【発明の詳細な説明】
眼内圧を下げるための医薬組成物の製造のための３，４−ジフェニルクロマンの
使用
発明の分野
本発明は、眼内圧を下げるための一般式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は
、これらの化合物を含む医薬組成物並びに前記化合物及びそれらの組成物を用い
る方法も包含する。
発明の背景
眼内圧の増加が共通の特徴であるいくつかの病状は緑内障のカテゴリーに含ま
れる。その圧力の上昇は、瞳孔、線維柱帯網及びSchlemm管を通しての水の流入
及び流出の間の不均衡から生ずる。成人の緑内障で最も一般的である慢性又は一
次開放隅角緑内障は、無症候性であり、日常的な眼の検査によってのみ検出され
る。それは、線維柱帯網を通しての水の流出に対する相対的な障害に関連し、未
知の原因のものである。緑内障は、眼内圧の上昇による神経損傷による進行性の
視野の損失を特徴とする。それは世界中での失明の重要な原因であり、合衆国に
おいて60歳超の人々の１〜２％においておこる。治療には、局所剤、例えばコリ
ン作用薬（ピロカルピン、カルバコール、エコチオフェート）又はアドレナリン
作用性アゴニスト（エピネフリン、ジピベフリン）もしくはアンタゴニスト、例
えばβアドレナリン作用性ブロッカー（チモロール、レボブナノール、ベタキソ
ール）の使用を含む。百年にわたって緑内障の治療のためにピロカルピンが用い
られている。ピロカルピンは、毛様体筋の収縮を引きおこすことにより線維柱帯
網を引きはなすことにより
房水の流出に対する耐性を減少させるムスカリン作用性アゴニストである。ピロ
カルピンは安全かつ有効であるが、その視野をくもらせる縮瞳（瞳孔の大きさの
減少）のような副作用を有する。それは短い作用の持続時間でもあり、それゆえ
、１日４回、投与されなければならず、患者の承諾の問題を作り出す。結果とし
て、その治療にかかわらず、睡眠の間及び不規則な点眼の間、圧力は劇的に増加
し得るので、不可逆的な視野の喪失についての大きな危険性がある。これらの事
実はピロカルピン及び他のムスカリン作用薬の使用に限られており、過去10年間
、房水形成を阻害する他の化合物が選択される薬剤であった。
エピネフリンのｌ形態は、緑内障において毛様体への血流を減少させることに
より房水の生産の減少を通して機能するアドレナリン作用特性を有し、臨床的に
役立つ。しかしながら、この化合物は視野をくもらせる散瞳（即ち瞳孔の過剰の
拡張）を引きおこす。また、β−アドレナリン作用性アンタゴニストは房水の形
成を減少させるが、喘息及び慢性の閉塞性の肺の疾患を有する患者に禁忌を示さ
れ、心律動異常を引きおこし得る。
現在、プロスタグランジンＦ2aは、おそらく正常な流出システムの５〜10％し
か含まないブドウ膜強膜の流出、即ち眼の異例の排出経路を増加させることによ
り、眼内圧を低下させることが示されている。しかしながら、臨床的研究は、こ
のプロスタグランジンが虹彩の色素を増加させることを示した。眼内黒色腫の頻
発についてのこの観察の結果はまだ不確かである。
線維柱帯網を通しての排出を害する病気の一次的原因を標的とするこれらの治
療はない。それゆえ、それらは遅いだけでなく、何年にもわたる視野の進行性喪
失を阻害することができないであろう。更に、現在用いられる薬剤の圧力低下効
果は、しばしば、数ヶ月又
は数年後に、逆効果の危険の増加並びに患者のコスト及び不便さの増加を伴う多
重の薬剤の投与のための必要性において不十分な結果を生ずるであろう。
Treisterら(Intraocular Pressure and Outflow Facility，Arch.Ophthal.，V
ol.83，pp 311-318（March 1970))は、メストラノール（エスロゲン）での正常
な女性の連続的経口治療がIOP(眼内圧）を次第に減少させることを開示する。Me
yerら（Influence of Norethynodret With Mestranol on Intraocular Pressure
in Glaucoma，Arch.Ophthal.，Vol.75，pp 771-773（June 1966)は、一次開放
隅角緑内障の患者へのノルエチノドレルを伴うメストラノールの経口投与がIOP
を減少させることを開示する。Fotsisら(The Endogenous Oestrogen Metabolite
2-Methoxyoestradiol Inhibits Angiogenesis and Suppresses Tumor Growth，
Letter to Nature，Vol.368，pp.237-239（Mar．17，1994))は、内因性のエスト
ロゲン代謝物である２−メトキシエストラジオールが新脈管形成を阻害すること
を開示する。米国特許第4,876,250号は、脈管静止活性とIOP低下活性との間の相
関があり得ることを開示する。米国特許第5,521,168号は、眼内圧を低下させる
ためのエストロゲン代謝物の使用を開示する。DKl63.865Bは、眼の中の増加した
圧力を治療するためのエストロゲンの使用を開示する。
眼内圧を下げることが見い出されている上述の化合物の多くはホルモン活性も
有する。いずれのホルモン活性を示すことなく眼内圧を低下させるために用いる
ことができる化合物を有することが役に立つであろう。
セントクロマンは抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロイ
ド性化合物である。それは経口避妊薬としてインドにおいて用いられている(例
えば、Salmonら、米国特許No.4,447,62
2;Singhら、Acta Endocrinal（Copenh）126(1992)，444-450;Grubb，Curr Opi n Obster Gynecol 3(1991)，491-495;Sankaranら、Contraception 9(1974)
，279-289;インド特許明細書No.129187)。セントクロマンは進展した乳癌の治療
のための抗癌剤としても研究されている(Misraら.，Int J Cancer 43（1989）78
1-783)。現在、ラセミ体としてのセントクロマンは、血清濃度の大きな減少によ
り表される潜在的なコレステロール低下医薬として見い出されている（S.D.Bain
らJ.Min Bon Res ．9（1994）S394）。
米国特許5,453,442は、本明細書に示される式Ｉの化合物を投与することによ
り、ヒトにおいて血清コレステロールを低下させ、平滑筋細胞増殖を阻害し、そ
して女性において子宮の繊維症疾患及び子宮内膜症を阻害する方法を記載する。
更に、米国特許5,280,040は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬と
して許容される塩を用いて骨の損失を削減するための方法及び医薬組成物を記載
する。緑内障又は高眼圧に関連する眼内圧を下げるための化合物を用いる特許の
開示はない。
本発明の目的は、眼内圧を低下させるために有効に用いることができる化合物
を供することである。
発明の簡単な記載
本発明は、眼内圧を低下させるための医薬組成物の製造のための一般式Ｉ：
（式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ又は(第３アミノ)(Ｃ1-6−アル
コキシ)であり；Ｒ2及びＲ3は個々に、水素又はＣ1-6アルキルである）の化合物
、又はその医薬として許容される塩の使用を供する。
発明の詳細な記載
本発明は、眼内圧を低下させ及び制御するための医薬組成物の製造のための、
医薬として許容される担体と組み合わせた。一般式Ｉ（式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5
は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、
低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ)であり；Ｒ2及びＲ3は個々に
、水素又は低級アルキルである）の化合物の使用又はその医薬として許容される
塩としての使用を供する。
本発明において、請求項１に言及される式Ｉの化合物は、患者、例えば緑内障
又は高眼圧に関連する患者において眼内圧を低下させるために用いられる。本発
明は、緑内障又は高眼圧の治療又は防止のための一般式Ｉの化合物の使用を供す
る。本発明により供される使用方法は、眼圧を下げるのに有効である式Ｉの化合
物又はその医薬として許容される塩の投与量を必要な患者に投与することにより
実施される。本発明により考慮される高眼圧への効果は、適切なら
、医療的治療処置及び／又は予防的処置の両方を含む。
式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は(第三アミノ)(Ｃ1-6アル
コキシ)であり；Ｒ2及びＲ3は個々に、水素又は1-6アルキルである。本明細書に
用いる場合、用語“低級アルキル”は、１〜６炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、
２，３−ジメチルブチル等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子
を含む直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、sec−
アミロキシ、ｎ−ヘキシロキシ、２−エチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキ
シ等を含む。“ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びイオドを含む。本
明細書で、用語“(第三アミノ)(低級アルコキシ)”は、第３アミノ基により置換
された低級アルコキシ基である。第三アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノ又はポリメチレンイミン、例えばピペリジン
、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンもしくはモルホリンであり得る。好ましい
化合物は、Ｒ1が低級アルキシであり；Ｒ2及びＲ3が低級アルキル、特にメチル
であり；Ｒ4が水素であり；そしてＲ5がポリメチレンイミン型の(第三アミノ)(
低級アルコキシ)である化合物である。特に好ましい実施形態において、Ｒ1は７
位にあり低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ2及びＲ3の各々はメチルであ
り、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5は４位にあり(第３アミノ)(低級アルコキシ)基
、例えば２−（ピロリ
ジン−１−イル）エトキシである。好ましい化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルコキシで
あり；Ｒ2及びＲ3がＣ1-6アルキル、特にメチルであり；Ｒ4が水素であり；そし
てＲ5がポリメチレンイミン型の(第三アミノ)(Ｃ1-6アルコキシ)である化合物を
含む。特に好ましい実施形態において、Ｒ1は７位にありＣ1-6アルコキシ、特に
メトキシであり；Ｒ2及びＲ3の各々はメチルであり、Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ5は４位にあり(第三アミノ)(Ｃ1-6アルコキシ)基、例えば式II：の２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。
言及される式Ｉの化合物の全ての医薬として許容される塩が本発明に含まれる
。
トランス配置における式Ｉの化合物を用いるのが好ましい。これらの化合物は
、ラセミ体混合物として用いてもよく、又は単離されたｄ−もしくはｌ−エナン
チオマーを用いてもよい。トランス−ｌ−エナンチオマーがより好ましい。
本発明に用いるための特に好ましい化合物は、請求項11に言及される式IV：
を有するセントクロマンである。
１つのエナンチオマーのみが示されるが、式IVは３−及び４−フェニル基のト
ランス配置を指すのに本明細書で用いられること並びにｄ−及びｌ−エナンチオ
マーの両方及びラセミ体混合物が含まれることが理解されるであろう。
３，４−ジアリールクロマンは、その内容が引用により本明細書に組み込まれ
るCarneyらの米国特許3,340,276号、Bolgerの米国特許3,822,287号及びRayら(J.
Med Chem 19(1976)，276-279)に開示される方法に従って調製される。シス異性
体のトランス配置への有機金属ベースの触媒による再配置による変換が米国特許
第3,822,287号に開示される。光学活性ｄ−及びｌ−エナンチオマーは、アルカ
リ加水分解にかけられ要求されるエナンチオマーを形成する光学活性酸塩を形成
することにより、（引用により本明細書に組み込まれる）米国特許第4,447,622
号においてSalmanらにより開示されるように調製することができる。Ｒ2がＲ3と
異なり、Ｒ4がＲ5と異なるなら、一般式Ｉは８つの光学異性体をカバーする。
本発明において、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容され
る塩の形態、特に有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態において調製する
ことができる。このような塩の例は、有機酸、例えばギ酸、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩を含む。適切な
無機酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の塩を含む。酸付加塩は
、化合物合成の直接産物として得ることができる。かわりに、遊離塩基は、適切
な酸を含む適切な溶媒に溶かすことができ、その塩は、溶媒をエバポレートする
か又は塩と溶媒とを分離することにより単離することができる。好ましい塩はフ
マル酸水素塩
である。
式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩はヒト及び獣医学において
、例えば眼内圧の増加を患う患者の治療において役立つ。本発明における使用の
ために、式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される
塩は、慣用的な方法に従う局所的非経口、経口、鼻、直腸、皮下、もしくは皮内
又は経皮投与のための薬剤を供するために医薬として許容される担体で製剤化さ
れる。製剤は、１又は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤
等を更に含み得、液体、粉末、エマルション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、
制御放出剤、皮膚インプラント、錠剤等のような形態で供され得る。この分野の
当業者は、適切な様式で、許容される実施に従って、Remington's Pharmaceutic al Science
(Gennaro，ed.，Mack Publishing CO.，Easton，PA，1990)に開示さ
れるように、式Ｉの化合物を調剤することができる。
活性化合物は、いずれかの適切な眼の製剤、例えば溶液、懸濁液、軟膏等にお
いて製剤化することができる。その製剤は、眼の製品を製剤化する当業者に周知
の他の構成物を含み得る。例えば、製剤は、眼に許容される防腐剤、界面活性剤
、粘度エンハンサー、浸透エンハンサー、及び緩衝液を含み得る。その製剤は、
専門の医師の判断に従って、緑内障又は高眼圧を患う哺乳動物の眼に局所的に適
用される。
経口投与も好ましい。これにより、式Ｉの活性化合物は、経口投与に適した形
態、例えば錠剤又はカプセルにおいて調製される。典型的には、式Ｉの化合物の
医薬として許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤に成形される。これに関
する適切な担体は、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、更に、１又は複
数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等を含み得
る。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、投与す
ることができる。このような医薬組成物の有効量は、眼内圧の増加に対して臨床
的に有意な効果を供する量である。このような量は、部分的に、治療される特定
の病状、年齢、体重、及び患者の一般的健康、並びに当業者に明らかな他の因子
によるであろう。典型的な１日の投与量は、本発明の化合物の１回当り患者１kg
当り約0.001〜約75mgの非毒性投与範囲、好ましくは１回当り患者１kg当り約0.0
1〜75mg、より好ましくは約0.01〜50mgの範囲を含むであろう。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、単位投
与量で投与することができる。かわりとして、それらは、好ましくは、経皮的適
用に適した制御放出性製剤として供され得る。パッチは、数年までであり得る要
求される期間にわたっての活性化合物の放出を供するように製剤化される。制御
放出製剤は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるSandersら(J.Pharm.Sc i ．73
(1964)(1294-1297，1984)；米国特許明細書第4,489,056号；及び米国特許
明細書第4,210,644号に開示される。
以下の例は詳述のために供され、限定のためではない。
式Ｉの好ましい化合物の例はラセミ体混合物として及び単離されたｌ−セント
クロマン及びｄ−セントクロマンエナンチオマーとしてのセントクロマンである
。更に、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２
−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル−７−ヒドロキシクロマンが好
ましい化合物である。より好ましい化合物は、単離されたｌ−セントクロマン（
ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔
４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマ
ン）である。
医薬として許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸
、又は有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ
ン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボニック(embonic)酸
、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかの非毒性酸との塩である。
本発明は、以下の例により更に詳述されるが、これらは保護の範囲を限定する
として解釈されるべきでない。先の記載及び以下の例において開示される特徴は
、別個に、及びいずれかのそれらの組合せの両方において、その別個の形態で本
発明を認識するための材料となり得る。
実施例１
各々３〜５kgの体重の24の性的に成熟した雌のニュージーランド白色ウサギを
６のグループに分け、各々の動物の両眼において眼圧測定により眼内圧を決定す
る。１つのグループを対象グループとして保持し、ビヒクルのみで局所的に処理
する。ウサギの残りのグループにおいて、両眼を0.1％デキサメタゾンで２週間
、局所的に毎日処理する。ギキサメタゾン滴下は、両眼において眼内圧を増加さ
せた。(コルチコステロイド誘導性緑内障、PA Knepperら、Exp Eye Res 27:567
，1978)。眼内圧を、実験の間、週に２回、決定する。デキサメタゾンでの２週
間の治療の後、眼内圧を決定し、テスト物質での処理を３つのグループで開始す
る。テスト物質をデキサメタゾンを含む油に溶かす。第１のグループを17β−エ
ストラジオール（１％）で処理する。第２のグループをｌ−セントクロマン（５
％）で処理し、第３のグループを対象として供し、デキサメタゾンのみで処理す
る。全ての処理を５週間、１日１回、局所的に行う。
週に２回の眼内圧の測定の他に、週に１回、体重を記録する。
実験の終りに、動物を殺し、解剖を行う。眼を切りとり、シュレム管をおき、
そして線維柱帯網のサンプルを固定し、プロテオグリカンの成分の生化学的決定
のために乾燥氷上の容器内で凍結する。更に、子宮を単離し、静かにブロットし
て乾燥させ、重さを測る。その子宮の重量を記録する。
実施例２
実施例１に記載される実験を、性的に成熟した雄のニュージーランド白色ウサ
ギを用い、動物を殺した後にその精巣を単離して重さを測った他は、実質的に全
ての詳細をくり返す。
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フロントページの続き
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