JP2000515147A - アニリノペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキル；Ｒ₃およびＲ₄は互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル；Ｒ₅はフェニルまたはシクロヘキシル；そしてＲ₆およびＲ₇は互いに独立して低級アルキルまたは窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、４−低級アルキルピペリジノ、１,２,４−トリアゾル−１−イルまたは１,２,４−トリアゾル−４−イルを形成する〕の化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩に関する。これらの化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であり、従って、例えば、ＡＩＤＳまたはその初期段階の処置に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】 アニリノペプチド誘導体 本発明は、レトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの基質等配電子として 使用することができるヘテロ環式アニリノベンジルアザヘキサン誘導体およびそ の塩、これらの化合物およびそれらの塩の製造法、これらの化合物およびそれら の塩を含む医薬組成物およびこれらの化合物またはそれらの塩の、ヒトまたは動 物の治療的または診断的処置のためのもしくは医薬製剤を製造するための(単独 またはレトロウイルスに対して活性な他の活性化合物と組み合わせた)使用に関 する。発明の背景 ＵＮの概算によると、約２千８百万人が“ヒト免疫不全ウイルス”、即ち、Ｈ ＩＶ−１またはＨＩＶ−２に感染している。感染患者において、この疾患は、Ａ ＲＤＳのような初期段階を経て、および非常に少ない例外を除いて、“後天性免 疫不全症候群”またはＡＩＤＳと呼ばれる免疫系の疾患を発症する。圧倒的大多 数において、この疾病は遅かれ早かれ感染患者の死を導く。 ＡＩＤＳのようなレトロウイルス疾患の処置のために、今日まで、レトロウイ ルスＲＮＡのＤＮＡへの変換に活性な酵素である逆転写酵素阻害剤、例えば３' −アジド−３'−デオキシチミジン(ＡＺＴ)またはジデオキシイノシン(ＤＤＩ) およびまたホスホノギ酸三ナトリウム、アンモニウム２１−タンスグト−９−ア ンチモニエート、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１,２,４−トリアゾール−３− カルボキシアミドおよびジデオキシシチジンおよびまたアドリアマイシンの使用 が優先されている。これに加えて、ヒトの免疫系の特定の細胞に存在し、これら の細胞への感染性ウイルス粒子の固定および導入、および結果として体へのその 感染の能力をになう感染Ｔ４細胞レセプターの、例えば、組換え分子または分子 フラグメントとしての導入が研究されている。これは、ウイルス結合部位を遮断 し、ビリオンがもはや細胞に結合できないようにする。使用はまた、このウイル スが細胞膜に浸透するのを防止する他の手段として用いられるポリマンノアセテ ートのような化合物の使用をもたらす。 サキナビル[Ｎ−tert−ブチルデカヒドロ−２−[２(Ｒ)ヒドロキシ−４−フェ ニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−２−キノリルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル]ブチル]− (４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキシアミド(Ｒｏ31-8959)；Ho ffmann LaRoche]は、感染を制御すると認められた、いわゆるレトロウイルスア スパルテートプロテアーゼの最初の阻害剤である。他は、それ以後続く(Merckか らのインジナビルおよびAbbottのリトナビル)。 加えて、その機能を下記のように特徴付けできる酵素であるレトロウイルスア スパルテートプロテアーゼの多くの他の阻害剤の開発が進んでいる： ＡＩＤＳウイルス、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２および他のレトロウイルス 、例えば、ネコ(ＦＩＶ)およびサル(ＳＩＶ)の対応するウイルスにおいて、ＨＩ Ｖプロテアーゼのようなアスパルテートプロテアーゼは、例えば、ウイルスコア タンパク質のタンパク質分解的成熟に作用する。このタンパク質分解的成熟無し では、感染性ウイルス粒子は形成されない。ウイルス成熟におけるＨＩＶ−１プ ロテアーゼまたはＨＩＶ−２プロテアーゼのような該アスパルテートプロテアー ゼの中心的役割、および例えば、感染細胞培養で得られた実験結果は、このプロ テアーゼによりもたらされる成熟段階の有効な防止が、インビボで成熟ビリオン の集合を防止するように思える。結果として、このプロテアーゼ阻害剤は、治療 的に使用できる。 本発明の目的は、特に、細胞内でのウイルス増幅の促進された阻害作用を有し 、サキナビル、リトナビルおよびインダビルのような既知の化合物に耐性なもの を含む多くのウイルス株に対して高い程度の抗ウイルス活性を有し、そして特に 好ましい薬理学的特性、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または 高い血中レベルおよび／または高い選択性のような良好な薬物動態を有する、新 規タイプの化合物を利用可能とすることである。発明の詳細な説明 本発明のアザヘキサン誘導体は、式Ｉ〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、低級アルキルまたは低級アルコキシ −低級アルキル； Ｒ₃およびＲ₄は互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル； Ｒ₅はフェニルまたはシクロヘキシル；そして Ｒ₆およびＲ₇は互いに独立して低級アルキルまたは窒素原子と共に、ピロリジノ 、ピペリジノ、４−低級アルキルピペリジノ、１,２,４−トリアゾル−１−イル または１,２,４−トリアゾル−４−イルを形成する〕 の化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩である。 これらの化合物は、下記に説明のように予期しないほど良好で、驚くべき陽性 の薬理学的特性を有し、合成が比較的単純である。 本明細書の内容において、上記および下記で使用されている一般的用語は、好 ましくは特記しない限り以下の意味を有する： 接頭語“低級”は、７を超えない、特に４を超えない炭素原子を有する基を意 味し、非分枝であるか、１回または１回以上分枝している基が可能である。 低級アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルは、特にtert−ブチル、sec−ブチル、 イソブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチルまたは特にメチ ルである。 化合物、塩などが複数で示される限り、これは常に１つの化合物、１つの塩等 を意味する。 存在し得る不斉炭素原子、例えば、基Ｒ₃およびＲ₄に結合した炭素原子は、 (Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在 でき、(Ｓ)立体配置が、基Ｒ₃および／または基Ｒ₅を担持する式Ｉの化合物の炭 素原子の場合、好ましい。従って、本化合物は異性体混合物として、または純粋 異性体として、好ましくは鏡像異性体的に純粋なジアステレオマーとして存在で きる。 低級アルコキシ−低級アルキルは好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ−低級アルキ ル(式中、アルキル基は分枝または非分枝であり得る)であり、特にエトキシエチ ルまたはメトキシメチルである。 sec−低級アルキルまたはtert−低級アルキルは、特にsec−ブチル、tert−ブ チルまたはイソプロピルである。 ピロリジノはピロリジン−１−イルである。ピペリジノはピペリジン−１−イ ルである。４−低級アルキルピペリジノは特にＮ−メチルピペリジン−４−イル である。 好ましくは、式Ｉの化合物は式Ｉａ 〔式中、基は上記または下記で定義の通り〕 を有する。 塩は、最初にそして主に式Ｉの製薬学的に使用可能な塩である。 これらの塩は、例えば、塩基ｐ−Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−(Ｃ₆Ｈ₅)−ＣＨ₂担持窒素原子を 有する式Ｉの化合物から強酸の酸付加塩として形成され、強酸は好ましくは無機 酸、例えば、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸または強有機ス ルホン酸、硫黄含有酸またはリン含有酸、またはＮ−置換スルファミン酸(好ま しくは：ｐＫａ＜１)と理解される。ピペリジノまたは４−低級アルキルピペリ ジノのような塩基性ヘテロ環基が存在する場合、他の塩が、当業者が容易に推測 または実測できる塩強度に依存して存在できる。これらの塩は、特に有機または 無機酸との酸付加塩、特に製薬学的に利用可能な塩を含む。適当な無機酸の例は 、対応する式Ｉの化合物の塩基強度に依存して、塩酸のようなハロゲン化水素酸 ；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸の例は、カルボン酸、ホスホン酸、 スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デ カン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、 グルコースモノカルボン酸、フマール酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、 スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラク タル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ 酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸またはＮ−アセチルシステインのようなアミ ノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸 、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１,６− ２リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキ サンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または ３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、 ２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フ タル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、 メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン −１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１, ５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸 、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸 、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸または他のア スコルビン酸のような有機プロトン酸である。 製薬学的に不適当な塩、例えばピクリン酸塩また過塩素酸塩もまた単離または 精製目的で使用できる。治療的に使用するのは製薬学的に利用可能な塩または遊 離化合物(所望により医薬製剤の形)であり、従ってこれらが好ましい。 遊離形と、例えば、新規化合物の精製のために、またはそれらを同定する目的 で中間体として使用できる塩も含むその塩の形の本発明の化合物の密接な関係の 結果、適当な場合、遊離化合物は、また、上記および下記で、対応する塩と類似 および適当と理解される。 式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。それらは抗レトロウイルス活 性を、特にＡＩＤＳの原因病原体と見なされるＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイ ルスに対して有し、驚くべきことに、レトロウイルスアスパルテートプロテアー ゼに対して有効な他の化合物との組み合わせで、相乗効果を有し得る。式Ｉの化 合物は、レトロウイルスアスパルテートプロテアーゼの阻害剤、特にＨＩＶ−１ またはＨＩＶ−２アスパルテートプロテアーゼの阻害剤であり、従って、ＡＩＤ Ｓまたはその初期段階(例えば、ＡＲＤＳ)の処置に適している。式Ｉの化合物は またＳＩＶ(サルにおける)またはＦＩＶ(ネコにおける)のような対応する動物の レトコウイルスに対しても作用を有する。 本明細書の内容において、式Ｉの化合物は、特に有利であり、重要な薬理学的 作用を有し、例えば、細胞試験において、例えば、ＭＴ２細胞で他のプロテアー ゼ阻害剤に耐性のものを含む異なるウイルス株に非常に高い抗ウイルス活性を有 し、良好な薬物動態、例えば、高いバイオアベイラビリティー、高い選択性およ び特に高い血中レベル(経口投与の場合でさえ)を有する。 ＨＩＶ−１プロテアーゼのタンパク質分解活性における式Ｉの化合物の阻害作 用は、既知の方法(A．D．Richards et al.，J．Biol．Chem．265(14)，7733-6(1 990)参照)を使用して証明できる。この場合、ＨＩＶ−１プロテアーゼ(製造：S ．Billich et al.，J．Biol．Chem．263(34)，17905-8(1990)参照)の阻害活性を 、イコサペプチドＲＲＳＮＱＶＳＱＮＹＰＩＶＱＮＩＱＧＲＲ(ＨＩＶ−１プロ テアーゼの人工基質、この基質は既知の方法のペプチド合成により製造(J．Schn eider et al.，Cell 54，363-368(1988)参照)および、基質アナログとして、ｇ ａｇ前駆体タンパク質(ＨＩＶ−１プロテアーゼの天然基質)の開裂部位を含む) の存在下、測定する。この基質およびその開裂生産物は、高速液体クロマトグラ フィー(ＨＰＬＣ)で分析する。 試験する活性化合物は、ジメチルスルフオキシドに溶解する。酵素的試験は、 ２０ｍＭ β−モルホリノエタンスルホン酸(ＭＥＳ)緩衝液、ｐＨ６.０中の適 当な希釈の阻害剤を、試験混合物に添加することにより行う。後者は、ＭＥＳ緩 衝液、ｐＨ６.０中の上記イコサペプチド(１２２μＭ)を含み、１００μｌを試 験サンプル当たりに含む。反応をＨＩＶ−１プロテアーゼ溶液１０μｌの添加に より開始し、３７℃で１時間インキュベーションした後に、０.３Ｍ ＨＣｌＯ₄ １０μｌの添加により停止させる。サンプルを１０，０００×ｇで５分遠心した トされたシリカゲルを基本)に充填する。非開裂イコサペプチドおよびその開裂 生産物を以下の勾配を使用してカラムから溶出する：１５分にわたる１００％溶 出液１→５０％溶出液１＋５０％溶出液２(溶出液１：１０％アセトニトリル、 ９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)；溶出液２：７５％アセトニト リル、２５％Ｈ₂Ｏ、０.０８％ＴＦＡ)、流速１ml／分。溶出ペプチドフラグメ ントを、開裂生産物のピーク高を２１５nmで測定することにより定量する。 式Ｉの化合物は、ナノモル範囲で阻害作用を有する；それらは、好ましくは約 ３×１０^-7から５×１０^-9Ｍ、好ましくは９×１０^-8から９×１０^-9ＭのＩＣ₅₀ 値を有する(ＩＣ₅₀＝ＨＩＶ−１プロテアーゼの活性を、阻害剤無しのコントロ ールと比較して５０％低下させる濃度)。 ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害作用を測定するための別法(Matayoshi e t al.，Science 247，954-8(1990)参照、本明細書で修飾)を下記のように概説す る：プロテアーゼ(精製、Leuthardt et al.，FEBS Lett．326，275-80(1993)参 照)をアッセイ緩衝液１００μｌ(２０mm ＭＥＳ、ｐＨ６.０；２００mm Ｎａ Ｃｌ；１ｍＭ ジチオスレイトール；０.０１％ポリエチレングリコール(平均分 子量６０００から８０００Ｄａ)中、フルオロジェニック基質ＳＣ４４００(４− (４−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイル−γ−アミノブチリル−Ｓｅｒ− Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮＳ(ＥＤ ＡＮＳ＝５−(２−アミノエチルアミノ)−１−ナフタレンスルホン酸);Neosyste m Laboratoire，France)と共に室温でインキュベートする。反応を０.０３Ｍ ＨＣｌＯ₄ ９００μｌの添加により停止させる。ＨＩＶ−１プロテア ーゼの活性は、λex＝３３６、λem＝４８５nmの蛍光の増加を測定することによ り測定する。式Ｉの化合物のＩＣ₅₀値は、アッセイでプロテアーゼ活性を５０％ 阻害するのに必要な化合物の濃度として決定する。多くの値は、関連した式Ｉの 化合物の少なくとも５つの濃度由来の値および各濃度の３倍測定から得たコンピ ューター製造グラフから測定する。 更なる試験において、通常にＨＩＶに感染した細胞は、式Ｉの化合物によりこ のような感染から保護されるか、または式Ｉの化合物が少なくともこのような感 染を遅らせることを更に証明できる。HIV-1/MNで感染させたＭＴ２細胞を本試験 に使用する。ＭＴ２細胞をＨＴＬＶ−１(白血病をもたらすウイルス)で形質転換 し、このウイルスの連続的生産者である；この理由のために、それらは特にＨＩ Ｖの細胞変性作用に感受性である。ＭＴ２細胞は、AIDS Research and Referenc e Reagent Program，Divison of AIDS，NIAID，NIHを介して、Douglas Richman 博士から得られる(J．Biochem．263，5870-5875(1988)およびまたScience 229， 563-6(1985)参照)。ＭＴ２細胞は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、グルタミン および標準抗生物質添加ＲＰＭＩ１６４０培地(Gibco，Scotland；RPMIはグルタ ミン無しのアミノ酸混合物を含む)での培養で維持する。細胞およびまた感染に 使用するウイルスストック溶液(HIV-1/MN)は、いずれの場合もマイコプラズマ・ フリーである。ウイルスストック溶液は、またAIDS Research and Reference Re agent Program，Divison of AIDS，NIAID，NIHを介して、Robert Gallo博士から 得られる細胞系である永久感染細胞系H9/HIV−1/MNの細胞培養上清として調製す る(またScience 224，500-3(1984)およびScience 226，1165-70(1984)参照)。HI V−1/MNウイルスストック溶液の力価(ＭＴ２細胞での力価測定により測定)は４. ２×１０⁵ＴＣＩＤ５０／ml(ＴＣＩＤ５０＝組織培養感染用量＝ＭＴ２細胞の５ ０％に感染する用量)である。式Ｉの化合物の感染阻害作用を測定するために、 培養培地中の関連試験物質５０μｌおよび１００μｌ中のHIV-1/MNのＴＣＩＤ５ ０を、最初に９６ウェルマイクロタイタープレート(丸底)の培養培地５０μｌに 導入した２×１０⁴指数関数生育ＭＴ２細胞に添加する。４日間のインキュベー ション後(３７℃、５％ＣＯ₂下)、いずれの場合も上清１０μｌを各ウェルから 回収し、−２０℃に貯蔵する。ウイルス関連 逆転写酵素の活性を測定するために、逆転写酵素カクテル３０μｌを各サンプル に添加する。逆転写酵素カクテルは、５０ｍＭトリス(α,α,α−トリス(ヒドロ キシメチル)−メチルアミン、超高純度、Merck，Germany)ｐＨ７.８；７５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；０.１％ Nonidet P-40(合成洗剤；Sigma，Swizerland)、０.８ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μｇ／mlポリ ーＡ(Pharmacia，Uppsala，Sweden)および鋳型プライマーとしての０.１６μｇ ／mlオリゴ(Ｔ)(＝pdT(12-18)、Pharmacia，Uppsala，Sweden)からなる−所望に より、混合物を０.４５mm Acrodiscフィルター(Gelman Sciences Inc.，Ann Arb or，USA)を通す。これを−２０℃で貯蔵する。試験前に０.１％(v/v)[α−³²Ｐ] ｄＴＴＰを溶液のアリコートに添加し、放射活性を１０μＣｉ／mlとする。 混合後、プレートを３７℃で２時間インキュベートする。反応混合物５μｌを ＤＥ８１ペーパー(Whatman、１フィルター／ウェル)に移す。乾燥フィルターを ３回、５分、３００ｍＭ ＮａＣｌ／２５ｍＭクエン酸三ナトリウムで、次いで 、１回エタノールで洗浄し、再び空気乾燥させる。フィルターの放射活性を する。ＥＤ９０値を計算し、これを試験化合物無しのコントロールと比較して、 ＲＴ活性を９０％減少させる試験化合物の濃度と定義する。 本試験において、好ましい式Ｉの化合物は、３×１０^-7から１０^-9Ｍ、特に３ ×１０^-8から１０^-9ＭのＥＤ₉₀、即ち、ウイルス複製の９０％阻害を有する。 式Ｉの化合物は、従って、非常に効率的な方法で、細胞培養中のＨＩＶ−１の 複製を適当に遅延させる。 式Ｉの化合物の薬物動態を測定するために、後者をジメチルスルフオキシド( ＤＭＳＯ)に２４０mg／mlの濃度で溶解させる。これらの溶液を２０％(w/v)水性 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液で１：２０(v/v)に希釈し、 関連試験物質の濃度を１２mg／mlとする。得られる溶液を短く超音波処理し、雌 ＢＡＬＢ／ｃマウス(Bomholtgarden，Copenhagenm Denmark)に、人工胃管栄養摂 食により、１２０mg／kgを経口投与する。投与後、予定された時間(例えば、３ ０、６０、９０および１２０分)にマウスを殺し、血液をヘパリン処理管に回収 する。血液を遠心(１２，０００×ｇ、５分)し、血漿を取る。血漿を当量のアセ トニトリルを添加することにより除タンパクする。混合物をボルテックスにかけ 、室温に２０から３０分放置する。沈殿物を遠心(１２，０００×ｇ、５分)によ りペレット化し、試験化合物の濃度を逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬ Ｃ)により確認する。 上記方法で得られたサンプルのＨＰＬＣ分析を、同じカラム物質の２cm長プレ シリカゲル基本)により行う。サンプルを以下の直線アセトニトリル／水勾配で 得る(いずれの場合も０.０５％トリフルオロ酢酸存在下)：２０分にわたる２０ ％アセトニトリルから１００％アセトニトリル；次いで５分１００％アセトニト リル；次ぎに最初の条件に１分で戻り、４分の再平衡。流速は１ml／分である。 これらの条件下で、実施例１の式Ｉの化合物は、例えば、約１５.５分の保持時 間を有し、その検出限界は０.１−０.２μＭである。試験化合物を２５５nmのＵ Ｖ吸収測定により検出する。ピークを保持時間および２０５から４００nmの間の ＵＶスペクトルで同定する。濃度は、外部標準法により測定する；ピーク高は、 標準曲線との比較により、濃度を測定するために確認する。標準曲線は、関連試 験化合物の既知の濃度を含み、上記の方法に従って後処理したマウス血漿の類似 のＨＰＬＣにより調製する。 分析において、上記細胞実験で測定したＥＤ₉₀より十分に上である式Ｉの化合 物の血漿濃度、即ち、３０分でＥＤ₉₀値より約１２００倍まで高く、９０分後で ＥＤ₉₀値より約８００倍高い濃度が得られ、血漿濃度は、好ましくは経口投与３ ０分後、０.１μＭから１５μＭ、特に１から１５μＭであり、経口投与９０分 後０.５から８μＭ、特に１から８μＭである。 細胞実験におけるそれ自体驚くべき高いバイオアベイラビリティー(特に高い 血漿濃度)と、予期しない優れたＥＤ₉₀値の組み合わせは、予期されなかった方 法で、本発明の化合物を特に有効とする。ＮＲ₆Ｒ₇基と分枝した、特に３級低級 アルキル基Ｒ₃およびＲ₄の組み合わさった存在が、これらの特性に明らかに寄与 する。 有用な性質の組み合わせは、特にR₆およびR₇はいずれの場合も低級アルキル、 特にエチルであり、基R₃およびR₄の少なくとも一つ、好ましくは両方ともがtert -低級アルキル、特にtert-ブチルである式Ｉの化合物で明白である。 多くのヒトアスパラギン酸プロテアーゼに対する抗酵素活性を既知の方法を用 いて測定(例えばBiochem．J．265，871-8(1990)参照)した時、式Ｉの化合物が、 HIV、特にHIV-1、レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼに高い選択性があ ることが分った。それゆえカテプシンＤについて試験した時、式Ｉの化合物は25 μＭを超える阻害定数(IC₅₀)となる。これらの実験では、ヒトカテプシンＤに対 するIC₅₀は、pH3.1で測定している。その試験は、基質KPIQF^*NphRL(Jupp，R．A. ，Dunn，B．M.，Jacobs，J．W，Vlasuk，G.，Arcuri，K．E.，Veber，D．F.，S ．Perow，D．S.，Payne，L．S.，Boger，J.，DeLazlo，S.，Chakrabarty，P．K. ，TenBroeke，J.，Hangauer，D．G.，Ondeyka，D.，Greenlee，W．J．and Kay， J．：The selectivity of statine-based inhibitors against various human a spartic proteases．Biochem．J.265:871-878(1990)参照)を用いて既知の方法に より行っている。 式Ｉの化合物は、単独でもしくはレトロウイルス、特にHIV-1もしくはHIV-2等 のHIVに作用する他の化合物(もしくはその塩、ただし少なくとも一つの塩形成基 が存在する)と組み合わせて(適当な製剤の固定された組合せとして、または各活 性化合物もしくは各製剤の配合として時間差で)投与する；特に逆転写酵素の阻 害剤、特にヌクレオシド類似体、特に3'-アジド-3'-デオキシピリミジン(=Zidov udine=RETROVIR(商標登録)，Burroughs-Wellcome)、2',3'-ジデオキシ-シチジン (=Zalcitabine=HIVID(商標登録),Hoffmann-LaRoche)、2',3'-ジデオキシイノシ ン(=Didanosine=VIDEX(商標登録),Bristol-MyersSquibb)もしくは(2R,シス)-4- アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン- 2-オン(=Lamivudine,Glaxo)または非-ヌクレオシド類似体、例えば11-シクロ-プ ロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-(6H)-ジピリド[3,2-b;2',3'-e]-[1,4]ジアゼピ ン-6-オン；または一つもしくはそれ以上(特に1つもしくは他に2つ)の他のレト ロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼ、特にHIV-1およびHIV-2等のHIVアスパ ラギン酸プロテアーゼの他の阻害剤特に a)EP 0 346 847(1989.12.20公開)およびEP 0 432 695(1991.06.19公開；1993.03 .23公開のUS 5 196 438に対応する)に記載されている阻害剤の一つ、特にRo 31- 8959(=Saquinavir;HoffmannLaRoche)という名前の化合物； b)EP 0 541 168(1993.05.12公開；US 5 413 999に対応する)に記載されている阻 害剤の一つ、特にL-735 524(=Indinavir=CRIXIVAN(商標登録)；Merck & Co.，In c.)という名前の化合物； c)EP 0 486 948(1992.05.27公開；US 5 354 866に対応する)に記載されている阻 害剤の一つ、特にABT-538(=Ritonavir;Abbott)という名前の化合物； d)KVX-478(もしくはVX-478もしくは141W94；GlaxoWellcome,Vertexおよび Kissei Pharmaceuticals)という名前の化合物； e)AG-1343(Agouron)という名前の化合物； f)KNI-272(Nippon Mining)という名前の化合物； g)U-96988(Upjohn)という名前の化合物；および／または h)BILA−2011BS(=Palinavir;Boehringer-Ingelheim)という名前の化合物 または塩形成基が存在する場合、その塩と組合せる。 恒温性動物、例えば特異的抗体、ワクチンもしくはインターロイキン等の伝達 物質を産生し、それゆえ商業価値の高い細胞培養の場合に特に有用なものから得 られる特にリンパ球細胞系の細胞培養において、式Ｉの化合物はレトロウイルス 、特にHIV-2もしくは特にHIV-1等のHIVによる感染の防止、制御および治療にも 使用し得る。 結局式Ｉの化合物は、実験の標準、例えばHPLC標準、もしくは例えば到達し得 る血中レベルに関して別のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に関する動物モデ ルと比較するための標準として使用し得る。 以下に記載する式Ｉの化合物の好ましいグループの場合、上記通常の定義から 得られる置換基の定義を、例えばより一般的な定義をより特定された定義に、ま たは特に好ましいとして特徴付された定義に置換することを目的として、意味の ある方法で用い得る；何れの場合も好ましいのは、上記で好ましいとしてもしく は典型的として特徴付された定義である。 好ましいのは、 R₁およびR₂は何れの場合も互いに独立しており、低級アルキル、特にメチル、R₃ およびR₄は互いに独立しており、sec-またはtert-低級アルキル、特にイソプロ ピル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、好ましくは2つの基の少なくとも1 つがtert-低級アルキル、特に2つの基がtert-低級アルキル、特にtert-ブチルR₅ はフェニルであり、および R₆およびR₇は、互いに独立しており、低級アルキル、特にエチル、もしくは結合 した窒素原子を伴ってピロリジノである式Ｉ、特にＩａの化合物、 または、少なくとも1つの塩形成基が存在する場合、その塩である。 特に好ましいのは、R₁およびR₂は、何れの場合もメチルであり、 R₃は、イソプロピルまたはtert-ブチルであり、 R₄は、tert-ブチルであり、および R₅およびR₆は何れの場合も低級アルキル、特にエチルもしくはメチル、特にエチ ルである式Ｉ、特に式Ｉａの化合物 または、塩形成基が存在する場合、その塩である。(上記したように、特に強酸 との塩)。 最も好ましいのは、1-[p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル]-4(S)-ヒドロキシ-2 -[N-(N-メトキシカルボニル-(L)-tert-ロイシル)アミノ]-5(S)-[N-(N-メトキシ カルボニル-(L)-バリル)-アミノ]-6−フェニル-2-アザヘキサン、もしくは薬学 的に利用されるその塩である(上記のように、とくに強酸との塩)。 さらに最も好ましいのは、1-[p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル]-4(S)-ヒドロ キシ-5(S)-2,5-ビス[N-(N-メトキシカルボニル-(L)-tert-ロイシル)アミノ]-6- フェニル-2-アザヘキサン、もしくは薬学的に利用されるその塩である(上記のよ うに、特に強酸との塩)。 より好ましいのはまた、実施例に記載する式Ｉの残りの化合物、または少なく とも１つの塩形成基が存在する場合、薬学的に利用されるその塩である。 式Ｉの化合物、または少なくとも1つの塩形成期を有するその化合物の塩は、 それ自体既知の方法により製造され、例えば a)式 ［式中、基R₂、R₄、R₆およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通り］ のヒドラジン誘導体を、式 ［式中、基R₁、R₃およびR₅は式Ｉの化合物で定義の通り］ で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有するエポキシドに添加し、存在する保護基を脱離する、または b)式 ［式中、R₁、R₃、R₅、R₆およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通り］ のアミノ化合物を、式［式中、基R₂およびR₄は式Ｉの化合物で定義の通り］ で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離する 、または c)式 ［式中、基R₂、R₄、R₅、R₆およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通り］ のアミノ化合物を、式 ［式中、R₁およびR₃は式Ｉの化合物で定義の通り］ で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離す る、または d)置換対R₁とR₂およびR₃とR₄が式Ｉで定義したように何れの場合も2つの同一の 基であり、R₅、R₆およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通りである式Ｉの化合物の製 造のために、式 ［式中、基は記載の意味である］ のジアミノ化合物を、式 ［式中、R_(I)およびR_(II)は、それぞれ式ＩでR₁とR₂およびR₃とR₄について定義 の意味であり、何れの場合もR₁とR₂の対およびまたR₃とR₄の対2つの同じ基とな る］ で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離す る、または e)式Ｉ’ ［式中、基R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は式Ｉの化合物で定義の通り］ のイミノ化合物を、式Ｘ［式中、Ｘは、脱離基であり、R₅およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通り］ で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する化合物と反応させ、存在する保護基を脱離する、または f)式Ｉ’ ［式中、基R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は式Ｉの化合物で定義の通り］ のイミノ化合物を、式Ｘ^* ［式中、R₅およびR₇は式Ｉの化合物で定義の通り］ で示され、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官 能基を有するアルデヒドまたはその還元的アルキル化された反応性誘導体と反応 させ、存在する保護基を脱離する ならびに、望ましいならば、上記方法a)〜f)の何れか一つにより得られ、少なく とも一つの塩形成基を有する式Ｉの化合物をその塩に変化させ、得られる塩を遊 離化合物もしくは他の塩に変化させ、および／または得られる異性体混合物を分 割し、および／または本発明の式Ｉの化合物を本発明の式Ｉの他の化合物に変化 させること により製造される。 上記方法は、好ましい態様に関して更に以下に記載する： 各方法および出発物質の製造についての後の記載において、基R₁、R₂、R₃、R₄、 R₅、R₆およびR₇は、特記しない限り、式Ｉの化合物で定義の意味、好ましくは、 好ましいものとして記載の意味である。 方法a)(アミンのエポキシドへの付加)： 反応に関与する式IIIのヒドラジン誘導体のアミノ基は、好ましくは遊離水素 基を有する；しかしながら、それ自身もまた、ヒドラジン誘導体の反応性増加の ため誘導体化され得る。 式IVのエポキシドにより、好ましい方法でヒドラジン誘導体の末端付加が行わ れ得る。 通常の手法(方法a)に関してだけでなく)では、その官能基による反応を避ける べき出発物質の官能基、特にカルボキシル、sec-アミノ(=-NH-)を含むアミノお よびヒドロキシル基(方法a)において)、特にsec-アミノ基は、ペプチド化合物だ けでなく、セファロスポリンおよびペニシリンおよび核酸誘導体および糖の合成 にも通常使用される適当な保護基(通常の保護基)により保護され得る。これらの 保護基は、前駆体として既に存在し、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化 、加溶媒分解等の好ましくない副反応に関与する官能基を保護することを目的と する。特別な場合、これ以外に保護基は立体選択的方法等の選択的手法において 進行する反応をもたらす。容易に、すなわち、例えば同様な生理学的条件下、加 溶媒分解的(solvolytically)、還元的、光分解的もしくは他に酵素的等に、望ま しくない副反応もなく、分離できることが保護基の特徴である。しかしながら、 保護基に類する基は、最終生成物にも存在し得る。保護官能基を有する式Ｉの化 合物は遊離官能基を持つ対応する化合物と比較すると、高い代謝安定度を有し、 ま たは別の意味で優れている薬学的性質を有する。上記において、および下記にお いて、保護基の本当の意味は関係する基が最終生成物に全く存在しないことであ る。 これら保護基による官能基の保護、保護基自身、およびそれらの脱離反応は、 標準的な手法として、例えばJ．F．W．McOmie，“Protective Groups in Organi c Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in Th．W．Greene ，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，in“ The Peptides”；volume 3(E．Gross and J．Meienhofer，Eds.)，Academic Pre ss，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie(Method s of organic chemistry)”，Houben-Wey1，4th edition，volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D．Jakubke and H．Jescheit， proteins)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel 1982，an d in Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Deri vate(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives)”，Geo rg Thieme Verlag，Stuttgart 1974に記載されている。 カルボキシル基は、例えば穏やかな条件下で選択的に脱離され得るエステル基 のように保護される。エステル化形で保護されるカルボキシル基は、最初にそし て主に、低級アルキル基の１位において好ましくは分枝しているか、または低級 アルキル基の１もしくは２位において適当な置換基により好ましくは置換される 低級アルキル基でエステル化される。 低級アルキル基でエステル化されている保護されたカルボキシル基は、例えば メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１位で分枝する低級アルキル基でエステル化されている保護 されたカルボキシル基は、例えば、tert-ブトキシカルボニル等のtert-低級アル コキシカルボニルである。 低級アルキル基の１もしくは２位において適当な置換基により置換され低級ア ルキル基でエステル化されている保護されたカルボキシル基は、例えば、１つも しくは２つのアリール基を持つアリールメトキシカルボニルがあり、そのアリー ルは非置換フェニル、またはtert-ブチルなどのtert-低級アルキル等の低級アル キル、メトキシ等の低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素等のハロゲンおよび／ま たは窒素によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニルであり、例えば4- ニトロベンジルオキシカルボニルもしくは4-メトキシベンジルオキシカルボニル 等の当該置換基で置換された、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニルであり、ジ(4-メトキシフェニル)メトキシカルボニル等の当該置換基で置 換された、ジフェニルメトキシカルボニルもしくはジフェニルメトキシカルボニ ルであり、ならびに１もしくは２位で適当な置換基により置換された低級アルキ ル基でエステル化されたカルボキシル、例えばメトキシメトキシカルボニル、1- メトキシエトキシカルボニルもしくは1-エトキシエトキシカルボニルなどの1-低 級アルコキシ-低級アルコキシカルボニル、1-メチルチオメトキシカルボニルも しくは1-エチルチオエトキシカルボニルなどの1-低級アルキルチオ-低級アルコ キシカルボニルであり、アロイル基が非置換であり臭素などのハロゲンで置換さ れたベンゾイルであり、アロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシ カルボニルであり、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカ ルボニルもしくは2-ヨードエトキシカルボニル等の2-ハロゲノ-低級アルコキシ カルボニルであり、ならびに2-(三置換シリル)-低級アルコキシカルボニルであ り、それは置換基が何れの場合もお互いに独立して、非置換であり低級アルキル 、低級アルコキシ、アリル、ハロゲンおよび／もしくは窒素で置換された脂肪族 、アラリファティック、環状脂肪族もしくは芳香族炭化水素基、例えば上記のよ うに非置換であり置換である低級アルキル、フェニル-低級アルキル、シクロア ルキルもしくはフェニルであり、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルもしく は2-(ジ-n-ブチルメチルシリル)エトキシカルボニル等の2-トリ-低級アルキル- シリルエトキシカルボニルなどの2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカ ルボニルもしくはトリフェニルシリルエトキシカルボニルなどの2-トリアリルシ リルエトキシカルボニルである。 カルボキシル基は、有機性シリルオキシカルボニル基としても保護され得る。 有機性シリルオキシカルボニル基は例えばトリメチルシリルオキシカルボニル等 のトリ-低級アルキルシリルオキシカルボニル基である。 保護されたカルボキシル基は、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、ベンジ ルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメト キシカルボニルもしくはジフェニルメトキシカルボニル等のtert-低級アルコキ シカルボニルである。 保護されたアミノ基は、アミノ保護基で保護され、例えばアシルアミノ、アリ ルメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノ、2-アシル-低級アルク-1-エニル アミノもしくはシリルアミノ基であり、アジド基として存在し得る。 対応するアシルアミノ基において、アシルは、例えば18炭素原子以下の有機性 カルボン酸の、特に非置換であるかまたはハロゲンもしくはアリルなどにより置 換される低級アルカンカルボン酸の、または非置換であるかまたはハロゲン、低 級アルコキシもしくはニトロなどにより置換される安息香酸の、または好ましく は炭酸セミエステルのアシル基である。そういったアシル基の例は、ホルミル、 アセチル、プロピオニルもしくはピバロイルなどの低級アルカノイルであり、2- クロロ-、2-ブロモ-、2-ヨード-、2,2,2-トリフルオロ-もしくは2,2,2-トリ-ク ロロアセチルなどの2-ハロゲノアセチル等であるハロゲン化-低級アルカノイル であり、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メトキシベンゾイルもしくは4-ニ トロベンゾイル等の非置換またはハロゲン、低級アルコキシもしくはニトロなど により置換されたベンゾイルであり、好ましくは低級基の１位で分枝しているか 、または好ましくは１もしくは２位で適当に置換される低級アルコキシカルボニ ル、低級アルコキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのtert-低級アル コキシカルボニル等、非置換であるかまたは低級アルキル、特にtert-ブチルな どのtert-低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、ヒドロキシル、塩素 のようなハロゲンおよび／またはニトロによりモノ-もしくはポリ-置換されたフ ェニルである１、２もしくは３アリール基を有するアリールメトキシカルボニル 、例えばベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフ ェニルメトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルもしくはジ-(4- メトキシフェニル)メトキシカルボニル、アロイル基が好ましくは非置換である かまたは臭素などのハロゲンにより置換されるベンゾイルであるアロイルメトキ シカルボニル、例えばフェナシルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシ カル ボニル、2-ブロモエトキシカルボニルもしくは2-ヨードエトキシカルボニル等の 2-ハロゲノ-低級アルコキシカルボニルであり、2-トリメチルシリルエトキシカ ルボニルもしくは2-(ジ-n-ブチルメチルシリル)エトキシカルボニルなどの2-ト リ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニル等の2-(三置換シリル)-低級 アルコキシカルボニルであり、または2-トリフェニルシリルエトキシカルボニル 等のトリアリルシリル-低級アルコキシカルボニルである。 アリールメチルアミノ基、例えばモノ-、ジ-または特にトリアリールメチルア ミノ基において、アリール基は、特に置換または非置換フェニル基である。その 基の例は、ベンジル-、ジフェニルメチル-または特にトリチル-アミノ、また特 に低級アルキル基が1-メチル-1-フェニルエチルアミノのように１位において好 ましくは分枝する1-アリール-低級アルキルメチルアミノである。 エーテル化されたメルカプトアミン基において、メルカプト基は、最初にそし て主に、アリールが非置換であるかまたはメチルもしくはtert-ブチルのような 低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、およ び／もしくはニトロにより置換されたフェニル等である置換アリールチオもしく はアリール−低級アルキルチオとして存在し、例えば4-ニトロフェニルチオであ る。 アミノ保護基として使用し得る2-アシル-低級アルク-1-エニル基において、ア シルは、低級アルカンカルボン酸、非置換であるかまたはメチルもしくはtert- ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のような ハロゲンおよび／もしくはニトロにより置換される安息香酸、または特にカルボ ン酸低級アルキルセミエステルなどのカルボン酸セミエステルの対応する基であ る。対応する保護基は、最初にそして主に1-アセチルプロプ-1-エン-2-イルなど の1-低級アルカノイルプロプ-1-エン-2-イル等の1-低級アルカノイル-低級アル ク-1-エン-2-イルであり、もしくは1-エトキシカルボニルプロプ-1-エン-2-イル などの低級アルコキシカルボニルプロプ-1-エン-2-イル等の低級アルコキシカル ボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。 シリルアミノ基は、例えばトリメチルシリルアミノもしくはtert-ブチルジメ チルシリルアミノ等のトリ-低級アルキルシリルアミノ基である。シリルアミノ 基のケイ素原子は、メチル基などの2つの低級アルキル基、アミノ基、および2つ 目の式Ｉの分子化合物のカルボキシルキにより置換され得る。保護基を持つ化合 物は、例えばシリル化(silylating)剤として、ジメチルクロロシランなどの対応 するクロロシランを用いて製造され得る。 アミノ基は、陽子付加物に変化させることにより保護され得る；適当な対応す る陰イオンは、最初にそして主に硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸のよう な強無機酸の陰イオン、例えば塩素陰イオンもしくは臭素陰イオン等、またはp- トルエン硫酸のような有機硫酸の陰イオンである。 好ましいアミノ保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコ キシカルボニル、フルオレニル-低級アルコキシカルボニル、2-低級アルカノイ ル-低級アルク-1-エン-2-イル、1-メチル-1-フェニル-エチルもしくは低級アル コキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。 ヒドロキシル基は例えばアシル基、塩素のようなハロゲン、2,2-ジクロロアセ チルなどの置換低級アルカノイルもしくは特に保護されたアミノ基に特異的なカ ルボン酸セミエステルのアシル基で保護され得る。好ましいヒドロキシル保護基 は、例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカル ボニル、ジフェニルメトキシカルボニルもしくはトリチルである。ヒドロキシル 基はさらにトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはtert-ブチルジ メチルシリル等のトリ-低級アルキルシリルで保護され、tert-ブチル等のtert- 低級アルキルなどのアルキル基等の容易にエーテル化基を分離できる基であり、 オキサ-もしくはチア-脂肪族性もしくは-環状脂肪族性、特に2-オキサ-もしくは 2-チア-脂肪族性もしくは-環状脂肪族性、炭化水素基であり、例えば1-低級アル コキシ-低級アルキルもしくはメトキシメチルなどの1-低級アルキルチオ-低級ア ルキル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、メチルチオメチル、1-メチルチ オエチルもしくは1-エチルチオエチル、または2-テトラヒドロフリルもしくは2- テトラヒドロピラニルといった5-7環原子を持つ2-オキサ-もしくは2-チア-シク ロアルキルまたは対応するチア類似体等であり、ならびにフェニル基が、非置換 であり塩素などのハロゲン、メトキシなどの低級アルコキシおよび／もしくはニ トロで置換されるベンジル、ジフェニルメチルもしくはトリチルなどの1-フェニ ル-低級アルキルで保護される。 分子内で隣接するヒドロキシルおよびアミノ基は、例えば1つもしくは2つの低 級アルキル基もしくはオキソにより好ましくは置換される、メチレン基のような ニ価保護基で、例えばイソプロピリデンなどの低級アルキリデン、シクロヘキシ リデンなどのシクロアルキリデン、カルボニル基またはベンジリデン等の非置換 もしくは置換アルキリデン等で保護され得る。 本明細書の意味において、カルボキシル保護基等の保護基は、ポリマー支持体 の意味として明白に理解でき、それは容易に脱離できる手法で、カルボキシル基 等の保護されるべき官能基に結合するMerrifield合成に適当である。適当なポリ マー支持体の例は、ジビニルベンゼンの共重合により弱く架橋し、可逆性結合に 適当な架橋メンバーを持つポリスチレン樹脂である。 式IIIの化合物を、好ましくは求核原子をエポキシドに加えるために慣用の反 応条件下で、式IVのエポキシドに加える。 その付加は、特に水溶液中および／またはメタノール、エタノール、イソプロ パノールもしくはエチレングリコール等のアルコール類、ジオキサンなどのエー テル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、フェノールなどのフェノール類 等の極性溶媒の存在下、ならびにベンゼンもしくはトルエンなどの無極性溶媒中 またはベンゼン／水エマルジョン中、もしくは望ましいならば酸性もしくは水酸 化ナトリウム溶液などのアルカリ溶液等の塩基性触媒の存在下、またはヒドラジ ンで処理し酸化アルミニウムなどの固相触媒の存在下の無水条件下ジエチルエー テル等のエーテル類中、一般に約0℃から対応する反応混合物の沸点まで、好ま しくは20℃と還流温度の間で、望ましいならばボムチューブ内等の上昇圧下、沸 点を超えることも可能であり、および／または窒素もしくはアルゴンなどの不活 性気体の存在下で、式IIIおよびIVの2つの化合物のうちの何れかが過剰に存在す ることも可能であり、例えば1:1〜1:100のモル比、好ましくは1:1〜1:10のモル 比、特に好ましくは1:1〜1:3のモル比で行う。 必要ならば、保護された基は、以下で“保護基脱離”と記載する方法により脱 離する。 方法b)(アミド結合の製造) 反応に関与するかまたは反応条件下で反応しない基を除く、式ＶおよびVIの出 発物質の官能基は、方法a)で記載した保護基の一つで互いに独立して保護される 。 式VIの化合物は、遊離カルボキシル基を含むか、または例えば誘導体化され活 性化したエステルもしくは反応性無水物、および反応環状アミドとして、その反 応性酸誘導体として存在するかの何れかである。 末端にカルボキシル基を持つ式VIの化合物の活性化エステルは、特に、ビニル エステル(例えば対応するエステルを酢酸ビニルでトランスエステル化すること により得られる；活性化ビニルエステル法)、カルバモイルエステル(例えば対応 する酸をイソオキサゾリウム試薬で処理することにより得られる；1,2-オキサゾ リウム法もしくはWoodward法)もしくは1-低級アルコキシビニルエステル(対応す る酸を低級アルコキシアセチレンで処理することにより得られる；エトキシアセ チレン法)などのビニルエステル型、もしくはN,N'-二置換アミジノエステル(対 応する酸を、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは特にN-(3-ジメチ ルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド等の適当なN,N'-二置換カルボジイ ミドで処理することにより得られる；カルボジイミド法)、もしくはN,N-二置換 アミジンエステル(例えば相当する酸をN,N'-二置換シアンアミドで処理すること により得られる；シアンアミド法)などのアミジノ型のエステル、適当なアリー ルエステル、特に電子吸引置換基により適当に置換されたフェニルエステル(例 えば対応する酸を、縮合剤、例えばN,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミドの存 在下で4-ニトロフェノール、4-メチルスルホニルフェノール、2,4,5-トリクロロ フェノール、2,3,4,5,6-ペンタクロロフェノールもしくは4-フェニルジアゾフェ ノール等の適当に置換されたフェノールで処理することにより得られる；活性化 アリルエステル法)、シアノメチルエステル(例えば塩基の存在下で、相当する酸 をクロロアセトニトリルで処理することにより得られる；シアノメチルエステル 法)、チオエステル、特に非置換であるかまたはニトロなどにより置換されるフ ェニルチオエステル(例えば、とりわけ無水法もしくはカルボジイミド法を用い て、対応する酸を、非置換であるかまたはニトロ等により置換されたチオフェノ ールで処理することにより得られる；活性化チオールエステル法)、または、特 にアミノエステルもしくはアミドエステル(例えば対応する酸を、無水法もしく はカルボジイミド法等により、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシピペ リジン、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカル ボキシイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、もしくは3-ヒドロキシ-3,4- ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4-オン等のN-ヒドロキシアミノ化合物もしく はN-ヒドロキシアミド化合物、それぞれで処理することにより得られる；活性化 N-ヒドロキシエステル法)等のエステル化された基の架橋炭素原子において不飽 和であるエステルである。内部エステル、例えばγ-ラクトンをまた使用し得る 。 酸の無水物は対称的となるかまたは好ましくは酸無水物の、例えば混合、酸ハ ロゲン化物などの無機酸との無水物、特に塩酸(例えば対応する酸を、塩化チオ ニル、リン酸五塩化物、塩化ホスゲンもしくはオキザリルで処理することにより 得られる；塩酸法)、アジド(例えば対応するヒドラジドおよび亜硝酸の処理によ る方法により対応する酸エステルから得られる；アジド法)、炭酸低級アルキル セミエステル(特にメチルクロロホルメート)等の炭酸セミエステルとの無水物( 例えば対応する酸を、低級アルキルクロロホルメートで、もしくは1-低級アルコ キシカルボニル-2-低級アルコキシ-1,2-ジヒドロキノリンで処理することにより 得られる；混合Ｏ-アルキルカルボン酸無水物法)、ジハロゲン化、特に二塩素化 したリン酸との無水物(例えば対応する酸を、酸塩化リンで処理することにより 得られる；酸塩化リン法)、他のリン酸誘導体との無水物(例えばフェニル-N-フ ェニル-リン酸アミド塩化物を用い、もしくはスルホン酸無水物および／もしく はN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのラセミ化低級付加物の存在下、または ジエチルシアノホスホン酸の存在下でアルキルリン酸アミドを反応させることに より得られ得るもの)もしくはリン酸誘導体との無水物、または有機性カルボン 酸(例えば対応する酸を、置換、または非置換である、フェニルアセチル塩化物 、ピバロイル塩化物、トリフルオロアセチル塩化物等の低級アルカンカルボニル ハロゲン化物もしくはフェニル-低級アルカンカルボニルハロゲン化物で処理す ることにより得られる；混合カルボキシル無水物法)もしくは有機性スルホン酸( 例えば相当する酸であるアルカリ金属塩などの塩を、低級アルケン-もしくはア リル-、メタン-もしくはp-トルエンスルホニル塩化物などの適当な有機スルホ ニルハロゲン化物で処理することにより得られる；混合スルホニル無水物法)と の混合無水物などの有機酸との無水物、ならびに対称的な無水物(例えば相当す る酸を、カルボジイミドもしくは1-ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合する ことにより得られる；対称的無水物法)等である。 適当な環状アミドは、特に芳香性性質のジアザ5-員環を伴うアミドであり、イ ミダゾール(例えば相当する酸を、N,N'-カルボニルジイミダゾールで処理するこ とにより得られる；イミダゾール法)などのイミダゾール類、または3,5-ジメチ ルピラゾールなどのピラゾール(例えばヒドラジド酸の方法によりアセチルアセ トンで処理することにより得られる；ピラゾリド法)等とのアミドである。 既述したように、アシル化剤として使用されるカルボン酸の誘導体もまたその 場で形成し得る。例えばN,N'-二置換アミジンエステルは、式IVの出発物質およ びアシル化剤として使用する酸の混合物を、適当なN,N'-二置換カルボジイミド 、例えばN,N'-シクロヘキシルカルボジイミドもしくは特にN-(3-ジメチルアミノ プロピル)-N'-エチルカルボジイミド存在下で反応することによりその場で形成 し得る。さらに、アシル化剤として使用する酸のアミノエステルもしくはアミド エステルは、式Ｖの出発物質の存在下で、対応するアミノ酸およびアミノ出発化 合物の混合物を、N,N'-二置換カルボジイミド、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカ ルボジイミド、N-ヒドロキシアミンもしくはN-ヒドロキシアミド、例えばN-ヒド ロキシスクシンイミドの存在下、望ましいならば4-ジメチルアミノピリジン等の 適当な塩基の存在下で反応させることによりアシル化し得る。その場での活性化 は、0-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフ ルオロリン酸、0-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチ ルウロニウムテトラフルオロホウ酸(1,8-ジアザバイシクロ[5.4.0]ウンデカ-7- エン-(1,5-5)の存在下または非存在下において)もしくは0-(3,4-ジヒドロ-4-オ キソ-1,2,3-ベンゾトリアゾリン-3-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテ トラフルオロホウ酸等のN,N,N',N'-テトラアルキルウロニウム化合物で反応する ことにより行い得る。 結局、式VIのカルボン酸のリン酸無水物は、4-トルエンスルホン酸無水物など のスルホン酸無水物の存在下でヘキサメチルホスホアミドなどのアルキルホスホ アミドを、テトラフルオロホウ酸ナトリウム等のテトラフルオロホウ酸などの塩 と、または好ましくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのラセミ化-低級付 加物の存在下でベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホス ホニウムヘキサフルオライドなどのヘキサメチルホスホアミドの他の誘導体と反 応することによりその場で製造し得る。 反応に関与する式Ｖの化合物のアミノ基は、好ましくは少なくとも一つの反応 性水素原子を保有し、特にカルボキシル基の場合、それと反応するホスホリル基 のスルホニル基は反応性形で存在する；しかしながらそれ自身、ジエチルクロロ ホスファイト、1,2-フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイ ト、エチレンクロロホスファイトもしくはテトラエチルピロホスファイトなどの 亜リン酸塩で反応することにより誘導され得る。アミノ基とのそのような化合物 の誘導体はまたカルバモイルハロゲン化物もしくはイソシアネート等であり、反 応に関与するアミノ基はクロロカルボニル等のハロカルボニルにより置換されて いるか、イソシアネート基として修飾される。 アミド結合を形成する縮合はそれ自体既知の手法で行うことができ、例えば標 準的な手法として“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods o f organic chemistry)”,4th edition，volume 15/II(1974)，volume IX（1955 ）volume E 11 （1985）Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E ．Gross and J．Meienhofer，Eds.)，volumes 1 and 2，Academic Press，Londo n and New York，1979/1980，or M．Bodansky，“Principles of Peptides Synt hesis”，Springer-Verlag，Berlin 1984に記載されている。 対応するアミンと遊離カルボン酸の縮合は、好ましくは通常の縮合剤のうちの 一つの存在下、またはカルボン酸無水物もしくはアシル塩化物などのアシルハロ ゲン化物、もしくはp-ニトロフェニルエステルなどの活性化カルボン酸エステル を用いて行い得る。通常の縮合剤は、例えばジエチル-、ジプロピル-、およびジ クロロヘキシル-カルボジイミドまたは特にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'- エチルカルボジイミド等のカルボジイミドならびにカルボニルイミダゾール等の 適当なカルボニル化合物、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキソアゾリウム-3'-スル ホネートおよび2-tert-ブチル-5-メチルイソオキソアゾリウム過塩素酸塩等の 1,2-オキソアゾリウム化合物、または2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジ ヒドロキノリン等の適当なアシルアミノ化合物、0-ベンゾトリアゾール-1-イル- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートもしくは特に0- (1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト ラフルオロホウ酸(1,8-ジアザバイシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン-(1,5-5)の存 在下、非存在下において)等のN,N,N',N'-テトラアルキルウロニウム化合物、な らびにジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアン化物、フェニル -N-フェニルホスホロアミド塩化物、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホス フィン塩化物もしくは1-ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホス ホニウムヘキサフルオロリン酸等の活性化リン酸誘導体である。 望ましいならば、好ましくは第三級アミンであり、例えばトリ-低級アルキル アミン、特にエチルジイソプロピルアミンもしくは特にトリエチルアミンならび に／または4-ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはN-メチルモルホリンま たはピリジン等の異種環状塩基である有機性塩基を加える。 相当のアミンと活性化エステル、反応性無水物もしくは反応性環状アミドとの 縮合は、トリエチルアミンもしくはトリブチルアミンなどの単純なトリ-低級ア ルキルアミン等の有機性塩基の、または上記有機性塩基のうちの一つの存在下で 通常行われる。望ましいならば、上記遊離カルボン酸で記載した縮合剤を使用し 得る。 アミンと酸無水物との縮合は、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムもしくは 炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどのアンモニウムもしくはアルカリ金属炭 酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機性炭酸塩の存在下行い得る(望ましいならば、 硫酸塩と共に)。 式VIの酸から得られるクロロ炭酸誘導体などのアシル塩化物は、好ましくは上 記トリ-低級アルキルアミンもしくは異種環状塩基等の有機性アミン存在下、硫 化水素もしくは水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸 化物の存在下非存在下において、対応するアミンと縮合する。 縮合は、不活性の、非プロトン性の、好ましくは水のない溶媒もしくは溶媒混 合物中、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミド等のカルボキシアミ ド、塩化メチレン、四塩化炭素もしくは塩化ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、 アセトン等のケトン、テトラヒドロフランもしくはジオキサザン等の環状エーテ ル、酢酸エチル等のエステルまたはアセトニトリル等のニトリル中、またはそれ らの混合物中、望ましいならば、低下温度もしくは上昇温度、例えば約-40℃〜 約+100℃まで、好ましくは約-10℃〜約+70℃の温度範囲で、またはアリルスルホ ニルエステルを用いるときは約+100℃〜+200℃で、特に10〜30℃で、ならびに望 ましいならば、窒素ガスもしくはアルゴンガス等の不活性ガス圧下で行う。 水溶液、例えばエタノール等のアルコール、もしくはベンゼンもしくはトルエ ン等の芳香性溶媒もまた可能である。アセトン、望ましいならば、塩基としてア ルカリ金属水酸化物の存在下、加えられる。 縮合は、固相合成として既知の技術により行われ、それはR．Merrifieldによ り考案された技術であり、例えばAngew．Chem．97，801-812(1985)，Naturwisse nschaften 71，252-258(1984)もしくはR．A．Houghten，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 82，5131-5135(1985)に記載されている。 保護基は、望ましいならば、以下に記載の“保護基脱離”の方法を用いて脱離 する。 方法c)(アミド結合の製造) 反応に関与するかまたは反応条件下では反応しない基を除く、式VIIおよびVII Iの出発物質の官能基は互いに独立して方法a)において記載した保護基の一つで 保護される。 式Ｖの化合物の代わりに式VIIを用い、式VIの化合物の代わりに式VIIIの化合 物を用いると、その方法は、方法b)に記載したものと完全に類似する。 保護基は、望まれるならば、以下に記載の“保護基脱離”の方法を用いて脱離 する。 方法d)(アミド結合の製造) 式IXおよび同一アシル基の導入に適当な式VIIIａの酸もしくはその反応性誘導 体の出発物質において、反応に関与しないかまたは反応条件下では反応しない官 能 基は互いに独立して方法a)において記載した保護基の一つで保護される。 以下に出発化合物の項で記載する、これら式IIの出発化合物は、保護基で保護 されていてもよい式IXの出発化合物として好ましい。 製法は、製法ｂ）に記載したものと、式Ｖの化合物の代わりに式IXの化合物を 採用し、式VIの化合物の代わりに式VIIIの化合物を採用した以外は、完全に類似 のものである。 所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊 離のままとする。 製法ｅ）（第２級窒素原子のアルキル化） 式Ｉ’および式Ｘの出発物質、あるいはそれらの反応性誘導体では、反応に関 与させない官能性基、あるいはその反応条件では反応しない官能性基は、製法ａ ）で述べた保護基により互いに独立して保護する。 脱離基Ｘは、特に、無機または有機の強酸、例えば塩酸、臭酸、ヨー化水素酸 のようなハロゲン化水素酸、あるいは、例えばフッ素のようなハロゲンで置換さ れているかもしくは非置換の低級アルカンスルホン酸、または、低級アルキル例 えばメチル、ハロゲン例えばブロム、および／またはニトロ、例えばメタンスル ホン酸、ｐ−ブロムトルエンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸エステ ル化されたヒドロキシル、またはアジ化水素でエステル化されたヒドロキシル基 で置換されているかもしくは非置換のベンゼンスルホン酸のような芳香族スルホ ン酸のような強い有機スルホン酸などの鉱酸、でエステル化されたヒドロキシル 基から選ばれる核脱離性脱離基である 置換は第１級または第２級の求核置換の条件下に実施できる。 例えば、式Ｘの化合物のひとつ、但しＸはエレクトロンシェルの高い極性化能 の脱離基、例えばヨー素である、は、極性の，非プロトン溶媒例えばアセトン、 アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムア ミド中で使用できる。反応は，所望により可溶化剤としてエタノール、テトラヒ ドロフランまたはアセトンを混和した水中でも実施できる。置換反応は、所望に より低温もしくは高温、例えば−４０から約１００℃，好ましくは−１０℃から 約５０℃の範囲で、所望により不活性ガス例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気下 で実施できる。 製法ｅ）は全ての場合にうまくゆくわけではなく、しばしば特別の条件下での みで実施可能であるから、あまり推奨できる方法ではない。 所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊 離のままとする。 製法ｆ）（第２級アミノ基の還元的アルキル化） 式Ｉ’および式Ｘ＊の出発物質、あるいはそれらの反応性誘導体では、反応に 関与させない官能性基、あるいはその反応条件では反応しない官能性基は、製法 ａ）で述べた保護基により互いに独立して保護する。 式Ｉの化合物の反応性誘導体の例としては、対応するビスルフィド付加物また は，特に式Ｘ＊の化合物の低級アルカノールのようなアルコールとのセミアセタ ール類あるいはケタール類、式Ｘ＊の化合物の低級アルカンスルフィドのような メルカプタンとのチオアセタール類がある。好ましいのは、式Ｘ＊の遊離アルデ ヒド類である。 還元的アルキル化は、触媒、特に、好ましくは炭素のような支持金属に結合さ せた、例えばプラチナ、殊にパラジウムのような貴金属触媒、あるいはラネイニ ッケルのような重金属触媒の存在下に、常圧もしくは０.１ないし１０メガパス カル（ＭＰａ）の加圧下に、もしくは水素化錯体類例えばボロヒドリド類、殊に ナトリウムシアノボロヒドリドのようなアルカリ金属シアノボロヒドリド類を用 いる手段により、適切な酸、例えば、好ましくは低級アルカンカルボン酸のよう な比較的弱い酸、あるいは殊にｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存 在下に、通常の溶媒、例えばメタノールやエタノールのようなアルコール類、ま たはテトラヒドロフランのような環状エーテルのようなエーテル類中で、水の存 在下もしくは非存在下に、水素化して好適に実施される。 所望により、保護された基は以下に「保護基分離」で記載する方法を用いて遊 離のままとする。保護基分離 目的とする式Ｉの最終物質または中間体の構成要素ではない保護基、例えばカル ボキシル、アミノまたはヒドロキシル保護基は、それ自体公知の方法、例えば加 溶媒分解、殊に加水分解、アルコール分解または酸分解の手段により、あるいは 還元、殊に水素化分解または化学的還元の手段により、あるいは所望により段階 的にまたは同時的な、酵素的方法を併用してもよい露光分解により分離する。保 護基分離は、例えば上記の「保護基」の項において引用した標準的操作中に記載 する。 このように、保護されたカルボキシル、例えば第３級低級アルコキシカルボニ ル、第２位でトリ置換シリル基によりまたは第１位で低級アルコキシもしくは低 級アルキルチオにより置換された低級アルコキシカルボニル、あるいは置換もし くは非置換のジフェニルメトキシカルボニルは、例えば塩酸またはトリフルオロ 酢酸のような適切な酸で、所望によりフェノールまたはアニソールのような求核 化合物を加えて処理することにより、遊離のカルボキシルに変換できる。カルボ キシルもまた、低級アルコキシカルボニルから、例えばＮａＯＨやＫＯＨのよう なアルカリ金属水酸化物などの水酸化物のような塩基で遊離にすることができる 。置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニルは、例えばパラジウム触媒の ような金属水素化触媒存在下の水素添加処理のような、水素化分解の手段により 遊離にできる。さらに、好適には、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル のような置換ベンジルオキシカルボニルは、還元の手段、例えばアルカリ金属例 えばナトリウムジチオナイトで、あるいは亜鉛のような還元性金属で、あるいは 例えば塩化クロミウム（II）のようなクロミウム（II）塩などの還元性塩で、一 般に金属と一緒に発生期の水素を産生し得る例えば酸、格別好適には低級アルカ ンカルボン酸のような非置換もしくは例えばヒドロキシル置換のカルボキシル酸 、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル 酸、４−クロロマンデル酸または酒石酸などの水素発生剤、あるいはアルコール またはチオールの存在下に、好ましくは加水条件下に処理することによっても遊 離にできる。２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニル（所望により２−ブロモ −低級アルコキシカルボニル基は対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニ ル基に変換した後）またはアロイルメトキシカルボニルは、上記した還元性金属 または金属塩で処理することにより遊離のカルボキシルに変換することもできる 。アロイルメトキシカルボニルは、求核性の、好ましくは塩形成性試薬、例えば ナト リウムチオフェノキシドまたはヨ−化ナトリウムで処理することにより開裂する こともできる。２−（トリ置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２ −トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルは、例えばフッ素化ナ トリウムまたはカリウムなどのフッ素化アルカリ金属のような、フルオライドア ニオンを発生するヒドロフルオロ酸の塩で、所望により大環状ポリエーテル（「 クラウンエーテル」）の存在下に、あるいは有機フッ素化第４級塩基例えばフッ 素化テトラエチルアンモニウムまたはフッ素化テトラブチルアンモニウムのよう なフッ素化テトラ−低級アルキルアンモニウムまたはフッ素化トリ−低級アルキ ルアリル−低級アルキルアンモニウムで、非プロトン性、極性溶媒、例えばジメ チルスルホキシドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下に、処理して遊離の カルボキシルに変換することもできる。有機シリルオキシカルボニル例えばトリ メチルシリルオキシカルボニルなどのトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニ ルのような、保護されたカルボキシルは、上述のような、通常の加溶媒的手法、 例えば水、アルコールまたは酸による処理、あるいはさらにフルオライドを付加 した処理により遊離にできる。エステル化されたカルボキシルは、例えばエステ ラーゼ類あるいはトリプシンを用いる適切なペプチダーゼ類により酵素的にも遊 離にすることができる。 保護されたアミノ基はそれ自体公知であり保護基の性質に応じて異なる手法、 好ましくは加溶媒分解または還元の手段により遊離にすることができる。低級ア ルコキシカルボニルアミノ、例えば第３級−ブトキシカルボニルアミノは、酸例 えば塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、あるいは硫酸またはリン酸、好 ましくは塩酸などの鉱酸、あるいは、例えばトリフルオロ酢酸のようなトリハロ 酢酸、またはギ酸などの有機強酸の存在下に、極性溶媒例えば水、エーテル類、 好ましくはジオキサンのような環状エーテル類、アセトニトリルのようなニトリ ル類の存在または非存在下に開裂することができる。他方、２−ハロゲノ−低級 アルコキシカルボニルアミノ（所望により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニ ルアミノ基は２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換した後）は 、あるいは、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキ シカルボニルアミノはギ酸のような液体の有機カルボキシル酸中に直接溶解して 、 例えば酢酸水溶液のような適切なカルボン酸の存在下に亜鉛のような適切な還元 剤で処理することにより開裂することができる。アロイルメトキシカルボニルア ミノは、求核性の、好ましくは塩−形成性の試薬、例えばナトリウムチオフェノ キシドで処理することによっても開裂でき、また、４−ニトロベンジルオキシ− カルボニルアミノはアルカリ金属ジチオナイト、例えばナトリウムジチオナイト で処理することによっても開裂できる。置換もしくは非置換のジフェニルメトキ シカルボニルアミノ、第３級−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−（ト リ置換シリル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−トリ低級アルキ ル−シリル−低級アルコキシカルボニルアミノは、適切な酸例えばギ酸もしくは トリフルオロ酢酸で処理することにより遊離にすることができる。他方，置換も しくは非置換のベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水素化分解の手段 、即ち適切な水素化触媒例えばプラチナまたはパラジウムの存在下に水素で処理 することにより遊離にすることができ、置換もしくは非置換のトリアリルメチル アミノあるいはホルミルアミノは、酸、例えば、塩酸のような鉱酸、またはギ酸 、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸で、所望により水の存在下に処理 することにより遊離にすることができ、そして、シリルアミノのような保護され たアミノ基は、例えば加水分解または加アルコール分解の手段で遊離にすること ができる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルで保護されたアミノ基 は、塩基の存在下チオ尿素で処理することにより、あるいはチオレート塩、例え ばチオ尿素のアルカリ金属チオレート処理と、得られる置換生成物を引き続き加 アルコール分解または加水分解のような加溶媒分解処理することにより遊離にす ることができる。アミノは、トリフルオロアセチルアミノからは、例えば、アル コール類例えばメタノールのような極性溶媒中、水の存在もしくは非存在下に、 ０ないし１００℃の温度，殊に還流温度で、Ｎａ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃のような 水酸化アルカリ金属またはアルカリ金属カーボネートなどの塩基により水素化分 解することにより遊離にできる。２−（トリ置換シリル）−低級アルコキシカル ボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルで保 護されたアミノ基は、また、対応する保護されたカルボキシル基の開放に関連し て上述した、フッ化水素酸のフルオライドアニオン生成性塩で処理することによ り 遊離アミノ基に変換できる。低級アルキル基が好ましくは１位で例えば１−メチ ル−１−フェニルエチルのように分枝している、１−アリル−低級アルキルメチ ル保護基は、殊に、例えば水溶液中硫酸（例えば８０％硫酸）のような強酸の存 在下に、好ましくは−１０ないし３０℃特に約０℃で分離できる。 ヘテロ原子例えば窒素に直接結合しているシリル、そのようなシリルの例はト リメチルシリルであるが、はフルオライドイオンを用いて分離できる。 アジド基の形で保護されているアミノは、例えば、酸化白金、パラジウムまた はラネイニッケルのような水素化触媒の存在下に水素で触媒還元する手段、ジチ オスレイトールあるいはメルカプトエタノールのようなメルカプト化合物を用い る還元手段、あるいはその他、酢酸のような酸の存在下に亜鉛で処理する手段、 などの還元によって遊離アミノに変換できる。触媒還元は、好ましくは、不活性 溶媒、例えばハロゲン化炭水化物例えば塩化メチレン、あるいはその他水中また は水とアルコールまたはジオキサンなどの有機溶媒との混合物中で、約２０℃か ら２５℃であるいは冷却しながらもしくは加熱しながら実施できる。 適切なアシル基、トリ−低級アルキルシリル基または置換もしくは非置換の１ −フェニル−低級アルキル基で保護されたヒドロキシル基は、対応する保護され たアミノ基と同様にして遊離にする。２，２−ジクロロアセチルで保護されたヒ ドロキシル基は、例えば、アルカリ加水分解の手段で遊離にする。他方、第３級 −低級アルキルまたは２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族または脂環式炭化 水素基で保護されたヒドロキシル基は、たとえば鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸 のような強いカルボン酸で処理する酸分解の手段で遊離にする。いずれも２価の 保護基、好ましくは例えば１度または２度低級アルキル置換されたメチレン基で 、例えばイソプロピリデンのような低級アルキリデン、シクロヘキシリデンのよ うなシクロアルキリデン、またはベンジリデンで保護された隣接するアミノ基お よびヒドロキシル基は、殊に、鉱酸または強い有機酸の存在下、酸性加溶媒分解 により遊離にすることができる。トリ−低級アルキルシリル基は、また、酸分解 の手段例えば鉱酸好ましくはフッ化水素酸の手段によっても分離することができ る。２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニルは、上述の還元剤、例えば亜鉛の ような還元性金属、クロミウム（II）塩のような還元性塩類、あるいは、例えば ナト リウムジチオナイトもしくは、殊にナトリウムスルフィドや二硫化炭素のような 硫黄化合物、の手段により除去する。 １つ以上の保護された官能基が存在する場合、各保護基には、所望により、そ れらの基の１以上が同時に分離できるようなものを選択することができるし、ま たそれらの全てが同時に分離はしないが、対応する中間体を取得しながら所望の 順番に分離してゆくものを選択することもできる。例えばアミノ保護基としての トリフルオロアセチル基の例えばメタノール／水中Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基触媒分 解の手段による分離と、引き続いての、アミノ保護基としての第３級−ブトキシ カルボニルの例えばジオキサンもしくはアセトニトリル中（水の存在もしくは非 存在下）ＨＣ１またはギ酸による分離、あるいは、アミノ保護基としての１−メ チル−１−フェニルエチルの硫酸を用いる選択的分離、あるいは、トリフルオロ 酢酸で処理することによる、または水素とパラジウム／炭素触媒のような水素化 触媒で処理することによる一般的酸分解的手法、などである。付加的操作段階 所望により実施する付加的操作段階では、出発化合物の反応に関与させない官 能基群は、保護しない形態でも、例えば製法ａ）で特定した保護基群の１または それ以上で保護した形態であってもよい。それらの保護基は最終生成物中に残留 させることもできるし、全部または一部、「保護基分離」で特定した方法の一つ を用いて分離することもできる。 塩−形成性基を有する式Ｉの化合物の塩類は、それ自体公知の方法で製造でき る。従って、酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより、式Ｉの化 合物の酸付加塩を製造できる。 塩類は、通常の方法で、例えば適切な塩基性試薬で処理することにより、遊離 化合物に変換できる。 立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、適切な分離方法を用い るそれ自体公知の方法で、対応する異性体群に分割できる。従って、ジアステレ オマー混合物は、分別結晶法、クロマトグラフィ、溶媒分配、その他類似の手段 により、個々のジアステレオマーに分割できる。この分割は、出発生成物のひと つの段階でも、式Ｉの化合物それ自体と関連する段階でも実施できる。 Ｒ₅がフェニルである式Ｉの化合物では、このフェニル基は、例えば触媒的水 素化の手段により、殊にロジウム／白金混合オキシドのような重金属オキシドの 存在下に、例えばニシムラ触媒を用いて、好ましくは例えばメタノールやエタノ ールのようなアルコールなどの極性溶媒中で、０ないし８０℃の温度、殊に１０ ないし４０℃で、１ないし１０気圧の水素圧下、好ましくはほぼ標準圧下に、水 素化できる。 Ｒ₅およびＲ₇が連結する窒素と一緒になってピペリジノである、式Ｉの化合物 では、４−低級アルキル基、例えばメチルは、ハロゲン化低級アルキルあるいは 低級アルキル−アリルスルホネート、例えば、ヨ−化メチルもしくはヨー化第３ 級−ブチルのようなヨ−化低級アルキルまたは低級アルキルトルエンスルホネー トとの、好ましくはジオキサンのような環状エーテル、ジメチルホルムアミドの ようなＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−低級アルカンカーボキサミドと混合したセ シウムカーボネートの存在下、−１０ないし４０℃の温度、好ましくは０ないし 約３０℃で、反応により導入できる。一般的操作条件 本明細書中で引用する全ての操作段階は、それ自体公知の反応条件下に、好ま しくは特に言及した反応条件下に、溶媒または希釈剤の非存在下に、もしくは通 常は、好ましくは使用する試薬類に対して不活性でありそれらを溶解する溶媒ま たは希釈剤の存在下に、反応または／および反応剤の性質に応じて触媒、濃縮剤 または中和剤、例えばＨ⁺型のカチオン交換剤のようなイオン交換剤の存在もし くは非存在下に、低温下、常温または昇温下に、例えば約−１００℃から約１９ ０℃の範囲の温度で、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃か ら−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または使用した溶媒の沸点で、大 気圧下または密封容器内で、所望ならば加圧下におよび／または例えばアルゴン 雰囲気または窒素雰囲気のような不活性雰囲気内で実施できる。 全ての出発物質および中間体化合物は、塩−形成性基が存在するならば、塩の 形態であり得る。これらの化合物は、反応を妨害しないならば、反応中、塩の形 態でもあり得る。 全ての反応段階において、起こり得る異性体混合物は、例えば「付加的操作段 階」で記載した方法t類似の方法で個々の異性体、例えば各ジアステレオマーあ るいは各エナンチオマーに分割できるし、また、いかなる所望の異性体混合物例 えばラセメートやジアステレオマー性混合物にも分割できる。 特殊な場合、例えば、水素化の場合、立体選択的反応を達成し、例えば個々の 異性体を分取することが可能である。 溶媒は各特定反応に適するものを選択できるが、それらには、例えば水、例え ばジエチルアセテートのような低級アルキル−低級アルカノエートなどのエステ ル類、例えばジエチルエーテル、またはテトラヒドロフランのような環状エーテ ルなどの脂肪族エーテルなどのエーテル類、例えばベンゼンあるいはトルエンの ような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールあるいは１−または２−プ ロパノールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メ チレンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド類 、ピリジンのようなヘテロ環状含窒素塩基などの塩基、アセトアンヒドリドのよ うな低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、例えばシクロヘキサン、ヘ キサンまたはイソペンタンのような環状、直線状または分枝の炭化水素類または これらの溶媒の混合物、たとえば水溶液が、製法記載中に異なる指示がされてい ない限り、含まれる。そのような溶媒の混合物は、例えばクロマトグラフィまた は分配の手段による仕上げにおいても使用できる。 本発明は、任意の段階で中間体として取得できる化合物を出発物質として用い 、そして未実施段階をそれから実施する、あるいは任意の段階で製法を中断する 、またはその反応条件下に出発化合物が生成する、あるいは反応性誘導体または 塩の形態で出発物質を使用する、あるいは本発明に従う製法で得られる化合物が その製法条件下に生成し、そのままさらなる製法に付されるような、その製法の 各実施態様にも関する。これに関連して、その化合物に導くのに好ましいと上記 した出発化合物を用いるんもが好ましく、殊に、好ましいあるいは／または最も 好ましいとしたものを用いるのが格別に好ましい。 式Ｉの化合物は、各実施例に記載した方法と同様にして好適に製造される。 式Ｉの化合物は、それらの塩類も含めて、水和物の形態でも取得でき、またそ れらの結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる。医薬製剤 本発明は、式Ｉ、殊に式Ｉａの化合物を含む医薬製剤にも関する。 薬理学的に有用な本発明の化合物は、例えば有効量の有効成分を、相当量の無 機または有機の固体または液体の医薬的に利用できるキャリア−物質と一緒にま たは混合物として含む医薬製剤を製造するのに使用することができる。 本発明はまた、レトロウイルス性プロテアーゼ、殊にレトロウイルス性アスパ ルテートプロテアーゼ、例えばＨＩＶ−Iｇａｇプロテアーゼまたはその他のＨ ＩＶ−IIｇａｇプロテアーゼの阻害に応答する疾病、例えばエイズ（ＡＩＤＳ） のようなレトロウイルス性疾病またはその前段階の処置または予防のために、恒 温（温血）動物、例えばヒトに投与するのに適した医薬組成物（製剤）も含む。 この組成物は、相当量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を、 少なくとも１種の医薬的に許容できるキャリアー物質とともに含み、レトロウイ ルス性プロテアーゼの阻害に有効である。 本発明の医薬製剤は、温血動物（ヒトまたは動物）への、例えば経鼻、経直腸 または経口などの経腸投与用製剤、あるいは筋肉内または静脈内のような非経口 投与用製剤であり、医薬的に有効な化合物を単独でまたは相当量の医薬的に利用 できるキャリヤー物質とともに、有効用量含むものである。有効成分化合物の用 量は、温血動物の種類、体重、年齢および各個体の健康状態、および各個体の薬 物動態条件、処理する疾病および投与モードに依存する。 本発明は、また、ウイルス類殊にレトロウイルス類、特にエイズに起因する疾 病あるいはその前段階の処置法にも関し、治療的に有効量の式Ｉの化合物、ある いはそれらの医薬的に利用できる塩類を、本発明に従って温血動物、殊に例えば 上記疾病、殊にエイズまたはその前段階のためにそのような処置を必要としてい るヒトに投与することを含むものである。温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒ トに投与すべき用量は、１人１日当たり、約３ｍｇないし約３ｇ、好ましくは約 １０ｍｇないし約１.５ｇ、例えば約５０ｍｇないし１０００ｍｇであり、好ま しくは、例えば同じサイズの１から３各回投与分に分割する。子供には通常大人 の半量とする。 この医薬製剤は、有効化合物を約１％から約９５％、好ましくは約２０％から 約９０％含む。本発明の医薬製剤は、例えばアンプル類、バイアル類、座薬類、 被覆錠剤、錠剤、またはカプセル類のような単位投与形態であり得る。 本発明の医薬製剤は、例えば常用の可溶化、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣 方法を用いるそれ自体公知の方法で製造する。 使用は、好ましくは、有効化合物の溶液または分散液、特に等張性の水溶液ま たは水性分散液で行う。例えば有効物質を、単独で、または、例えばマンニトー ルのようなキャリアー物質とともに含む凍結乾燥製剤の場合では、使用に先立ち これらの溶液や分散液を調製することが可能である。医薬製剤は滅菌することも 、または／および助剤物質、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化 剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含めることもでき、そ れ自体公知の例えば常用の可溶化および凍結乾燥法を用いて製造できる。そのよ うな溶液あるいは分散液は、粘性増強物質、例えばナトリウムカルボキシメチル セルロスース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニールピロ リドン、またはゼラチンを含むこともできる。 油中の分散液は、油性成分として、注射目的に常用される植物性、合成のまた は半合成の油を含む。特に言及すべきものは、液状脂肪酸エステル類であり、酸 成分として、８−２２、特に１２−２２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マ ーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、および対応する不飽和酸 、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸 を含むものであり、所望により抗酸化剤例えばビタミンＥ，β−カロテンまたは ３，５−ジ−第３級ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えたものである。これ らの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、最高６炭素原子を有し、１価または ２価、例えば１価、２価または３価アルコール、例えばメタノール、エタノール 、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール、またはそれらの異性体類、殊 にグリコール、およびグリセロールである。言及すべき脂肪酸エステル類の例は 、それゆえ、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパル ミテー ールトリオレエート）、「Miglyol 812」（Ｃ₈からＣ₁₂鎖長の脂肪酸のトリグ オリーブ油、カスター油、大豆油、殊に落花生油またはごま油などである。 注射用製剤は、滅菌条件下、通常の方法で調製する。アンプル類やバイアル類 も同様に滅菌条件下に充填し、容器を密封する。 経口投与用医薬製剤は、有効化合物を固体キャリアー物質と組合わせ、所望に より、得られる混合物を粒状化し、所望によりまたは必要なら適切な助剤を加え た後、混合物をさらに錠剤、被覆錠剤またはカプセル類に加工することにより得 ることができる。これに関連して、この製剤は、有効化合物を所定方法で開放し それらを拡散できるように、プラスチック製支持材中に含ませることもできる。 適切なキャリアー物質は、特にラクトース、シュクロース、マンニトールまた はソルビトールのような糖類、セルロース製剤、および／または例えばリン酸三 カルシウム、リン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムのような充填剤、お よび例えば、コーンスターチ、小麦でん粉、米でん粉またはポテトスターチを用 いたでん粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およ び／またはポリビニールピロリドンなどの結合剤、さらに／または、所望により 、例えば上記でん粉類、さらにはカルボキシメチルスターチ、架橋−連結ポリビ ニールピロリドン、寒天、およびアルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナト リウムなどの崩壊剤である。助剤物質は、まず第一に、例えばケイ酸、タルク、 ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、またはステアリ ン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールなどの流動剤および滑 沢剤である。被覆錠剤類は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニールピ ロリドン、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー の適切な有機溶媒溶液などを含み、胃液−抵抗性とすることもできる、濃縮糖溶 液を用いて、また、胃液−抵抗性被覆を調製するためには例えばエチルセルロー スホスフェート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェートなど の適切なセルロース製剤を用いて、適切なコーティングを施して提供する。 カプセル類には、ゼラチンで構成する硬カプセル類、および、ゼラチンとグリ セロールまたはソルビトールのような軟化剤とで構成する軟カプセル類とがある 。 硬カプセル類は、有効化合物を粒状で、ラクトースのような充填剤、でん粉のよ うな結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑 沢剤、さらに所望ならば安定剤、とともに含有することができる。カプセル中で 有効化合物は、好ましくはファットオイル、パラフィン油、液体ポリエチレング リコールのような適切な油状助剤物質中に溶解または分散させてあるが、さらに 安定剤および／または抗菌剤を加えることも可能である。言及すべきこのような 性質の油は、液状脂肪酸エステル類であり、殊に、その酸成分として、例えば、 ８−２２、特に１２−２２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、 トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、 ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレ イン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含むもので あり、所望により抗酸化剤例えばビタミンＥ，β−カロテンまたは３，５−ジ− 第３級ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えたものである。これらの脂肪酸エ ステル類のアルコール成分は、最高６炭素原子を有し、１価または２価、例えば １価、２価または３価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノー ル、ブタノールまたはペンタノール、またはそれらの異性体類、殊にエチレング リコール、プロピレングリコール、およびグリセロールである。言及すべき脂肪 酸エステル類の例は、それゆえ、エチルオレエート、イソプロピルミリステート 、 オキシエチレングリセロールトリオレエート）、「Miglyol 812」（Ｃ₈からＣ 綿実油、アーモンド油、オリーブ油、カスター油、落花生油、大豆油、殊にごま 油などである。パラフィン油もまた可能である。安定化剤、例えば、乳化剤、湿 潤剤または表面活性剤、結合剤、例えばコーンスターチ、小麦でん粉、米でん粉 またはポテトスターチを用いたでん粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは（好ましくは） ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シク ロデキストリン類、および／またはポリビニールピロリドンなど、および／また は抗菌剤を加えることもできる。好適な乳化剤は、殊に、オレイン酸、脂肪酸ポ リヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性表面活性剤、例えば、ソルビタ ンモノラウレート、ソルビタンオレエート、脂肪酸ポリヒドロキシ−アルコール エステル類のポリオキシエチレン付加物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタ ンモノラウレート、−オレエート、−ステアレート、−パルミテート、−トリス テアレート、または−トリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル 類、例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール（３００ または４００）ステアレート、ポリエチレングリコール（２０００）ステアレー Synperonic（ICI）型のエチレンオキシド−プロピレンオキシド塊共重合体など である。例えば、もし、それらの油類に不溶なら有効物質は約１ないし１００ｍ ｍの有効物質粒子サイズの分散形態で存在する。かかる資質の分散剤は、そのま までも、即ち、カプセルを用いずにしようできる。 染料または顔料は、例えば、異なる有効化合物用量の同定またはラベル化の目 的で、錠剤または被覆錠剤コーティングまたはカプセルケーシングに加えてもよ い。出発物質 本発明は、新規出発物質および／または中間体およびそれらの製法にも同様に 関わる。好ましいとリスト化した化合物が実際に製造された、出発化合物を使用 し、反応条件を選択した。 全ての出発物質の製造中、その反応に関与させない遊離の官能基は、非保護形 態でもよいし、例えば、上記の製法ａ）で言及した保護基で保護した保護形態で あってもよい。適切な時点で、これらの保護基は「保護基分離」で記述した反応 を用いて遊離にできる。 製法ａ）の出発物質は公知であるか、それらが新規であっても、それ自体は公 知の方法で、例えば、式IIIの化合物はヒドラジンまたはその適切な誘導体から 製造でき、式IVの化合物は適切なアミノ酸、または、例えば側鎖Ｒ₃の一つを有 するその誘導体から製造できる。 式IIIの化合物は、例えば式 Ｈ₂Ｎ−ＮＨＲ₈ （XI） の、それ自体公知であるか，製法ａ）で述べたヒドラジンから保護基導入の手段 で製造できる化合物から得ることができる。ここでＲ₈は水素または製法ｂ）で 上記したアミノ保護基であり、殊に、第３級−低級アルコキシカルボニル、例え ば、第３級−ブトキシカルボニル、アリル−低級アルコキシカルボニル、例えば 、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル、ある いは、上述したアシルアミノ保護基のうちのひとつ、殊にトリフルオロアセチル である。即ち、式（ＸＩ）の化合物は、製法ｅ）で上述したように、式Ｘの化合 物でアルキル化することにより、または、部分式 −Ｃ₆Ｈ₅−ＮＲ₆Ｒ₇ （Ａ） 式中，Ｒ₆およびＲ₇は、式Ｉについて与えたのと同一の意味を有する、の残基を 、式Ｘ^*の適切なカルボニル化合物またはその反応性誘導体を、いずれも製法ｆ ）で定義した反応により、式ＸＩの化合物またはそのアシル化誘導体の遊離のア ミノ基と反応させ、生成するヒドラゾンを続いて還元し、式 のヒドラジン誘導体を生成させることにより、但し、当該化合物中の各基は上記 と同一の意味を有し、関わった試薬中の反応に関与させない各官能性基は、必要 ならば保護し、必要に応じて保護基Ｒ₈を分離し、さらに、式VIの酸またはその 場で特定するその酸誘導体と、製法ｂ）で言及した条件下の縮合手段により反応 させる、得ることができる。 式Ｘ^*のカルボニル化合物、またはその反応性誘導体は、上記製法ｆ）で定義 したように式ＸIIの化合物の製造に使用したものであり部分式Ａの残基導入に適 したものであるが、アルデヒド類またはそれらの反応性誘導体であり、その反応 性カルボニル基が、式ＸＩの化合物との反応および続く還元の後、当該部分式Ａ の残基のひとつを構成する。 カルボニル化合物と式Ｘの化合物との対応するヒドラゾンを得る反応は、カル ボニル化合物をアミン類と反応させる一般的条件下に、好ましくは極性溶媒中、 例えば、テトラヒドロフランやジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノー ルやエタノールのようなアルコール類、ジメチルホルムアミドのようなカルボキ サミド類、エチルアセテートのようなエステル類、または水性溶液中で、好まし くはエタノール中で、さらにまた、例えば、ギ酸または酢酸のようなカルボン酸 、あるいは、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸などの存在または非存 在下に、０℃ないし反応液の還流温度、好ましくは２０℃から反応液の還流温度 に到る温度で実施する。 式 式中、Ｒ₆およびＲ₇およびＲ₈は、式ＸIIのの化合物について与えた意味を有す る、の化合物が得られる。 得られる式ＸII^*のヒドラゾン類は、好ましくは適切な触媒の存在下に、また は酸の存在下に水素化錯体を用いて水素化する。水素化に用いる適切な触媒は、 ニッケル、鉄、コバルトまたはルテニウムのような金属、または、貴金属または それらの酸化物、例えば、白金、ロジウム、またはそれらのオキシドなどであり 、それらは必要に応じて、例えば硫酸バリウム、酸化アルミニウム、または炭素 （活性炭）のような適当な支持体上にはめ込んだものとし、あるいはラネイニッ ケルのような骸触媒とする。触媒的水素化用に一般的な溶媒の例は、水、メタノ ールまたはエタノールのようなアルコール類、エチルアセテートのようなエステ ル類、ジオキサンやテトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロロメタンの ような塩素化炭化水素、ジメチルホルムアミドのようなカルボキサミド類、氷酢 酸のようなカルボン酸類、あるいはこれらの溶媒の混合物などである。水素化は 好ましくは、１０から２５０℃、殊に室温ないし１００℃の温度で、また、好ま しくは水素圧が１から２００バール、殊に１から１０バールで、数上の装置内で 実施する。水素化錯体、殊にアルカリ金属シアノボロヒドリド類、例えば、ナト リウムシアノボロヒドリドなどのボロヒドリド類で還元する場合は、例えば、ｐ −トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類、または酢酸のようなカルボン酸、 などの弱酸類を添加して、好ましくは、メタノールやエタノールのようなアルコ ール、またはそれらの水との混合物中で実施するのが好ましい。（例えば、Tetr ahedron 49，8605−28（1993）参照） 式ＸＩの化合物を、式Ｘ^*の化合物またはその反応性誘導体で、製法ｆ）で定 義したように、製法ｆ）で述べたのと類似の条件下で、直接還元的にアルキル化 することも可能である。 J．Chem．Soc．Perkin I，1712（1975）に記載されているものと類似の反応条 件が、式ＸＩの化合物の製造に特に好ましい。 式IIIの化合物は、上記のように、例えば、式ＸII^*の化合物、但しＲ₈は水素 である（Ｒ₈がもし保護基ならば、例えば、保護基分離の手段で取得できる）を 、式VIの酸またはその場で述べた酸誘導体と、直接、製法ｂ）で上述した条件下 に縮合反応させて、式 式中、各基は、式Ｉの化合物についてのものと同一の意味を有する、の化合物を 生成させ、それから、これらの化合物を、式ＸII^*のヒドラゾン類の還元に関連 して記載したのと類似の条件下の還元の手段によって式IIIの化合物に変換する 、ことによっても取得できる。 式III^*の化合物は、以下に記載するように、対応する式III’の化合物から、 後者の化合物を式Ｘ^*の化合物と、式Ｘ^*のカルボニル化合物と式ＸＩのヒドラジ ンとの上記したのと類似の条件下に反応させて、上記定義の式III^*のヒドラゾン を生成させることにより、取得することもできる。 式IVの化合物は、例えば、式 式中、Ｒ９は水素であるか、または、殊に製法ａ）で特定したアミノ保護基のひ とつであり、殊に第３級−ブトキシカルボニルのような第３級−低級アルコキシ カルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオロエニルメトキシのよ うなアリル−低級アルコキシカルボニル、あるいはその場で特定するアシルアミ ノほご基の一つ、殊に、トリフルオロアセチル、であり、そしてＲ₅は式Ｉの化 合物についてのものと同一の意味を有する、のアミノ酸を還元して、式 式中、各基は最後に言及した意味を有する、のアルデヒド類を形成させ、つづい てこれらのアルデヒド類を、イルド化合物好ましくはイルド化硫黄化合物と反応 させて、式 式中、各基は最後に言及した意味を有する、のエポキシドを形成させ、必要に応 じて保護基Ｒａ（得られたＲ₉＝水素の遊離アミノ化合物は、例えば酸付加塩と して安定であり得る）を分離させ、そして最後に得られた化合物のアミノ基を式 VIIIの酸、但し、各基は、それらの定義に関連して与えられたものと同一の意味 を有し、製法ｂ）について定義した条件と類似の適切な条件下にアシル化するこ とにより、取得できる。 式ＸIIIのアミノ酸は、例えば、対応するアルコール類への還元の手段により 、式ＸIVの対応するアルデヒド類に還元し、つづいて酸化することにより当該ア ルデヒド類を得る。 アルコール類を生成する還元（遊離化合物、または（もし必要なら製法ａ）で 記載したように、保護基挿入後）保護基Ｒ₉でＮ−保護されている式 式中、各基は式ＸIIIの化合物について与えられたものと同一の意味を有する、 の化合物）は、例えば、酸ハライド類または他の製法ｂ）で述べたカルボン酸の 活性化誘導体を、式ＸII化合物から得られるヒドラゾン類を水素化するために特 定した条件下に、ジボランを用いてまたはナトリウムボロヒドリドのような水素 化錯体を用いて水素化することにより、実施する。つづいての生成アルコール類 の酸化は、例えばヒドロキシル基を、ジメチルスルホキシドのようなスホキシド で、オキサリルクロリドのようなアシルクロリドなどのヒドロキシル基を活性化 するし約の存在下に、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンのような、ハロゲ ン化炭化水素、および／または非環式または環式エーテル中、−８０℃から０℃ で、例えば−７８から−５０℃で、酸化することにより、または、例えば、ピリ ジニウムクロメートまたは第３級−ブチルクロメートのようなクロム酸またはそ の誘導体、ジクロメート／硫酸、ヘテロ環状塩基類の存在下の三酸化硫黄、例え ばピ リジン／ＳＯ₃、さらには硝酸、二酸化マンガンまたは酸化セレンなどにより、 水、または塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドのよう なカルボキサミド類、またはジメチルスルホキシドのようなジ−低級アルキルス ルホキシド類などの有機溶媒中、トリエチルアミンのようなトリ−低級アルキル アミン類などの塩基性アミン類の存在または非存在下に、−５０ないし１００℃ 、好ましくは−１０から５０℃の温度で酸化することにより、または、金属銀、 銅、銅クロミウムオキシド、または酸化亜鉛の存在下約２００から４００℃（触 媒管中で）触媒的に脱水素し、つづいてきゆう急冷することにより実施する。２ ，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシで、ＮａＣｌの存在下に 酸化することも可能である。（Anelli et al.，Orag.Synth．69，212（1990）参 照） アミノ酸をアルデヒドへ直接還元することも可能であり、例えば、部分毒性パ ラジウム触媒の存在下で水素化するか、または対応するアミノ酸エステル、例え ば、低級アルキルエステル、例えばエチルエステルを、水素化複合体、例えば、 ナトリウムボロヒドリドなどのボロヒドリド、または好ましくは水素化アルミニ ウム、例えば、水素化リチウムアルミニアム、リチウムトリ−tert−ブトキシア ルミノヒドリドまたは、特に水素化ジイソブチルアルミニウムと、非極性溶媒、 例えば、炭化水素または芳香族溶媒、例えばトルエン中、−１００から０℃で、 好ましくは−７０から−３０℃で還元し、次いで、例えば、セミカルバジド塩酸 塩などのセミカルバゾンの対応する酸塩を用いて、アルコール/水、例えばエタ ノール/水などの水性溶媒系において、−２０から６０℃の温度、好ましくは１ ０から３０℃で、対応するセミカルバゾンに変換し、得られたセミカルバゾンを 不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドなどのカル ボキサミド中、−３０から６０℃、好ましくは０から３０℃の温度で、反応性ア ルデヒド、例えば、ホルムアルデヒドと、更に水溶液中、既に採用した溶媒の存 在下または不在下、−４０から５０℃、好ましくは−１０から３０℃の温度で酸 、例えば、ハロゲン水素酸などの強無機酸と反応させることによる。対応するエ ステルは、縮合に関与するプロセスｂ）で用いた条件と同様に、例えば、芳香族 およびアルコール性溶媒、例えば、トルエンおよびエタノールの混合物などの有 機溶媒混合物中、−５０から５０℃の間の温度、好ましくは−１０℃から２０℃ の 温度で、無機酸ハライド、例えば塩化チオニルと反応させることにより、アミノ 酸を対応するアルコール、例えば、エタノールと反応させて単離する。 特に好ましい方法では、式XIVの化合物をJ．Org．Chem．47，3016(1982)また はJ．Org．Chem．43，3624(1978)に記載された反応条件に類似の条件で製造する 。 式XIVの化合物を式ＸＶのエポキシドに変換するのに適した硫黄イリドは、例 えば、ジアルキルスルホニウムメチリド、例えば、ジメチルスルホニウムメチリ ド、アルキルまたはフェニルジアルキルアミノスルホキソニウムメチリド、例え ば、メチルまたはフェニルジメチルアミノスルホキソニウムメチリドまたはジア ルキルスルホキソニウムメチリド、例えば、ジメチルまたはジエチルスルホキソ ニウムメチリドである。 適切な硫黄イリド化合物は、二極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスル ホキシドまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキ シエタン中、対応するスルホニウム塩またはスルホキソニウム塩および塩基、例 えば、水素化ナトリウムからその場で適宜製造し、次いで、式XIVの化合物と反 応させる。反応は、通常、室温で、または例えば−２０℃以下に冷却しながら、 あるいは、例えば４０℃まで穏やかに加熱しながら実施する。同時に形成される スルフィド、スルフィンアミドまたはスルホキシドは、続く水性後処理の際に除 去する。 特に好ましい方法では、硫黄イリドとの反応は、J．Org．Chem．50，4615(198 5)に記載の条件と同様にする。 式ＸＶの化合物もまた、不活性溶媒、例えば、ジオキサンまたはジエチルエー テルなどのエーテル中、０から５０℃の温度、例えば、室温から約４０℃の温度 で、例えば、クロロメチルトリメチルシランなどの対応するハロメチルシランか ら製造されるトリ低級アルキルシリルメチルグリニャール化合物と反応させ、次 いで、シリル基の除去および、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテルなどのエ ーテルまたはジクロロメタンなどのハロ炭化水素、またはそれらの混合物中、− ５０℃から還流温度までの温度、特に、０から３０℃の温度で、例えば、ＢＦ₃ などのルイス酸を用いて、好ましくは独立して存在するアミノ保護基Ｒ₈との二 重結合の形成と共に除去し、必要ならば、上記定義のアミノ保護基Ｒ₁₂を挿入し て再度アシル化し、好ましくは、過カルボン酸、例えば、ｍ−クロロペル安息香 酸またはモノペルフタル酸(例えば、マグネシウム塩)を不活性溶媒、例えば、ジ クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素またはメタノールなどのアルコール、ア セトニトリルなどの低級アルカノイルニトリル、水またはこれらの混合物中、− ２０℃から混合物の還流温度の間の温度、たとえば、１０から５０℃で、得られ た二重結合を酸化して、オキシランを得ることにより、上記定義の式ＸＩＶの化 合物から得られる。 好ましくは、式ＩＶの化合物は、上記定義の式ＸIII^☆のアルコール、これも また市販されている、から直接処理し、このアルコールを、プロセスｃ）で定義 した通り、そこで記載した導入条件下、式ＶIIIの酸またはその反応性誘導体と 、必要ならば、プロセスａ)で記載した導入されている保護基と、“保護基脱離 ”のところで記載した適切な除去時点では、式ＸIIIの酸由来の対応するアシル 基がＲ₃の位置に存在する式ＸIII^☆の化合物に類似の得られた化合物と、反応さ せ、得られた化合物を、式ＸIII^☆のアルコールを酸化するところで記載したの と類似の条件で酸化して、式、 式中、各基は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の対応するアルデヒドを得、 次いで、式ＸIVの化合物の式ＸＶの化合物への変換に付随して記載した通り、例 えば、イリド化合物を用いて、このアルデヒドを式ＩＶの化合物に変換する。 プロセスｂ）、ｃ）およびｄ）の出発物質は、知られており、または、それら が新規ならば、それ自体知られている方法を用いて製造できる。例えば、式Ｖの 化合物は、プロセスａ）と同様に、保護基を使用し、脱離させて、所望ならば、 プロセスａ）または“保護基脱離”のところで記載のように、好ましくはそれぞ れ式ＸＩとＸIIIの化合物の定義に付随して与えた意味を持つ保護基Ｒ₈およびＲ₉ を用いて、Ｒ₈が保護基であり、残りの基が式Ｖの化合物で与えた意味を持つＸ IIの適切なヒドラジン誘導体と、各基が式Ｉ(プロセスｂ)の化合物で与えた意味 を持っ式ＩＶの適切なエポキシドから製造でき、式ＶIIの化合物は、各基が式Ｉ の化合物で与えた意味を持つ式IIIの適切なヒドラジン誘導体と、Ｒ₉が保護基で あり、残りの基が式Ｉ(プロセスｃ)の化合物で与えた意味を持つ式ＸＶの適切な エポキシドから製造でき、式ＩＸの化合物は、Ｒ₈が水素であり、残りの基が式 Ｉの化合物で与えた意味を持つＸIIの適切なヒドラジン誘導体と、Ｒ₉が保護基 であり、残りの基が式Ｉ(プロセスｄ)の化合物で与えた意味を持つ式ＸＶの適切 なエポキシドから製造できる。 置換基が上記意味を持つ式Ｉ'の化合物は、例えば、式III'、 式中、各基は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の化合物から、プロセスｂ） で記載したのと同様に、その化合物を、プロセスｂ）に存在し、かつ保護反応に 関与しない官能基で、式IVの化合物と反応させ、反応後、これらの基を遊離させ ることができる。 式III'の化合物は、上記定義のように、式ＸＩの化合物から、これを、各基が 上記の意味を持つ式ＶＩの酸、またはその反応性酸誘導体と、式XIIの化合物と 式ＶＩの酸との反応で記載したのと同様に反応させ、必要ならば、続いて、“保 護基脱離”のところで記載した方法の１つを用いて、保護基Ｒ₈をはずすことに より、得ることができる。 アミノ保護基が２つ存在する場合、これらの基は、同一でも異なっていてもよ い。 上記プロセスａ）で記載したアミノ保護基は、例えば、アミノ保護基として使 用する。式ＸＩおよびＸIIIそれぞれの化合物中のＲ₈およびＲ₉に対して好まし いと記載したものの中から保護基が選択されるような対応する化合物が好ましい 。 式Ｉの保護化合物は、例えば、前述の方法の１つを用いて、特に、式IIIおよ びＩＶの化合物から、所望により、プロセスａ）に記載の保護基で保護されるこ れ らの化合物中の官能基と共に、製造される。 式ＶＩ、ＶIIIおよびＶｌｌaの酸、および式Ｘの化合物、更に、式IIの化合物 を製造するのに使用し、かつ部分式Ａの残基を導入するのに適したアルデヒドは 、それらが既に知られていない限り、それ自身知られた方法により製造できる。 式ＶＩの酸は、低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ ル基を導入するのに適した低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシ カルボン酸の反応により、例えば、対応するジ低級アルキルジカルボネート(特 に、ジメチルジカルボネート；Aldrich，Buchs，Switzerland)または好ましくは 低級アルキルハロ、例えばクロロ−ホルメート(特に、メチルクロロホルメート 、Fluka，Buchs，Switzerland)と式、 式中、Ｒ₄は式ＶＩの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸と、プロセスｂ)の アシル化のところで記載したのと同様の条件下、特に、水酸化アルカリ金属水溶 液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中、ジオキサンの存在下、２０から１００ ℃の間、特に、５０から７０℃の間の温度で反応させることにより、製造する。 相応して、式ＶIIIの化合物は、式、 式中、Ｒ₃は式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸から得ることができ 、式ＶIIIaは式、式中、Ｒ_(III)は式ＶIIIaの化合物で与えた意味を持つ、のアミノ酸から、低級 アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基を導入するのに適 した低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボン酸の誘導体と の反応により、得ることができる。 式ＸＶＩ、ＸＶIIまたはＸＶIIIのアミノ酸は、知られており、それ自身知ら れている方法を用いて製造できる。これらは、好ましくは(α−炭素原子に関し て)(Ｓ)型である。 式ＩＶの化合物は、式ＸＩＸ の化合物を上記定義の式ＸＶIIIの化合物と縮合することによっても製造できる 。 式ＶIIIの酸、またはその酸誘導体との縮合は、上記プロセスｅ）と同様の条件 下でなされる。式ＸＸ、 式中、Ｒ₁およびＲ₃は、式Ｉの化合物で与えた意味を持つ、の化合物が得られる 。 上記定義の式ＩＶの化合物は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはク ロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの不活性溶媒中、− ２０から５０℃の間の好ましい温度での、酸素、または好ましくは化学的に結合 した酸素、例えばヒドロペルオキシド、過酸化水素、またはペルオキソ酸、例え ば、ペル安息香酸、ペルギ酸、ペル酢酸、モノペルオキシフタル酸、ペルタング ステン酸、または特に、ｍ−クロロペル安息香酸中の酸素とのエポキシド化によ り得られる。 式ＸＩＸの出発物質は、好ましくは、Ｒ₅がフェニルであり、Ｒ₉が保護基であ る式ＸＩＶの化合物を、メチリデン基を導入するグリニヤール試薬と、特に、ト リメチルシリルメチルグリニヤール試薬(ＣＩＭｇＣＨ₂Ｓｉ(ＣＨ₃)、グリニヤ ール化合物を製造する通常の条件で、クロロメチルトリメチルシラン(Fluka，Bu chs，Switzerland)から製造できる)と、エーテル、例えば、ジエチルエーテルな どの不活性溶媒中、−６５から０℃の好ましい温度で反応させ、次いで、ヒドロ キシル基およびトリメチルシリル基を、−２０から３０℃の好ましい温度で、保 護基Ｒ₈(特に、tert−ブトキシカルボニル保護基をはずす場合)の脱離と同時に 、または“保護基脱離”のところで記載した保護基の脱離と共に、例えば、ジエ チルエーテルなどのエーテル中ボロントリフルオリドを用いてはずすことにより 得られる。 合成は、Ｒ₅がフェニルであり、Ｒ₉が保護基である式ＸＩＶの化合物からナト リウムアミドなどの強塩基の存在下、−９０から０℃の温度で、メチルトリフェ ニルホスホニウムブロミドまたはメチルトリフェニルホスホニウムヨージドなど の適切なウィティッヒ試薬を用いて処理し、次いで、“保護基脱離”のところで 記載した条件に従い保護基Ｒ₉をはずすことによってもできる。 式Ｘ^☆の化合物は、知られており、それ自身知られている方法によって製造で き、または、例えば、下記のようにして製造できる： 式ＸＸＩ 式中、Halがハロゲン、特に臭素または塩素、または特にフッ素である、の化合 物から処理して、対応する式Ｘ^☆の化合物を、必要ならば、ピリジンなどの適切 な塩基媒質中Ｃｕ(Ｉ)Ｏなどの触媒の存在下、またはジ低級アルキルスルホキシ ド、例えば、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、アルカリ金属カーボネ ートなど、特に炭酸カリウムなどの塩基の存在下、高温で、例えば、４０℃から 還流温度まで、特に、還流温度または約１００℃で、ピロリドン、ピペリジン、 ４−低級アルキルピペリジンまたは１,２,４−トリアゾールとの反応により、得 ることができる。 式Ｘの化合物は、標準法に従い、アルデヒド官能基をヒドロキシメチル基へ還 元(例えば、錯体水素化物、例えば、エタノール中リチウムアルミニウムヒドリ ド、テトラヒドロフラン中ジシアミルボラン、ジグリコール中塩化リチウムの存 在下ナトリウムボロヒドリド、またはエタノール中ナトリウムボロヒドリドを使 用する)し、続いて、強い無機または有機酸、例えば鉱物酸、例えば、塩酸、臭 化水素酸またはヨウ化水素酸などのヒドロハロ酸と、または非置換か、例えば、 フッ素などのハロゲンで置換されている低級アルカンスルホン酸、または芳香族 スルホン酸、例えば、非置換か、またはメチルなどの低級アルキル、臭素などの ハロゲンおよび／またはニトロで置換されているベンゼンスルホン酸、例えば、 メタンスルホン酸、ｐ−ブロモトルエンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホ ン酸などの強い有機スルホン酸、またはアジ化水素酸でエステル化して基Ｘを導 入することにより、対応する式Ｘ^☆の化合物から得ることができる。よって、ハ ロゲン基Ｘは、チオニルまたはホスホリルハライドなどの無機酸ハライド(例え ば、チオニルまたはホスホリルクロリド、ブロミドまたはヨージド)との反応に より導入でき、または、式Ｘの残りの化合物は、その他の対応する有機または無 機酸、例えば、強い有機スルホン酸(例えば、酸クロリドとして採用されるもの) との反応により得ることができる。 出発物質は、ＥＰ0 521 827に記載の方法により製造でき、またはその文献に 引用されたものから得ることもでき、あるいは、これらは知られており、それ自 身知られている方法により製造できるか、または市販されている。 式Ｉの化合物を製造する場合の出発物質は、好ましくは、実施例に記載した操 作および処理工程と同様にして製造する。 下記の出発物質は、本発明にとって、特に好ましい(各基は特記しないかぎり 、式Ｉの化合物の定義に付随して与えた意味をそれぞれの場合で適用する)： (１)式ＸIIの化合物： (２)式ＸII^☆の化合物： (３)式IIIの化合物： (４)式Ｖの化合物： (５)式ＶIIの化合物： (６)式ＩＸの化合物： (７)式Ｘの化合物： (８)式Ｘ^☆の化合物： (９)式II、 式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、お互いに異なるアミノ保護基であり、プロセスａ）で 記載したものから選択され、特に、tert−ブトキシカルボニルなどのtert−低級 アルコキシカルボニルまたはアシルアミノ保護基、特に、トリフルオロアセチル であり、好ましくはＲ₁₀はトリフルオロアセチルであり、Ｒ₁₁はtert−ブトキシ カルボニルである(これらの化合物は、両方のアミノ基が保護されている式ＸＩ の化合物である)の化合物； (１０)式ＸＸII、式中、Ｒ₁₁が式ＸＸIIの化合物で定義したアミノ保護基、特に、tert−ブトキシ カルボニルである、の化合物： 塩形成基が存在する限り、出発化合物としての上記(１)から(１５)の化合物は 、塩形態で存在することができる。 下記の実施例は、本発明を例示説明する目的のものであり、いかにしても本発 明の範囲を限定することを意図しない。 Ｒ_f ＴＬＣにおいて移動相溶媒フロントに対して移動した距離の比率 ＨＰＬＣ勾配： ＨＰＬＣ_20-100 ｂ)中ａ)２０％→１００％、２０分 ＨＰＬＣ_20-100(12') ｂ)中ａ)２０％→１００％、１２分とａ)１００％、 ８分 移動相溶媒ａ)：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；移動相溶媒ｂ)：水＋０ ．０５％ＴＦＡ。カラム(２５０×４.６mm)にC18 Nucleosil逆相物質(オクタデ シルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲル、平均粒子サイズ５μｍ、Ma cherey & Nagel，Duren，FRG)。２５４nmでのＵＶ吸収により検出。保持時間(ｔ_Ret )は分。流速１ml/分。 使用するその他の略語は、下記の意味を持つ： abs． 無水(溶媒が水無しであることを示す) anal． 元素分析 Boc tert−ブチルオキシカルボニル(保護基) 塩水 飽和塩化ナトリウム溶液 calc． 計算値 ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン−(１， ５−５)(Fluka，Buchs，Switzerland) decomp． 分解 ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＤＭＳＯ−Ｄ₆ 過重水素ＤＭＳＯ ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ ミド塩酸塩(Fluka，Buchs，Switzerland) エーテル ジエチルエーテル ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝突質量分析 fnd． 実測値 ｈ 時間 ＨＯＡｃ 酢酸 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ヒュニッヒ塩基 Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＨＶ 真空 i.a． とりわけ min 分 m.p. 融点 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴 Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭 Ｒ_f ＴＬＣにおいて溶媒フロントに対して移動した距離の比率 ＲＴ 室温 ＲＥ ロータリーエバポレーター sat． 飽和 ＴＨＦ テトラヒドロフラン(Ｎａ/ベンゾフェノンで蒸留) ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＰＴＵ Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ, Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート (Fluka，Buchs，Switzerland) 出発化合物として使用する幾つかのアミノ酸誘導体の起源： Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン (Chem．Lett．705(1980)) Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン (Chem．Lett．705(1980)) (２Ｒ)−[(１’Ｓ)−Boc−アミノ−２'−フェニルエチル］オキシラン (J．Org．Chem．50，4615(1985)) (２Ｒ)−[(１’Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−２'−フェニルエチル]オ キシラン (ＥＰ 0 521 827，p.78，Ex．16d) 実施例１：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ) −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例２と同様に、トリエチルアミン１.０５ml(７.５mmol)を、ＤＭＦ８ml中 、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン(実施例２ｈ)０．３7g(２mmo l)、ＥＤＣ０.７g(３.７５mmol)およびＨＯＢＴ０.３３g(２.５mmol)の溶液に加 え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ｐ−( Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ) −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン塩酸塩(実施例５ｂ)０.９５g(１.２5mmol)を加え、全体をＲＴで２ .７５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。塩化メチレンに取った 後、残渣を水、水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄する。次いで、 有機相を濃縮し、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解する。濾過および乾燥後、表題化合物 を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１０.９０；ＦＡ ＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８５。 実施例２：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ヒュニッヒ塩基０.４２ml(２.５mmol)をＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−tert−ロイシン(実施例２ｈ)０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７ g(１.１mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２ mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキ シ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシ ル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩０.６３g(１mmol)を加え、 全体をＲＴで２１時間撹拌する。反応混合物を水２５mlに注ぎ、得られた固体を 濾取し、水で２回洗浄する。水分吸引濾過した残渣を塩化メチレンに取り、この 溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回および塩水で１回洗浄する。 有機相を分離後、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させる。粗生成物をＤＩＰ Ｅ中で蒸解し、濾取後、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。これにより 、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５７(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.４７；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６９９。 別法： 実施例１と同様に、ヒュニッヒ塩基１８０mlをＤＭＦ３００ml中Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン４５.４g(２４０mmol)とＴＰＴＵ７１.２g( ２４０mmol)に加え、全体をＲＴで１５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ１２０ml に溶かした１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施 例２g)５７g(１２０mmol)を加え、全体をＲＴで２６時間撹拌する。実施例１と 同様の方法で後処理した後、残渣をメタノールに溶かし、エーテルを加えて表題 化合物を沈殿させ、次いで、濾取する。吸引濾過した残渣をエーテルでもう一度 洗浄し、５０℃の加熱デシケーター中で乾燥させてることにより、表題化合物を 得る。 出発物質は、下記のようにして得る：２ａ)Ｎ−１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルア ミノ)フェニル]メチリデン]ヒドラゾン エタノール８００ml中ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノベンズアルデヒド(Fluka， Buchs，Switzerland)１００g(５６４mmol)とtert−ブチルカルバゼート(Fluka， Buchs，Switzerland)７４.４g(５６４mmol)の溶液を７８℃で５時間撹拌する。 反応混合物を氷浴で冷却し、水２００mlで希釈する。得られた沈殿を濾取し、エ タノール/水１０：１で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。 融点：１７５℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰＬＣ_20-100 ：ｔ_ret：９.３５。２ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチ ルアミノ)ベンジル]ヒドラジン メタノール１００ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]メチルデン]ヒドラゾン(実施例２ａ)２ ０g(６８.７mmol)および５％Ｐｄ/Ｃ２gをＲＴで２０分間標準圧下で水素化する 。触媒を濾去し、溶媒を除去する。表題化合物が淡黄色油状物として得られ、こ れを更に精製せずに次の処理にかける。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３６(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret ＝７.１０。２ｃ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン イソプロパノール計１５００ml中(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−１−(トリフルオロアセ チル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン６９.９g(２７０mmol)およびＮ −１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ ノ)ベンジル]ヒドラジン(実施例２ｂ)７９g(２７０mmol)の溶液を９０℃で約２ ０時間撹拌し、冷却させた後、１/３まで濃縮する。得られた結晶塊をＤＩＰＥ で処理し、吸引濾過して濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで洗浄し、減圧 下、６０℃で乾燥させ、表題化合物を得る。 融点：１６０℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４５(ヘキサン/酢酸エチル：２/１)；ＨＰ ＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１２.７８。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝５５３。２ｄ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン １Ｍ炭酸カリウム水溶液７１０mlを、メタノール(僅かに暖めた)２１００ml中 １−[ｐ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(ter t−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ− ６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例２Ｃ)７８g(１４１mmol)に加え、全体 を６０℃で３時間、アルゴン下で撹拌する。その後、メタノールを真空下で除去 し、残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水、希塩水、塩水で順次洗浄し、次い で、濃縮し、残渣を氷水で冷却する。この操作中に析出した表題化合物をヘキサ ン中で蒸解し、濾取後、６０℃で乾燥させる。表題化合物が無色結晶形態で得ら れる。 融点：９７℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０(塩化メチレン/メタノール：９/１）；Ｈ ＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８．６０。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４５７。２ｅ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ヒュニッヒ塩基１.３ml(７.５mmol)をＤＭＦ１０ml中Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−tert−ロイシン０.６２５g(３.３mmol)とＴＰＴＵ０.９８g(３.３mmol) の溶液に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ４mlに溶かした １−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert −ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザ ヘキサン１.３6g(３mmol)を加え、全体をＲＴで１７時間撹拌する。次いで、反 応混合物を水７０mlに注ぎ、得られた固体を濾取し、水で２回洗浄する。水分吸 引濾過した残渣を塩化メチレンに取り、この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で ２回、水で１回および塩水で１回洗浄する。有機相を分離後、溶媒を除去し、残 渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１０．９０；Ｆ ＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６２８。２ｆ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 ジオキサン中４Ｎ塩化水素３Ｏml(Aldrich，Buchs，Switzerland)をＤＭＦ１. ５ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン１.８ ５g(３mmol)の溶液に加え、全体をＲＴでおよそ２.２５時間撹拌する。その後、 溶媒を除去し、トルエンを２回、添加する毎に蒸発させながら残渣に加える。残 渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_{r et} ＝８.３３。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１０.９０；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６２８。２ｇ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液８５０mlをＤＭＦ２００ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ −ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシ カルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例 ２ｄ)５７g(１２４.８mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで４時間撹拌する。その 後、混合物を濃縮し、まずジオキサンで処理し、次いで、トルエンで処理し、続 いてそれぞれで蒸発除去を行う。残渣をジオキサンで２回磨砕し、デカンテーシ ョンする。こうして得られた油状の表題化合物を更に精製することなく、次の処 理にかける。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１５(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ_20-100： ｔ_ret＝７.０２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５７。２ｈ)Ｎ−(メトキシカルボニル)−(Ｌ)−tert−ロイシン クロロギ酸メチル２３.５ml(３０５mmol)を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ ２ml(５０４mmol)とジオキサン８０mlの混合物中(Ｌ)−tert−ロイシン(＝２(Ｓ )−アミノ−３,３−ジメチル酪酸＝(Ｌ)−α−tert−ブチルグリシン；Fluka，B uchs，Switzerland)２０g(１５２mmol)の溶液に２０分にわたって加え、この反 応溶液を６０℃で１４時間加熱する。反応溶液を室温まで冷ました後、塩化メチ レンで２回洗浄する。水相を４Ｎ水性塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３ 回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)させ、蒸発濃縮する。この 操作中に、生成物が硬化し始める。硬化した固体をヘキサンで蒸解させて、白色 粉末として表題化合物を得る。 融点１０６−１０８℃。 実施例３：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中N−メトキシカル ボニル−(Ｌ)−バリン０．１９３g(1.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmol) に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５ (Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例２ｆ)０．６３g(１mmol)を加え、混合 物をＲＴで２１時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩ ＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗 浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret=１０.９３；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８５。 実施例４：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)− [ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル −２−アザヘキサン 実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７ｇ(１. １mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かし た１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−ア ミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ ］−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例２ｆ)０.６３g(１mmol)を加 え、混合物をＲＴで２１時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残 渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥ で再度洗浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５４(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.４９；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６９９。 実施例５：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)− [Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例２と同様に、ＤＢＵ０.７８mlをＤＭＦ４ml中Ｎ−メトキシカルボニル −(Ｌ)−イソロイシン０.２３g(１.２５mmol)とＴＰＴＵ０.３７g(１.２５mmo1) に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５ (Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル− ２−アザヘキサン塩酸塩０.９５g(１.２５mmol)を加え、混合物をＲＴで５時間 撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表 題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、４０℃の加熱 デシケーター中で乾燥させる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝1０.８７；ＦＡ ＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８５。 出発物質は、下記のようにして得る：５ａ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ルー(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例２ｅと同様に、ヒュニッヒ塩基１.５mlをＤＭＦ２０ml中Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−バリン０.７７g(４.３mmol)とＴＰＴＵ１.３g(４.３mmol)に 加え、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦに溶かした１−[ｐ−(Ｎ, Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキ シカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施 例２ｄ)２.０g(４.３mmol)を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌する。実施例２ｅ と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する 。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、６０℃の加熱デシケーター中で乾 燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８０(塩化メチレン/メタノール)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝ １１.７９。５ｂ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６− フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例２ｆと同様に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液２５ml(Aldrich，Buchs ，Switzerland)をＤＭＦ１ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン１.５３g(２．５mmol)の溶液に加え、全体をＲＴでおよそ２.５時間 撹拌する。その後、溶媒を除去し、トルエンを(２回)、毎回蒸発させながら残渣 に加える。残渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を 得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_{re t} ＝７.６６。 実施例６：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−バリン０.１９３g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１.１mmo l)に加え、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かした１−[ ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５ (Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェ ニル−２−アザヘキサン塩酸塩０.５３g(１mmol)を加え、混合物をＲＴで２１時 間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、 表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、デシケータ ー中で乾燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.０３；ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８４。 出発物質は、下記のようにして得る：６ａ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− (tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例２ｅと同様に、ＤＢＵ１.０５mlをＤＭＦ１０ml中Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−イソロイシン０.５６g(３mmol)とＴＰＴＵ０.９１g(３mmol)に加え 、全体をＲＴで５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ４mlに溶かした１−[ｐ−(Ｎ, Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキ シカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施 例２ｄ)１.３６g(３mmol)を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌する。実施例２ｅ と同じ方法で後処理した後、残渣をＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する 。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再度洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７０(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret ＝１２.３４。６ｂ)１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ] −６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例２ｆと同様に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液２０ml(Aldrich，Buchs ，Switzerland)をＤＭＦ１ml中１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル− ２−アザヘキサン１.２g(２mmol)の溶液に加え、全体をＲＴで約２.５時間撹拌 する。その後、溶媒を除去し、トルエンを２回、毎回蒸発させながら残渣に加え る。残渣をジオキサンに取り、この溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５５(塩化メチレン/メタノール：９/１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret ＝８.３７。 実施例７：１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例２と同様に、ヒュニッヒ塩基０.４２mlをＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−イソロイシン０.２１g(１.１mmol)とＴＰＴＵ０.３２７g(１. １mmol)に加え、全体をＲＴで１０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２mlに溶かし た１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−ア ミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]− ６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例６ｂ)０.５２g(１mmol)を加え、 混合物をＲＴで１９時間撹拌する。実施例２と同じ方法で後処理した後、残渣を ＤＩＰＥ中で蒸解し、表題化合物を濾取する。吸引濾過した残渣をＤＩＰＥで再 度洗浄し、４５℃の加熱デシケーター中で乾燥させて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.６４；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６９９。 実施例８：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ −メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン ＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１７５mg(１mmol)とＴＰ ＴＵ３００mg(１mmol)をＲＴで２０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ −(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ )−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェ ニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例８ｆ)６００mg(１mmol)およびトリエチル アミン０．５６ml(５mmol)を加え、全体をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混 合物を水１００mlに滴下添加し、得られた懸濁液をＲＴで２０分間撹拌する。沈 殿を濾取し、塩化メチレンに取る。有機相を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液/ 水１：１、水および塩水で順次洗浄する。溶媒を除去後、表題化合物残渣を固体 形態でＤＩＰＥ/塩化メチレンから得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４０(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１２.８４；ＦＡ Ｂ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８３。 出発物質は、下記のようにして得る：８ａ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{４−[(ピロリジン− １−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン エタノール３５０ml中ｐ−ピロリジノベンズアルデヒド(Lancaster，Strasbou rg，France)２４.６８g(１４２.７mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(Fluka ，Buchs，Switzerland)１７.９g(１３５.７mmol)の溶液を７８℃で一晩撹拌する 。反応混合物を氷浴中で冷却すると、それにつれて表題化合物が析出してくる。 沈殿を濾取し、冷エタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、表題 化合物を得る。 融点：１８０−１８１℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６４(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_{20-10 0} ：ｔ_ret＝１４.４０。８ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(ピロリジン− １−イル)ベンジル]ヒドラジン ＴＨＦ１５０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{ｐ−( ピロリジン−１−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン(実施例８ａ)２６.８８ g(９２.６mmol)および５％Ｐｄ/Ｃ５ｇを標準圧下、ＲＴで８時間水素化する。 触媒を濾取し、溶媒を除去する。表題化合物が淡黄色油状物として得られ、これ を精製せずに次の処理にかける。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４３(ヘキサン/酢酸エチル１：１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝ ９.６３。８ｃ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−( tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミ ノ−６−フェニル−２−アザヘキサン イソプロパノール計８００ml中(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−１−(トリフルオロアセチ ル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン３２g(１２３.５mmol)およびＮ− １−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(ピロリジン−１−イル) ベンジル]ヒドラジン(実施例８ｂ)２７g(９２.６mmol)の溶液を８０℃でおよそ １２時間、ＲＴでおよそ４８時間撹拌する。ゼラチン状懸濁液が得られ、これを 、吸引濾過する。沈殿をイソプロパノールとエーテルで洗浄し、乾燥させて、表 題化合物を得る。 融点：１６９−１７０℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(ヘキサン/酢酸エチル：１：１ )。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a．：７.３−７.１/m(５Ｈ)；７.１ ２および６.４８/それぞれｄ，Ｊ＝６（２×２Ｈ)；１.３３/ｓ(９Ｈ)。８ｄ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−( tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２− アザヘキサン １Ｍ炭酸カリウム水溶液１５０mlを、メタノール(僅かに暖めた)７５０ml中１ −[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert− ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６ −フェニル−２−アザヘキサン(実施例８Ｃ)１６.４g(２９.８mmol)に加え、全 体を６０℃で６時間、アルゴン下で撹拌する。その後、メタノールを真空下で除 去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水、希塩水、塩水で順次洗浄し、次 いで、およそ１００mlまで濃縮し、氷水で冷却する。これにより表題化合物が析 出する。表題化合物が無色結晶形態で得られる。 融点：１５１−１５３℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４４(塩化メチレン/メタノール/飽 和アンモニア３００：５０：１)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝９.６１。８ｅ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−( tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニ ル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン トリエチルアミン１２.３ml(８８mmol)をＤＭＦ(真空下、脱気)９０ml中Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン３.３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６.７ g(３５.２mmol)およびＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)の溶液に加え、全体をＲＴ で２０分間撹拌する。その後、ＤＭＦ２０mlに溶かした１−[ｐ−(ピロリジン− １−イル)フェニル]−４(Ｓ）−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニ ル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g (８.８mmol)を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発濃縮 し、残渣を酢酸エチル/水に取る。有機相を分離し、続いて、水、５％重炭酸ナ トリウム溶液(２回)、水、希塩水、塩水で順次洗浄して表題化合物を得る。溶媒 を除去し、残渣を氷浴中でエーテルから再結晶化して、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１３(ヘキサン/酢酸エチル１：１)。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ； ２００ＭＨｚ)i.a．：７.３−７.１/m(５Ｈ)；７.１２および６.４８/それぞれ ｄ，Ｊ＝６(２×２Ｈ)；１.３２/ｓ(９Ｈ)；０.８６/ｓ(９Ｈ)。８ｆ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２− アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 ジオキサン中４Ｎ塩化水素１４０ml(Aldrich，Buchs，Switzerland)おいて、 １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert −ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−( Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｅ) ４.８５g(７.７5mmol)からなる混合物をＲＴでおよそ４時間撹拌する。その後、 溶媒を除去し、残渣をジオキサン(１回)およびトルエン(２回)で、毎回蒸発させ ながら処理する。残渣をジオキサンに溶かし、この溶液を濃縮して、残渣をエー テル処理する。これにより、表題化合物が結晶形で得られる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.３１。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝５２６。 実施例９：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル −２−アザヘキサン 実施例８と同様に、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施 例８ｆ)６００mg(１mmol)およびトリエチルアミン０.５６ml(５mmol)から、また ＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン１９０mg(１mmol)お よびＴＰＴＵ３００mgから、後処理後に表題化合物が得られる。 融点：１５８−１６１℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４２(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ)⁺＝６９７。 実施例１０：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)ア ミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ３０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 (実施例８ｆ)１.２g(２mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン ０.７６g(４mmol)、ＥＤＣ１.５g(８mmol)、ＨＯＢＴ１.１g(８mmol)およびトリ エチルアミン３.４ml(２４mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次い で、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル１：１)とエーテル蒸 解により結晶形で得られる。 融点：２０８−２１１℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４７(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ)⁺＝６９７。 実施例１１：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ) −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２− アザヘキサン 実施例８と同様に、ＤＭＦ３ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１１ｂ)３３７ mg(１mmol)およびトリエチルアミン０.４２ml(３mmol)(溶液Ａ)、ＤＭＦ３ml中 Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン１９０mg(１mmol)およびＴＰＴ Ｕ３００mg(１mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。 融点：１１８−１２１℃(分解)。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４０(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８３。 出発物質は、下記のようにして得る：１１ａ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ９０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５ (Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g(８.８mmol)、 Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６.７g(３５. ２mmol)、ＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)、およびトリエチルアミン１２.３ml(８ ８mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、酢酸エチル/エーテル から結晶形で得られる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５５(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１２.９０。１１ｂ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサン 塩化メチレン１５ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン (実施例１１ａ)６１２mg(１mmol)を氷浴中で冷まし、その後トリフルオロ酢酸１ ５mlを加える。混合物をＲＴまで暖め、更に２時間撹拌する。水分を排除しなが ら溶媒を除去する。残渣を塩化メチレンに取り、この溶液を飽和重炭酸ナトリウ ム溶液/水１：１で洗浄する。相を分離後、重炭酸ナトリウム溶液と水での処理 を繰り返す。有機相を蒸発濃縮し、表題化合物を淡茶色泡として得、これを精製 せずに次の処理にかける。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１０.８８。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７１(塩化メチレン/メタ ノール/飽和アンモニア３００：５０：１)。 実施例１２：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８と同様に、ＤＭＦ６ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例 １２ｂ)９００mg(１.５mmol)およびトリエチルアミン１.１ml(８mmol)(溶液Ａ) から、またＤＭＦ５ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン３８０mg (１mmol)およびＴＰＴＵ６００mg(１mmol)(溶液Ｂ)から、後処理後に表題化合物 が得られる。 融点：２００−２０３℃。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４７(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ)⁺＝６９７。 出発物質は、下記のようにして得る：１２ａ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボ ニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ９０ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェ ニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５( Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例８ｄ)４g(８.８mmol)、 Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン３.３g(１７.６mmol)、ＥＤＣ６. ７g(３５.２mmol)、ＨＯＢＴ４.８g(３５.２mmol)、およびトリエチルアミン１ ２.３ml(８８mmol)から、後処理後に表題化合物が得られる。次いで、酢酸エチ ル/エーテル/石油エーテルから結晶形で得られる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５８(酢酸エチル)。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１３.５８。１２ｂ)１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩 実施例８ｆと同様に、表題化合物が、ジオキサン中４Ｎ塩化水素６０mlとメタ ノール１０mlからなる混合物中、１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]− ４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル− ２−アザヘキサン(実施例１２ａ)２.３g(３.７mmol)から、２.５時間ＲＴで撹拌 後に、淡いピンク色の粉末として得られ、これを精製せずに次の処理にかける。 実施例１３：１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン 実施例８と同様に、ＤＭＦ４ml中１−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル− (Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン塩酸塩(実施例 １２ｂ)６００mg(１.５mmol)およびトリエチルアミン０.５６ml(５mmol)(溶液Ａ )から、またＤＭＦ３ml中Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１７５mg(１mm ol)およびＴＰＴＵ３００mg(１mmol)(溶液Ｂ)から、後処理後に表題化合物が得 られる。次いで、これをジオキサンから凍結乾燥させる。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３９(酢酸エチル)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８３。 実施例１４：１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ] −５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニ ル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ１０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４− イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施 例１４ｇ)２００mg(０.３９mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシ ン２３８mg(１.２６mmol)、ＥＤＣ４５０mg(２.３５mmol)、ＨＯＢＴ３１８mg( ２.３５mmol)およびトリエチルアミン０.８７６ml(６.２８mmol)(反応を４時間 進行させた後、更に、上記試薬量の１/２と出発化合物を加える)から、後処理後 に表題化合物が得られる。その物質をＤＩＰＥで塩化メチレンから沈殿させ、ジ オキサンから凍結乾燥させる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.４７。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８１。 出発物質は、下記のようにして得る：１４ａ)ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒドおよびｐ−(１ ,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒド ４−フルオロベンズアルデヒド(Fluka，Buchs，Switzerland)２１ml(２００mm ol)、炭酸カリウム３０.４８g(２２０mmol)および１,２,４−トリアゾール(Fluk a，Buchs，Switzerland)１３.８g(２００mmol)をピリジン１００mlに懸濁し、そ の後、酸化銅(Ｉ)１.２gを加える。反応混合物を還流温度で１６時間沸騰させる 。その後、溶媒を除去し、残渣をトルエンに２回取り、蒸発させ、塩化メチレン に溶かす。不溶性物質は濾過して除去し、溶液を濃縮する。こうして、２つの１ ,２,４−トリアゾル−１−イル−および１,２,４−トリアゾル−４−イル−置換 ベンズアルデヒドの混合物を得、これは、ヘキサンで蒸解後、シリカゲルクロマ トグラフィー(移動相溶媒：ヘキサン/酢酸エチル１：１、酢酸エチルおよび塩化 メチレン/５％メタノール)により分離できる。 ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)ベンズアルデヒド：ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret ＝８.５０。¹Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨｚ)：１０.０４/ｓ(１Ｈ )；９.４７/ｓ(１Ｈ)；８.３１/ｓ(１Ｈ)；８.１２および８.０９/それぞれｄ， Ｊ＝１０(２×２Ｈ)。 ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンズアルデヒド：ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret ＝５.９６。¹Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆；２００ＭＨz)：１０.０５/ｓ(１Ｈ) ；９.２７/ｓ(１Ｈ)；８.３１/ｓ(１Ｈ)；８.０９および７.９８/それぞれｄ， Ｊ＝９(２×２Ｈ)。１４ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{ｐ−(１,２,４− トリアゾル−４−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン エタノール５０ml中ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)ベンズアルデヒド (実施例１４ａ)２.８８g(16.6mmol)とtert−ブチルカルバゼート(Fluka，Buchs ，Switzerland)２g(１５.１mmol)の溶液を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を その容量のおよそ半分まで濃縮し、次いで、水５０mlを加える。これにより、結 晶状の沈殿が形成し、これを濾取する。精製のために、沈殿をイソプロパノール に溶解し、水で再度、表題化合物を沈殿させる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝９.６０。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)：９. ０５/ｓ(２Ｈ)：７.９７/ｓ(１Ｈ)；７.９１および７.６７/それぞれｄ(２×２ Ｈ)；１.５５/ｓ(９Ｈ)。１４ｃ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−１,２,４−ト リアゾル−４−イル)ベンジル]ヒドラジン メタノール５０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{ｐ −(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン(実施例 １４ｂ)２.３８g(８.２８mmol)と５％Ｐｄ/Ｃ０.５gを標準圧下、ＲＴで１４時 間水素化する。触媒を濾去し、溶媒を除去する。表題化合物が黄色油状物として 得られ、これを精製ぜずに続いて使用できる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝７.００。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)：８. ９７/ｓ(２Ｈ)：７.６０/ｓ(４Ｈ)；４．００/ｓ(２Ｈ)；１.４４/ｓ(９Ｈ)。１４ｄ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロ アセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン イソプロパノール５０ml中(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−１−(トリフルオロアセチル)ア ミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン２.０９g(８.０５mmol)およびＮ−１−( tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４− イル)ベンジル]ヒドラジン(実施例１４ｃ)２.３３g(８.０５mmol)を還流温度で 一晩加熱する。次いで、溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させ、シリカゲルク ロマトグラフィーにかける（塩化メチレン/メタノール１９：１)。表題化合物が 黄色固体として得られる。ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１３.３９。１４ｅ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フ ェニル−２−アザヘキサン １−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチ ル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｄ)０.７５６g(１.３ 8mmol)を最初メタノール２８mlに入れ、次いで、１Ｍ炭酸カルウム水溶液６.９m l(６.８９mmol)を加える。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで、約１０ mlまで濃縮する。その後、希塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。濃縮す ると表題化合物が析出する。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.９７。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a． ：８.９８/ｓ(２Ｈ)；７.７５−７.６/ｍ(４Ｈ)；７.５−７.１/ｍ(５Ｈ)；３. ９６/ｂｓ(２Ｈ)；１.３２/s(９Ｈ)。１４ｆ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４− イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)ア ミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１４ｅ)０.５ ４７g(１.１８mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン０.４１３mg(２. ３５mmol)、ＥＤＣ０.９０３g(４.７１mmol)、ＨＯＢＴ０.６３６g(４.７１mmol )およびトリエチルアミン１.６４ml(１１.８mmol)から、表題化合物が得られ、 次いで、メタノール/ＤＩＰＥ/ヘキサンから沈殿させる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１２.４５。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)i.a ．：８.９８/ｓ(２Ｈ)；７.７５−７.５/ｍ(４Ｈ)；７.３６−７.０４/ｍ(５Ｈ) ；１.３１/ｓ(９Ｈ)；０.８１/ｄ，Ｊ＝７.５(６Ｈ)。１４ｇ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン １−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ −２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１ ４ｆ)０.５４３g(０.８９mmol)をギ酸２０ml中窒素下ＲＴで４時間撹拌する。ギ 酸を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で 洗浄する。表題化合物を黄色泡として単離し、これを精製せずに次の処理にかけ る。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.１２。 実施例１５：１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１− イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施 例１５ｆ)３００mg(０.５８９mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロ イシン３３４mg(１.７６mmol)、ＥＤＣ７９０mg(４.１２mmol)、ＨＯＢＴ５５６ mg(４.１２mmol)およびトリエチルアミン１.１５ml(８.２４mmol)から、後処理 後に、表題化合物が得られる。物質をＤＩＰＥで塩化メチレンから沈殿させる。 更にシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン１：１)により精製する 。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１２.７７。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６８１。 出発物質は、下記のようにして得る：１５ａ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{p−(１,２,４−ト リアゾル−１−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン 実施例１４ｂと同様に、エタノール５０ml中ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１ −イル)ベンズアルデヒド(実施例１４ａ)２.８８g(１６.６mmol)とtert−ブチル カルバゼート(Fluka，Buchs，Switzerland)２g(１５.１mmol)から、無色の結晶 として表題化合物が得られる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１１.６６。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨ ｚ)：９.１５/ｓ(１Ｈ)；８.１８/ｓ(１Ｈ)；７.９７/ｓ(１Ｈ)；７.８８/ｓ(４ Ｈ)；１.５６/ｓ(９Ｈ)。１５ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４− トリアゾル−１−イル)ベンジル]ヒドラジン 実施例１４ｃと同様に、メタノール６０ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカ ルボニル)−Ｎ−２−{ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]メチリ デン}ヒドラゾン(実施例１５ａ)４g(１３.９６mmol)と５％Ｐｄ/Ｃ０.５gから表 題化合物が無色結晶として得られる。水素化はおよそ５時間実施する。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.３９。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ；２００ＭＨｚ)：９. ０８/ｓ(１Ｈ)；８.１７/ｓ(１Ｈ)；７.７８および７.５５/それぞれｄ，Ｊ＝９ (２×２Ｈ)；４.０/ｓ(２Ｈ)；１.４４/ｓ(９Ｈ)。１５ｃ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロ アセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例１４ｄと同様に、イソプロパノール５０ml中(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリ フルオロアセチル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン２.９９g(１１.５m mol)およびＮ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(１,２,４ −トリアゾル−４−イル)ベンジル]ヒドラジン(実施例１５ｂ)３.３４g(１１.５ mmol)から、表題化合物が得られる。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１４.９８。１５ｄ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フ ェニル−２−アザヘキサン 実施例１４ｅと同様に、表題化合物は、メタノール２００ml中、１−[ｐ−(１ ,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert− ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６ − フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｃ)５.２９g(９.６４mmol)および１Ｍ 炭酸カルウム水溶液４８.２mlから得られ、これを精製することなく次の処理に かける。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１０.２０。１５ｅ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例８ｅと同様に、ＤＭＦ６０ml中１−[p−(1,２,４−トリアゾル−１−イ ル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミ ノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｄ)２g(４. ４２mmol)、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１.２４g(７.０７mmol)、Ｅ ＤＣ２.５４g(１３.２６mmol)、ＨＯＢＴ１.１９g(８.８４mmol)およびトリエチ ルアミン３.６９ml(２６.５mmol)から、表題化合物が得られ、次いで、精製のた めにシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール３０：１)にかけ る。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝１３.９２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６１０。１５ｆ)１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 実施例１４ｇと同様に、ギ酸２０ml中１−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１− イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)ア ミノ−５(Ｓ)−Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン(実施例１５ｅ)０.８４g(１.３７mmol)から表題化合物 が得られ、これを精製せずに次の処理にかける。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.９６。 実施例１６：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 水分を除去しながら、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１１９mg(０.６ ８mmol)、ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol) を最初ＤＭＦ５.４mlに入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５５ml (２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル) フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２mg( ０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌する。反応混合物をＨＶ下で蒸 発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液をＮａＨＣＯ₃飽和溶液、水お よび塩水で洗浄する。水相を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を乾 燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)させ、蒸発濃縮する。メタノール中濃縮溶液からＤＩＰＥにより 沈殿させて、表題化合物を得る。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝７.９。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６９８。 出発物質は、下記のようにして得る：１６ａ)ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアルデヒド それぞれＤＭＳＯ４５ml中１−メチノレピペラジン２０ml(０.１８mol)および ４−フルオロベンズアルデヒド(Fluka，Buchs，Switzerland)１９ml(０.１８mol )をＤＭＳＯ９０ml中Ｋ₂ＣＯ₃２５g(０.１８mol)に加え、全体を１００℃で３時 間撹拌する。反応混合物を冷まし、氷水２Ｌに注ぎ、次いで、この混合物を酢酸 エチルで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、蒸発濃縮 して、表題化合物を得る：¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)ｄ９.７８(ｓ，ＨＣＯ)，７.７４および６.９１(２ｄ， Ｊ＝８，２×２Ｈ)，３.４２および２.５５(２ｔ，Ｊ＝５，２×４Ｈ)，２.３３ (ｓ，Ｍｅ)。１６ｂ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{ｐ−(４−メチル ピペラジン−１−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン エタノール９１０ml中ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアルデヒ ド３０.１g(１４７mmol)とtert−ブチルカルバゼート２０.４g(１５４mmol)の溶 液を８０℃で１５時間撹拌する。冷却し、およそ０.５Ｌまで蒸発させ、水１Ｌ を加えて結晶化させ、表題化合物を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)ｄ７.７２(ｓｂ，ＨＣ＝Ｎ)，７.５７および６.８７(２ ｄ，Ｊ＝９，２×２Ｈ)，３.２８および２.５５(２ｔ，Ｊ＝５，２×４Ｈ)，２. ３４(ｓ，Ｍｅ)，１.５３(ｓ，Ｍｅ₃Ｃ)。１６ｃ)Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(４−メチル ピペラジン−１−イル)ベンジル]ヒドラジン メタノール４００ml中Ｎ−１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−{[ ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]メチリデン}ヒドラゾン２２. ２g(６９.７mmol)を５％Ｐｄ/Ｃ２ｇの存在下で水素化する。触媒をHyfloで濾過 し、濾液を蒸発濃縮する。残渣を熱酢酸エチル１００ｍｌに溶かし、ヘキサン２ ４０mlを加え、冷却し、濾取して、結晶状表題化合物を得る： 元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂)計算値Ｃ６３.７２，Ｈ８.８１，Ｎ１７.４８：実測 値Ｃ６３.６０，Ｈ８.５５，Ｎ１７.５４。１６ｄ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロ アセチル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン イソプロパノール２０５ml中(２Ｒ)−[(１'Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミ ノ−２'−フェニルエチル]オキシラン１６.６g(６３.９mmol)およびＮ−１−(te rt−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−２−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)ベンジル]ヒドラジン２０.５g(６３.９mmoｌ)を８０℃で３６時間加熱する。 反応混合物を冷却し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂：塩化メチ レン/メタノール２０：１)にかけて、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４３(塩化メチレン/メタノール８：１)。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝５８０。１６ｅ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−アミノ−６−フ ェニル−２−アザヘキサン Ｋ₂ＣＯ₃の１Ｎ溶液１００ｍｌを、メタノール１００ml中１−[ｐ−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチル オキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−(トリフルオロアセチル)アミノ−６−フェ ニル−２−アザヘキサン５.８g(１０.０mmol)の溶液に滴下添加し、全体を１５ 時間沸騰加熱する。この混合物を部分的に蒸発濃縮し、その後、塩化メチレンお よび水を加え、水相を分離し、塩化メチレンで２回抽出し、その後、有機相を水 およひ塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、蒸発濃縮する。残渣をヘキサン 中で撹拌して、表題化合物を得る： ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝８.４。１６ｆ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メト キシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリン１.６０g(９.１６mmol)、ＥＤＣ３.２ ９g(１７.１６mmol)およびＨＯＢＴ１.５４mg(１１.４mmol)をＮ₂雰囲気下でＤ ＭＦ４９mlに溶かす。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン４.８ml(３４.４mmol) を加える。次いで、ＤＭＦ２４ml中１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル )フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ −５(Ｓ)−アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン２.７７g(５.７mmol)を加 え、全体を一晩入念に撹拌する。反応混合物をＨＶ下で蒸発させ、残渣を塩化メ チレンと少しのメタノールに溶かし、その後、この溶液をＮａＨＣＯ₃飽和溶液 、水および塩水で洗浄する。水相を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機 相を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発濃縮する。沸騰塩化メチレン中濃縮溶液から ＤＩＰＥにより沈殿させて、表題化合物を得る。 元素分析(Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｎ₆Ｏ₆(０.３８Ｈ₂Ｏ))計算値Ｃ６３.０５，Ｈ８.２１，Ｎ １２.９８，Ｈ₂Ｏ１.０６：実測値Ｃ６２.８３，Ｈ８.２１，Ｎ１２.７６，Ｈ₂ Ｏ１.０６。１６ｇ)１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒド ロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル) アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン 水分を除去しながら、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル] −４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−５(Ｓ)− [Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン６００mg(０.９３６mmol)を０℃で塩化メチレン４０mlに溶かし、次 いで、トリフルオロ酢酸２０mlを加える。０℃で１５時間後、混合物を穏やかな 条件下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンとＮａＨＣＯ₃飽和溶液に取る。水相を 分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶液および塩 水で洗浄し、それらを乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)させ、蒸発濃縮して、表題化合物を得る 。 ＨＰＬＣ_20-100：ｔ_ret＝６.５。 実施例１７：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フ ェニル−２−アザヘキサン まず、Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシン１２９mg(０.６８mmol )、ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol)をＤＭ Ｆ５.４mlにＮ₂雰囲気下で入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５ ５ml(２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１− イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキ シカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２ mg(０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌し、実施例１６と同様に後 処理する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル/エタノール １：１)により、表題化合物を得る。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２４(酢酸エチル/エタノール１：１)。ＨＰＬＣ_20-100(12')： ｔ_ret＝８.２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７１２。 実施例１８：１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)− ヒドロキシ−２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ] −５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニ ル−２−アザヘキサン まず、−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシン１２９mg(０.６８mmol)、 ＥＤＣ２４４mg(１.２８mmol)およびＨＯＢＴ１１５mg(０.８５mmol)をＤＭＦ５ .４mlにＮ₂雰囲気下で入れる。ＲＴで２０分後、トリエチルアミン０.３５５ml( ２.５５mmol)を加える。次いで、１−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル) フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−アミノ−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカ ルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン２３２mg( ０.４２５mmol)を加え、混合物を一晩入念に撹拌し、実施例１６と同様に後処理 する。沸騰エタノール溶液からＤＩＰＥにより結晶化して、表題化合物を得る。 ＨＰＬＣ_20-100(12')：ｔ_ret＝８.２。ＦＡＢ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７１２。 実施例１９：ゼラチン溶液： 活性化合物として、前述の実施例に記載した式Ｉの化合物の１つ(例えば、実 施例２の表題化合物)の水溶液を、滅菌濾過し、これに可溶化剤としてシクロデ キストリン２０％を含ませたものを、無菌条件で加熱しながら、保存料としてフ ェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と混合し、溶液１.０mlが次の組成を持つよう にした： 活性化合物 ３mg ゼラチン １５０mg フェノール ４.７mg 可溶化剤として２０％シクロデキストリン含有蒸留水 １.０ml 実施例２０：注射用滅菌乾燥物質： 活性化合物として前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例 １の表題化合物)５mgをマンニトール２０mgおよび可溶化剤として２０％シクロ デキストリンを含有する水溶液１mlに溶かす。溶液を滅菌濾過し、無菌条件下で ２mlアンプルに等分し、その後、急速冷凍して、凍結乾燥させる。使用前に、凍 結乾燥物を蒸留水１mlまたは生理食塩水溶液１mlに溶かす。この溶液を筋肉内ま たは静脈内に使用する。この製剤は、二重チャンバーカートリッジ使捨て注射器 に等分することもできる。 実施例２１：スプレー式点鼻薬： 前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例４の化合物)を微細 とベンジルアルコール０．０８gの混合物に懸濁させる。この懸濁液を計量バル ブ 登録商標)５．０gを加圧下でバルブから容器に等分する。“Freon”をMyglyol/ ベンジルアルコール混合物に振り混ぜて溶かす。このスプレー容器は、およそ１ ００回分の用量が含まれ、個々に投与できる。 実施例２２：ラッカー錠剤： 活性化合物１００mgをそれぞれ含む１０,０００個の錠剤を製造するために、 下記の構成物を加工する。 活性化合物 １０００g トウモロコシ澱粉 ６８０g コロイド状珪酸 ２００g ステアリン酸マグネシウム ２０g ステアリン酸 ５０g ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ２５０g 水 十分量 活性化合物として前述の実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ(例えば、実施例 ３の化合物)、トウモロコシ澱粉５０gおよびコロイド状珪酸の混合物をトウモロ コシ澱粉２５０gと脱イオン水２.２kgからなるペースト状澱粉と共に湿った塊に する。この塊を無理やり幅３mmメッシュの篩にかけ、流動床乾燥機中４５℃で３ ０分間乾燥させる。乾燥した顆粒を幅１mmメッシュの篩に押し付け、既に篩にか けておいた(１mm篩)トウモロコシ澱粉３３０g、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸およびナトリウムカルボキシメチル澱粉の混合物と混合し、圧縮して 僅かに凸状の錠剤にする。 実施例２３：カプセル(Ｉ)： 上記実施例の１つに由来する化合物(例えば、実施例５の表題化合物)を常用の ブレードミキサー(例えば、Turmix)を用いて微小化する(粒子サイズおよそ１か なるブロック共重合体；Wyandotte Chem．Corp.，Michigan，USA；また、Emkaly x，Franceからも入手できる；ＢＡＳＦの登録商標）も同様に常用のミキサーを 用いて微小化し、微紛を篩(０.５mm)にかけ、続いて、下記のように使用する。 ゴマ油１６.００ｇを、まずビーカーに入れ、微小化した活性物質１.２０g、 (Shin-Etsu Chemicals Ltd.，Tokyo，JaPanのＨＰ−Ｍ−６０３セルロース)１. ２０gを歯状スターラー(直径：４６mm)と合わせたスターラー(IKA-Werk，FRG)で 撹拌しながら加える。所定の撹拌スピードで２０分撹拌すると、ペースト様粘稠 度の懸濁液が生成し、これを硬ゼラチンカプセル(２０×４０mm；R．P．Schere AG，Everbach，FRG)に等分する。 実施例２４：カプセル(II)： １カプセル当り活性化合物(上記実施例の１つ由来のもの、例えば、実施例２ の化合物)１００mgを含む１０,０００個のカプセルを製造するために、下記の構 成物を以下のように加工する。 （構成物の起源：実施例２３参照） を分散させる。撹拌および均質化しながら、混合物をおよそ３０℃まで冷ます。 撹拌および均質化しながら(およそ１時間)ヒドロキシプロピルメチルセルロース と活性化合物を油状塊に振りかけ、分散させる。ペースト様粘稠度の懸濁液を常 用の装置を用いて、硬ゼラチンカプセル(サイズ０；例えば、ElancoまたはParke -Davies(Caprogel)から入手)または軟ゼラチンカプセル(２０mm楕円形；R．P．S cherer AG，Eberbach，FRG)に等分する。 実施例２５：分散剤： 活性化合物１２０.０g/１０ml(好ましくは、実施例２の表題化合物)を含む分 散剤を製造するために、下記の構成物を以下のように加工する。 脱イオン水をまず入れ、次いで、ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくりと 磁気スターラーで撹拌しながら振りまき、全体を１時間膨張させる。次いで、ポ リオキシエチレンソルビタンモノラウレートを加え、混合物を磁気スターラーで ５分間撹拌する。次いで、最終的に活性物質を加え、混合物を磁気スターラーで １５分間撹拌する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年５月６日（１９９８．５．６） 【補正内容】 ニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−２−キノリルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル]ブチル]− (４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキシアミド(Ｒｏ31-8959)；Ho ffmann LaRoche]は、感染を制御すると認められた、いわゆるレトロウイルスア スパルテートプロテアーゼの最初の阻害剤である。他は、それ以後続く(Merckか らのインジナビルおよびAbbottのリトナビル)。 加えて、その機能を下記のように特徴付けできる酵素であるレトロウイルスア スパルテートプロテアーゼの多くの他の阻害剤の開発が進んでいる： ＡＩＤＳウイルス、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２および他のレトロウイルス 、例えば、ネコ(ＦＩＶ)およびサル(ＳＩＶ)の対応するウイルスにおいて、ＨＩ Ｖプロテアーゼのようなアスパルテートプロテアーゼは、例えば、ウイルスコア タンパク質のタンパク質分解的成熟に作用する。このタンパク質分解的成熟無し では、感染性ウイルス粒子は形成されない。ウイルス成熟におけるＨＩＶ−１プ ロテアーゼまたはＨＩＶ−２プロテアーゼのような該アスパルテートプロテアー ゼの中心的役割、および例えば、感染細胞培養で得られた実験結果は、このプロ テアーゼによりもたらされる成熟段階の有効な防止が、インビボで成熟ビリオン の集合を防止するように思える。結果として、このプロテアーゼ阻害剤は、治療 的に使用できる。 本発明の目的は、特に、細胞内でのウイルス増幅の促進された阻害作用を有し 、サキナビル、リトナビルおよびインダビルのような既知の化合物に耐性なもの を含む多くのウイルス株に対して高い程度の抗ウイルス活性を有し、そして特に 好ましい薬理学的特性、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または 高い血中レベルおよび／または高い選択性のような良好な薬物動態を有する、新 規タイプの化合物を利用可能とすることである。 ＥＰ０６０４３６８は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有する化合物の種類を 記載している−しかしながら、本発明の化合物はその中に記載されておらず、本 願明細書に記載の式Ｉの化合物の有利な特性の暗示もない。発明の詳細な説明 本発明のアザヘキサン誘導体は、式Ｉ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｃ０７Ｄ 249/08 295/12 295/12 Ｚ Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラン，マルク フランス、エフ―68200ミュルーズ、リ ュ・ドゥ・バルドワエ24番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、低級アルキルまたは低級アルコキシ −低級アルキル； Ｒ₃およびＲ₄は互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル； Ｒ₅はフェニルまたはシクロヘキシル；そして Ｒ₆およびＲ₇は互いに独立して低級アルキルまたは窒素原子と共に、ピロリジノ 、ピペリジノ、４−低級アルキルピペリジノ、１,２,４−トリアゾル−１−イル または１,２,４−トリアゾル−４−イルを形成する〕 の化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在する場合、その塩。 ２．式中、Ｒ₁およびＲ₂が、互いに独立して、低級アルキル； Ｒ₃およびＲ₄が互いに独立してsec−低級アルキルまたはtert−低級アルキル； Ｒ₅がフェニル、そして； Ｒ₆およびＲ₇が互いに独立して低級アルキルまたは窒素原子と共に、ピロリジノ である、請求項１記載の式Ｉの化合物または、少なくとも一つの塩形成基が存在 する場合、その塩。 ３．式中、Ｒ₁およびＲ₂がメチル； Ｒ₃がイソプロピルまたはtert−ブチル； Ｒ₄がtert−ブチル； Ｒ₅およびＲ₆が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物または、塩 形成基が存在する場合、その塩。 ４．式Ｉａ 〔式中、Ｒ₁からＲ₇は定義の通り〕 である請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または、少なくとも１つ の塩形成基が存在する場合、製薬学的に使用可能な塩。 ５．１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサンの名称である、請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬学的に許容さ れる塩。 ６．１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５( Ｓ)−２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミ ノ]−６−フェニル−２−アザヘキサンの名称である、請求項１記載の式Ｉの化 合物または製薬学的に許容される塩。 ７．１−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２ −[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザ ヘキサン； １−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザ ヘキサン； １−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ； １−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ− (Ｎ−メトキシカルボニル-(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)− ２,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メ トキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘ キサン； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２ ,５−ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ− メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン ； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｓ)−２ , ５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェ ニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(ピロリジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ−２−[Ｎ−( Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−５(Ｓ)−[Ｎ−(Ｎ−メトキシ カルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−６−フェニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−４−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[ｐ−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)− [Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン； １−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ５(Ｓ)−２,５ビス[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６ −フェニル−２−アザヘキサン； １−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−tert−ロイシル)アミノ]−５(Ｓ)− [Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン；そして １−[ｐ−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２−[Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル)アミノ]−５(Ｓ)−[ Ｎ−(Ｎ−メトキシカルボニル−(Ｌ)−バリル)アミノ]−６−フェニル−２−ア ザヘキサン の名称を有する化合物または少なくとも１つの塩形成基が存在する場合、その塩 から選択されるものである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ８．ヒトまたは動物の処置の方法に使用するための、請求項１から７のいずれ か記載の化合物またはその製薬学的に利用可能な塩。 ９．製薬学的に利用可能な担体物質と共に、請求項１から７のいずれか記載の 化合物または、少なくとも１つの塩形成基を有する場合、その製薬学的に利用可 能な塩を含む、医薬製剤。 １０．ＨＩＶアスパルテートプロテアーゼの阻害の目的の医薬製剤を製造する ための、請求項１から７のいずれか記載の化合物または、少なくとも１つの塩形 成基を有する場合、その製薬学的に利用可能な塩の使用。 １１．レトロウイルス疾患の処置の目的の医薬製剤を製造するための、請求項 １から６のいずれか記載の化合物または、少なくとも１つの塩形成基を有する場 合、その製薬学的に利用可能な塩の使用。 １２．レトロウイルスプロテアーゼの阻害に有効な一定量の請求項１記載の式 Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を、少なくとも一つの製薬学的に 許容される担体物質と共に含む、レトロウイルスプロテアーゼの阻害に応答する 疾病の処置または予防の目的のための、恒温動物への投与に適した医薬製剤(組 成物)。 １３．疾病の処置が必要な恒温動物に、治療的に有効な一定量の請求項１記載 の式Ｉの化合物または製薬学的に利用可能なその塩を投与することを含む、レト ロウイルスによりもたらされる疾病の処置法。 １４．a)式 〔式中、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は式Ｉの化合物で定義の通り〕 のヒドラジン誘導体を、式〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅は式Ｉの化合物で定義の通り〕 で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有するエポキシドに添加し、存在する保護基を脱離する、または b)式 〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、式Ｉの化合物で定義の通り〕 のアミノ化合物を、式 〔式中、基Ｒ₂およびＲ₄は式Ｉの化合物で定義の通り〕 で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離す る、または c)式〔式中、基Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、式Ｉの化合物で定義の通り〕 のアミノ化合物を、式 〔式中、基Ｒ₁およびＲ₃は式Ｉの化合物で定義の通り〕 で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離す る、または d)置換基対Ｒ₁とＲ₂およびＲ₃とＲ₄が式Ｉで定義のように何れの場合も２つの同 一の基であり、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が式Ｉで定義の通りである、式Ｉの化合物の 製造のために、式 〔式中、基は記載の意味である〕 のジアミノ化合物を、式〔式中、Ｒ_(I)およびＲ_(II)は、それぞれ式ＩでＲ₁とＲ₂およびＲ₃とＲ₄につい て定義の意味であり、何れの場合もＲ₁とＲ₂の対およびまたＲ₃とＲ₄の対が２つ の同じ基となる〕 で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する酸またはその反応性酸誘導体と縮合し、存在する保護基を脱離す る、または e)式Ｉ’ 〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は式Ｉの化合物で定義の通り〕 のイミノ化合物を、式Ｘ 〔式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ₅およびＲ₇は式Ｉの化合物で定義の通り〕 で示される、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離 官能基を有する化合物と反応させ、存在する保護基を脱離する、または f)式Ｉ’〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は式Ｉの化合物で定義の通り〕 のイミノ化合物を、式Ｘ^* 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は式Ｉの化合物で定義の通り〕 で示され、反応に関与するものを除いて、必要に応じて保護形で存在する遊離官 能基を有する化合物またはその還元的アルキル化された反応性誘導体と反応させ 、存在する保護基を脱離する ならびに、望ましいならば、上記方法a)〜f)の何れか一つにより得られ、少なく とも一つの塩形成基を有する式Ｉの化合物をその塩に変化させ、得られる塩を遊 離化合物もしくは他の塩に変化させ、および／もしくは得られる異性体混合物を 分割し、および／または本発明の式Ｉの化合物を本発明の式Ｉの他の化合物に変 化させること を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造法。