JP2001039950A - N-acyl cyclic amine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−アシル
環状アミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬及び
その医薬としての使用、特に各種の呼吸器系疾患の処置
のための使用に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel N-acyl cyclic amine derivative, a method for producing the same, a medicament containing the same, and a use as a medicament, particularly for treating various respiratory diseases.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ムスカリン受容体への拮抗は気管支拡
張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散瞳、膀胱収縮
抑制、発汗減少、頻脈等の作用を引き起こすことが古く
から知られている［Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ａ
ＰＰＬＥＴＯＮ ＆ ＬＡＮＧＥ），ＰＰ８３−ＰＰ９
２，（１９８９）及びＤｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒ
ｓｐｅｃｔｉｖｅ，５（６），ＰＰ３４５−ＰＰ３５２
（１９９２）等参照］。BACKGROUND OF THE INVENTION It has long been known that antagonism to muscarinic receptors causes effects such as bronchodilation, gastrointestinal motility, acid secretion, dry mouth, mydriasis, bladder contraction, sweating, and tachycardia. [Basic and Clinic
al Pharmacology 4th Ed. , (A
PPLETON & LANGE), PP83-PP9
2, (1989) and Drug News & Per
selective, 5 (6), PP345-PP352
(1992) etc.].
【０００３】近年の研究により、ムスカリン受容体には
少なくとも３種のサブタイプ（Ｍ1受容体、Ｍ2受容体、
Ｍ3受容体）があり、これら受容体は各組識又は臓器に
異なった分布で存在していることが明らかにされた。Ｍ
1受容体は主に脳に、Ｍ2受容体は心臓等に、そしてＭ3
受容体は平滑筋や腺組織に存在している。しかしなが
ら、現在までに数多く知られているムスカリン受容体に
拮抗作用を有する既存の化合物はいずれもこれら３種の
サブタイプに対して非選択的に拮抗する。そのため、こ
れらの化合物を、例えば呼吸器系疾患の治療剤又は予防
剤として経口投与すると、口渇、悪心、散瞳等の副作用
に加えて、特にＭ1受容体に起因する痴呆等の中枢神経
系及びＭ2受容体に起因する心悸亢進等の心臓に関わる
重篤な副作用が問題となる。According to recent studies, muscarinic receptors have at least three subtypes (M 1 receptor, M 2 receptor,
There are M 3 receptor), these receptors each set識又revealed to be present in different distribution organ. M
1 receptors are mainly in the brain, M 2 receptors are in the heart, etc., and M 3
Receptors are present in smooth muscle and glandular tissues. However, any of the many known compounds that have antagonizing muscarinic receptors to date antagonize these three subtypes non-selectively. Therefore, these compounds, for example, oral administration as a therapeutic agent or prophylactic agent for respiratory diseases, dry mouth, nausea, in addition to the side effects of mydriasis or the like, especially CNS dementia such as due to M 1 receptor serious side effects is a problem related to heart palpitations, etc. due to the system and M 2 receptors.
【０００４】現在、非選択的ムスカリン拮抗剤について
は呼吸器系疾患の治療剤又は予防剤として吸入投与法が
臨床応用されている。しかしながら、それらの薬剤は作
用持続性が短く、１日あたり数回の吸入処置が必要であ
ること、また受容体非選択性に由来する心悸亢進及び口
渇等の副作用を有すること等が問題となっている。[0004] At present, inhalation administration of non-selective muscarinic antagonists has been clinically applied as a therapeutic or preventive agent for respiratory diseases. However, these drugs are problematic in that they have a short duration of action, require several inhalation treatments per day, and have side effects such as palpitations and dry mouth caused by non-receptor selectivity. ing.
【０００５】本発明化合物と構造的に近似する化合物と
しては、例えば国際公開ＷＯ９３／１６０４８号公報、
実施例３３の化合物等が挙げられる。また、該公報には
当該化合物が抗コリン活性を示すことが開示されてい
る。しかしながら、本発明化合物については何ら具体的
に開示も示唆もされておらず、また、高選択的ムスカリ
ンＭ3受容体拮抗作用についても全く記載されていな
い。Compounds structurally similar to the compounds of the present invention include, for example, WO 93/16048,
The compound of Example 33 and the like can be mentioned. In addition, the publication discloses that the compound exhibits anticholinergic activity. However, not being also no suggestion specifically disclose the compounds of the present invention, also, it is not described at all for highly selective muscarinic M 3 receptor antagonism.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高選
択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有し、副作用が少
なく安全で有効な、ムスカリンＭ3受容体が関与する疾
患の処置剤を提供することである。The purpose of the 0008] The present invention has a highly selective muscarinic M 3 receptor antagonism fewer side effects safe and effective, the treatment of muscarinic M 3 diseases receptor is involved To provide.
【０００７】本発明者らは、一般式（Ｉ）[0007] The present inventors have found that the general formula (I)
【０００８】[0008]
【化８】 Embedded image
【０００９】［式中、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、それぞれ独
立して、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数
１ないし３の直鎖状アルキレン基を意味し；Ａｒはハロ
ゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からな
る群より選択される置換基を有していてもよい、アリ−
ル基又はヘテロアリール基を意味し；ｋ、ｍ及びｎは、
それぞれ独立して、０又は１を意味し；Ｒ1はフッ素原
子で置換されていてもよい炭素数４又は５のシクロアル
キル基を意味し；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水
素原子若しくは炭素数１ないし８のアルキル基を意味す
るか、又はそれらのいずれか一方がＲ4と一緒になって
低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし
３の直鎖状アルキレン基を意味し；Ｒ4は水素原子若し
くはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１ないし
１０のアルキル基を意味するか、又はＲ2若しくはＲ3の
いずれか一方と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ5は
水素原子、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8で表され
る基を意味し；Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意
味し；Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又は
低級アルキル基を意味する］で表される化合物が、高選
択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有することから副
作用が少なく安全であり、また、吸入投与法においても
優れた薬理効果及びその作用持続性を示すことから、ム
スカリンＭ3受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性
閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺
繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患等の処置のた
めに極めて有用であることを見出し、本発明を完成し
た。Wherein A 1 , A 2 and A 3 each independently represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group; An aryl, which may have a substituent selected from the group consisting of an atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group;
And k, m and n are
Each independently represents 0 or 1; R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom; R 2 and R 3 each independently represent hydrogen; Means an atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, one of which may be substituted with a lower alkyl group together with R 4 R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group, or together with one of R 2 or R 3 , R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group represented by —N (R 7 ) R 8 ; R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7 and R 8 are Each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Compounds represented by tastes] is a reduced side effects safety because it has a highly selective muscarinic M 3 receptor antagonistic action, also to exhibit excellent pharmacological effects and duration of action that even inhaled administration from various diseases muscarinic M 3 receptor is involved, such as chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, for the treatment of such respiratory diseases such as emphysema and rhinitis The present invention was found to be extremely useful, and the present invention was completed.
【００１０】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。The present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and a production method and use thereof.
【００１１】以下に、本明細書において用いられる用語
の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。Hereinafter, the meanings of the terms used in the present specification will be described, and the present invention will be described in more detail.
【００１２】「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし
６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基等が挙げられる。The term "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec. -Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
【００１３】「炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン
基」とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基を
意味する。The term "C 1-3 straight-chain alkylene group" means a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group.
【００１４】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。"Halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
【００１５】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ない
し６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。The term "lower alkoxy group" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy. Group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
【００１６】「アリール基」とは、炭素数６ないし１１
のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基
等が挙げられる。The "aryl group" is a group having 6 to 11 carbon atoms.
And examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
【００１７】「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異な
って選ばれる１若しくは２のヘテロ原子を含有する５員
若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘ
テロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは
同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに
縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味し、例えば２
−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−
チアゾリル基、４−チアゾリル基、２−チエニル基、３
−チエニル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル
基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラ
ゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピロリル
基、３−ピロリル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミ
ジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基、３
−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−キノリニ
ル基、２−ベンゾチエニル基又は２−インドリル基等が
挙げられる。The term "heteroaryl group" refers to a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A condensed cyclic heteroaryl group in which a group or the monocyclic heteroaryl group is condensed with the aryl group, or in which the same or different monocyclic heteroaryl groups are condensed with each other, for example, 2
-Pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-
Thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 2-thienyl group, 3
-Thienyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2 -Pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, 2-pyrazinyl group, 3
-Pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-quinolinyl group, 2-benzothienyl group or 2-indolyl group.
【００１８】「炭素数４又は５のシクロアルキル基」と
は、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味する。The "cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms" means a cyclobutyl group or a cyclopentyl group.
【００１９】「炭素数１ないし８のアルキル基」とは、
当該炭素数の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、
例えば前記低級アルキル基として例示した基に加え、ヘ
プチル基、オクチル基等が挙げられる。The "alkyl group having 1 to 8 carbon atoms" means
Means a linear or branched alkyl group having the number of carbon atoms,
For example, in addition to the groups exemplified as the aforementioned lower alkyl group, a heptyl group, an octyl group and the like can be mentioned.
【００２０】「炭素数１ないし１０のアルキル基」と
は、当該炭素数の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味
し、例えば前記低級アルキル基又は炭素数１ないし８の
アルキル基として例示した基に加え、ノニル基、デシル
基等が挙げられる。The "alkyl group having 1 to 10 carbon atoms" means a linear or branched alkyl group having the carbon number, and is exemplified as the lower alkyl group or the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In addition to the group, a nonyl group, a decyl group and the like can be mentioned.
【００２１】一般式（Ｉ）で表される化合物の塩とは、
医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、そのよ
うな塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば安息香酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機カルボン酸塩；例え
ばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。The salt of the compound represented by the general formula (I) is
Means pharmaceutically acceptable conventional ones, such salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; benzoate, maleic acid Organic carboxylate such as salt, fumarate, succinate, tartrate, citrate, ascorbate; for example, methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluene Organic sulfonic acid salts such as sulfonic acid salts.
【００２２】「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及
び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。[0022] "Treatment agent" means a drug which is provided for the purpose of treatment and / or prevention of various diseases.
【００２３】「吸入剤」とは、医療の分野でそれ自体よ
く知られた、用時に呼吸器から吸入して使用する形態の
薬剤であって、例えばエアロゾル剤、吸入用粉末剤、吸
入用液剤等として供せられる薬剤を意味する。The term "inhalant" refers to a drug well-known in the medical field, which is used in the form of inhalation from the respiratory tract at the time of use. Examples thereof include an aerosol, a powder for inhalation, and a liquid for inhalation. And the like.
【００２４】本発明の化合物は、その置換基の態様によ
って、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等
の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、
本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体
及びそれらの混合物をも包含する。The compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers or tautomers depending on the mode of the substituent.
The compounds of the present invention also include all these stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
【００２５】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the above general formula (I), various symbols used in the formula (I) will be described in more detail with preferred specific examples. .
【００２６】Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有
していてもよい、アリ−ル基又はヘテロアリール基を意
味する。Ar represents an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
【００２７】「ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級
アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有して
いてもよい、アリ−ル基又はヘテロアリール基」とは、
無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール
基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ア
リ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置
換基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキ
シ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、
好ましくは１又は２選択することができる。"An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group"
The unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is a halogen atom, a lower alkyl group And 1 or 2 or more identical or different from the group consisting of
Preferably, one or two can be selected.
【００２８】該置換基のハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。As the halogen atom for the substituent, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
【００２９】該置換基の低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等
が好適である。The lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
【００３０】該置換基の低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等が好適である。The lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
【００３１】該置換基としては、ハロゲン原子等が好適
である。As the substituent, a halogen atom and the like are preferable.
【００３２】Ａｒとしては、無置換のフェニル基が好適
である。As Ar, an unsubstituted phenyl group is preferred.
【００３３】Ｒ1はフッ素原子で置換されていてもよい
炭素数４又は５のシクロアルキル基を意味する。R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom.
【００３４】「フッ素原子で置換されていてもよい炭素
数４又は５のシクロアルキル基」とは、無置換の前記炭
素数４又は５のシクロアルキル基又は置換可能な任意の
位置にフッ素原子を有する前記炭素数４又は５のシクロ
アルキル基を意味し、該フッ素原子は該シクロアルキル
基上に１又は２以上、好ましくは１又は２置換すること
ができる。The term "cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom" means the unsubstituted cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms or a fluorine atom at any substitutable position. Means a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms, wherein the fluorine atom can be substituted on the cycloalkyl group by 1 or 2 or more, preferably 1 or 2.
【００３５】該シクロアルキル基としては、フッ素原子
で置換された、シクロアルキル基、より好ましくはシク
ロペンチル基が好適であり、特に２のフッ素原子で置換
されたシクロペンチル基等が好適である。The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group substituted with a fluorine atom, more preferably a cyclopentyl group, and particularly preferably a cyclopentyl group substituted with two fluorine atoms.
【００３６】したがって、Ｒ1としては、例えばシクロ
ブチル基、シクロペンチル基、１−フルオロシクロブチ
ル基、１−フルオロシクロペンチル基、２−フルオロシ
クロブチル基、２−フルオロシクロペンチル基、３−フ
ルオロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル
基、２，２−ジフルオロシクロブチル基、２，２−ジフ
ルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロブ
チル基、３，３−ジフルオロシクロペンチル基、３，
３，４，４−テトラフルオロシクロペンチル基、２，３
−ジフルオロシクロブチル基、２，３−ジフルオロシク
ロペンチル基、３，４−ジフルオロシクロペンチル基、
２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル基、２，
２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル基等が挙げ
られ、中でも２−フルオロシクロブチル基、２−フルオ
ロシクロペンチル基、３−フルオロシクロブチル基、３
−フルオロシクロペンチル基、２，２−ジフルオロシク
ロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、
３，３−ジフルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオ
ロシクロペンチル基、３，３，４，４−テトラフルオロ
シクロペンチル基、２，２，３，３−テトラフルオロシ
クロペンチル基等が好適であり、特に３，３−ジフルオ
ロシクロペンチル基等が好ましい。Accordingly, R 1 is, for example, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a 1-fluorocyclobutyl group, a 1-fluorocyclopentyl group, a 2-fluorocyclobutyl group, a 2-fluorocyclopentyl group, a 3-fluorocyclobutyl group, 3-fluorocyclopentyl group, 2,2-difluorocyclobutyl group, 2,2-difluorocyclopentyl group, 3,3-difluorocyclobutyl group, 3,3-difluorocyclopentyl group, 3,
3,4,4-tetrafluorocyclopentyl group, 2,3
-Difluorocyclobutyl group, 2,3-difluorocyclopentyl group, 3,4-difluorocyclopentyl group,
2,2,3,3-tetrafluorocyclobutyl group, 2,
2,3,3-tetrafluorocyclopentyl group and the like, among which 2-fluorocyclobutyl group, 2-fluorocyclopentyl group, 3-fluorocyclobutyl group, 3
-Fluorocyclopentyl group, 2,2-difluorocyclobutyl group, 2,2-difluorocyclopentyl group,
Preferred are 3,3-difluorocyclobutyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3,4,4-tetrafluorocyclopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl and the like. And a 3-difluorocyclopentyl group.
【００３７】Ａ1、Ａ2及びＡ3は、それぞれ独立して、
低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし
３の直鎖状アルキレン基を意味する。A 1 , A 2 and A 3 are each independently
It means a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group.
【００３８】「低級アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基」とは、無置換
の前記炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基又は置換
可能な任意の位置に低級アルキル基を有する前記炭素数
１ないし３の直鎖状アルキレン基を意味し、該低級アル
キル基は該アルキレン基上に同一又は異なって１又は２
以上、好ましくは１又は２置換することができる。The term "C 1-3 straight-chain alkylene group which may be substituted with a lower alkyl group" means the unsubstituted straight-chain C 1-3 alkylene group or any substitutable one. A linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms having a lower alkyl group at a position, wherein the lower alkyl group is the same or different from the alkylene group by 1 or 2
As described above, preferably, one or two substitutions can be made.
【００３９】該置換基の低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等
が好適である。The lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
【００４０】したがって、Ａ1、Ａ2又はＡ3としては、
例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、エチ
リデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、１−
メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−プロピ
ルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−
ジメチルエチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−
メチルトリメチレン基、１−エチルトリメチレン基、２
−エチルトリメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレ
ン基、２，２−ジメチルトリメチレン基等が挙げられ、
中でもメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好
適である。Therefore, as A 1 , A 2 or A 3 ,
For example, methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, 1-
Methylethylene group, 1-ethylethylene group, 1-propylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-
Dimethylethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-
Methyltrimethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2
-Ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2-dimethyltrimethylene group and the like,
Among them, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group and the like are preferable.
【００４１】ｋ、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又
は１を意味する。K, m and n each independently represent 0 or 1.
【００４２】ｋ又はｎとしては、１が好適である。As k or n, 1 is preferable.
【００４３】Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｋ、ｍ及びｎの好ましい
態様としては、例えば、Ａ1及びＡ2が、それぞれ独立し
て、メチレン基又はエチレン基であり、かつ、ｋ及びｍ
がともに１であるときか；Ａ1がメチレン基であり、か
つ、ｍが０であるときか；又はＡ3がメチレン基又はエ
チレン基であり、かつ、ｎが１であるとき等が挙げられ
る。In a preferred embodiment of A 1 , A 2 , A 3 , k, m and n, for example, A 1 and A 2 are each independently a methylene group or an ethylene group, and k and m
Are both 1; when A 1 is a methylene group and m is 0; or when A 3 is a methylene group or an ethylene group and n is 1. .
【００４４】Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原
子若しくは炭素数１ないし８のアルキル基を意味する
か、又はそれらのいずれか一方がＲ4と一緒になって低
級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし３
の直鎖状アルキレン基を意味する。R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or one of them together with R 4 is substituted with a lower alkyl group. 1 to 3 carbon atoms which may be
Means a linear alkylene group.
【００４５】Ｒ2又はＲ3の炭素数１ないし８のアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基等が好適である。Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms for R 2 or R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group,
Preferred are isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl and the like.
【００４６】Ｒ2又はＲ3のいずれか一方がＲ4と一緒に
なって意味する「低級アルキル基で置換されていてもよ
い炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基」とは、前記
Ａ1、Ａ2又はＡ3の「低級アルキル基で置換されていて
もよい炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基」と同様
の意味を有し、また、該基の具体例又は好適な例につい
も前記と同様の基を例示することができる。[0046] The one of R 2 or R 3 "straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group" means together with R 4, wherein A 1 , A 2 or A 3 having the same meaning as “a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group”, and specific examples or preferable examples of the group. And the same groups as described above can be exemplified.
【００４７】Ｒ4は水素原子若しくはフェニル基に置換
されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基を意
味するか、又はＲ2若しくはＲ3のいずれか一方と一緒に
なって前記の意味を有する。R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group, or, together with either R 2 or R 3 , has the same meaning as defined above. Have.
【００４８】「フェニル基に置換されていてもよい炭素
数１ないし１０のアルキル基」とは、無置換の前記炭素
数１ないし１０のアルキル基又は置換可能な任意の位置
にフェニル基を有する前記炭素数１ないし１０のアルキ
ル基を意味し、該フェニル基は該アルキル基上に１又は
２以上、好ましくは１置換することができる。The term "alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by phenyl group" refers to the unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or the phenyl group having a phenyl group at any substitutable position. It means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and the phenyl group can be substituted on the alkyl group by one or more, preferably one.
【００４９】Ｒ4のフェニル基に置換されていてもよい
炭素数１ないし１０のアルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フ
ェニルプロピル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、
プロピル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基等が好適
である。Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by the phenyl group for R 4 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group and an isopentyl group. , Hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group and the like, methyl group, ethyl group,
Propyl, nonyl, decyl, benzyl and the like are preferred.
【００５０】Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の好ましい態様として
は、例えば、Ａ3がエチレン基であり、かつ、ｎが１で
ある場合に、Ｒ2及びＲ4が一緒になってメチレン基、エ
チレン基又はトリメチレン基であるときか；Ａ3がメチ
レン基又はエチレン基であり、かつ、ｎが１である場合
に、Ｒ3及びＲ4が一緒になってメチレン基又はエチレン
基であるときか；又はＲ2及びＲ3が、それぞれ独立し
て、水素原子又は炭素数１ないし８のアルキル基を意味
する場合に、Ｒ4が水素原子であるとき等が挙げられ
る。Preferred examples of R 2 , R 3 and R 4 include, for example, when A 3 is an ethylene group and n is 1, R 2 and R 4 together form a methylene group, When A 3 is a methylene group or an ethylene group and n is 1 and R 3 and R 4 are together a methylene group or an ethylene group; Or when R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and when R 4 is a hydrogen atom.
【００５１】したがって、より具体的には、式Therefore, more specifically, the expression
【００５２】[0052]
【化９】 Embedded image
【００５３】で表される基としては、例えば、次の式As the group represented by the following formula, for example,
【００５４】[0054]
【化１０】 Embedded image
【００５５】で表される基等が挙げられ、中でも、次の
式And the like. Among them, a group represented by the following formula
【００５６】[0056]
【化１１】 Embedded image
【００５７】で表される基等が好適である。The groups represented by the following are preferred.
【００５８】Ｒ5は水素原子、低級アルキル基又は−Ｎ
（Ｒ7）Ｒ8で表される基を意味する。R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or —N
(R 7 ) means a group represented by R 8 .
【００５９】Ｒ5の低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が好適であ
る。As the lower alkyl group for R 5 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like are preferable.
【００６０】Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原
子又は低級アルキル基を意味する。R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
【００６１】Ｒ7又はＲ8の低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基等が好適である。As the lower alkyl group for R 7 or R 8 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
【００６２】Ｒ5としては、例えば水素原子、アミノ基
等が好適である。As R 5 , for example, a hydrogen atom, an amino group and the like are preferable.
【００６３】Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意味
する。R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
【００６４】Ｒ6の低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が好適であ
る。As the lower alkyl group for R 6 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like are preferable.
【００６５】Ｒ6としては、例えば水素原子等が好適で
ある。As R 6 , for example, a hydrogen atom is preferable.
【００６６】したがって、より具体的には、式Therefore, more specifically, the expression
【００６７】[0067]
【化１２】 Embedded image
【００６８】で表される基としては、例えば、次の式Examples of the group represented by the following formula:
【００６９】[0069]
【化１３】 Embedded image
【００７０】で表される基等が挙げられ、中でも、次の
式And the like. Among them, a group represented by the following formula
【００７１】[0071]
【化１４】 Embedded image
【００７２】で表される基等が好適である。The groups represented by the following formulas are preferred.
【００７３】したがって、式Therefore, the expression
【００７４】[0074]
【化１５】 Embedded image
【００７５】で表される基としては、例えば、次の式Examples of the group represented by the following formula:
【００７６】[0076]
【化１６】 Embedded image
【００７７】で表される基等が挙げられ、中でも、次の
式And the like. Among them, a group represented by the following formula
【００７８】[0078]
【化１７】 Embedded image
【００７９】で表される基等が好適である。The groups represented by the following formulas are preferred.
【００８０】次に、本発明に係る化合物の製造法につい
て説明する。Next, a method for producing the compound according to the present invention will be described.
【００８１】本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造
法又は実施例に示す方法等により製造することができ
る。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応
例に限定されるものではない。The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
【００８２】製造法 一般式（ＩＩ） Production method General formula (II)
【００８３】[0083]
【化１８】 ［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａｒ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する］で表される化
合物又はその塩と、一般式（ＩＩＩ）Embedded image [Wherein A 1 , A 2 , A 3 , Ar, k, m, n, R 1 ,
R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (III)
【化１９】 Embedded image
【００８４】［式中、Ｌは脱離基を意味し；Ｒ5pは水素
原子、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ7p）Ｒ8pで表される
基を意味し；Ｒ6pはイミノ基の保護基、水素原子又は低
級アルキル基を意味し；Ｒ7p及びＲ8pは、それぞれ独立
して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子又
は低級アルキル基を意味する］で表される化合物又はそ
の塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）Wherein L represents a leaving group; R 5p represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group represented by —N (R 7p ) R 8p ; R 6p represents protection of an imino group R 7p and R 8p independently represent an amino- or imino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a compound represented by the formula: Reacting with a salt to form a compound of the general formula (IV)
【００８５】[0085]
【化２０】 Embedded image
【００８６】［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａｒ、ｋ、ｍ、
ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5p及びＲ6 pは前記の意味を
有する］で表される化合物又はその塩とし、必要に応
じ、保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその塩を製造することができる。[Wherein A 1 , A 2 , A 3 , Ar, k, m,
n, by R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5p and R 6 p is the the compound or a salt thereof] as defined above, optionally removing the protecting group, generally The compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced.
【００８７】上記反応において、反応物質中に反応に関
与しないアミノ基又はイミノ基等が存在する場合、当該
アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基
の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護
基を除去することができる。In the above reaction, when an amino group or imino group which does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group or imino group may be appropriately protected with an amino or imino protecting group before the reaction. Then, after the reaction, the protecting group can be removed.
【００８８】「アミノ基又はイミノ基の保護基」として
は、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，
４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等
のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキ
ルシリル基；例えばフタロイル基；例えばベンジリデン
基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニトロベンジリデ
ン基等のアラルキリデン基；また、例えばアミジノ基上
のイミノ基の保護基としてはニトロ基等が挙げられ、特
にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基等が好ましい。As the “protecting group for amino group or imino group”, for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,
4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p
An aralkyl group such as a nitrobenzyl group, a benzhydryl group, a trityl group; a lower alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a pivaloyl group; a benzoyl group; a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group; Arylalkanoyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group and tert-butoxycarbonyl group; for example, benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group and the like Aralkyloxycarbonyl group; lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; phthaloyl group; benzylidene group, p-chlorobe Aralkylidene groups such as a dilidene group and an o-nitrobenzylidene group; examples of a protective group for an imino group on an amidino group include a nitro group; and particularly, an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert- group; Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like are preferred.
【００８９】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
で表される化合物の「塩」とは、アミノ基又はイミノ基
における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アス
コルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例え
ばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
等が挙げられる。Formula (II), (III) or (IV)
The "salt" of the compound represented by the formula means an acid addition salt at an amino group or an imino group, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; Organic acid salts such as acid salts, fumarate salts, tartrate salts, citrate salts, ascorbate salts, trifluoroacetate salts, and the like; for example, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like And the like.
【００９０】Ｌで表される「脱離基」としては、例えば
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；例
えばメトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ基；メチルチ
オ基、エチルチオ基等の低級アルキルチオ基、１−イミ
ダゾリル基、１−ピラゾリル基又は１−ベンゾトリアゾ
リル基等が挙げられる。The "leaving group" represented by L includes, for example, halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, butoxy, propoxy and isopropoxy. Groups; lower alkylthio groups such as methylthio group and ethylthio group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group and 1-benzotriazolyl group.
【００９１】一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその
塩と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩との
反応は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩
１モルに対して、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はそ
の塩を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル用
いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ
る。The reaction between the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (III) or the salt thereof is usually carried out by reacting the compound represented by the formula (II) or a salt thereof. The reaction is carried out in an inert solvent which does not adversely influence the reaction, using the compound represented by the formula (III) or a salt thereof in an amount of 1 mol to an excess, preferably 1 to 2 mol, per mol.
【００９２】当該不活性溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチル
りん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれ
らの混合溶媒等が挙げられる。Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene and xylene; dimethyl sulfoxide; , N-
Examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, and hexamethylphosphoric acid triamide, and mixed solvents thereof.
【００９３】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
る。The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from -20 ° C to 100 ° C.
【００９４】反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ま
しくは１０分間〜２４時間である。The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
【００９５】上記反応は、反応を円滑に進めるために塩
基の存在下に行うこともできる。The above reaction can also be carried out in the presence of a base to make the reaction proceed smoothly.
【００９６】当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（Ｄ
ＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリ
ン、イソキノリン等の芳香族アミンが挙げられる。The base includes, for example, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; for example, trimethylamine, triethylamine, and the like.
N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,
5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (D
Tertiary aliphatic amines such as BN);
And aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline.
【００９７】当該塩基の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合
物が保護基を有する化合物である場合、通常、当該化合
物１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜
１０モルとすることができる。When the compound of the formula (III) is a compound having a protecting group, the amount of the base used is usually 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 1 mol of the compound.
It can be 10 moles.
【００９８】一方、上記反応において、式（ＩＩＩ）の
化合物として無保護の化合物を使用する場合、当該化合
物の塩を使用することが好ましい。また、この場合、本
反応系においては生成物に対して１等量の酸が存在する
ことが好ましく、当該酸としては式（ＩＩＩ）の化合物
の塩由来の酸を利用することができる。したがって、原
料物質として、式（ＩＩ）の化合物の遊離化合物を使用
するときは、当該式（ＩＩ）の遊離化合物と、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の塩とを実質的に１：１の割合で反応させ
ることが最も好ましく、式（ＩＩ）の化合物の塩を使用
するときは、本反応系における過剰な酸を中和するのに
適当な量の塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。On the other hand, when an unprotected compound is used as the compound of the formula (III) in the above reaction, it is preferable to use a salt of the compound. In this case, it is preferable that one equivalent of an acid is present in the reaction system with respect to the product, and an acid derived from a salt of the compound of the formula (III) can be used as the acid. Therefore, when a free compound of the compound of the formula (II) is used as a raw material, the free compound of the formula (II) and the free compound of the formula (II)
Most preferably, the salt of the compound of the formula (II) is reacted with the salt of the compound of the formula (II) substantially at a ratio of 1: 1. It is preferred to carry out the reaction in the presence of a suitable amount of base.
【００９９】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
（ＩＶ）で表される化合物又はその塩の粗生成物を得る
ことができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）
で表される化合物又はその塩を、常法に従って精製し、
又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基又はイ
ミノ基の保護基の除去反応を行うことにより、一般式
（Ｉ）の化合物又はその塩を製造することができる。After completion of the reaction, a usual treatment is carried out to obtain a crude product of the compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof. The thus obtained general formula (IV)
Is purified according to a conventional method, or a salt thereof,
Alternatively, without purification, the compound of the general formula (I) or a salt thereof can be produced by removing the amino- or imino-protecting group, if necessary.
【０１００】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び
目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、それ自体
公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）
著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１
年）等に記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例
えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば
０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢
酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好まし
くは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる
方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジ
ウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還
元等により行われる。The method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the target compound (I), but it is known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (Protective).
Groups in Organic Syntheses
is), T.I. W. Green (TW Green)
Author, John Wiley & Sons (1981)
), Or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, that is, for example, 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or equimolar. A method of reacting a large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like; a chemical reduction using a metal hydride complex or the like, or a catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
【０１０１】上記の方法により得られた一般式（Ｉ）の
化合物又はその塩の単離・精製は、例えばシリカゲル、
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体ク
ロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常
用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことによ
り達成される。The compound of the formula (I) or a salt thereof obtained by the above-mentioned method can be isolated and purified by, for example, silica gel,
This can be achieved by using conventional separation means such as column chromatography using an adsorption resin or the like, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation alone or in an appropriate combination.
【０１０２】また、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩
と、未反応の原料化合物の分離を容易にするために、式
（Ｉ）の化合物又は未反応の原料化合物に適当な保護基
を導入した後、常用の分離手段を単独又は適宜組み合わ
せることも可能である。In order to facilitate the separation of the compound of the formula (I) or a salt thereof from the unreacted starting compound, an appropriate protecting group is introduced into the compound of the formula (I) or the unreacted starting compound. After that, it is also possible to use conventional separation means alone or in combination as appropriate.
【０１０３】一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、常法
により、遊離化合物から医薬として許容されうる塩とす
ることができ、また、塩から遊離化合物への変換を行う
ことも可能である。The compound of the general formula (I) or a salt thereof can be converted from a free compound into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method, or the salt can be converted into the free compound. .
【０１０４】一般式（Ｉ）の化合物は、その塩として単
離することが好ましく、したがってある種の塩として単
離した後、当該塩を別種の所望の塩に変換することがで
きる。The compound of general formula (I) is preferably isolated as a salt thereof, so that after isolation as a certain salt, the salt can be converted to another desired salt.
【０１０５】上記の塩の変換方法としては、例えば式
（Ｉ）の化合物の塩を適当な担体を充填したカラムに吸
着させ、これを過剰の所望の酸の塩で処理した後、生成
した所望の式（Ｉ）の化合物の塩を溶出する方法；又は
保護基を有する式（Ｉ）の化合物若しくはその塩を用い
るか、若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその塩に保護
基を導入した後、これを所望の酸で処理して当該保護基
を除去することにより所望の式（Ｉ）の化合物の塩を製
造する方法等が挙げられる。As a method for converting the above-mentioned salt, for example, the salt of the compound of the formula (I) is adsorbed on a column packed with a suitable carrier, treated with an excess of the desired acid salt, and Eluting a salt of the compound of the formula (I) of the formula: or using a compound of the formula (I) having a protecting group or a salt thereof, or after introducing a protecting group into the compound of the formula (I) or a salt thereof, This may be treated with a desired acid to remove the protecting group, thereby producing a desired salt of the compound of the formula (I).
【０１０６】一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される
化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法
［国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ９９／００４６２号明細
書、特願平１０−３３１０４０号明細書、アンゲバンテ
・ケミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｉｔ．）、６巻、５６６
頁（１９６７年）；シンセティック・コミュニケーショ
ン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２５巻、８号、１
１７３頁（１９９５年）；同、２７巻、１４号、２３９
３頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２巻、
１７００頁（１９８７年）；同、５７巻、２４９７頁
（１９９２年）等参照］又はこれらの方法に準じる方
法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記載する
方法等により製造することができる。As the compound represented by the general formula (II) or (III), for example, a commercially available product may be used or a method described in the literature [International Patent Application No. PCT / JP99 / 00462, Japanese Patent Application No. 10-33040. Description, Angevante Chemie International Edition (Ang
ew. Chem. Int. Edit. ), 6 volumes, 566
Page (1967); Synthetic Communication (Synth. Commun.), Vol. 25, No. 8, 1
173 (1995); 27, 14, 239
3 (1997); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52,
1700 (1987); ibid., Vol. 57, p. 2497 (1992), etc.] or a method according to these methods, or the following method or a method described in Examples and Reference Examples, etc. .
【０１０７】製造法Ａ Production method A
【０１０８】[0108]
【化２１】 Embedded image
【０１０９】［式中、Ｐ1は水素原子又はアミノ基若し
くはイミノ基の保護基を意味するか、又はＲ40と一緒に
なってアミノ基の保護基を意味し；Ｒ20及びＲ30は、そ
れぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１ないし８の
アルキル基を意味するか、又はそれらのいずれか一方が
Ｒ40と一緒になって低級アルキル基で置換されていても
よい炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基を意味し；
Ｒ40は水素原子若しくはフェニル基に置換されていても
よい炭素数１ないし１０のアルキル基を意味するか、Ｒ
20若しくはＲ30のいずれか一方と一緒になって前記の意
味を有するか、又はＰ1と一緒になって前記の意味を有
し；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａｒ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4は前記の意味を有する］ 本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法で
ある。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化
合物は、一般式１で表されるカルボン酸又はその反応性
誘導体に一般式２で表される化合物を作用させ一般式３
で表される化合物とし、該化合物３の保護基を除去する
ことにより製造することができる。[Where P1Is a hydrogen atom or an amino group
Or a protecting group for an imino group, or R40along with
R means a protecting group for an amino group;20And R30Is
Each independently represents a hydrogen atom or a group having 1 to 8 carbon atoms
Means an alkyl group or one of them is
R40Together with a lower alkyl group
A straight-chain alkylene group having 1 to 3 carbon atoms;
R40Is substituted by a hydrogen atom or a phenyl group
A good C 1 -C 10 alkyl group;
20Or R30Together with one of the above
Has a taste or P1Together with the above meaning
A;1, ATwo, AThree, Ar, k, m, n, R 1, RTwo, RThree
And RFourHas the meaning described above. This production method is a method for producing a compound represented by the general formula (II).
is there. According to this production method, the compound represented by the general formula (II)
The compound has the general formula1The carboxylic acid represented by or its reactivity
General formula for derivatives2The compound represented by the general formula3
A compound represented by the formula:3Remove protecting groups
It can be manufactured by the following.
【０１１０】一般式１で表されるカルボン酸又はその反
応性誘導体と、一般式２で表される化合物との反応は、
通常、式２で表される化合物を１〜５モル、好ましくは
１〜２モル用いて行われる。The reaction between the carboxylic acid represented by the general formula 1 or its reactive derivative and the compound represented by the general formula 2
Usually, the reaction is carried out using 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol of the compound represented by the formula ( 2 ).
【０１１１】式１で表されるカルボン酸の「反応性誘導
体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活
性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公
開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得る
ことができる。The "reactive derivative" of the carboxylic acid represented by the formula 1 includes, for example, mixed acid anhydrides, active esters, active amides and the like, and these are described in, for example, International Publication WO98 / 05641. Can be obtained by any method.
【０１１２】上記反応において、式１で表されるカルボ
ン酸を用いる場合には、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホス
フィン等、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、
反応を行うことが好ましい。In the above reaction, when a carboxylic acid represented by the formula 1 is used, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl In the presence of a condensing agent such as disulfide-triphenylphosphine, preferably 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide,
It is preferred to carry out the reaction.
【０１１３】当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるも
のではないが、通常、式１のカルボン酸１モルに対して
１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内とすること
ができる。The amount of the condensing agent used is not strictly limited, but is usually in the range of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the carboxylic acid of the formula 1. it can.
【０１１４】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
トリクロロエチレン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げ
られ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が好まし
い。The reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, benzene, toluene, chlorobenzene, methylene chloride, chloroform, and tetrahydrofuran. Carbon chloride, dichloroethane,
Trichloroethylene and the like, or a mixture of these solvents, among which diethyl ether, tetrahydrofuran,
N, N-dimethylformamide, dioxane and the like are preferred.
【０１１５】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
る。The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from -20 ° C to 100 ° C.
【０１１６】反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ま
しくは１０分間〜２４時間である。The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
【０１１７】また、上記反応は反応を円滑に進めるため
に塩基の存在下に行うことができる。The above reaction can be carried out in the presence of a base in order to make the reaction proceed smoothly.
【０１１８】当該塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族３級アミ
ン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン
等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも４−ジメチルア
ミノピリジン等が好ましい。Examples of the base include aliphatic tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; and aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine and quinoline, among which 4-dimethylaminopyridine is preferable.
【０１１９】当該塩基の使用量は、式１で表されるカル
ボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して１〜５モ
ル、好ましくは１〜２モルの範囲内とすることができ
る。The amount of the base to be used can be in the range of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the carboxylic acid represented by the formula 1 or its reactive derivative.
【０１２０】上記反応において、反応物質中に反応に関
与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該ア
ミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の
保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基
を除去することが好ましい。In the above reaction, when an amino group or imino group which does not participate in the reaction is present in the reactant, the amino group or imino group is appropriately protected with an amino group or imino group-protecting group before the reaction. It is preferable to remove the protecting group after the reaction.
【０１２１】アミノ基又はイミノ基の保護基としては、
前記製造法に記載した保護基を挙げることができる。The protecting group for the amino group or the imino group includes
The protective groups described in the above production method can be exemplified.
【０１２２】反応終了後、通常の処理を行い、一般式３
で表される化合物の粗生成物を得ることができる。この
ようにして得られた一般式３で表される化合物を、常法
に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じ
て、アミノ基又はイミノ基の保護基の除去反応を行うこ
とにより、一般式（ＩＩ）の化合物を製造することがで
きる。After completion of the reaction, a usual treatment was carried out to obtain a compound of the general formula 3
Can be obtained. The thus-obtained compound represented by the general formula 3 is purified according to a conventional method, or without purification, if necessary, by subjecting the amino group or imino group to a reaction for removing a protecting group. Compounds of general formula (II) can be prepared.
【０１２３】保護基の除去法は、前記製造法に記載した
方法がそのまま適用できる。As the method for removing the protecting group, the method described in the above production method can be applied as it is.
【０１２４】上記工程で得られた一般式（ＩＩ）の化合
物のＲ4に相当する基が水素原子である場合、当該化合
物と、（ａ）一般式４ When the group corresponding to R 4 in the compound of the general formula (II) obtained in the above step is a hydrogen atom, the compound and (a) a compound of the general formula 4
【０１２５】[0125]
【化２２】 Embedded image
【０１２６】［式中、Ｒ41はフェニル基に置換されてい
てもよい炭素数１ないし１０のアルキリデン基を意味す
る］で表されるアルデヒド又はケトンとを還元的アミノ
化反応に付すか、又は（ｂ）反応に関与しない水酸基又
はオキソ基を保護する一方、反応に関与するアミノ基又
はイミノ基の保護基を除去した後、塩基の存在下、一般
式５ Wherein R 41 represents an alkylidene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group, or an aldehyde or ketone represented by the following formula: (B) While protecting a hydroxyl group or an oxo group that does not participate in the reaction, removing the protecting group for an amino group or an imino group that participates in the reaction, and then removing the protecting group of the general formula 5 in the presence of a base.
【化２３】 ［式中、Ｌ1は脱離基を意味し、Ｒ42はフェニル基に置
換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基を
意味する］で表される化合物と反応させた後、必要に応
じ、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基又はオキソ基の
保護基を除去することにより、一般式（ＩＩ）で表され
る化合物のうち、Ｒ4に相当する基がフェニル基に置換
されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基であ
る化合物を製造することができる。Embedded image Wherein L 1 represents a leaving group, and R 42 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group. In the compound represented by the general formula (II), the group corresponding to R 4 may be substituted with a phenyl group by removing the protecting group for the amino group, imino group, hydroxyl group or oxo group. A compound having a good alkyl group having 1 to 10 carbon atoms can be produced.
【０１２７】Ｒ41の「フェニル基に置換されていてもよ
い炭素数１ないし１０のアルキリデン基」とは、上記の
反応終了後に対応する「フェニル基に置換されていても
よい炭素数１ないし１０のアルキル基」となりうる基を
意味する。The “alkylidene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group” for R 41 is defined as the corresponding “an alkylidene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by a phenyl group” after completion of the above reaction. A group which can be an “alkyl group of”.
【０１２８】Ｌ1で表される「脱離基」としては、例え
ば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキ
シ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリール
スルホニルオキシ基等が挙げられる。The "leaving group" represented by L 1 includes, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom;
Examples thereof include an alkylsulfonyloxy group such as a methylsulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group.
【０１２９】工程（ａ）におけるケトン又はアルデヒド
との還元的アミノ化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼ
さない不活性溶媒中で行われる。The reductive amination reaction with a ketone or aldehyde in step (a) is usually carried out in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.
【０１３０】当該不活性溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はそ
れらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof. Particularly, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
【０１３１】反応温度は、通常、約−３０℃〜約２００
℃、好ましくは約０℃〜約１００℃とすることができ、
また、反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましく
は１０分間〜２４時間とすることができる。The reaction temperature is usually about -30 ° C to about 200 ° C.
° C, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C,
The reaction time can be generally from 10 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours.
【０１３２】また、上記還元的アミノ化反応は、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体等を用いるか、
又は例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒
等を用いた接触還元により行うことができる。In the reductive amination reaction, for example, a metal hydride complex such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride or the like is used.
Alternatively, it can be carried out by catalytic reduction using, for example, a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like.
【０１３３】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、還元剤の使用量は、通常、原料化合物１モルに対し
て、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜１０モルとする
ことができる。When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the amount of the reducing agent to be used can be generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the starting compound.
【０１３４】工程（ｂ）における一般式５で表される化
合物との反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を
及ぼさない不活性溶媒中で行われる。The reaction with the compound represented by the general formula 5 in the step (b) is usually carried out in the presence of a base in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.
【０１３５】当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（Ｄ
ＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリ
ン、イソキノリン等の芳香族アミンが挙げられ、特に
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが
好ましい。Examples of the base include alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; and trimethylamine, triethylamine, and the like.
N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,
5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (D
Tertiary aliphatic amines such as BN);
Examples thereof include aromatic amines such as dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, and isoquinoline, and N, N-diisopropylethylamine and potassium carbonate are particularly preferable.
【０１３６】当該塩基の使用量は、通常、原料化合物１
モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜１０
モルとすることができる。The amount of the base to be used is usually
1 mole to excess mole, preferably 1 to 10
It can be molar.
【０１３７】当該不活性溶媒としては、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン
等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそ
れらの混合溶媒等が挙げられる。Examples of the inert solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene and xylene; dimethyl sulfoxide, N, N
-Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylphosphoric acid triamide and the like, and mixed solvents thereof.
【０１３８】反応温度は、通常、約０℃〜溶媒の沸点ま
での温度が用いられ、また反応時間は１０分間〜４８時
間とすることできるが、必要に応じてこれ以上又はこれ
以下の条件を用いることもできる。The reaction temperature is usually from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time can be from 10 minutes to 48 hours. It can also be used.
【０１３９】本製造法において、アミノ基、イミノ基、
水酸基及びオキソ基の保護基の導入又は除去はそれ自体
公知の方法、例えば前記製造法に記載の文献記載の方法
又はそれに準じる方法に従って行うことができる。In the present production method, an amino group, an imino group,
The introduction or removal of the protecting groups for the hydroxyl group and the oxo group can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in the above-mentioned production method or a method analogous thereto.
【０１４０】一般式１、２、４又は５で表される化合物
は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公
開ＷＯ９８／０５６４１号公報、国際特許出願ＰＣＴ／
ＪＰ９９／００４６２号明細書、特願平１０−３３１０
４０号明細書等参照］又はこれらの方法に準じる方法、
あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記載する方法
等により製造することができる。As the compound represented by the general formula 1 , 2 , 4 or 5 , for example, a commercially available product may be used or a method described in a document [International Publication WO98 / 05641, International Patent Application PCT /
JP 99/00462, Japanese Patent Application No. 10-3310
No. 40, etc.] or a method according to these methods,
Alternatively, it can be produced by the following method or the method described in Examples and Reference Examples.
【０１４１】一般式１で表される化合物は、例えば以下
の方法で製造できる。The compound represented by the general formula 1 can be produced, for example, by the following method.
【０１４２】[0142]
【化２４】 Embedded image
【０１４３】［式中、Ｒp及びＲppはそれぞれカルボキ
シル基の保護基及び水酸基の保護基を意味し、Ｒp及び
Ｒppは一緒になって、アセタール又はケタールを形成し
てもよく；Ｒ10は飽和又は不飽和の炭素数３ないし２０
の脂肪族炭素環基であって、脱離基又は保護された水酸
基若しくはオキソ基で置換されていてもよい基を意味
し；Ｒ11は飽和又は不飽和の炭素数３ないし２０の脂肪
族炭素環基であって、無保護の又は保護された、水酸基
又はオキソ基で置換されていてもよい基を意味し；Ａｒ
及びＲ1は前記の意味を有する］ 本製造法によれば、一般式１で表される化合物は、一般
式６で表される化合物と一般式７で表される化合物と
を、塩基の存在下、共役付加反応又は置換反応に付し、
一般式８で表される化合物とし、必要に応じ、該化合物
をレトロ−ディールズ・アルダー反応、多重結合の還元
反応、Ｒ11上の水酸基若しくはオキソ基の脱保護反応、
オキソ基の還元反応又は水酸基若しくはオキソ基の脱酸
素反応に付し、更に必要に応じ、無保護の若しくは保護
された、水酸基若しくはオキソ基のフッ素原子への変換
反応を行い、次いでＲp及びＲppを脱保護することによ
り製造することができる。Wherein R p and R pp represent a carboxyl protecting group and a hydroxyl protecting group, respectively, and R p and R pp may together form an acetal or a ketal; 10 is a saturated or unsaturated C 3 -C 20
R 11 represents a saturated or unsaturated aliphatic carbon group having 3 to 20 carbon atoms, which may be substituted with a leaving group or a protected hydroxyl group or an oxo group. A ring group, which means an unprotected or protected group which may be substituted with a hydroxyl group or an oxo group;
And R 1 have the above-mentioned meaning. According to the present production method, the compound represented by the general formula 1 is the same as the compound represented by the general formula 6 and the compound represented by the general formula 7 , Below, subjected to a conjugate addition reaction or substitution reaction,
A compound represented by the general formula 8 , and if necessary, the compound is subjected to a retro-Diels-Alder reaction, a multiple bond reduction reaction, a deprotection reaction of a hydroxyl group or an oxo group on R 11 ,
It is subjected to a reduction reaction of an oxo group or a deoxygenation reaction of a hydroxyl group or an oxo group, and if necessary, an unprotected or protected conversion reaction of a hydroxyl group or an oxo group into a fluorine atom, and then R p and R p It can be produced by deprotecting pp .
【０１４４】Ｒp及びＲppは前記製造法に記載の文献記
載の保護基等、有機化学の分野で通常用いられる保護基
を挙げることができ、これらは一緒になって、例えばｔ
ｅｒｔ−ブチリデンアセタール、イソプロピリデンケタ
ール等のアセタール又はケタールを形成してもよい。As R p and R pp , protecting groups usually used in the field of organic chemistry, such as the protecting groups described in the literature described in the above production method, can be mentioned.
Acetals or ketals, such as ert-butylidene acetal, isopropylidene ketal, may be formed.
【０１４５】一般式７で表される化合物としては、例え
ば２−シクロペンテン−１−オン、３−クロロ−２−シ
クロペンテン−１−オン、３−ブロモ−２−シクロペン
テン−１−オン、３−メトキシ−２−シクロペンテン−
１−オン、３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ン、３−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン、
トリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４，８−ジエ
ン−３−オン等を挙げることができる。Examples of the compound represented by the general formula 7 include 2-cyclopenten-1-one, 3-chloro-2-cyclopenten-1-one, 3-bromo-2-cyclopenten-1-one, 3-methoxy -2-cyclopentene-
1-one, 3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one, 3-acetoxy-2-cyclopenten-1-one,
Tricyclo [5.2.1.0 2,6 ] deca-4,8-dien-3-one and the like can be mentioned.
【０１４６】一般式６で表される化合物と、一般式７で
表される化合物との共役付加反応又は置換反応は、有機
化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことがで
き、通常、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン等の不
活性溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド等の塩基を用いて行われる。The conjugate addition reaction or substitution reaction between the compound represented by the general formula 6 and the compound represented by the general formula 7 can be carried out using a method well known in the field of organic chemistry. For example, the reaction is performed in an inert solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, benzene, toluene, chlorobenzene, and methylene chloride using a base such as sodium hydride and lithium diisopropylamide.
【０１４７】レトロ−ディールズ・アルダー反応、多重
結合の還元反応、Ｒ11上の水酸基若しくはオキソ基の脱
保護反応、オキソ基の還元反応又は水酸基若しくはオキ
ソ基の脱酸素反応は、通常、有機化学の分野でよく知ら
れた方法を用いて行うことができる。The retro-Diels-Alder reaction, reduction of multiple bonds, deprotection of hydroxyl or oxo on R 11 , reduction of oxo or deoxygenation of hydroxyl or oxo are usually performed in organic chemistry. This can be done using methods well known in the art.
【０１４８】レトロ−ディールズ・アルダー反応は、例
えばトルエン、ジクロロベンゼン等の不活性溶媒中、又
は無溶媒において、そのまま加熱又は必要に応じルイス
酸の存在下、処理することにより行うことができる。The Retro-Diels-Alder reaction can be carried out by heating in an inert solvent such as toluene, dichlorobenzene or the like, or in the absence of a solvent, as it is, or as necessary, in the presence of a Lewis acid.
【０１４９】Ｒ11上の水酸基又はオキソ基の脱保護反応
は、前記製造法に記載した文献記載の方法に準じて行う
ことができる。The deprotection reaction of the hydroxyl group or oxo group on R 11 can be carried out according to the method described in the literature described in the above production method.
【０１５０】オキソ基の還元反応は、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化
金属錯体等を用いて行うことができる。The reduction reaction of the oxo group can be carried out using, for example, a metal hydride complex such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride.
【０１５１】無保護の又は保護された、水酸基又はオキ
ソ基のフッ素原子への変換反応は、例えば有機合成化学
協会誌、５１巻、２２頁（１９９３年）等に記載の方法
により行うことができ、例えば、当該化合物をそのまま
か、又は当該化合物の水酸基又はオキソ基をジチオアセ
タール、オキシム、ヒドラゾン等へ変換した後、通常、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン等の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶
媒中か又は溶媒の非存在下で、例えば、四フッ化硫黄、
三フッ化ジエチルアミノ硫酸、フッ化硫酸セシウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミ
ノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート、フ
ッ化水素、フッ化トシル等のフッ素化剤を１当量〜過剰
量、好ましくは１〜２当量用いて、好ましくは−８０℃
〜１８０℃の範囲で、１０分間〜７２時間反応させるこ
とにより行うことができる。The conversion of an unprotected or protected hydroxyl group or oxo group into a fluorine atom can be carried out, for example, by the method described in the Journal of the Society of Synthetic Organic Chemistry, vol. 51, p. 22 (1993). For example, after converting the compound as it is or a hydroxyl group or an oxo group of the compound to dithioacetal, oxime, hydrazone, etc., usually,
For example, in an inert solvent that does not adversely affect the reaction of methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, pyridine or the like or in the absence of a solvent, for example, sulfur tetrafluoride,
A fluorinating agent such as diethylaminosulfuric acid trifluoride, cesium fluoride sulfate, tetrabutylammonium fluoride, tris (dimethylamino) sulfonium difluorotrimethyl silicate, hydrogen fluoride, and tosyl fluoride is used in an amount of 1 equivalent to excess, preferably 1 equivalent. ~ 2 equivalents, preferably -80 ° C
The reaction can be carried out at a temperature in the range of -180 ° C for 10 minutes to 72 hours.
【０１５２】なお、一般式６又は７で表される化合物
は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方
法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造するこ
とができる。The compound represented by the general formula 6 or 7 can be produced by using a commercially available product or by appropriately combining a known method or a method analogous thereto as needed.
【０１５３】一般式２で表される化合物は、例えば一般
式９ The compound represented by the general formula 2 is, for example, a compound represented by the general formula 9
【０１５４】[0154]
【化２５】 Embedded image
【０１５５】［式中、Ａ4は低級アルキル基で置換され
ていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基を
意味し；Ｐ2はイミノ基の保護基を意味し；Ｑ1及びＱ2
は、それぞれ独立して、アジド基、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子を意味
し；Ｒ21及びＲ31は、それぞれ独立して、水素原子、炭
素数１ないし８のアルキル基又は−Ａ4−Ｑ2で表される
基を意味し；Ａ1、Ａ2、Ａ3、ｋ、ｍ及びｎは前記の意
味を有する（ただし、Ｒ21及びＲ31は同時に−Ａ4−Ｑ2
で表される基を意味せず、かつ、本化合物が、一般式２
のＲ20及びＲ40が一緒になって低級アルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基
を意味する化合物の原料として用いられる場合、Ｒ21は
−Ａ4−Ｑ2で表される基を意味し、一般式２のＲ30及び
Ｒ40が一緒になって低級アルキル基で置換されていても
よい炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基を意味する
化合物の原料として用いられる場合、Ｒ31は−Ａ4−Ｑ2
で表される基を意味する）］で表される化合物のアジド
基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アル
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル
基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基又はハロゲン原子をアミノ基へと変換
し、必要に応じ、（ａ）前記一般式４で表されるアルデ
ヒド又はケトンと還元的アミノ化反応をさせるか、又は
（ｂ）塩基の存在下、前記一般式５で表される化合物と
反応させた後、アミノ基及びイミノ基の保護反応を行
い、最後にイミノ基の保護基Ｐ2を除去することにより
製造することができる。[0155] [wherein, A 4 denotes a straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group; P 2 means a protecting group for an imino group; Q 1 and Q 2
Is independently an azide group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an oxo group, a lower alkoxycarbonyl group,
R 21 and R 31 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a group represented by -A 4 -Q 2 ; A 1 , A 2 , A 3 , k, m and n have the above-mentioned meanings (provided that R 21 and R 31 are simultaneously -A 4 -Q 2
Does not mean a group represented by the general formula 2
If the R 20 and R 40 are used as a raw material of the compound means a straight-chain alkylene group having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group 3 taken together, R 21 is -A 4 - A compound representing a group represented by Q 2 , wherein R 30 and R 40 in the general formula 2 together represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group; When used as a raw material for R, R 31 is -A 4 -Q 2
Azide group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, oxo group, lower alkoxycarbonyl group, for example, aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, etc. Converting a group or a halogen atom into an amino group and, if necessary, (a) subjecting the aldehyde or ketone represented by the general formula 4 to a reductive amination reaction, or (b) after reacting with a compound represented by the general formula 5, it provides protection reaction of an amino group and an imino group, and finally can be produced by removing the protecting group P 2 of the imino group.
【０１５６】特に、Ｒ21又はＲ31が−Ａ4−Ｑ2で表され
る基を意味する場合、上記製造法において、Ｑ1及びＱ2
のアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、
低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基又はハロゲン原子をアミノ基へと変換する工程を
行うことにより、生成した一方のアミノ基と、もう一方
のアミノ基又は該アミノ基へと変換される前段階の基に
隣接する炭素原子との間で分子内閉環反応が進行し、そ
れにより、一般式２のＲ20及びＲ30のいずれか一方がＲ
40と一緒になって低級アルキル基で置換されていてもよ
い炭素数１ないし３の直鎖状アルキレン基を意味する化
合物に対応する化合物を製造することが可能である。In particular, when R 21 or R 31 represents a group represented by —A 4 —Q 2 , Q 1 and Q 2
Azide group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, oxo group,
By performing a step of converting a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group or a halogen atom to an amino group, one of the generated amino groups and the other amino group or a step before the conversion to the amino group are performed. An intramolecular ring closure reaction proceeds with a carbon atom adjacent to the group, whereby one of R 20 and R 30 in the general formula 2 becomes R
Together with 40 , it is possible to produce a compound corresponding to a compound representing a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group.
【０１５７】アジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、
オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオ
キシカルボニル基及びハロゲン原子のアミノ基への変換
反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用
いて行うことができる。An azide group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group,
The conversion reaction of an oxo group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and a halogen atom into an amino group can be usually performed using a method well known in the field of organic chemistry.
【０１５８】アジド基又はニトロ基のアミノ基への変換
は、例えばパラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる
接触還元、ホスフィン還元、又は水素化金属錯体を用い
る還元等により行うことができる。The conversion of an azido group or a nitro group to an amino group can be carried out, for example, by catalytic reduction using a metal catalyst such as a palladium-carbon catalyst, phosphine reduction, or reduction using a metal hydride complex.
【０１５９】ハロゲン原子のアミノ基への変換は、例え
ばアミノ基による置換を行うか、又はアジド基へと変換
した後、上記の方法を用いる等により行うことができ
る。Conversion of a halogen atom to an amino group can be carried out, for example, by substitution with an amino group, or after conversion to an azide group, using the above-mentioned method.
【０１６０】シアノ基のアミノ基への変換は、例えば水
素化金属錯体等を用いる還元等により行うことができ
る。The conversion of a cyano group to an amino group can be carried out, for example, by reduction using a metal hydride complex or the like.
【０１６１】水酸基のアミノ基への変換は、例えばハロ
ゲン原子、アジド基等を経由することにより行うことが
できる。The conversion of a hydroxyl group to an amino group can be carried out, for example, via a halogen atom, an azide group or the like.
【０１６２】オキソ基のアミノ基への変換は、例えば還
元的アミノ化、還元後の水酸基経由等により行うことが
できる。Conversion of an oxo group to an amino group can be carried out, for example, by reductive amination, via a hydroxyl group after reduction, and the like.
【０１６３】低級アルコキシカルボニル基又はアラルキ
ルオキシカルボニル基のアミノ基への変換は、例えば必
要に応じてカルボン酸への加水分解を行った後、酸アジ
ドへ変換、次いで転位、加水分解する、いわゆるクルチ
ウス、シュミッド若しくはホフマン転位反応等により、
又は水酸基若しくはオキソ体経由後、上記の変換方法を
用いることにより行うことができる。The conversion of a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group to an amino group can be carried out, for example, by hydrolyzing to a carboxylic acid, if necessary, converting to an acid azide, followed by rearrangement and hydrolysis. , By Schmid or Hoffman rearrangement, etc.
Alternatively, it can be carried out by using the above conversion method after passing through a hydroxyl group or an oxo compound.
【０１６４】必要に応じ行われる工程（ａ）又は（ｂ）
における反応は、それぞれ前記製造法Ａにおける工程
（ａ）又は（ｂ）における反応と同様にして実施するこ
とができる。したがって、反応条件も同様な条件が適用
できる。Step (a) or (b) performed as required
Can be carried out in the same manner as the reaction in the step (a) or (b) in the production method A, respectively. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions.
【０１６５】アミノ基、イミノ基、水酸基及びオキソ基
の保護基の導入又は除去は前記製造法に記載した文献記
載の方法と同様にして行うことができる。The introduction or removal of a protecting group for an amino group, an imino group, a hydroxyl group and an oxo group can be carried out in the same manner as described in the above-mentioned production method.
【０１６６】なお、一般式９で表される化合物は、市販
品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要
に応じ適宜組み合わせることにより製造することができ
る。The compound represented by the general formula 9 can be produced by using a commercially available product or by appropriately combining a known method or a method analogous thereto as needed.
【０１６７】本発明の化合物の有用性は、以下に示すム
スカリン受容体結合阻害試験及び各種ムスカリン受容体
拮抗試験によって実証される。ムスカリン受容体結合阻害試験 ハーグリーブス（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ）らの方法［Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７巻，４９４−５
０１頁（１９９２年）］を改良して行った。すなわち、
ＣＨＯ細胞に発現させたｍ2及びｍ3のムスカリン性アセ
チルコリンレセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ社製）、０．２ｎＭ［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラ
ミン（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ製）及び被検化合物を０．５ｍｌの５０
ｍＭトリス−塩酸、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ溶液（ｐＨ７．４）中で室温（約２０〜２５
℃）、１２０分間インキュベートした後グラスフィルタ
ー（Ｐａｃｋａｒｄ ユニフィルタープレート ＧＦ／
Ｃ）で吸引濾過し、１ｍｌの氷冷したトリス−塩酸バッ
ファーで４回洗浄した。フィルターを５０℃で１時間乾
燥後、シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ マイクロシン
チ０）を加えてフィルターに吸着した［3Ｈ］−Ｎ−メ
チルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチ
レーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ トップカウン
ト）で測定した。なお［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミ
ンの受容体非特異的結合は、１μＭ Ｎ−メチルスコポ
ラミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受
容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ（Ｃｈ
ｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ）の方法［Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２巻，３０９９−３１
０８頁（１９７３年）］に従って、標識リガンドである
［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合を５０％抑制
する被検化合物の濃度（ＩＣ50）より算出した解離定数
（Ｋｉ）により表した。The utility of the compounds of the present invention is demonstrated by the following muscarinic receptor binding inhibition tests and various muscarinic receptor antagonistic tests. Muscarinic Receptor Binding Inhibition Assay Hargreaves et al. Method [B
r. J. Pharmacol. , 107, 494-5
01 (1992)]. That is,
Muscarinic acetylcholine receptors m 2 and m 3 were expressed in CHO cells (Receptor Biolo
gy), 0.2 nM [ 3 H] -N-methylscopolamine (84 Ci / mmol, New England)
Nuclear) and the test compound in 0.5 ml of 50
mM Tris-HCl, 10 mM MgCl 2 , 1 mM E
Room temperature (about 20-25) in DTA solution (pH 7.4)
C)) and incubated for 120 minutes, followed by a glass filter (Packard Unifilter Plate GF /
The solution was suction-filtered in C) and washed four times with 1 ml of ice-cold Tris-HCl buffer. After the filter was dried at 50 ° C. for 1 hour, the radioactivity of [ 3 H] -N-methylscopolamine adsorbed on the filter by adding a scintillator (Packard microscinti 0) was measured by a microplate scintillation counter (Packard top count). The receptor non-specific binding of [ 3 H] -N-methylscopolamine was determined by adding 1 μM N-methylscopolamine. The binding affinity of the compounds of the present invention for muscarinic receptors was determined by Chen and Prusoff (Ch).
eng and Prusoff) [Bioch
em. Pharmacol. , 22,3099-31
08 (1973)], the dissociation constant (Ki) calculated from the concentration (IC 50 ) of the test compound that inhibits the binding of the labeled ligand [ 3 H] -N-methylscopolamine by 50%.
【０１６８】[0168]
【表１】 [Table 1]
【０１６９】上記表１に示す結果から明らかなように、
本発明の化合物はムスカリンｍ2受容体よりもｍ3受容体
に対してはるかに強い結合阻害活性を示した。ムスカリン受容体拮抗試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） １）摘出ラット右心房におけるＭ2受容体拮抗試験 本試験法は常法に従い行った。ＳＤ系雄性ラット（３０
０〜５００ｇ）を脱血致死させ、右心房を摘出した。標
本を２０ｍｌのクレブス−ヘンゼライト栄養液（９５％
Ｏ2，５％ＣＯ2通気，３２℃）で満たしたマグヌス管内
に初期張力０．５ｇにて等尺性に懸垂した。拍動数は心
拍計を用いて記録した。３０分間平衡化した後、カルバ
コール（１０-9〜１０-6Ｍ）を低濃度から３倍用量にて
累積的に投与し、拍動数の減少を測定して、コントロー
ルの用量反応曲線を得た。新鮮液にて洗浄し拍動数が回
復した後、被験化合物を投与し、その１０分後に再びカ
ルバコールを累積的に投与した。カルバコールによる反
応は、カルバコール投与前の拍動数を１００％として表
した。本発明の化合物処置による用量反応曲線のシフト
の程度から、被験化合物の拮抗効力（ＫB値）を求め
た。 ２）摘出ラット気管における気道Ｍ3受容体拮抗試験 本試験法は常法に従い行った。ＳＤ系雄性ラット（３０
０〜５００ｇ）を脱血致死させ、気管を摘出した。気管
を２ｍｍ幅のリング状にした後、腹側軟骨部分を切り開
き横切標本を作成した。標本を５ｍｌのクレブス−ヘン
ゼライト栄養液（９５％Ｏ2，５％ＣＯ2通気，３２℃）
で満たしたマグヌス管内に、初期張力１．０ｇ、静止張
力０．６ｇにて懸垂した。標本の張力は等尺性に記録し
た。１時間平衡化した後、１０-4Ｍのカルバコールによ
り２回収縮させ、２回目のカルバコール収縮をリファレ
ンスの収縮とした。新鮮液にて洗浄し基線に戻った後、
被験化合物を投与し（あるいは無処置）、その１０分後
からカルバコール（１０-8〜１０-3Ｍ）を３倍用量で累
積的に投与し、用量反応曲線を得た。用量反応曲線は各
標本におけるリファレンスの収縮を１００％として表し
た。被験化合物処置による用量反応曲線のシフトの程度
から、被験化合物の拮抗効力（ＫB値）を求めた。As is clear from the results shown in Table 1 above,
The compounds of the present invention showed a much stronger binding inhibitory activity against m 3 receptors than muscarinic m 2 receptors. Muscarinic receptor antagonist test (in vitro) 1) M 2 receptor antagonistic Test This test method in isolated rat right atrium was carried out according to a conventional method. SD male rats (30
0-500 g) was bled to death and the right atrium was excised. Specimens were placed in a 20 ml Krebs-Henseleit nutrient solution (95%
The suspension was isometrically suspended with an initial tension of 0.5 g in a Magnus tube filled with O 2 , 5% CO 2 aeration, 32 ° C.). Beat rate was recorded using a heart rate monitor. After equilibration for 30 minutes, carbachol (10 -9 to 10 -6 M) was cumulatively administered from a low concentration to a three-fold dose, and the decrease in the pulse rate was measured to obtain a dose response curve of the control. Was. After the pulsation was recovered by washing with a fresh solution, the test compound was administered, and 10 minutes later, carbachol was cumulatively administered again. The response to carbachol was expressed as the number of beats before carbachol administration was taken as 100%. From the degree of shift of the dose response curve by the compound treatment of the present invention to determine the antagonistic potency of the test compound (K B value). 2) airway M 3 receptor antagonistic Test This test method in isolated rat trachea was performed according to a conventional method. SD male rats (30
0-500 g) was bled to death and the trachea was removed. After the trachea was formed into a ring shape with a width of 2 mm, the ventral cartilage was cut open to prepare a transverse sample. Specimens are plated in 5 ml Krebs-Henseleit nutrient solution (95% O 2 , 5% CO 2 aeration, 32 ° C.)
The suspension was suspended at an initial tension of 1.0 g and a static tension of 0.6 g in a Magnus tube filled with. Specimen tension was recorded isometrically. After equilibration for 1 hour, the cells were contracted twice with 10 -4 M carbachol, and the second carbachol contraction was taken as the reference contraction. After washing with fresh liquid and returning to the baseline,
The test compound was administered (or no treatment), and 10 minutes later, carbachol (10 −8 to 10 −3 M) was cumulatively administered in a three-fold dose to obtain a dose-response curve. The dose-response curves were expressed with the contraction of the reference in each specimen as 100%. From the degree of shift of the dose-response curve by the test compound treatment was determined antagonistic potency of the test compound (K B value).
【０１７０】[0170]
【表２】 [Table 2]
【０１７１】上記表２に示す結果から明らかなように、
本発明の化合物は右心房Ｍ2より気管Ｍ3の受容体に対し
はるかに強く拮抗した。したがって、本発明の化合物は
気管Ｍ3受容体に、より選択的な化合物である。ムスカリンＭ3 受容体拮抗試験（ｉｎ ｖｉｖｏ） １）麻酔イヌにおける気管支拡張作用（吸入投与）被験
薬物吸入投与後の気管支拡張作用は、メサコリン吸入誘
発試験における呼吸抵抗上昇反応に対する抑制効果を測
定することにより評価した。実験には、１２〜３６ケ月
齢（１０〜１５ｋｇ）の雄性ビ−グル犬を使用した。ペ
ントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）静脈内投与により
麻酔後、気管カニューレを挿入した。呼吸状態が安定し
た後に、アストグラフ（ＴＣＫ−６１００Ｈ，チェスト
社）に接続、３Ｈｚオシレーション法によるメサコリン
吸入誘発試験を行った。吸入誘発薬のメサコリンは、生
理食塩水にて、４００００μｇ／ｍｌより順次２０００
０、１００００、５０００、２５００、１２５０、６２
５、３１２．５、１５６、７８μｇ／ｍｌの１０段階の
濃度に希釈した。このメサコリン溶液をアストグラフ中
のネブライザー（噴霧器）を用い、低濃度より１分間ず
つ吸入させ、呼吸抵抗の変化を連続的に描記した。呼吸
抵抗が初期値の２倍になるメサコリン濃度をメサコリン
反応閾値とした。被験薬物評価前に、薬物無処置下のメ
サコリン反応閾値1)を１週間間隔で少なくとも２回以上
測定し、再現性のある反応を示すイヌを選別した。As is clear from the results shown in Table 2 above,
The compounds of the present invention antagonized much stronger than the right atrium M 2 to receptors of the trachea M 3. Thus, the compounds of the invention into the trachea M 3 receptor, which is more selective compounds. Bronchodilation after bronchodilation (inhalation) test drug inhalation in muscarinic M 3 receptor antagonist test (in vivo) 1) Anesthesia dogs, measuring the inhibitory effects on respiratory resistance increased reaction in the methacholine provocation test Was evaluated. For the experiment, male beagle dogs aged 12 to 36 months (10 to 15 kg) were used. After anesthesia with intravenous pentobarbital (30 mg / kg), a tracheal cannula was inserted. After the respiratory condition was stabilized, a Methacholine inhalation provocation test was performed by a 3 Hz oscillation method by connecting to an ASTGRAPH (TCK-6100H, Chest). Methacholine, an inhalation-inducing drug, was sequentially added in physiological saline from 40000 μg / ml to 2000
0, 10,000, 5000, 2500, 1250, 62
It was diluted to ten concentrations of 5, 312.5, 156 and 78 μg / ml. Using a nebulizer (nebulizer) in an astrograph, the mesacholine solution was inhaled for 1 minute from a low concentration, and changes in respiratory resistance were continuously described. The methacholine concentration at which the respiratory resistance was twice the initial value was taken as the methacholine response threshold. Prior to the test drug evaluation, the mesacholine response threshold 1) without drug treatment was measured at least twice at weekly intervals, and dogs exhibiting a reproducible response were selected.
【０１７２】被験化合物（３ｍｇ／ｍｌ）の吸入投与
は、ペントバルビタール麻酔（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．
ｖ．）下、アストグラフのネブライザーを用いて１０分
間行った。吸入投与後、ペントバルビタールを必要に応
じて追加投与し、麻酔を維持した。吸入投与４時間後
に、メサコリン吸入誘発試験を行い、被験化合物投与後
のメサコリン反応閾値2)を測定した。被験化合物の気管
支拡張作用（ｓｈｉｆｔ値）は、次式より求めた。その
結果を表３に示す。Inhalation of the test compound (3 mg / ml) was performed by pentobarbital anesthesia (30 mg / kg, i.p.
v. ) Lower was performed for 10 minutes using an Astragraph nebulizer. After inhalation administration, pentobarbital was additionally administered as needed to maintain anesthesia. Four hours after inhalation administration, a methacholine inhalation provocation test was performed, and the methacholine response threshold 2) after administration of the test compound was measured. The bronchodilator effect (shift value) of the test compound was determined by the following equation. Table 3 shows the results.
【０１７３】[0173]
【数１】 (Equation 1)
【０１７４】[0174]
【表３】 [Table 3]
【０１７５】上記表３に示す結果から明らかなように、
本発明の化合物は強い気管支拡張作用及び持続性を示し
た。 ２）覚醒マウスにおける気管支拡張作用（吸入投与） 被験薬物吸入投与後の気管支拡張作用は、メサコリン誘
発気道抵抗上昇反応に対する抑制効果を測定することに
より評価した。実験には、２１〜２３週齢（２０〜３０
ｇ）の雌性ＢＡＬＢ／Ｃ系マウスを使用した。呼吸機能
の測定及び解析は、無拘束呼吸機能解析システム（Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍ ＸＡ，バクスコ社）を用いた。マウス
を無拘束プレチスモチャンバー（ＰＬＹ３２１１）に入
れ、呼吸状態が安定した後に呼吸パラメーターを測定
し、気道抵抗の指標の一つであるＰｅｎｈ（ｅｎｈａｎ
ｃｅｄ ｐａｕｓｅ）値をＨａｍｅｌｍａｎｎらの方法
（Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５６，７
６６−７７５，１９９７）に従い算出した。初期Ｐｅｎ
ｈ値を測定後、ネブライザー（ＮＥ−Ｕ０７，オムロン
社）を用いて、３分間、メサコリン３００ｍＭの吸入投
与を行い、Ｐｅｎｈ値の変化を測定した。メサコリン誘
発気道抵抗上昇反応の程度は、メサコリン反応値（Δ
Ｐｅｎｈ値）として、第１式にて表した。被験化合物評
価前に、薬物無処置下のメサコリン反応値を１週間間隔
で少なくとも２回以上測定し、再現性のある反応を示す
マウスを選別した。As is clear from the results shown in Table 3 above,
The compounds of the present invention have shown a strong bronchodilator effect and persistence. 2) Bronchodilator effect in awake mice (inhalation administration) The bronchodilator effect after inhalation administration of the test drug was evaluated by measuring the inhibitory effect on methacholine-induced airway resistance increase response. For the experiment, 21-23 weeks old (20-30 weeks)
g) Female BALB / C mouse was used. The measurement and analysis of the respiratory function is performed by an unrestricted respiratory function analysis system (Bi
osystem XA, Bacusco). The mouse was placed in an unrestrained plethysmo chamber (PLY3211), and after the respiratory condition was stabilized, the respiratory parameters were measured.
The ceed pause value was determined by the method of Hammelmann et al. (Am. J. Crit. Care Med. 156 , 7).
66-775, 1997). Initial Pen
After measuring the h value, a nebulizer (NE-U07, Omron) was used to inhale methacholine at 300 mM for 3 minutes, and the change in Penh value was measured. The extent of the methacholine-induced increase in airway resistance is determined by the methacholine response value (Δ
(Penh value). Prior to the evaluation of the test compound, the mesacholine response value without drug treatment was measured at least twice at weekly intervals, and mice showing a reproducible response were selected.
【０１７６】[0176]
【数２】 (Equation 2)
【０１７７】被験化合物（３ｍｇ／ｍｌ）の吸入投与
は、ネブライザー（ＮＥ−Ｕ０７，オムロン社）を用い
て３０秒間行った。吸入投与５分、２、４、６、８、２
４及び４８時間後に、メサコリンの吸入投与を行い、被
験化合物投与後のメサコリン反応値を測定した。被験薬
物の気管支拡張作用は、メサコリン反応値に対する抑制
効果（抑制率）として第２式で求めた。その結果を表４
に示す。The test compound (3 mg / ml) was administered by inhalation for 30 seconds using a nebulizer (NE-U07, OMRON). Inhalation administration 5 minutes, 2, 4, 6, 8, 2
After 4 and 48 hours, inhalation of methacholine was performed, and the methacholine response value after administration of the test compound was measured. The bronchodilator effect of the test drug was determined as the inhibitory effect (inhibition rate) on the methacholine response value by the second formula. Table 4 shows the results.
Shown in
【０１７８】[0178]
【数３】 (Equation 3)
【０１７９】[0179]
【表４】 [Table 4]
【０１８０】上記表４に示す結果から明らかなように、
本発明の化合物は強い気管支拡張作用及び持続性を示し
た。As is clear from the results shown in Table 4 above,
The compounds of the present invention have shown a strong bronchodilator effect and persistence.
【０１８１】以上のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物
は、強力かつ選択的なムスカリンＭ 3受容体拮抗作用を
示し、かつ、吸入投与法においても優れた薬理活性及び
作用持続性を示す。したがって、副作用の少ない安全な
医薬として、殊に、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管
支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎
等の呼吸器系疾患等の処置のために、患者に対し経口的
又は非経口的に、より好ましくは吸入剤として投与する
ことができる。As described above, the compound of the formula (I) of the present invention
Is a powerful and selective muscarinic M ThreeReceptor antagonism
And pharmacological activity and excellent inhalation administration method
Shows sustained action. Therefore, safe with few side effects
As a medicament, in particular, for example, chronic obstructive pulmonary disease, chronic trachea
Bronchitis, asthma, chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, emphysema and rhinitis
Orally to patients for treatment of respiratory diseases such as
Or parenterally, more preferably administered as an inhalant
be able to.
【０１８２】本発明の化合物は、上記の如き疾患の治療
又は予防のために実際に使用するに際して、常法に従
い、薬学的に許容されうる添加剤とともに、投与に適し
た剤形に製剤化することができる。該添加剤としては、
製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可
能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、
デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコ
シデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセ
リン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸
カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂
肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピ
ロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ
酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴ
ム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコー
ル、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン等が挙げられる。When the compound of the present invention is actually used for treating or preventing the above-mentioned diseases, it is formulated into a dosage form suitable for administration together with pharmaceutically acceptable additives according to a conventional method. be able to. As the additive,
Various additives commonly used in the field of formulation can be used, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide,
Starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate , Sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropylcyclodextrin And the like.
【０１８３】これらの添加剤を用いて製剤化される剤形
としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くは坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル
剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤
分野における通常の方法に従って調製することができ
る。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に
溶解又は懸濁させる形のものであってもよい。また、特
に注射剤は、予め生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は
懸濁させた形態であってもよく、又は用時に生理食塩水
又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて用いる粉末形態で
あってもよく、更に場合によっては緩衝剤や保存剤を含
有させてもよい。[0183] Dosage forms formulated with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; liquid preparations such as syrups, elixirs and injections. These can be prepared according to a usual method in the field of pharmaceuticals. In addition, the liquid preparation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. In particular, the injection may be in the form of being dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution in advance, or in the form of a powder to be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution before use. And a buffer or a preservative may be contained in some cases.
【０１８４】また、吸入剤等の非経口投与製剤として、
エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤とすること
ができ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。Also, as parenteral administration preparations such as inhalants,
An aerosol, a powder for inhalation or a liquid for inhalation may be used, and the liquid for inhalation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
【０１８５】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤
の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
【０１８６】本発明の化合物を薬剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等
により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あた
り、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、ま
た非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇを
１〜数回に分けて投与することができる。When the compound of the present invention is used as a drug, the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms and the kind and range of the intended therapeutic effect of the patient. In the case of administration, 0.1 to 100 mg / kg is divided into 1 to several times per day for adults, and in the case of parenteral administration, 0.001 to 10 mg / kg is divided into 1 to several times. be able to.
【０１８７】[0187]
【発明の実施の形態】実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【０１８８】[0188]
【実施例】実施例１（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一塩酸塩 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン１．９１ｇの無水エタノール５０
ｍｌ溶液に、ホルムイミド酸エチル塩酸塩５５９ｍｇを
加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を濃縮乾固
し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製
し、表題化合物１．８８ｇを無色固体として得た。EXAMPLES Example 1 (1S, 7R) -9-｛(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane monohydrochloride (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,91-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane 1.91 g of absolute ethanol 50
To the ml solution, 559 mg of ethyl formimidate hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the crude material was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 4/1) to obtain 1.88 g of the title compound as a colorless solid.
【０１８９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８０−２．５０（１２Ｈ，ｍ），２．９０−４．０
０（９Ｈ，ｍ），７．２５−７．５７（５Ｈ，ｍ），
７．７８−８．００（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例１−２（塩交換）（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一臭化水素酸
塩 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一塩酸塩１０
９ｍｇの超純水１０ｍｌ溶液を、逆相中圧液体クロマト
グラフィー［ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０（ＹＭＣ社
製）］上に展開し、０．５Ｍ臭化ナトリウム６０ｍｌ水
溶液を流した。超純水８０ｍｌにて洗浄し、テトラヒド
ロフラン／水＝２／８より表題化合物を溶出、濃縮乾固
にて８５．５ｍｇを無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.80-2.50 (12H, m), 2.90-4.0
0 (9H, m), 7.25-7.57 (5H, m),
7.78-8.00 (1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 1-2 (salt exchange) (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane / hydrobromic acid
Salt (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane monohydrochloride 10
A 9 mg solution of ultrapure water (10 ml) was developed on a reversed-phase medium pressure liquid chromatography [ODS-AQ120-S50 (YMC)], and a 0.5 M sodium bromide (60 ml) aqueous solution was passed. After washing with 80 ml of ultrapure water, the title compound was eluted from tetrahydrofuran / water = 2/8 and concentrated to dryness to obtain 85.5 mg as a colorless solid.
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．３０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０
（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．
０２−３．８１（１０Ｈ，ｍ），７．２３−７．４７
（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例１−３（塩交換）（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一安息香酸塩 （工程１） （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−｛（ベンジルオキシカ
ルボニル）イミノ｝メチル−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカンの合成 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一塩酸塩１２
５ｍｇの水２ｍｌ及びジオキサン４ｍｌ溶液に、室温に
て塩化ベンジルオキシカルボニル０．０４ｍｌ、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液０．７ｍｌを順次加え、１５分間
攪拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝１００／１）にて精製し、表題化合物１３６ｍ
ｇを得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.30-1.52 (2H, m), 1.60-2.10
(7H, m), 2.12-2.47 (2H, m), 3.
02-3.81 (10H, m), 7.23-7.47
(5H, m), 7.87 ( 1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 1-3 (salt exchange) (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane monobenzoate (Step 1) (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
Synthesis of 3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4-{(benzyloxycarbonyl) imino} methyl-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane (1S, 7R) -9-｛(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane monohydrochloride 12
To a solution of 5 mg of water (2 ml) and dioxane (4 ml) were added, at room temperature, benzyloxycarbonyl chloride (0.04 ml) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.7 ml) sequentially, followed by stirring for 15 minutes. The reaction solution was diluted with chloroform, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 100/1) to give 136 m of the title compound.
g was obtained.
【０１９１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：
１．４０−２．４２（１２Ｈ，ｍ），２．８２−４．０
２（９Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−
７．５０（１０Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ31Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4
＋Ｈ）+として）：５５２ （工程２） （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一安息香酸塩
の製造 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−｛（ベンジルオキシカ
ルボニル）イミノ｝メチル−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン４５０ｍｇのエタノール溶液８ｍ
ｌに、安息香酸１０６ｍｇ、２０％水酸化パラジウム−
炭素触媒９０ｍｇを加え、水素雰囲気下、４時間攪拌し
た。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノー
ル−イソプロパノール中で、結晶化することにより表題
化合物３２７ｍｇを白色結晶として得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm):
1.40-2.42 (12H, m), 2.82-4.0
2 (9H, m), 5.15 (2H, s), 7.18-
7.50 (10H, m), 8.43 (1H, s) low resolution FAB-MS (m / e, (C 31 H 35 F 2 N 3 O 4
+ H) + ): 552 (Step 2) (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4-iminomethyl-4,9
Preparation of -diazabicyclo [5.3.0] decane monobenzoate (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
Ethanol solution of 450 mg of 3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4-{(benzyloxycarbonyl) imino} methyl-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane in ethanol 8m
l, benzoic acid 106 mg, 20% palladium hydroxide-
90 mg of a carbon catalyst was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized in methanol-isopropanol to obtain 327 mg of the title compound as white crystals.
【０１９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８５−２．３０（１２Ｈ，ｍ），２．８０−３．６
５（９Ｈ，ｍ），７．００−７．３４（８Ｈ，ｍ），
７．５５−７．８０（３Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例２２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−７−イミノメチル−２，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン・一塩酸塩 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ
ンを用い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物
を製造し、無色油状物質として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.85-2.30 (12H, m), 2.80-3.6
5 (9H, m), 7.00-7.34 (8H, m),
7.55-7.80 (3H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 2 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Tyl} -7-iminomethyl-2,7-diazabicyclo
[3.3.0] octane monohydrochloride 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-diazabicyclo [ [3.3.0] Octane was used and treated in the same manner as in Example 1 to give the title compound, which was obtained as a colorless oil.
【０１９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．２０−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．８２−４．１３
（９Ｈ，ｍ），４．４１−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．
２０−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ20Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：３７８ 実施例３（１Ｓ，７Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−９−イミノメチル−４，９
−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一塩酸塩 （１Ｓ，７Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカンを用い、実施例１と同様の方法で
処理して表題化合物を製造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.20-2.20 (9H, m), 2.82-4.13
(9H, m), 4.41-4.66 (1H, m), 7.
20-7.49 (5H, m), 8.02 (1H, s) low resolution FAB-MS (m / e, (C 20 H 25 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 378 Example 3 (1S, 7R) -4-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -9-iminomethyl-4,9
-Diazabicyclo [5.3.0] decane monohydrochloride (1S, 7R) -4-{(2R) -2-((1R)-
(3,3-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane was treated in the same manner as in Example 1 to produce the title compound. As a colorless solid.
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．０５−２．１７（１０Ｈ，ｍ），２．１７−４．３
１（１１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４９（５Ｈ，ｍ），
７．８２−７．４８（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例４８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３−イミノメチル−３，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン・一塩酸塩 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を用い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物を
製造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.05-2.17 (10H, m), 2.17-4.3
1 (11H, m), 7.20-7.49 (5H, m),
7.82-7.48 (1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 4 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Tyl} -3-iminomethyl-3,8-diazabicyclo
[4.3.0] Nonane monohydrochloride 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -3,8-diazabicyclo [ [4.3.0] Nonane was used and treated in the same manner as in Example 1, to give the title compound, which was obtained as a colorless solid.
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．０８−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．２８−２．６０
（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．
９０−３．７５（８Ｈ，ｍ），３．７５−３．９２（１
Ｈ，ｍ），７．２１−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．５３
−７．７２（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ21Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：３９２ 実施例５８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２−イミノメチル−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン・一塩酸塩 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用
い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.08-1.28 (1H, m), 1.28-2.60
(8H, m), 2.60-2.90 (1H, m), 2.
90-3.75 (8H, m), 3.75-3.92 (1
H, m), 7.21-7.53 (5H, m), 7.53
−7.72 (1H, m) Low-resolution FAB-MS (m / e, (C 21 H 27 F 2 N 3 O 2)
+ H) + ): 392 Example 5 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -2-iminomethyl-2,8-diazaspiro
[4.5] Decane monohydrochloride 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -2,8-diazaspiro [4. 5] Using decane and treating in the same manner as in Example 1, the title compound was produced and obtained as a colorless solid.
【０１９６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．１２−２．１３（１２Ｈ，ｍ），２．９０−３．９
９（９Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（５Ｈ，ｍ），
７．９５（１Ｈ，ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例６８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２−イミノメチル−１−メチル−２，８−ジア
ザスピロ［４．５］デカン・一塩酸塩 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカンを用い、実施例１と同様の方法で処理して表題化
合物を製造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.12-2.13 (12H, m), 2.90-3.9
9 (9H, m), 7.23-7.48 (5H, m),
7.95 (1H, s) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 6 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl} -2-iminomethyl-1-methyl-2,8-dia
Zaspiro [4.5] decane monohydrochloride 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -1-methyl-2,8 -Diazaspiro [4.5]
The title compound was prepared in the same manner as in Example 1 using decane to give the title compound as a colorless solid.
【０１９７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．６２−２．３１（１５Ｈ，ｍ），２．９９−４．０
１（７Ｈ，ｍ），４．０１−４．３０（１Ｈ，ｍ），
７．２２−８．１４（６Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ23Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４２０ 実施例７３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−９−イミノメチル−３，９−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン・一塩酸塩 ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを
用い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物を製
造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.62-2.31 (15H, m), 2.99-4.0
1 (7H, m), 4.01-4.30 (1H, m),
7.22-8.14 (6H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 23 H 31 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 420 Example 7 3-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -9-iminomethyl-3,9-diazaspiro
[5.5] Undecane monohydrochloride 3-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -3,9-diazaspiro [5. 5] The title compound was prepared by treatment with undecane in the same manner as in Example 1 to obtain a title compound as a colorless solid.
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．６０−２．７７（１６Ｈ，ｍ），３．３９−４．２
９（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．７１（５Ｈ，ｍ），
８．０４（１Ｈ，ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ23Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４２０ 実施例８２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−７−イミノメチル−２，７−ジアザスピロ
［３．６］デカン・一塩酸塩 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカンを用
い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、無色油状物質として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.60-2.77 (16H, m), 3.39-4.2
9 (6H, m), 7.40-7.71 (5H, m),
8.04 (1H, s) low resolution FAB-MS (m / e, (C 23 H 31 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 420 Example 8 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Tyl｝ -7-iminomethyl-2,7-diazaspiro
[3.6] Decane monohydrochloride 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-diazaspiro [3. 6] The title compound was prepared using decane in the same manner as in Example 1 to give the title compound as a colorless oil.
【０１９９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．２５−２．２５（１２Ｈ，ｍ），２．９５−４．２
５（９Ｈ，ｍ），７．２０−７．５６（５Ｈ，ｍ），
７．７８−８．０４（１Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０６ 実施例９１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−｛２−（イミノメチル）アミノエチル｝ピ
ペリジン・一塩酸塩 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンを用
い、実施例１と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、無色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：０．８０−２．
２０（１４Ｈ，ｍ），２．２０−３．６６（４Ｈ，
ｍ），４．１２−４．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．９５（１Ｈ，
ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ21Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：３９４ 実施例１０（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−（メチルイミノ）メチ
ル−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一
ヨウ化水素酸塩 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン１５ｍｇの無水エタノール１ｍｌ
溶液に、Ｎ−メチルホルムチオイミド酸メチルヨウ化水
素酸塩９．５ｍｇを加え、室温にて３６時間攪拌した。
反応液を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液と
し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１５ｍｇを加え、室温にて３
時間攪拌した。得た粗物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５
／１）にて精製し、表題化合物１１ｍｇを黄色油状物質
として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.25-2.25 (12H, m), 2.95-4.2
5 (9H, m), 7.20-7.56 (5H, m),
7.78-8.04 (1H, m) low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 29 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 406 Example 9 1-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl {-4- {2- (iminomethyl) aminoethyl} pi
Peridine monohydrochloride 4- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
The title compound was prepared by treating in the same manner as in Example 1 using -hydroxy-2-phenylacetyl @ piperidine, and obtained as a colorless solid. 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm): 0.80-2.
20 (14H, m), 2.20-3.66 (4H,
m), 4.12-4.70 (2H, m), 7.20-
7.50 (5H, m), 7.55-7.95 (1H,
m) Low-resolution FAB-MS (m / e, (C 21 H 29 F 2 N 3 O 2)
+ H) + ): 394 Example 10 (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4- (methylimino) methyl
-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane-1
Hydroiodide (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane 15 mg of absolute ethanol 1 ml
To the solution was added 9.5 mg of methyl N-methylformthioimidate hydroiodide, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours.
The reaction solution was concentrated to dryness to form a 1 ml solution of tetrahydrofuran, and 15 mg of di-tert-butyl dicarbonate was added.
Stirred for hours. The obtained crude substance is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 5).
/ 1) to give 11 mg of the title compound as a yellow oil.
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．３０−２．５０（１２Ｈ，ｍ），３．０８，３．１
１（３Ｈ，２＊ｓ），３．１４−３．８０（９Ｈ，
ｍ），７．２４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．９１，
７．９６（１Ｈ，２＊ｓ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ23Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４２０ 実施例１１８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２−ペンタンイミドイル−２，８−ジアザスピ
ロ［４．５］デカン・一塩酸塩 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンとペン
タンイミド酸エチルを用い、実施例１と同様の方法で処
理して表題化合物を製造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.30-2.50 (12H, m), 3.08, 3.1
1 (3H, 2 * s), 3.14-3.80 (9H,
m), 7.24-7.44 (5H, m), 7.91,
7.96 (1H, 2 * s) low resolution FAB-MS (m / e, (C 23 H 31 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 420 Example 11 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -2-pentanimidoyl-2,8-diazaspi
B [4.5] decane monohydrochloride 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -2,8-diazaspiro [4 .5] Using decane and ethyl pentanimidate in the same manner as in Example 1, to give the title compound, which was obtained as a colorless solid.
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０−
２．１５（１７Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），２．９３−３．９０（８Ｈ，ｍ），７．
２０−７．４６（５Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ26Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４６２ 実施例１２（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−エタンイミドイル−
４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン・一ヨウ
化水素酸塩 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン２０．０ｍｇの無水エタノール１
ｍｌ溶液に、アセトチオイミド酸メチルヨウ化水素酸塩
１２．６ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応
液を濃縮乾固し、粗物質をアルミナカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２／
１）にて精製し、表題化合物３．００ｍｇを無色油状物
質として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.95 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.10−
2.15 (17H, m), 2.49 (2H, t, J =
7.0 Hz), 2.93-3.90 (8H, m), 7.
20-7.46 (5H, m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 26 H 37 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 462 Example 12 (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-ethanimidoyl-
4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane monoiod
Hydrochloride (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl {-4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane 20.0 mg of anhydrous ethanol 1
To the ml solution, 12.6 mg of methyl acetothioimidate hydroiodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the crude material was subjected to alumina column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 2 /
Purification in 1) gave 3.00 mg of the title compound as a colorless oil.
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．４９−２．２０（１２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，
ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．２７（４
Ｈ，ｍ），３．３２−３．７５（５Ｈ，ｍ），７．２５
−７．５２（５Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ23Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４２０ 実施例１３１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−｛２−（エタンイミドイル）アミノエチ
ル｝ピペリジン・一ヨウ化水素酸塩 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンを用
い、実施例１２と同様の方法で処理して表題化合物を製
造し、無色油状物質として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.49-2.20 (12H, m), 2.25 (3H,
s), 2.28 (3H, s), 2.88-3.27 (4
H, m), 3.32-3.75 (5H, m), 7.25
-7.52 (5H, m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 23 H 31 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 420 Example 13 1-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl {-4-} 2- (ethanimidoyl) aminoethyl
Rupiperidine monohydroiodide 4- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
The title compound was prepared using -hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine in the same manner as in Example 12 to give the title compound as a colorless oil.
【０２０３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８５−２．１１（１４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，
ｓ），２．３５−３．２５（５Ｈ，ｍ），４．４８（２
Ｈ，ｍ），７．２３−７．４３（５Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０８ 実施例１４（１Ｓ，７Ｒ）−４−アミジノ−９−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジア
ザビシクロ［５．３．０］デカン・一塩酸塩 （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン５８．６ｍｇの無水ジメチルホル
マミド０．０４ｍｌ溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン塩酸塩１９．８ｍｇ及びジイソプロピル
エチルアミン０．０２３ｍｇを加え、室温にて１２時間
攪拌した。反応液を濃縮乾固し、粗物質を逆相中圧液体
クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（Ｙ
ＭＣ社製）；溶出溶媒：テトラヒドロフラン／水＝３／
７］にて精製し、表題化合物４４．０ｍｇを無色固体と
して得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
0.85-2.11 (14H, m), 2.17 (3H,
s), 2.35-3.25 (5H, m), 4.48 (2
H, m), 7.23-7.43 (5H , m) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 31 F 2 N 3 O 2
+ H) + ): 408 Example 14 (1S, 7R) -4-amidino-9-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl｝ -4,9-dia
Zabicyclo [5.3.0] decane monohydrochloride (1S, 7R) -9-{(2R) -2-((1R)-
(3,3-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane In a solution of 58.6 mg of anhydrous dimethylformamide in 0.04 ml of 1H-pyrazole-1 -19.8 mg of carboxamidine hydrochloride and 0.023 mg of diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the crude substance was subjected to reverse phase medium pressure liquid chromatography [ODS-AQ120-S50 (Y
Elution solvent: tetrahydrofuran / water = 3 /
7] to give 44.0 mg of the title compound as a colorless solid.
【０２０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．２５−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，
ｍ），２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），
２．３７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．７７（８Ｈ，
ｍ），７．２３−７．４９（５Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ22Ｈ30Ｆ2Ｎ4Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４２１ 実施例１５１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−（２−グアニジノエチル）ピペリジン・一
塩酸塩 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンを用
い、実施例１４と同様の方法で処理して表題化合物を製
造し、無色固体として得た。 1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm):
1.25-1.68 (3H, m), 1.83 (4H,
m), 2.05 (4H, m), 2.22 (1H, m),
2.37 (1H, m), 3.03-3.77 (8H,
m), 7.23-7.49 (5H, m ) Low resolution FAB-MS (m / e, (C 22 H 30 F 2 N 4 O 2
+ H) + ): 421 Example 15 1-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -4- (2-guanidinoethyl) piperidine-1
Hydrochloride 4- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
The title compound was prepared by treating in the same manner as in Example 14 using -hydroxy-2-phenylacetyl} piperidine, and obtained as a colorless solid.
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７０−２．１０
（７Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），４．４８（２
Ｈ，ｍ），７．１０−７．３４（５Ｈ，ｍ） 低分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ21Ｈ30Ｆ2Ｎ4Ｏ2
＋Ｈ）+として）：４０９ 参考例１（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （工程１） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）
−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３
−ジオキソラン−４−オン及び（２Ｒ，５Ｒ）−２−
（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−オキソシクロペ
ンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−
オンの合成 Ｄ．ゼーバッハ（Ｓｅｅｂａｃｈ）らの方法［Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，４０巻１３１３−１３２４頁（１９８
４年）］に従って合成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−
ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−
オン５１０ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ−ヘキサ
メチルリン酸トリアミド１ｍｌ混液に、−７８℃下、リ
チウムジイソプロピルアミド１．５Ｍヘキサン溶液１．
７ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した後、シクロペンテノ
ン２８５ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加
え、更に１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて
希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
１５／１〜１０／１）にて精製し、表題化合物をそれぞ
れ１５０ｍｇ、２５４ｍｇ油状物質として得た。それぞ
れの立体配置はＮＭＲのＮＯＥより決定した。 （工程２） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）
−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル
−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）
−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３
−ジオキソラン−４−オン２．８ｇのクロロホルム３０
ｍｌ溶液に、氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫酸４．
８９ｍｌを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液を
クロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて
精製し表題化合物２．４ｇを得た。 （工程３） （２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）
−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル
−１，３−ジオキソラン−４−オン２．４ｇのメタノー
ル３０ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌを加え、室温にて３時間撹拌した。メタノールを減圧
留去後、反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテル洗浄
した。水層を１Ｎ塩酸にて酸性としてジエチルエーテル
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより表題化合物１．６６ｇを得
た。 参考例２（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）
−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３
−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 参考例３（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３−フルオロシクロペンチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （工程１） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）
−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−フェニル−
１，３−ジオキソラン−４−オンの合成 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）
−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３
−ジオキソラン−４−オン１６９ｍｇのメタノール２ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム７１ｍｇを
加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液をジエチル
エーテルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題
化合物１５７ｍｇを無色油状物質として得た。 （工程２） （２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３−フルオロシシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）
−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−フェニル−
１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１工程
２及び３と同様の方法にて表題化合物を製造した。 参考例４（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （工程１） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベン
ジルオキシ−１−ヒドロキシシクロブチル）−５−フェ
ニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成 ３−ベンジルオキシシクロブタノンを用い、参考例１工
程１と同様の方法にて表題化合物を製造した。 （工程２） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベン
ジルオキシシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジ
オキソラン−４−オンの合成 工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５
−（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシシクロブチ
ル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン
２．８２ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶液に、氷冷下、４
−ジメチルアミノピリジン２．６ｇを加え、同温度にて
１時間撹拌した。反応液にメチルクロログリオキシラー
ト１ｍｌを加え、更に１時間撹拌した。反応液をクロロ
ホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣のヘキサン／酢酸エチル＝１／１混液をシリ
カゲルカラム濾過した。濾液の溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣のトルエン８０ｍｌ溶液に、室温にて２，２’
−アゾビス（イソブチロニトリル）５６ｍｇ及び水素化
トリ−ｎ−ブチルスズ２．３ｍｌを加え、１１０℃にて
４時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、表題化合物
１．８２ｇを油状物質として得た。 （工程３） （２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキ
ソシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラ
ン−４−オンの合成 工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５
−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−５−フェニル
−１，３−ジオキソラン−４−オン１．８２ｇのエタノ
ール４０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素触媒４３
０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて６時間撹拌
した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣のジクロロメタン５ｍｌ溶液を、ジメチルス
ルホキシド１．１ｍｌのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に
−７８℃下オキザリルクロリド０．６３ｍｌを加えて５
分間攪拌した反応液に、−７８℃下滴下し、同温度にて
１５分間攪拌した。反応液に更にトリエチルアミン０．
５ｍｌを加え、室温へと昇温しながら３０分間攪拌し
た。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水
にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８
／１）にて精製し、表題化合物１．３６ｇを油状物質と
して得た。 （工程４） （２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成 工程３で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５
−（３−オキソシクロブチル）−５−フェニル−１，３
−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 参考例５４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３
−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルアセチル｝ピペリジン・一塩酸塩 （工程１） １−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペ
リジンの合成 ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２５ｇのクロロホ
ルム１５０ｍｌ溶液に氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
イト３１．４ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応
液をクロロホルムにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶す
ることにより表題化合物３５．６５ｇを得た。 （工程２） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの合成 １−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペ
リジン５９ｇをメタノール５５０ｍｌ−酢酸２４ｍｌ混
液に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒５ｇを加え、
水素雰囲気下、２０時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒
を減圧下濃縮し、クロロホルムにて希釈、重曹を加えた
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピル
エーテルにて洗浄することにより表題化合物５３．７ｇ
を得た。 （工程３） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−
２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）
−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
の合成 ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン２２０ｍ
ｇ及び（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
２５６ｍｇのクロロホルム８ｍｌ溶液に、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２０３ｍｇ、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２０１
ｍｇを室温にて順次加え、同温度にて３時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物３１４
ｍｇを得た。 （工程４） ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３
−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルアセチル｝ピペリジン・一塩酸塩の合成 ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−
２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）
−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
８４ｍｇを１０％塩酸−メタノール２ｍｌに溶解し、室
温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより表
題化合物６０ｍｇを無色固体として得た。 参考例６４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン・一
塩酸塩 （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例５と同様の方法にて表題化
合物を製造し、無色固体として得た。 参考例７４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３
−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン （工程１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルの
合成 イソニペコチン酸エチルを用い、参考例５工程１と同様
の方法にて表題化合物を製造した。 （工程２） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルボン酸エチルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル
５．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ−ヘキサメチ
ルリン酸アミド７．４ｍｌ混液に、−７８℃下、１．５
Ｍリチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液
１５．５ｍｌを滴下し、−４０℃へと昇温し、１時間攪
拌した。反応液を−７８℃へ冷却しヨウ化メチル３．６
ｍｌを滴下し室温へと昇温しながら１時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１７／１）にて精製し、表
題化合物４．０ｇを得た。 （工程３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルボン酸の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルボン酸エチル１．５ｇの７５％メタノール水溶
液に６Ｎ水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加え、１時間加
熱還流した。反応液を室温へ冷却し、２Ｎ塩酸にてｐＨ
＝４とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化
合物１．３ｇを得た。 （工程４） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−メチルピペリジンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルボン酸７００ｍｇのトルエン１４ｍｌ溶液に、
トリエチルアミン０．６０ｍｌ、ジフェニルリン酸アジ
ド０．９３ｍｌを加え、１．５時間加熱還流した。反応
液へベンジルアルコール０．４５ｍｌを加え、更に２７
時間加熱還流した。反応液を室温へ冷却後、酢酸エチル
にて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７／１）に
て精製し、粗表題化合物１．０ｇを得た。 （工程５） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペ
リジンの合成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−メチルピペリジン１．０ｇを１０％
塩酸−メタノール２０ｍｌに溶解し、室温にて１２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、ジエチルエーテル洗浄した。水層を４Ｍ水酸化ナト
リウムにて塩基性とした後、クロロホルム抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すること
により表題化合物４６３ｍｇを得た。 （工程６） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）
−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−
メチルピペリジンの合成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペ
リジンを用い、参考例５工程３と同様の方法にて表題化
合物を製造した。 （工程７） ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３
−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）
−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−
メチルピペリジン５６８ｍｇのメタノール１０ｍｌ−酢
酸エチル５ｍｌ混液に１０％パラジウム−炭素触媒２０
０ｍｇを加え、水素雰囲気下、１８時間攪拌した。触媒
を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｍ塩酸
に溶解し、ジエチルエーテル洗浄した。水層を４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、クロロホルム
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより表題
化合物３２０ｍｇを無色油状物質として得た。 参考例８４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−メチルピ
ペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例７と同様の方法にて表題化
合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例９４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３
−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン ヨウ化エチルを用い、参考例７と同様の方法にて表題化
合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１０４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−エチルピ
ペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例９と同様の方法にて表題化
合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１１４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝ピペリジン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アジドメチルピペリ
ジンを用い、参考例７工程５−７と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色泡状物質として得た。 参考例１２４−アミノメチル−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチ
ル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジ
ン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例１１と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１３４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン （工程１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−メタノールの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルボン酸エチル５２７ｍｇのテトラヒドロフラン
５ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム９
０ｍｇを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液に硫
酸ナトリウム・１０水和物を加え、１時間攪拌してセラ
イトろ過した。溶媒を減圧留去することにより表題化合
物を得た。 （工程２） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルバルデヒドの合成 ジメチルスルホキシド０．４ｍｌのクロロホルム５ｍｌ
溶液に、−６０℃下、塩化オキザリル０．２ｍｌを滴下
し、同温度にて５分間攪拌した。反応液に工程１で得ら
れたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ン−４−メタノールのクロロホルム１ｍｌ溶液を滴下
し、同温度にて２０分間攪拌後、トリエチルアミン２ｍ
ｌを加え、室温へと昇温しながら０．５時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に
て精製し、表題化合物３６７ｍｇを得た。 （工程３） ４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
メチルピペリジンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルバルデヒド３６７ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液
に、室温にて酢酸アンモニウム１．２ｇ及び水素化シア
ノホウ素ナトリウム１３０ｍｇを加え、１時間攪拌し
た。反応液をクロロホルムにて希釈し、３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表
題化合物を得た。 （工程４） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンの合成 工程３で得られた４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−メチルピペリジンのテトラヒドロフラ
ン６ｍｌ溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン
１ｍｌ、塩化ベンジルオキシカルボニル０．３ｍｌを順
次加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）にて精製
し、粗表題化合物３２４ｍｇを得た。 （工程５） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−メチ
ルピペリジンの合成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン３０ｍｇの
クロロホルム２ｍｌ溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸
１ｍｌを加え、同温度にて０．５時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、クロロホルム−トルエン混液にて共沸する
ことにより表題化合物を得た。 （工程６） ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−
｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシク
ロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
ル｝−４−メチルピペリジンの合成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−メチ
ルピペリジンを用い、参考例５工程３と同様の方法にて
表題化合物を製造した。 （工程７） ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合
成 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−
｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシク
ロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
ル｝−４−メチルピペリジン１６ｍｇのエタノール２ｍ
ｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒４ｍｇを加え、
水素雰囲気下、４時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣を１Ｍ塩酸に溶解し、ジエチ
ルエーテルにて洗浄後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
て塩基性とし、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより
表題化合物３．５ｍｇを無色油状物質として得た。 参考例１４４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン （工程１） １−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボニト
リルの合成 １−ベンジルピペリジン−４−カルボニトリル及びヨウ
化エチルを用い、参考例７工程２と同様の方法にて表題
化合物を製造した。 （工程２） １−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−４−エチルピペリジンの合成 １−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボニト
リル１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷
冷下、水素化リチウムアルミニウム３８ｍｇを加え、１
時間加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム・
１０水和物を加え、１時間攪拌してセライトろ過した。
溶媒を減圧留去することにより得られた残渣を、０．５
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ−ジオキサン５ｍｌ混
液に懸濁させ、ジブチルジカーボネイト１１０ｍｇを加
え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ
５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝
２０／１）にて精製し、表題化合物３４ｍｇを得た。 （工程３） ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチル
ピペリジンの合成 １−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−４−エチルピペリジン２９ｍｇのエタノール２ｍｌ
溶液に、水酸化パラジウム−炭素触媒５ｍｇを加え、水
素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減
圧留去することにより表題化合物を得た。 （工程４） ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジンの合
成 ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチル
ピペリジンを用い、参考例５工程３及び４と同様の方法
にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１５４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン （工
程１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル
１．０ｇを９０％メタノール水溶液５０ｍｌに溶解し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、１．５時間
加熱還流した。反応液を室温へ冷却後、クロロホルムに
て抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去することにより表題化合物８７３ｍｇを得た。 （工程２） Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルイソニペコタミドの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸及びＮ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、参考例７工程
６と同様の方法にて表題化合物を製造した。 （工程３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル メ
チル ケトンの合成 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルイソニペコタミド８８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、１Ｍ臭化メチルマグネシウム／テト
ラヒドロフラン溶液０．７ｍｌを加え、同温度にて２時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化
アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精
製し、表題化合物３８ｍｇを得た。 （工程４） １−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−（１−オキソエチル）ピペリジンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル メ
チル ケトンを用い、参考例７工程５及び６と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 （工程５） ４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合
成 １−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−（１−オキソエチル）ピペリジンを用い、
参考例１３工程３と同様の方法にて表題化合物を製造
し、無色油状物質として得た。 参考例１６４−（１−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シク
ロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）
ピペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例１５と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１７４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン （工
程１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジリデン酢酸
エチルの合成 ６０％油性水素化ナトリウム９．１ｇのテトラヒドロフ
ラン２００ｍｌ溶液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸
エチル３８．０ｍｌを滴下し、２０分間攪拌後、１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン３１．４ｇのテ
トラヒドロフラン５００ｍｌ溶液を滴下し、同温度にて
４０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、塩
化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をメタノールより再結晶することによ
り表題化合物３３．５ｇを得た。 （工程２） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸エチ
ルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジリデン酢酸
エチル３５５ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、１０％
パラジウム−炭素触媒５０ｍｇを加え、３気圧の水素雰
囲気下、１３時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧
留去することにより表題化合物３３４ｍｇを得た。 （工程３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノー
ルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸エチ
ル２６３ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、氷
冷下、水素化リチウムアルミニウム１００ｍｇを加え、
同温度にて２０分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム
・１０水和物を加え、３０分間攪拌してセライトろ過し
た。溶媒を減圧留去することにより表題化合物２０７ｍ
ｇを得た。 （工程４） メタンスルホン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジルエチルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノー
ル２０７ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、室
温にてトリエチルアミン０．２ｍｌ、塩化メタンスルホ
ニル０．１ｍｌを加え、同温度にて２０分間攪拌した。
反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和
食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。 （工程５） ４−（２−アジドエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジンの合成 工程４で得られたメタンスルホン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジルエチルのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド７ｍｌ溶液に、室温にてアジ化ナトリウム１
００ｍｇを加え９０℃にて０．５時間加熱攪拌した。反
応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去することにより表題化合物２６０ｍｇを得た。 （工程６） ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合
成 ４−（２−アジドエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジンを用い、参考例７工程５−７と同様の方法
にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１８４−（２−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シク
ロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）
ピペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例１７と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例１９４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピ
ペリジン （工程１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ビニル
ピペリジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１６０ｍｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、氷冷下、１．６３Ｍ ｎ
−ブチルリチウム／ヘキサン溶液０．３２ｍｌを滴下
し、同温度にて３０分間攪拌した。反応液に、氷冷下、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−カルバルデヒド９３ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍ
ｌ溶液を滴下し、同温度にて１時間攪拌した。反応液を
酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／１）にて精製し、表題化合物１５ｍｇを得た。 （工程２） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−エタノールの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ビニル
ピペリジン１４ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液
に、氷冷下、２．０Ｍボラン・ジメチルスルフィド錯体
／テトラヒドフラン溶液０．１ｍｌを滴下し、室温へと
昇温し、８時間攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液０．５ｍｌ、３５％過酸化水素０．５ｍｌを加
え、室温にて１１時間攪拌後、反応液をジエチルエーテ
ルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残査を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、
クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表
題化合物１３ｍｇを得た。 （工程３） ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピ
ペリジンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−
４−エタノールを用い、参考例１７工程４−６と同様の
方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得
た。 参考例２０４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペ
リジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸を用
い、参考例７工程２、次いで参考例１７工程３−６と同
様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得
た。 参考例２１４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（（２
Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルアセチル）ピペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例２０と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例２２４−（１−アミノメチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−
２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）
−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン ヨウ化エチルを用い、参考例２０と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例２３４−（２−アミノプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸エチ
ルを用い、参考例１５と同様の方法にて表題化合物を製
造し、無色固体として得た。 参考例２４４−（２−アミノプロピル）−１−（（２Ｒ）−２−シ
クロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
ル）ピペリジン （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
フェニル酢酸を用い、参考例２３と同様の方法にて表題
化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例２５４−（２−アミノブチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン 臭化
エチルマグネシウムを用い、参考例２３と同様の方法に
て表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例２６４−（２−アミノペンチル）−１−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン 臭化アリルマグネシウムを用い、参考例７工程７及び参
考例２３と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油
状物質として得た。 参考例２７４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペ
リジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノー
ルを用い、参考例１３工程２、参考例１７工程１−２、
参考例７工程２、更に参考例７工程２−７と同様の方法
を順次行うことにより表題化合物を製造し、無色油状物
質として得た。 参考例２８８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン （工程１） ４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−カルボン酸エチルの合成 臭化アリルを用い参考例７工程２と同様の方法にて表題
化合物を製造した。 （工程２） ４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−メタノールの合成４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチルを用い、参
考例１３工程１と同様の方法にて表題化合物を製造し
た。 （工程３） ８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−オ
キサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの合成 ４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−メタノール８９ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ−
水４ｍｌ混液に、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム２４０
ｍｇ、４％四酸化オスミウム水溶液０．１ｍｌを順次加
え、同温度にて１時間攪拌した。反応液へ亜硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、３０分間攪拌後、酢酸エチルにて希
釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すること
により表題化合物８２ｍｇを得た。 （工程４） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンの合成 ８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−オ
キサ−８−アザスピロ［４．５］デカン６１ｍｇのメタ
ノール２ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
４０ｍｇを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液に
アセトンを加え、酢酸エチルにて希釈し水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去することにより表題化合物５３ｍｇを得た。 （工程５） ８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デカンの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、参考
例１７工程４及び５と同様の方法にて得られたアジド体
をトリフェニルホスフィンで処理することにより表題化
合物を製造した。 （工程６） ２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−
ジアザスピロ［４．５］デカンの合成 ８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デカン１０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ
溶液に、室温にて酢酸０．０１ｍｌ、ベンズアルデヒド
０．０２ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
３０ｍｇを順次加え、同温度にて２時間攪拌した。反応
液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩
水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５
７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝１
５／１）にて精製し、表題化合物９ｍｇを得た。 （工程７） ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの合成 ２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−
ジアザスピロ［４．５］デカンを用い、参考例７工程５
−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色油状
物質として得た。 参考例２９２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン ８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ
［４．５］デカンを用い、参考例５工程３及び４と同様
の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得
た。 参考例３０（１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン （工程１） シス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ビス（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 シス−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
を用い、参考例５工程１並びに参考例２８工程３及び４
と同様の方法にて表題化合物を製造した。 （工程２） ４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−
４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンの合成 シス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ビス（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン９．７ｇのクロロホル
ム２００ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン２１ｍ
ｌ及び塩化メタンスルホニル７ｍｌを加え、同温度にて
１時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をト
ルエン２００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２１ｇ、ベン
ジルアミン７ｍｌを加えて１２時間加熱還流した。反応
液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝４０／１）
にて精製し、表題化合物５．６ｇを得た。 （工程３） （１Ｓ，７Ｒ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカンの合成 ４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−
４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンを用い、
参考例７工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造
し、無色泡状物質として得た。 参考例３１３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ
ン・一塩酸塩 ３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタンを用い、参考例５工程３及び４
と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として
得た。 参考例３２７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン ２−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−
ジアザスピロ［４．５］デカンを用い、参考例７工程５
−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物
質として得た。 参考例３３３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン・
一塩酸塩 ３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，９−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカンを用い、参考例５工程３及び４と
同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得
た。 参考例３４９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ２−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−２，９−
ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを用い、参考例７工
程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油
状物質として得た。 参考例３５（５Ｒ* ）−及び（５Ｓ* ）−２−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン ２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［４．４］ノナンを用い、参考例５工程３及び４と同様
の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メル
ク社製）、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝
５０／１０／１）にてジアステレオマーを分離し、低極
性物質として、便宜上、（５Ｒ*）−体と命名した表題
化合物を、高極性物質として、便宜上、（５Ｓ*）−体
と命名した表題化合物を、それぞれ無色油状物質として
得た。 参考例３６２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン ８−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−２，８−ジ
アザスピロ［４．５］デカンを用い、参考例５工程３及
び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物
質として得た。 参考例３７８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン ２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ
ル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用い、参
考例７工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造
し、無色油状物質として得た。 参考例３８８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン ２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチ
ル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用い、参
考例７工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造
し、無色油状物質として得た。 参考例３９７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン・一塩
酸塩 ２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［３．５］ノナンを用い、参考例５工程３−４と同様の
方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。 参考例４０（１Ｒ* ，６Ｓ* ）−及び（１Ｓ* ，６Ｒ* ）−３−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン・一塩酸
塩 ８−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナンを用い、参考例５工程３と
同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー
（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４
（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて
ジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜
上、（１Ｒ*，６Ｓ*）−体と命名した表題化合物のｔ−
ブトキシカルボニル保護体を、高極性物質として、便宜
上、（１Ｓ*，６Ｒ*）−体と命名した表題化合物のｔ−
ブトキシカルボニル保護体を得、次いで、それぞれ参考
例５工程４と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、それぞれ無色油状物質として得た。 参考例４１（１Ｒ* ，６Ｒ* ）−及び（１Ｓ* ，６Ｓ* ）−８−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン・一塩酸
塩 ３−ベンジル−シス−３，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを用い、参考例７工程６と同様の反応を
行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：酢酸エチル）にてジアステレオマーを分離し、先
溶出物質として、便宜上、（１Ｒ*，６Ｒ*）−体と命名
した表題化合物のベンジル保護体を、後溶出物質とし
て、便宜上、（１Ｓ*，６Ｓ*）−体と命名した表題化合
物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ参考例７工
程７及び参考例５工程４と同様の方法で処理して表題化
合物を製造し、それぞれ無色固体として得た。 参考例４２（１Ｒ* ，７Ｒ* ）−及び（１Ｓ* ，７Ｓ* ）−９−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
３，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン ３−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−
３，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンを用い、
参考例７工程５及び６と同様の反応を行った後、分取用
薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ
254、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／
メタノール＝２０／１）にてジアステレオマーを分離
し、低極性物質として、便宜上、（１Ｒ*，７Ｒ*）−体
と命名した表題化合物のベンジル保護体を、高極性物質
として、便宜上、（１Ｓ*，７Ｓ*）−体と命名した表題
化合物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ参考例
７工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、
それぞれ無色油状物質として得た。 参考例４３（１Ｒ* ）−及び（１Ｓ* ）−８−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン ２−ベンジルオキシカルボニル−８−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカンを用い、参考例７工程５及び６と同様の反応を行
った後、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐ
ａｋ ＡＤ、溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／
１）にてジアステレオマーを分離し、先溶出物質とし
て、便宜上、（１Ｒ*）−体と命名した表題化合物のベ
ンジルオキシカルボニル保護体を、後溶出物質として、
便宜上、（１Ｓ*）−体と命名した表題化合物のベンジ
ルオキシカルボニル保護体を得、次いで、それぞれ参考
例７工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、それぞれ無色油状物質として得た。 参考例４４２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［４．５］デカンを用い、参考例５工程３及び４と同様
の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得
た。 参考例４５（１Ｒ* ，７Ｒ* ）−及び（１Ｓ* ，７Ｓ* ）−９−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン ４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス
−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンを用
い、参考例７工程５及び６と同様の反応を行った後、分
取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６
０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホル
ム／メタノール＝２０／１）にてジアステレオマーを分
離し、低極性物質として、便宜上、（１Ｒ*，７Ｒ*）−
体と命名した表題化合物のベンジル保護体を、高極性物
質として、便宜上、（１Ｓ*，７Ｓ*）−体と命名した表
題化合物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ参考
例７工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造
し、それぞれ無色油状物質として得た。 参考例４６８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカン ２−ベンジルオキシカルボニル−８−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］
デカンを用い、参考例７工程５−７と同様の方法にて表
題化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例４７９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−３−メチル−シス−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン ４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ
ル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカ
ンを用い、参考例７工程５−７と同様の方法にて表題化
合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例４８（５Ｒ* ）−及び（５Ｓ* ）−２−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジア
ザスピロ［４．５］デカン ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［４．５］デカンを用い、参考例５工程３と同様の反応
を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社
製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にてジアステレ
オマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（５
Ｒ*）−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボ
ニル保護体を、高極性物質として、便宜上、（５Ｓ*）
−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボニル保
護体を得、次いで、それぞれ参考例５工程４と同様の方
法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物
質として得た。 参考例４９２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン （工程１） １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−ピペリジン
カルボニトリルの合成１−ベンジル−４−シアノ−４−
ピペリジンカルボン酸エチル８７ｍｇの５％含水テトラ
ヒドロフラン４．２ｍｌ溶液に、室温にて水素化ホウ素
ナトリウム１３０ｍｇを加え、５０℃にて２時間加熱攪
拌した。反応液にアセトンを加え、次いで水を加え、酢
酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社
製）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製
し、表題化合物４４ｍｇを得た。 （工程２） ｐ−トルエンスルホン酸 （１−ベンジル−４−シアノ
−４−ピペリジル）メチルの合成 １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−ピペリジン
カルボニトリル４４ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に、
室温にてトリエチルアミン０．２ｍｌ、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル４２ｍｇを加え、同温度にて１５時間攪拌
し、次いで室温にて４−ジメチルアミノピリジン２０ｍ
ｇ、塩化ｐ−トルエンスルホニル２０ｍｇを加え、同温
度にて１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈
し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社
製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表
題化合物６６ｍｇを得た。 （工程３） ７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
の合成 ｐ−トルエンスルホン酸 （１−ベンジル−４−シアノ
−４−ピペリジル）メチル６６ｍｇのテトラヒドロフラ
ン３ｍｌ溶液に、室温にて１．０Ｍ水素化リチウムアル
ミニウム／テトラヒドロフラン溶液０．２ｍｌを加え、
同温度にて２時間攪拌した。反応液に氷水を加えて沈殿
を濾去後、濾液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基
性とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合
物３０ｍｇを得た。 （工程４） ７−ベンジル−２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，
３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．
５］ノナンの合成 ７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
１１ｍｇ及び（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフ
ルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニ
ル酢酸２１ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ
溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物
４０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・一塩酸塩２５ｍｇを室温にて順
次加え、同温度にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ 254、Ａｒｔ５７４４（メル
ク社製）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて
精製し、表題化合物１８ｍｇを得た。 （工程５） ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの合成 ７−ベンジル−２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，
３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．
５］ノナン１７ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、２０％
水酸化パラジウム−炭素触媒１０ｍｇを加え、水素雰囲
気下、２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ａ
ｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ６０Ｆ254、Ａｒｔ５７１３
（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝２０／
１）にて精製し、表題化合物８．９ｍｇを白色固体とし
て得た。 参考例５０２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−６−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］
ノナン （工程１） ４−ベンジル−３−メチルモルホリン−２−オンの合成 ２−ベンジルアミノ−１−エタノール１ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム
１．３ｇ、２−ブロモプロピオン酸エチル１ｍｌを室温
にて順次加え、６０℃にて１８時間加熱攪拌した。反応
液を水にて希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄後、１Ｎ
塩酸にて酸性としてジエチルエーテルにて洗浄した。水
層を減圧留去し、得られた残渣にトルエン２０ｍｌを加
え、反応系中から水を除去しながら１５時間加熱還流し
た。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、
飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物６６６
ｍｇを得た。 （工程２） ２−｛ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１
−プロパノールの合成 ４−ベンジル−３−メチルモルホリン−２−オン５００
ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、水
素化リチウムアルミニウム１２０ｍｇを加え、同温度に
て１５分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水
和物を加え、室温にて１時間攪拌してセライト濾過し
た。濾液を減圧留去することにより表題化合物５１３ｍ
ｇを得た。 （工程３） １−ベンジル−４−シアノ−２−メチル−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチルの合成 ２−｛ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１
−プロパノール５１３ｍｇに塩化チオニル２ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、得られ
た残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え
て溶解し、炭酸カリウム１．３５ｇ、臭化テトラブチル
アンモニウム６０ｍｇ、シアノ酢酸エチル２６１ｍｇを
室温にて順次加え、８０℃にて３時間加熱攪拌した。反
応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）にて精製し、表題化合物２３０ｍｇを得
た。 （工程４） ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−６−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］
ノナンの合成 １−ベンジル−４−シアノ−２−メチル−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチルを用い、参考例４９と同様の方法に
て表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。 参考例５１２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカン （工程１） ２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカン
の合成 ２−ベンジル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−
オン（ＷＯ９８／０６７２０記載）９５ｍｇのクロロホ
ルム５ｍｌ溶液に、氷冷下、濃硫酸０．５ｍｌ、アジ化
ナトリウム６２ｍｇを加え、６０℃にて８時間加熱攪拌
した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液にて塩基性とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣にテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて溶解し、室温に
て水素化リチウムアルミニウム４０ｍｇを加え、０．５
時間加熱還流した。氷冷下、反応液に硫酸ナトリウム・
１０水和物を加え、室温にて１時間攪拌してセライト濾
過した。濾液を減圧留去することにより表題化合物８８
ｍｇを得た。 （工程２） ２−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−
ジアザスピロ［３．６］デカンの合成 ２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカン
５６ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液に、室温にてジ−ｔ
−ブチルジカーボネイト６０ｍｇを加え、同温度にて
０．５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残
渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロ
ロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化
合物３７ｍｇを得た。 （工程３） ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［３．６］デカンの合成２−ベンジル−７−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカン
３７ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラ
ジウム−炭素触媒１０ｍｇを加え、４気圧の水素雰囲気
下、２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去す
ることにより表題化合物２０ｍｇを得た。 （工程４） ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジア
ザスピロ［３．６］デカンの合成 ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ
［３．６］デカンを用い、参考例４９工程４と同様の方
法にて表題化合物を製造した。 （工程５） ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザスピロ［３．６］デカンの合成 ７−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛（２Ｒ）−２−
（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジア
ザスピロ［３．６］デカン２０ｍｇを１０％塩酸−メタ
ノール２ｍｌに溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反
応液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ
５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール／
２８％アンモニア水＝５０／１０／１）にて精製し、表
題化合物１０ｍｇを白色固体として得た。 参考例５２（１Ｒ* ，６Ｒ* ）−及び（１Ｓ* ，６Ｓ* ）−７−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン （工程１） ４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルの合成 １−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸
メチル・一塩酸塩２．９ｇのメタノール２０ｍｌ溶液
に、シアノ水素化ほう素ナトリウム１．１ｇ及び塩化亜
鉛１．２ｇのメタノール６０ｍｌ溶液、２８％アンモニ
ア水１０ｍｌを室温にて加え、同温度にて１５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物２．５
６ｇを得た。 （工程２） １−ベンジル−シス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ピペリジンカルボン酸メチルの合成 ４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル１．３ｇの酢酸８
ｍｌ溶液に、１０℃にてシアノ水素化ほう素ナトリウム
１．６ｇを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液を
水にて希釈し、炭酸カリウムにて塩基性とした。次い
で、１，４−ジオキサン１０ｍｌにて希釈し、室温にて
ジ−ｔ−ブチルジカーボネイト１．８ｇを加え、同温度
にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物３９０
ｍｇを得た。 （工程３） １−ベンジル−シス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ピペリジンメタノールの合成 １−ベンジル−シス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ピペリジンカルボン酸メチル３９０ｍｇのテト
ラヒドロフラン６ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウム
アルミニウム１００ｍｇを加え、同温度にて１時間攪拌
した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、室
温にて１時間攪拌してセライト濾過した。濾液を減圧留
去することにより表題化合物３４２ｍｇを得た。 （工程４） シス−３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタンの合成 １−ベンジル−シス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ピペリジンメタノール４６ｍｇを１０％塩酸−
メタノール２ｍｌに溶解し、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液を減圧留去し、得られた残渣にクロロホルム
４ｍｌを加え、室温にて塩化チオニル１．５ｍｌを加え
て、６時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、得られ
た残渣にエタノール４ｍｌを加えて溶解し、室温にて３
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、６時間加熱還
流した。反応液を水で希釈してクロロホルム抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌTM６０Ｆ254、Ａｒｔ５７４４（メルク社
製）、クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水
＝５０／１０／１）にて精製し、表題化合物１５ｍｇを
得た。 （工程５） （１Ｒ*，６Ｒ*）−及び（１Ｓ*，６Ｓ*）−３−ベンジ
ル−７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフル
オロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オ
クタンの合成 （２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロ
ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸２２ｍ
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、室温
にて１，１’−カルボニルジイミダゾール１４ｍｇを加
え、同温度にて１時間攪拌した。次いで、室温にてシス
−３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．
０］オクタン１６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ｍｌ溶液を加え、同温度にて１５時間攪拌した。反応
液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌTM６０Ｆ25 4、Ａｒｔ５７４４（メル
ク社製）、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて
ジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜
上、（１Ｒ*，６Ｒ*）−体と命名した表題化合物を７．
３ｍｇ、高極性物質として、便宜上、（１Ｓ*，６Ｓ*）
−体と命名した表題化合物９．６ｍｇを得た。 （工程６） （１Ｒ*，６Ｒ*）−及び（１Ｓ*，６Ｓ*）−７−｛（２
Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペン
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−
３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンの合成 （１Ｒ*，６Ｒ*）−及び（１Ｓ*，６Ｓ*）−３−ベンジ
ル−７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフル
オロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オ
クタンを用い、それぞれ参考例４９工程５と同様の方法
で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質
として得た。 参考例５３（１Ｓ，７Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ
［５．３．０］デカン ４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−
４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンを用い、
参考例１４工程３，４及び参考例５工程４と同様の方法
で処理して表題化合物を製造し、無色固体として得た。 参考例５４２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロ
シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル｝−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ
ン ２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタンを用い、参考例１４工程４及び
参考例５１工程５と同様の方法で処理して表題化合物を
製造し、無色油状物質として得た。 製剤例１ 実施例１の化合物０．１ｇを生理食塩水９００ｍｌに溶
解し、更に生理食塩水を加えて全量を１０００ｍｌとし
た後、孔径０．２５μｍのメンブランフィルターで除菌
濾過した。この溶液を１ｍｌずつ滅菌処理したアンプル
に分注し、吸入液剤とした。 製剤例２ 実施例１の化合物１０ｇと乳糖７０ｇを均一に混合し、
混合末１００ｍｇを専用の粉末吸入器に充填し、粉末吸
入製剤（１吸入４００μｇ）とした。[0205]1H-NMR (CDThreeOD, δ ppm):
1.25-1.70 (8H, m), 1.70-2.10
(7H, m), 3.09 (4H, m), 4.48 (2
H, m), 7.10-7.34 (5H, m) Low-resolution FAB-MS (m / e, (Ctwenty oneH30FTwoNFourOTwo
+ H)+As): 409 Reference Example 1(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclo
Pentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid (Step 1) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1R)
-3-oxocyclopentyl) -5-phenyl-1,3
-Dioxolan-4-one and (2R, 5R) -2-
(T-butyl) -5-((1S) -3-oxocyclope
Nthyl) -5-phenyl-1,3-dioxolan-4-
Synthesis of ON Seebach et al. [Tetr
ahedron, 40, 1313-1324 (198
(4 years)], (2R, 5R) -2- (t-
Butyl) -5-phenyl-1,3-dioxolan-4-
510 mg of tetrahydrofuran 20 ml-hexa
Add 1 ml of methylphosphoric acid triamide mixed solution at -78 ° C.
1.5M hexane solution of tium diisopropylamide 1.
After dropping 7 ml and stirring for 30 minutes, cyclopenteno
285 mg of tetrahydrofuran in 1.5 ml
The mixture was further stirred for 1.5 hours. Reaction solution with ethyl acetate
Dilute, saturated aqueous ammonium chloride, water, saturated saline
And dried over anhydrous magnesium sulfate. solvent
Is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is
Chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate =
15/1 to 10/1), and the title compound was
150 mg, 254 mg obtained as an oil. Each
Their configurations were determined by NMR NOE. (Step 2) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1R)
-3,3-difluorocyclopentyl) -5-phenyl
Synthesis of -1,3-dioxolan-4-one (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1R)
-3-oxocyclopentyl) -5-phenyl-1,3
-Dioxolan-4-one 2.8 g of chloroform 30
3. Add the solution of diethylaminosulfuric acid to the solution under ice-cooling.
89 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Reaction solution
Dilute with chloroform and wash sequentially with water and saturated saline
Then, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the resulting residue is purified by silica gel column chromatography.
-(Elution solvent: hexane / ethyl acetate = 20/1)
Purification gave 2.4 g of the title compound. (Step 3) (2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclo
Synthesis of (pentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1R)
-3,3-difluorocyclopentyl) -5-phenyl
2.4 g of 1,3-dioxolan-4-one in methanol
1N sodium hydroxide aqueous solution 10m
was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Decompress methanol
After evaporation, the reaction solution is diluted with water and washed with diethyl ether.
did. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and diethyl ether
Extract, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate.
Was distilled off under reduced pressure to obtain 1.66 g of the title compound.
Was. Reference example 2(2R) -2-((1S) -3,3-difluorocyclo
Pentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1S)
-3-oxocyclopentyl) -5-phenyl-1,3
-Dioxolan-4-one, the same as in Reference Example 1
The title compound was produced by the method. Reference Example 3(2R) -2-((1S) -3-fluorocyclopentene
Ru) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid (Step 1) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1S)
-3-hydroxycyclopentyl) -5-phenyl-
Synthesis of 1,3-dioxolan-4-one (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1S)
-3-oxocyclopentyl) -5-phenyl-1,3
Dioxolan-4-one 169 mg methanol 2 m
1 mg of sodium borohydride under ice-cooling
In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Distill the reaction solution with diethyl
Dilute with ether, wash with water and saturated saline, then dry
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title
157 mg of the compound were obtained as a colorless oil. (Step 2) (2R) -2-((1S) -3-fluorocyclicopene
Synthesis of (tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5-((1S)
-3-hydroxycyclopentyl) -5-phenyl-
Reference Example 1 Step Using 1,3-Dioxolan-4-one
The title compound was produced in the same manner as in 2 and 3. Reference example 4(2R) -2- (3,3-difluorocyclobutyl)-
2-hydroxy-2-phenylacetic acid (Step 1) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5- (3-ben
Ziroxy-1-hydroxycyclobutyl) -5-fe
Synthesis of Nyl-1,3-dioxolan-4-one Reference Example 1 was prepared using 3-benzyloxycyclobutanone.
The title compound was produced in the same manner as in Step 1. (Step 2) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5- (3-ben
(Diloxycyclobutyl) -5-phenyl-1,3-di
Synthesis of oxolan-4-one (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5 obtained in Step 1
-(3-benzyloxy-1-hydroxycyclobutyi
Ru) -5-phenyl-1,3-dioxolan-4-one
To a solution of 2.82 g of chloroform in 80 ml, add 4
-2.6 g of dimethylaminopyridine are added and at the same temperature
Stir for 1 hour. Add methyl chloroglyoxylar to the reaction mixture
1 ml, and the mixture was further stirred for 1 hour. Chlorine reaction solution
After diluting with form and washing with water and saturated saline solution sequentially,
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The hexane / ethyl acetate = 1/1 mixed solution of the residue
It was filtered by a Kagel column. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain
To a solution of the residue obtained in 80 ml of toluene was added
-56 mg of azobis (isobutyronitrile) and hydrogenation
2.3 ml of tri-n-butyltin was added and at 110 ° C.
The mixture was heated and stirred for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was obtained.
To silica gel column chromatography (elution solvent:
Purified with hexane / ethyl acetate = 8/1) to give the title compound
1.82 g were obtained as an oil. (Step 3) (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5- (3-oxo
(Socyclobutyl) -5-phenyl-1,3-dioxola
Synthesis of N-4-one (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5 obtained in Step 2
-(3-benzyloxycyclobutyl) -5-phenyl
1.82 g of 1,3-dioxolan-4-one in ethanol
Palladium hydroxide-carbon catalyst 43
Add 0 mg and stir under hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 6 hours
did. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
A 5 ml solution of the residue obtained in dichloromethane was added to dimethyls
To a solution of 1.1 ml of rufoxide in 50 ml of dichloromethane
Add 0.63 ml of oxalyl chloride at -78 ° C and add 5
The reaction solution was stirred at −78 ° C.
Stir for 15 minutes. The reaction solution was further added with triethylamine 0.1%.
Add 5 ml and stir for 30 minutes while warming to room temperature.
Was. Dilute the reaction solution with chloroform, water and saturated saline
, And dried over anhydrous magnesium sulfate. Dissolution
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography.
Matography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 8
/ 1) to give 1.36 g of the title compound as an oil.
I got it. (Step 4) (2R) -2- (3,3-difluorocyclobutyl)-
Synthesis of 2-hydroxy-2-phenylacetic acid (2R, 5R) -2- (t-butyl) -5 obtained in Step 3
-(3-oxocyclobutyl) -5-phenyl-1,3
-Dioxolan-4-one, the same as in Reference Example 1
The title compound was produced by the method. Reference example 54-amino-1-{(2R) -2-((1R) -3,3
-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-
Phenylacetyl dipiperidine monohydrochloride (Step 1) 1-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino pipe
Synthesis of lysine 4-amino-1-benzylpiperidine 25 g of chloropho
Di-t-butyl dicarbonate under ice-cooling
Then, 31.4 g of a solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. reaction
Dilute the solution with chloroform, wash with water, and then add sulfuric anhydride
Dried over magnesium. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue is recrystallized from hexane / diisopropyl ether
This gave 35.65 g of the title compound. (Step 2) Synthesis of 4-t-butoxycarbonylaminopiperidine 1-benzyl-4-t-butoxycarbonylaminopipe
59 g of lysine mixed with 550 ml of methanol and 24 ml of acetic acid
Dissolve in the liquid, add 5 g of 10% palladium-carbon catalyst,
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent
Was concentrated under reduced pressure, diluted with chloroform, and sodium bicarbonate was added.
After washing with saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate
Was. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is diisopropyl
The title compound was washed with ether to give 53.7 g.
I got (Step 3) 4-t-butoxycarbonylamino-1-{(2R)-
2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl)
-2-hydroxy-2-phenylacetyl @ piperidine
Synthesis of 4-t-butoxycarbonylaminopiperidine 220m
g and (2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid
To a solution of 256 mg of chloroform in 8 ml was added 1-hydroxy
203 mg of cibenzotriazole, 1-ethyl-3-
(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 201
mg were sequentially added at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 3 hours.
Dilute the reaction solution with ethyl acetate and add 1N sodium hydroxide
After washing sequentially with an aqueous solution and saturated saline, anhydrous sodium sulfate
Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was
Kagel column chromatography (elution solvent: hexane
/ Ethyl acetate = 2/1) to give the title compound 314
mg was obtained. (Step 4) 4-amino-1-{(2R) -2-((1R) -3,3
-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-
Synthesis of phenylacetyl {piperidine monohydrochloride 4-t-butoxycarbonylamino-1-{(2R)-
2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl)
-2-hydroxy-2-phenylacetyl @ piperidine
84 mg was dissolved in 2 ml of 10% hydrochloric acid-methanol,
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give
60 mg of the title compound were obtained as a colorless solid. Reference example 64-amino-1-((2R) -2-cyclopentyl-2
-Hydroxy-2-phenylacetyl) piperidine-1
Hydrochloride (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
Titled in the same manner as in Reference Example 5 using phenylacetic acid
The compound was prepared and obtained as a colorless solid. Reference Example 74-amino-1-{(2R) -2-((1R) -3,3
-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-
Phenylacetyl 4-methylpiperidine (Step 1) of ethyl Nt-butoxycarbonyl isonipecotate
Synthesis Same as step 1 in Reference Example 5 using ethyl isonipecotate
The title compound was produced by the method described above. (Step 2) Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Synthesis of ethyl 4-carboxylate Ethyl Nt-butoxycarbonyl isonipecotate
5.0 g of tetrahydrofuran 100 ml-hexamethyl
1.5 ml of a mixture of 7.4 ml of phosphoric acid amide at −78 ° C.
M lithium diisopropylamide / cyclohexane solution
15.5 ml was added dropwise, the temperature was raised to -40 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour.
Stirred. The reaction was cooled to -78 ° C and methyl iodide 3.6
Then, the mixture was stirred for 1 hour while the temperature was raised to room temperature. Anti
Dilute the reaction solution with ethyl acetate and add saturated aqueous ammonium chloride.
After washing sequentially with a solution, water and saturated saline, anhydrous magnesium sulfate was added.
Dried with um. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was
Ricagel column chromatography (elution solvent: hexa
-Hexane / ethyl acetate = 17/1).
4.0 g of the title compound were obtained. (Step 3) Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Synthesis of 4-carboxylic acid Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
1.5 g of ethyl 4-carboxylate in 75% methanol in water
To the solution was added 5 ml of a 6N aqueous potassium hydroxide solution and added for 1 hour.
Heated to reflux. The reaction solution is cooled to room temperature and pH is adjusted with 2N hydrochloric acid.
= 4, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Dried with um. Titled by evaporating the solvent under reduced pressure
1.3 g of the compound was obtained. (Step 4) 4-benzyloxycarbonylamino-1-t-butoki
Synthesis of Cycarbonyl-4-methylpiperidine Nt-Butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
To a solution of 700 mg of 4-carboxylic acid in 14 ml of toluene,
0.60 ml of triethylamine, diphenyl phosphate azide
0.93 ml of the solution was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. reaction
0.45 ml of benzyl alcohol was added to the solution, and 27
Heated to reflux for an hour. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate
And washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue obtained is separated by silica gel column chromatography (solvent).
Solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 7/1)
Then, 1.0 g of the crude title compound was obtained. (Step 5) 4-benzyloxycarbonylamino-4-methylpipe
Synthesis of lysine 4-benzyloxycarbonylamino-1-t-butoxy
1.0 g of cycarbonyl-4-methylpiperidine was added to 10%
Dissolved in 20 ml of hydrochloric acid-methanol and left at room temperature for 12 hours
Stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the obtained residue.
And washed with diethyl ether. The aqueous layer is 4M NaOH
After basifying with lium, chloroform extraction and anhydrous
Dried over magnesium sulfate. Evaporating the solvent under reduced pressure
Gave 463 mg of the title compound. (Step 6) 4-benzyloxycarbonylamino-1-{(2R)
-2-((1R) -3,3-difluorocyclopentene
Ru) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -4-
Synthesis of methyl piperidine 4-benzyloxycarbonylamino-4-methyl pipe
Titled in the same manner as in Step 3 of Reference Example 5 using lysine
A compound was produced. (Step 7) 4-amino-1-{(2R) -2-((1R) -3,3
-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-
Synthesis of phenylacetyl {-4-methylpiperidine 4-benzyloxycarbonylamino-1-} (2R)
-2-((1R) -3,3-difluorocyclopentene
Ru) -2-hydroxy-2-phenylacetyl} -4-
568 mg of methylpiperidine in 10 ml of methanol-vinegar
10% palladium on carbon catalyst 20
0 mg was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 18 hours. catalyst
, And the solvent was distilled off under reduced pressure.
And washed with diethyl ether. Water layer is 4N hydroxyl
After making it basic with aqueous sodium chloride solution, chloroform
Extract and dry over anhydrous sodium sulfate to give the title
320 mg of the compound were obtained as a colorless oil. Reference Example 84-amino-1-((2R) -2-cyclopentyl-2
-Hydroxy-2-phenylacetyl) -4-methylpi
Peridine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
Titled in the same manner as in Reference Example 7 using phenylacetic acid
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 94-amino-1-{(2R) -2-((1R) -3,3
-Difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-
Phenylacetyl｝ -4-ethylpiperidine Titled in the same manner as in Reference Example 7 using ethyl iodide
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference example 104-amino-1-((2R) -2-cyclopentyl-2
-Hydroxy-2-phenylacetyl) -4-ethylpi
Peridine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
Titled in the same manner as in Reference Example 9 using phenylacetic acid
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 114-aminomethyl-1-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl dipiperidine 1-t-butoxycarbonyl-4-azidomethylpiperi
Using gin, the title was obtained in the same manner as in Reference Example 7, Steps 5-7.
The compound was prepared and obtained as a colorless foam. Reference Example 124-aminomethyl-1-((2R) -2-cyclopentene
2-hydroxy-2-phenylacetyl) piperidi
In (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
Using phenylacetic acid in the same manner as in Reference Example 11
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 134-aminomethyl-1-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-methylpiperidine (Step 1) Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Synthesis of 4-methanol Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
527 mg of ethyl 4-carboxylate in tetrahydrofuran
In a 5 ml solution, add lithium aluminum hydride 9 under ice cooling.
0 mg was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Sulfuric acid in the reaction solution
Add sodium acid decahydrate and stir for 1 hour
It was filtered. The title compound is obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
I got something. (Step 2) Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Synthesis of 4-carbaldehyde 0.4 ml of dimethyl sulfoxide and 5 ml of chloroform
0.2 ml of oxalyl chloride is added dropwise to the solution at -60 ° C.
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. The reaction solution was obtained in step 1.
Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidi
1-methanol solution of chloroform in 1 ml was added dropwise.
After stirring at the same temperature for 20 minutes, triethylamine 2m
was added, and the mixture was stirred for 0.5 hour while raising the temperature to room temperature.
The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and then diluted with water and saturated saline.
After the next washing, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Decompress the solvent
The residue obtained is distilled off and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography.
Fee (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1)
Purification afforded 367 mg of the title compound. (Step 3) 4-aminomethyl-1-t-butoxycarbonyl-4-
Synthesis of methylpiperidine Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
A solution of 367 mg of 4-carbaldehyde in 5 ml of methanol
At room temperature, 1.2 g of ammonium acetate and
Add 130 mg of sodium boronate and stir for 1 hour
Was. Dilute the reaction solution with chloroform and add 3N
After washing sequentially with an aqueous solution of lithium and saturated saline, anhydrous sodium sulfate
Dried with thorium. The solvent is distilled off under reduced pressure
The title compound was obtained. (Step 4) 4-benzyloxycarbonylaminomethyl-1-t-
Synthesis of butoxycarbonyl-4-methylpiperidine 4-aminomethyl-1-t-butoxy obtained in step 3
Tetrahydrofuran of carbonyl-4-methylpiperidine
Diisopropylethylamine in a 6 ml solution at room temperature
1 ml, benzyloxycarbonyl chloride 0.3 ml
Next, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate
Diluted with water, washed sequentially with water and saturated saline, and then
Dried with sodium acid. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue is purified by silica gel column chromatography (elution
Medium: hexane / ethyl acetate = 5/1 to 2/1)
This gave 324 mg of the crude title compound. (Step 5) 4-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl
Synthesis of lupiperidine 4-benzyloxycarbonylaminomethyl-1-t-
30 mg of butoxycarbonyl-4-methylpiperidine
Trichloroacetic acid was added to a 2 ml chloroform solution at room temperature.
1 ml was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. Solvent
Evaporate under reduced pressure and azeotrope with a mixed solution of chloroform and toluene.
This gave the title compound. (Step 6) 4-benzyloxycarbonylaminomethyl-1-
｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclyl
Lopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl
Synthesis of 4-methylpiperidine 4-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl
Using lupiperidine, in the same manner as in Step 3 of Reference Example 5
The title compound was prepared. (Step 7) 4-aminomethyl-1-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-Phenylacetyl} -4-methylpiperidine
4-benzyloxycarbonylaminomethyl-1-
｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclyl
Lopentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl
Ru-4-methylpiperidine 16mg ethanol 2m
To the solution, 4 mg of a 10% palladium-carbon catalyst was added,
The mixture was stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was removed.
The residue obtained was dissolved in 1M hydrochloric acid, and
After washing with toluene, the solution is added to a 3N aqueous sodium hydroxide solution.
Basified and extracted with chloroform. Organic layer anhydrous sulfur
By drying over sodium citrate and distilling off the solvent under reduced pressure
3.5 mg of the title compound were obtained as a colorless oil. Reference Example 144-aminomethyl-1-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-ethylpiperidine (Step 1) 1-benzyl-4-ethylpiperidine-4-carbonit
Synthesis of Ryl 1-benzylpiperidine-4-carbonitrile and iodine
The title was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 7 using ethyl chloride.
The compound was prepared. (Step 2) 1-benzyl-4-t-butoxycarbonylaminomethyl
Synthesis of l-4-ethylpiperidine 1-benzyl-4-ethylpiperidine-4-carbonit
To a solution of 100 mg of Ril in 2 ml of tetrahydrofuran, add ice
Under cooling, 38 mg of lithium aluminum hydride was added, and 1
Heated to reflux for an hour. The reaction solution is cooled on ice and sodium sulfate
Decahydrate was added, and the mixture was stirred for 1 hour and filtered through celite.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was added to 0.5
M sodium hydroxide aqueous solution 5ml-dioxane 5ml mixture
Suspension and add 110 mg of dibutyl dicarbonate.
And stirred overnight. Dilute the reaction solution with ethyl acetate,
After washing with a saline solution, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated by thin-layer chromatography.
Graphy (KieselgelTM60F254, Art
5744 (manufactured by Merck), chloroform / methanol =
20/1) to give 34 mg of the title compound. (Step 3) 4-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-ethyl
Synthesis of piperidine 1-benzyl-4-t-butoxycarbonylaminomethyl
Le-4-ethylpiperidine 29 mg ethanol 2 ml
5 mg of palladium hydroxide-carbon catalyst was added to the solution,
The mixture was stirred for 3 hours under a basic atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was reduced.
The title compound was obtained by distillation under reduced pressure. (Step 4) 4-aminomethyl-1-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4-ethylpiperidine
4-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-ethyl
Reference Example 5 The same method as in Steps 3 and 4 using piperidine
To give the title compound as a colorless oil. Reference Example 154- (1-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine (Engineering
Step 1) Synthesis of Nt-butoxycarbonylisonipecotate Ethyl Nt-butoxycarbonylisonipecotate
Dissolve 1.0 g in 50 ml of 90% aqueous methanol solution,
2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added for 1.5 hours
Heated to reflux. After cooling the reaction solution to room temperature,
Extracted and dried over anhydrous magnesium sulfate. Reduce solvent
The residue was distilled under pressure to obtain 873 mg of the title compound. (Step 2) N-methoxy-N-methyl-1-t-butoxycarboni
Synthesis of Luisonipecotamide Nt-butoxycarbonylisonipecotic acid and N,
Reference Example 7 Step Using O-Dimethylhydroxylamine
The title compound was produced in the same manner as in 6. (Step 3) Nt-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmeth
Synthesis of tyl ketone N-methoxy-N-methyl-1-t-butoxycarbonyl
Luisonipecotamide 88mg tetrahydrofuran 3m
1M solution under ice-cooling, 1M methylmagnesium bromide
Add 0.7 ml of lahydrofuran solution and at the same temperature for 2 hours
While stirring. Dilute the reaction solution with ethyl acetate,
After washing sequentially with aqueous ammonium solution and saturated saline, anhydrous
Dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue was purified by silica gel column chromatography (elution
Medium: hexane to hexane / ethyl acetate = 5/1)
To give 38 mg of the title compound. (Step 4) 1-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Synthesis of tyl {-4- (1-oxoethyl) piperidine Nt-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmeth
Reference Example 7, the same as Steps 5 and 6, using tyl ketone
The title compound was produced by the method. (Step 5) 4- (1-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine
1-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Using tyl {-4- (1-oxoethyl) piperidine,
Reference Example 13 The title compound was produced in the same manner as in Step 3
To give a colorless oil. Reference Example 164- (1-aminoethyl) -1-((2R) -2-cycl
Lopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)
Piperidine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
The title was obtained in the same manner as in Reference Example 15 using phenylacetic acid.
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 174- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine (Engineering
Step 1) Nt-butoxycarbonyl-4-piperidylideneacetic acid
Synthesis of ethyl 60% oily sodium hydride 9.1 g of tetrahydrofuran
Diethylphosphonoacetic acid was added to a 200 ml solution under ice-cooling.
38.0 ml of ethyl was added dropwise, and after stirring for 20 minutes, 1-t
-Butoxycarbonyl-4-piperidone 31.4 g of te
A 500 ml solution of trahydrofuran is added dropwise, and at the same temperature
Stir for 40 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate,
Wash sequentially with ammonium chloride aqueous solution, water and saturated saline
Then, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the resulting residue was recrystallized from methanol.
Thus, 33.5 g of the title compound was obtained. (Step 2) Nt-butoxycarbonylpiperidine-4-acetic acid ethyl ester
Synthesis of Nt-butoxycarbonyl-4-piperidylideneacetic acid
10% solution of 355 mg of ethyl in 10 ml of methanol
Add 50 mg of palladium-carbon catalyst and add 3 atm of hydrogen atmosphere.
The mixture was stirred for 13 hours under an atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was decompressed.
Evaporation gave 334 mg of the title compound. (Step 3) Nt-butoxycarbonyl-4-piperidineethanol
Synthesis of Nt-butoxycarbonylpiperidine-4-acetate
263 mg of tetrahydrofuran in a 15 ml solution of ice
Under cooling, 100 mg of lithium aluminum hydride was added,
The mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Sodium sulfate in the reaction solution
・ Add decahydrate, stir for 30 minutes and filter through celite
Was. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (207m).
g was obtained. (Step 4) Methanesulfonic acid Nt-butoxycarbonyl-4-pi
Synthesis of peridylethyl Nt-butoxycarbonyl-4-piperidineethanol
To a solution of 207 mg of tetrahydrofuran in 10 ml of tetrahydrofuran.
0.2 ml of triethylamine and methanesulfo chloride
0.1 ml of Nyl was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
The reaction solution was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated
After successive washing with saline, drying over anhydrous sodium sulfate
Was. The title compound was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure. (Step 5) 4- (2-azidoethyl) -1-t-butoxycarboni
Synthesis of lupiperidine Nt-butoxy methanesulfonate obtained in step 4
N, N-dimethylphos of rubonyl-4-piperidylethyl
Sodium azide 1 at room temperature
After adding 00 mg, the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 0.5 hour. Anti
The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and then successively with water and saturated saline.
After washing, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent distillation under reduced pressure
This gave 260 mg of the title compound. (Step 6) 4- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine
4- (2-azidoethyl) -1-t-butoxycarbonyl
The same method as in Reference Example 7, Steps 5-7, using lupiperidine
To give the title compound as a colorless oil. Reference Example 184- (2-aminoethyl) -1-((2R) -2-cycl
Lopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)
Piperidine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
The title was obtained in the same manner as in Reference Example 17 using phenylacetic acid.
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 194- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -4-methylpi
Peridine (Step 1) Nt-butoxycarbonyl-4-methyl-4-vinyl
Synthesis of piperidine Methyltriphenylphosphonium bromide 160 mg of tet
1.63M n in a 5 ml solution of lahydrofuran under ice-cooling
-Butyl lithium / hexane solution 0.32 ml is dropped
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Add the reaction solution under ice cooling
Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
93 mg of 4-carbaldehyde 2 m of tetrahydrofuran
1 solution was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Reaction solution
Diluted with ethyl acetate, saturated aqueous ammonium chloride,
After washing with saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate
Was. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was
Chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate
= 3/1) to give 15 mg of the title compound. (Step 2) Nt-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Synthesis of 4-ethanol Nt-butoxycarbonyl-4-methyl-4-vinyl
Piperidine 14mg solution in tetrahydrofuran 2ml
2.0M borane-dimethyl sulfide complex under ice cooling
/0.1 ml of tetrahydrofuran solution is added dropwise and brought to room temperature.
The mixture was heated and stirred for 8 hours. Add 3N sodium hydroxide to the reaction solution
0.5 ml of aqueous solution and 0.5 ml of 35% hydrogen peroxide.
After stirring at room temperature for 11 hours, the reaction mixture was
Diluted with water, washed sequentially with water and saturated saline, and then
Dried over magnesium acid. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue obtained is separated by preparative thin-layer chromatography (Kiesel).
gelTM60F254, Art 5744 (manufactured by Merck),
Purified with chloroform / methanol = 20/1)
13 mg of the title compound were obtained. (Step 3) 4- (2-aminoethyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -4-methylpi
Synthesis of Peridine Nt-Butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-
Using 4-ethanol, the same as in Reference Example 17, step 4-6
The title compound was prepared by the method and obtained as a colorless oil.
Was. Reference Example 204- (2-amino-1-methylethyl) -1-{(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl @ pipe
lysine Using Nt-butoxycarbonyl-4-piperidineacetic acid
Reference Example 7, Step 2, then Reference Example 17, Step 3-6
The title compound was prepared in a similar manner and obtained as a colorless solid.
Was. Reference Example 214- (2-amino-1-methylethyl) -1-((2
R) -2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-fe
Nylacetyl) piperidine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
The title was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using phenylacetic acid.
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 224- (1-aminomethylpropyl) -1-{(2R)-
2-((1R) -3,3-difluorocyclopentyl)
-2-hydroxy-2-phenylacetyl @ piperidine Using ethyl iodide and in the same manner as in Reference Example 20
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 234- (2-aminopropyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine Nt-butoxycarbonyl-4-piperidineacetic acid ethyl
To obtain the title compound in the same manner as in Reference Example 15.
And obtained as a colorless solid. Reference Example 244- (2-aminopropyl) -1-((2R) -2-si
Clopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl
Le) piperidine (2R) -2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
Using phenylacetic acid in the same manner as in Reference Example 23
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 254- (2-aminobutyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine Bromination
Using ethyl magnesium, in the same manner as in Reference Example 23
The title compound was prepared as a colorless oily substance. Reference Example 264- (2-aminopentyl) -1-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl dipiperidine Using allylmagnesium bromide, Reference Example 7, Step 7 and Reference
The title compound was produced in the same manner as in Example 23 to give a colorless oil
Obtained as a solid. Reference Example 274- (2-amino-2-methylpropyl) -1-{(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl @ pipe
lysine Nt-butoxycarbonylpiperidine-4-methano
Reference Example 13 Step 2, Reference Example 17 Step 1-2,
Reference Example 7 Step 2 and the same method as Reference Example 7 Step 2-7
To give the title compound as a colorless oil.
Obtained as quality. Reference Example 288-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,8-diazaspiro [4.5] decane (Step 1) 4-allyl-Nt-butoxycarbonylpiperidine-
Synthesis of ethyl 4-carboxylate The title was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 7 using allyl bromide.
The compound was prepared. (Step 2) 4-allyl-Nt-butoxycarbonylpiperidine-
Synthesis of 4-methanol 4-allyl-Nt-butoxyca
Using ethyl rubonyl piperidine-4-carboxylate,
Example 13 The title compound was produced in the same manner as in Step 1.
Was. (Step 3) 8-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-o
Synthesis of oxa-8-azaspiro [4.5] decane 4-allyl-Nt-butoxycarbonylpiperidine-
4-Methanol 89mg tetrahydrofuran 2ml-
To a mixture of 4 ml of water, add 240% sodium periodate under ice-cooling.
mg, 4 ml of 0.1% aqueous solution of osmium tetroxide.
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Sodium sulfite to the reaction solution
Aqueous solution, stirred for 30 minutes and diluted with ethyl acetate.
After washing with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline in that order, anhydrous
Dried over magnesium sulfate. Evaporating the solvent under reduced pressure
Gave 82 mg of the title compound. (Step 4) Nt-butoxycarbonyl-4- (2-hydroxyd
Synthesis of tyl) -4-hydroxymethylpiperidine 8-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-o
Meta of 61 mg of Kisa-8-azaspiro [4.5] decane
Sodium borohydride in ice-cooled 2 ml solution
40 mg was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction solution
Add acetone, dilute with ethyl acetate, water, saturated saline
And dried over anhydrous magnesium sulfate. solvent
Was distilled off under reduced pressure to obtain 53 mg of the title compound. (Step 5) 8-t-butoxycarbonyl-2,8-diazaspiro
[4.5] Synthesis of Decane Nt-butoxycarbonyl-4- (2-hydroxyd
Tyl) -4-hydroxymethylpiperidine,
Example 17 Azide compound obtained in the same manner as in Steps 4 and 5
By treating triphenylphosphine with
A compound was produced. (Step 6) 2-benzyl-8-t-butoxycarbonyl-2,8-
Synthesis of diazaspiro [4.5] decane 8-t-butoxycarbonyl-2,8-diazaspiro
[4.5] Decane 10mg tetrahydrofuran 1ml
Acetic acid 0.01 ml, benzaldehyde at room temperature
0.02 ml, sodium triacetoxyborohydride
30 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. reaction
Dilute the solution with ethyl acetate, add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline.
After sequentially washing with water, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. Dissolution
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated by thin-layer chromatography.
Raffy (Kieselgel)TM60F254, Art5
744 (Merck), chloroform / methanol = 1
5/1) to give 9 mg of the title compound. (Step 7) 8-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Synthesis of tyl {-2,8-diazaspiro [4.5] decane 2-benzyl-8-tert-butoxycarbonyl-2,8-
Reference Example 7, Step 5 using diazaspiro [4.5] decane
The title compound was produced in the same manner as
Obtained as material. Reference Example 292-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,8-diazaspiro [4.5] decane 8-t-butoxycarbonyl-2,8-diazaspiro
[4.5] As in Reference Example 5, Steps 3 and 4 using decane
To give the title compound as a colorless oil.
Was. Reference Example 30(1S, 7R) -9-｛(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4,9-diazabicyclo
[5.3.0] Decane (Step 1) cis-Nt-butoxycarbonyl-3,4-bis (2
Synthesis of -Hydroxyethyl) pyrrolidine cis-8-azabicyclo [4.3.0] non-3-ene
Using Reference Example 5, Step 1 of Reference Example 28 and Steps 3 and 4 of Reference Example 28
The title compound was produced in the same manner as described above. (Step 2) 4-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-cis-
Synthesis of 4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane cis-Nt-butoxycarbonyl-3,4-bis (2
-Hydroxyethyl) pyrrolidine 9.7 g of chloroform
Triethylamine in a 200 ml solution under ice-cooling.
1 and 7 ml of methanesulfonyl chloride at the same temperature.
Stir for 1 hour. Dilute the reaction solution with chloroform,
After washing with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated saline solution in that order, anhydrous magnesium sulfate
Dried with um. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is
Dissolved in 200 ml of Ruen, 21 g of potassium carbonate, ben
7 ml of ziramine was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. reaction
Dilute the solution with ethyl acetate and wash with water and saturated saline
Then, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the resulting residue is purified by silica gel column chromatography.
-(Eluent: chloroform / methanol = 40/1)
And 5.6 g of the title compound was obtained. (Step 3) (1S, 7R) -9-｛(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4,9-diazabicyclo
Synthesis of [5.3.0] decane 4-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-cis-
Using 4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane,
Reference Example 7 The title compound was produced in the same manner as in Steps 5-7.
To give a colorless foam. Reference Example 313-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill @ -3,7-diazabicyclo [3.3.0] octa
Monohydrochloride 3-tert-butoxycarbonyl-3,7-diazabicyclo
Using [3.3.0] octane, Reference Example 5, Steps 3 and 4
The title compound was prepared in the same manner as
Obtained. Reference Example 327-｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,7-diazaspiro [4.5] decane 2-benzyl-7-t-butoxycarbonyl-2,7-
Reference Example 7, Step 5 using diazaspiro [4.5] decane
The title compound was produced in the same manner as in -7 to give a colorless oil.
Obtained as quality. Reference Example 333-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-3,9-diazaspiro [5.5] undecane
Monohydrochloride 3-t-butoxycarbonyl-3,9-diazaspiro
[5.5] Using Undecane, Reference Example 5, Steps 3 and 4,
The title compound was prepared in a similar manner and was obtained as a white solid.
Was. Reference Example 349-｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,9-diazaspiro [5.5] undecane 2-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-2,9-
Reference Example 7 using diazaspiro [5.5] undecane
The title compound was produced in the same manner as in Step 5-7 to give a colorless oil.
Obtained as a solid. Reference Example 35(5R * )-And (5S * ) -2-｛(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-dia
Zaspiro [4.4] Nonane 2-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[4.4] As in Reference Example 5, Steps 3 and 4 using nonane
After performing the reaction described above, preparative thin-layer chromatography (K
ieselgelTM60F254, Art 5744 (Mel
Co., Ltd.), chloroform / methanol / ammonia water =
50/10/1) to separate the diastereomers
For convenience, (5R*)-Title named body
For convenience, the compound (5S*)-Body
Each of the title compounds named as colorless oils
Obtained. Reference Example 362-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl {-4-methyl-2,8-diazaspiro [4.5]
Decane 8-t-butoxycarbonyl-4-methyl-2,8-di
Using Azaspiro [4.5] decane, Reference Example 5, Step 3
The title compound was prepared in the same manner as
Obtained as quality. Reference Example 378-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl} -3-methyl-2,8-diazaspiro [4.5]
Decane 2-benzyl-8-tert-butoxycarbonyl-3-methyl
Using 2,8-diazaspiro [4.5] decane
Example 7 The title compound was produced in the same manner as in Steps 5-7.
To give a colorless oil. Reference Example 388-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl {-4-methyl-2,8-diazaspiro [4.5]
Decane 2-benzyl-8-tert-butoxycarbonyl-4-methyl
Using 2,8-diazaspiro [4.5] decane
Example 7 The title compound was produced in the same manner as in Steps 5-7.
To give a colorless oil. Reference Example 397-｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,7-diazaspiro [3.5] nonane monosalt
Acid salt 2-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[3.5] Same as in Reference Example 5, Step 3-4, using nonane
The title compound was prepared by the method and obtained as a white solid. Reference Example 40(1R * , 6S * )-And (1S * , 6R * ) -3-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
3,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane monohydrochloride
salt 8-t-butoxycarbonyl-cis-3,8-diazabi
Using cyclo [4.3.0] nonane, Reference Example 5, Step 3
After performing the same reaction, preparative thin-layer chromatography
(KieselgelTM60F254, Art 5744
(Merck), hexane / ethyl acetate = 1/2)
Separates diastereomers and provides convenient
Above, (1R*, 6S*T) of the title compound designated
Protected butoxycarbonyl as a highly polar substance
Above, (1S*, 6R*T) of the title compound designated
Protected butoxycarbonyl was obtained, and then
Example 5 Preparation of title compound by treating in the same manner as in Step 4
To give colorless oils, respectively. Reference Example 41(1R * , 6R * )-And (1S * , 6S * ) -8-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
3,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane monohydrochloride
salt 3-benzyl-cis-3,8-diazabicyclo [4.
3.0] Using nonane, the same reaction as in Step 6 of Reference Example 7 was performed.
Followed by silica gel column chromatography (elution
Diastereomer is separated with
As an elution substance, (1R*, 6R*)-Body and naming
Benzyl protected form of the title compound
For convenience, (1S*, 6S*)-Title compound named body
Benzyl-protected product was obtained.
Processed in the same manner as in Step 7 and Reference Example 5, Step 4, to give the title
Compounds were prepared and each was obtained as a colorless solid. Reference Example 42(1R * , 7R * )-And (1S * , 7S * ) -9-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
3,9-diazabicyclo [5.3.0] decane 3-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-cis-
Using 3,9-diazabicyclo [5.3.0] decane,
Reference example 7 After performing the same reaction as in steps 5 and 6,
Thin layer chromatography (Kieselgel)TM60F
254, Art 5744 (manufactured by Merck), chloroform /
Separation of diastereomers with methanol = 20/1)
As a low-polarity substance, (1R*, 7R*)-Body
Protected benzyl compound of the title compound
For convenience, (1S*, 7S*)-Title named body
Benzyl protected form of the compound was obtained, and then
7 was treated in the same manner as in Step 7 to produce the title compound.
Each was obtained as a colorless oil. Reference Example 43(1R * )-And (1S * ) -8-｛(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -1-methyl-
2,8-diazaspiro [4.5] decane 2-benzyloxycarbonyl-8-t-butoxycal
Bonyl-1-methyl-2,8-diazaspiro [4.5]
The same reaction as in Steps 5 and 6 in Reference Example 7 was carried out using decane.
And then high performance liquid chromatography (Chiralp)
ak AD, solvent: hexane / 2-propanol = 9 /
Separate diastereomers in 1) and use them as eluted substances.
For convenience, (1R*)-The title compound
Protected benzyloxycarbonyl, as a post-eluting substance,
For convenience, (1S*)-Benzyme of the title compound designated as isomer
Protected roxycarbonyl, then each
Example 7 Preparation of title compound by treating in the same manner as in Step 7
To give colorless oils, respectively. Reference Example 442-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,7-diazaspiro [4.5] decane 7-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[4.5] As in Reference Example 5, Steps 3 and 4 using decane
To give the title compound as a colorless oil.
Was. Reference Example 45(1R * , 7R * )-And (1S * , 7S * ) -9-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane 4-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-trans
Using -4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane
Reference Example 7 After performing the same reaction as in Steps 5 and 6,
Preparative thin-layer chromatography (Kieselgel)TM6
0F254, Art 5744 (manufactured by Merck), chloroform
Diastereomer is separated by
As a low-polarity substance for convenience (1R*, 7R*)-
Benzyl protected form of the title compound
For convenience, (1S*, 7S*)-Table named body
The benzyl protected form of the title compound was obtained.
Example 7 Preparation of title compound by treating in the same manner as in Step 7
To give colorless oils, respectively. Reference Example 468-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill @ -1-ethyl-2,8-diazaspiro [4.5]
Decane 2-benzyloxycarbonyl-8-t-butoxycal
Bonyl-1-ethyl-2,8-diazaspiro [4.5]
Using decane, a table was prepared in the same manner as in Reference Example 7, Steps 5-7.
The title compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 479-｛(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Tyl} -3-methyl-cis-4,9-diazabicyclo
[5.3.0] Decane 4-benzyl-9-tert-butoxycarbonyl-3-methyl
Lucis-4,9-diazabicyclo [5.3.0] deca
Using the same method as in Reference Example 7, Steps 5-7.
The compound was prepared and obtained as a colorless oil. Reference Example 48(5R * )-And (5S * ) -2-｛(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-dia
Zaspiro [4.5] Decane 7-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[4.5] Reaction similar to that of Step 3 in Reference Example 5 using decane
, Followed by preparative thin-layer chromatography (Kies
elgelTM60F254, Art 5744 (Merck)
Diastere in hexane / ethyl acetate = 1/1)
The omer is separated, and as a low-polar substance, (5
R*T-butoxycarbo of the title compound designated
Protected nyl as a highly polar substance for convenience (5S*)
T-butoxycarbonyl protection of the title compound
Protected body, and then the same as in Example 4, step 4
To give the title compounds, each a colorless oil
Obtained as quality. Reference Example 492-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,7-diazaspiro [3.5] nonane (Step 1) 1-benzyl-4-hydroxymethyl-4-piperidine
Synthesis of Carbonitrile 1-benzyl-4-cyano-4-
87 mg of ethyl piperidinecarboxylate containing 5% hydrous tetra
Boron hydride in 4.2 ml of hydrofuran solution at room temperature
130 mg of sodium was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
Stirred. Acetone is added to the reaction solution, then water is added, and vinegar is added.
Diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kies).
elgelTM60F254, Art 5744 (Merck)
Purified with chloroform / methanol = 10/1)
This gave 44 mg of the title compound. (Step 2) p-toluenesulfonic acid (1-benzyl-4-cyano
Synthesis of -4-piperidyl) methyl 1-benzyl-4-hydroxymethyl-4-piperidine
In a solution of 44 mg of carbonitrile in 3 ml of chloroform,
At room temperature, 0.2 ml of triethylamine, p-toluene chloride
42 mg of sulfonyl were added and stirred at the same temperature for 15 hours.
Then, at room temperature, 4-dimethylaminopyridine 20m
g and p-toluenesulfonyl chloride (20 mg)
And stirred for 10 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate
And washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated saline, and then anhydrous
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The residue obtained is separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese).
lgelTM60F254, Art 5744 (Merck)
And hexane / ethyl acetate = 1/1).
66 mg of the title compound were obtained. (Step 3) 7-benzyl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane
Synthesis of p-toluenesulfonic acid (1-benzyl-4-cyano
66 mg of tetrahydrofura
1.0M lithium hydride solution at room temperature
0.2 ml of a minium / tetrahydrofuran solution is added,
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Ice water is added to the reaction mixture to precipitate it.
After filtration, the filtrate was washed with 3N aqueous sodium hydroxide solution to form a base.
After extraction with chloroform, the solution was extracted with anhydrous magnesium sulfate.
Dried. The title compound is obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
30 mg were obtained. (Step 4) 7-benzyl-2-｛(2R) -2-((1R) -3,
3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2
-Phenylacetyl} -2,7-diazaspiro [3.
5] Synthesis of nonane 7-benzyl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane
11 mg and (2R) -2-((1R) -3,3-diph
(Fluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenyi
Acetic acid 21 mg N, N-dimethylformamide 2 ml
Add 1-hydroxybenzotriazole monohydrate to the solution
40 mg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopro
Pill) 25 mg of carbodiimide monohydrochloride at room temperature
Next, the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours. The reaction solution was
Dilute with chill and wash sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline
Then, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (K
ieselgelTM60F 254, Art 5744 (Mel
Co., Ltd.), chloroform / methanol = 10/1)
Purification gave 18 mg of the title compound. (Step 5) 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Synthesis of tyl {-2,7-diazaspiro [3.5] nonane 7-benzyl-2-{(2R) -2-((1R) -3,
3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy-2
-Phenylacetyl} -2,7-diazaspiro [3.
5] 20% in a solution of 17 mg of nonane in 2 ml of methanol
Add 10 mg of palladium hydroxide-carbon catalyst and add hydrogen atmosphere
The mixture was stirred for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure.
And the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (A
luminiumoxide 60F254, Art 5713
(Merck), chloroform / methanol = 20 /
Purify in 1) to give 8.9 mg of the title compound as a white solid
I got it. Reference example 502-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -6-methyl-2,7-diazaspiro [3.5]
Nonan (Step 1) Synthesis of 4-benzyl-3-methylmorpholin-2-one 1 ml of 2-benzylamino-1-ethanol N, N-
Potassium carbonate is added to a dimethylformamide 20 ml solution.
1.3 g and ethyl 2-bromopropionate (1 ml) at room temperature
, And the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 18 hours. reaction
Dilute the solution with water, wash with diethyl ether, and add 1N
The mixture was acidified with hydrochloric acid and washed with diethyl ether. water
The layer was distilled off under reduced pressure, and 20 ml of toluene was added to the obtained residue.
Then, the mixture was heated under reflux for 15 hours while removing water from the reaction system.
Was. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water,
Wash sequentially with saturated saline and dry over anhydrous sodium sulfate
did. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound 666.
mg was obtained. (Step 2) 2- {benzyl (2-hydroxyethyl) amino} -1
Synthesis of 4-propanol 4-benzyl-3-methylmorpholin-2-one 500
mg of tetrahydrofuran in a 10 ml solution under ice-cooling.
Add 120 mg of lithium aluminum iodide and bring to the same temperature
For 15 minutes. Sodium sulfate / 10 water for the reaction solution
Add the hydrate, stir at room temperature for 1 hour and filter through celite.
Was. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (513 m).
g was obtained. (Step 3) 1-benzyl-4-cyano-2-methyl-4-piperidi
Synthesis of ethyl carboxylate 2- {benzyl (2-hydroxyethyl) amino} -1
-Add 2 ml of thionyl chloride to 513 mg of propanol.
For 1 hour. The reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain
10 ml of N, N-dimethylformamide was added to the residue
1.35 g of potassium carbonate, tetrabutyl bromide
60 mg of ammonium and 261 mg of ethyl cyanoacetate
The mixture was sequentially added at room temperature, and heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. Anti
Dilute the reaction solution with diethyl ether, and add water and saturated saline.
And then dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
The residue obtained was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography.
Chromatography (elution solvent: hexane to hexane / ethyl acetate
= 4/1) to give 230 mg of the title compound.
Was. (Step 4) 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Cyl @ -6-methyl-2,7-diazaspiro [3.5]
Synthesis of Nonane 1-benzyl-4-cyano-2-methyl-4-piperidi
In the same manner as in Reference Example 49, using ethyl carboxylate
The title compound was prepared as a colorless oily substance. Reference Example 512-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill II-2,7-diazaspiro [3.6] decane (Step 1) 2-benzyl-2,7-diazaspiro [3.6] decane
2-benzyl-2-azaspiro [3.5] nonane-7-
On (described in WO98 / 06720) 95 mg of chloropho
0.5 ml of concentrated sulfuric acid and 5 ml of azide
Add 62mg of sodium and heat and stir at 60 ° C for 8 hours
did. Pour the reaction solution into ice water and add 3N aqueous sodium hydroxide
After making the solution basic, chloroform extraction was performed and sulfuric anhydride was used.
Dried with sodium. The solvent was distilled off under reduced pressure.
Add 5 ml of tetrahydrofuran to the residue and dissolve, and bring to room temperature.
And add 40 mg of lithium aluminum hydride.
Heated to reflux for an hour. Under ice-cooling, add sodium sulfate
Add decahydrate, stir at room temperature for 1 hour and filter through celite.
I have. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound 88.
mg was obtained. (Step 2) 2-benzyl-7-t-butoxycarbonyl-2,7-
Synthesis of diazaspiro [3.6] decane 2-benzyl-2,7-diazaspiro [3.6] decane
Di-t was added to a solution of 56 mg of chloroform in 2 ml at room temperature.
-Add 60 mg of butyl dicarbonate and at the same temperature
Stirred for 0.5 hour. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was removed.
The residue is separated by preparative thin-layer chromatography (Kieselge).
lTM60F254, Art 5744 (manufactured by Merck), black
(Formol / methanol = 20/1)
37 mg of the compound were obtained. (Step 3) 7-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[3.6] Synthesis of Decane 2-Benzyl-7-t-butoki
Cicarbonyl-2,7-diazaspiro [3.6] decane
To a solution of 37 mg of methanol in 3 ml, add 20%
A hydrogen atmosphere of 4 atm was added by adding 10 mg of a didium-carbon catalyst.
The mixture was stirred for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure.
This gave 20 mg of the title compound. (Step 4) 7-t-butoxycarbonyl-2-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-dia
Synthesis of Zaspiro [3.6] decane 7-t-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro
[3.6] Using decane, Reference Example 49: Same as step 4
The title compound was produced by the method. (Step 5) 2-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Synthesis of tyl {-2,7-diazaspiro [3.6] decane 7-t-butoxycarbonyl-2-{(2R) -2-
((1R) -3,3-difluorocyclopentyl) -2
-Hydroxy-2-phenylacetyl} -2,7-dia
20 mg of Zaspiro [3.6] decane in 10% hydrochloric acid-meta
The mixture was dissolved in 2 ml of ethanol and stirred at room temperature for 15 hours. Anti
The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated by thin-layer chromatography.
Graphy (KieselgelTM60F254, Art
5744 (manufactured by Merck), chloroform / methanol /
28% aqueous ammonia = 50/10/1)
10 mg of the title compound were obtained as a white solid. Reference Example 52(1R * , 6R * )-And (1S * , 6S * ) -7-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
3,7-diazabicyclo [4.2.0] octane (Step 1) 4-amino-1-benzyl-1,2,5,6-tetrahi
Synthesis of methyl dro-3-pyridinecarboxylate 1-benzyl-4-oxo-3-piperidinecarboxylic acid
A solution of 2.9 g of methyl monohydrochloride in 20 ml of methanol
1.1 g sodium cyanoborohydride and sodium chloride
A solution of 1.2 g of lead in 60 ml of methanol, 28% ammonia
Add 10 ml of water at room temperature and stir at the same temperature for 15 hours
did. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added.
Wash sequentially with Japanese saline and dry over anhydrous magnesium sulfate
did. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound 2.5.
6 g were obtained. (Step 2) 1-benzyl-cis-4-t-butoxycarbonylamido
Synthesis of methyl no-3-piperidinecarboxylate 4-amino-1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro
1.3 g of methyl dro-3-pyridinecarboxylate acetic acid 8
sodium cyanoborohydride at 10 ° C.
1.6 g was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Reaction solution
Diluted with water and made basic with potassium carbonate. Next
Diluted with 10 ml of 1,4-dioxane at room temperature
1.8 g of di-t-butyl dicarbonate was added, and the temperature was the same.
For 1 hour. Dilute the reaction solution with ethyl acetate,
After washing sequentially with water and saturated saline, anhydrous magnesium sulfate
And dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified on silica.
Gel column chromatography (elution solvent: hexane
/ Ethyl acetate = 2/1) to give the title compound 390
mg was obtained. (Step 3) 1-benzyl-cis-4-t-butoxycarbonylamido
Synthesis of no-3-piperidinemethanol 1-benzyl-cis-4-t-butoxycarbonylamido
390 mg of methyl no-3-piperidinecarboxylate
Lithium hydride in 6 ml of lahydrofuran solution under ice-cooling
Add 100mg of aluminum and stir at the same temperature for 1 hour
did. Add sodium sulfate decahydrate to the reaction mixture,
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered through celite. The filtrate is distilled under reduced pressure.
Removal gave 342 mg of the title compound. (Step 4) cis-3-benzyl-3,7-diazabicyclo [4.
2.0] Synthesis of octane 1-benzyl-cis-4-t-butoxycarbonylamido
No-3-piperidine methanol (46 mg) was added to 10% hydrochloric acid-
Dissolve in methanol (2 ml) and stir at room temperature for 15 hours
Was. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and chloroform was added to the resulting residue.
4 ml, and 1.5 ml of thionyl chloride at room temperature.
And heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain
4 ml of ethanol was added to the residue and dissolved at room temperature.
Add 1 ml of N sodium hydroxide aqueous solution and heat for 6 hours.
Shed. The reaction solution was diluted with water and extracted with chloroform.
Dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain
The obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kies).
elgelTM60F254, Art 5744 (Merck)
), Chloroform / methanol / 28% ammonia water
= 50/10/1) and 15 mg of the title compound
Obtained. (Step 5) (1R*, 6R*)-And (1S*, 6S*) -3-Benzy
Le-7-｛(2R) -2-((1R) -3,3-diflu
Orocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenyl
Acetyl {-3,7-diazabicyclo [4.2.0]
Synthesis of butane (2R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclo
Pentyl) -2-hydroxy-2-phenylacetic acid 22m
g of N, N-dimethylformamide in 1 ml of solution at room temperature.
Add 14 mg of 1,1'-carbonyldiimidazole
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then cis at room temperature
-3-benzyl-3,7-diazabicyclo [4.2.
0] Octane 16 mg N, N-dimethylformamide
One ml of the solution was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours. reaction
Dilute the solution with ethyl acetate and wash sequentially with water and saturated saline
After the purification, it was dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure
And the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (K
ieselgelTM60Ftwenty five Four, Art 5744 (Mel
Co., Ltd.), chloroform / methanol = 20/1)
Separates diastereomers and provides convenient
Above, (1R*, 6R*6.)-The title compound, designated as
3 mg, as a highly polar substance, (1S*, 6S*)
-9.6 mg of the title compound, designated as isomer, were obtained. (Step 6) (1R*, 6R*)-And (1S*, 6S*) -7-｛(2
R) -2-((1R) -3,3-difluorocyclopen
Tyl) -2-hydroxy-2-phenylacetyl}-
Synthesis of 3,7-diazabicyclo [4.2.0] octane (1R*, 6R*)-And (1S*, 6S*) -3-Benzy
Le-7-｛(2R) -2-((1R) -3,3-diflu
Orocyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenyl
Acetyl {-3,7-diazabicyclo [4.2.0]
Using the same method as in Step 5 of Reference Example 49.
To give the title compounds, each a colorless oil
As obtained. Reference Example 53(1S, 7R) -4-{(2R) -2-((1R)-
3,3-difluorocyclopentyl) -2-hydroxy
-2-phenylacetyl} -4,9-diazabicyclo
[5.3.0] Decane 4-benzyl-9-t-butoxycarbonyl-cis-
Using 4,9-diazabicyclo [5.3.0] decane,
Reference Example 14 Steps 3 and 4 and Reference Example 5 Method similar to Step 4
To give the title compound, which was obtained as a colorless solid. Reference Example 542-{(2R) -2-((1R) -3,3-difluoro
Cyclopentyl) -2-hydroxy-2-phenylace
Chill @ -2,7-diazabicyclo [3.3.0] octa
In 2-t-butoxycarbonyl-2,7-diazabicyclo
Using [3.3.0] octane, Reference Example 14, Step 4 and
Reference Example 51 The title compound was treated in the same manner as in Step 5 to give the title compound.
Prepared and obtained as a colorless oil. Formulation Example 1 0.1 g of the compound of Example 1 is dissolved in 900 ml of physiological saline.
And add saline to bring the total volume to 1000 ml.
And then sterilized with a membrane filter with a pore size of 0.25 μm
Filtered. 1 ml of this solution sterilized ampoule
To give an inhalation solution. Formulation Example 2 10 g of the compound of Example 1 and 70 g of lactose were uniformly mixed,
Fill 100 mg of the mixed powder into a special powder inhaler,
(Inhalation 400 μg).
【０２０６】[0206]
【発明の効果】本発明の化合物は選択的ムスカリンＭ3
受容体拮抗作用を有することから副作用が少なく安全で
あり、また、吸入投与法においても優れた薬理効果及び
その作用持続性を示すことから、呼吸器系疾患等の処置
剤として有用である。The compound of the present invention is selectively muscarinic M 3
Since it has a receptor antagonism, it is safe with few side effects, and exhibits an excellent pharmacological effect and sustained action even in an inhalation administration method, and thus is useful as a therapeutic agent for respiratory diseases and the like.
【０２０７】[0207]
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/415 ６０５ 31/435 ６０５ 31/435 ６０５ ６０７ ６０７ 31/445 31/445 31/50 ６０３ 31/50 ６０３ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ 471/10 １０１ 471/10 １０１ 487/04 １３７ 487/04 １３７ １５０ １５０ 487/10 487/10 (72)発明者 川上 久美子 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 大脇 健二 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 錦辺 優 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA04 BB02 BB04 CC04 CC10 EE02 FF02 FF04 FF05 GG03 HH01 4C054 AA02 CC03 DD13 DD24 EE01 FF16 4C065 AA04 AA11 BB04 CC01 DD02 EE02 HH03 JJ03 KK05 LL03 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 CB03 CB05 CB11 MA01 MA04 MA13 NA14 ZA34 ZA59 ZC42Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat II (reference) A61K 31/415 605 A61K 31/415 605 31/435 605 31/435 605 607 607 31/445 31/445 31/50 603 31/50 603 31/55 31/55 C07D 471/04 104 C07D 471/04 104Z 471/10 101 471/10 101 487/04 137 487/04 137 150 150 487/10 487/10 (72) Inventor Kawakami Kumiko 3, Okubo, Tsukuba, Ibaraki Pref., Within Tsukuba Research Laboratories, Ltd. (72) Inventor Kenji Owaki 3, Okubo, Tsukuba, Ibaraki Pref. 3 Okubo, Tsukuba-shi Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tsukuba Research Laboratories F-term (reference) 4C050 AA01 AA04 BB02 BB04 CC04 CC10 EE02 FF02 FF04 FF05 GG03 HH01 4C054 AA02 CC03 DD13 DD24 EE01 FF16 4C065 AA03 JJ03 CC03 DD03 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 CB03 CB05 CB11 MA01 MA04 MA13 NA14 ZA34 ZA59 ZC42
Claims (15)
アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の
直鎖状アルキレン基を意味し；Ａｒはハロゲン原子、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリ−ル基又はヘテ
ロアリール基を意味し；ｋ、ｍ及びｎは、それぞれ独立
して、０又は１を意味し；Ｒ1はフッ素原子で置換され
ていてもよい炭素数４又は５のシクロアルキル基を意味
し；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子若しく
は炭素数１ないし８のアルキル基を意味するか、又はそ
れらのいずれか一方がＲ4と一緒になって低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状ア
ルキレン基を意味し；Ｒ4は水素原子若しくはフェニル
基に置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキ
ル基を意味するか、又はＲ2若しくはＲ3のいずれか一方
と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ5は水素原子、低
級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8で表される基を意味
し；Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｒ7及
びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する］で表される化合物又はその塩。1. A compound of the general formula (I) [Wherein A 1 , A 2 and A 3 each independently represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group; Ar is a halogen atom, a lower alkyl group; An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group; k, m and n are each independently 0 or 1 R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom; R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 either it means an alkyl group, or one of them means a straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group together with R 4; R 4 is hydrogen Substituted with an atom or phenyl group Or even means an alkyl group of from 10 C 1 -C, or R 2 or one of R 3 and together have the meanings given above; R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or -N ( R 7 ) represents a group represented by R 8 ; R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group]. A compound represented by the formula or a salt thereof.
合物。2. The compound according to claim 1, wherein Ar is a phenyl group.
は５のシクロアルキル基である請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom.
がシクロペンチル基である請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein the cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms of R 1 is a cyclopentyl group.
基である請求項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a 3,3-difluorocyclopentyl group.
ン基又はエチレン基、かつ、ｋ及びｍがともに１である
請求項１記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein A 1 and A 2 are each independently a methylene group or an ethylene group, and k and m are both 1.
求項１記載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein A 1 is a methylene group and m is 0.
ｎが１である請求項１記載の化合物。8. A 3 is methylene or ethylene group and,
The compound according to claim 1, wherein n is 1.
Ｒ4が一緒になってメチレン基、エチレン基又はトリメ
チレン基である請求項８記載の化合物。9. The compound according to claim 8, wherein A 3 is an ethylene group, n is 1, and R 2 and R 4 are together a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group.
１、かつ、Ｒ3及びＲ 4が一緒になってメチレン基又はエ
チレン基である請求項８記載の化合物。10. AThreeIs a methylene group or an ethylene group, and n is
1, and RThreeAnd R FourTogether form a methylene group or
The compound according to claim 8, which is a tylene group.
が水素原子である請求項１記載の化合物。11. R 5 is a hydrogen atom or an amino group, and R 6
The compound according to claim 1, wherein is a hydrogen atom.
アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の
直鎖状アルキレン基を意味し；Ａｒはハロゲン原子、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリ−ル基又はヘテ
ロアリール基を意味し；ｋ、ｍ及びｎは、それぞれ独立
して、０又は１を意味し；Ｒ1はフッ素原子で置換され
ていてもよい炭素数４又は５のシクロアルキル基を意味
し；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子若しく
は炭素数１ないし８のアルキル基を意味するか、又はそ
れらのいずれか一方がＲ4と一緒になって低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状ア
ルキレン基を意味し；Ｒ4は水素原子若しくはフェニル
基に置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキ
ル基を意味するか、又はＲ2若しくはＲ3のいずれか一方
と一緒になって前記の意味を有する］で表される化合物
又はその塩と、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｌは脱離基を意味し；Ｒ5pは水素原子、低級ア
ルキル基又は−Ｎ（Ｒ7p）Ｒ8pで表される基を意味し；
Ｒ6pはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基
を意味し；Ｒ7p及びＲ8pは、それぞれ独立して、アミノ
基若しくはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する］で表される化合物又はその塩とを反応
させ、一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａｒ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5p及びＲ6 pは前記の意味を有する］
で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ、保護基
を除去することを特徴とする、一般式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基又は−Ｎ
（Ｒ7）Ｒ8で表される基を意味し；Ｒ6は水素原子又は
低級アルキル基を意味し；Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立
して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ａ1、
Ａ2、Ａ3、Ａｒ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は
前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩の製
造法。12. A compound of the general formula (II) [Wherein A 1 , A 2 and A 3 each independently represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group; Ar is a halogen atom, a lower alkyl group; An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group; k, m and n are each independently 0 or 1 R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom; R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 either it means an alkyl group, or one of them means a straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group together with R 4; R 4 is hydrogen Substituted with an atom or phenyl group Or even means an alkyl group of from 10 C 1 -C, or compound, or a salt thereof represented by one and together have the meanings given above] of R 2 or R 3, the general formula (III ) [Wherein, L represents a leaving group; R 5p represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group represented by —N (R 7p ) R 8p ;
R 6p represents a protecting group for an imino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7p and R 8p each independently represent a protecting group for an amino or imino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group. With a compound represented by the following formula or a salt thereof to obtain a compound represented by the general formula (IV): [Wherein A 1 , A 2 , A 3 , Ar, k, m, n, R 1 ,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5p and R 6 p have the meaning given above]
Or a salt thereof, wherein a protecting group is removed if necessary. [Wherein, R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or -N
(R 7 ) means a group represented by R 8 ; R 6 means a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; A 1 ,
A 2 , A 3 , Ar, k, m, n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings] or a salt thereof.
アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の
直鎖状アルキレン基を意味し；Ａｒはハロゲン原子、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリ−ル基又はヘテ
ロアリール基を意味し；ｋ、ｍ及びｎは、それぞれ独立
して、０又は１を意味し；Ｒ1はフッ素原子で置換され
ていてもよい炭素数４又は５のシクロアルキル基を意味
し；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子若しく
は炭素数１ないし８のアルキル基を意味するか、又はそ
れらのいずれか一方がＲ4と一緒になって低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状ア
ルキレン基を意味し；Ｒ4は水素原子若しくはフェニル
基に置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキ
ル基を意味するか、又はＲ2若しくはＲ3のいずれか一方
と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ5は水素原子、低
級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8で表される基を意味
し；Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｒ7及
びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する］で表される化合物又はその塩を有効成
分とするムスカリンＭ3受容体が関与する疾患の処置
剤。13. A compound of the general formula (I) [Wherein A 1 , A 2 and A 3 each independently represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group; Ar is a halogen atom, a lower alkyl group; An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group; k, m and n are each independently 0 or 1 R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom; R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 either it means an alkyl group, or one of them means a straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group together with R 4; R 4 is hydrogen Substituted with an atom or phenyl group Or even means an alkyl group of from 10 C 1 -C, or R 2 or one of R 3 and together have the meanings given above; R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or -N ( R 7 ) means a group represented by R 8 ; R 6 means a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group]. treatments of diseases represented by a compound or muscarinic M 3 receptor a salt thereof as an active ingredient is involved.
アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の
直鎖状アルキレン基を意味し；Ａｒはハロゲン原子、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリ−ル基又はヘテ
ロアリール基を意味し；ｋ、ｍ及びｎは、それぞれ独立
して、０又は１を意味し；Ｒ1はフッ素原子で置換され
ていてもよい炭素数４又は５のシクロアルキル基を意味
し；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子若しく
は炭素数１ないし８のアルキル基を意味するか、又はそ
れらのいずれか一方がＲ4と一緒になって低級アルキル
基で置換されていてもよい炭素数１ないし３の直鎖状ア
ルキレン基を意味し；Ｒ4は水素原子若しくはフェニル
基に置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキ
ル基を意味するか、又はＲ2若しくはＲ3のいずれか一方
と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ5は水素原子、低
級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8で表される基を意味
し；Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｒ7及
びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する］で表される化合物又はその塩を有効成
分とする、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢
性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫又は鼻炎の処置剤。14. A compound of the formula (I) [Wherein A 1 , A 2 and A 3 each independently represent a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by a lower alkyl group; Ar is a halogen atom, a lower alkyl group; An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group; k, m and n are each independently 0 or 1 R 1 represents a cycloalkyl group having 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom; R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 either it means an alkyl group, or one of them means a straight-chain alkylene group having 3 having 1 to carbon atoms which may be substituted with a lower alkyl group together with R 4; R 4 is hydrogen Substituted with an atom or phenyl group Or even means an alkyl group of from 10 C 1 -C, or R 2 or one of R 3 and together have the meanings given above; R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or -N ( R 7 ) represents a group represented by R 8 ; R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group]. A therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, chronic airway obstruction, pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema or rhinitis, comprising a compound represented by the formula or a salt thereof as an active ingredient.
処置剤。15. The treatment agent according to claim 13, which is an inhalant.
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-
1999
- 1999-07-30 JP JP11217195A patent/JP2001039950A/en not_active Expired - Lifetime
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