JP2000514797A - 有機ホウ素誘導体を用いるアミンおよびアミノ酸の合成方法 - Google Patents

有機ホウ素誘導体を用いるアミンおよびアミノ酸の合成方法

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Abstract

(57)【要約】 穏和な条件下で、アミン、カルボニル誘導体、および有機ホウ素化合物を反応させることによって、アミンおよびアミノ酸を調製する。

Description

【発明の詳細な説明】 有機ホウ素誘導体を用いるアミンおよびアミノ酸の合成方法関連出願に対する相互参照文献 本願は、1996年６月28日に出願された、米国特許仮出願60/020,741号に基づい ており、その全ては、本明細書中で参考として援用される。発明の分野 本発明は、有機合成、有機ホウ素化学、薬物化学、およびコンビナトリアルケ ミストリーの分野に関する。より詳細には、本発明は、有機ホウ素化合物を用い る、アミンおよびアミノ酸の調製方法に関する。発明の背景 種々のアミンおよびアミノ酸（１〜８）は、化学工業、農業化学工業、バイオ テクノロジー工業、および薬品工業において関心が持たれている多くのタイプの 化合物の調製において、特に関心が持たれている。特に、アミンおよびアミノ酸 の新規の組み合わせライブラリの製造を可能にし、かつ、このような化合物の大 規模な調製に適切である方法が必要とされている。 α−アミノ酸（３）は、天然に存在する分子の主要なクラスを構成し、そして 、重要かつ多様な生物学的機能を有する（G．C．Barett，編、”Chemistry and Bio chemistry of the Amino Acids”、ChapmanおよびHall、London、（1985））。1 000近くの天然に存在するアミノ酸が公知であり、そしてこれらの数は、一定し て増加している。タンパク質の構成成分としてのこれらの主要な生物学的役割に 加えて、アミノ酸は、多くの他の標的分子に対する簡便かつ多目的な前駆体とし て、有機合成において広く用いられてきた。 アミノ酸合成のための多くの公知の方法が存在するが(R．M．Williams、“Syn thesis of Optically Active α- Amino Acids”、Pergamon Press，Oxford（19 89）；R．M．Williams，Aldrichim. Acta（1992）25:11;R．O．Duthaler、Tetra hedron （1994）50:1539)、これらのほとんどは、多くの欠点を有する。この欠点 には、毒性のまたは有害な試薬の使用、無水物または無酸素条件、扱いにくい単 離手順、多数の反応工程を必要とすること、特定の置換パターンへの限られた適 用、および立体化学または異性体純度を制御することの困難性が挙げられる。 天然アミノ酸の実用的な合成経路を開発することが必要とされているのに加え て、天然アミノ酸の大きくかつ成長している市場が存在する。多様な非天然誘導 体を調製するための新規な方法に対する要求もまた増加している。このような化 合物は、組み合わせペプチド合成において、ビルディングブロックとして作用し 得、そして酵素インヒビターの開発について、ぺプチドミメティック（mimetic ）および他の生体活性分子の開発のために作用し得る（G．M．CoppolaおよびH． F．Schuster、“Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molecules Us ing Amino Acids”、Wiley-Interscience，New York、（1987）。異常な側鎖を 有するアミノ酸またはコンフォメーション的に制限された骨格を有するアミノ酸 は、それらの高度に選択的であるレセプター結合に対する潜在的な能力のために 、非常に関心が持たれている。 種々の商業的応用におけるアミンおよびアミノ酸の重要な役割は、それらの調 製のために、実用的かつ有効な方法を必要とする。このタイプの合成技術は、２ つの重要な特性を有していなければならない：研究開発の段階では、種々の型の 構造的改変を有する種々の分子のアレイの迅速な製造を可能にする方法を用いる ことが非常に好ましい。また、一旦商業的製品が同定されると、大規模調製のた めに必要とされる方法は、高効率、低コスト、容易な単離および精製、ならびに 低公害により特徴付けられるべきである。 多成分合成の公知の方法には、Streckerアミノ酸合成が挙げられ、この方法は 、カルボニル化合物の付加物およびアミンにシアニドを添加して、アミノニトリ ル（これは、加水分解されてアミノ酸になる）を形成することを包含する。別の 関連する方法には、Ugi多成分反応(I．Ugiら、Endevour（1994）18：115)が挙げ られ、この方法は、加水分解されてペプチド誘導体になり得る付加物の形成のた めのイソニトリルの使用を包含する。 本明細書中に記載の多成分様式における、置換アミンおよびアミノ酸の合成の ための有機ホウ素誘導体の使用は、文献において先例がない。本発明者は、アミ ンおよびパラホルムアルデヒドから(E)-アリルアミンを合成するための(E)-アル ケニルホウ酸の使用における予備的結果をすでに報告している（N．A．Petasis ら、Tetrahedron Lett. （1993）34：583）が、この最初の段階的手順には、高 温およびむしろ過酷である条件が含まれ、この条件は、出発物質および中間体の 分解のために、範囲が極めて限られる。従って、報告した方法は、単純なアリル アミンを調製するのに用いられ得るが、パラホルムアルデヒド以外のアルデヒド およびケトン、あるいは他のタイプのボロン酸（boronic acid）から誘導される べきである、より置換されたアリルアミンまたはアミノ酸の合成には適切ではな い。 機構的観点からは、本発明により包含されるケミストリーは、ホウ素関連Mann ich反応に類似している。従来のMannich反応は公知であるが(E．F．Kleinmanら 、Comprehensive Organic Synthesis（1991）4：893；H．Heaney、Comprehensiv e Organic Synthesis （1991）4：953；M．TramontiniおよびL．Angiolini、“Ma nnich Bases：Chemistry and Uses”、CRC Press、Boca Raton、(1994))、直接 かつ立体制御された様式で種々の有機基を付加（deliver）するための、比較的 安定な有機ホウ素化合物の使用は、報告されていない。イミンに添加することが 公知である、ホウ素ベースの試薬の唯一のタイプは、高度に反応性であるアリル 性ボランおよびアリル性ボロネート（boronate）である（W．R．Roush、Compreh ensive Organic Synthesis （1991）2：1；E．F．Kleinmanら、Comprehensive Or ganic Synthesis （1991）4：975；Y．Yamamotoら、Chem ．Rev. （1993）93：220 7)。しかし、アリル性有機ホウ素化合物と、対応するアルケニル、アリール、ま たは アルキル誘導体の明らかな同一性に関わらず、それらの反応性には著しい差異が 存在する。従って、アリル性求核体の、カルボニル誘導化求電子体への「Grigna rd様」付加は、環状６員遷移状態（cyclic six-membered trasition state）を 包含する。しかしながら、この作用の態様は、本明細書中で用いられる有機ホウ 素化合物のような化合物では不可能である。 なかでも、目的の化合物は、β,γ-不飽和-α-アミノ酸（３、R3またはR4＝ア ルケニル）であり、これは、合成中間体として、および機構ベースの自殺酵素イ ンヒビターとして、特にデカルボキシラーゼ、トランスアミナーゼ、またはアミ ノトランスフェラーゼなどの酵素のインヒビターとしての多くの適用が見出され ている（L．Havlicecら、Collect ．Czech．Chem．Commun. （1991）56：1365） 。 アミノ酸の別の重要なクラスは、アリールグリシン（３、R3またはR4＝アリー ル）であり、これは、多くのグリコペプチドおよびβ-ラクタム抗生物質におい て見出される（R．M．Williamsら、Chem ．Rev. （1992）92：889）。他の方法に よる、このようなアミノ酸の合成は、それらの容易なエピマー化、ならびに立体 化学および異性化を制御することの困難さにより、しばしば妨害される。 N-カルボキシメチルアミノ酸またはペプチド誘導体（すなわち、一般式５の化 合物）は、ペプチドミメティックとして特に重要であり、そしていくつかの酵素 インヒビターにおいて用いられてきた（C．J．Blankleyら、J ．Med．Chem. （19 87）30：992；J．Krapchoら、J ．Med．Chem. （1988）31：1148）。なかでも最 も注目すべきは、エナラプリラート９（薬物バソテック（vasotec）における活 性成分）およびリジノプリル（10）であり、これらは高血圧の治療に臨床的に用 いられる、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の強力なインヒビターである（I． M．Wildeら、Pharmaeconomics（1994）6：155）。同様の化合物は、また、ガン 、関節炎、および他の疾患に潜在的に使用される、メタロプロテイナーゼのイン ヒビターとして考慮される（K．Chapmanら、J ．Med．Chem. （1993）36：4293） 。 目的の他の化合物には、置換アミン(1)、および特にアリル性アミンまたはベ ンジル性アミン(2)、1,2-ジアミン(6)、1,2-アミノアルコール(7)、およびα-ア ミノアルデヒド誘導体(8)、が挙げられ、これらの全ては、種々の生体活性分子 （薬品または農業化学品として用いられる、プロテアーゼおよび他の酵素のイン ヒビターを包含する）の非常に一般的な成分である。一般式８の化合物は、種々 のアミノ糖誘導体を含み、R4またはR8にさらなるヒドロキシル基を有する化合物 であり、11および12で例示される（R．W．Jeanloz、“The Amino Sugars”、Aca demic Press、New York、(1969)）。 発明の要旨 本発明者は、ここで、特定の有機ホウ素誘導体（有機ボロン酸、有機ボロネー ト、および有機ボレート）を、第１または第２のアミンおよびカルボニル化合物 と組み合わせることにより、種々のアミンおよびアミノ酸の合成のための実用的 かつ有効な方法を発明した。このプロセスは、３成分反応を構成し、そして、ア ミンの組み合わせライブラリ、アミノ酸、およびペプチドミメティック成分を迅 速に生成させるのに適切である。 この合成手順は、極めて単純であり、そして種々の溶媒（水、エタノール、ジ クロロメタン、およびトルエンが挙げられる）中で作用する。生成物の単離もま た非常に単純であり、そして、クロマトグラフィーまたは蒸留を必要とすること なく、極めて純粋な生成物を得ることができる。特に重要なのは、このプロセス が、特定のキラルな成分を反応に用いた場合に、非常に高い立体選択性（99％de より大きくかつ99％ee）を有する、新規なＣ−Ｃ結合を生じるという事実である 。操作の簡便性、および有害な化学物質または特別な警戒が必要とされないとい う事実のために、本発明は、立体化学的に純粋な誘導体を包含する多くのタイプ のアミンおよびアミノ酸の実用的かつ簡便な合成に適している。この様式により 、本発明は、種々の薬品および農業化学品の調製に有用である。 本発明の１つの局面は、穏やかな条件下で、有機ホウ素化合物をカルボニル誘 導体およびアミンと反応させることにより、置換アミンおよびアミノ酸を生成さ せるプロセスである。 本発明の別の局面は、穏やかな条件下で、有機ホウ素化合物をカルボニル誘導 体およびアミンと反応させることにより、アミン、アミノ酸、またはアミノ酸ミ メティックの組み合わせライブラリを生成させるプロセスである。 本発明の別の局面は、本発明のプロセスにより生成される、組み合わせライブ ラリである。本発明は、生成される分子の種々の位置に、多種の官能基（８個ま での置換基が位置する）を１工程で導入する独特の機会を提供する。 好ましい実施態様の説明 定義 ： 本明細書中で定義される、有機ホウ素誘導体は、少なくとも１個のアルキル基 、アルケニル基、アリール基、アレニル基、またはアルキニル基に結合したホウ 素原子を有する化合物を包含する。 本発明のアルキル基には、約20個までの炭素原子を含む、直鎖、分枝、および 環状のアルキル基が挙げられる。適切なアルキル基は、飽和または不飽和であり 得る。さらに、アルキルはまた、以下から選択される基で１回以上、１個以上の 炭素で置換され得る：C1〜C6アルキル、C3〜C6ヘテロ環、アリール、ハロ、ヒド ロキシ、アミノ、アルコキシ、およびスルホニル。さらに、アルキル基は、10個 までのヘテロ原子を含み得る。適切なヘテロ原子には、窒素、酸素、およびイオ ウが挙げられる。 本発明のアリール基には、10個までのヘテロ原子を含み得るアリール基が挙げ られる。アリール基はまた、必要に応じて、アリール基または低級アルキル基で 置換され得るか、または他のアリール環またはシクロアルキル環に縮合（fuse） し得る。適切なアリール基には、例えば、フェニル基、ナフチル基、トリル基、 イミダゾリル基、ピリジル基、ピロイル基、チエニル基、ピリミジル基、チアゾ リル基、およびフリル基が挙げられる。 本明細書中で使用される用語「組み合わせライブラリ」は、種々の１つ以上の 試薬によって、同一のプロセスによって生成される化合物のセットをいう。組み 合わせライブラリは、一般に、活性化合物を同定するために使用されるプロセス に依存する、化合物の混合物として、または個々の純粋な化合物として、生成さ れ得る。活性化合物が容易に同定され得、そして物理的および／または化学的特 性により存在する他の化合物から識別される場合、このライブラリは、化合物の 多量混合物として提供されることが好ましくあり得る。大きな組み合わせライブ ラリはまた、化合物が一般にアレイ中のそれらの位置によって同定される場合に 、個々の化合物の大量の並行合成によって調製され得る。２つのストラテジー間 の中間体は、それぞれ、公知のエレメントおよび無作為のエレメントを有するラ イブラリがサブプール(sub-pool)のセットとして調製される、「デコンボリュー ション(deconvolution)」である。例えば、本発明のプロセスを用いて、各サブ プールは、異なるカルボニル誘導体（または有機ホウ素試薬）の混合物以外の、 単一のアミンのみから調製され得る（ここで、各サブプールは、異なるアミンを 含む）。サブプールが活性を有するように同定されると場合、これは個々の化合 物のセット（各化合物は元来の活性サブプール中に存在している）として再合成 され、そして再度試験され、サブプールの活性に関して原因がある化合物を同定 する。一般的な説明： 本発明は、Ｃ−Ｃ結合生成反応における有機ホウ素化合物の使用を含み、ここ で、求核試薬はカルボニルおよびアミンから誘導され、そしてこの生成物は新規 の置換アミンまたはアミノ酸である。異なる有機ホウ素、カルボニルおよびアミ ン化合物を含むこの方法論のいくつかの改変が存在する。アミンの合成： 本発明の１つの局面は、式１３、１４、および１５を組み合わ せることによる、式１の化合物からなる組み合わせライブラリを生成するプロセ スである： ここで、Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、アシル、カルボキシ、カルボキサミド、トリアルキルシリル、アリールジア ルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、ホスフィニル 、および−ＹＲからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでＹは、−Ｏ−、 −ＮＲa−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−、からなる群から選択され、そし てＲおよびＲaは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアシル からなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲ1およびＲ2は、一緒になって ２〜２０個の炭素原子のメチレン架橋を形成し；そして、ここでＲ3およびＲ4は 、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カ ルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボ キサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロ アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択 される；そしてここで、ここでＲ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択さ れ；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ アリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アル キルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、 およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または一緒になって３ 〜７原子のメチレン架橋を形成しする。 これらの形成の後、本発明の生成物（１）は、新規の誘導体に実質的に容易に 形質転換される。例えば、基Ｒ1およびＲ2を除去することにより、第１級アミン を提供し、２以上の基が環式または多環式アミンの形成において得られる。 本発明に記載されるプロセスの多成分の特性は、種々の所望の置換基によって 、直接かつ迅速にこの生成物の組み合わせライブラリを生成させる。このような ライブラリは、固体支持体上への１つの置換基の結合の際、液相または固相のい ずれかにおいて生成され得る。例えば、アミン成分（１３）を置換基にＲ1また はＲ2のいずれかを介してカップリングさせ、そして固定化アミンを異なる有機 ホウ素化合物（１５、ここで、Ｒ5は種々の異なる基である）および個々または 混合されたカルボニル化合物（１４）に反応させることができ、結合生成物（１ ）の混合物を生成する。あるいは、カルボニル化合物は、固定化され得、そして 有機ホウ素化合物の混合物および多様なアミンが添加される。組み合わせライブ ラリは、個々の化合物または化合物の混合物として生成され得る。 本発明の別の実施態様において、有機ホウ素化合物（１９）は、アミン（１３ ）およびカルボニル化合物（１４）の結合によって調製されるか、または他の方 法によって調製された、前形成されたイミニウム誘導体（１６）、アミノール（ １７）、またはアミナール（１８）によって結合される： ここで、Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル ケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択され；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロ ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリール チオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリー ルからなる群から選択されるか、または一緒になって３〜７原子のメチレン架橋 を形成し；Ｘは陽性対イオンであり、かつｎは０または１である。このような反 応は、直接あるいはルイス酸の添加の際に起こり得る。フルオロボレート（１９ 、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｒ8＝Ｆ）の場合、反応は、シリル誘導体ＳｉＲ9Ｒ10Ｒ11Ｒ12の添 加によって促進され得、ここでＲ9がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、アル コキシ、アシルオキシ、トリフレート、アルキルスルホネートおよびアリールス ルホネートからなる群から選択され、一方、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はアルキル、 シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはクロロからなる 群から選択される。好ましいＲ5は、それぞれ、幾何学的および異性体学的に純 粋なアリルアミンまたはベンジルアミン（２）の形成に誘導される、アルケニル またはアリル基である。α−アミノ酸誘導体の合成 ： 本発明は、有機ホウ素化合物（２１）をアミン（ １３）およびα−ケト酸（２０）と組み合わせることによる、α−アミノ酸（３ ）の合成に直接使用され得る。 この反応は、水、アルコール、エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素およびア セトニトリルを含む種々の溶媒中で直接促進され得る。これはまた、ルイス酸（ 例えば、ホウ素、ラクタム、シリコン、スズ、チタンおよび亜鉛を包含する電子 欠乏原子を含む化合物）の添加によって促進され得る。 これらの反応における生成物の立体化学は、キラルアミン、キラルカルボニル 化合物またはキラル有機ホウ素誘導体の使用によって制御され得る（L．Deloux ら、Chem ．Rev. （1993）93:763）。キラルアミンまたは類似アミンアルコール ま たはアミノ酸誘導体の使用によって、高程度のジアステレオコントロール（99.5 ％deまで）を有する生成物が提供され得る。キラル基置換基の除去は、高いエナ ンチオマー過剰（99.5％eeまで）を有する遊離アミノ酸が提供され得る。 この様式で使用され得る有機ホウ素化合物のタイプは、アルキル、シクロアル キル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびアレニルから なる群から選択されるＲ4を有する化合物２１（置換されかつ異性体的に純粋な 誘導体を含む）を含む。生成物３には見い出されないホウ素置換基Ｒ5およびＲ6 は、置換されかつ異性体的に純粋な誘導体を含む、以下からなる群から選択され る：ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ 、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ 、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール。 基Ｒ5およびＲ6は、一緒になって３〜７原子の架橋を形成する。化合物２０の置 換基Ｒ3は、置換されかつ異性体的に純粋な誘導体を含む、水素、カルボニル、 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され る。アミン１３の置換基Ｒ3は、置換されかつ異性体的に純粋な誘導体を含む、 以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ ルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリルチオ、アシルチオ、トリアル キルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアル キルシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル。 基Ｒ1およびＲ2は、一緒になって２〜２０原子の架橋を形成する。 反応物は、溶媒中におよそ等モル量で組み合わせられ、そして反応が完結する まで、約０℃からこの溶媒の還流温度の間の温度で、好ましくは、約25℃〜約65 ℃の間で維持される。反応経路は、薄層クロマトグラフィー、ＧＣおよびＨＰＬ Ｃを含む、任意の標準方法によって行われ得る。一般に、反応は、約１〜約72時 間、好ましくは、約12〜約24時間で行われる。生成物の分離は、通常、クロマト グラフィーまたは蒸留を必要とすることなく、公正に純粋な生成物を提供する。 本発明の生成物３は、実質的に形質転換され得、新規の誘導体を生成する。例 えば、基Ｒ1およびＲ2を除去することによって、第１級アミンを提供し、一方、 ２以上の基が環式または多環式誘導体の形成する。多数のアミン化合物（１３） は、置換反応で容易に除去され得るＲ1およびＲ2含んで使用され得る。例えば、 ベンジルアミン誘導体は、水素化によって切断されるが、他方、ジ(p-アニシル) メチルアミノ基またはトリチル基は、容易なラセミ化を防止する酸性条件下で除 去され得る。 本発明に記載されるプロセスの多成分特性は、種々の所望の置換基によって、 直接かつ迅速な、生成物の組み合わせライブラリの生成を可能にする。このよう なライブラリは、固体支持体上への１つの置換基の結合の際、液相または固相の いずれかにおいて生成され得る。例えば、アミン成分（１３）を置換基にＲ1ま たはＲ2のいずれかを介してカップリングさせ、そして固定化アミンを異なる有 機ホウ素化合物（２１）（ここで、Ｒ5は種々の異なる基である）および個々ま たは混合されたカルボニル化合物（２０）に反応させることができ、結合生成物 （３）の混合物を生成する。あるいは、カルボニル化合物は、固定化され得、そ して有機ホウ素化合物の混合物および多様なアミンが添加される。組み合わせラ イブラリは、個々の化合物または化合物の混合物として生成され得る。 本発明は、β,γ-非置換-α-アミノ酸またはそれらの誘導体の合成に特に適切 である。要求されるアルケニルボロン酸またはボロネート（２２）は、容易にか つ好都合にアルケニルから誘導され得る（A．Suzuki，Top ．Curr．Chem. （1983 ）112:67; E.Negishiら、Org．React．（1985）33:1;D.S.Matteson，Chemistry of the Metal Carbon Bond （1987）4:307; A.Pelterら、「Borate Reagents」、 Academic Press，London，(1988)；K．Smithら、Comprehensive Organic Synthe sis （1991）8:703; N.Miyauraら、Chem ．Rev.(1995)95:2457）。 さらに、アルケニルボロン酸またはボロネートのα-ケト酸誘導体（例えば、 グリオキシル酸またはピルビン酸）および第１級または第２級アミンの混合物に よる反応は、高収率の対応するアミノ酸を提供する。反応は、水、エタノール、 トルエンおよびジクロロメタンを含む種々の溶媒において行われる。生成物は通 常、沈澱し、濾過によって単離され得るため、生成物の分離は、通常、直接行わ れる。 アミン成分１３の置換基Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリー ルオキシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、ト リアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、ト リアリールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニ ルからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む。 基Ｒ1およびＲ2は、２〜２０の原子のブリッジを形成するように一緒に接続され 得る。化合物２０の置換基Ｒ3は、水素、カルボキシ、アルキル、シクロアルキ ル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、置換されたおよび異性 体的に純粋な誘導体を含む。化合物２２の基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、アルキル、 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アレニ ル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フ ルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオおよびアシル チオからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む 。生成物には現れない硼素置換基Ｒ8およびＲ9は、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カ ルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボ キサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロ アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、置換された および異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ8およびＲ9は、３〜７個の原子のブ リッジを形成するように一緒に接続され得る。 他のα−ジカルボニル化合物（２３）の使用は、より置換された誘導体（４） を導く。 アミン成分１３の基Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ ルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、トリア ルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリア リールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルか らなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ1 およびＲ2は、２〜２０の原子のブリッジを形成するように一緒に接続され得る 。化合物２４の置換基Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリール チオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール からなる群から、それぞれ独立して選択される。化合物１５の硼素置換基Ｒ5は 、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキ ニルおよびアレニルからなる群から選択される。生成物には現れない硼素置換基 Ｒ6およびＲ7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、 アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロ アリールからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を 含む。基Ｒ6およびＲ7は、３〜７の原子のブリッジを形成するように一緒に接続 され得る。Ｎ−カルボキシメチルアミノ酸誘導体の合成： 本プロセスにおける、アミン成分としてのα−アミノ酸誘導体（２５）の使用 は、非常に高い程度のジアステレオコントロール（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔ ｒｏｌ）を有するＮ−カルボキシメチルアミノ酸生成物（５）に導く。 アミノ酸成分２５における置換基Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテ ロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシル チオ、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシ リル、トリアリールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニルおよびアリール スルホニルからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体 を含む。基Ｒ1およびＲ2は、２〜２０の原子のブリッジを形成するように一緒に 接続され得る。基Ｒ8およびＲ9は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アシルおよびカルボキシからなる群から選択され、置換されたおよ び異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ8およびＲ9は、一緒に、あるいは２５、 ２４または１５の他の基と接続されて、３〜７の原子のブリッジを形成し得る。 化合物２４の置換基Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキ ルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよ びヘテロアリールからなる群から選択される。１５の硼素置換基Ｒ5は、アルキ ル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよ びアレニルからなる群から選択される。生成物に現れない硼素置換基 Ｒ6およびＲ7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、 アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロ アリールからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を 含む。 別の好ましい本発明の実施態様において、アミノ酸またはペプチド（２６）と ジカルボニル化合物（２０）およびアルケニル硼素誘導体（２２）との反応は、 付加物（２７）を与え、これは、引き続いて、水素化され得、ＡＣＥインヒビタ ー（９）および（１０）、ならびに他の関連化合物を形成し得る。 アミノ酸成分２６の置換基Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アシルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、 トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、 トリアリールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホ ニルからなる群から選択され、置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む 。基Ｒ1およびＲ2は、２〜２０個の原子のブリッジを形成するように一緒に接続 され得る。基Ｒ4は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキ ル、アリール、ヘテロアリール、アシルおよびカルボキシ（置換されたおよび異 性体的に純粋な誘導体を含む）。基Ｒ4は、一緒に、あるいは２６、２０または ２２の他の基と接続して、３〜７の原子のブリッジを形成し得る。化合物２０の 基Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールか らなる群から選択される。化合物２２の基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、以下からな る群から選択される：アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、 アルケニル、アルキニル、アレニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキル チオ、アリールチオ、アシルチオ（置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を 含む）。生成物に現れない硼素置換基Ｒ8およびＲ9は、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード 、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カ ルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シ クロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、置換さ れたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ8およびＲ9は、一緒に、３〜７ 個の原子のブリッジを形成するように接続され得る。 1,2- ジアミンおよび1,2-アミノアルコールの合成 本発明の別の実施態様において、アミン（１３）および有機ほう素化合物は、 一般式２８のカルボニル誘導体と反応して、生成物２９を与える。 アミン成分１３の基Ｒ1およびＲ2は、以下からなる群から選択される：アルキ ル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、ア リールチオ、アシルチオ、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジ アリールアルキルシリル、トリアリールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホ ニルまたはアリールスルホニル（置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含 む）。基Ｒ1およびＲ2は、一緒に、２〜２０の原子のブリッジを形成するよ うに接続され得る。化合物２８の基Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、 アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。化合物２８の基Ｒ3 は、少なくとも１つの炭素原子を有し、そして基ＸＨに結合しており、ここでＸ は、−Ｏ−、−ＮＲa−、−Ｓ−からなる群から選択され、ここでＲａは、独立 して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される。化合物１５の硼素 置換基なＲ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル ケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択される。生成物に現れな い硼素置換基Ｒ6およびＲ7は、以下からなる群から選択される：ヒドロキシ、ア ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ 、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アル キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（置換されたおよび異性体的 に純粋な誘導体を含む）。基Ｒ6およびＲ7は、３〜７個の原子のブリッジを形成 するように一緒に接続され得る。 本発明の１つの実施態様において、アミン（１３）および有機ホウ素化合物は 、αアミノカルボニル誘導体（３０）と反応して、１，２−ジアミン（６）を与 える。 アミン成分１３の基Ｒ1およびＲ2は、以下からなる群から選択される：アルキ ル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、ア リールチオ、アシルチオ、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、 ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、ホスフィニル、アルキルスル ホニルまたはヘテロアリール（置換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む ）。基Ｒ1およびＲ2は、２〜２０原子のブリッジを形成するように接続され得る 。化合物３０の基Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ア リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。化合物３０の基Ｒ9お よびＲ10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキ シ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ 、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド 、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、トリアルキルシリル、アリールジ アルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、ホスフィニ ル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択され、置 換されたおよび異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ9およびＲ10は、２〜２０ 個の原子のブリッジを形成するように化合物１３、３０または１５の他の基と接 続され得る。化合物１５の硼素置換基Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から 選択される。生成物に現れない硼素置換基Ｒ6およびＲ7は、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨ ード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ 、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル 、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、置 換したおよび異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ6およびＲ7は、一緒に、３〜 ７の原子のブリッジを形成するように接続され得る。 本発明の生成物６は、その後変換され得、新しい誘導体を生成し得る。例えば 、基Ｒ1およびＲ2を除去することにより第一級アミンが提供され得る。一方、２ つまたはそれ以上の基を結合させると、環式または多環式誘導体の形成を生じる 。後続反応において簡単に除去され得るＲ1およびＲ2基を含む複数のアミン成分 （１３）が使用され得る。例えば、ベンジルアミン誘導体は水素化によって切断 され得、一方、他（例えばジ（ｐ−アニシル）メチルアミノ基またはトリチル基 ）は、容易なラセミ化を防ぐ酸性条件下で、除去され得る。 本発明の別の実施態様において、アミン(13)および有機ホウ素化合物を、α− ヒドロキシカルボニル誘導体(31)と反応させて、1,2-アミノアルコール(7)を得 る。化合物31は、ヘミアセタール形態としても存在し得、そして炭水化物誘導体 を含み得る。キラル誘導体31の使用により、非常に高いジアステレオコントロー ル（99.5％deまで）で生成物７が形成する。 アミン成分13中の基Ｒ1およびＲ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、 ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ キシ、アシル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ ルアミノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、トリア ルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリア リールシリル、ホスフィニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルか らなる群から選択され、置換誘導体および異性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ1 およびＲ2は、化合物13、31または15中の他の基に結合され、２〜20原子の架橋 を形成し得る。化合物30中の基Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は、水素、アルキル、シクロ アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。化合物 15中のホウ素置換基Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ ール、アルケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択される。生成 物中に現れないホウ素置換基Ｒ6およびＲ7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボ キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサ ミド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキル、シクロアル キル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、置換誘導体および異 性体的に純粋な誘導体を含む。基Ｒ6およびＲ7は、一緒に結合され、３〜７原子 の架橋を形成し得る。 本発明の生成物７は、続いて変換され、新しい誘導体を生成し得る。例えば、 基Ｒ1およびＲ2を除去することにより、１級アミンが提供され得、一方、２つ以 上の基を結合することにより、環式または多環式誘導体が生じる。Ｒ1およびＲ2 基を含む多数のアミン成分(13)が使用され得、このＲ1およびＲ2は次の反応にお いて容易に除去され得る。例えば、ベンジルアミン誘導体は、水素化により開裂 され得、一方、他のもの（例えば、ジ（p-アニシル）メチルアミノ基またはトリ チル基）は、容易なラセミ化を防止する酸性条件下で除去され得る。また、有機 ホウ素成分中の基Ｒ5（例えば、アルケニルまたは活性化アリールまたはヘテロ アリール）の使用、続く酸化的開裂により、新しい生成物（ここで、Ｒ5はカル ボニル基（アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸）である）が生じる。１つのこ のような例は、一般式８の化合物であり、これは、ヘミアセタール形態で存在す る2-アミノ糖誘導体を含む。あるいは、ヒドロキシル基に結合している炭素原子 からなる基Ｒ4またはＲ8を有するカルボニル成分31の使用（多くの炭水化物誘導 体が有するように）、続く酸化的ジオール開裂により、一般式２の化合物の新し いバリエーシヨンが生じ得る。既存の技術に対する利点および改良 アミンおよびアミノ酸の合成に関して多くの公知の方法があるが、これらの化 合物の生命重要性および既存の方法の多くの欠点により、概念的に新しくかつ実 用的な方法が特に重要である。本方法は、既存の方法に対して多くの利点を提供 する。本方法は以下を含む： １．アミノ酸合成のこの新しい方法は、例外的に環境的に好都合かつ実用的であ る。反応は、水または水性溶媒中、室温で、毒性、危険または腐食性物質（例え ば、シアニド、イソニトリル、強酸、強塩基、有機スズ、有機銅または他の反応 性の高い有機金属化合物）を使用することなく、行われ得る。また、反応は、不 活性雰囲気を必要とせず、空気中で行われ得る。 ２．１つのアミノ酸の他のものへの多工程操作を含む他の方法とは異なり、本発 明の方法は、単純なビルディングブロック（アミン、α−ケト酸およびボロン酸 (boronic acid)またはボロネート(boronate)）からのアミノ酸構造単位の直接不 斉構築を提供する。 ３．β，γ−不飽和α−アミノ酸の既存の調製手順は、低い効率および低い立体 選択性または非常に毒性の試薬を使用する必要性のいずれかを被る。本発明の方 法は、この重要なクラスの化合物への直接、効率的かつ非常に汎用性の合成経路 を提供する。 ４．本方法は、大部分の既存の方法よりも少ない数の合成工程を含む。このタイ プの反応に使用される全ての出発物質は、市販されているか、または１工程手順 により市販の試薬から容易に調製され得る。 ５．本発明における生成物単離および精製は、既存の方法よりも非常に容易であ る。ほとんどの場合において、生成物は、反応中に沈殿し、そして骨のおれる精 製手順（例えば、抽出、蒸留またはクロマトグラフィー）の必要なく、簡単な濾 過および洗浄により単離され得る。 アミノ酸およびアミン合成の求核成分としての有機ホウ素化合物、特にボロン 酸およびボロネートの使用は、多くの異なる特徴を提供する新しい概念であり、 これは以下を含む： １．有機ボロン酸は、しばしば、結晶であり、調製が容易かつ空気中および水中 で安定な化合物の取扱いが容易である。それらはまた、非毒性でありかつ危険で ない。これらの分子の合成および反応性は、広範に研究されているが、本方法は 、アミンおよびアミノ酸の合成におけるそれらの使用の最初の成功例である。 ２．本方法は、アミノ酸合成のためのStreckerおよびUgiの方法と類似している ようであるが、それらとは概念的に異なる。StreckerおよびUgiの方法における 求核成分は、カルボン酸部分の等価物（シアニドまたはイソニトリル）であり、 一方、本方法における求核成分は、アミノ酸側鎖のホウ素誘導体である。このよ うにして、アミン成分は、より標準的なカルボニル成分（例えば、グリオキシル 酸）と組み合わせられ、そして各場合において唯一の真の可変は、アミノ酸側鎖 である。本方法に使用される有機ホウ素化合物が、カルボニル成分と直接反応し ないという事実は、それらに独特の利点を与え、そして反応全体をより選択的に する。 ３．本方法は、非常に汎用性であり、全ての反応成分において高い程度の構造的 バリエーションを可能にする。本プロセスはまた、多成分反応であり、いくつか の容易に入手可能なビルディングブロックからのアミノ酸誘導体のワンポット構 築を可能にする。これらの理由から、本方法は、ペプチドおよびペプチドミメテ ィックの固相または液相組み合わせ合成に容易に適用可能である。 ４．反応の立体化学制御は、キラルアミンおよびカルボニル成分の使用によって だけでなくキラル有機ホウ素誘導体によっても達成され得る。ホウ素ベースの補 助剤の利点は、それらが容易に導入され得、そして反応後に効率的にリサイクル され得、その結果、本方法が特に大規模用途にとって魅力的となることである。 ５．アルケニルおよびアリールホウ素誘導体の容易な合成（これは、幾何異性ま たは位置異性の完全な制御を伴って進行する）により、本方法は、このタイプの 異性体的に純粋な生成物を独自に得ることができる。 ６．この反応において遊離アミノ酸を直接使用する能力が、特に重要である。こ れにより、N-カルボキシメチルアミノ酸誘導体が得られ、この誘導体は、重要な 薬学的特性を有するペプチドミメティック化合物である。 実施例 以下の実施例は、当業者に本発明のプロセスを行う方法の完全な開示および説 明を提供するために示され、本発明者らが本発明と見なす範囲を限定することを 意図しない。使用した数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保する 試みがなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特 に指示しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は 摂氏であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。 表I〜VIIは、本プロセスに使用されるいくつかのタイプのアミン、カルボニル および有機ホウ素化合物からの多数の反応を要約する。続いて、代表的な実験手 順および得られた生成物の構造データを与える。 実施例１ (E)-2-(N- アダマンチル)-アミノ-4-フェニル-3-ブテン酸の調製 ジクロロメタン(7mL)中のグリオキシル酸一水和物(88mg、0.957mmol)の攪拌溶 液に、1-アダマンタンアミン(144mg、0.957mmol)を一度に加えた。５分後、(E)- 2-フェニルエテニルボロン酸(141mg、0.957mmol)を加え、そして反応混合物を室 温で12時間激しく攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタン(15mL) および冷アセトン(10mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥し、(E)-2-(N-アダマン チル)-アミノ-4-フェニル-3-ブテン酸(284mg、収率96％)を得た。 実施例２ (E)-2-(N- ベンジル)-アミノ-4-フェニル-3-ブテン酸の調製 エタノール(5mL)中のベンジルアミン(120mg、1.120mmol)の攪拌溶液に、エタ ノール(3mL)中のグリオキシル酸一水和物(103mg、1.120mmol)の溶液を滴下した 。５分後、(E)-2-フェニルエテニルボロン酸(165mg、1.115mmol)を一度に加え、 そして反応混合物を室温で12時間激しく攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、 ジクロロメタン(15mL)、冷アセトン(10mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥し、(E )- 2-(N-ベンジル)-アミノ-4-フェニル-3-ブテン酸(259mg、収率87％)を得た。 実施例３ (E)-2- モルホリノ-3-オクテン酸の調製 エタノール(6mL)中のグリオキシル酸一水和物(80mg、0.87mmol)の攪拌溶液に 、モルホリン(76mg、0.87mmol)を一度に加えた。５分後、(E)-1-ヘキセニルボロ ン酸(121mg、0.82mmol)を加えた。反応混合物を50℃で36時間加熱し、その後、 沈殿物を濾過により単離し、冷エタノール(10mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥 し、(E)-2-モルホリノ-3-オクテン酸(177mg、収率78％)を得た。 実施例４ D- ホモフェニルアラニンの調製 ジクロロメタン(14mL)中のグリオキシル酸一水和物(291mg、3.163mmol)の攪拌 溶液に、(S)-(-)-2-フェニルグリシノール(434mg、3.163mmol)を一度に加えた。 ５分後、(E)-2-フェニルエテニルボロン酸(469mg、3.169mmol)を加え、そして反 応混合物を室温で12時間激しく攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、冷ジクロ ロメタン(15mL)およびアセトン(10mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥し、予想さ れた付加体(733mg、収率78％、>99％de)を得た。 メタノール（１０ｍＬ）中の以上の化合物（１５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒の懸濁液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の塩 酸溶液を添加し、そして、水素ガスの雰囲気下で、４８時間、反応混合物を激し く攪拌した。触媒を濾過により除去し、そして溶液を乾燥までエバポレートした 。得られた残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして白色沈殿を 、濾過により単離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、乾燥し、 Ｄ−ホモフェニルアラニン（６９ｍｇ、収率７６％）を得た。Ｍｏｓｈｅｒ酸ク ロライドを用い、生成物は、９８％ｅｅを有することを決定した。得られた化合 物の全ての性質は、市販の確かなサンプルと一致した。 実施例５ （Ｅ）−２−アミノ−４−フェニル−３−ブテン酸の調製 トルエン（１２ｍＬ）中のグリオキシル酸（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪 拌溶液に、１分割のジ−（ｐ−アニシル）−メチルアミン（２９１ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、２−フェニルエチルボロン酸（１７７ｍｇ、１ ．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を、１２時間、激しく攪拌した。 沈殿生成物を、濾過により単離し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トルエン（１ ０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、乾燥し、目的の生成物（４３０ｍｇ、収率８ ９％）を得た。 以上の生成物（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、５０％酢酸（１０ｍＬ）中 に溶解し、還流下、８０℃で、２０分間、加熱した。常温に冷却後、さらに、反 応混合物を、３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、そしてジエチルエーテル（１ ０ｍＬ×２）で抽出した。水をエバポレートし、固体を得、これを、少量のジク ロロメタンを用い、ガラスフィルターに移し、そして乾燥し、（Ｅ）−２−アミ ノ−４−フェニル−３−ブテン酸の塩酸塩（７５ｍｇ、収率８１％）を得た。 実施例６ （Ｅ）−２−（Ｎ−ｐ−メトキシフェニル）−アミノ−４−フェニル-３-ブテン 酸の調製 ジクロロメタン（７ｍＬ）中のグリオキシル酸（一水和物）（８８ｍｇ、０．９ ５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１分割のｐ−メトキシアニリン（１１８ｍｇ、０ ．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、（Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン 酸（１４１ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を、室温 で、１２時間、激しく攪拌した。沈殿物を、濾過により単離し、ジクロロメタン （１５ｍＬ）、そして冷アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、乾燥し 、アミノ酸生成物（２８４ｍｇ、収率９６％）を得た。 実施例７ この化合物は、実施例６のように調製したが、しかしアミノジフェニルメタンを 、 ｐ−メトキシアニリンに、そして２−（４−メチルフェニル）エテニルボロン酸 を、２−フェニルエテニルボロン酸に換えた。 実施例８ この化合物は、実施例７のように調製したが、しかし２−ブロモ−２−フェニル ボロン酸を、２−（４−メチルフェニル）エテニルボロン酸に換えた。 実施例９ 反応を実施例６のように、ジクロロメタン中、４８時間、行い、単離収率４３％ 、＞９９％ｄｅであった。 実施例１０ （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−フェニルグリシンの調製 ジクロロメタン（７ｍＬ）中のグリオキシル酸（一水和物）（９２ｍｇ、１ｍｍ ｏｌ）の攪拌溶液に、アミノジフェニルメタン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、 続いて、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを アルゴンでパージし、そして密閉し、反応混合物を、室温で、４８時間、激しく 攪拌した。得られた沈殿物を、濾過により単離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ） で洗浄し、イオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８）により 精製し、純粋な（±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−フェニルグリシン（２ ６６ｍｇ、収率８４％）を得た。1 実施例１１ （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−（４−フルオロフェニル）グリシンの 調製 （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−フェニルグリシンと同様に調製し、収 量５０％であった。 実施例１２ （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−（４−メトキシフェニル）グリシンの 調製 （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−フェニルグリシンと同様に、トルエン 中で、調製した（収量８５％）。 実施例１３ 塩酸（±）−α−フェニルグリシンの調製 トルエン（１０ｍＬ）中のグリオキシル酸（一水和物）（１８４ｍｇ、２ｍｍｏ ｌ）の攪拌溶液に、ジ−（ｐ−アニシル）−メチルアミン（４８６ｍｇ、２ｍｍ ｏｌ）を、続いて、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。 フラスコをアルゴンでパージし、そして密閉し、反応混合物を、室温で、４８時 間、激しく攪拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗生成物を、７０％酢酸 水溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、還流下、８０℃で、４０分間、加熱した。室温 に冷却後、さらに、反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、 そしてジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。水層をエバポレートし、 固体を得、これを、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥し、塩酸（±）−α− フェニルグリシン（２３３ｍｇ、収率６２％）を得た。 実施例１４ （±）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−α−（３−チエニル）グリシンの調製 収率９２％で調製した。 実施例１５ （±）−Ｎ−（ｐ−アニシル）−α−（２−チエニル）グリシンの調製 エタノール中で、１２時間かけて調製した（収率７９％）。 実施例１６ 塩酸（±）−Ｎ−α−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）グリシンの調製 ジクロロメタン中で、１２時間かけて調製した（収率８０％）。 実施例１７ 塩酸（±）−Ｎ−α−（２−チエニル）グリシンの調製 ジクロロメタン中で、１２時間かけて調製した（収率７９％）。 実施例１８ 実施例６と同様に、ジクロロメタン中で、１２時間かけて、反応を行った（収率 ９０％）。 実施例１９ １−モルフォリノ−１，３−ジフェニル−２−プロペンの調製 置換アルキルアミンの合成は、アルデヒドまたはケトンと、アミンおよびボロン 酸との単純な混合によって達成され得ない。アミナル（ａｍｉｎａｌ）または予 備形成イミニウム塩との反応はまた遅い。しかし、アミナルは、三フッ化ボロン の存在下で、反応し得て、目的生成物を得る。他の変法に、ボロン酸は、フッ化 水素ナトリウムと反応し得て、対応する三フッ化ポレート塩を与え、これは、ト リメチルシリルクロライドの存在下、ただちに、アミナルと反応する。 メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン酸（２００ｍ ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液に、過剰の飽和フッ化水素カ リウム（１５ｍＬ、４．５Ｍ溶液）を、ゆっくり添加した。１５分後、沈殿生成 物を、収集し、冷メタノールで洗浄した。最少量のアセトニトリルからの再結晶 で、純粋な（Ｅ）−２−フェニルエテニルトリフルオロポレートを生成した（２ ２９ｍｇ、収率８１％）。 代わりの方法： 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−フェニルエテニルトリフ ルオロボレート（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および４，４”−ベンジリ デンジモルフォリン（１２４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、 室温で、攪拌しながら、クロロトリメチルシラン（１０２ｍｇ、０．９４０ｍｍ ｏｌ）を添加した。室温で、６時間、攪拌後、反応物を、５０℃で、３時間、加 熱し、そして混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ×３） で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン １：４）に よって精製し、純粋な１−モルフォリノ−１，３−ジフェニル−２−プロペンを 無色のオイルとして得た（９０ｍｇ、収率６８％）。 実施例２０ 何ら添加物を必要としない変法は、有機ボロン酸とニトロン（ｎｉｔｒｏｎｅ） との反応であり、これは、対応する生成物をうまく与える。 代表的な実験方法は、以下のものである：テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のＮ −α−ジフェニルニトロン（１１５ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、 （Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン酸（８６ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）を添 加し、反応混合物を、暗所で、室温で、５時間、攪拌した。この時間後、混合物 をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして合 わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン ３：７）によって精製し、純粋 な１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル）−１，３−ジフェニル−２−プロペン （１２０ｍｇ、収率６８％）を得た。 実施例２１ 実施例２０の方法に従って、反応を、１６時間、メタノール中で、行った（収率 ８２％）。 実施例２２ 水（８ｍＬ）中のＬ−ロイシン（１００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、グリオキ シル酸（一水和物）（７０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−２−フ ェニルエテニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、激し く、２４時間、５０℃で攪拌した。沈殿物を、濾過により単離し、メタノール（ １０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、乾燥し、（Ｅ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−（− １’−カルボキシ−３’−メチルブチル）−アミノ−４−フェニル−３−ブテン 酸（２４７ｍｇ、収率８５％、９４％ｄｅ）を得た。 実施例２３ メタノール（８ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍ ｏｌ）、グリオキシル酸（一水和物）（５６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、およ び（Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン酸（８９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の 混合物を、激しく、２４時間、攪拌した。沈殿物を、濾過により単離し、メタノ ール（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、乾燥し、（Ｅ）−２−［（Ｓ）−Ｎ −（1’−カルボキシ−２’フェニル）−アミノ−４−フェニル−３−ブテン酸 （１６０ｍｇ、収率８２％、９９％ｄｅ）を得た。 実施例２４ ２−フルリルボロン酸を（Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン酸に換えて用いる 以外は、実施例２３と同様に、調製した。反応は、３６時間、メタノール中で、 行い、収率５９％を得た。 実施例２５ 水（７ｍＬ）中のアラニン−プロリン（１．０００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、 グリオキシル酸（一水和物）（５４４ｍｇ、５．９１ｍｍｌ）、および２−フェ ニルエテニルボロン酸（１．１９２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を、激しく、一緒に、４ ８時間、攪拌した。沈殿物を、濾過し、アセトン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、そ して乾燥し、単一の結晶生成物（１．４８８ｍｇ、収率８０％、＞９９％ｄｅ） を得、その構造を、Ｘ線結晶解析で確認した。 この化合物を、メタノール中で、触媒としてＰｄ／Ｃを用い、水素化し、純粋な エナルアプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）を得た。実施例２６ トルエン（７ｍＬ）中のグリコルアルデヒドダイマー（４３ｍｇ、０．３６ｍｍ ｏｌ）の懸濁液に、アミノジフェニルメタン（１３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ） を、続いて、（Ｅ）−２−フェニルエテニルボロン酸（１６４ｍｇ、０．７２ｍ ｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密閉し、そして、２４時間、常温で、激し く攪拌した。揮発物のエバポレートの後、生成物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲルにより、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（３：７）を 用いる）によって単離し、生成物２４７ｍｇ（収率８４％）を得た。 実施例２７ エタノールを反応溶媒として使用する以外は、実施例３５のように、合成を行っ た（収率７７％）。 実施例２８ エチルアルコール（７ｍＬ）中のジヒドロキシアセトン（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ ）の懸濁液に、ジベンジルアミン（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いて、ベン ゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を、６時間、常温で、激しく攪拌した。沈殿生成物を、濾過により単離 し、冷エチルアルコール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥した。生成物２５０ｍ ｇ（収率６２％）を得た。 実施例２９ エチルアルコール（７ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（１２２ｍｇ、１ｍｍｏ ｌ）の溶液に、モルフォリン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｅ）−２ −フェニルエテニルボロン酸（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラ スコを密閉し、そして、２４時間、常温で、激しく攪拌した。揮発物のエバポレ ートの後、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルにより、 溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（２：８）を用いる）によって単離した。生 成物２６０ｍｇ（収率８８％）を得た。 実施例３０ （Ｄ）−グリセルアルデヒド（５２０ｍｇ、水中の約７５％、約４．３３ｍｍｏ ｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液に、アミノジフェニ ルメタン（７９３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｅ）−２−フェニル エテニルボロン酸（６５２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを プラスチック栓で密閉し、そして、反応混合物を、２４時間、常温で、激しく攪 拌した。揮発物のエバポレートの後、残渣を、６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中に、懸濁 し、そして、６０℃で、１時間、激しく攪拌しながら、加熱した。その時間後、 溶液を冷却し、そして濾過した。フィルター上の沈殿物を、冷水（１０ｍＬ×２ ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥した。純粋な生成物１２０１ ｍｇ（収率７７％、＞９９％ｄｅ）を得た。 実施例31 (DL)-グリセルアルデヒド(100mg，1.11mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、そしてこ の溶液にN-ベンジルメチルアミン(134mg，1.11mmol)を、次いで2-チオフェンボ ロン酸(boronic acid)(143mg，1.12mmol)を添加した。反応フラスコをプラスチ ック栓でシールし、そして反応混合物を24時間周囲温度で激しく撹拌した。揮発 性物質を除去した後、残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして溶出液としてジ クロロメタン-メタノール(800:70)を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーで精製した。246mgの純粋な生成物(80％収率、＞99％de)が得られた 。 実施例32 反応を実施例31のように行い、73％収率、＞99％deで得た。 実施例３３ 反応を実施例31のように行い、72％収率、＞99％deで得た。 実施例34 実施例13に従って、ジ(p-アニシル)メチルアミンを用い、次いで酸切断を用い て調製し、２工程を通じての収率78％、99％deおよび99％eeで得た。 実施例35 生成物を収率67％、99％deで得た。 実施例36 実施例の化合物のBoc2Oで保護することにより調製され、収率89％、99％deお よび99％eeで得た。 実施例37 (D)-リボース(158mg，1.05mmol)をEtOHに溶解し、そしてこの溶液にN-ベンジ ルメチルアミン(127mg，1.1mmol)を、次いで(E)-2-フェニルエテニルボロン酸(1 63mg，1.1mmol)を添加した。反応フラスコをプラスチック栓でシールし、そして 反応混合物を24時間周囲温度で激しく撹拌した。揮発性物質を除去した後、残渣 をジクロロメタンに再溶解し、そして溶出液としてジクロロメタン-メタノール( 600:50)を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、278mg の純粋な生成物(74％収率、＞99％de)が得た。 実施例38 実施例37と同様に(D)-アラビノースから調製し、77％収率、＞99％deで得た。 実施例39 2-フリルボロン酸を用い、そして反応をMeOH中で48時間行った以外は実施例37 と同様に(D)-キシロースから調製し、67％収率、＞99％deで得られた。 実施例40 (D)-アラビノース(624mg，4.16mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そしてこの溶液 に1,1-ジ-(p-アニシル)メチルアミン(1,012mg，4.16mmol)を、次いで(E)-2-フェ ニルエテニルボロン酸(670mg，4.53mmol)を添加した。反応フラスコをプラスチ ック栓でシールし、そして反応混合物を24時間周囲温度で激しく撹拌した。減圧 下で揮発性物質を除去し、そして残渣を80％酢酸(10mL)とともに80℃で１時間加 熱した。冷却の際に、反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてさらに３N塩酸(10 mL)で酸性化した。ジエチルエーテル(３×50mL)で抽出した後、水をエバポレー トし、そして得られた残渣をメタノール-トリエチルアミン(体積で10:1、10mL) に再溶解した。この溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2,200mg，10mmol) を添加し、そして反応混合物を45℃で40分間加熱した。揮発性物質の除去後、純 粋生成物を、溶出液としてジクロロメタン-メタノール(850:150)を用いてシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで単離した。574mgの純粋な生成物(３工 程を通じて39％収率、＞99％de)が得られた。 実施例41 実施例40と同様に調製し、全体で43％で得た。 実施例42 メタノール中で-70℃で５分間、次いで硫化メチルワークアップ(workup)で実 施例36の化合物のオゾン分解により85％収率で得た。この粗生成物を、溶出液と してジクロロメタン-メタノール(880:120)を用いてシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーで精製した。 実施例43 メタノール中で-70℃で５分間、次いで硫化メチルワークアップで実施例40の 化合物のオゾン分解により89％収率で得た。この粗生成物を、溶出液としてジク ロロメタン-メタノール(8:2)を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーで精製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 295/14 295/14 Ｚ 307/52 307/52 307/54 307/54 333/20 333/20 333/24 333/24 Ｃ０７Ｈ 5/06 Ｃ０７Ｈ 5/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式１の化合物を調製するためのプロセスであって： 該プロセスは以下を包含する： 式１３および式１４の化合物を提供すること： ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アシル、アシルアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、トリアル キルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアリ ールシリル、ホスフィニル、および−ＹＲからなる群からそれぞれ独立に選択さ れ、ここでＹは、−Ｏ−、−ＮＲa−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ2−、か らなる群から選択され、そしてＲおよびＲaは、水素、アルキル、アリール、ヘ テロアリール、およびアシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲ1 およびＲ2は、一緒になって２〜２０炭素原子のメチレン架橋を形成し；および ここでＲ3およびＲ4は、水素、カルボキシ、カルボキサミド、アルキル、シク ロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選 択される； 以下の式１５の化合物または式１９の化合物を提供すること： ここでＲ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル ケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択され；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロ ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチ オ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール からなる群から選択されるか、または一緒になって３〜７原子のメチレン架橋を 形成し；Ｘは陽性対イオンであり、かつｎは０または１であり；および 式１３、式１４の該化合物と式１５または１９の該化合物とを接触させて、反 応混合物を形成すること。 ２．前記反応混合物がルイス酸をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。 ３．Ｒ6およびＲ7がそれぞれ−ＯＲである、請求項１に記載のプロセス。 ４．ｎが１、Ｒ8がＦ、および前記反応混合物が式ＳｉＲ9Ｒ10Ｒ11Ｒ12の化合物 をさらに含み、ここでＲ9がハロ、アルコキシ、アシルオキシ、トリフレート、 アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートからなる群から選択され、そ してＲ10、Ｒ11およびＲ12がアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ 、アリールオキシならびにクロロからなる群からそれぞれ独立に選択される、請 求項３に記載のプロセス。 ５．Ｒ3がカルボキシである、請求項１に記載のプロセス。 ６．Ｒ5がアルケニルである、請求項１に記載のプロセス。 ７．Ｒ2がアシルアルキルである、請求項１に記載のプロセス。 ８．Ｒ5がアルケニルである、請求項７に記載のプロセス。 ９．Ｒ3がアミノアルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アル キル、およびアリールアミノ-アルキルからなる群から選択される、請求項１に 記載のプロセス。 １０．Ｒ3がヒドロキシアルキルである、請求項１に記載のプロセス。 １１．組み合わせライブラリ(combinatorial library)を生成するためのプロセ スであって、該プロセスは以下を包含する： ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アシル、アシルアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、トリアル キルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアリ ールシリル、ホスフィニル、および−ＹＲからなる群からそれぞれ独立に選択さ れ、ここでＹは、−Ｏ−、−ＮＲa−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ2−、か らなる群から選択され、そしてＲおよびＲaは、水素、アルキル、アリール、ヘ テロアリール、およびアシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲ1 およびＲ2は、一緒になって２〜２０炭素原子のメチレン架橋を形成し；および ここでＲ3およびＲ4は、水素、カルボキシ、カルボキサミド、アルキル、シク ロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選 択される； 以下の式１５の化合物または式１９の化合物を提供すること： ここでＲ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル ケニル、アルキニルおよびアレニルからなる群から選択され；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、クロ ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、チオ、アルキルチオ、アリールチ オ、アシルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール からなる群から選択されるか、または一緒になって３〜７原子のメチレン架橋を 形成し：Ｘは陽性対イオンであり、かつｎは０または１であり；および 式１３、式１４の該化合物と式１５または１９の該化合物とを接触させて、反 応混合物を形成すること。 １２．請求項１１のプロセスによって調製される組み合わせライブラリ。 １３．ACEインヒビターを調製するためのプロセスであって、該プロセスは以下 を包含する： aa-プロリン形態の化合物を提供することであって、ここでaaはアラニンおよ びリジンからなる群から選択され； 該アラニン-プロリンを2-フェネチルボロン酸およびグリオキサル酸と水中で 接触させ、アルケン生成物を形成すること； 該アルケン生成物を接触水素化によって還元し、該ACEインヒビターを形成す ること。 １４．aaがアラニンである、請求項１３のプロセス。 １５．aaがリジンである、請求項１３のプロセス。 １６．アミノ糖(amino sugar)を調製するためのプロセスであって、該プロセス は以下を包含する： 糖を提供すること； 該糖を1,1-ジ(p-アニシル)メチルアミンおよび2-フェネチルボロン酸と接触さ せて、アミノ化アルケン生成物を形成すること； 該アミノ化アルケン生成物をオゾンおよび硫化メチルで処理して、アミノ糖を 形成すること。 １７．前記糖がD-アラビノースである、請求項１６に記載のプロセス。
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