JP2001058991A - Sulfonamide derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having an inhibitory action on nociceptin bond to nociceptin receptor ORLI, useful as an analgesic for diseases such as cancerous pain, analgesic action enhancer, antiobestic medicine, brain function improver, a therapeutic agent for Alzheimer's disease, a therapeutic agent for hypotension, etc. SOLUTION: This compound is represented by formula I [Ar1 is CH2, OCH2 or the like; A2 is a lower alkylene or a lower alkenylene; m is 0 or 1; R1 is a lower alkyl] such as 1-[(3S,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-(methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl]-3-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl]-1,3-dihydro-2H-benzi midazol-2-one dibasic acid salt. The compound of formula of I is obtained by reacting a compound of the formula L1-SO2-R1 (L1 is an eliminable group; R1 is a lower alkyl) with a compound of formula II (P1 is an imino-protecting group; P2 is H or a group to become a sulfonamide protecting group) as starting raw materials.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野において
有用である。更に詳しくは、本発明のスルホンアミド誘
導体は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチン
の結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表
される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満
薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神***症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬として有用である。[0001] The present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the sulfonamide derivative of the present invention has an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, and is represented by an analgesic, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, and morphine Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence, analgesic potentiators, anti-obesity drugs, cerebral dysfunction drugs, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants It is useful as a drug, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ
と同一物質）はオピオイドペプチドと類似の構造を持つ
１７アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは
侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空
間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬
の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作
用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用など
を有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介
して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与している
と考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７
７巻、５３２頁（１９９５年）；ソサイエティー・フォ
ー・ニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２２巻、４５５頁（１９９６
年）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、
８巻、４２３頁（１９９７年）；ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、９巻、１９４頁（１９９７
年）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、７５巻、１頁及び３３３頁（１９９６年）；ライ
フ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６０
巻、ＰＬ１５頁及びＰＬ１４１頁（１９９７年）等参
照］。また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止
されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性
が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが
知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２３７巻、１
３６頁（１９９７年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、
３９４巻、５７７頁（１９９８年）等参照］。2. Description of the Related Art Nociceptin (orphanin FQ)
Is a peptide consisting of 17 amino acids having a similar structure to the opioid peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimuli, enhances appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effects of classical opiate agonists, suppresses dopamine release, aquaretic effect, vasodilator effect, systemic blood pressure It has a lowering effect and is thought to be involved in the regulation of pain and appetite, memory and learning, etc. via the nociceptin receptor ORL1 in the brain [Nature, 37
7, 532 (1995); Society for Neuroscience (Society for Ne)
uroscience), vol. 22, p. 455 (1996)
Year); NeuroReport,
8, 423 (1997); European Journal of Neuroscience (Eur. J. Neu)
9, p. 194 (1997).
Year); Neuroscience (Neuroscience)
e), 75, 1 and 333 (1996); Life Sciences, 60
Volume, pages PL15 and PL141 (1997), etc.]. It is known that in knockout mice in which the expression of nociceptin receptor ORL1 is inhibited, morphine resistance is reduced or memory / learning ability is improved [Neuroscience Letters (Neu).
roscience Letters), 237, 1
36 (1997); Nature,
394, 577 (1998)].

【０００３】したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１
へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌
性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性
疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モル
ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強
薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療
薬、抗痴呆薬、精神***症治療薬、パーキンソン病治療
薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治
療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待でき
る。[0003] Therefore, the nociceptin receptor ORL1
Substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, painful diseases such as neuralgia, narcotic drugs such as morphine Drugs for overcoming analgesic tolerance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity drugs, cerebral dysfunction drugs, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, It is expected to be useful as a remedy for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.

【０００４】本発明化合物と近似する化合物としては、
例えば国際公開ＷＯ９８／５４１６８号公報記載の化合
物等が挙げられる。しかしながら、該公報には、本発明
化合物について何ら具体的に開示も示唆もされていな
い。Compounds similar to the compounds of the present invention include:
For example, compounds described in International Publication WO98 / 54168 are exemplified. However, the publication does not specifically disclose or suggest the compound of the present invention.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ノシ
セプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害
する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性
鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機
能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神分
裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗
うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬
を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, and morphine. Representative narcotic analgesics dependence overcoming drug, analgesic potentiator, antiobesity drug, brain function improving drug, Alzheimer's disease drug, antidementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug A drug for treating antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or hypotension.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have a general formula (I)

【０００７】[0007]

【化８】 Embedded image

【０００８】［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂を；Ａ²は低級アルキレン基又は低級アルケニレン基
を；ｍは０又は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高
い親和性を有し、ノシセプチンの作用を阻害することに
より、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性
リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対す
る鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服
薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、
鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイ
マー病治療薬、抗痴呆薬、精神***症治療薬、パーキン
ソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療
薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であるこ
とを見出し本発明を完成した。Wherein A ¹ is CH ₂ , OCH ₂ or CH ₂ C
H ₂ ; A ² represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group; m represents 0 or 1; R ¹ represents a lower alkyl group] has a high affinity for the nociceptin receptor. And, by inhibiting the action of nociceptin, for example, cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, painkillers for painful diseases such as neuralgia, narcotic analgesic represented by morphine Overcoming drug resistance, overcoming narcotic analgesics such as morphine,
Analgesic enhancer, anti-obesity drug, brain function improving drug, Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, many The present invention was found to be useful as a therapeutic agent for uremia or a therapeutic agent for hypotension, and completed the present invention.

【０００９】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその塩並びにその製造法及び用途に関する。The present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and a production method and use thereof.

【００１０】本明細書に記載された記号及び用語につい
て説明する。[0010] The symbols and terms described in this specification will be described.

【００１１】「低級アルキレン基」とは、炭素数１ない
し６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味し、例え
ばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメ
チレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１−メチ
ルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、メチル
メチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、
ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン
基、２，２−ジメチルトリメチレン基等が挙げられる。The term "lower alkylene group" means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group and an ethylethylene group. , 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, methylmethylene group, ethylmethylene group, dimethylmethylene group,
Examples include a dimethylethylene group, a 1,1-dimethyltrimethylene group, and a 2,2-dimethyltrimethylene group.

【００１２】「低級アルケニレン基」とは、炭素数２な
いし６の直鎖状又は分岐状のアルケニレン基を意味し、
例えばプロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニ
レン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、１
−メチルプロペニレン基、２−メチルプロペニレン基、
３−メチルプロペニレン、３，３−ジメチルプロペニレ
ン基等が挙げられる。The term "lower alkenylene group" means a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms.
For example, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 1
-Methylpropenylene group, 2-methylpropenylene group,
Examples include 3-methylpropenylene and 3,3-dimethylpropenylene groups.

【００１３】「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし
６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチ
ルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブ
チル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，
２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げ
られる。The term "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-
Methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1 , 2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2
Examples thereof include a 2-trimethylpropyl group, a 1-ethyl-2-methylpropyl group, and a 1-ethyl-1-methylpropyl group.

【００１４】一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」と
は、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例
えば塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げるこ
とができる。The "salt" of the compound represented by the formula (I) means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt of an acid addition salt in a basic heterocyclic group. .

【００１５】該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例え
ばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩等
の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩等が挙げられる。The acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbin Organic acid salts such as acid salts, trifluoroacetic acid salts and lactate salts; and sulfonic acid salts such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.

【００１６】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the above general formula (I), various symbols used in the formula (I) will be described in more detail with preferred specific examples. .

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その置
換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性
体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合がある
が、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はこれら全ての立体
異性体及びそれらの混合物をも包含する。The compound of the formula (I) of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers depending on the mode of the substituent. The compounds of the general formula (I) also include all these stereoisomers and their mixtures.

【００１８】Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を意
味し、ｍは０又は１を意味するが、例えば、Ａ¹がＣＨ₂
であり、かつ、ｍが１である化合物等が好適である。A ¹ represents CH ₂ , OCH ₂ or CH ₂ CH ₂ , m represents 0 or 1, for example, A ¹ represents CH ₂
And a compound in which m is 1 and the like are preferable.

【００１９】すなわち、式That is, the equation

【００２０】[0020]

【化９】 Embedded image

【００２１】で表される基は、２−アゼチジニル基、２
−ピロリジニル基、３−モルホリニル基又は２−ピペリ
ジル基を意味し、該基としては、例えば２−ピロリジニ
ル基等が好適である。The group represented by the formula is a 2-azetidinyl group, 2
-A pyrrolidinyl group, a 3-morpholinyl group or a 2-piperidyl group, and as the group, for example, a 2-pyrrolidinyl group and the like are preferable.

【００２２】Ａ²は低級アルキレン基又は低級アルケニ
レン基を意味する。A ² represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group.

【００２３】Ａ²の低級アルキレン基としては、例えば
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適であ
る。As the lower alkylene group for A ² , for example, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group and the like are preferable.

【００２４】Ａ²の低級アルケニレン基としては、例え
ばプロペニレン基等が好適である。As the lower alkenylene group for A ² , for example, a propenylene group is preferred.

【００２５】Ａ²としては、低級アルキレン基が好適で
ある。A ² is preferably a lower alkylene group.

【００２６】Ｒ¹は低級アルキル基を意味する。R ¹ represents a lower alkyl group.

【００２７】Ｒ¹の低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基等、より好ましくはメチ
ル基等が好適である。As the lower alkyl group for R ¹ , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like, more preferably a methyl group and the like are suitable.

【００２８】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.

【００２９】本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造
法又は実施例に示す方法等により製造することができ
る。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応
例に限定されるものではない。The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.

【００３０】製造法１ 一般式（ＩＩ） Production method 1 General formula (II)

【００３１】[0031]

【化１０】 Embedded image

【００３２】［式中、Ｌ¹は脱離基を意味し、Ｒ¹は前記
の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩ
Ｉ）Wherein L ¹ represents a leaving group and R ¹ has the above-mentioned meaning, and a compound represented by the general formula (II)
I)

【００３３】[0033]

【化１１】 Embedded image

【００３４】［式中、Ｐ¹はイミノ基の保護基を；Ｐ²は
水素原子又はスルホンアミドの保護基となりうる基を意
味し、Ａ¹、Ａ²及びｍは前記の意味を有する］で表され
る化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ）Wherein P ¹ is a protecting group for an imino group; P ² is a hydrogen atom or a group which can be a protecting group for a sulfonamide, and A ¹ , A ² and m have the above-mentioned meanings. With the compound represented by the general formula (IV)

【００３５】[0035]

【化１２】 Embedded image

【００３６】［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ、Ｐ¹、Ｐ²及びＲ¹
は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合
物の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を製造することができる。Wherein A ¹ , A ² , m, P ¹ , P ² and R ¹
Has the above-mentioned meaning], and the compound represented by the general formula (I) can be produced by removing the protecting group of the compound.

【００３７】Ｌ¹で示される「脱離基」としては、例え
ば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン
原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等の有機スルホニ
ルオキシ基又はＮ−メチルピロリジニウム基、イミダゾ
リル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基等が挙げら
れる。The "leaving group" represented by L ¹ includes, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and an organic sulfonyloxy group such as a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group and a benzenesulfonyloxy group. Or an N-methylpyrrolidinium group, an imidazolyl group, a 1H-1,2,4-triazolyl group, or the like.

【００３８】「イミノ基の保護基」としては、有機化学
の分野でそれ自体よく知られたイミノ基の保護基を挙げ
ることができ、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の
低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェ
ニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールア
ルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の
低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、
ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等が好ましい。As the "protecting group for imino group", there can be mentioned an imino group-protecting group which is well known in the field of organic chemistry. Examples thereof include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group and a 3,4-dimethoxy group. Aralkyl groups such as benzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group; lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and pivaloyl group; Arylalkanoyl groups such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert
Lower alkoxycarbonyl groups such as -butoxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group; lower alkyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; Silyl group and the like, especially acetyl group,
Pivaloyl, benzoyl, benzyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like are preferred.

【００３９】「スルホンアミド基の保護基となりうる
基」とは、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）
の化合物との反応を妨げることなく、また、反応後に生
成したスルホンアミドの保護基の機能を有する基であれ
ばいずれの基でもよいが、例えばベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−
ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒド
リル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロ
イル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；
例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等の
アリールアルカノイル基；例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基等が挙げられ、特にベンジル基、ベンズヒドリル
基等が好ましい。The term "group capable of protecting a sulfonamide group" refers to a compound of the general formula (II) and a compound of the general formula (III)
Any group may be used as long as it does not hinder the reaction with the compound of formula (I) and has a function as a protective group for the sulfonamide formed after the reaction. Examples thereof include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a 3,4- Dimethoxybenzyl group, o-
Aralkyl groups such as nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group; lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and pivaloyl group;
Arylalkanoyl groups such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, trimethylsilyl group,
Examples thereof include lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group and the like, and particularly preferred are benzyl group, benzhydryl group and the like.

【００４０】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）の両者を等モル又はどちらか一
方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさな
い不活性溶媒中で行われる。The reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) is carried out by the compound (I)
The reaction is usually carried out using an equimolar amount of both I) and the compound (III) or a slight excess of either one in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.

【００４１】当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例え
ばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等の非プロ
トン性極性溶媒、水等が好ましい。Examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone, acetonitrile, ethyl acetate and the like. Aprotic polar solvent, water and the like are preferred.

【００４２】また、上記反応は塩基の存在下に行うこと
が好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等
の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が好ましい。The above reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and lithium diisopropylamide; Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate are preferred.

【００４３】当該塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表
される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、
好ましくは１ないし２モルである。The amount of the base used is 1 mole to excess mole, relative to 1 mole of the compound represented by the general formula (II).
Preferably it is 1 to 2 mol.

【００４４】反応温度は、通常、−７８℃ないし１５０
℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。The reaction temperature is usually from -78 ° C to 150 ° C.
° C, preferably -78 ° C to 100 ° C.

【００４５】反応時間は、通常、５分間ないし７日間、
好ましくは３０分間ないし２４時間である。The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days,
Preferably, it is 30 minutes to 24 hours.

【００４６】反応終了後、常法により処理し、一般式
（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。After completion of the reaction, the reaction product is treated by a conventional method to obtain a crude product of the compound represented by the general formula (IV).

【００４７】このようにして得られた一般式（ＩＶ）で
表される化合物の保護基を除去することにより、一般式
（Ｉ）の化合物を製造することができる。The compound of the general formula (I) can be produced by removing the protecting group of the compound of the general formula (IV) thus obtained.

【００４８】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び
目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文
献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）
（以下、文献Ｐという）等参照］又はそれに準ずる方法
に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すな
わち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましく
はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし
大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる
化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル
触媒等を用いる接触還元等により行われる。The method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the objective compound (I). For example, the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Gr)] is used.
ups in Organic Synthesi
s), T.I. W. By TW Greene,
John Wiley & Sons (1981)
(Hereinafter referred to as reference P) or the like] or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, that is, for example, 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like. Alternatively, a method in which an equimolar to large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like is allowed to act; a chemical reduction using a metal hydride complex or the like or a catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like. Will be

【００４９】上記の方法により得られた一般式（Ｉ）の
化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等
を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手
段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成され
る。The compound of the formula (I) obtained by the above method can be isolated and purified by, for example, column chromatography using silica gel, an adsorption resin or the like, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation. This can be achieved by using conventional separation means alone or in appropriate combination.

【００５０】一般式（Ｉ）の化合物は、常法により医薬
として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩か
ら遊離化合物への変換も常法に従って行うことができ
る。The compound of the general formula (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt to a free compound can be performed by a conventional method.

【００５１】一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される
化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法
［国際公開ＷＯ９８／５４１６８号公報；ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、３３巻、２１５７頁（１９６８年）；同４３
巻、１４７頁（１９７８年）；オーガニック・リアクシ
ョンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、４０
５頁（１９７５年）等参照］若しくはこれらの方法に準
ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記
載する方法等により製造することができる。As the compound represented by the general formula (II) or (III), for example, a commercially available product may be used or a method described in a document [International Publication WO98 / 54168;
Of Organic Chemistry (J. Org. Ch.)
em. 33), 2157 (1968); 43
Volume, pp. 147 (1978); Organic Reactions, 40.
5 (1975), etc.] or a method according to these methods, or the following method or a method described in Examples and Reference Examples.

【００５２】製造法Ａ Production method A

【００５３】[0053]

【化１３】 Embedded image

【００５４】［式中、Ｌ²は脱離基を；Ｒ^xは−Ａ²−Ｎ
Ｈ−Ｐ²で表される基へ変換しうる基を意味し；Ａ¹、Ａ
²、ｍ、Ｐ¹及びＰ²は前記の意味を有する］ 本製造法は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法
である。本製造法によれば、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物は、一般式１で表される化合物と一般式２で表
される化合物とを反応させ一般式３で表される化合物と
し、次いで該化合物３上のＲ^xで表される基を−Ａ²−Ｎ
Ｈ−Ｐ²で表される基へ変換することにより製造するこ
とができる。Wherein L ² is a leaving group; R ^x is —A ² —N
A ¹ represents a group which can be converted to a group represented by HP ² ;
² , m, P ¹ and P ² have the above-mentioned meaning.] This production method is a method for producing a compound represented by the general formula (III). According to the present production method, the compound represented by the general formula (III) is obtained by reacting the compound represented by the general formula 1 with the compound represented by the general formula 2 to obtain a compound represented by the general formula 3 , then -A ² -N groups represented by R ^x on the compound 3
It can be produced by converting to a group represented by HP- ² .

【００５５】Ｌ²で示される「脱離基」としては、例え
ば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン
原子、又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ
基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。The "leaving group" represented by L ² includes, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a methylsulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, a p-tolylsulfonyloxy group and the like. Organic sulfonyloxy group and the like.

【００５６】Ｒ^xの「−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ
変換しうる基」とは、−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基上
のアミノ基にアミノ基の保護基を有する基であって、当
該保護基を除去することにより所望の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²
で表される基へ変換できる基の他、有機化学の分野でそ
れ自体よく知られた、各種官能基変換反応又は増炭反応
等を適宜組み合わせることにより、−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で
表される基へ変換できる基であればいずれの基でもよい
が、該基としては、アミノ基が保護された−Ａ ²−ＮＨ
−Ｐ²で表される基の他、例えばアジド低級アルキル
基、アジド低級アルケニル基、シアノ基、シアノ低級ア
ルキル基、シアノ低級アルケニル基、ハロ低級アルキル
基、ハロ低級アルケニル基若しくは低級アルケニル基、
又は保護されていてもよい、ホルミル基、ホルミル低級
アルキル基、ホルミル低級アルケニル基、低級アルキル
カルボニル基、低級アルキルカルボニル低級アルキル
基、低級アルキルカルボニル低級アルケニル基、カルボ
キシル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級
アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基若しくはヒド
ロキシ低級アルケニル基等が挙げられる。R^x"-A^Two-NH-P^TwoTo the group represented by
A “convertible group” refers to —A^Two-NH-P^TwoThe base represented by
A group having an amino-protecting group in the amino group of
Removal of the protecting group allows the desired -A^Two-NH-P^Two
In addition to groups that can be converted to groups represented by
Various functional group conversion reactions or carbon increase reactions that are well known per se
And the like, as appropriate, -A^Two-NH-P^Twoso
Any group can be used as long as it can be converted to the group represented.
However, as the group, an amino group protected -A ^Two-NH
−P^TwoOther than the group represented by, for example, azide lower alkyl
Group, azido lower alkenyl group, cyano group, cyano lower
Alkyl group, cyano lower alkenyl group, halo lower alkyl
Group, halo-lower alkenyl group or lower alkenyl group,
Or a protected formyl group, formyl lower
Alkyl group, formyl lower alkenyl group, lower alkyl
Carbonyl group, lower alkylcarbonyl lower alkyl
Group, lower alkylcarbonyl lower alkenyl group, carbo
Xyl group, carboxy lower alkyl group, carboxy lower
Alkenyl group, hydroxy lower alkyl group or hydride
And a roxy lower alkenyl group.

【００５７】上記の官能基を有する「低級アルキル基」
又は「低級アルケニル基」とは、各種官能基変換反応又
は増炭反応等による該基の変換後に、Ａ²で表される
「低級アルキレン基」又は「低級アルケニレン基」とな
りうる基を意味する。"Lower alkyl group" having the above functional group
Or a "lower alkenyl group", after conversion of the substrate by various functional group transformation reaction or homologation reaction such means a group that can be the "lower alkylene group" or "lower alkenylene group" represented by A ^2.

【００５８】「アミノ基の保護基」としては、前記のイ
ミノ基の保護基に加えて、例えばフタロイル基；例えば
ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニト
ロベンジリデン基等のアラルキリデン基等の２価の保護
基が挙げられる。Examples of the "protecting group for amino group" include, in addition to the above-mentioned protecting group for imino group, phthaloyl group; for example, aralkylidene group such as benzylidene group, p-chlorobenzylidene group and o-nitrobenzylidene group. Valent protecting groups.

【００５９】「ホルミル基又はカルボニル基の保護基」
としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、
ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げら
れる。"Formyl or carbonyl protecting group"
As ethylene ketal, trimethylene ketal,
Acetals such as dimethyl ketal, ketals and the like can be mentioned.

【００６０】「カルボキシル基の保護基」としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば
２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル
基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例
えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラル
キル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。The "protecting group for carboxyl group" includes, for example, lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group and the like. A lower alkenyl group such as a 2-propenyl group; aralkyl groups such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group and a trityl group; and particularly, a methyl group, an ethyl group, ter
T-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl and the like are preferred.

【００６１】「ヒドロキシ基の保護基」としては、例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シ
リル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラ
ヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメ
チル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル
基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙
げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、トリチル基、ベンズヒドリル基、トリメチルシリル
エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル
基、ベンジル基等が好ましい。The "protecting group for a hydroxy group" includes, for example, a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group; a lower group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group. An alkoxymethyl group; for example, a tetrahydropyranyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; for example, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group,
Aralkyl groups such as 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; for example, acyl groups such as formyl group and acetyl group; and particularly, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl Groups, trityl, benzhydryl, trimethylsilylethoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, acetyl, benzyl and the like.

【００６２】一般式１で表される化合物と一般式２で表
される化合物との反応は、化合物１と化合物２の両者を
等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反
応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。The reaction between the compound represented by the general formula 1 and the compound represented by the general formula 2 is usually carried out by using an equimolar amount of both the compound 1 and the compound 2 or a slight excess of either one. It is carried out in an inert solvent which does not adversely affect it.

【００６３】当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例え
ばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が好ま
しい。Examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile. Solvents and the like are preferred.

【００６４】また、上記反応は塩基の存在下に行うこと
が好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等
の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が好ましい。The above reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and lithium diisopropylamide; Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate are preferred.

【００６５】当該塩基の使用量は、一般式１で表される
化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好まし
くは１ないし２モルである。The amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula 1 .

【００６６】反応温度は、通常、−７８℃ないし１５０
℃、好ましくは室温ないし１２０℃である。The reaction temperature is usually from -78 ° C to 150 ° C.
° C, preferably room temperature to 120 ° C.

【００６７】反応時間は、通常、５分間ないし７日間、
好ましくは３０分間ないし２日間である。The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days,
Preferably, it is 30 minutes to 2 days.

【００６８】反応終了後、常法に従い処理し、一般式３
で表される化合物を製造することができる。After completion of the reaction, the reaction mixture is treated according to a conventional method to obtain a compound of the general formula 3
Can be produced.

【００６９】一般式３で表される化合物上のＲ^xで表さ
れる基を−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ変換して一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物とする工程は、Ｒ^xで表
される基がアミノ基が保護された−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表
される基の場合には、常法に従って、アミノ基の保護基
を除去することにより行うことができ、Ｒ^xで表される
基がその他の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表される基へ変換しう
る基である場合には、有機化学の分野でそれ自体よく知
られた、各種官能基変換反応又は増炭反応等を適宜組み
合わせることにより行うことができる。The group represented by R ^x on the compound represented by the general formula 3 is converted into a group represented by -A ² -NH-P ² to obtain a compound represented by the general formula (III) In the case where the group represented by R ^x is a group represented by -A ² -NH-P ² in which an amino group is protected, the step is performed by removing the protecting group of the amino group according to a conventional method. When the group represented by R ^x is a group that can be converted into another group represented by —A ² —NH—P ² , it is well known per se in the field of organic chemistry. The reaction can be carried out by appropriately combining various functional group conversion reactions or carbon increasing reactions.

【００７０】アミノ基の保護基の除去は、前記製造法に
記載の文献Ｐ記載の方法に準じて行うことができる。The removal of the protecting group for the amino group can be carried out according to the method described in Document P described in the above-mentioned production method.

【００７１】アジド基のアミノ基への変換は、例えばパ
ラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、ホ
スフィン還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等によ
り行うことができる。The conversion of an azide group into an amino group can be carried out, for example, by catalytic reduction using a metal catalyst such as a palladium-carbon catalyst, phosphine reduction, or reduction using a metal hydride complex.

【００７２】シアノ基のアミノ基への変換は、例えば酸
化白金触媒等の金属触媒を用いる接触還元、又は水素化
金属錯体を用いる還元等により行うことができる。The conversion of a cyano group to an amino group can be carried out, for example, by catalytic reduction using a metal catalyst such as a platinum oxide catalyst or reduction using a metal hydride complex.

【００７３】保護された、又は無保護のホルミル基又は
カルボニル基のアミノ基への変換は、必要に応じ保護基
を除去し、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム若しく
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の
存在下にアミンを作用させる還元的アミノ化反応を行う
か、又はホルミル基をオキシム若しくはイミンへと変換
した後、ラネーニッケル触媒等の金属触媒を用いる接触
還元、若しくはナトリウム若しくは水素化金属錯体を用
いる還元を行うことにより達成できる。The conversion of a protected or unprotected formyl group or carbonyl group to an amino group can be achieved by removing the protecting group, if necessary, for example, by using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride. After performing a reductive amination reaction in which an amine is acted on in the presence of, or converting a formyl group into an oxime or an imine, catalytic reduction using a metal catalyst such as a Raney nickel catalyst, or using a sodium or metal hydride complex This can be achieved by performing reduction.

【００７４】ハロゲン原子のアミノ基への変換は、例え
ばアミノ基による置換を行うか、又はアジド基へと変換
した後、上記の方法を用いる等により行うことができ
る。Conversion of a halogen atom to an amino group can be carried out, for example, by substitution with an amino group, or after conversion to an azide group, using the above-mentioned method.

【００７５】保護された、又は無保護のヒドロキシ基の
アミノ基への変換は、必要に応じ保護基を除去した後、
例えばアジド基、ハロゲン原子等を経由することにより
行うか、又はホルミル基へ酸化した後、上記の方法によ
り行うことができる。The conversion of a protected or unprotected hydroxy group to an amino group can be carried out, if necessary, after removing the protecting group.
For example, the reaction can be carried out via an azide group, a halogen atom or the like, or after oxidation to a formyl group, by the above-mentioned method.

【００７６】ヒドロキシ基のホルミル基への酸化は、例
えばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化法、ピリジニウムクロ
ロクロメイト（ＰＣＣ）酸化法、ピリジニウムジクロメ
イト（ＰＤＣ）酸化法、デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ）酸化法、パリ（Ｐａｒｉｋｈ）酸化法等を用
いて行うことができる。The oxidation of a hydroxy group to a formyl group is carried out by, for example, a Swern oxidation method, a pyridinium chlorochromate (PCC) oxidation method, a pyridinium dichromate (PDC) oxidation method, Dess-Martin (Dess-Ma).
(Rtin) oxidation method, Paris (Parik) oxidation method, or the like.

【００７７】保護された、又は無保護のカルボキシル基
のアミノ基への変換は、例えば水素化金属錯体等を用い
る還元によりヒドロキシ基へと変換した後、上記の方法
によるか、又は必要に応じ保護基を除去した後、例えば
ホフマン転位、シュミット転位若しくはクルチウス転位
等を行い、次いで生成物を加水分解することにより行う
ことができる。The conversion of a protected or unprotected carboxyl group to an amino group can be carried out, for example, by conversion to a hydroxy group by reduction using a metal hydride complex, etc. After removing the group, for example, Hoffmann rearrangement, Schmid rearrangement, Curtius rearrangement, or the like is performed, and then the product can be hydrolyzed.

【００７８】Ｒ^xが低級アルケニル基である場合には、
例えば当該低級アルケニル基にヒドロホウ素化−酸化法
によりヒドロキシ基を導入するか、又は当該低級アルケ
ニル基の二重結合をオゾン分解してホルミル基等を形成
した後、上記の方法によりアミノ基を導入することがで
きる。When R ^x is a lower alkenyl group,
For example, a hydroxy group is introduced into the lower alkenyl group by a hydroboration-oxidation method, or a double bond of the lower alkenyl group is ozonolyzed to form a formyl group or the like, and then an amino group is introduced by the above method. can do.

【００７９】上記の各種官能基変換反応を、必要に応
じ、有機化学の分野でそれ自体よく知られた各種増炭反
応と組み合わせることにより、所望の−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²
で表される基を有する化合物を製造することができる。The above-mentioned various functional group conversion reactions can be combined with various carbon-enrichment reactions which are well known in the field of organic chemistry, if necessary, to obtain desired -A ² -NH-P ²
Can be produced.

【００８０】当該増炭反応は、通常、有機化学の分野で
よく知られた炭素−炭素結合形成反応を用いて行うこと
ができ、該炭素−炭素結合形成反応としては、例えば塩
基の存在下又は非存在下に行われる置換反応若しくは付
加反応；有機金属試薬を作用させることによる付加反
応；塩基存在下におけるホスホニウム塩若しくはホスホ
ナートとの反応等を挙げることができる。The carbon-enhancing reaction can be usually carried out using a carbon-carbon bond forming reaction well known in the field of organic chemistry. The carbon-carbon bond forming reaction may be, for example, in the presence of a base or A substitution reaction or addition reaction performed in the absence of an organic metal reagent; an addition reaction by the action of an organometallic reagent; a reaction with a phosphonium salt or a phosphonate in the presence of a base.

【００８１】Ｒ^xで表される基を−Ａ²−ＮＨ−Ｐ²で表
される基へ変換する工程において、Ｐ²が水素原子であ
る基が生成し、該基にＰ²のスルホンアミド基の保護基
となりうる基を導入する必要がある場合、当該Ｐ²の導
入工程は、前記製造法に記載の文献Ｐ記載の方法に準じ
て行うことができる。In the step of converting the group represented by R ^x to the group represented by —A ² —NH—P ² , a group in which P ² is a hydrogen atom is formed, and the group represented by P ² sulfonamide If it is necessary to introduce a group which can be a protecting group of the groups, the introduction step of the P ² may be carried out according to a method literature P described according to the production method.

【００８２】なお、一般式１又は２で表される化合物は
市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例・参考例
記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組
み合わせることにより製造することができる。The compound represented by the general formula 1 or 2 may be prepared by using a commercially available product, or by appropriately combining known methods, methods described in Examples and Reference Examples, or methods analogous thereto. Can be.

【００８３】本発明の化合物の医薬としての有用性は、
例えば下記の薬理試験例により証明される。The usefulness of the compound of the present invention as a medicament is
For example, it is proved by the following pharmacological test examples.

【００８４】薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻
害実験） ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを
発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組み
込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次にｐＣＲ３／
ＯＲＬ１をトランスフェクタム（ニッポンジーン）を用
いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐
性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この
安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行な
った。 Pharmacological Test Example 1 (Nociceptin receptor binding inhibition)
Harm experiment) cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (Invitrogen) to prepare pCR3 / ORL1. Next, pCR3 /
ORL1 was introduced into CHO cells using a transfectam (Nippon Gene) to obtain a stable expression strain (CHO / ORL1 cells) resistant to 1 mg / ml G418. A membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.

【００８５】調製された膜画分、５０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］Ｔ
ｙｒ¹⁴−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍｐｈ
ａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）、１ｍｇ ＳＰＡ
（Ａｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃ
ｈ）及び被験化合物をＮＣ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグ
ネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳ
Ａ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁
し、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射
活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性
は、様々な濃度の本発明化合物による［¹²⁵Ｉ］Ｔｙｒ
¹⁴−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ
₅₀値）で表した。その結果を表１に示す。The prepared membrane fraction, 50 pM [ ¹²⁵ I] T
yr ¹⁴ -Nociceptin (Amershamph
armacia biotech), 1mg SPA
(Amershampharmacia biotec
h) and the test compound were added to NC buffer (50 mM).
Hepes, 10 mM sodium chloride, 1 mM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BS
A, 0.025% bacitracin, pH 7.4), incubated at 37 ° C. for 60 minutes, and measured for radioactivity. The binding activity to nociceptin receptor was determined by varying concentrations of [ ¹²⁵ I] Tyr with compounds of the present invention.
^14- Nociceptin binding 50% inhibitory concentration (IC
₅₀ values). Table 1 shows the results.

【００８６】[0086]

【表１】 [Table 1]

【００８７】薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質
活性化に対する拮抗作用） ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞
を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被
験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より
調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ
ＧＴＰγ［³⁵Ｓ］（ＮＥＮ）、１．５ｍｇ ＳＰＡ（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍｐｈａｒｍａｃｉａ ｂｉｏｔｅｃｈ）
及び被験化合物をＧＤＰ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ
７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベー
トした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋
白質活性化に対する拮抗作用は、様々な濃度の本発明化
合物によるＧＴＰγ［³⁵Ｓ］結合の５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀値）で表した。その結果を表２に示す。このことか
ら本発明化合物はノシセプチンによるＧ蛋白質活性化に
対して拮抗作用を有することが示された。 Pharmacological Test Example 2 (Nociceptin-induced G protein
Antagonism of Activation) Using CHO cells stably expressing nociceptin receptor ORL1, the effect of a test compound on nociceptin-induced G protein activation was examined. Membrane fraction prepared from CHO / ORL1 cells, 50 nM nociceptin, 200 pM
GTPγ [ ³⁵ S] (NEN), 1.5 mg SPA (A
mershampharmacia biotech)
And a test compound in a GDP buffer (20 mM H
epes, 100 mM sodium chloride, 10 mM magnesium chloride, 1 mM EDTA, 5 μM GDP, pH
After mixing in 7.4) and incubating at 25 ° C. for 150 minutes, the radioactivity was measured. Antagonism of nociceptin-induced G protein activation was demonstrated by a 50% inhibitory concentration of GTPγ [ ³⁵ S] binding by various concentrations of the compounds of the present invention (I
_C50 value). Table 2 shows the results. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on G protein activation by nociceptin.

【００８８】[0088]

【表２】 [Table 2]

【００８９】以上の結果より、本発明の化合物はノシセ
プチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的
に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、
慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に
対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性
克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服
薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツ
ハイマー病治療薬、抗痴呆薬、精神***症治療薬、パー
キンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治
療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であ
る。From the above results, since the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, cancer pain, postoperative pain, migraine, gout,
Analgesic for painful diseases such as chronic rheumatism, chronic pain and neuralgia, drug for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drug for overcoming narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesic enhancer, Obesity drugs, brain function improving drugs, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, diabetes insipidus drugs, polyuria drugs or low Useful as a blood pressure treatment.

【００９０】一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又
は非経口的に投与することができ、そしてそのような投
与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モル
ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強
薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療
薬、抗痴呆薬、精神***症治療薬、パーキンソン病治療
薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治
療薬又は低血圧治療薬として供することができる。本発
明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に
合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤
化の後投与することも可能である。その際の添加剤とし
ては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が
使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チ
タン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウ
モロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白
色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水
りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニ
ルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケ
イ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビア
ゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコー
ル、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン等が挙げられる。The compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and is typified by an analgesic, morphine, when formulated into a form suitable for such administration. Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity agents, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, antidementia drugs, schizophrenia drugs , Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant, diabetes insipidus, polyuria or hypotension. When the compound of the present invention is used clinically, it is possible to add a pharmaceutically acceptable excipient in accordance with the dosage form and then administer the compound after formulating it. As the additives at that time, various additives that are usually used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, and micro starch. Crystallin wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate,
Hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, Polyalkylene glycol, cyclodextrin, hydroxypropylcyclodextrin and the like can be mentioned.

【００９１】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ
剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げ
られ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って
調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用
時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であ
ってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生
理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、
更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。[0091] Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, tablets, capsules, granules,
A solid preparation such as a powder or a suppository; or a liquid preparation such as a syrup, an elixir or an injection can be prepared according to a usual method in the field of preparation. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as necessary,
Further, a buffer or a preservative may be added.

【００９２】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤
の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.

【００９３】本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表
される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される
麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満
薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神***症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回
数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的と
する治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経
口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／
ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、
０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与す
るのが好ましい。また、症状によっては予防的に投与す
ることも可能である。The compound of the present invention can be used as an analgesic, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming a narcotic analgesic dependence represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, and improving brain function. Use as a drug, Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug In such cases, the dose and the number of administrations vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended therapeutic effect of the patient. ~ 20mg /
divided into 1 to several times, and in the case of parenteral administration,
It is preferable to administer 0.002 to 10 mg / kg in one or several divided doses. It can also be administered prophylactically depending on the condition.

【００９４】[0094]

【発明の実施の形態】実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００９５】[0095]

【実施例】実施例１１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン二塩酸塩の製造 （１）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造 １−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン１８７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に室温に
てトリエチルアミン０．３ｍｌ及びメタンスルホニルク
ロリド０．１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反
応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ
_{25 4}，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）；クロロホルム／
メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２１
０ｍｇを得た。 （２）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オンの製造 １−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン２１０ｍｇのエタノー
ル２ｍｌ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素４０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で１６時間攪拌し
た。反応溶液をセライトろ過して、ろ液を濃縮し得られ
た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄，Ａｒｔ５７４４（メルク社製）；
クロロホルム／メタノール＝４／１）にて分離精製し表
題化合物１１６ｍｇを得た。 （３）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造 １−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン１１６ｍｇに１０％塩化水素−メタノールを作用させ
ることにより表題化合物１２２ｍｇを得た。EXAMPLES Example 1 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-(Methylsulfonylamino) methyl-4-piperidi
] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]-
1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-o
Preparation of dihydrochloride (1) 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3- (methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl -2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-
Preparation of 2H-benzimidazol-2-one 1-[(3S, 4R) -3-aminomethyl-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2S)-
1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-
To a solution of 187 mg of 2-one in 5 ml of chloroform were added 0.3 ml of triethylamine and 0.1 ml of methanesulfonyl chloride at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kieselgel ^™ 60F).
_{25 4} , Art 5744 (Merck); chloroform /
(Methanol = 10/1) to give the title compound 21
0 mg was obtained. (2) 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3- (methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]
-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-
Preparation of ON 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-(Methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H
20% palladium hydroxide-carbon 40 mg in a solution of 210 mg of benzimidazol-2-one in 2 ml of ethanol
Was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kiesel).
gel ^™ 60F ₂₅₄ , Art 5744 (manufactured by Merck);
The residue was separated and purified using chloroform / methanol = 4/1) to obtain 116 mg of the title compound. (3) 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3- (methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]
-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-
Preparation of on dihydrochloride 1-[(3S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-(Methylsulfonylamino) methyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]-
By reacting 10% hydrogen chloride-methanol on 116 mg of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 122 mg of the title compound was obtained.

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４６−
１．８８（１６Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（６Ｈ，
ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１７（３
Ｈ，ｍ），３．２８−３．４８（５Ｈ，ｍ），３．６７
−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６３−
４．７８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（２Ｈ，
ｍ），７．３０−７．４２（３／２Ｈ，ｍ），７．７３
−７．８２（１／２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５３２ 実施例２１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（３−メチルスルホニルアミノプロピル）−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１−プロペ
ニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］
−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを用い実施例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.46-
1.88 (16H, m), 2.05-2.30 (6H,
m), 2.85 (3H, s), 2.94-3.17 (3
H, m), 3.28-3.48 (5H, m), 3.67.
-3.84 (2H, m), 3.92-4.05 (1H,
m), 4.26-4.36 (2H, m), 4.63-
4.78 (1H, m), 7.12-7.23 (2H,
m), 7.30-7.42 (3 / 2H, m), 7.73
-7.82 (1 / 2H, m) ESI-MS (M + H) ⁺ : 532 Example 2 1-[(2S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2
-(3-methylsulfonylaminopropyl) -4-pipe
Lysyl] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]
-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-
Preparation of ondihydrochloride 1-[(2R, 4R) -2- (3-amino-1-propenyl) -1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl]
-3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2
-Pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one to give the title compound in the same manner as in Example 1.

【００９７】（遊離塩基として）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６−１．３２（２
Ｈ，ｍ），１．３７−１．９５（２３Ｈ，ｍ），２．３
５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４
Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．２０
（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．
７９−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６２（１
Ｈ，ｍ），５．１５−５．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．０
４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（１
Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５６０ 実施例３１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（３−メチルスルホニルアミノプロピル）−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン二塩酸塩の製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノプロピルメチ
ル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−
３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オンを用い、実施例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。(As a free base) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16-1.32 (2
H, m), 1.37-1.95 (23H, m), 2.3.
5-2.62 (4H, m), 2.70-2.95 (4
H, m), 2.96 (3H, s), 3.01-3.20.
(3H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.
79-3.97 (2H, m), 4.48-4.62 (1
H, m), 5.15-5.38 (1H, br), 7.0
4-7.10 (3H, m), 7.13-7.22 (1
H, m) ESI-MS (M + H) ⁺ : 560 Example 3 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-(3-methylsulfonylaminopropyl) -4-pipe
Lysyl] -3-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl]
-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-
Preparation of ondihydrochloride 1-[(3R, 4R) -3- (3-aminopropylmethyl) -1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl]-
3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-
[Pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, and the title compound was produced in the same manner as in Example 1.

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．２５−
１．８９（２０Ｈ，ｍ），２．０３−２．３１（６Ｈ，
ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．４２（９
Ｈ，ｍ），３．６５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９２
−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．．２０−４．４０（２
Ｈ，ｍ），４．４８−４．６３（１／２Ｈ，ｍ），７．
１６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（２
Ｈ，ｍ），７．６８−７．７５（１／２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５６０ 参考例１１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オンの製造 （１）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチ
ル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オンの製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン５．８５ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液にｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシクロリド５．１９ｇ及びイ
ミダゾール３．２１ｇを加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて分離精製し表題化合
物４．６２ｇを得た。 （２）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチ
ル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製
造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４
−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−オン４．６２ｇのジメチルホルムアミド
３００ｍｌ溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム０．４
５ｇを加え、室温で３０分間攪拌し、次いで（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ルブロミド５．５９ｇを加え、６０℃にて１４時間攪拌
した。反応液を氷冷下酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて分離精製し
表題化合物６．３５ｇを得た。 （３）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４
−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン６．３５ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に１Ｍフッ化テト
ラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液１５．
３ｍｌを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１〜０／１）にて分離精製し表題化合物３．１１ｇを
得た。 （４）１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−３−メチルスルホニルオキシメチル−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンの製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン４６８ｍｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液
に室温にてトリエチルアミン１ｍｌ及びメタンスルホニ
ルクロリド０．３ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物５６２
ｍｇを得た。 （５）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−
シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンの製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−メチルスルホニルオキシメチル−４−ピペリジル］−
３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン５６２ｍｇのジメチルホルム
アミド３０ｍｌ溶液に室温にてアジ化ナトリウム１６４
ｍｇを加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）にて分離精製し表題化合物２０６ｍｇを得た。 （６）１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−
シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンの製造 １−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−シクロ
オクチルメチル−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−オン２０６ｍｇのテトラヒドロフラン−水（２０ｍ
ｌ−２ｍｌ）混液に室温にてトリフェニルホスフィン１
７６ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液の
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM６０Ｆ₂₅₄，Ａｒｔ５７
４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝４／
１）にて分離精製し表題化合物１８７ｍｇを得た。 参考例２１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１−プロペ
ニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］
−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オンの製造 （１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピ
ペリジンの製造 （１ＲＳ，５ＲＳ）−７−オキソ−１−［（１Ｓ）−１
−フェニルエチル］−２−アザ−６−オキサビシクロ
［３．２．１］オクタン２０．５ｇのメタノール２００
ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．６５ｇを加え、室温にて３
０分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム１５．４ｇを加
え室温にて３０分間攪拌した。メタノールを留去し、得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝２／３〜酢酸エチル）にて分離精製し低
極性画分より表題化合物１０．２ｇを、高極性画分より
表題化合物のエナンチオマー１２ｇを得た。 （２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシカルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジンの製造 （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジ
ン１５．０３ｇのクロロホルム１５０ｍｌ溶液に氷冷下
トリエチルアミン２０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリ
ド５．３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液
をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより表題化合物の粗生成物を得た。 （３）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシカル
ボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリ
ジンの製造 上記の（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシカルボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジン粗生成物のジメチルホルムアミド
１５０ｍｌ溶液に室温にてアジ化ナトリウム１１．３ｇ
を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合物粗
生成物１４．１ｇを得た。 （４）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシカル
ボニル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリ
ジンの製造 （２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン１
４．１ｇのテトラヒドロフラン−水（１５０ｍｌ−１５
ｍｌ）混液に室温にてトリフェニルホスフィン１８ｇを
加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に戻し
テトラヒドロフランを留去し、１規定塩酸を加えクロロ
ホルムにて３回洗浄した。水層を水酸化ナトリウムにて
アルカリ性とした後酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより表題化合
物１１．５ｇを得た。 （５）（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−
（２−ニトロフェニルアミノ）−１−［（１Ｓ）−１−
フェニルエチル］ピペリジンの製造 （２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン１
１．５ｇのｎ−ブタノール１２０ｍｌ溶液に２−フルオ
ロニトロベンゼン９．２８ｍｌ、炭酸ナトリウム１８．
７ｇを加え、１３０℃にて１．５時間攪拌した。反応液
を室温に戻してろ過後ろ液をトルエンにて共沸留去し、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて分離精製し表題
化合物１４．２ｇを得た。 （６）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル
−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリ
ジル］−３−メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造 （２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（２−
ニトロフェニルアミノ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］ピペリジン２．６４ｇを６６％含水エタノー
ル４５ｍｌに懸濁し鉄２．３ｇ及び塩化アンモニウム
３．７ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に
戻しセライトろ過後エタノールを留去し、得られた残渣
を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、得られた残渣をク
ロロホルム３０ｍｌに溶解し氷冷下カルボニルジイミダ
ゾール２．２ｇを加え、室温にて１晩攪拌した。反応液
をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチ
ルアミン３．８ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド１．
１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝７／３）にて分離精製し表題化合物３．０ｇを得
た。 （７）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−３−
メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−１−
［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−ピペリジル］
−３−メチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン１１．５ｇのメタノール１
２０ｍｌ溶液に塩酸４ｍｌ及び２０％水酸化パラジウム
−炭素２ｇを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で４時間
攪拌した。反応溶液をセライトろ過して、ろ液を濃縮後
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣を塩化メチレン１００ｍｌに
溶解し、シクロオクタンカルバルデヒド５．３ｇを加
え、室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム６．４ｇを加え３時間攪拌した。塩
化メチレンを留去後酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し
表題化合物９．１ｇを得た。 （８）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの
製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−３−メチル
スルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン３．１ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ
溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒ
ドロフラン溶液９ｍｌを加え、室温にて１晩攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することによ
り表題化合物の粗生成物２．８ｇを得た。 （９）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製
造 上記の１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチ
ル−２−メトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン粗
生成物２．８ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液に氷
冷下水素化リチウムアルミニウム５００ｍｇを加え、室
温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより表題化合物１．６４ｇを得た。 （１０）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い参考
例１（１）〜（３）と同様の方法にて表題化合物を製造
した。 （１１）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン５９９ｍｇのジメチルスルホキシド１２
ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８５ｍｌ及び三酸化硫
黄・ピリジン錯体４８６ｍｇを加え、室温にて３０分間
攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで希釈し、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１２ｍｌに
溶解し、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル０．４１ｍ
ｌ及び水素化ナトリウム６１ｍｇを加え、室温にて３０
分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製
し表題化合物５７６ｍｇを得た。 （１２）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメ
チル−２−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン及び１−
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン５７６ｍｇのエタノー
ル１０ｍｌ溶液に水素化ホウ素リチウム１９０ｍｇを加
え、４０℃に加温して４時間攪拌した。反応液に水を加
え酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル／
アセトン＝１／１）にて分離精製し１−［（２Ｒ，４
Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２−（３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン２２２ｍｇ、及び１−［（２Ｓ，４Ｒ）
−１−シクロオクチルメチル−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−４−ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニルメチル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン２８１ｍｇを得た。 （１３）１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノ−１
−プロペニル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペ
リジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造 １−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−２
−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−ピペリジ
ル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンを用い参考例１（４）
〜（６）と同様にて表題化合物を製造した。 参考例３１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジル］−３−
［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ
リジニルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−オンの製造 １−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３
−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−［（２
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニ
ルメチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オンを参考例２（１０）〜（１２）と同様に
処理して得られた１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオ
クチルメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
ピペリジル］−３−［（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピロリジニルメチル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い、参考
例２（１３）と同様の方法にて表題化合物を製造した。 ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.25-
1.89 (20H, m), 2.03-2.31 (6H,
m), 2.81 (3H, s), 2.84-3.42 (9
H, m), 3.65-3.82 (2H, m), 3.92
-4.09 (1H, m), 4. . 20-4.40 (2
H, m), 4.48-4.63 (1 / 2H, m), 7.
16-7.28 (2H, m), 7.29-7.40 (2
H, m), 7.68-7.75 (1 / 2H, m) ESI-MS (M + H) ⁺ : 560 Reference Example 1 1-[(3S, 4R) -3-aminomethyl-1-cyclo
Octylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2S)-
1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl
Ru] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-
Preparation of 2-one (1) 1-[(3R, 4R) -3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2 Preparation of 1-one 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 5.85 g
Tert-butyldiphenylsilyloxychloride (5.19 g) and imidazole (3.21 g) were added to a dimethylformamide (100 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / hexane).
Separation and purification with ethyl acetate = 3/1 to 1/1) gave 4.62 g of the title compound. (2) 1-[(3R, 4R) -3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidini Rumethyl] -1,3
Preparation of -dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(3R, 4R) -3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-1-cyclooctylmethyl-4
-Piperidyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one A solution of 4.62 g of dimethylformamide in 300 ml of dimethylformamide was added with 60% sodium hydride 0.4 under ice cooling.
5 g was added and stirred at room temperature for 30 minutes, then (2S)-
5.59 g of 1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl bromide was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 14 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate under ice-cooling, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1). To 1/1) to give 6.35 g of the title compound. (3) 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl] -3-
Preparation of [(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(3R, 4R) -3-tert-butyldiphenyl Silyloxymethyl-1-cyclooctylmethyl-4
-Piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 6.35 g
14. A 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran in a 100 ml solution of tetrahydrofuran.
3 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3.
/ 1 to 0/1) to give 3.11 g of the title compound. (4) 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3-methylsulfonyloxymethyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H
Preparation of -benzimidazol-2-one 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -3-[(2
S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one In a solution of 468 mg of chloroform in 20 ml of chloroform, 1 ml of triethylamine and 0.3 ml of methanesulfonyl chloride were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / hexane).
(Ethyl acetate = 1/1).
mg was obtained. (5) 1-[(3S, 4R) -3-azidomethyl-1-
Cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2
Preparation of S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-Methylsulfonyloxymethyl-4-piperidyl]-
3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-
Pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one Sodium azide 164 in a solution of 562 mg of dimethylformamide in 30 ml at room temperature.
The resulting mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1).
/ 1) to give 206 mg of the title compound. (6) 1-[(3S, 4R) -3-aminomethyl-1-
Cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2
S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(3S, 4R) -3-azidomethyl-1-cyclooctyl Methyl-4-piperidyl] -3-[(2S)-
1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-
2-one 206 mg of tetrahydrofuran-water (20 m
l-2 ml) at room temperature with triphenylphosphine 1
76 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kieselgel ^™ 60F ₂₅₄ , Art57).
44 (manufactured by Merck); chloroform / methanol = 4 /
Separation and purification were performed in 1) to obtain 187 mg of the title compound. Reference Example 2 1-[(2R, 4R) -2- (3-amino-1-propene)
Nyl) -1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl]
-3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2
-Pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-be
Preparation of Nzimidazol-2-one (1) Preparation of (2R, 4S) -4-hydroxy-2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine (1RS, 5RS) -7-oxo -1-[(1S) -1
-Phenylethyl] -2-aza-6-oxabicyclo [3.2.1] octane 20.5 g methanol 200
2.65 g of potassium carbonate was added to the resulting
The mixture was stirred for 0 minute, then 15.4 g of ammonium chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methanol was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/3 to ethyl acetate) to obtain 10.2 g of the title compound from the low-polarity fraction and the title compound from the high-polarity fraction 12 g of the enantiomer of the compound were obtained. (2) (2R, 4S) -4-methylsulfonyloxy-
Preparation of 2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine (2R, 4S) -4-hydroxy-2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine 15. To a solution of 03 g in 150 ml of chloroform were added 20 ml of triethylamine and 5.3 ml of methanesulfonyl chloride under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound. (3) Production of (2R, 4R) -4-azido-2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine The above (2R, 4S) -4-methylsulfonyloxy-
Sodium azide (11.3 g) was added to a solution of crude 2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine in 150 ml of dimethylformamide at room temperature.
Was added and stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 14.1 g of a crude product of the title compound. (4) Production of (2R, 4R) -4-amino-2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine (2R, 4R) -4-azido-2-methoxycarbonyl-1- [(1S) -1-phenylethyl] piperidine 1
4.1 g of tetrahydrofuran-water (150 ml-15
ml) 18 g of triphenylphosphine was added to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, tetrahydrofuran was distilled off, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was washed three times with chloroform. The aqueous layer was made alkaline with sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 11.5 g of the title compound. (5) (2R, 4R) -2-methoxycarbonyl-4-
(2-nitrophenylamino) -1-[(1S) -1-
Preparation of phenylethyl] piperidine (2R, 4R) -4-amino-2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine1
In a solution of 1.5 g of n-butanol in 120 ml, 9.28 ml of 2-fluoronitrobenzene and sodium carbonate.
7 g was added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the solution after filtration was azeotropically distilled off with toluene.
The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 4/1) to obtain 14.2 g of the title compound. (6) 1-[(2R, 4R) -2-methoxycarbonyl-1-[(1S) -1-phenylethyl] -4-piperidyl] -3-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2
Preparation of H-benzimidazol-2-one (2R, 4R) -2-methoxycarbonyl-4- (2-
2.64 g of nitrophenylamino) -1-[(1S) -1-phenylethyl] piperidine were suspended in 45 ml of 66% aqueous ethanol, 2.3 g of iron and 3.7 g of ammonium chloride were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, filtered through Celite, and ethanol was distilled off. The obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the obtained residue was treated with 30 ml of chloroform. And 2.2 g of carbonyldiimidazole was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 30 ml of chloroform, and 3.8 ml of triethylamine and methanesulfonyl chloride 1.
1 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 7/3). Separation and purification yielded 3.0 g of the title compound. (7) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-methoxycarbonyl-4-piperidyl] -3-
Preparation of methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -2-methoxycarbonyl-1-
[(1S) -1-phenylethyl] -4-piperidyl]
-3-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 11.5 g of methanol 1
4 ml of hydrochloric acid and 2 g of 20% palladium hydroxide-carbon were added to the 20 ml solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride, 5.3 g of cyclooctanecarbaldehyde was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 6.4 g of sodium triacetoxyborohydride was added, and the mixture was stirred for 3 hours. After distilling off methylene chloride, the mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
After washing with saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 9.1 g of the title compound. . (8) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-methoxycarbonyl-4-piperidyl] -1,
Preparation of 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2
-Methoxycarbonyl-4-piperidyl] -3-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 3.1 g of tetrahydrofuran 70 ml
9 ml of a 1 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
Dilute the reaction solution with ethyl acetate, wash with water and saturated saline,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 2.8 g of a crude product of the title compound. (9) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-hydroxymethyl-4-piperidyl] -1,3
Preparation of -dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-methoxycarbonyl-4-piperidyl] -1,
To a solution of 2.8 g of the crude product of 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one in 70 ml of tetrahydrofuran was added 500 mg of lithium aluminum hydride under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 1.64 g of the title compound. (10) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-hydroxymethyl-4-piperidyl] -3-
Preparation of [(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl- 2
-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one to produce the title compound in the same manner as in Reference Examples 1 (1) to (3). (11) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2- (2-ethoxycarbonylethenyl) -4-
Preparation of piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1 -Cyclooctylmethyl-2
-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -3-[(2
S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 599 mg of dimethylsulfoxide 12
0.85 ml of triethylamine and 486 mg of sulfur trioxide / pyridine complex were added to the ml solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran, and 0.41 m of ethyl diethylphosphonoacetate was added under ice cooling.
l and 61 mg of sodium hydride were added at room temperature for 30 minutes.
Stirred for minutes. Water was added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate,
After washing with water and saturated saline and drying over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 576 mg of the title compound. (12) 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-
Piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and 1-
[(2S, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2-
(3-Hydroxypropyl) -4-piperidyl] -3-
Preparation of [(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl- 2
-(2-Ethoxycarbonylethenyl) -4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H
190 mg of lithium borohydride was added to a solution of 576 mg of -benzimidazol-2-one in 10 ml of ethanol, and the mixture was heated to 40 ° C and stirred for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate to ethyl acetate / ethyl acetate).
Separation and purification with acetone = 1/1) and 1-[(2R, 4
R) -1-cyclooctylmethyl-2- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-piperidyl] -3-[(2
S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 222 mg, and 1-[(2S, 4R)
-1-cyclooctylmethyl-2- (3-hydroxypropyl) -4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl]-
281 mg of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one were obtained. (13) 1-[(2R, 4R) -2- (3-amino-1
-Propenyl) -1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-
Preparation of 2H-benzimidazol-2-one 1-[(2R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-2
-(3-Hydroxy-1-propenyl) -4-piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H
Reference Example 1 (4) using -benzimidazol-2-one
The title compound was produced in the same manner as in (6). Reference Example 3 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-(3-Aminopropyl) -4-piperidyl] -3-
[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyro
Lysinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzi
Preparation of midazol-2-one 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3
-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -3-[(2
S) -1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one obtained by treating in the same manner as in Reference Examples 2 (10) to (12). 1-[(3R, 4R) -1-cyclooctylmethyl-3- (3-hydroxypropyl) -4-
Using piperidyl] -3-[(2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one as in Reference Example 2 (13) The title compound was prepared by the method.

【００９９】[0099]

【発明の効果】本発明の化合物はノシセプチン受容体Ｏ
ＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するの
で、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマ
チ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛
薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モ
ルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作
用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病
治療薬、抗痴呆薬、精神***症治療薬、パーキンソン病
治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿
症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。The compound of the present invention has nociceptin receptor O
Since it specifically inhibits binding of nociceptin to RL1, it is an analgesic for a painful disease such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia, and a drug such as morphine. Drugs for overcoming analgesic tolerance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity drugs, cerebral dysfunction drugs, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, It is useful as a drug for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.

【０１００】[0100]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 岩沢 善一 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 CC26 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA43 ZA70 ZA81 ZC39 ZC42 ZC75 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (72) Inventor Zenichi Iwasawa 3 Okubo Tsukuba City, Ibaraki Pref. Pharmaceutical Co., Ltd. Tsukuba Research Lab F-term (reference) 4C063 AA03 CC26 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA43 ZA70 ZA81 ZC39 ZC42 ZC75

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩。1. A compound of the general formula (I) [Wherein A ¹ represents CH ₂ , OCH ₂ or CH ₂ CH ₂ ; A ² represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group; m represents 0 or 1; and R ¹ represents a lower alkyl group]. Or a salt thereof. 【請求項２】Ａ¹がＣＨ₂であり、かつ、ｍが１である請
求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein A ¹ is CH ₂ and m is 1. 【請求項３】Ａ²が低級アルキレン基である請求項１記
載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein A ² is a lower alkylene group. 【請求項４】Ｒ¹がメチル基である請求項１記載の化合
物。4. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a methyl group. 【請求項５】一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｌ¹は脱離基を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｐ¹はイミノ基の保護基を；Ｐ²は水素原子又は
スルホンアミドの保護基となりうる基を意味する］で表
される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ、Ｐ¹、Ｐ²及びＲ¹は前記の意味
を有する］で表される化合物とし、該化合物の保護基を
除去することを特徴とする、一般式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ａ¹、Ａ²、ｍ及びＲ¹は前記の意味を有する］
で表される化合物又はその塩の製造法。5. A compound of the general formula (II) Wherein L ¹ represents a leaving group; R ¹ represents a lower alkyl group; and a compound represented by the general formula (III): [Wherein, A ¹ is CH _2, OCH ₂ or CH ₂ CH ₂ a; A ² is a lower alkylene group or a lower alkenylene group; m is 0 or 1; P ¹ a protective group of the imino group; P ² Represents a hydrogen atom or a group which can be a protecting group for a sulfonamide]], and reacted with a compound represented by the general formula (IV): Wherein A ¹ , A ² , m, P ¹ , P ² and R ¹ have the above-mentioned meanings, wherein the protecting group of the compound is removed. (I) [Wherein A ¹ , A ² , m and R ¹ have the above-mentioned meaning]
A method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof. 【請求項６】一般式（Ｉ） 【化６】 ［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体
拮抗薬。6. A compound of the general formula (I) [Wherein A ¹ represents CH ₂ , OCH ₂ or CH ₂ CH ₂ ; A ² represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group; m represents 0 or 1; and R ¹ represents a lower alkyl group]. A nociceptin receptor antagonist comprising a compound or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】一般式（Ｉ） 【化７】 ［式中、Ａ¹はＣＨ₂、ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を；Ａ²は
低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を；ｍは０又
は１を；Ｒ¹は低級アルキル基を意味する］で表される
化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬、モルヒネに
代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表さ
れる麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥
満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病治療薬、抗痴呆
薬、精神***症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病
治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低
血圧治療薬。7. A compound of the general formula (I) [Wherein A ¹ represents CH ₂ , OCH ₂ or CH ₂ CH ₂ ; A ² represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group; m represents 0 or 1; and R ¹ represents a lower alkyl group]. An analgesic containing a compound or a salt thereof as an active ingredient, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming a narcotic analgesic dependence, represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, Brain function improving drug, Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug .