JP2000510467A

JP2000510467A - 線維症の病変の修復と予防

Info

Publication number: JP2000510467A
Application number: JP09540064A
Authority: JP
Inventors: ビーマーゴリン、ソロモン
Original assignee: ビーマーゴリン、ソロモン
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-05-03
Publication date: 2000-08-15
Also published as: EP0902680A1; NO985197D0; AU725637B2; AU2751997A; WO1997041830A1; KR20000010676A; EP0902680A4; CA2253919A1; ZA974041B; US5716632A; NO985197L; IL126891A0; TR199802273T2

Abstract

(57)【要約】好ましい実施態様において、線維症の病変組織の修復と予防のための線維症の病気の医学的治療で有用な薬理学的性質を有する薬剤であり、その薬剤は、有効成分として１種またはそれ以上のＮ−置換２−（１Ｈ）ピリドン（類）および／またはＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類を含んでなる。本発明の組成物は、抗線維症薬剤として、すなわち線維症の病変を修復および予防する薬剤として新規である。

Description

【発明の詳細な説明】線維症の病変の修復と予防発明の技術分野本発明は、線維症の病変組織の修復および線維症の病変の予防のための医療用組成物および方法に関し、前記組成物は、有効抗線維症成分として一種またはそれ以上のＮ−置換２（１Ｈ）ピリドン類および／または一種またはそれ以上のＮ −置換３（１Ｈ）ピリドン類を含んでなる。背景技術ここで、用語『抗線維』、『抗線維症の』または『抗線維症』とは、肺線維症、動脈硬化症、前立腺肥大、ケロイド、心筋炎、膠原病、瘢痕、しわなどのコラーゲンの病理的重合の修復および／または予防並びに既存の病理的線維症の病変の修復と正常化に関する。本発明で有用ないくつかのＮ−置換２（１−Ｈ）ピリドン類の製造方法は、Ｎ −置換ピリドンおよびピリドン類の一般的製法（Ｎ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤＰＹＲＩＤＯＮＥＡＮＤＧＥＮＥＲＡＬＭＥＴＨＯＤＦＯＲＰＲＥＰＡＲＩＮＧＰＹＲＩＤＯＮＥＳ）なる表題のＧａｄｅｋａｒの１９７４年１０月１日発行の米国特許第３，８３９，３４６号（参考としてここにいれた）に記載されている。その特許は、また、これら化合物の鎮痛治療、抗炎症性治療および解熱治療での使用をも記載している。米国特許第３，９７４，２８１（１９７６年８月１０日発行）、同第４，０４２，６９９号（１９７７年８月１６日発行）および同第４，０５２，５０９号（１９７７年１０月４日発行）（これらはすべてＧａｄｅｋａｒに対して発行された）は、これらの化合物のうちの１種である５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン（『ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）』）を人および他のほ乳動物で血清尿酸およびグルコースのレベルを下げるため、上部呼吸の炎症性状態を治療するためおよび炎症性皮膚状態を治療するために使用することを記載している。線維症の病変の修復と予防でピルフェニドンを使用することは、１９９２年９月２１日提出の上記の同時係属出願の米国特許出願番号第０７／９４７，９９５号（ここに参照してその記載を明細書の一部となす。）に記載されている。他のＮ−置換２（１−Ｈ）ピリドン化合物およびＮ−置換３（１Ｈ）ピリドン化合物も抗線維症活性を有することが本発明者により発見された。従来、ここに記載の発明および上記の同時係属出願の発明の発見以前、肺、前立腺、筋骨格病、心筋変性（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、心筋梗塞、動脈硬化症および他の病変線維症（ｌｅｓｉｏｎａｌｆｉｂｒｏｓｅｓ）の病理的線維症の病変の予防または除去に役立つ有効な薬理学的な薬剤または組成物は得られていない。たとえば、非常に大きな投与量で投与される強力な抗炎症性のグルココルチコイド（炭水化物代謝に関連するホルモン）、たとえば、ヒドロコルチゾンまたはプレドニソロンは、線維症の病変に対して有効でないことが繰り返し示されてきた。これらのグルココルチコイドは、そのような生命を脅かす線維症病変を阻止あるいは除去しない。しかしながら、グルココルチコイドは、それらが線維症病により傷められた組織または器官に断続的に起こる二次急性炎症再発を一時的に改善し得るような条件下で抗炎症剤として有効であり得る。もちろん、肺線維症病でのグルココルチコイドの過度な長期の投与は、線維症に起因してあるいは線維症の破壊の病状再燃と加速とに起因して、組織の破壊を起こすかもしれない。Ａｎｔｏｐｏｌ（１９５０）は、抗炎症性グルココルチコイドが肺の組織の線維症の変性を容易に増すということを発見した多くの研究者の最初の者であった。同様に、非ステロイド抗炎症剤、たとえば、アスピリン、サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、各種フェニル酢酸誘導体なども、肺組織、前立腺組織、筋骨格組織などの進行性で慢性の線維症損傷の形成を阻止することかまたは補修をさせることがうまくいっていない。したがって、線維症の病変組織の修復と予防のための組成物を提供することが本発明の主要な目的である。有効抗線維症成分として１種またはそれ以上のＮ−置換２−（１Ｈ）ピリドン（類）および／またはＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン（類）を含んでなるような組成物を提供することが本発明の追加の目的である。本発明の他の目的および本発明の特別な特徴と利点が次の説明ではっきりするであろうしまたは明白となるであろう。発明の開示本発明は、線維症の病変組織の修復と予防のための線維症病の医学的治療で有用な薬理学的性質を有する薬剤、すなわち、有効成分として１種またはそれ以上のＮ−置換２−（１Ｈ）ピリドン（類）および／またはＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン（類）を含んでなる薬剤を好ましい実施態様として提供することにより従来技術の限界を克服する。本発明の組成物は、抗線維症薬剤、すなわち、線維症を治療し予防する薬剤として新規である。有効成分は、線維素溶解活性（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）と極めて異なりそれとは無関係の抗線維症活性を発揮する。発明を実施するための最良の態様ここで説明される『抗線維症』活性とは、『線維素溶解』活性または『抗線維素』活性とは異なる。『線維素溶解』活性または『抗線維素』活性は、（１）線維素形成を予防する（血餅の形成を予防する）か、または（２）前に形成された血餅を崩壊または溶解させる製薬物質の生物学的能力と関連している。本発明者により発見され、ここで用いられている『抗線維症』活性は、（１）膠原性瘢痕の過度な病理学的蓄積または各種の体の組織と器官の結合組織の過度な病理的蓄積（通常は、何らかの損傷、アレルギー、感染により、または何らかの受け継がれた遺伝異常により触発される）を予防する活性物質の能力、または（２）線維症膠原性組織の既存の過度な病理的蓄積物の非外科的な除去もしくは生物学的な溶解（たとえば、石綿症の患者に見られる肺の生命を脅かす線維症の病変の溶解に見られる）を起こさせる活性物質の能力に関連する。Ａ．ほ乳動物の結合組織タンパク質結合組織タンパク質の３つの主な分類は、コラーゲン型（７０− ８０％）とエラスチン型（１５−２０％）とからなる最大の部分で認識される。雑多なグループは、第３の最も小さなクラスを構成する。（１）正常な白色結合組織中のおよび（２）瘢痕または線維症の組織中の主なタンパク質を構成するコラーゲン型の一般的な生化学的特徴は、エラスチン型と対照するように表１にまとめてある。たとえば、コラーゲンは、水に僅溶性であるが、酸またはアルカリ中で沸騰させることにより水可溶性ゼラチンに容易に変換される。対照的に、かなり水に可溶性のエラスチンは、酸またはアルカリ中での沸騰によりゼラチンに変換しない。エラスチンは、大きな血管の壁または肺胞の壁のような弾力のある構造中に見られる黄色の結合組織の主要なタンパク質を構成する。組織の分子生化学的レベルでの研究は、線維症の肺コラーゲンを含む代謝プロセスについて非常に遅い代謝回転速度を立証した。実際、代謝速度は、年単位で測定される。対照的に、エラスチンなどを含む他の結合組織コラーゲンの代謝速度は、時間単位および日単位で測定されて表される（Ｗｈｉｔｅ，ＨａｎｄｌｅｒおよびＳｍｉｔｈ、１９７３年、第９８３ページ）。Ｂ．肺および他の器官の組織中の線維芽細胞型細胞の間隙性増殖（増成）瘢痕または線維症の構造中に見られる各種コラーゲンの合成は、線維芽細胞または線維芽細胞様細胞の中で起こり、次にこれは、コラーゲンを周囲の基質（ｍａｔｒｉｘ）中に押し出す。この創傷修復プロセスの間、（１）部位での線維芽細胞の数の迅速な増殖と増加および（２）コラーゲンの突出と合成の速度の急激な上昇がある。これらの２つの現象が防止されないと、コラーゲンの病理学的で進行性の蓄積は、重合と線維症性の病気（たとえば、呼吸機能の障害、動脈壁の線維症の変化を経る傷ついた循環機能、腎臓および肝臓の機能の線維症の変性、変性の筋骨格機能、心臓筋肉または骨格の筋肉の線維症の変性、中央神経系および抹消神経系の神経単位組織での線維症の変性変化など）を起こす。［Ｓ．Ｌ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒ．Ｓ．Ｃｏｔｒａｎｓ，Ｖ．Ｋｕｍａｒの『病気の病理学的基礎（ＰａｔｈｌｏｇｉｃＢａｓｉｓｏｆＤｉｓｅａｓｅ）』、第６版、第４０−８４頁、Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（Ｐｕｂ．）］。肺の間隙線維症の増成により、小さくしっかりした小節は、肺の組織を通じて明白であり、肉眼検査でその不透明で空気のない構造から、線維症結合組織の異常な蓄積の病巣であることが認識される。そのような病巣は、その年齢（ａｇｅ）により大きさと色が様々である。その攻撃的で継続した拡大と凝結（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）が、最終的に、肺の大きな区のコラーゲンの凝固（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）をもたらす。これらの拡大する病巣は、肺毛細管にも衝突して肺の血液流を減少させ、同時に、肺からのリンパドレナージを妨げる。結果として、浸出液が胞に蓄積し、肺胞壁の二次的な肥厚が続いて起こる。これらの相互作用的プロセスは、肺胞内の気体交換の効率を急激に減少させる（肺胞内の気体交換は、正常な肺の主な機能である）。加えて、これらの肺の線維症の変質と蓄積物は、肺の血管の抵抗を増し、肺性心（急激に上がった肺血液の圧力）をもたらす。長期にわたる上昇した肺血液の圧力は、酸素と二酸化炭素の不十分な肺交換により起こされるチアノーゼに加えてうっ血性の心不全をほとんど間違いなくもたらす。予後は悪く、ひどい病的状態の発生率と死亡の発生率は高い。さらに、肺の線維症は、上記の肺の肺気体交換（酸素と二酸化炭素）の役割と関係のない肺の生理学的および生化学的機能を損なう。これらには次のものがある：（１）次に示す物質の濾過、崩壊および除去：（ａ）血液からの老化した白血球、および（ｂ）粒状物質（たとえば、組織細胞の廃棄物、血球の凝集物、不活性異物、小血栓）、並びに（２）ヘパリンの適当な供給物の合成。ヘパリンは、主な血管（たとえば、大脳の血管および冠状血管）中の生命を脅かす血餅の形成を通常防ぐ有用な物質である。Ｃ．抗線維症活性と抗炎症性活性との区別肺瘢痕（間隙性の増成および線維症病巣）またはここに記載の他の器官と組織の病理学的線維症の病変の阻止と除去により例示される薬理学的抗線維症活性は、薬理学的抗炎症性活性と明白に区別されていて関係がない。線維症の病気により冒された器官および組織の病理学的変性を衰弱させることは、病状悪化の炎症性再発（水腫、局所熱および白血球浸潤の典型的な臨床的で組織病理学的な徴候が消えている）の短い期間（時間単位と日単位）を越えて月単位または年単位で測定され時間の長くなった期間継続する。本発明の組成物は、病理的な過度の線維症の蓄積物により起こされる病気、たとえば、肺線維症、良性前立腺肥大、冠状梗塞、大脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、外科手術後の癒着、肝硬変、実線維症病（ｒｅａｌｆｉｂｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ）、線維症脈管病（ｆｉｂｒｏｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）（アテローム硬化症、静脈瘤または拡張蛇行静脈）、硬皮症、アルツハイマー病、糖尿病の網膜症、緑内障などの治療に有効である。肺線維症は、化学的に、たとえば、抗癌剤のブレオマイシンまたはシクロホスファミドにより、または除草剤のパラカートにより起こされていたかもしれない。本発明の組成物は、新しい線維症の組織の形成を阻止するばかりではなく、前に形成された線維症のコラーゲンを含んでいる組織の除去を起こさせる。これらの薬理学的な性質は、これまで未知であった。本発明は、水不溶性コラーゲン結合組織（たとえば、過度な瘢痕または病変線維症組織など）の病原性の蓄積物の形成を阻止するかまたは除去を起こす。線維症の肺のそのような病理的なコラーゲン組織を医薬的に除去することにより、本発明は、以下のものを除去または予防する：（１）血管（たとえば、肺の動脈、静脈および毛細管）、肺の細気管支および胞の物理的な圧縮または閉塞；（２）肺の胞の一次的呼吸機能の抑制、すなわち、酸素ガスと二酸化炭素ガスの交換の抑制；および（３）肺性心により生じさせられる心臓の筋肉にかかる過度な作業負担のための、致命的なうっ血性の心不全を容易に起こす増大した肺の血管の抵抗（肺性心）。Ｄ．ピルフェニドンによる治療ピルフェニドンの劇的で、新規な肺抗線維症活性は、実験室での動物実験（ラット、ハムスター、犬）で、また人で、観察され、証明されている。心筋梗塞、良性前立腺肥大および手術後の癒着での抗線維症活性が、人で観察された。腎臓の抗線維症活性が、ハムスターで証明された。どの場合も、抗線維症活性は、抗炎症性の性質とは明白に区別された。抗線維症活性を発揮する本発明の医学的組成物中の成分の急性毒性は、次の表に示すごとくである：肺線維症に対して測定した抗線維活性と抗炎症性活性とをラット、マウス、ハムスターおよびうさぎで検定したところ、抗線維活性は抗炎症性活性とはまったく異なり無関係であることが見いだされた。犬と人の臨床的試験はこれらの知見を確信させる。ピルフェニドンを、実験室動物と人での経口的な抗線維症活性について広範囲に研究した。肺の線維症での抗線維症活性は、経口投与により立証された：（１）ラットまたはハムスターへの食事で、または胃管栄養により、（２）犬用経口カプセル、および（３）人への経口投与。例１３か月間食事中に含むようにしたピルフェニドンを３００ｍｇ／ｋｇ（体重）を与えた後、線維症（間隙増成）についてラットの肺の組織病理学的検査の結果を表２にまとめた。肺の個々の顕微鏡的読みも表２に示してあり、そこでは、０、１、２、および３とした評点スケジュールは、線維症の程度を反映している。表２のデータは、偽薬対照ラット（グループ１）と比較されるピルフェニドンを与えられたラットの線維症の量の統計的に有意な減少を明らかとしている。対照（グループ１）についての平均評点は、１．６３±０．２３であり、グループＩＶ（ピルフェニドン３００ｍｇ／ｋｇ（体重）を毎日についての平均評点は、０．９５±０．２３であった。スチューデントのＴ値は、２．４３であり、Ｐが０．０２より小さい（統計的に高度に有意的である）。雄と雌のビーグル犬で、抗線維症活性は、投与ピルフェニドンの投与量の一次関数であることが見いだされた（典型的な病理学的投与応答）（表３、図１）。線維症について顕微鏡的に調べ、スケジュール０、１、２および３で評点をつけた肺の組織は、対照動物と比較される薬剤の与えられた犬での肺の線維症での統計的に有意的な減少を明白に示す結果となった。グループＩ（対照）についての平均評点は、２．１１±０．３１であり、グループＩＶ（これは、ピルフェニドン１５０ｍｇ／ｋｇを毎日経口的にカプセルで与えられた）についての平均評点は、０．２２±０．１９であった。ハムスターでは、クリソタイルアスベストにより起こされた肺の線維症が、経口ピルフェニドンにより除去された（表４）。この抗線維症活性は、単なる待期的（軽減する）効果ではなかった。アスベストで起こされる線維症は、ピルフェニドンが２月間中断された後、再発しなかった。マウスでは、シクロホスファミドにより起こされた肺の線維症が、ピルフェニドンの経口投与により除去され、人では、免疫抑制剤が、副作用として患者に肺の線維症を生じさせることがわかる。同様な体験が、アスベストにより起こされた肺の線維症にかかった人の患者での試験で観察された。ピルフェニドンが、肺の分利（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）プロセスを初めて可能にし、これにより生命を脅かす凝固した線維症の肺の病気が、胞がもはや崩れないあるいは閉塞されない比較的正常な組織に回復され得るのである。すなわち、顕微鏡的検査は、組織が再生され、正常なスポンジ状の肺となることを示している。線維症の病変の除去と正常な肺組織の付随する再生とを特徴とする線維症の肺の組織の治療による修復でのピルフェニドンの新規な役割が、肺組織検体の組織病理学的研究による実験的な石綿症で、光学顕微鏡と電子顕微鏡により観察された（表４）。ピルフェニドンの適当な投与量による治療後、あるとしても、ほんのわずかな線維症の変質しか見られない。さらに新規な発見は、広範囲な線維症の病変を開始させ保った肺の細胞に入り込んだアスベスト線維も除去されたという電子顕微鏡による立証である。このことは、その後、肺検体を実験室のオーブンで灰化してアスベスト含量を測定することにより確認された。ピルフェニドンのこの追加の新規な『清掃』特性の発見は、汚染空気、アスベスト、工業粉塵（粒子、石灰、肥料、綿繊維、グラスファイバー、プラスチック、石炭など）からの有害な異物の肺への吸入と蓄積により起こされる、たとえば、石綿病、珪肺症および／または鉱夫の黒色肺をもたらす慢性的呼吸器病についての治療学的薬理学的治療薬を初めて与える。表１コラーゲンとエラスチンの性質の対比性質コラーゲンエラスチン１．水溶性 − ＋２．沸騰によりゼラチンに変換＋ − ３．主に白色結合組織中＋ − ４．主に黄色結合組織中 − ＋５．高度に弾力のある構造（例えば血管）と主に関連 − ＋６．主に器官構造組織；繊維症または瘢痕組織（例えば肺繊維症など）中＋ − ７．代謝交換速度低い高い表２グループＩ（対照）肺結合組織評点動物番号性別 0 1 2 3 104 F x 8 M x 72 F x 74 F x 75 F x 80 F x 81 F x 82 F x 88 F x 94 F x 1 M x 19 M x 26 M x 36 M x 43 M x 45 M x 52 M x 53 M x 55 M x 合計： 2 8 4 5 平均： 1.63 S.E. 0.23 グループIV：ピルフェニドン、300mg/kg(p.o.) 肺結合組織評点動物番号性別 0 1 2 3 95 F x 86 F x 93 F x 97 F x 98 F x 99 F x 119 F x 122 F x 123 F x 135 F x 5 M x 11 M x 16 M x 29 M x 31 M x 32 M x 34 M x 35 M x 40 M x 合計： 5 11 2 1 平均： 0.95 S.E．: 0.18 t: 2.43 P: <0.02 ＊増成（繊維症）の程度 0=正常な細胞 1=最小 2=中程度 3=ひどい＊＊高度に統計学的に有意的（ｐ<0.001）（表４続き）＊５日間吸入によるアスベスト；ピルフェニドン、500mg/kg/日、2か月間食事による経口とした、アスベストダストに5日間さらした後2か月してから開始させた。＊＊高度に統計学的に有意的（ｐ<0.001）（表５続き） ^★★グループI-AとI-Bの組み合わせと有意に異なる(p<0.01)(平均間の差についてのスチューデントのTテスト) # グループI-AとI-Bの組み合わせと有意に異なる(p<0.05)(カイ2乗2倍分割表;評点の出現率3.0またはそれ以下) ## The Pneumoconiosis Committee of the College of American Pathologist s，and the National Institute for Occupational Safety and Health（Arch． Path．Lab．Med.，第106巻，1982:参照）により推奨された手法に基づく肺の間隙増成と繊維症の節の形成の評点(0-6)。臨床的な人のオープン試験を次のようにして着手した：１．アスベストにより起こされたと診断された肺の繊維症を、２人の被検者でピルフェニドンにより治療し、注意して客観的に追跡した。臨床的な印象は、劇的で非常に良好であった。２．事実上特発性と診断された肺の線維症を、２年間を越えて１人の被検者でピルフェニドンにより治療し、注意して客観的に追跡した。臨床的な印象は、非常に良好であった。３．３人の初老の被検者（６６−１００才）での良性前立腺肥大を、ピルフェニドンにより治療し、非常に良好ないし優れた臨床結果を得た。２人の被検者は、頻度（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、ひどい夜間多尿、失禁、絶えず続く切迫に悩まされていて、１人は、これらの症状にひどさが少なかった。臨床的には、すべての被検者は、症状を説明する拡大した前立腺を有していた。結果は、２週間内の治療で最年長の被検者で劇的であった。１晩での夜間多尿の行き来６−７回（６０−９０分毎）が、１夜で１または２回（４−５時間の間隔）に減少した。他の２人の患者では、３−４回（２−３時間間隔）の夜間多尿が、引退後、１晩で４ −５時間に減少した。すべての場合で、前立腺の指の検査は、３−４週で前立腺の大きさの検出できる減少を明らかとした。４．心室心筋層（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｖｏｃａｒｄｉｕｍ）の線維症、繰り返された冠状梗塞の結果を１人（末期と診断された）でピルフェニドンで治療し、線維症の減少の客観的な形跡を得た（心電図および核磁気共鳴測定）。限定された供給のために、薬剤の投与を１８か月後に終了させたにもかかわらず、被検者は、さらに３年間生存した。５．１０の症例で、皮膚病変へのピルフェニドン軟膏の直接適用による過度な瘢痕の形成の抑制。軽度ないし中程度の皮膚の裂傷または病変は、ピルフェニドン軟膏を病変に直接適用した時、皮膚の瘢痕を生じさせなかったかまたはほんの最小の廠痕を生じさせた。医療配合物の例には、次のものがある：（１）カプセル、（２）錠剤、（３）散剤、（４）顆粒剤、（５）シロップ剤、（６）注射剤（静脈内、筋肉内または点滴投与）、（７）クリーム、（８）軟膏、（９）吸入剤、（１０）点眼剤、（１１）坐薬、（１２）丸薬など。上記の配合物は得ることができる。これらのうち、カプセル、注射剤、クリームおよび軟膏が好ましい配合物である。テスト例１１つのカプセルに、８００ｍｇ、１２００ｍｇまたは１６００ｍｇのピルフェニドンを含むようにした。テスト例２５−１０％のピルフェニドンを含む親水性軟膏。人での抗線維症活性についての平均経口投与量は、１日当たり約２４００ｍｇ −約４８００ｍｇの範囲として１日３６００ｍｇである。投与は、分割した投与であってよく、たとえば、１日当たり１２００ｍｇとして３回でよい。Ｅ．本発明についての組成物と投与量上記の米国特許第３，８３９，３４６号は、本発明で有用ないくつかのＮ−置換２−（１Ｈ）−ピリドン類の製法を述べている。前記２ピリドン類の一般構造式は、｛式中、Ｒ１＝アルキル基（ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、など）；Ａはフェニル、チエニルなど、またはその他のアリール基である。あるいはＲ３がアルキル基の置換位置であって、Ｒ１は水素のままである；Ｒ２およＲ４はいかなる場合も水素である。｝である。さらに、本発明で有用なＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類は、上記の米国特許第３，８３９，３４６号に記載の方法と同様な方法を用いて製造され得る。前記３ピリドン類の一般構造式は、｛式中、Ｒ２またはＲ３は上記のようにアルキル基または水素であり；Ａはフェニル、チエニルなど、またはその他のアリールである。Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である。前記２および３ピリドン類の例は次のものを含む：５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（１’ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン１−（４’ −クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−３−（１Ｈ）ピリドン４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン本発明の組成物の適用の有効な投与量と割合は、ピルフェニドンについて上記の投与量の約１／４−約２倍の範囲で有効であることが分かったかまたは有効であると予期され得る。本発明の組成物は、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注入可能流体、丸剤、クリーム、軟膏、吸入流体、点眼剤、坐薬からなる形態で投与され得る。本発明を、詳細にかつその特定の実施態様を参照して説明したが、それは本発明を説明する目的で示したものであり本発明を限定することを意図するものではない。よって、当業者には、さまざまな変更と修正が本発明の精神と範囲から逸脱せずに本発明になされ得ることが明白であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ほ乳動物の線維症の病変組織の修復および予防のための方法であって、有効抗線維症成分としてＮ−置換２−（１Ｈ）ピリドン類およびＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類からなる群から選択された１種またはそれ以上の化合物を有する医薬組成物を前記ほ乳動物に内部的に投与することを含み、前記組成物が、前記ほ乳動物に対して１日当たり体重１ｋｇにつき約５ｍｇ〜約３００ｍｇの割合で投与される（ただし前記群は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドンを除く）ことを特徴とする方法。２．前記Ｎ−置換２−（１Ｈ）ピリドン類の一般構造式が、｛式中、Ｒ１は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ２およびＲ４は水素である。｝である請求項１記載の方法。３．前記Ｎ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類の一般構造式が、｛式中、Ｒ２は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である請求項１記載の方法。４．前記医薬的物質が、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１− （３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’ −ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（１’ナフチル）−２ −（１Ｈ）ピリドン、３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、３− エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−２ −（１Ｈ）ピリドン、３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’− フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３ ’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル） −２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５− メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル− ２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル −３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル −１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−３−（１Ｈ）ピリドン、４−メチル− １−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、１ −（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンおよび１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む請求項１記載の方法。５．前記ピリドン（類）を１日当たり約２５ｍｇ〜約９６００ｍｇの量で投与することをさらに含んでなることを特徴とする請求項１記載の方法。６．前記ピリドン（類）を１日当たり約７５ｍｇ〜約９６００ｍｇの量で投与することをさらに含んでなることを特徴とする請求項１記載の方法。７．前記ピリドン（類）をカプセルに含まれた約２５ｍｇ〜約３２００ｍｇの量で投与することをさらに含んでなることを特徴とする請求項１記載の方法。８．前記線維症の病変組織が、肺線維症、良性前立腺肥大、冠状梗塞、大脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、外科手術後の癒着、肝硬変、腎臓線維症病、線維症脈管病、硬皮症、アルツハイマー病、糖尿病の網膜症および皮膚病変からなる群の状態と関連されることを特徴とする請求項１記載の方法。９．前記医薬組成物が、カプセル、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注入可能流体、クリーム、軟膏、吸入流体、点眼剤、坐薬および丸剤からなる群から選択された手段により投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。１０．前記ほ乳動物が人であることを特徴とする請求項１記載の方法。１１．ほ乳動物の線維症の病変組織の修復および予防のための方法であって、約１％〜約２０％の量で有効抗線維症成分としてＮ− 置換２−（１Ｈ）ピリドン類およびＮ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類からなる群から選択された１種またはそれ以上の化合物を含んでなる医薬組成物を前記ほ乳動物に局所投与することを含む（ただし前記群は５−メチル−１−フェニル−２ −（１Ｈ）ピリドンを除く）ことを特徴とする方法。１２．前記Ｎ−置換２−（１Ｈ）ピリドン類の一般構造式が、｛式中、Ｒ１は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ２およびＲ４は水素である。｝である請求項１１記載の方法。１３．前記Ｎ−置換３−（１Ｈ）ピリドン類の一般構造式が、｛式中、Ｒ２は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である請求項１１記載の方法。１４．前記医薬的物質が、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１ −（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’ クロロフェニル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２ ’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（１’ナフチル）− ２−（１Ｈ）ピリドン、３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、３ −エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル− ２−（１Ｈ）ピリドン、３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’ −フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２− （１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル −１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’− キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チアゾリル）− ２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル −２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（４’− クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−５−メチル− ２−（１Ｈ）ピリドン、３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５ −メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−３−（１Ｈ）ピリドン、４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’ −チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−フリル）−５−メチル−３ −（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’ −キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンおよび１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む請求項１１記載の方法。１５．前記線維症の病変組織が、筋骨格線維症、手術後の癒着、硬皮症、緑内障および皮膚病変からなる群の状態と関連されることを特徴とする請求項１１記載の方法。１６．前記医薬組成物が、クリーム、軟膏、親水性軟膏、吸入流体、点眼剤および坐薬からなる群から選択された手段により投与されることを特徴とする請求項１１記載の方法。