JP2000506508A - 良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、医薬として許容される担体と組み合わせた、一般式Ｉ： （式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）であり；そしてＲ²及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩の新規使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための３，４−ジフ ェニルクロマンの使用 発明の分野 本発明は、良性前立腺肥大を患う患者の治療及びその予防のための一般式Ｉの 化合物の使用に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びに該化 合物及びそれらの医薬的組成物を用いる方法も包含する。 発明の背景 良性前立腺肥大は、年をとった男性においてほとんど一般的な現象である。そ れは、腺及び間質の両方の構成物の過形成による腺の小節拡大をいう。この病気 の発生率は40年代は８％だけであったが、50年代には50％、そして80年代には75 ％に達する。その疾患は死亡の主な原因ではないが、初老期の男性において病的 状態を導く原因である。その病理学は十分に理解されていないが、ジヒドロテス トステロンが男性においておこるエストロゲンレベルの増加を伴なって、協同作 用して前立腺の成長を誘導する。その治療は手術であるが、それは、60歳を超え た男性の大部分がある程度の前立腺肥大を有するため、この病気を患う少数の選 択された患者に供し得るのみである。去勢以外の保護事件は同定されておらず、 有効な薬理的治療又は予防は存在しない。 セントクロマンは、抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロ イド化合物である。それは、経口的避妊薬としてインドで用いられている（例え ば、Salmanら.，米国特許明細書第4,44 7,622号；Singhら.，Acta Endocrinol ．(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，C urr ．Opin．Obstet．Gynecol．3 (1991)，491-495；Sankaranら、Contraception 9 (1974)，279-289；インド特許明細書第129187号を参照のこと）。セントクロマ ンは、進行した乳癌の治療のための抗癌剤としても研究されている(Misraら、In t ．J．Cancer 43 (1989)，781〜783)。現在、ラセミ体としてのセントクロマンは 、血清濃縮物の大きな減少により示される潜在的なコレステロール低下医薬とし て見い出されている（S.D.Bainら、J ．Min Bon．Res 9(1994)，394)。 米国特許第5,453,442号は、その中に示される式Ｉの化合物を投与することに より、ヒトにおいて血清コレステロールを低下し平滑筋細胞の増殖を阻害し、そ して女性において子宮のフイブロイド病及びエンドメトリオーシスを阻害する方 法を開示する。更に、米国特許第5,280,040号は、３，４−ジアリールクロマン 及びそれらの医薬として許容される塩を用いて骨の損失を減らすための方法及び 医薬組成物を開示する。良性前立腺肥大を治療又は防止するためにその化合物を 用いる特許の開示はない。 本発明の目的は、良性前立腺肥大の治療又は予防に有効に用いることができる 化合物を提供することである。 発明の簡単な記載 驚くことに、請求項１に示される一般式Ｉの化合物が、良性前立腺肥大の治療 又は予防に用いることができることが見い出された。 発明の詳細な記載 本発明は、一部は、典型的な３，４−ジアリールクロマンであるセントクロマ ン〔３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェ ニル−４−（ｐ−（β−ピロリジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマ ン）がとりわけラットにおいて、良性前立腺肥大に対して有効であるという発見 に基づく。前立腺重量の増加は前立腺肥大の患者において見られる主要な観察結 果であり、従って、これらのデータは、３，４−ジアリールクロマンがヒトのよ うな霊長類を含む哺乳動物において良性前立腺肥大に対する治療剤として役立つ ことを示す。 本発明において、式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩： が、患者における良性前立腺肥大の治療又は予防に用いられる。 式Ｉにおいて、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ_1-6 アルコキシ）であり；そしてＲ²及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルで ある。本明細書に用いる場合、用語“Ｃ_1-6アルキル”は、１〜６の炭素原子を 含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシ ル、２−エチルブチル及び２，３−ジメチルブチル等を含む。用語“Ｃ_1-6アル コキシ”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基、例えばメ トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブ トキシ、ｎ−アミロキシ、sec−アミロキシ、ｎ−ヘキシロキシ、２− エチルブトキシ、及び２，３−ジメチルブトキシ等を含む。“ハロゲン”は、ク ロロ、フルオロ、ブロモ及びイオドを含む。本明細書において、用語“（第３級 アミノ）（Ｃ_1-6アルコキシ）”は、第３級アミノ基により置換されたＣ_1-6アル コキシ基である。第３級アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ −ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ及びＮ ，Ｎ−ジブチルアミノ又はポリメチレンイミン、例えばピペリジン、ピロリジン 、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリンであり得る。好ましい化合物は、Ｒ¹が Ｃ_1-6アルコキシであり；Ｒ²及びＲ³がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴ が水素であり；そしてＲ⁵がポリメチレンイミン型の（第３級アミノ）（Ｃ_1-6ア ルコキシ）である化合物を含む。特に好ましい実施形態において、Ｒ¹は７位に あり、Ｃ_1-6アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ²及びＲ³の各々がメチルであ り、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵が４位にあり、（第３級アミノ）（Ｃ_-16アル コキシ）基、例えば式II： の２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。 上述の式Ｉの化合物の全ての医薬として許容される塩が本発明に含まれる。 トランス配置における式Ｉの化合物を用いることが好ましい。これらの化合物 は、ラセミ体混合物として用いることができ、又は単離したｄ−もしくはｌ−鏡 像異性体を用いることもできる。トランス−ｌ−鏡像異性体がより好ましい。 本発明に用いるための特に好ましい化合物は、式IV： を有するセントクロマンである。 １つの鏡像異性体のみが示されるが、３−及び４−フェニル基のトランス配置 を指すために本明細書において式IVが用いられること、及びｄ−及びｌ−鏡像異 性体の両方、及びそのラセミ体混合物が含まれることが理解されよう。 ３，４−ジアリールクロマンは、その内容が引用により本明細書に組み込まれ るCarneyらの米国特許明細書第3,340,276号、Bolgerの米国特許明細書第3,822,2 87号及びRayらのJ ．Med．Chem．19(1976)，276〜279に開示されるような周知の 方法に従って調製される。有機金属塩基で触媒される再配列によるシス異性体の トランス配置への転換は、米国特許明細書第3,822,287号に開示される。光学活 性ｄ−及びｌ−鏡像異性体は、光学活性な酸塩を形成し、それをアルカリ加水分 解して要求される鏡像異性体を作り出すことにより、（引用により本明細書に組 み込まれる）米国特許明細書第4,447,622号においてSalmanらにより開示される ように調製することができる。Ｒ²がＲ³と異なり、そしてＲ⁴がＲ⁵と異なるなら 、一般式Ｉは、８の光学異性体を包含する。 本発明において、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容され る塩、特に、有機酸及び鉱酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製することができる 。このような塩の例は、有機酸、例えば ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュ ウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、及びサリチル酸等の 塩を含む。適切な無機酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の塩を 含む。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。かわりに 、遊離塩基は、適切な酸を含む適切な溶媒に溶かし、そしてその塩を、その溶媒 をエバポレートし、又はその塩と溶媒とを分離することによって単離することが できる。 式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びその塩は、ヒト及び獣医学において、 例えば良性前立腺肥大を患う患者の治療において役立つ。本発明に用いるために 、式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びその医薬として許容される塩は、医薬 として許容される担体と共に製剤化されて、慣用的な方法に従う非経口、経口、 鼻、直腸、皮下、皮内又は経皮投与のための薬剤を供する。製剤は、更に、１又 は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤等を含み得、そして 、液体、粉末、エマルション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、徐放剤、皮膚イ ンプラント、錠剤等のような形態で供され得る。当業者は、適切な方法で、Remi ngton's Pharmaceutical Sciences ， Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，East on，PA，1990に開示されるように、許容される実施形態に従って、式Ｉの化合物 を製剤化することができる。 経口投与が好ましい。これにより、活性な式Ｉの化合物は、錠剤又はカプセル のような経口投与に適した形態で調製される。典型的には、式Ｉの化合物の医薬 として許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤内に流し込まれる。この点に 関して適切な担体は、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシ ウム、及びステアリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、１又は複 数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等を更に含 み得る。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は週当り１又は複数回、投与され得 る。このような医薬組成物の有効量は、良性前立腺肥大に対する臨床的に有意な 効果を供する量である。このような量は、一部は、治療される特定の条件、患者 の年齢、体重及び全般的な健康状態、並びに当該技術で明らかな他の因子による であろう。典型的な１日の投与量は、本発明の化合物の１日当り患者１kg当り約 0.001〜約75mgの非毒性投与範囲を含むであろう。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は週当り１回又は複数回、単位投与 形態で投与することができる。かわりに、それらは、皮膚移植に適した制御放出 性製剤として供され得る。数年までであり得る要求される期間にわたっての、活 性化合物の放出を供するようにインプラントは製剤化される。制御放出性製剤は 、例えば、引用により本明細書に組み込まれるSandersら（J．Pharm．Sci．73(1 964)，1294〜1297，1984）、米国特許明細書第4,489,056号；及び米国特許明細 書第4,210,644号により開示される。 以下の実施例は、詳説するために供され、限定するためでない。 好ましい式Ｉの化合物の例は、ラセミ体混合物として並びに単離したｌ−セン トクロマン及びｄ−セントクロマン鏡像異性体としてのセントクロマンである。 更に、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２− （ピロリジン−１−イル）−エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが 好ましい、化合物である。より好ましい化合物は、単離したｌ−セントクロマン （ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２− （ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）であ る。 医薬として許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸 、又は有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ ン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボン酸（embonic acid ）、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかの非毒性酸との塩である。 本発明は以下の実施例により更に詳説されるが、これらは保護の範囲を限定す るものとして解釈すべきでない。先の記載及び先の実施例に開示される特徴は、 別個に及びそのいずれかの組合せの両方において、その別個の形態において本発 明を認識するための材料となり得る。 実施例１ 60の性的に成熟した雄のSprague−Dauleyラットを、次の５の処理グループ（ グループ当り12のラット）：１）塩類溶液、２）ｌ−セントクロマン0.025mg／k g／日、３）ｌ−セントクロマン0.125mg／kg／日、４）ｌ−セントクロマン0.62 5mg／kg／日及び５）ｌ−セントクロマン3.125mg／kg／日のうちの１つに割り当 てた。その投与量を、経口強制栄養により、13週間、週当り３回、投与した。実 験及び検死の結論を行う時、前立腺及び精巣を単離して計量した。 Ｌ−セントクロマンはグループ間の平均精巣重量に効果はない。しかしながら 、前立腺への著しくかつ投与量依存の効果が表１に示すように観察された。 値は平均±SDである。^*は、塩類溶液で処理したラットと比べての前立腺重量 の大きな減少を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コルスガールト，ニールス デンマーク国，デーコー―3500 バエルル ーセ，ハレスコウビュ，ストルミルュ 18 (72)発明者 クルドハメル，ビルギダ イョルト デンマーク国，デーコー―3400 ヒレレ ズ，エルメゴールドサレ 71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 良性前立腺肥大の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、医薬 として許容される担体と組み合わせた、一般式Ｉ： （式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ_1-6アル コキシ）であり；そしてＲ²及びＲ³は個々に、水素又はＣ_1-6アルキルである） の化合物又はその医薬として許容される塩の使用。 2. 前記化合物中のＲ¹がＣ_1-6アルコキシであり、Ｒ²及びＲ³がＣ_1-6アルキ ルであり、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵が（第３級アミノ）Ｃ_1-6アルコキシで あることを特徴とする請求項１に記載の使用。 3. Ｒ¹がメトキシであることを特徴とする請求項１又は２のいずれか一に記 載の使用。 4. Ｒ²がメチルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の 使用。 5. Ｒ³がメチルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の 使用。 6. Ｒ⁴が水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の使 用。 7. Ｒ⁵が、次式II： で表される基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の使用。 8. 前記化合物が単離されたｄ−又はｌ−鏡像異性体であることを特徴とする 請求項１〜７のいずれか一に記載の使用。 9. 前記化合物が次の一般式III： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵各々は請求項１に記載される通りである） を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一に記載の使用。 10．前記化合物が、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４ −〔４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシ クロマンであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 11．前記化合物か単離されたｌ−鏡像異性体であることを特徴とする先の請求 項のいずれか一に記載の使用。 12．前記化合物が、次式IV： を有するセントクロマン３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル− ４−〔４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ クロマンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。 13．前記化合物が、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４ −〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ クロマンの単離したｌ−鏡像異性体であることを特徴とする請求項12に記載の使 用。 14．前記組成物が、経口投与に適した形態であることを特徴とする先の請求項 のいずれかに記載の使用。 15．前記化合物が、１日当り患者１kg当り約0.001〜75mgの範囲の投与量とし て投与されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 16．前記組成物が、１日又は週当り、１又は複数回、投与されることを特徴と する先の請求項のいずれか一に記載の使用。 17．前記組成物が皮膚のインプラントの形態であることを特徴とする先の請求 項のいずれか一に記載の使用。 18．良性前立腺肥大の治療及び予防のための方法であって、良性前立腺肥大を 治療又は防止するのに十分な量において、先の請求項 のいずれか一に記載される式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の臨床 的に有効な量を、患者に投与することを含む方法。 19．良性前立腺肥大を治療又は防止する方法であって、臨床的に有効な量の、 先の請求項のいずれかに記載される化合物及び医薬として許容される組成物を、 治療の必要な患者に投与することを含む方法。 20．本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組合せ。