤投与部位と
して用いることに大きな関心がもたれている。
【０００８】薬剤を経皮投与するためのデバイスは、一
般に、液体貯蔵部パッチまたはマトリックスパッチのい
ずれかの種類に入る。液体貯蔵部パッチでは、薬剤は液
体として貯蔵部に貯蔵され、薬剤はここから皮膚へ拡が
る。パッチには、境界層があり、境界膜には薬剤の放出
速度を制御する速度制御膜が含まれる。マトリックスパ
ッチでは、薬剤は、薬剤を貯蔵し、放出速度を制御し、
そして皮膚へ接着する１つ以上の層から製造しうる重合
体マトリックスに貯蔵される。液体貯蔵部パッチはマト
リックスパッチよりも、薬剤および重合体材料の不適合
性のような問題が少ないので、開発が容易である。しか
しながら、マトリックスパッチは液体貯蔵部パッチより
も製造が容易であり、着用するのに快適かつ便利であ
る。
【０００９】性ホルモン放出用の液体貯蔵部パッチは当
業界で公知である。例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒ等の米国特
許第３．９６４，４８２号には、複数の突起、および薬
剤を含有する薬剤貯蔵部を含む薬剤経皮投与用薬剤放出
デバイスが記載されており、ここでは、突起が、貯蔵部
から延び、そして薬剤を貯蔵部から経皮投与するために
角質層に侵入するようになっている。ステロイド投与用
のマトリックスパッチも当業界で公知である。例えば、
Ｃｈｉａｎｇ等の米国特許第５，２５２，３３４号に
は、アクリレート接着剤、ステロイド、および任意に浸
透増強剤および水溶性重合体を含む接着性マトリックス
パッチを用いる、ステロイド、好ましくはエストラジオ
ールの経皮放出が記載されている。Ｂｌａｎｋの米国特
許第５，２３２，７０３号には、皮膚を通してエストラ
ジオールを放出するための非架橋水不溶性ビニルピロリ
ドン共重合体マトリックスが記載されている。米国特許
第５，０７９，００８号には、オイカリプトールおよび
Ｎ−メチル−２−ピロリドン浸透促進剤と組み合わせた
薬剤の放出用ポリイソブチレンマトリックスが記載され
ている。Ｃｈｉｅｎの米国特許第５，０２３，０８４号
には、受胎調節用の経皮プロゲスチン／エストロゲンマ
トリックスパッチが記載されており、ここで、プロゲス
チンおよびエストロゲンは重合体接着剤に分散されてい
る。当業界で認識されていなかったことは、多くの性ホ
ルモンおよびコルチコステロイドを含めた３−ケト−４
−エン官能基を含むステロイドが、接着剤、浸透増強
剤、賦形剤、およびパッチの他の成分に含まれる酸官能
基の存在下で不安定であること、並びにこの不安定性
が、そのような酸官能基を含む投与形態での貯蔵時に、
そのようなステロイドの量を有意に減じることである。
【００１０】上記のことから、貯蔵時の薬剤の安定性の
問題が大幅に解消されるステロイド含有薬剤組成物、特
にステロイド含有マトリックスおよび液体貯蔵部パッチ
を提供することが、当業界において著しい進歩であるこ
とは明らかである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、３−ケ
ト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定し
ている、ステロイド含有薬剤組成物を提供することであ
る。
【００１２】本発明の目的はまた、３−ケト−４−エン
官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定している、経皮
放出用の投与形態を提供することである。本発明の別の
目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが
貯蔵時に安定している、そのようなステロイドを放出す
るための、経皮マトリックスおよび液体貯蔵部投与形態
を製造および使用する方法を提供することである。
【００１３】これらのおよび他の目的は、３−ケト−４
−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定してい
る、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まずかつ
貯蔵時に酸官能基を形成しない担体とを含有する、３−
ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤の経皮放出
用の安定化パッチデバイスを提供することによって達成
することができる。ステロイド薬剤は、性ホルモン、コ
ルチコステロイド、およびこれらの混合物よりなる群か
ら選択されるのが好ましい。３−ケト−４−エン官能基
を含むステロイド薬剤は、そのような官能基のないステ
ロイド、例えば特定のエストロゲン（例えば、エストラ
ジオール）、プロゲスチン、アンドロゲン、およびコル
チコステロイドと混合してもよい。安定化パッチデバイ
スはマトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいず
れでもよい。マトリックスパッチでは、担体は、ステロ
イド薬剤を均質混合した、例えば溶解または懸濁した、
生物適合性重合体接着剤を構成する。好ましい重合体接
着剤は、アクリル重合体および共重合体よりなる群から
選択されるものである。液体貯蔵部パッチでは、担体
は、ステロイド薬剤を均質混合した粘度の調整された組
成物を構成する。粘度の調整された組成物は減粘剤また
は増粘剤を含有してもよい。担体は、酸官能基を含んで
さえいなければ、添加剤、浸透増強剤または賦形剤のよ
うな添加剤をさらに含有していてもよい。
【００１４】３−ケト−４−エン官能基を含むステロイ
ド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッチデバイスの貯蔵時
のそのようなステロイド薬剤の安定化法は、有効量のス
テロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官
能基を形成しない担体の有効量とを、まず均質に混合
し、そして混合したステロイド薬剤および担体を経皮薬
剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込
む工程を含む。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の安定化されたステロイド
含有パッチデバイス、およびそのようなパッチデバイス
の貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法につい
て開示および説明する前に、工程および材料は多少変更
しうるので本発明がここに記載の特定の工程および材料
に限定されないことを述べておく。本発明の範囲は請求
の範囲およびそれに対応するものによってのみ限定され
るので、ここで用いる用語は、個々の態様の説明のため
に用いるのであって、限定のために用いるものではな
い。 本明細書および請求の範囲において、特に断りが
なければ、名詞は複数の名詞を意味することもあること
に留意しなければならない。従って、例えば、”ステロ
イド薬剤”含有接着剤層には、２種以上のステロイド薬
剤の混合物、”接着剤”には１種以上のそのような接着
剤、そして”浸透増強剤”には２種以上の浸透増強剤の
混合物が含まれる。
【００１６】本発明の記載および請求の範囲において、
次の用語は以下に示す定義に従って用いる。用語”増
強”、”浸透増強”および”透過増強”は、生物学的膜
（すなわち、皮膚または粘膜）の薬剤透過性の増加を意
味し、その結果、薬剤の膜透過速度が高まることを意味
する。用語”透過増強剤”、”増強剤”、”浸透増強
剤”、または類似の用語は、そのような浸透増強を達成
する物質を意味する。”経皮”放出とは、皮膚または粘
膜組織を通り抜けることによる薬剤の放出を意味する。
したがって、用語”経皮”および”経粘膜”は、特に断
りがなければ、置き換えて用いることができる。用語”
皮膚”、”表皮”、”粘膜”等は、特に断りがなけれ
ば、置き換えて用いることができる。
【００１７】”ステロイド薬剤”とは、Ａ環に３−ケト
−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を意味する。そ
れらのステロイド薬剤には、プロゲスチンおよびアンド
ロゲンを含む特定の性ホルモン、および特定のコルチコ
ステロイドが含まれる。そのようなプロゲスチンの例は
プロゲステロン、エチステロン（１７α−エチニルテス
トステロン）、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ
プロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル
−１９−ノルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン
（酢酸 １７α−エチニル−１９−ノルテストステロ
ン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−
４，６−ジエン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン
（６α−メチル−１７α−［１−プロピニル］−テスト
ステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デ
ヒドロ−１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲ
ストレル（１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこれ
らのエステルおよび混合物である。酢酸ノルエチンドロ
ン（ＮＥＡ）は、３−ケト−４−エン官能基を有する好
ましいプロゲスチンである。そのようなアンドロゲンの
例はテストステロン、メチルテストステロン、フルオキ
シメステロン、メタアンドロステノロン、ナンドロロ
ン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよ
び混合物である。テストステロンおよびそのエステルは
必要な３−ケト−４−エン官能基を有する好ましいアン
ドロゲンである。そのようなコルチコステロイドの例は
ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコ
ステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキ
サメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプ
レドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フル
メタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレ
ドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプ
レドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよ
び混合物である。
【００１８】”担体”とは、これらに限定されないが、
生物適合性重合体接着剤、粘度の調整された組成物、浸
透増強剤、賦形剤、希釈剤、軟化薬、可塑剤、抗刺激
剤、不透明剤等、およびこれらの混合物を含む、経皮パ
ッチデバイスの配合成分を意味する。
【００１９】”マトリックス”、”マトリックス系”ま
たは”マトリックスパッチ”とは、生物適合性重合体
相、好ましくは感圧接着剤に均質に混合された、すなわ
ち溶解または懸濁された薬剤を意味し、重合体相には他
の成分が含まれていてもよく、あるいは増強剤も溶解ま
たは懸濁されている。この定義は、そのような重合体相
が感圧接着剤に積層されている、あるいはオーバーレイ
接着剤と共に用いられている態様を含むことを意味す
る。マトリックスパッチは経皮薬剤放出分野で公知であ
り、通常のように重合体相の遠位面上に積層された不透
過性フィルム裏材、および経皮使用前には剥離ライナー
を含む。本発明のマトリックスパッチは、そのような裏
材および剥離ライナーまたはそれらの機能的同等物を含
んでいると考えるべきであり、そのような構成部材も酸
官能基を含んでいてはならない。米国特許第５，１２
２，３８３号（参照することによってここに記載された
ものとする）には、裏材および剥離ライナーが記載され
ている。従って、マトリックス系は、増強剤、および薬
剤が皮膚または粘膜を通して移動する関係にあるように
薬剤組成物を重合体層中に維持するために配合されてる
他の成分または添加剤を任意に含有する、重合体担体中
の薬剤組成物の単位投与形態である。
【００２０】”液体貯蔵部パッチ”とは、粘度の調整さ
れた組成物に均質混合され、そして、不透過性裏材面
と、経皮使用のための透過性膜および接着剤で適切に形
成された反対側の面とを有する、吸蔵性デバイス中に含
まれている薬を意味する。剥がすことができる剥離ライ
ナーは、使用前は膜および接着剤を保護する。従って、
貯蔵部系は、増強剤、および任意に、薬剤が皮膚または
粘膜を通して移動する関係にあるように薬剤組成物を重
合体層中に維持するために吸蔵デバイスに配合されてい
る他の成分を含有する、粘度の調整された組成物中の薬
剤組成物の単位投与形態である。使用の場合、剥離ライ
ナーを取り除き、パッチを皮膚表面に貼る。増強剤／薬
剤の組み合わせは、ゲルまたは軟膏から、存在するなら
ば膜および接着剤を通り抜けて、皮膚表面に拡散し、そ
こで増強剤は薬剤の皮膚への透過を増大させる。液体貯
蔵部パッチは、米国特許第４，８２９，２２４号および
米国特許第４，９８３，３９５号（これらは参照するこ
とによってここに記載されたものとする）に記載かつ特
許請求されているような皮膚表面への付着のための周辺
接着性環を有するものであるのが好ましい。
【００２１】”粘度の調整された組成物”とは、粘度
が、選択された粘度にするために減粘剤または増粘剤を
加えることによって調整されている、ステロイド薬剤お
よび増強剤、並びに溶剤のような他の任意の添加剤が単
一または相分離状態で含まれている賦形剤または担体を
意味する。粘度の調整された組成物自体は溶媒として働
くことができ、あるいは溶媒または補助溶媒をこれに加
えてもよい。そのような粘度の調整された組成物は水ま
たは有機ベースのものであり、適当にゲル化または粘稠
化した液体または溶媒の混合物を含んでいてもよい。換
言すると、そのような粘度の調整された組成物は、これ
らに限定されないが、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲ
ル、軟膏、クリーム、ペースト、あるいはステロイド薬
剤、および任意に、増強剤および／または選択された溶
媒または他の添加剤の外側への拡散を可能にする他の類
似の状態を構成していてもよい。粘度の調整に用いる適
した増粘剤には、鉱油、石油ゼリー、および各種の水性
ゲル化剤、並びに親水性重合体、例えばメチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、アクリル重合体増粘剤（例えば、アムスコ（ＡＭ
ＳＣＯ） ６０３８（登録商標）；ウノコール（Ｕｎｏ
ｃａｌ））、低分子量重合体等およびこれらの混合物が
含まれる。
【００２２】薬剤の”有効量”とは、選択された作用を
もたらすのに十分な薬剤の量であるが、非毒性の量を意
味する。浸透増強剤の”有効量”とは、膜透過性、およ
び対応して、浸透の選択された深さ、投与速度、および
薬剤の量の選択された増加をもたらす量を意味する。
【００２３】ステロイド薬剤、すなわち３−ケト−４−
エン官能基を含むステロイドが、酸官能基の存在下で不
安定であり、そして分解することを見いだした。この現
象は経口、注射または経皮のどのような配合物において
も、酸官能基が存在するときいつも生じる。従って、安
定化ステロイド薬剤配合物は、そのようなステロイド薬
剤を、酸官能基を含まない他の薬剤、担体、賦形剤等の
ような成分と組み合わせることによって製造しうる。非
ステロイド系薬剤または３−ケト−４−エン官能基を含
まないステロイドを、”ステロイド薬剤”との混合物の
形で含有する配合物も、本発明の範囲に入るものと考え
られる。そのような混合物には、エストラジオールまた
は他のエストロゲンと、３−ケト−４−エン官能基を有
するプロゲスチン、例えばノルエチンドロンアセテー
ト、ノルゲストレルもしくはプロゲステロン、または３
−ケト−４−エン官能基を有するアンドロゲン、例えば
テストステロンおよびそのエステルとを組み合わせたも
のが含まれる。本発明は、安定化配合物におけるそのよ
うなステロイド薬剤の経皮放出に関するものである。
【００２４】皮膚または粘膜を通り抜ける薬剤の流れ
は、抵抗（拡散係数）または駆動力（拡散勾配）のいず
れかを変えることによって増すことができる。流れは、
浸透増強剤を用いることによって増加させることができ
る。浸透増強剤は２つの主な種類の成分、すなわち細胞
膜を乱す化合物および溶媒を含む。細胞膜を乱す化合物
および溶媒の両方を含む２成分系は当業界、例えば米国
特許第４，８６３，９７０号（参照することによってこ
こに記載されたものとする）で公知である。
【００２５】細胞膜を乱す化合物は当業界で、局所医薬
製剤に有用なものとして公知である。これらの化合物
は、角質細胞膜の脂質構造を乱すことによって皮膚浸透
を助けると考えられる。これらの化合物のリストは１９
８２年６月１３日発行のヨーロッパ特許出願４３，７３
８号（参照することによってここに記載されたものとす
る）に記載されている。酸官能基を含まない、あるいは
貯蔵または経時変化時に酸官能基を形成しない限り、細
胞膜を乱すどのような化合物も本発明の目的に有用であ
る。細胞膜を乱す好ましい化合物には、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイルアルコール、
モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー
ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グ
リセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリ
ン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエステ
ル、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２６】同様に、本発明で用いうる溶媒は酸官能基
を含んでいてはならない。適した溶媒には、水；ジオー
ル、例えばプロピレングリゴールおよびグリセロール；
モノアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよ
び高級アルコール；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロ
リドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンお
よび他のＮ−置換アルキル−アザシクロアルキル−２−
オン（アゾン）等、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２７】２成分系に必ずしも伴うものではないが、
他の化学増強剤には、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯの水溶
液、例えばＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，５５
１，５５４号；Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，７
１１，６０２号；およびＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許
第３，７１１，６０６号に記載のもの、およびアゾン
（Ｎ−置換アルキル−アザシクロアルキル−２−オ
ン）、例えばＣｏｏｐｅｒの米国特許第４，５５７，９
４３号に記載のものが含まれる。
【００２８】いくつかの化学増強剤系は、毒性および皮
膚刺激のようなマイナスな副作用を有することがある。
米国特許第４，８５５，２９８号には、皮膚刺激性を有
する化学増強剤含有組成物によって生じる皮膚刺激を減
じるための、抗刺激作用をもたらすのに十分な量のグリ
セリンを含有する組成物が記載されている。従って、抗
刺激剤を本発明の範囲の薬剤含有組成物に加えると有利
なことがある。
【００２９】経皮薬剤放出系は、しばしば都合の悪いこ
とには、経皮薬剤放出系を皮膚に塗布するとき、非常に
高投与量の薬剤が初めに放出される、”バースト効果”
になることがしばしばある。このバーストすなわち非常
に高いレベルはその後、低下したりあるいはしばらくの
間横ばいになって、血漿中の薬剤は許容されるレベルに
達する。従って、薬剤放出分布は非常に不均一である。
同時係属出願第０７／８９７，２６９号には、グリセリ
ンを経皮配合物へ加えると、グリセリンが薬剤の初期投
与量を効果的に減少し、同時に、投与量を著しく減じる
ことなく、意図する塗布期間にわたって、薬剤の血流へ
の浸透をより均一に維持することを見いだしたことによ
り、この問題を解消したことが記載されている。従っ
て、バースト効果を妨げる薬剤を本発明の範囲の薬剤／
増強剤組成物に加えると有利になることがある。
【００３０】図１に、本発明のマトリックスパッチデバ
イスを説明する態様を一般的に１０で示す。デバイス１
０は、塗布位置に接着するようにした積層薬剤含有重合
体層の形をしている。デバイス１０の個々の層は、実質
的に薬剤不浸透性の遠位裏材１４、皮膚または粘膜へ接
着するようにした薬剤積載重合体層１８、および実質的
に薬剤不浸透性の近位剥離ライナー２２を含む。
【００３１】遠位裏材層１４は、使用時に、環境に面す
る、すなわち、皮膚または粘膜に対して遠い位置にある
パッチ側となっている。裏材層１４の機能は、パッチを
保護すること、および薬剤の環境への損失を妨げる不浸
透性層を提供することである。従って、選択される材料
は実質的に薬剤不浸透性でなければならない。裏材を不
透明にすると、露光からの薬剤の分解を妨げることがで
き有利である。さらに、裏材層１４はデバイスの他の層
に結合することおよび他の層を支持することができ、し
かも、デバイス１０を使用する人の動きに応じて柔軟で
なければならない。変性してまたは変性せずに使用しう
る材料は、金属ホイル、金属化ポリホイル、複合ホイ
ル、またはポリテトラフルオロエチレン（”テフロン
（登録商標）”）タイプの材料もしくは同等物、ポリエ
ーテルブロックアミドコポリマー（例えば、”ペバック
ス”コポリマー）、ポリウレタン、例えば”ペラタン
（ＰＥＬＬＡＴＨＡＮＥ）（登録商標）”または”エス
タン（ＥＳＴＡＮＥ）（登録商標）”ポリマー、塩化ポ
リビニリデン（サラン（Ｓａｒａｎ）（登録商標）、ナ
イロン、シリコーンエラストマー；ポリイソブチレン、
スチレン、スチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソ
プレンコポリマーに基づくゴム；ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリエステル、および経皮薬剤放出の技術分
野で用いられる他のそのような材料を含有するフィルム
よりなる群から選択されるものである。マトリックスデ
バイスの他の成分と同様に、裏材に選択される材料は、
酸官能基を含んでいたり、あるいは経時変化の際に酸官
能基を生じるものであってはならない。
【００３２】ポリマー／薬剤複合体１８の形成に用いら
れるポリマーは、薬剤に適合し、薬剤の流れを有用なも
のにするものでなければならない。ポリマー層１８を構
成する材料は、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能
基を形成しない、薬学的に許容される材料よりなる感圧
皮膚接触接着剤であるのが好ましい。これはまた、生物
適合性、塗布の容易さ、および除去の容易さを含めた経
皮パッチに用いられる接着剤のための一般的な基準を満
たしていなければならない。接着剤は、好ましくは、薬
剤が適度に拡散する材料にすべきである。平衡の後、薬
剤は、放出力学の調整に有用な接着層１８全体にわたっ
て拡散する。従って、接着剤層１８に用いる材料を注意
深く選択することによって、薬剤のデバイス１０全体に
わたる分布を調節することができる。他の有用な基準に
は、貯蔵部容量を提供する接着剤層１８の適切な薬剤溶
解性がある。本発明の実施の際に用いるのが適した接着
剤には、天然および合成ゴム、例えばポリイソブチレ
ン、ネオプレン（登録商標）、ポリブタジエンおよびポ
リイソプレンがある。他の適した材料にはポリシロキサ
ン、ポリウレタン、可塑化重量ポリエーテルブロックア
ミドコポリマー（”ペバックス（ＰＥＢＡＸ）”コポリ
マー）、並びに特定の架橋または非架橋アクリルポリマ
ーおよびコポリマーがある。架橋または非架橋アクリル
ポリマーおよびコポリマーは、より柔軟性であり、それ
ほど高価ではなく、広い範囲の接着剤配合物を提供し、
そしてポリイソブチレン（”ＰＩＢ”）のような他の接
着剤よりも薬剤のより良好な溶解性を提供するので、好
ましい重合体接着剤である。２つの好ましい接着剤はＮ
−ビニルピロリドンおよび２−エチルヘキシルアクリレ
ートのブロックコポリマー（ＴＳＲ、日本の大阪の積水
化学社）およびヒドロキシ官能基アクリレート接着剤
（ゲルバ（ＧＥＬＶＡ） ７３７、ミズリー州セントル
イスのモンサント ポリマー プロダクツ社）である。
ポリマーが接着剤であるのが好ましいが、非接着性ポリ
マーを使用することも本発明の範囲に入ると考えられ
る。そのような場合、ポリマー層を接着剤に積層する
か、あるいは接着剤オーバーレイと共に用いる。とにか
く、薬剤と接触するマトリックスデバイスの成分は、酸
官能基を含まなかったり、あるいは経時変化の際にその
ような酸官能基を形成しないものでなければならない。
【００３３】近位剥離ライナーまたは可剥性フィルム２
２は、デバイス１０を使用するまで、デバイス１０の皮
膚に面するまたは近位側を覆っている。従って、近位剥
離ライナーまたは可剥性フィルム２２は裏材１４と類似
の性質を有すべきであり、同じ材料であるのが好まし
い。皮膚または粘膜表面へ接触および接着するために、
デバイスの使用直前に、近位剥離ライナー２２を取り除
いて、薬剤含有ポリマー層１８を露出させる。従って、
近位剥離ライナー２２は、デバイス１０から取り除かれ
るようになっている。
【００３４】３−ケト−４−エン官能基を含むステロイ
ド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッチデバイスの貯蔵時
のそのようなステロイド薬剤の安定化方法は、有効量の
ステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸
官能基を形成しない担体の有効量とを、まず均質に混合
し、そして混合したステロイド薬剤および担体を、経皮
薬剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み
込む工程を含む。この方法によると、パッチデバイスは
マトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれで
もよく、担体は上記の担体から選択される適したどのよ
うな担体でもよい。パッチデバイスは当業界で周知の方
法により製造することができる。
【００３５】
【実施例】実施例１ 選択した量のグリセリン、モノオレイン酸グリセロール
（ＧＭＯ）、ラウリン酸メチル（ＭＬ）およびエタノー
ルを混合して均質溶液を得た。次に、水を加えて、５６
／２０／２０／２／２容量％のエタノール／水／グリセ
リン／ＧＭＯ／ＭＬを含有する原液を得た。この原液の
アリコート（１００ｍｌ）をビンに移し、ＮＥＡを加え
て、各ビンの最終濃度を約１０ｍｇ／ｍｌにした。これ
らのＮＥＡ含有溶液を、薬剤含有率について分析し、そ
してビンをシールし、室温（ＲＴ）または４５℃のいず
れかで、選択した時間、インキュベートし、ＮＥＡ含有
率について再び分析した。ＲＴで一定の十分な時間に生
じる分解を促進するために、試料を４５℃でインキュベ
ートした。すなわち、分解実験は、試料をより高い温度
でインキュベートすることによってスピートアップする
ことができた。ＮＥＡ含有率はＨＰＬＣ分析によって測
定した。この実験結果は表１に示す。
【００３６】 表１ ＲＴ ４５℃時間（週） （ｍｇ ＮＥＡ／ｍｌ）a （ｍｇ ＮＥＡ／ｍｌ）a ０ １０．３１±０．２１ −− １２ １０．３４±０．１４ １０．１３±０．１４ ａ 平均±ＳＤ、 ｎ＝４ これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まない薬剤
組成物中において、ＲＴまたは４５℃のいずれでも１２
週間、比較的安定であることが分かる。実施例２ 各ビンに１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース
（クルセル（ＫＬＵＣＥＬ） ＨＸＦ、デラウエア州ウ
イルミントンのアクアロン社）を加えた以外は実施例１
の手順に従った。得られたゲルの薬剤含有率は、既知量
のゲルをジャーの中に入れ、ゲルをメタノールで一晩撹
拌しながら抽出し、そしてＨＰＬＣによってメタノール
抽出物のアリコートの薬剤含有率を分析することによっ
て測定した。この実験結果を表２に示す。
【００３７】 表２ ＲＴ ４５℃時間（週） （ｍｇ ＮＥＡ／ｇ ゲル）a （ｍｇ ＮＥＡ／ｇ ゲル）a ０ １０．２７±０．１５ −− １２ １０．１７±０．１０ １０．１７±０．０７ ａ 平均±ＳＤ、 ｎ＝４ これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まないゲル
化薬剤／増強剤組成物中において、ＲＴまたは４５℃の
いずれでも１２週間、比較的安定であることが分かる。
そのようなゲル化組成物は、液体貯蔵部パッチのまたは
自由な形の経皮放出システムに有用である。実施例３ 各ビンにアリルエーテルで架橋したポリアクリル酸（カ
ルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ） １３４２、オハイオ
州クリーブランドのＢＦ グッドリッチ社）１．５重量
％を加えた以外は実施例２の手順に従った。この架橋ポ
リアクリル酸は薬剤／増強剤のｐＨを下げるので、十分
な２Ｎ ＮａＯＨを加えて、実施例１および２の薬剤／
増強剤配合物のｐＨと同等のｐＨ約５．５に調整した。
この実験結果を表３に示す。 表３ ＲＴ ４５℃時間（週） （ｍｇ ＮＥＡ／ｇ ゲル）a （ｍｇ ＮＥＡ／ｇ ゲル）a ０ １０．１６±０．１２ −− １２ ９．９２±０．０７ ９．２１±０．０５ ａ 平均±ＳＤ、 ｎ＝４ これらの結果から、４５℃で１２週間貯蔵すると、酸官
能基を含むゲル中のＮＥＡの損失が約９％であることが
分かる。これらの結果は、酸官能基が配合物中に存在し
ないと薬剤損失がほとんどない実施例１および２の結果
と対照的である。 ＨＰＬＣ分析（図２）は、酸官能基
を含まない配合物には存在しないＮＥＡの分解生成物
が、酸官能基を含むゲルに存在することを示している。
これらの分解生成物はＮＥＡと比べて０．４７および
０．５２の保持時間比（ＲＲＴ）を有していた。これら
の分解生成物の試料をＨＰＬＣ流出液から集め、減圧下
濃縮し、クロロホルムに再溶解し、そして質量分析法に
よって分析した。この分析結果から、分解生成物はＮＥ
Ａのヒドロキシ誘導体であることが分かった。ヒドロキ
シル化の位置ははっきりしないが、６、８および／また
は１０位置であるらしい。これらの結果は、これらの分
解生成物の形成が酸官能部分の存在に関連していること
を示している。酸官能部分の存在下におけるＮＥＡの分
解はノルエチンドロンへの単純なエステル加水分解では
なく、ＮＥＡ分子の主鎖における求核性置換である。実施例４ ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを次のように
製造した。少量のデュロタック（ＤｕｒｏＴａｋ） ８
０−１１９６接着剤溶液（酸官能基を含むアクリル接着
剤、ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナ
ル スターチ＆ ケミカル社）を予め重量を測定してお
いたアルミニウム皿に入れ、その重量を測定した。熱対
流炉中で７０℃にて一晩乾燥することによって溶媒を蒸
発させ、次いで、皿およびその内容物の重量を再び測定
した。乾燥重量を湿量で割り、１００倍することによっ
て、固体含有率を計算した。既知量のデュロタック ８
０−１１９６接着剤溶液の重量を測定してガラスビンに
入れた。接着剤溶液の重量および接着剤固体含有率か
ら、接着剤の溶液中の量を計算した。適当な量のＮＥＡ
（ドイツ ベルリンのシェーリング社）およびモノオレ
イン酸ソルビタン浸透増強剤（アルラセル（ＡＲＬＡＣ
ＥＬ） ８０、デラウエア州ウイルミントンのＩＣＩ
アメリカ社）を加えて、８１％デュロタック ８０−１
１９６、４％ＮＥＡおよび１５％モノオレイン酸ソルビ
タンを含有する組成物を得た。％は全て乾燥重量に基づ
いて計算した。次に、各ガラスビンにしっかり蓋をし、
実験室用フィルム（パラフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ）
”Ｍ”、コネチカット州グリーンウィッチのアメリカ
ン ナショナル キャン社）でシールし、全成分が完全
に溶解し、溶液が透明になるまで、一晩穏やかに撹拌し
た。
【００３８】次に、約８ｍｌのデュロタック ８０−１
１９６／ＮＥＡ／モノオレイン酸ソルビタン溶液を珪素
化ポリエステル剥離ライナー（イリノイ州西シカゴのリ
リース テクノロジー社）上に施し、１０ミルギャップ
キャスティングナイフでキャストした。このキャスト混
合物を熱対流炉中で７０℃にて１５分間乾燥して、厚さ
約２ミルの乾燥フィルムを得た。次に、ポリエチレン裏
フィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ社）を乾燥接
着剤フィルム上にゴムローラーを用いて積層した。この
マトリックスラミネートを薬剤の増大された安定性の評
価に用いた。
【００３９】この実施例に従って配合されたマトリック
スパッチ中のＮＥＡの安定性は次のように測定した。パ
ッチ（１０ｃｍ2）をマトリックスラミネートから手で
カットし、白色の３×３インチパウチ（スルリン（ＳＵ
ＲＬＹＮ）、アルミニウムホイル、低密度ポリエチレン
および紙のラミネート；ニュージャージー州イーストオ
レンジのラップス社）に入れ、パウチ中にヒートシール
し、室温（ＲＴ）または４５℃で貯蔵した。試料パッチ
を０時間でのおよびその後は選択した間隔での薬剤含有
率について分析した。剥離ライナーをパッチから剥がす
前後に、各温度で貯蔵した３つの試料の重量を測定し
た。裏フィルムの平均重量は、パッチと同じ寸法の裏フ
ィルム試料１０枚の重量を測定することによって決定し
た。各パッチ中の接着剤の重量は、裏フィルムの重量
を、剥離ライナーを取り除いたパッチの重量から引き算
することによって計算した。次に、剥がされたパッチ
を、しっかりシールした容器内で５０ｍｌのメタノール
で２４時間抽出した。メタノール抽出物をＨＰＬＣによ
って分析して、各パッチの薬剤含有率を測定した。この
増大された安定性の試験の結果は表４に示す。
【００４０】 表４ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ３．８８±０．０３ −− １２ ３．８０±０．０２ ２．５±０．００ ａ 平均±ＳＤ（ｎ＝３） これらの結果は、酸官能基を含む接着剤の存在下、４５
℃で１４週間貯蔵した後の分解により、約３６％のＮＥ
Ａが失われていることを示している。図３は、酸官能基
の存在下での貯蔵時の薬剤成分のこの損失は、分解生成
物の形成に関連していることを示しており、ＲＲＴは実
施例３のそれと同一であり（図２）、ＮＥＡの分解が実
施例３におけるのと同じメカニズムによることを示して
いる。実施例５ 接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（２−
エチルヘキシルアクリレートおよびＮ−ビニル−２−ピ
ロリドンのコポリマー；ＴＳＲ、日本の大阪の積水化学
社）である以外は実施例４の手順に従って、ＮＥＡを含
有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に
基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造し
た：８１％ ＴＳＲ、４％ ＮＥＡ、１５％ モノオレイ
ン酸ソルビタン。これらのパッチにおけるＮＥＡの安定
性は、実施例４の手順に従って測定した。それらの結果
を表５に示す。
【００４１】 表５ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ４．１４±０．０４ −− ８．５ ４．０８±０．０６ ３．９１±０．０７ ａ 平均±ＳＤ、（ｎ＝３） これらの結果は、酸官能基を含まないマトリックスパッ
チのＮＥＡ含有率が、８．５週まで室温または４５℃で
貯蔵したとき、比較的安定していたことを示している。
ＮＥＡは、酸官能基が存在しないとき、室温で２年以上
貯蔵しても安定であることがさらに分かった。ヒドロキ
シル化によるＮＥＡの分解は、酸官能基を含むパッチと
比べて、抑制されるかあるいは阻止された（図３）。実施例６ 接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（ゲル
バ ７３７、ミズリー州セントルイスのモンサント ポ
リマー プロダクツ社）である以外は実施例４の手順に
従って、ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを製
造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有す
る配合物を製造した：８１％ ゲルバ ７３７、４％ Ｎ
ＥＡ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。このように
製造したパッチにおけるＮＥＡの安定性を測定した。そ
れらの結果を表６に示す。
【００４２】 表６ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ３．９９±０．０６ −− ８．５ ３．８７±０．１０ ３．８２±０．１２ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、酸官能基の不在下で、室温または４５
℃にて８週間以上貯蔵したとき、ＮＥＡに有意な損失が
なかったことを示している。薬剤は、この配合物におい
て室温で２年以上安定であることをも示した。さらに、
ＮＥＡの分解生成物の形成は、酸官能基を含む配合物と
比べて、抑制されるかまたは阻止された（図３）。実施例７ テストステロン（ＴＳ）を含有するマトリックス経皮パ
ッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾燥重量に
基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造し
た：８３％ デュロタック ８０−１１９６、２％ Ｔ
Ｓ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製
造したパッチにおけるＴＳの安定性を測定した。それら
の結果を表７に示す。
【００４３】 表７ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ １．９４±０．０３ −− ４ ２．０５±０．０３ １．８８±０．０３ １２ ２．０５±０．０１ １．７５±０．０３ ２６ １．９８±０．０４ １．５２±０．０５ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、各時点において、ＲＴで貯蔵したパッ
チと４５℃で貯蔵したパッチとの間に、ＴＳ含有率に有
意な差があったことを示している。ＴＳは酸官能基を含
む接着剤中で不安定であり、ＲＴ試料と比べて、４５℃
試料における薬剤損失は１２％および２４％であった。
デュロタック ８０−１１９６接着剤中におけるＴＳ含
有量の損失は、ＴＳの分解生成物の形成によることが示
され、少なくとも１種のＴＳのヒドロキシ誘導体の形成
を、分解生成物および確実な６β−ＯＨテストステロン
のクロマトグラフィーの特徴を比較することによって確
認した。この実施例は、ステロイド薬剤であるテストス
テロンが、ＮＥＡで観察されたのと同様な求核置換メカ
ニズムによって、酸官能基を含む接着剤中で分解するこ
とを示している。実施例８ デュロタック ８０−１１９６の代わりにデュロタック
８７−２２８７（酸官能基を含まないアクリル接着剤）
を用いる以外は実施例７と同様に、ＴＳを含有するマト
リックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次
の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８８％
デュロタック ８７−２２８７、２％ ＴＳ、１０％ モ
ノオレイン酸ソルビタン。これらのパッチにおけるＴＳ
の安定性を測定した。それらの結果を表８に示す。 表８ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ２．０３±０．０２ −− ４ １．９７±０．０１ ２．０１±０．０２ １２ ２．００±０．０１ ２．０２±０．０１ ２６ １．９７±０．０２ １．９１±０．０２ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、２６週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと
４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ＴＳ含有率に有意な
差がなく、薬剤は、酸官能基を含まないデュロタック
８７−２２８７接着剤中において４５℃で２６週まで安
定であったことを示している。これらの結果から、ステ
ロイド薬剤であるテストステロンが、酸官能基を含まな
い配合物において貯蔵時に安定であることが分かる。実施例９ ノルエチンドロン（ＮＥ）を含有するマトリックス経皮
パッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾燥重量
に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造し
た：８８％ デュロタック ８０−１１９６、２％ Ｎ
Ｅ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製
造したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それら
の結果を表９に示す。
【００４４】 表９ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ １．９５±０．０６ −− １１ １．９７±０．０４ １．７７±０．０５ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵
したパッチとの間で、ステロイド薬剤含有率に約１１％
の有意な差があったことを示している。従ってステロイ
ド薬剤であるノルエチンドロンは、酸官能基を含む接着
剤中において不安定であった。実施例１０ デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含
まないＴＳＲ接着剤を用いた以外は実施例９の手順に従
って、ＮＥを含有するマトリックス経皮パッチを製造し
た。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配
合物を製造した：８８％ ＴＳＲ、２％ ＮＥ、１０％
モノオレイン酸ソルビタン。このように配合したパッチ
におけるＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表１
０に示す 。 表１０ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ １．９６±０．０７ −− １１ １．９９±０．０８ １．９６±０．０３ ａ 平均±ＳＤ 各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯
蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ステ
ロイド薬剤含有率に有意な差がなく、そしてステロイド
薬剤が、４５℃で１１週まで、酸官能基を含まない接着
剤において安定であったことが分かる。実施例１１ モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例９の
手順に従って、ＮＥを含有するマトリックス経皮パッチ
を製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含
有する配合物を製造した：９８％ デュロタック ８０−
１１９６、２％ＮＥ。このように配合したパッチにおけ
るＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表１１に示
す。
【００４５】 表１１ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ １．９７±０．０２ −− １１ ２．０１±０．０２ １．６４±０．０３ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４
５℃で貯蔵したパッチとの間のＮＥ含有率に約１４％の
損失があったことを示している。従って、ステロイド薬
剤は、酸官能基を含む配合物において不安定であること
が分かる。ステロイド薬剤の損失の大きさは、モノオレ
イン酸ソルビタンを含有するパッチ（実施例９）のそれ
とほぼ等しい。従って、ステロイド薬剤の不安定性は、
酸官能基を含む接着剤との相互作用によるものであり、
モノオレイン酸ソルビタン浸透増強剤によるものではな
い。実施例１２ レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含有するマトリック
ス経皮パッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾
燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を
製造した：８９％ デュロタック ８０−１１９６、１％
ＬＶＮＧ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このよ
うに製造したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定し
た。それらの結果を表１２に示す。
【００４６】 表１２ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ １．９４±０．０２ −− １１ ０．９８±０．０１ ０．８４±０．０２ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４
５℃で貯蔵したパッチとの間に、約１４％の有意なＬＶ
ＮＧ損失があったことを示している。従って、ＬＶＮＧ
は、酸官能基を含む接着剤中で不安定であった。実施例１３ デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含
まないＴＳＲ接着剤を用いる以外は実施例１２の手順に
従って、レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含有するマ
トリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて
次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８９％
ＴＳＲ、１％ ＬＶＮＧ、１０％ モノオレイン酸ソル
ビタン。このように製造したパッチにおけるＬＶＮＧの
安定性を測定した。それらの結果を表１３に示す。
【００４７】 表１３ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ０．９１±０．０３ −− １１ ０．８９±０．０２ ０．８９±０．０３ ａ 平均±ＳＤ 各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯
蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ＬＶ
ＮＧ含有率に有意な差がないことが分かる。従って、ス
テロイド薬剤は、４５℃で１１週まで、酸官能基を含ま
ない接着剤において安定であった。実施例１４ モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例１２
の手順に従って、ＬＶＮＧを含有するマトリックス経皮
パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成
分を含有する配合物を製造した：９９％ デュロタック
８０−１１９６、１％ ＬＶＮＧ。このように配合した
パッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定した。それらの
結果を表１４に示す。 表１４ 時間（週） ＲＴ（％ ｗ／ｗ）a ４５℃（％ ｗ／ｗ）a ０ ０．９８±０．０３ −− １１ ０．９９±０．０２ ０．８５±０．０３ ａ 平均±ＳＤ これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４
５℃で貯蔵したパッチとの間に、約１４％の有意なＬＶ
ＮＧ含有率損失があったことを示している。これは、ス
テロイド薬剤が酸官能基の存在下で不安定であることを
確証している。実施例１２との比較から、不安定性は、
接着剤との相互作用によるものであり、配合物中のモノ
オレイン酸ソルビタンに関係ないことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるマトリックスパッチの例の部分
断面図である。
【図２】 下記の成分を含有する液体配合物中で貯蔵し
た後のＮＥＡおよびその分解生成物のＨＰＬＣ分析結果
を示すグラフである：Ａ−ゲル化剤なし；Ｂ−１．５％
ヒドロキシプロピルセルロース；Ｃ−１．５％架橋ポリ
アクリル酸。
【図３】 下記の成分を含有するマトリックス配合物中
で１１４週間、室温で貯蔵した後のＮＥＡおよびその分
解生成物のＨＰＬＣ分析結果を示すグラフである：Ａ−
８１％（ｗ／ｗ）ＤｕｒｏＴａｋ（デュロタック）８０
−１１９６、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）
モノオレイン酸ソルビタン；Ｂ−８１％（ｗ／ｗ）ＴＳ
Ｒ、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレ
イン酸ソルビタン；Ｃ−８１％（ｗ／ｗ）ゲルバ（ＧＥ
ＬＶＡ）７３７、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／
ｗ）モノオレイン酸ソルビタン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベンカテシュワラン，スリニバサン アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，サウス・フットヒル・ドラ イブ 1170，ナンバー 332 (72)発明者 エバート，チャールズ・ディー アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，サウス・カンタベリ・レー ン 1515

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ステロイド薬剤がデバイスの長期の貯蔵
    に安定している３−ケト−４−エン官能基を含むステロ
    イド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイスであっ
    て、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、か
    つ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体とを含む、上記の
    安定化パッチデバイス。
  2. 【請求項２】 ステロイド薬剤が性ホルモンおよびコル
    チコステロイドよりなる群から選択される、請求項１の
    安定化パッチデバイス。
  3. 【請求項３】 デバイスが、担体がステロイド薬剤を均
    質混合している生物適合性重合体接着剤を構成している
    マトリックスパッチである、請求項２の安定化パッチデ
    バイス。
  4. 【請求項４】 デバイスが液体貯蔵部パッチであり、担
    体が、ステロイド薬剤を均質混合した粘度の調整された
    溶液を構成している、請求項２の安定化パッチデバイ
    ス。
  5. 【請求項５】 ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アン
    ドロゲン、およびこれらの混合物よりなる群から選択さ
    れる性ホルモンである、請求項３または４の安定化パッ
    チデバイス。
  6. 【請求項６】 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロ
    ゲスチンが、プロゲステロン、エチステロン（１７α−
    エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロ
    ン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１
    ７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）、酢酸ノ
    ルエチンドロン（酢酸 １７α−エチニル−１９−ノル
    テストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−
    プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）、ジメ
    チステロン（６α−メチル−１７α−［１−プロピニ
    ル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−ク
    ロロ−６−デヒドロ−１７α−アセトキシプロゲステロ
    ン）、ノルゲストレル（１３β−エチル−１７α−エチ
    ニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オ
    ン）、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる群
    から選択されるものである、請求項５の安定化パッチデ
    バイス。
  7. 【請求項７】 プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンで
    ある、請求項６の安定化パッチデバイス。
  8. 【請求項８】 プロゲスチンがノルエチンドロンであ
    る、請求項６の安定化パッチデバイス。
  9. 【請求項９】 プロゲスチンがレボノルゲストレルであ
    る、請求項６の安定化パッチデバイス。
  10. 【請求項１０】 性ホルモンがアンドロゲンであり、ア
    ンドロゲンが、テストステロン、メチルテストステロ
    ン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、
    ナンドロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエ
    ステルおよび混合物よりなる群から選択されるものであ
    る、請求項５の安定化パッチデバイス。
  11. 【請求項１１】 アンドロゲンが、テストステロンおよ
    びそのエステルよりなる群から選択される、請求項１０
    の安定化パッチデバイス。
  12. 【請求項１２】 ステロイド薬剤がコルチコステロイド
    であり、コルチコステロイドが、ヒドロキシコルチゾ
    ン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロ
    コルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレド
    ニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラ
    メタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシ
    ノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシ
    ノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリ
    ゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる群
    から選択されるものである、請求項３又は４の安定化パ
    ッチデバイス。
  13. 【請求項１３】 重合体接着剤が、アクリル重合体およ
    び共重合体よりなる群から選択されるものである、請求
    項３の安定化パッチデバイス。
  14. 【請求項１４】 重合体接着剤がＮ−ビニルピロリドン
    および２−エチル−ヘキシルアクリレートのブロック共
    重合体である、請求項１３の安定化パッチデバイス。
  15. 【請求項１５】 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、
    およびこれらの混合物よりなる群から選択される浸透増
    強剤をさらに含む、請求項４または１３の安定化パッチ
    デバイス。
  16. 【請求項１６】 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸
    イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイルアルコー
    ル、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセ
    ロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン
    酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラ
    ウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエス
    テル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、
    そして溶媒が、水、ジオール、モノアルコール、ＤＭＳ
    Ｏ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
    ミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物
    よりなる群から選択される、請求項１５の安定化パッチ
    デバイス。
  17. 【請求項１７】 エストロゲン、プロゲスチン、アンド
    ロゲン、およびコルチコステロイドよりなる群から選択
    される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイド
    をさらに含む、請求項３または４の安定化パッチデバイ
    ス。
  18. 【請求項１８】 ステロイドがエストロゲンである、請
    求項１７の安定化パッチデバイス。
  19. 【請求項１９】 エストロゲンがエストラジオールであ
    る、請求項１８の安定化パッチデバイス。
  20. 【請求項２０】 粘度の調整された組成物が、鉱油、石
    油ゼリー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
    ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
    リドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体増粘
    剤、低分子量重合体、およびこれらの混合物よりなる群
    から選択される増粘剤を含む、請求項４の安定化パッチ
    デバイス。
  21. 【請求項２１】 ３−ケト−４−エン官能基を含むステ
    ロイド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッチデバイスの貯
    蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化方法であっ
    て、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、か
    つ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体の有効量とを、ま
    ず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤および
    担体を放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組
    み込む工程を含む、上記の方法。
  22. 【請求項２２】 上記放出パッチデバイスが請求項１な
    いし２０のいずれかのものである請求項２１の方法。
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