MX2011004007A - Peptidos antivirales terapeuticos. - Google Patents

Peptidos antivirales terapeuticos.

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Abstract

En la presente se describen los compuestos representados por la fórmula: (Ver fórmula). También se describen métodos terapéuticos, composiciones, medicamentos y formas de dosificación relacionados con los mismos.

Description

PÉPTIDOS A TIVIRALES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) .
Descripción de la técnica relacionada La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la infección crónica de transmisión por sangre más común en los Estados Unidos. Si bien el número de nuevos casos de infección ha disminuido, el número correspondiente a los casos de. infección crónica es sustancial, ya que las estimaciones de los centros de control de enfermedades indican, que existen 3,9 millones (1,8 %) de personas infectadas en ese país. La enfermedad hepática crónica es la décima causa de muerte entre los adultos en los Estados Unidos y representa aproximadamente 25.000 fallecimientos anuales o aproximadamente el 1 % del total de los decesos . Los estudios indican que el 40 .% de las enfermedades hepáticas crónicas están relacionadas con el VHC, lo cual provoca entre 8.000 y 10.000 muertes anuales. La enfermedad hepática en fase final relacionada con el VHC es la causa más frecuente de transplante de hígado en adul-tos .
La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado con rapidez en la última década, observándose mejoras significativas en la eficacia del tratamiento. Sin embargo - incluso con la terapia combinada que usa IFN-a pegilado más ribavirina - del 40 % al 50 % de los pacientes fracasan ante la terapia; es decir, no responden o presentan recidiva. En la actualidad, estos pacientes no tienen ninguna alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis avanzada o cirrosis detectada por biopsia del hígado enfrentan el riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, con inclusión de ascitas, ictericia, sangrado de variceles, encef lopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como también un riesgo notablemente alto de carcinoma de las células hepáticas.
La alta prevalencia de la infección crónica por VHC tiene importantes implicaciones en materia de salud pública por la sobrecarga futura de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos obtenidos de la Encuesta de Estudio Nacional sobre Salud y Nutrición (NHANES III, National Health and Nutrition Examination Survey) indican un incremento considerable en el porcentaje de nuevos casos de infección por VHC aparecidos desde fines de la década de los sesenta hasta principios de los años ochenta, en especial entre individuos con edades que oscilan entre los 20 y los 40 años. Se estima que el número de personas que han portado el VHC durante 20 años o más podrían ser más del cuádruple en los años que van desde 1990 hasta 2015, de 750.000 hasta más de 3 millones . El incremento proporcional en las personas infectadas durante 30 o 40 años sería aún mayor. Como el riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con VHC se asocia con la duración de la infección - aumentando el riesgo de cirrosis en forma progresiva para las personas infectadas durante más de 20 años - esto generaría un incremento sustancial en la mortalidad y morbidez relacionada con cirrosis entre los pacientes infectados entre los años 1965 a 1985.
El VHC es. un virus encapsulado [enveloped] de ARN de cadena positiva de la familia Flaviviridae. El genoma de cadena única de ARN en el VHC tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y consta de sólo un marco de lectura abierto (ORF, Open Reading Frame) que codifica una poliproteína larga de unos 3000 aminoácidos. En las células infectadas, las proteasas celulares y virales dividen a esta poliproteína en múltiples sitios para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS, Non-Structural) del virus. En el caso del VHC , dos proteasas virales afectan la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3 , NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) . La primera proteasa viral produce una división en la unión de la NS2 - NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es la proteasa sérica contenida dentro de la región terminal N del NS3 (denominada en la presente como "proteasa NS3") . La proteasa NS3 interviene en todas las divisiones que se suceden en dirección · descendente, con relación a la posición del NS3 en la poliproteína (es decir, en los sitios ubicados entre el término C del NS3 y el término C de la poliproteína) . La proteasa NS3 muestra actividad tanto en cis, en el sitio de la división NS3-NS4 y en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. Se cree que la proteína NS4A tiene múltiples funciones, entre ellas que actúa como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayude a localizar la membrana de la NS3 y otros componentes virales replicantes. Al parecer, la formación de un complejo entre NS3 y NS4A es necesaria para los eventos de procesamiento mediados por NS3 y con ello se mejora la eficiencia proteol tica en todos los sitios reconocidos por la NS3. La proteasa NS3 también muestra actividad en la trifosfatasa nucleósida y el ARN helicasa. La NS5B es una polimerasa ARN que depende del ARN para replicar el ARN del VHC.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula 1 : (fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar es heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o isoindolinilo opcionalmente sustituido; z es 0 ó 1; G es ; B es arilo C6-io opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R° es H o hidrocarbilo Ci_i2; D es alquilo Ci-io o NR^R12, en donde R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-5 y en donde R11 y R12 se pueden conectar para formar uno o más anillos; y E es hidrocarbilo Ci-6.
Debe entenderse que estas definiciones de Ar, z, G, B, D y E se aplican a estructuras ilustradas en la presente para las cuales cualquiera de estas variables no se define en forma expresa .
Una forma de realización es un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4, que comprende poner un contacto una proteasa NS3/NS4 con un compuesto descripto en la presente.
Otra forma de realización es un método para tratar la hepatitis al modular la proteasa NS3/NS4, que comprende poner un contacto una proteasa NS3/NS4 con un compuesto descripto en la presente.
Otra forma de realización es una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto descrito en la presente; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra forma de realización es un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto descripto en la presente .
Otra forma de realización es un método para tratar fibrosis hepática en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto descripto en la presente.
Otra forma de realización es un método para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección por el. virus de la hepatitis C, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto descripto en la presente.
Estas y otras formas de realización se describen en mayor detalle a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA FORMA DE REALIZACIÓN PREFERIDA Definiciones Tal como se utiliza en la presente, la expresión "fibrosis hepática", usada aquí de manera indistinta con "fibrosis del hígado", hace referencia al crecimiento del tejido cicatricial en el hígado, que puede presentarse en el contexto de una infección por hepatitis crónica.
Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan en la presente de manera indistinta y hacen referencia a un mamífero, con inclusión de - aunque no taxativamente -murinas , primates (inclusive simios y seres humanos), animales de granja, mamíferos de competencia deportiva y mascotas.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "función hepática" hace referencia a una función normal del hígado, que incluye - aunque no taxativamente - una función sintética que incluye - aunque no taxativamente - síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores coagulantes, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa) , 5'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de la bilirrubina, síntesis del colesterol y síntesis de los ácidos biliares; una función metabólica del hígado, que incluye - aunque no taxativamente - metabolismo de los carbohidratos, de los aminoácidos y del amoníaco, el metabolismo hormonal y el metabolismo de los lípidos; la desintoxicación de drogas exógenas; la función hemodinámica, incluyendo la hemodinamia de las visceras y de la vena porta; y similares.
La expresión "respuesta sostenida al virus" (SVR, del inglés Sustained Viral Response, también denominada "respuesta sostenida" o "respuesta duradera"), tal como se utiliza en la presente, hace referencia a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para infección por VHC, en términos de la titulación del VHC sérico. En general, una "respuesta sostenida al virus" hace referencia al ARN no detectable del VHC (por e . , menos de aproximadamente 500 , menos de aproximadamente 200 ó .menos de aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro sérico) encontrado en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses., al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses ?· al menos aproximadamente seis meses después de finalizar el tratamiento .
"Pacientes que no respondieron al tratamiento", tal como se utiliza en la presente, hace referencia en general a pacientes infectados por el VHC que no lograron responder a la terapia previa para el VHC (denominados "pacientes sin respuesta al tratamiento") o que respondieron en un principio a la terapia previa, pero en quienes no se mantuvo la respuesta terapéutica (denominados "pacientes con recidiva"). La terapia previa en general puede incluir el tratamiento con monoterapia de IFN-a o terapia combinada con IFN-a. La terapia combinada puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral tal como ribavirina.
"Tratar", " que trata", "tratamiento" u otra acepción de estos términos hace referencia al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo o droga en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de la enfermedad u otra condición indeseable en un mamífero .
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "un antagonista del receptor de interferón tipo I" hace referencia a cualquier ligando natural o no natural del receptor humano del interferón tipo I, que se une y causa la transducción de señales por medio del receptor. Los agonistas al receptor de interferón tipo I incluyen los interferones , como los interferones naturales, interferones modificados, interferones sintéticos e interferones pegilados, las proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferón/ones mezclado/s [shuffled] ; anticuerpo específico para un receptor de interferón: agonistas químicos no peptídicos y similares.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "agonista del receptor de interferón tipo II" hace referencia a cualquier ligando natural o no natural del receptor de interferón humano tipo II que se une y ocasiona transduccion de señales por medio del receptor. Los antagonistas del receptor de interferón tipo II incluyen el interferón-? humano nativo, la especie de IFN-? recómbinante, la especie de IFN-? glicosilado, la especie de IFN-? pegilado, especies modificadas o variantes IFN-?, 'proteínas de fusión IFN-?, agonistas de anticuerpos específicos para el receptor, agonistas no peptídicos y similares.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "agonista del receptor de interferón tipo III" hace referencia a cualquier ligando natural o no natural del receptor a humano IL-28 ("ÍL-28R") - cuya secuencia de aminoácidos es descrita por Sheppard, et al., a continuación - que se une y genera la transduccion de señales por medio del receptor.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "agonista del receptor de interferón" hace referencia a cualquier agonista del receptor de interferón tipo I, agonista del receptor de interferón tipo II y agonista del receptor de interferón tipo III.
La expresión "evento de dosificación", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesita, que puede comprender uno o más suministros de un agente antiviral a partir de un dispositivo dosificador de la droga. Por ende, el término "evento de dosificación", tal como se utiliza en la presente, incluye - aunque no taxativamente - la instalación de un dispositivo de suministro continuo (por ej . , una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada) ; y una inyección subcutánea única, seguida de la instalación de un sistema de suministro continuo.
El término "arilo" hace referencia a un anillo aromático o sistema anular aromático tal como fenilo, naftilo, bifenilo y similares. La expresión "arilo C6-10" hace referencia a un anillo aromático o sistema anular aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El término "heteroarilo" hace referencia a un anillo aromático o sistema anular aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno, átomos de azufre o una combinación de los mismos, que son parte del anillo o sistema anular. Los ejemplos incluyen tienilo, furilo, piridinilo, quinolinilo, tiazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo , benzotiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, isoindolinilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y similares. La expresión "heteroarilo bicíclico fusionado" hace referencia a un heteroarilo que tiene un sistema anular de dos anillos, en donde dos átomos de anillos adyacentes son compartidos por ambos anillos del sistema. Los ejemplos incluyen - aunque no taxativamente - quinolinilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, isoindolinilo y similares .
La expresión "opcionalmente sustituido" hace referencia a que el hecho de estar "opcionalmente sustituido" puede significar la opción de estar no sustituido o de tener uno o más sustituyentes . Asi, por ejemplo, "fenilo opcionalmente sustituido" puede ser fenilo no sustituido o puede ser fenilo con uno o más sustituyentes . Un "sustituyente" hace referencia a una parte [moiety] que reemplaza uno o más átomos de hidrógeno del grupo original para el cual es sustituyente. En algunas formas de realización, un sustituyente consta de 0 a 10 átomos de carbono, de 0 a 26 átomos de hidrógeno, de 0 a 5 átomos de oxígeno, de 0 a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 5 átomos de azufre, de 0 a 7 átomos de flúor, de 0 a 3 átomos de cloro, de 0 a 3 átomos de bromo y/o de 0 a 3 átomos de iodo. Los ejemplos incluyen alquilo Ci-C6 (tal como metilo; etilo; propil isómeros con inclusión de n-propilo, isopropilo, etc.; butil isómeros tales como n-butilo, t-butilo, etc.; pentil isómeros; hexil isómeros; etc.), alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6/ cicloalquilo C3-C6 (tal como ciclopropilo; ciclobutil isómeros con inclusión de ciclobutilo, metilciclopropilo, etc.; ciclopentil isómeros; ciclohexil isómeros; etc.) , heterocicloalquilo C3-C6 (por ej . , tetrahidrofurilo) , halo (por ej . , cloro, bromo, iodo y flúor), haloalquilo Ci-Cg (tal como fluoroalquilo C1-C6 con inclusión de perflouroalquilo Ci-C6, por ej . CF3, C2F5, C3F7, etc) , ciano, hidroxi, alcoxi Ci-Ce (tal como metoxi, etoxi, propoxi isómeros, butoxi isómeros, pentoxi isómeros, hexoxi isómeros, etc.), otros éteres C1-C6 (tales como óxido de alquiletileno, óxido de alquildxetileno, , etc.), haloalcoxi C1-C6 (tal como fluoroalcoxi C1-C6, con inclusión perfluoroalcoxi Ci-C6 tal como -OCF3) , ásteres carboxilatos C1-C6, amidas C1-C10 (tales como - CONCH2CH2N(CH3)2, , - COCHsOCHzCHaOCHzCHsOCHa, -NCOCH2OCH3, (tales como -C02CH3, -C02CH2CH3, etc.), sulfonamidas C1-C10 (tales como ariloxi C1-C6/ sulfhidrilo (mercapto) , alquiltio C1-C6/ ariltio, mono- y di-alquil (Ci-C6) amino, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi (Ci-C6) , hidroxialquil (Ci-C6) amino, aminoalquiltio (Ci-C6) , cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxo) , carbonilo, carboxi, glicolil, glicil, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxi, , arilo opcionalmente sustituido (por ej . cualquier arilo, tal como arilo C6-Ci2, opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores) , heteroarilo opcionalmente sustituido (por ej . , cualquier heteroarilo, tal como heteroarilo 3-C10 opcionalmente sustituido, inclusive tiazolilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores tales como alquilo, inclusive isopropilo) y combinaciones de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos para los entendidos en la técnica y se pueden encontrar en referencias tales como las de Greene y uts, Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley y Sons : Nueva York, 1999.
El término "hidrocarbilo" hace referencia a una parte que contiene solamente átomos de hidrógeno y carbono, inclusive partes de alquilo, alquenilo y alquinilo. El término "hidrocarbilo Ci-io" hace referencia a hidrocarbilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término "hidrocarbilo Ci-6 " hace referencia a hidrocarbilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "hidrocarbilo C4-6 " hace referencia a hidrocarbilo que tiene 4, 5 ó 6 átomos ' de carbono .
El término "alquilo" hace referencia a una fracción de hidrocarburo que no tiene enlaces dobles ni triples. "Alquilo Ci-i0" hace referencia a un alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. "Alquilo Ci-6" hace referencia a un alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci_4" hace referencia a un alquilo que tiene «1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propil isómeros, ciclopropilo, butil isómeros, ciclobutilo, etc. "Alquilo C1-3 " hace referencia a un alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, etc.
La expresión "éter alquílico" hace referencia a una parte compuesta de carbono, hidrógeno y al menos un grupo -0- . En algunas formas de realización, si el éter alquílico comprende más de un grupo -0-, pueden existir al menos 2 átomos de carbono para cada grupo -0- en el éter alquílico. El éter alquílico C1-10 está compuesto de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, hidrógeno y 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos -0-. Los ejemplos incluyen -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH3 , etc. También se incluyen las estructuras de éteres cíclicos tales como oxoetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, etc.
El término "alcoxi" hace referencia a una parte de la fórmula -O-alquilo. El término "alcoxi Ci-6 " hace referencia a un alcoxi en donde el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "alquilamina" hace referencia a una fracción compuesta de carbono, hidrógeno y al menos un átomo de nitrógeno. "Alquilamina Ci-io " hace referencia a una amina compuesta de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, hidrógeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen - HCH3, -N(CH3)2, - HCH2CH2NH2 , etc. También se incluyen estructuras de aminas cíclicas tales como piperidinilo, piperazinilo, etc.
Una combinación de alquilo Ci_io , éter alquílico Ci-io y alquilamina Ci-i0 es una fracción compuesta de cualquier combinación de alquilo, éter alquílico y alquilamina, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, siempre que haya al menos 2 átomos de carbono para cada átomo de nitrógeno o grupo -0- . Por ejemplo, se contemplan fracciones tales como CH2OCH2CH2 HCH3 , -CH2NCH2CH2OCH2CH3, etc. También se incluyen estructuras éteres-aminas cíclicas tales como morfolino.
El término "perfluoroalquilo" hace referencia a una parte compuesta de carbono y flúor que no tiene enlaces dobles ni triples. "Perfluoroalquilo Ci_6 " hace referencia a un perfluoroalquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5FU, etc .
El término "perfluoroalcoxi" hace referencia a una fracción de la fórmula -O-perfluoroalquilo. El término "perfluoroalcoxilo Ci-e" hace referencia a un perfluoroalcoxi en donde el grupo perfluoroalquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono .
El uso de la expresión "que tiene" en frases tales como "que tiene de 0 a 3 sustituyentes" está destinado a indicar que el número de sustituyentes es 0, 1, 2 ó 3. En forma similar, "que tiene de l a 3" átomos de carbono está destinado a indicar que el número de átomos de carbono es 1, 2 ó 3. El uso similar de la expresión "qué tiene", cuando hace referencia a un número de átomos, fracciones o sustituyentes, está destinado a tener el mismo significado. "4-fluoroisoindolin-2-ilo" hace referencia a: "4-cloroisoindolin-2-ilo" hace referencia a: "4-fluorofenilo" hace referencia a: w3-trifluorometilfenilo" hace referencia a: 3-clorofenilo" hace referencia a: "Tiazolilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible "Quinolinilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Quinolin-4-ilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Isoquinolinilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible. - "3- (tiazol-2-il) ísoquinolmilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible . "3- (tiazol-2-il) isoquinolin-l-ilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Isoindolinilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible "Benzooxazolilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Benzooxazol-2-ilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Benzotiazolilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. La unión al resto de la molécula puede darse en cualquier posición posible. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Benzotiazol-2-ilo" hace referencia a hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
O "Benzoimidazol-2-ilo" hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
"Isoindolin-2-ilo" hace referencia a hace referencia a la estructura anular básica que se ilustra a continuación. Cuando la sustitución es opcional, la adición de un sustituyente puede darse en cualquier posición posible.
La expresión "heteroarilo de cinco o seis miembros" hace referencia a un anillo heteroarilo monoc clico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen - aunque no taxativamente - piridinilo, tienilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, pirimidinilo y similares. Con respecto a la fórmula 1 - en las formas de realización donde D es NR11!*12, en. donde R11 y R12 son independientemente H o alquilo Ci-5, R11 y R12 se pueden conectar para formar uno o más anillos - se hace referencia a la posibilidad de que NR11R12 puede ser un grupo tal como: etc. así como también a la posibilidad de que NR R pueda no tener un enlace que los conecte, tal como: .
Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Todos estos estereoisómeros , tanto en forma pura como en mezcla de isómeros, están destinados a ser incluidos dentro del alcance del compuesto citado. En ciertos casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas . Todas las formas tautoméricas están destinadas a ser incluidas dentro del alcance. En forma similar, cuando los compuestos contienen un enlace doble, es posible que existan ' las formas isoméricas tipo cis y trans de los compuestos. Se contemplan tanto los isómeros cis como los isómeros trans, en sus formas puras así como también en mezclas de isómeros cis e isómeros trans. Por ende, en la presente, la referencia a un compuesto incluye todas las formas isoméricas mencionadas con anterioridad, a menos que el contexto claramente indique lo contrario.
Las formas alternas, tales como formas sólidas alternas, están incluidas en las formas de realización. Las formas sólidas alternas, tales como polimorfos, solvatos, hidratos y similares, son formas alternas de entidad química que implican al menos una de las siguientes características: diferencias en la disposición de los empaques sólidos, interacciones no covalentes con al menos un solvente e interacciones no covalentes con agua. Las sales incluyen al menos una interacción iónica entre una forma iónica de una entidad química de interés y un contraión que posee una carga opuesta. Las sales de los compuestos se pueden preparar mediante métodos conocidos para los entendidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de los compuestos se pueden preparar al hacer reaccionar la base o ácido apropiados con un equivalente estoiquiométrico del compuesto. Una prodroga es un compuesto que se somete a biotransformación (conversión química) asociada con la administración del compuesto a un animal antes de exhibir sus efectos farmacológicos . Por ejemplo, una prodroga puede entonces verse como una droga que contiene grupos protectores especializados usados en forma ' transitoria para alterar o eliminar las propiedades indeseables en la molécula original. Por ende, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas mencionadas con anterioridad, a menos que el contexto claramente indique lo contrario.
Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que las formas de realización comprenden cada valor involucrado a la décima de la unidad del límite inferior - a menos que el contexto claramente indique lo contrario - entre el límite superior y el límite inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o involucrado en este rango establecido. La invención también contempla que los límites superiores e inferiores de estos rangos menores puedan estar incluidos independientemente en los rangos menores, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el rango establecido. Las formas de realización también contemplan que, cuando el rango establecido incluya uno o ambos límites, los rangos que excluyan cualquiera de estos límites también estén incluidos. A menos que se defina en forma contraria, todos los términos y expresiones técnicas y científicas utilizadas en la presente tienen el mismo significado que aquél entendido comúnmente por parte del entendido en la técnica al cual pertenecen las formas de realización. Si bien se puede utilizar cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los descriptos en la presente, para llevar a la práctica o evaluar las formas de- realización, se describirán a continuación métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a modo de referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales con relación a los cuales se citan las publicaciones.
Debe hacerse notar que, tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "la" y "el" incluyen sus referentes en plural, a menos que el contexto claramente indique lo contrario. En consecuencia, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de dichos métodos y la referencia a "una dosis" incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de la misma, tal como lo conocen los entendidos en la técnica y así sucesivamente.
Compuestos A menos que se indique lo contrario, si se usa un término para describir más de un rasgo estructural de los compuestos descriptos en la presente, debe entenderse que el término tiene el mismo significado para todos esos rasgos. De igual manera, un subgrupo de ese término se aplica a cada rasgo estructural descripto por ese término.
En algunas formas de realización, el compuesto para los usos descriptos en la presente no es: Algunas formas de realización están representadas por la fórmula 2 : (fórmula 2) En algunas formas de realización representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, se contemplan1 ciertas fracciones específicas para Ar, B, D y E.
En algunas formas de realización, con inclusión de las representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, Ar puede se guinolinilo opcionalmente sustituido, inclusive quinoliri-4-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido y similares; 3- (tiazol-2-il ) isoquinolinilo opcionalmente sustituido; o isoquinolinilo no sustituido. En algunas formas de realización, Ar puede tener uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: fenilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 , H alquilo Ci-6, CF3, F, Cl, Br, I, OCF3 y x en donde x es 1, 2 ó 3. En algunas de estas formas de realización, Ar puede tener de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2í 0CH3, 0CF3 y , en donde x es.1, 2 ó 3.
En algunas formas de realización, con inclusión de las representadas por la fórmula 1 ó fórmula 2, B puede ser: fenilo opcionalmente sustituido; benzooxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; benzoimidazol-2-ilo . opcionalmente sustituido; benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; isoindolin-2-ilo opcionalmente sustituido; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con inclusión de - aunque no taxativamente - piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazólilo, tienilo o furilo. En algunas formas de realización, inclusive aquéllas en donde B es uno de los anillos o sistemas anulares específicos mencionados con anterioridad, B puede tener uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: OH, alquilo CÍ-6 , alcoxi Ci-6 , perfluoroalquilo C -6 , CF3, halo, perfluoroalcoxi Ci-6 . En algunas formas de realización, inclusive aquéllas en donde B es uno de los anillos o sistemas anulares específicos mencionados con anterioridad, B puede tener de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, alquiló Ci_3, 0CH3 y 0CF3. En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, B puede ser uno de: En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, D puede ser 1-metilciclopropilo, ciclopropilo o N(CH3)2.
En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2 , E puede ser etilo, vinilo o ciclopropilo. En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, E puede ser alquilo Ci_6 .
En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2 , se contemplan las combinaciones específicas de uno o más de Ar, B, D y E, como se enunciaron con anterioridad.
En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, Ar es benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido y B es 'fenilo opcionalmente sustituido. En algunas de estas formas de realización, Ar es benzoimidazol-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3)2, 0CH3, OCF3 y en donde x es 1, 2 ó 3. Algunas de estas formas de realización contemplan, además, combinaciones específicas de uno o más de D (es decir, 1-metilciclopropilo, ciclopropilo o N(CH3)2) y E (es decir, etilo, vinilo o ciclopropilo) como se enunciaron con anterioridad.
En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2 , Ar es benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido, B es fenilo opcionalmente sustituido y D es hidrocarbilo C4-6. En algunas de estas formas de realización, Ar puede ser benzotiazol-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3 y en donde x es 1, 2 ó 3. En algunas de estas formas realización, E puede ser etilo, vinilo o ciclopropilo.
En algunas formas de realización, inclusive aquéllas representadas por la fórmula 1 ó la fórmula 2, Ar es isoquinolinilo no sustituido y E es alquilo Ci_6. Algunas de estas formas de realización contemplan, además, combinaciones de uno o más de B y D, como se enunciaron con anterioridad. En algunas formas de realización, Ar es isoindolin-2-ilo opcionalmente sustituido; z es 1; y B es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas de estas formas de realización, Ar es isoindolin-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3 y en donde x es 1, 2 ó 3. Algunas de estas formas de realización contemplan, además, combinaciones específicas de uno o más de D (es decir, 1-metilciclopropilo, ciclopropilo o N(CH3)2) y E (es decir, etilo, vinilo o ciclopropilo) como se enunciaron con anterioridad. Algunas de estas formas de realización incluyen la condición de que, si D es ciclopropilo, entonces B es fluorotrifluóro-metilfenilo y E es ciclopropilo.
Algunas formas de realización proporcionan compuestos de fórmula 1, en donde el compuesto no es ninguno de los compuestos ilustrados a continuación.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula 3 : (fórmula 3) en donde B y E son los mismos que aquéllos de cualquiera de las formas de realización establecidas con anterioridad en relación con la fórmula 1 ó la fórmula 2.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula 4 : (fórmula 4). en donde una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un enlace; X es -C0- o un único enlace; R2 es arilo o heteroarilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: -C02H, -CO2-C1-4 - alquilo, halo, -CF3, -OCF3, -CN, -C0 (CH2) 2NMe2 , -S02-; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 ; y A es y R1 es isoquinolinilo que tiene de 0 a 6 sustituyentes ; o isoindolinilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -F y -NHCOR3; y R3 es alquilo Ci-io, éter alqu lico Ci_io, alquilamina Ci-io o una combinación de los mismos, siempre que, si R1 es 4-fluoroisoindolin-2-ilo, R2 no sea 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo o 5-trifluorometilpiridin-3-ilo ; o es hidrógeno, R2 no sea 4-fluorofenilo .
Una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un enlace. Por esta razón, las fórmulas estructurales que se ilustran a continuación representan formas de realización individuales, contempladas por la presente.
X es CO o un enlace único. Por ende, las fórmulas estructurales que se ilustran a continuación representan formas de realización individuales, contempladas por la presente.
R2 es fenilo que tiene de 0 a sustituyentes independientemente seleccionados de: CO2H, CH3, -C02CH2CH3, F, CF3, OCF3, CN, CO(CH2)2NMe2, en donde Y es CO o SO2 - Los rasgos estructurales ilustrados textualmente: C02H, C02CH3 .CO2CH2CH3, CF3, OCF3/ -CN y CO (CH2) 2NMe2 , también están representados por las fórmulas estructurales esquemáticas a continuación .
CF3 OCF3 -CN A menos que se indique lo contrario, los rasgos estructurales ilustrados textualmente que son similares tienen estructuras análogas .
Como Y es' CO o S02, R2 también puede ser fenilo con uno de los sustituyentes ilustrados a continuación.
En algunas formas de realización, R o B es En algunas formas de realización, R2 o B es En algunas formas de realización, R o B es En algunas formas de realización, R o B es En algunas formas de realización, R2 o B es: En algunas formas de realización, R o B es : En algunas formas de realización, R o B es En algunas formas de realización, R o B es En algunas formas de realización, R2 o B es : En algunas formas de realización, R2 o B es ; En algunas formas de realización, R2 o B es : En algunas formas de realización, R2 o B es : En algunas formas de realización, R2 o B es : En algunas formas de realización, R o B es : En algunas formas de realización, R2 o B es: lgunas formas de realización, R2 o B es R4 es hidrógeno o alquilo Ci-4. Por ende, cada fórmula estructural ilustrada a continuación representa algunas de las formas de realización que están contempladas por la presente.
Alquilo C3 es ciclopropano, propano o un isómero de los mismos .
Alquilo C4 es ciclobutano o un isómero del mismo o butano o un isómero del mismo.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: en donde R1 es isoquinolinilo que tiene de 0 a 6 sustituyentes ; o isoindolinilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -F y HCOR3; y R3 es alquilo Ci-i0, éter alquílico Ci-i0, alquilamina Ci-io o una combinación de los mismos; con la condición de que, si R1 es 4-fluoroisoindolin-2-ilo, R2 no sea 4-fluorofenilo o 3-trifluorometilfenilo .
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: en donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente sustituyentes .
En algunas formas de realización, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados de -F, -CT, -Br, -CF3, alquilo Ci_4 y -NHCOR3, en donde R3 es alquilo Ci-10, éter alquílico Ci-io/ alquilamina Ci-i0 o una combinación de los mismos.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: en donde cada uno de R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, -F y -NHCOR3; en donde R3 es alquilo Ci_i0, éter alquílico Ci_io, alquilamina Ci_io o una combinación de los mismos, siempre que al menos 1 de R5 o R6 sea hidrógeno.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: con la condición de que si R4 es hidrógeno, R2 no sea 4-fluorofenilo .
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: en donde R2 es fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: -C02H, -C02CH3, C02CH2CH3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2, Y es -C0- o -SO2-.
En algunas formas de realización R4 es hidrógeno.
Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por una fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la 'fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto representado por la fórmula: Algunas formas de realización proporcionan un compuesto seleccionado de: Las presentes formas de realización proporcionan un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4, que comprende poner en contacto una proteasa NS3 /NS4 con un compuesto descripto en la presente. -Las presentes formas de realización proporcionan un método para tratar hepatitis al modular la proteasa NS3/NS4 , que comprende poner en contacto una proteasa NS3/NS4 con un compuesto descripto en la presente.
Una composición farmacéutica determinada comprende un compuesto determinado; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la técnica se conoce una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables, por lo que no es necesario mencionarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables han sido ampliamente descriptos en una variedad de publicaciones que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro ( 2000 ) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds . , 7ma ed. , Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 2000 ) A.H. Kibbe et al., eds., 3ra ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran 'fácilmente disponibles al público. Asimismo, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de amortiguación [buffering agents] y ajustadores del pH, agentes ajustadores de la tonicidad, agentes de humectación y similares, se encuentran fácilmente disponibles al público. En muchas formas de realización, un compuesto determinado inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del virus de hepatitis C (VHC) . Se puede determinar con facilidad si un compuesto determinado inhibe la proteasa NS3 del VHC mediante cualquier método conocido. Los métodos típicos incluyen determinar si una poliproteína del VHC u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento de la NS3 se divide por la NS3 en presencia del agente. En muchas formas de realización, un determinado compuesto inhibe la actividad enzimática de la NS3 en al menos alrededor del 10 %, al menos alrededor del 15 %, al menos alrededor del 20 %, al menos alrededor del 25 %, al menos alrededor del 30 %, al menos alrededor del 40 %, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 % o al menos alrededor del 90 % o más, a comparación con la actividad enzimática de la NS3 en ausencia del compuesto.
En muchas formas de realización, un determinado compuesto inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del VHC con un IC5Q de menos de aproximadamente 50 µ , por ej . , un determinado compuesto inhibe una proteasa NS3 del VHC con un IC5o de menos de aproximadamente 40 µ?, menos de aproximadamente 25 µ?, menos de aproximadamente 10 µ?, menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, .menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM o menos.
En muchas formas de realización, un determinado compuesto inhibe la actividad enzimática de una helicasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC) . Se puede determinar con facilidad si un compuesto determinado inhibe la helicasa NS3 del VHC mediante cualquier método conocido. En muchas formas de realización, un determinado compuesto inhibe la actividad enzimática de una helicasa NS3 en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 90 % o más, a comparación de la actividad enzimática de una helicasa NS3 en ausencia del compuesto.
En muchas formas de realización, un determinado compuesto inhibe la replicación viral del VHC . Por ejemplo, un determinado compuesto inhibe la replicación viral del VHC en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 % , al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 90 % o más, a comparación con la replicación viral del VHC en ausencia del compuesto. Se puede determinar si un determinado compuesto inhibe la replicación viral del VHC mediante métodos conocidos en la técnica, con inclusión de un ensayo de replicación viral in vitro.
Tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis Los métodos y composiciones descriptos en la presente son útiles, por lo general, en el tratamiento de una infección por VHC.
Se puede determinar si un método particular es efectivo para tratar una infección por VHC mediante una reducción en la carga viral, una reducción en tiempo de la seroconversión (virus indetectable en el suero del paciente) , un incremento en la tasa de la respuesta viral sostenida á la terapia, una reducción de la morbidez o mortalidad en las estadísticas clínicas, u otro indicador de respuesta a la enfermedad.
En general, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral o para alcanzar una respuesta viral sostenida a la terapia.
Se puede determinar si un método en particular es efectivo para tratar una infección por VHC al medir la carga viral o al medir un parámetro asociado con la infección por VHC, con inclusión de - aunque no taxativamente - fibrosis hepática, elevaciones de los niveles de la transaminasa sérica y actividad necroinflamatoria en el hígado. Los indicadores de fibrosis hepática se discuten en mayor detalle a continuación,.
El método implica administrar una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir, las concentraciones virales a niveles indetectables , por ej . , desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente - 5000 , desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1000 o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 copias del genoma/ml de suero. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales , es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos de 100 copias del genoma/ml de suero.
En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para alcanzar una reducción de 1 , 5 log, 2 log, 2 , 5 log, 3 log, 3 , 5 log, 4 log, 4 , 5 log o 5 log en la concentración viral del suero del individuo .
En muchas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para alcanzar una respuesta viral sostenida, es decir, casi no se detecta - o directamente no se detecta - el ARN del VHC (por ej . , menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos de aproximadamente 200 o menos de aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses , al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses después de, la finalización de la terapia.
Como se destacó con anterioridad en la presente, se puede determinar si un método particular es efectivo para tratar una infección por VHC al medir un parámetro asociado con la infección por VHC, tal como fibrosis hepática. Los métodos para determinar el grado de extensión de la fibrosis hepática se discuten en detalle a continuación. En algunas formas de realización, el nivel de un marcador 'sérico de la fibrosis hepática indica el grado de fibrosis hepática.
Como un ejemplo no taxativo, se miden los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica, mediante ensayos estándares. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales (UI) se considera normal. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir los niveles de ALT a menos de aproximadamente 45 Ul/ml de suero.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir un nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 , al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente él 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 % o al menos aproximadamente el 80 % o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o con un individuo tratado con placebo . Los métodos para medir los marcadores séricos incluyen métodos de base inmunológica, por ej . , ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) , radioinmunoensayos y similares, que utilizan un anticuerpo específico para un determinado marcador sérico.
En muchas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y un agente antiviral adicional es una cantidad sinérgica. Tal como se utiliza en la presente, una "combinación sinérgica" o una "cantidad sinérgica" de un compuesto descripto en la presente y un agente antiviral adicional es una dosis combinada que es más efectiva en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por VHC que la mejora creciente en la efectividad del tratamiento que podría pronosticarse o esperarse a partir de la combinación meramente aditiva de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico de un compuesto descripto en la presente cuando se administra en la misma dosis como monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional cuando se administra en la misma dosis como monoterapia.
En algunas formas de realización, una cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son efectivas cuando se usan en terapia combinada para una enfermedad, aunque la cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional es inefectiva cuando se usa en monoterapia para la enfermedad. Por esta razón, las formas de realización comprenden (1) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del agente, antiviral adicional mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente cuando se usa en terapia combinada para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no brinda ningún beneficio terapéutico cuando se usa en monoterapia para la enfermedad; ( 2 ) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se usa en terapia combinada para una enfermedad, donde la cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente no brinda ningún beneficio terapéutico cuando se usa en monoterapia para la enfermedad; y (3) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada de un compuesto descripto en la presente y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional brindan un beneficio terapéutico cuando se usan en terapia combinada para una enfermedad, donde cada una de las cantidades seleccionadas de un compuesto descripto en la presente y el agente antiviral adicional, respectivamente, no brindan ningún beneficio terapéutico cuando se usan en monoterapia para la enfermedad. Se debe entender que, tal como se utiliza en la presente, una "cantidad sinérgicamente efectiva" de un compuesto descripto en la presente y un agente antiviral adicional y sus equivalentes gramaticales, incluyen cualquier régimen abarcado por cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriormente mencionados.
Fibrosis Las formas de realización proporcionan métodos para tratar fibrosis hepática (inclusive las formas de fibrosis hepática originadas por la infección por VHC o las asociadas con la misma) , por lo general comprenden administrar una cantidad terapéutica de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. A continuación se discuten las cantidades efectivas de los compuestos descriptos en la presente - con uno o más agentes antivirales adicionales o sin ellos - así como también los regímenes de dosificación.
Se determina si el tratamiento con un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la fibrosis hepática por medio de cualquiera de las técnicas bien establecidas para medir la fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina al analizar una muestra extraída por biopsia del hígado. Un análisis de la biopsia de hígado comprende la evaluación de dos componentes principales : necroinflamación evaluada por "grado" como una medida de la severidad y avance de la enfermedad y las lesiones que produce la fibrosis y la reorganización vascular y parenquimal, según se evalúa en una "etapa" que refleja el progreso de la enfermedad a largo plazo. Véase, por ej . , Brunt (2000) Hepatol . 31:241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. Sobre la base del análisis de la biopsia de hígado, se asigna un puntaje. Existen numerosos sistemas de puntuación estándares que brindan una evaluación cuantitativa del grado y severidad de la fibrosis. Estos sistemas incluyen los sistemas de puntuación METAVIR, de Knodell, de Scheuer, de Ludwig y de ishak .
El sistema de puntuación METAVIR se basa en el análisis de varias características de una biopsia de hígado, inclusive fibrosis (fibrosis en la vena porta, fibrosis centrolobular y cirrosis) ; necrosis (necrosis localizada gradual y lobular, retracción acidofílica y degeneración por engrosamiento) inflamación (inflamación del tracto de la porta, agregados linfoides en la porta y la diseminación de la inflamación en la vena porta); cambios en los conductos biliares; y el índice de Knodell (puntuaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación de la vena porta, fibrosis y avance general en la enfermedad) . Las definiciones para cada etapa en el sistema METAVIR son las siguientes: puntaje 0 , sin fibrosis; puntaje 1 , engrosamiento en forma estrellada del tracto de la vena porta, sin formación de septos; puntaje 2 , engrosamiento del tracto de la vena porta con escasa formación de septos; puntaje 3 , numerosos septos sin cirrosis; y puntaje 4 , cirrosis.
El sistema de puntuación de Knodell, también denominado "índice de Actividad de la Hepatitis", clasifica especímenes sobre la base de puntajes en cuatro categorías de características histológicas: I, necrosis periportal y/o necrosis en puente; II, degeneración intralobular y necrosis focalizada; III, inflamación de la vena porta; y IV, fibrosis. En el sistema por etapas de Knodell, los puntajes son los siguientes: puntaje 0 , sin fibrosis; puntaje 1 , fibrosis · leve (expansión de la vena porta fibrosa); puntaje 2 , fibrosis moderada; puntaje 3 , fibrosis severa (fibrosis en puente); y puntaje 4 , cirrosis. Cuanto más alto es el puntaje, más severo es el daño causado al tejido del hígado. Knodell ( 1981 ) Hepatol. 1 : 431 .
En el sistema de puntuación de Scheuer, los puntajes son los siguientes: puntaje 0 , sin fibrosis; puntaje 1 , tramos de la vena porta fibróticos y alargados; puntaje 2 , septos periportales o porta-porta, con estructura intacta; puntaje 3 , fibrosis con distorsión de la estructura hepática, sin cirrosis obvia; puntaje 4 , cirrosis probable o definitiva. Scheuer ( 1991 ) J. Hepatol. 13 : 372 .
El sistema de puntuación de Ishak se describe en J. Hepatol. 22:696-699 de Ishak (1995) . Etapa O, sin fibrosis; etapa 1, expansión fibrosa en algunas áreas de la vena porta, con septos fibrosos cortos o sin ellos; etapa 2, expansión fibrosa en la mayoría de las áreas de la vena porta, con septos fibrosos cortos o sin ellos; etapa 3, expansión fibrosa hacia la mayor parte de la vena porta, con puentes ocasionales porta-porta (P-P) ; etapa 4, expansión fibrosa de las áreas de la vena porta con puentes marcados (P-P) , así como también portal-central (P-C) ; etapa 5, puentes marcados (P-P y/o P-C); etapa 6, cirrosis probable o definida.
El beneficio de la terapia antifibrótica también se puede medir y evaluar con el sistema de puntuación de Child-Pugh, que comprende un sistema multicomponente de puntos sobre la base de los niveles anormales de bilirrubina sérica, albúmina sérica, tiempo de protrombina, presencia y severidad de ascitas y presencia y severidad de encefalopatía. Según la presencia y la severidad de estos parámetros anormales, los pacientes se pueden ubicar en una de las tres categorías de severidad creciente de la enfermedad clínica: A, B o C.
En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que realiza un cambio de una unidad o más en la etapa de la fibrosis sobre la base de las biopsias del hígado, antes o después de la terapia. En las formas de realización particulares, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y . opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, reduce la fibrosis hepática en al menos una unidad en el sistema de puntuación METAVIR, de Knodell, de Scheuer, de Ludwig o de Ishak.
También se pueden usar índices secundarios o indirectos , de la función hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto descripto en la presente. La evaluación morfométrica semiautomatizada o computarizada del grado cuantitativo de la fibrosis hepática - sobre la base de la detección específica de colágeno y/o marcadores séricos de la fibrosis hepática - también se puede medir como una indicación de la eficacia de un determinado método de tratamiento. Los índices secundarios de la función hepática incluyen - aunque no taxativamente - niveles de transaminasa sérica, tiempo de protro bina, bilirrubina, conteo de plaquetas, presión de la vena porta, nivel de albúmina y evaluación de la puntuación de Child-Pugh.
Una cantidad efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para incrementar un índice de función hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente .el 25 %, al menos aproximadamente el 30% , al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 % o al menos aproximadamente el 80 % o más, en comparación con el índice de función hepática en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo . Los entendidos en la técnica pueden medir con facilidad dichos índices de función hepática, utilizando métodos de ensayo estándares, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles y se usan de manera rutinaria en establecimientos clínicos.
Los marcadores séricos de fibrosis hepática también se pueden medir como una indicación de la eficacia de un determinado método de tratamiento. Los marcadores séricos de fibrosis hepática incluyen - aunque no taxativamente - hialuronato, péptido N-terminal del procolágeno III, dominio 7 S del colágeno tipo IV, péptido C-terminal del procolágeno I y laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen a-2-macroglobulina, haptoglobina, gamma globulina, apolipoproteína A y gamma glutamil transpeptidasa . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir un nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 % o al menos aproximadamente el 80 % o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o un individuo tratado con placebo . Los entendidos en la técnica pueden medir con facilidad dichos marcadores séricos de fibrosis hepática, utilizando métodos de ensayo estándares, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles y se usan de manera rutinaria en establecimientos clínicos. Los métodos para medir los marcadores séricos incluyen métodos de base inmunológica, por ej . , ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) , radioinmunoensayos y similares, que usan un anticuerpo específico para un determinado marcador sérico.
Las evaluaciones cuantitativas de la reserva hepática funcional también se pueden usar para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista del receptor del interferón y pirfenidona (o un análogo de la pirfenidona) . Dichas evaluaciones incluyen: aclaramiento del verde de indocianina (ICG, Indocyanine Green Clearance) , capacidad de eliminación de la galactosa (GEC, Galactose Elimination Capacity) , prueba de aliento para detectar la aminopirina (ABT, Aminopirine Breath Test) , aclaramiento de antipirina, aclaramiento de monoetilglicina-xilidida (MEG-X, Monoetilglycine-Xilidide) y aclaramiento de cafeína.
Tal como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con cirrosis del hígado" hace referencia a un trastorno que es una secuela por enfermedad del hígado descompensado o que aparece en forma posterior y como resultado del desarrollo de fibrosis hepática y que incluye -aunque no taxativamente - desarrollo de ascitas, sangrado de las várices, hipertensión manifestada en la vena porta, ictericia, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma de las células hepáticas, insuficiencia hepática que requiere trasplante del hígado y mortalidad relacionada con el hígado.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la incidencia de un trastorno (por ej . , la posibilidad de que un individuo lo desarrolle) asociado con cirrosis del hígado en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente, el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 % o al menos aproximadamente el 80 % o más, en comparación con un individuo no tratado o con un individuo tratado con placebo . Los entendidos en la técnica pueden determinar con facilidad si el tratamiento con un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la incidencia de un trastorno asociado con cirrosis del hígado.
La reducción de la fibrosis hepática incrementa la función hepática. Por esta razón, las formas de realización brindan métodos para incrementar la función hepática, que por lo general implican administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Las funciones hepáticas incluyen - aunque no taxativamente - la síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ej . , albúmina, factores coagulantes, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ej . , alanina transaminasa, aspartato transaminasa) , 5 ' -nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de la bilirrubina, síntesis del colesterol y síntesis de los ácidos biliares; una función metabólica del hígado, que incluye - aunque no taxativamente - el metabolismo de los carbohidratos, metabolismos de los aminoácidos y del amoníaco, metabolismo hormonal y de los lípidos; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica, que incluye la hemodinámica visceral y de la vena porta; y similares.
Los entendidos en la técnica pueden comprender con facilidad si se incrementa una función hepática con el uso de evaluaciones bien establecidas de la función hepática. Por ende, la síntesis de los marcadores de función hepática -tales como albúmina, fosfatasa alcalina, . alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina y similares - se puede evaluar al medir el nivel de estos marcadores en el suero, usando ensayos enzimáticos e inmunológicos estándares. La hemodinámica de la vena porta y la circulación visceral se puede medir por resistencia y/o presión de enclavamiento de la vena porta usando métodos estándares. Las funciones metabólicas se pueden determinar al medir el nivel de amoníaco en suero.
Se puede determinar si las proteínas séricas normalmente segregadas por el hígado se encuentran en un rango normal al medir los niveles de dichas proteínas, mediante ensayos enzimáticos e inmunológicos estándares. Los entendidos en la técnica conocen los rangos de dichas proteínas séricas. Los siguientes son ejemplos no taxativos. El nivel normal de alanina transaminasa es aproximadamente de 45 UI por mililitro de suero. El rango normal de aspartato transaminasa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se mide usando ensayos estándares. Los niveles normales de bilirrubina son usualmente inferiores a aproximadamente 1 , 2 mg/dl . Los niveles de albúmina sérica se miden usando ensayos estándares. Los niveles normales de albúmina sérica se encuentran en el rango de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/1 . La prolongación del tiempo de la protrombina se mide usando ensayos estándares. El tiempo normal de la protrombina es inferior a aproximadamente 4 segundos más que el control .
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es aquélla que es efectiva para incrementar la función hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamen e el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 % o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir un nivel elevado de un marcador sérico de función hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 % o más o para reducir el nivel del marcador sérico de la función hepática para que se encuentre dentro de un rango normal . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales , es también una cantidad efectiva para incrementar un nivel reducido de un marcador sérico de función hepática en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente 80 % o más o para incrementar el nivel del marcador sérico de función hepática para que alcance un rango normal .
Dosis, formulaciones y vías de administración En los métodos particulares, el\los agente\s activo\s (por ej . , los compuestos tal como se describen en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) se puede\n administrar al huésped usando cualquier medio conveniente capaz de generar el efecto terapéutico deseado. Por ende, el agente se puede incorporar en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de las formas de realización se pueden formular en composiciones farmacéuticas al combinarse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles .
Formulaciones El\los agente\s activo\s mencionado\s con anterioridad en la presente se puede\n formular usando reactivos y métodos conocidos. Las composiciones se proporcionan en formulación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . En la técnica se conoce una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables, por lo que no es necesario mencionarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables han sido descriptos en una variedad de publicaciones que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro ( 2000 ) Remington: The Science and Practice oí Pharmacy, 20ma edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds . , 7ma ed. , Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipiente ( 2000 ) A.H. Kibbe et al., eds., 3ra ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales, como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, son de fácil acceso para el público. Asimismo, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables - tales como agentes de amortiguación y ajustadores del pH, agentes ajustadores de tonicidad, estabilizadores, agentes de humectación y similares - son de fácil acceso para el público.
En algunas formas de realización, se formula un agente en un tampón acuoso . Los tampones adecuados incluyen - aunque no taxativamente - agentes de tampón de acetato, succinato, citrato y fosfato en concentraciones de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 100 itim.x En algunas formas de realización, el tampón acuoso incluye reactivos que proporcionan¦ una solución isotónica. Dichos reactivos incluyen - aunque no taxativamente - cloruro de sodio; y azúcares, por e . , manitol, dextrosa, sucrosa y similares. En algunas formas de realización, el tampón acuoso incluye, además, un agente tensioactivo no iónico tal como polisorbato 20 u 80. En forma opcional, las formulaciones pueden incluir, además, un agente conservante. Los agentes conservantes incluyen - aunque no taxativamente - alcohol bencílico, fenol, clorobutanol , cloruro de benzalconio y similares. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4 2C. Las formulaciones también pueden ser liofilizadas , en cuyo caso incluyen por lo general crioprotectores tales como sucrosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol y similares. Las formulaciones liofilizadas se pueden almacenar durante períodos prolongados de tiempo, incluso a temperatura ambiente .
Así pues, la administración de los agentes puede lograrse de diversas maneras, con inclusión de administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal , intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intratraqueal , etc. En muchas formas de realización, la administración se realiza por inyección en bolo [bolus injection] , por ej . , inyección en bolo subcutánea, inyección en bolo intramuscular y similares .
Las composiciones farmacéuticas de las formas de realización se pueden administrar por vía oral, parenteral o por medio de un reservorio implantado. Es preferible la administración oral o la administración por inyección.
La administración subcutánea de una composición farmacéutica de las formas de realización se logra usando métodos y dispositivos estándares, por ej . , aguja y jeringa, un sistema de suministro por puerto de inyección subcutánea y similares. Véase, por ej . , las patentes estadounidenses n. os 3.547.119, 4.755.173, 4.531.937, 4.311.137 y 6.017.328. Una combinación de puerto de inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las formas de realización a un paciente a través del puerto se denomina en la presente "un sistema de suministro por puerto de inyección subcutánea" . En muchas formas de realización, la administración subcutánea se logra por suministro en bolo mediante aguja y jeringa.
En las formas de dosificación farmacéutica, los agentes se pueden administrar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o también se pueden usar de manera individual o en combinación apropiada con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes se incluyen tan sólo a modo de ejemplo y no son taxativos en forma alguna.
Para las preparaciones orales, los agentes se pueden usar en ¦ forma individual o combinados con aditivos apropiados para formar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con agentes desintegrantes, tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa sódica; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y - si se desea - con diluyentes, agentes de amortiguación, agentes humectantes, agentes conservantes y agentes saborizantes .
Los agentes se pueden formular en preparaciones para inyección al disolver, suspender o emulsionar los mismos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros aceites similares, glicéridos de ácido alifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol ; y - si se desea - con aditivos convencionales tales como agentes solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes estabilizadores y agentes conservantes.
Asimismo, los agentes se pueden formar en supositorios al mezclarlos con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos de las formas de realización se pueden administrar por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, ceras carbónicas y polietilenglicoles , que se funden por la temperatura corporal pero se solidifican a temperatura ambiente.
Se pueden proveer formas de dosis unitarias para administración oral o rectal tales como jarabes, elíxires y suspensiones, en donde cada unidad de dosificación - por ejemplo, cucharada pequeña, cucharada grande, comprimido o supositorio - contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. En forma similar, las formas de dosis unitarias para inyección o administración intravenosa pueden comprender . el\los inhibidor\es en una composición como una solución en agua esterilizada, solución salina normal o portador farmacéuticamente aceptable.
La expresión "forma de dosis unitaria", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a unidades físicamente discretas como dosis unitarias para humanos y animales. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de los compuestos de las formas de realización calculados en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en relación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptables. Las particularidades para las formas de dosis unitarias _ novedosas de las formas de realización dependen del compuesto particular empleado, el efecto a ser alcanzado y la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped. Los excipientes farmacéuticamente aceptables - tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes - son de fácil acceso para el público. Asimismo, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables - tales como agentes de amortiguación o ajustadores del pH, agentes ajustadores de tonicidad, agentes estabilizadores, agentes de humectación y similares - son de fácil acceso para el público.
Otros agentes antivirales o antifibróticos Tal como se estableció con anterioridad en la presente, un método determinado se lleva a cabo en algunas formas de realización al administrar un compuesto descripto en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales .
En algunas formas de realización, el método incluye, además, la administración de uno o más agonistas del receptor del interferón. Los agonistas del receptor del ínterferón se describen en la presente.
En otras formas de realización, el método incluye, además, la administración de pirfenidona o de un análogo de pirfenidona. La pirfenidona y los análogos de pirfenidona se describen en la presente.
Los agentes ántivirales adicionales que son adecuados para uso en terapia combinada incluyen - aunque no taxativamente -nucleótidos y análogos de nucleótidos. Los ejemplos no taxativos incluyen azidotimidina (AZT) (zidovudina) y sus análogos y derivados; 2 ' , 3 ' -dideoxiinosina (DDI) (didanosina) y sus análogos y derivados; 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (DDC) (dideoxicitidina) y sus análogos y derivados; 2', 3'-didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxitimidina (D4T) (estavudina) y sus análogos y derivados; combivir; abacavir; adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos de ribavirina; y similares. En algunas formas de realización, el método incluye, además, la administración de ribavirina. La ribavirina, ?-ß-D-ribofuranosil-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida, disponible por parte de ICN Pharmaceuticals , Inc., Costa Mesa, California, se describe en el Merck Index [índice de Meck] como compuesto n. 2 8199, 11ra edición. Su elaboración y formulación se describe en la patente estadounidense n. B 4.211.771. Algunas formas de realización también incluyen el uso de derivados de ribavirina (véase,' por ej . , la patente estadounidense n. 2 6.277.830). La ribavirina se puede administrar por vía oral en forma de cápsula o comprimido o por una vía o forma de administración igual o diferente a la del compuesto inhibidor de NS-3. Obviamente, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos en la medida que estén disponibles, tales como administración por aerosol nasal, por vía transdérmica, intravenosa, por supositorio, por forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración es posible siempre que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo.
En algunas formas de realización, el método incluye, además, la administración de ritonavir. El ritonavir, 5-tiazolilmetil éster [5S-(5R*, 8R* , 10R*, 11R*)] del ácido 10-hidroxi-2-metil-5- (1-metiletil) -1- [2- (1-metiletil) -4-tiazolil] -3 , 6-dioxo-8 , 11-bis ( fenilmetil) -2,4,7, 12-tetraazatridecan-13-oico, disponible por parte de Abbott Laboratories , es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana y también de los citocromos P450 3A y P450 2D6 del hígado, enzimas implicadas en el metabolismo hepático de las moléculas de los agentes terapéuticos en el ser humano. A causa de su fuerte efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A y su efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 2D6, se puede combinar el ritonavir en dosis inferiores a' la dosis terapéutica normal con otros inhibidores de la proteasa, para alcanzar los niveles terapéuticos del segundo inhibidor de la proteasa, al tiempo que se reduce el número de unidades de dosificación necesarias, la frecuencia de dosificación o ambos.
La coadministración del ritonavir en bajas dosis se puede usar para compensar las interacciones de la droga que tienden a reducir los niveles de un inhibidor de la proteasa metabilizada por CYP3A. Su estructura, síntesis, elaboración y formulación se describen en las patentes estadounidenses n. os 5.541.206, 5.635.523, 5.648.497, 5.846.987 y 6.232.333. El ritonavir se puede administrar por vía oral en cápsulas o comprimidos o en forma de solución oral o por una vía o forma de administración igual o diferente a la del compuesto inhibidor de NS-3. Obviamente, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos en la medida que estén disponibles, tales como administración por aerosol nasal, por vía transdérmica, intravenosa, por supositorio, por forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración es posible siempre que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo.
En algunas formas de realización, se administra un agente antiviral adicional durante todo el curso del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. En otras formas de realización, se administra un agente antiviral adicional durante un período de tiempo que se superpone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar antes del inicio del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de la finalización del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 ; el tratamiento ¦ con agente antiviral adicional puede comenzar después del inicio del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de la finalización del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 ; el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar después del inicio del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de la finalización del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar antes del inicio del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de la finalización del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.
Métodos de tratamiento Monoterapias Los compuestos descriptos en la presente se pueden usar en la terapia para la enfermedad por VHC aguda o crónica. En muchas formas de realización, el compuesto se administra durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días o aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas o aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses o aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses o aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses o aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses o aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses o al menos un año y se puede administrar durante períodos más extensos de tiempo. El compuesto inhibidor de NS3 se puede administrar 5 veces por día, 4 veces por día, tres veces por día (tid) , dos veces por día (bid) , diariamente (qd) , día por medio (qod) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , una vez por semana (qw) , semana por medio (qow) , tres veces por mes o una vez por mes. En otras formas de realización, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como infusión continua.
En muchas formas de realización, un compuesto descripto en la presente se administra por vía oral.
Con relación a los métodos descriptos anteriormente para el tratamiento de la enfermedad por VHC en un paciente, se puede administrar al paciente un compuesto inhibidor de NS3 como se describe en la presente en una dosis de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en 1 a 5 dosis divididas por día. En algunas formas de realización, el compuesto inhibidor de NS3 se administra a una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en 1 a 5 dosis divididas por día .
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales portadores para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del huésped a ser tratado y del modo de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 95 % del ingrediente activo (p/p) . En otras formas de realización, la preparación farmacéutica puede contener desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 80 % del ingrediente activo.
Los entendidos en la técnica saben que los niveles de las dosis pueden variar en función del compuesto inhibidor de NS3 específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos colaterales. Los entendidos en la técnica determinan con facilidad las dosis preferentes para un compuesto inhibidor de NS3 particular, utilizando varios medios. Un medio preferente es medir la potencia fisiológica de un determinado agonista del receptor del interferon.
En · muchas formas de realización, se administran dosis múltiples del compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, se administra un compuesto inhibidor de NS3 una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow) , una vez por semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod) , diariamente (qd) , dos veces por día (qid) o tres veces por día (tid) , en un período de tiempo * que abarca de aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más .
Terapias combinadas con ribavirina En algunas formas de realización, los métodos proporcionan terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de ribavirina. La ribavirina se puede administrar en dosis de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1200 mg por día.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos que se describieron en la presente con anterioridad, que son modificados para incluir la coadministración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos que se describieron en la presente con anterioridad, que son modificados para incluir la coadministración al paciente de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg de ribavirina por vía oral, por día, durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otra forma de realización, cualquiera de los métodos que se describieron en la presente con anterioridad puede ser modificado para incluir la coadministración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina por vía oral, por día, si el paciente tiene un peso corporal inferior a 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina por vía oral, por día, si el paciente tiene un peso corporal superior o igual a 75 kg, donde la dosis diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con levovirina En algunas formas de realización, los métodos proporcionan terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de levovirina. La levovirina se administra en general en una cantidad de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 700 hasta aproximadamente 900 mg por día o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, la levovirina se administra por vía oral en dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000 o aproximadamente 1200 mg por día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con viramidina En algunas formas de realización, los métodos proporcionan terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de viramidina. La viramidina se administra en general en una cantidad de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 700 hasta aproximadamente 900 mg por día o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, la viramidina se administra por vía oral en dosis de aproximadamente 800 o aproximadamente 1600 mg por día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con ritonavir En algunas formas de realización, los métodos proporcionan terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de ritonavir. El ritonavir se administra en general en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 600 mg, dos veces por día. En algunas formas de realización, el ritonavir se administra por vía oral en dosis de aproximadamente 300 mg o aproximadamente 400 mg o aproximadamente 600 mg dos veces por día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con inhibidores de la al a-glucosidasa Los inhibidores de la a-glucosidasa incluyen cualquiera de los imino-azúcares descriptos en la presente con anterioridad, inclusive derivados de cadena larga de alquilo de los imino azúcares, tal como se describe en la publicación de patente estadounidense n. 2 2004/0110795; inhibidores de las a-glucosidasas asociadas al retículo endoplásmico; inhibidores de la ?-glucosidasa enlazada a la membrana; miglitol (Glyset®) ; sus análogos y derivados activos; y acarbosa (Precose®) ; así como sus análogos y derivados activos .
En muchas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de un inhibidor de la a-glucosidasa durante un período de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días o aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 3 semanas hasta aproximadamente. 4 semanas o aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 2 meses o aproximadamente 3 meses hasta aproximadamente 4 meses o aproximadamente 4 meses hasta aproximadamente 6 meses o aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 8 meses o aproximadamente 8 meses hasta aproximadamente 12 meses o al menos un año y se puede administrar por períodos más extensos de tiempo.
El inhibidor de la a-glucosidasa se puede administrar 5 veces por día, 4 veces por día, tid (tres veces por día) , bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes o una vez por mes. En otras formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra como infusión continua.
En muchas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra por vía oral.
En relación con los métodos descriptos en la presente con anterioridad para el tratamiento de una infección por flavivirus, el tratamiento de una infección por VHC y el tratamiento de fibrosis hepática que aparece como resultado de infección por VHC, los métodos proporcionan una terapia combinada que comprende administrar al paciente un compuesto inhibidor de NS3 como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva del inhibidor de la a-glucosidasa en una dosis de aproximadamente 10 mg por día a aproximadamente 600 mg por día en dosis divididas, por ej . , de aproximadamente 10 mg por día hasta aproximadamente 30 mg por día, de aproximadamente 30 mg por día hasta aproximadamente 60 mg por día, de aproximadamente 60 mg por día hasta aproximadamente 75 mg por día, de aproximadamente 75 mg por día hasta aproximadamente 90 mg por día, de aproximadamente 90 mg por día hasta aproximadamente 120 mg por día, de aproximadamente 120 mg por día hasta aproximadamente 150 mg por día, de aproximadamente 150 mg por día hasta aproximadamente 180 mg por día, de aproximadamente 180 mg por día hasta aproximadamente 210 mg por día, de aproximadamente 210 mg por día hasta aproximadamente 240 mg por día, de aproximadamente 240 mg por día hasta aproximadamente 270 mg por día, de aproximadamente 270 mg por día hasta aproximadamente 300 mg por día, de aproximadamente 300 mg por día hasta aproximadamente 360 mg por día, de aproximadamente 360 mg por día hasta aproximadamente 420 mg por día, de aproximadamente 420 mg por día hasta aproximadamente 480 mg por día o de aproximadamente 480 mg hasta aproximadamente 600 mg por día.
En algunas formas de realización, los métodos proporcionan • una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva del inhibidor de la a- glucosidasa en una dosis de aproximadamente 10 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la ct-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 30 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 40 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 50 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg tres veces por día. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg por día hasta aproximadamente 150 mg por día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o menos. En algunas formas de realización, el inhibidor de la a-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg por día hasta aproximadamente 300 mg por día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o más.
La cantidad del ingrediente activo (por ej . , inhibidor de la cc-glucosidasa) gue puede combinarse con materiales portadores para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del huésped a ser tratado y el modo de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener de aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 95 % del ingrediente activo (p/p) . En otras formas de realización, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 80 % del ingrediente activo.
Los entendidos en la técnica saben gue los niveles de la dosis pueden variar en función del inhibidor de la a-glucosidasa específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos colaterales. Los entendidos en la técnica determinan con facilidad las dosis preferentes para un inhibidor de la a-glucosidasa particular, usando diversos medios . Un medio típico es medir la potencia fisiológica de un determinado agente activo.
En muchas formas de realización, se administran dosis múltiples de un inhibidor de la a-glucosidasa . Por ejemplo, los métodos proporcionan una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva del inhibidor de la a-glucosidasa una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow) , una vez por semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod) , diariamente (qd) , dos veces por día (qid) o tres veces por día (tid) , en un período de tiempo que abarca desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más .
Terapias combinadas con timosina-a ' En algunas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de timosina-a. La timosina-a (Zadaxin™) se administra en general por inyección subcutánea. La timosina-a se puede administrar tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, en forma continua o sustancialmente continua durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En muchas formas de realización, la timosina-a se administra dos veces por semana durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Las dosis efectivas de la timosina-a abarcan desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 mg, por ej . , desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1,0 mg, desde aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,5 mg, desde aproximadamente 1,5 mg hasta aproximadamente 2,0 mg, desde aproximadamente 2,0 mg hasta aproximadamente 2,5 mg, desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 3,0 mg, desde aproximadamente 3,0 mg hasta aproximadamente 3,5 mg, desde aproximadamente 3,5 mg hasta aproximadamente 4,0 mg, desde aproximadamente 4,0 mg hasta aproximadamente 4,5 mg o desde aproximadamente 4,5 mg hasta aproximadamente 5,0 mg. En las formas de realización particulares, la timosina-a se administra en dosis que contienen una cantidad de 1,0 mg ó 1,6 mg.
La timosina-a se puede administrar en un período de tiempo que abarca de aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más. En una forma de realización, la timosina-a se administra durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con interferón\es En muchas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de un agonista del receptor del interferón. En algunas formas de realización, un compuesto descripto en la presente y un agonista del receptor del interferón tipo I o III se coadministran en los métodos de tratamiento descriptos en la presente con anterioridad. Los agonistas del receptor del interferón tipo I adecuados para uso en la presente incluyen cualquier interferón-a (IFN-a) . En ciertas formas de realización, el interferón-cc es un interferón-a pegilado. En otras formas de realización, el interferón-a es un interferón de consenso, tal como INFERGEN® interferón alfacon-1. En otras formas de realización, el interferón-a es un interferón de consenso monopegilado (30 kD, lineal) .
Las dosis efectivas de IFN-a abarcan desde aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 27 µg, desde aproximadamente 3 UM hasta aproximadamente 10 UM, desde aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 180 µg o desde aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 90 µg. Las dosis efectivas de IFN-a de consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 µg, aproximadamente 6 µg, aproximadamente 9 µg, aproximadamente 12 µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 18 µg, aproximadamente 21 µg, aproximadamente 24 µg, aproximadamente 27 µg o aproximadamente 30 µg de la droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a y IFN-a2b abarcan de 3 unidades por millón (UM) a 10 UM por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a pegilado PEGASYS® contienen una cantidad de aproximadamente 90 µg ..a 270 µg o aproximadamente 180 µg, de la droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2b pegilado PEG-INTRON® contienen una cantidad de aproximadamente 0,5 µg a 3,0 µg de la droga por kg de peso corporal por dosis. Las dosis efectivas de interferón de consenso pegilado (PEG-CIFN, PEGilated Consensúe Interferón) contienen una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 90 µg o de aproximadamente 27 µg hasta aproximadamente 60 µg o aproximadamente 45 µg, del peso del aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN. Las dosis efectivas de CIFN monopegilado (30 kD, lineal) contienen una cantidad de aproximadamente 45 µg hasta aproximadamente 270 µg o aproximadamente 60 µg hasta aproximadamente 180 µg o aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 120 µg, de la droga por dosis. El IFN-a se puede administrar diariamente, día por medio, una vez por semana, tres veces por semana, semana por medio, tres veces-por mes, una vez por mes, en forma continua o sustancialmente continua.
En muchas formas de realización, los agonistas del receptor del interferón tipo I o tipo III y/o los agonistas del receptor del interferón tipo II se administran durante un período de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días o aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 3 semanas hasta aproximadamente 4 semanas o aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 2 meses o aproximadamente 3 meses hasta aproximadamente 4 meses o aproximadamente 4 meses hasta aproximadamente 6 meses o aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 8 meses o aproximadamente 8 meses hasta aproximadamente 12 meses o al menos un año y se pueden administrar por períodos más extensos de tiempo. Los regímenes de dosificación pueden incluir administraciones con frecuencias de tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes o una vez por mes. Algunas formas de realizaciones proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, en los cuales se administra al paciente la dosis deseada de IFN-a por vía subcutánea mediante suministro en bolo qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes o una vez por mes o se administra al paciente por vía subcutánea en el día con un suministro continuo o sustancialmente continuo, durante el término deseado de tratamiento. En otras formas de realización, se puede llevar a la práctica cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, en los cuales se administra al paciente una dosis deseada de IFN-cc pegilado (PEG-IFN-a) por vía subcutánea mediante suministro en bolo qw, qow, tres veces por mes o una vez por mes durante el término deseado de tratamiento.
En otras formas de realización, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista del receptor del interferón tipo II en los métodos de tratamiento de las formas de realización. Los agonistas del receptor del interferón tipo II adecuados para uso en la presente incluyen cualquier interferón-? (IFN-?) .
Las dosis efectivas del IFN-? pueden abarcar desde aproximadamente 0,5 µg/m2 hasta aproximadamente 500 µg/m2, por lo general desde aproximadamente 1,5 µg m2 hasta 200 µg/m2, dependiendo del tamaño del paciente. Esta actividad se basa en 106 unidades internacional (UI) por 50 µg de proteína. El IFN-? se puede administrar diariamente, día por medio, tres veces por semana o en forma continua o sustancialmente continua.
En las formas de realización específicas de interés, el IFN-? se administra a un individuo en una forma de dosis unitaria desde aproximadamente 25 µg hasta aproximadamente 500 µg, desde aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 400 µg o desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg. En formas de realización particulares de interés, la dosis es aproximadamente 200 µg de IFN-?. En muchas formas de realización de interés, se administra IFN-ylb.
Cuando la dosis es 200 µg de IFN-? por dosis, la cantidad de IFN-? por peso corporal (tomando como referencia un rango de peso corporal de aproximadamente 45 kg hasta aproximadamente 135 kg) abarca desde aproximadamente 4,4 µg de IFN-? por kg de peso corporal hasta aproximadamente 1,48 µg de IFN-? por kg de peso corporal .
El área de superficie corporal de un determinado individuo en general cubre desde aproximadamente 1,33 m2 hasta aproximadamente 2,50 m2. Por ende, en muchas formas de realización, una dosis de IFN-? abarca desde aproximadamente 150 µg/m2 hasta aproximadamente 20 µg m2. Por ejemplo, una dosis de IFN-? abarca desde aproximadamente 20 µg/m hasta aproximadamente 30 g/m2, desde aproximadamente 30 µg/m2 hasta aproximadamente 40 g/m2, desde aproximadamente 40 µg/m2 hasta aproximadamente 50 g/m2, desde aproximadamente 50 µg/m hasta aproximadamente 60 µg/m2/ desde aproximadamente 60 µg/m2 hasta aproximadamente 70 g/m2, desde aproximadamente 70 µg/m2 hasta aproximadamente.80 µg/m2, desde aproximadamente 80 µ /??2 hasta aproximadamente 90 µg/m2, desde aproximadamente 90 µg/m2 hasta aproximadamente 100 µg/m, desde aproximadamente 100 µg/m hasta aproximadamente 110 µg/m2, desde aproximadamente 110 µg/m2 hasta aproximadamente 120 µg/m2, desde aproximadamente 120 µg/m2 hasta aproximadamente 130 µg/m2, desde aproximadamente 130 µg/m2 hasta aproximadamente 140 µg/m o desde aproximadamente 140 µg/m2 hasta aproximadamente 150 µg/m2. En algunas formas de realización, los grupos de dosificación abarcan desde aproximadamente 25 µg/m hasta aproximadamente 100 µg/m2. En otras formas de realización, los grupos de dosificación abarcan desde aproximadamente 25 µg/m2 hasta aproximadamente 50 µg m2.
En algunas formas de realización, se administra un agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III en un primer régimen de dosificación, seguido de un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III (también denominado en la presente bajo la expresión "régimen de inducción") en general implica la administración de una dosis superior del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. Por ejemplo - en el caso del IFN-a de consenso Infergen® (CIFN, Consensus IFN-a) - el primer régimen de dosificación comprende administrar CIFN hasta aproximadamente 9 . µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 18 µg o aproximadamente 27 µg. El primer régimen de dosificación puede comprender un único evento de dosificación o al menos dos o más eventos de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III se puede administrar diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes o en forma continua o sustancialmente continua.
El primer régimen de dosificación del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III se administra durante un primer período de tiempo que puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas o al menos aproximadamente 12 semanas .
El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III (también denominado en la presente por medio de la expresión "la dosis de mantenimiento") en general implica la administración de una cantidad inferior del agonista del receptor del interferón. tipo I o tipo III. Por ejemplo, en el caso del CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende administrar CIFN en una dosis de al menos aproximadamente 3 g, al menos aproximadamente 9 µg, al menos aproximadamente 15 µg o al menos aproximadamente 18 µg. El segundo régimen de dosificación puede comprender un único evento de dosificación o al menos dos o más eventos de dosificación.
El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III se puede administrar diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes o en forma continua o sustancialmente continua.
En algunas formas de realización - cuando se administra un régimen de dosificación de "inducción" /"mantenimiento" del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III - se incluye una dosis "de cebado" de un agonista del receptor del interferón tipo II (por ej . , IFN-?) . En estas formas de realización, el IFN-? se administra durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días o de aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. Este período de tiempo se conoce como la "fase de cebado".
En algunas de estas formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo II continúa durante todo el período de tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo I o tipo III. En otras formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo II es interrumpido antes de la finalización del tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo I o tipo III. En estas formas de realización, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo II (inclusive la "fase de cebado") es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días hasta aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 ' días hasta aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. En incluso otras formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo II se interrumpe una vez que se inicia el tratamiento con el agonista del receptor del interferon tipo I o tipo III.
En otras formas de realización, el agonista del receptor del interferon tipo I o tipo III se administra en un único régimen de dosificación. Por ejemplo - en el caso del CIFN -la dosis del CIFN abarca, en general, un rango de aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 15 µg o de aproximadamente 9 µg hasta aproximadamente 15 µg. La dosis del agonista del receptor del interferon tipo I o tipo III se administra, en general, diariamente, día por medio, tres veces por semana, semana por medio, tres veces por mes, una vez por mes o en forma sustancialmente continua. La dosis del agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III se administra durante un período de tiempo que puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente 24 semanas a al menos aproximadamente 48 semanas o más.
En algunas formas de realización - cuando se administra un único régimen de dosificación de un agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III - se incluye una dosis "de cebado" de un agonista del receptor del interferón tipo II (por e . , IFN-?) . En estas formas de realización, el IFN-? se administra durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días o de aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. Este período de tiempo es conocido como la "fase de cebado". En algunas de estas formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo II continúa durante todo el período de tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. En otras formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo II es interrumpido antes de la finalización del tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. En estas formas de realización, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo II (inclusive la "fase de cebado") es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días hasta aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 días hasta aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. En incluso otras formas de realización, el tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo II es interrumpido una vez que se inicia el tratamiento con el agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III. En formas de realización adicionales, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor del interferón tipo I o III y un agonista del receptor del interferón tipo II durante el tiempo deseado de tratamiento, en los métodos descriptos en la presente. En algunas formas de realización, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3, un interferón-a y un interferón-? durante el tiempo deseado de tratamiento, en los métodos descriptos en la presente.
En algunas formas de realización, la invención proporciona métodos que usan una cantidad de un agonista del receptor del interferón tipo I o tipo III, un agonista del receptor del interferón tipo II y un compuesto inhibidor de NS3 , efectiva para el tratamiento de infección por VHC en un paciente. Algunas formas de realización proporcionan métodos que usan una cantidad efectiva de un IFN-a, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de infección por VHC en un paciente. Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de un IFN-a de consenso, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3, en el tratamiento de infección por VHC en un paciente. En general, · se proporciona una cantidad efectiva de un interferón de consenso (CIFN) e IFN-? adecuada para el uso en los métodos de las formas de realización en una proporción de dosis de 1 µg de CIFN: 10 µg de IFN-?, en donde tanto el CIFN como el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas .
En una forma de realización, la invención proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® e IFN-? en el tratamiento de infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 30 µg, de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod,. tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua,' en combinación con una dosis de lFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta, aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-a de consenso INFERGEN® e lFN-? en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 g de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® e IFN-? en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg de droga por dosis de INFERGEN®, - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 50 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes-, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 200 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IFN-? -por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-a de consenso pegilado e lFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 µg hasta aproximadamente 60 g en peso del aminoácido del CIFN por dosis de PEG-CIFN - por vía subcutánea - qw', qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw o administradas en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 24 µg en peso del aminoácido del CIFN por dosis de PEG-CIFN - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 g de droga por semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. En general, se proporciona una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c e IFN-?, adecuada para uso en los métodos de las formas de realización, en una proporción de dosis de 1 millón de unidades (MU) de IFN-a 2a ó 2b ó 2c : 30 ? de IFN-y, cuando tanto el IFN-a 2a ó 2b ó 2c como el IFN-? son especies no pegiladas o no glicosiladas . Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c, que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU hasta aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 600 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-a 2a ó 2b ó 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c - por vía subcutánea -qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de lFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2a pegilado PEGASYS® e lFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 360 µg de droga por dosis de PEGASYS® - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de lFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas por vía subcutánea, qd, qod, tiw o biw o administrada en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2a pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg de droga por dosis de PEGASYS® - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas -por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o administrada en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-a2b pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,75 µg hasta aproximadamente 3 , 0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1.000 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o administrada en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-a2b pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1,5 ^g de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® - por vía subcutánea -qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis semanal total de lFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana, administrada en dosis divididas - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o administrada en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal ' que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN®, administrado por vía subcutánea qd o tiw; 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de. 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en -la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; 25 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; 200 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 25 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos ' descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea qd o tiw; y 200 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas .
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar, a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 100 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ,- y un .régimen de 100 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 50 ig de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas .
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 150 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 150 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que' comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con . anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 200 g de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 200 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 50 g de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 ; y un régimen de 200 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw; y ribavirina administrada por vía oral qd, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta forma de. realización, la ribavarina se administra en una cantidad de 1000 mg para, los individuos que pesan menos de 75 kg y de 1200 mg para los individuos que pesan 75 kg o más. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de IFN'-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 50 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, · cuando la duración de la terapia es de 48 semanas.
Una forma de realización proporciona cualquiera de . los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que comprenden administrar a un individuo que padece una infección por VHC una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado-por vía subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de IFN-ylb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tiw, cuando la duración de la terapia es de 48 semanas . Cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente - que implican administrar un inhibidor de NS3 , un agonista del receptor del interferón tipo I (por e . , un IFN-a) y un agonista del receptor del interferón tipo II (por ej . , un IFN-?) - pueden incorporar la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a (por ej . , un antagonista de TNF-a diferente a la pirfenidona o a un análogo de pirfenidona) . A modo de ejemplo, los antagonistas de TNF-a no taxativos que son adecuados para uso con dichas terapias combinadas incluyen ENBREL®, REMICADE® y HU IRA™. Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de ENBREL®; una cantidad efectiva de IFN-a; una cantidad efectiva de IFN-?,- y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ENBREL® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 23 mg por dosis , de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1 µ<3, de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 de aproximadamente 10 µ& hasta aproximadamente 100 µg, de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL® - por vía subcutánea - qd, qod,. tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes, una vez mes por medio o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento. Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de RE ICADE®, una cantidad efectiva de IFN-a, una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 1,0 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 1,5 mg/kg, de aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg, de aproximadamente 2,5 mg/kg hasta aproximadamente 3,0 mg/kg, de aproximadamente 3,0 mg/kg hasta aproximadamente 3,5 mg/kg, de aproximadamente 3,5 mg/kg hasta aproximadamente 4,0 mg/kg o de aproximadamente 4,0 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE® - por vía intravenosa - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o una vez mes por medio o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento.
Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de HUMIRA™, una cantidad efectiva de IFN-a, una cantidad efectiva de lFN-? y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 1 de aproximadamente 1 Mg hasta aproximadamente 10 g, de aproximadamente 10 Mg hasta aproximadamente 100 Mg, de aproximadamente 100 Mg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA1 por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o una vez mes por medio o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento.
Terapias combinadas con pirfenidona En muchas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada, que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 - tal como se describió en la presente con anterioridad - y una cantidad efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas formas de realización, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3 , uno o más agonistas del receptor del interferón y pirfenidona o análogo de pirfenidona, en los métodos de tratamiento de las formas de realización. En ciertas formas de realización, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3 , un agonista del receptor del interferón tipo I y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . En otras formas de realización, se coadministran un compuesto inhibidor de NS3 , un agonista del receptor del interferón tipo I, un agonista del receptor del interferón tipo II y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Los agonistas del receptor del interferón tipo I adecuados para uso en la presente incluyen un lFN-a, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1; lFN-a pegilados, tales como interferón alfa-2á pegilado, interferón alfa-2b pegilado; e interferones de consenso pegilado, tal como interferón de consenso monopegilado (30 kD, lineal) . Los agonistas del receptor del interferón tipo II adecuados para uso en la presente incluyen cualquier interferón-?. La pirfenidona o un análogo de pirfenidona se pueden administrar una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, diariamente o en dosis divididas diariamente, en un rango que oscila entre una vez por día a cinco veces por día, en un período de tiempo que abarca de aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más . Las dosis efectivas de pirfenidona o un análogo específico de pirfenidona incluyen una dosis basada en peso en el rango de aproximadamente 5 mg/kg por día hasta aproximadamente 125 mg/kg por día o una dosis fija de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 3600 mg por día o aproximadamente 800· mg hasta aproximadamente 2400 mg por día o aproximadamente 1000 mg hasta aproximadamente 1800 mg por día o aproximadamente 1200 mg hasta aproximadamente 1600 mg "por día, administrada por vía oral, de una a cinco dosis divididas por día. Otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos específicas de pirfenidona adecuadas para uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas se describen en las patentes estadounidenses n. eS 5.310.562, 5.518.729, 5.716.632 y 6.090.822.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados de manera tal que incluyen coadministrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias combinadas con antagonistas de TNF-a En muchas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 - tal como se describió en la presente con anterioridad - y una cantidad efectiva de antagonista de TNF-a, en terapia combinada, para el tratamiento de una infección por VHC.
Las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a cubren el rango de 0 , 1 ^g a 40 mg por dosis, por ej . , de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 0,5 µg por dosis, de aproximadamente 0,5 µg hasta aproximadamente 1,0 µg por dosis, de aproximadamente 1,0 ^g por dosis hasta aproximadamente 5,0 µg por dosis, de aproximadamente 5,0 µg hasta aproximadamente 10 µg por dosis, de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 20 µg por dosis, de aproximadamente 20 µg por dosis hasta aproximadamente 30 µg por dosis, de aproximadamente 30 µg por dosis hasta aproximadamente 40 µg por dosis, de aproximadamente 40 µg por dosis hasta aproximadamente 50 µg por dosis, de aproximadamente 50 µg por dosis hasta aproximadamente 60 µg por dosis, de aproximadamente 60 µg por dosis hasta aproximadamente 70 µg por dosis, de aproximadamente 70 µg hasta aproximadamente 80 µg por dosis, de aproximadamente 80 µg por dosis hasta aproximadamente 100 µg por dosis, de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 150 µg por dosis, de aproximadamente 150 µg hasta aproximadamente 200 µg por dosis, de aproximadamente 200 µg por dosis hasta aproximadamente '250 µg por dosis, de aproximadamente 250 µg hasta aproximadamente 300 µg por dosis, de aproximadamente 300 µg hasta aproximadamente 400 µg por dosis, de aproximadamente 400 µg hasta aproximadamente 500 µg por dosis, de aproximadamente 500 µg hasta aproximadamente 600 µg por dosis, de aproximadamente 600 µg hasta aproximadamente 700 µg por dosis, de aproximadamente 700 µg hasta aproximadamente 800 µg por dosis, de aproximadamente 800 µg hasta aproximadamente 900 µg por dosis, de aproximadamente 900 µ? hasta aproximadamente 1000 µg por dosis, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por dosis, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg por dosis, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg por dosis, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg por dosis, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg por dosis, de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis o de aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg por dosis.
En algunas formas de realización, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a se expresan como mg/kg de peso corporal . En estas formas de realización, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a son de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por ej . , de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal o de aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal .
En muchas formas de realización, se administra un antagonista de TNF-a durante un período de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días o aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 3 semanas hasta aproximadamente 4 semanas o aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 2 meses o aproximadamente 3 meses hasta aproximadamente 4 meses o aproximadamente 4 meses hasta aproximadamente 6 meses o aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 8 meses o aproximadamente 8 meses hasta aproximadamente 12 meses o al menos un año y se puede administrar por períodos más extensos de tiempo. El antagonista de TNF-a se puede administrar tid, bid, gd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o en forma continua o sustancialmente continua.
En muchas formas de realización, se administran dosis múltiples de un antagonista de TNF-a. Por ejemplo, un antagonista de TNF-a se administra una vez por mes, dos veces por mes, tres veces por mes, semana por medio (qow), una vez por semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, día por medio (qod) , diariamente (qd) , dos veces por día (bid) o tres veces por día (tid) , en forma continua o sustancialmente continua, en un período de tiempo que abarca de aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más .
Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 se administran generalmente en formulaciones separadas. Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 se pueden administrar en forma sustancialmente simultánea o dentro de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días , aproximadamente 7 días o aproximadamente 2 semanas, uno con respecto al otro.
Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de ENBREL® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ENBREL® .que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 23 mg por dosis, de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente ? µg, de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 10 ig, de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o una vez mes por medio o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de REMICADE® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 1,0 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 1,5 mg/kg, de aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg, de aproximadamente 2,5 mg/kg hasta aproximadamente 3,0 mg/kg, de aproximadamente 3,0 mg/kg hasta aproximadamente 3,5 mg/kg, de aproximadamente 3,5 mg/kg hasta aproximadamente 4,0 mg/kg o de aproximadamente 4,0 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, por vía intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o una vez mes por medio o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. ' Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva de HUMIRA™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 1 µ , de aproximadamente 1 µ<3 hasta aproximadamente 10 µg, de aproximadamente 10 µ<3 hasta aproximadamente 100 µgí de aproximadamente 100 µ?t hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA1 por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o tina vez mes por medio o por día o en forma continua . o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias combinadas con timosina-a En muchas formas de realización, los métodos proporcionan una terapia combinada, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió en la presente con anterioridad y una cantidad efectiva de timosina-a en terapia combinada, para el tratamiento de una infección por VHC.
Las dosis efectivas de timosina-a abarcan de aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 mg, por ej . , de aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1,0 mg, de aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,5 mg, de aproximadamente 1,5 mg hasta aproximadamente 2,0 mg, de aproximadamente 2,0 mg hasta aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 3,0 mg, de aproximadamente 3,0' mg hasta aproximadamente 3,5 mg, de aproximadamente 3,5 mg hasta aproximadamente 4,0 mg, de aproximadamente 4,0 mg hasta aproximadamente 4,5 mg o de aproximadamente 4,5 mg hasta aproximadamente 5,0 mg. En formas de realización particulares, la timosina-a se administra en dosis que contienen una cantidad de 1,0 mg o 1,6 mg. Una forma de realización proporciona un método que usa una cantidad efectiva c¾e timosina-a ZADAXIN™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,6 mg por dosis - por vía subcutánea - dos veces por semana durante el tiempo deseado de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Terapias combinadas con un antagonista de TNF-g y un interferón Algunas formas de realización proporcionan un método para tratar una infección por VHC en un individuo que padece una infección por VHC, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a, y una cantidad efectiva de uno o más interferones . Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de lFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-? - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes , una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o' biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1000 µg de droga por semana en dosis divididas, administradas por vía subcutánea, qd, qod, tiw, biw o administradas en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista -de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana en dosis divididas, administradas por vía subcutánea, qd, qod, tiw, biw o administradas en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® y un antagonista de TNF-a en el tratamiento de infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 30 µg, de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN® y un antagonista de TNF-a en el tratamiento de infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 9 |ig, de droga por dosis de INFERGEN® - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez por mes o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 µg hasta aproximadamente 60 µg en peso del aminoácido del CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a -por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a .de consenso , pegilado y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 24 µg en peso del aminoácido del CIFN por dosis de PEG-CIFN - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a -por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende' administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU hasta aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c - por vía subcutánea - qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un de antagonista TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de iFN-a 2a, 2b ó 2c por vía subcutánea, qd, qod, tiw, biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a 2a ó 2b ó 2c y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IFN-a 2a, 2b ó 2c por vía subcutánea qd, qod, tiw, biw o por día o en formá continua o sustancialmente continua, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-a - por vía subcutánea -qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2a pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 360 µg, de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que . contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2a pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg, de droga por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a -por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2b pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,75 µg hasta aproximadamente 3,0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® - por vía subcutánea - gw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a -por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, modificados para usar una cantidad efectiva de IFN-a2b pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® - por vía subcutánea - qw, qow, tres veces por mes o por mes, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a - por vía subcutánea - qd, qod, tiw o biw o por día o en forma continua o sustancialmente continua, durante el tiempo deseado de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias combinadas con otros agentes antivirales Otros agentes tales como inhibidores de la NS3 helicasa del VHC también son drogas apropiadas para la terapia combinada y se contemplan para uso en las terapias combinadas descritas en la presente. Las ribozimas tales como Heptazyme y los oligonucleótidos fosforotioato que son complementarios a las secuencias proteicas del VHC y que inhiben la expresión de proteínas de núcleo viral también son adecuadas para el uso en las terapias combinadas descritas en la presente. En algunas formas de realización, el\los agenteXs antiviralXes adicionalXes se administraXn durante todo el curso de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 descripto en la presente y el inicio y la finalización de los períodos de tratamiento coinciden. En otras formas de realización, el\los agenteXs antiviralXes adicionalXes se administraXn durante un período de tiempo que se superpone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, por ej . , el tratamiento con elXlos agenteXs antiviralXes adicionalXes comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con elXlos. agenteXs antiviralXes adicionalXes comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 ; el tratamiento con elXlos agenteXs antiviralXes adicionalXes comienza después del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 ; o el tratamiento con elXlos agenteXs antiviralXes adicionalXes comienza antes del inicio del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de la finalización del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. El compuesto inhibidor de NS3 se puede administrar en forma conjunta (es decir, de manera simultánea en formulaciones separadas; de manera simultánea en la misma formulación; administrarse en formulaciones separadas y en aproximadamente 48 horas, en aproximadamente 36 horas, en aproximadamente 24 horas, en aproximadamente 16 horas, en aproximadamente 12 horas, en aproximadamente 8 horas, en aproximadamente 4 horas, en aproximadamente 2 horas, en aproximadamente 1 hora, en aproximadamente 30 minutos o en aproximadamente 15 minutos o menos) con uno o más agente\s antiviral\es adicional\es .
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-a se pueden modificar para reemplazar el régimen de lFN-a determinado con un régimen de lFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal), que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-a se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a determinado con un régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) , que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad del50 µg de droga por dosis, por vía subcutánea una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-a se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a determinado con un régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) , que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-a se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a determinado con un régimen de interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -una vez por día o tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo 'de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad, en la presente que proporcionan un régimen de IFN-a se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a determinado con un régimen de interferón alfacon-1 INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día o tres veces por semana, durante todo el . tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-? determinado con un régimen de IFN-?, que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen de lFN-? determinado con un régimen de IFN-?, que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-? determinado con un régimen de IFN-?, que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 g de droga por dosis - por vía subcutánea -tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis- de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento' con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con 'anterioridad en la presente que proporcionan un régimen de antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen de antagonista de TNF determinado, con un régimen de antagonista de TNF que comprende administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado del grupo de: (a) etanercept, en una cantidad de 25 mg de droga por dosis -por vía subcutánea - dos veces por semana, (b) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis por vía intravenosa en las semanas' 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (c) adalimumab, en una cantidad de 40 mg de droga por dosis - por vía subcutánea -una vez por semana o una vez cada 2 semanas; durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a ~ de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e lFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un' régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a. e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8. días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e lFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-cc e lFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e. lFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, por vía subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana; durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-cc e IFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a. e IFN-? se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a e lFN-? determinado, con un régimen combinado de IFN-oc e IFN-?, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, lFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a,. IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionados de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad" en la presente que proporcionan un régimen combinado de lFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN^y y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionados de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de .TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una ¦ vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionados de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN- a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) · administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de lFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis -. por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, lFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo dé peso corporal - por vía intravenosa - en las- semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de ínterferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea -una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN- a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen • combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iií) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN- oc, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, lFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg -por vía subcutánea- - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacón-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-ct, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, .IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y . antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis dé interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; (b) administrar una dosis de lFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionados de (i) etañercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis -por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, lFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de lFN-? que contiene una cantidad de 50 g de droga por dosis - por vía subcutánea -tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado, de iFN-a, lFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-• a, IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de, droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas .0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea -una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de 150 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea -una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 µg de 200 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea -una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-ct y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -una vez por día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea -dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-cc y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-a y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - una vez por día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg -por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg -. por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de lFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF, que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg' - por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal -por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que proporcionan un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF se pueden modificar para reemplazar el régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF determinado, con un régimen combinado de IFN-? y antagonista de TNF que, comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis - por vía subcutánea - tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept, en una cantidad de 25 mg -por vía subcutánea - dos veces por semana, (ii) infliximab, en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía intravenosa - en las semanas 0 , 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas o (iii) adalimumab, en una cantidad de 40 mg - por vía subcutánea - una vez por semana o una vez semana por medio, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que incluyen un régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) con un régimen de interferón alfa-2a pegilado, que comprende administrar' una dosis de interferón alfa-2a pegilado, que contiene una cantidad de 180 µg de droga por dosis - por vía subcutánea -una vez por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente que incluyen un régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) se pueden modificar para reemplazar el régimen de IFN-a de consenso monopegilado (30 kD, lineal) con un régimen de interferón alfa-2a pegilado, que comprende administrar una dosis de interferón alfa-2a pegilado, que contiene una cantidad de 1,0 µg a 1,5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis - por vía subcutánea - una vez o dos veces por semana, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar de manera tal que incluyan administrar una dosis de ribavirina, que contiene una cantidad de 400 mg, 800 mg, 1000 mg o 1200 mg de droga - por vía oral - por día, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar de manera tal que incluyan administrar una dosis de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de droga - por vía oral - por día, para los pacientes que tienen un peso corporal inferior a 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de droga - por vía oral - por día, para los pacientes que tienen un peso corporal superior o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS3 determinado, con un régimen inhibidor de NS3 , que comprende administrar una dosis de 0,01 mg a 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS3 determinado, con un régimen inhibidor de NS3 , que comprende administrar una dosis de 0,1 mg a 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS3 determinado, con un régimen inhibidor de NS3, que comprende administrar una dosis dé 1 mg a 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS3 determinado, con un régimen inhibidor de NS3 , que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS5B determinado, con un régimen inhibidor de NS5B, que comprende administrar una dosis de 0,01 mg a 0,1 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS5B determinado, con un régimen inhibidor de NS5B, que comprende administrar una dosis de 0,1 mg a 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS5B determinado, con un régimen inhibidor de NS5B, que comprende administrar una dosis de 1 mg a 10 mg de peso corporal - por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
A modo de ejemplos no taxativos, cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente se pueden modificar para reemplazar el régimen inhibidor de NS5B determinado, con un régimen inhibidor de NS5B, que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg de peso corporal -por vía oral - en forma diaria, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante todo el tiempo de tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.
Identificación del paciente En ciertas formas de realización, el régimen específico de terapia con drogas usado en el tratamiento del paciente con VHC se selecciona de acuerdo con ciertos parámetros de la enfermedad evidenciados por el paciente, tales como, carga viral inicial, genotipo- de la infección por VHC en el paciente, histología hepática y/o etapa de fibrosis hepática en el paciente.
Por ende, algunas formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente, para el tratamiento de la infección por VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente que no respondió al tratamiento, durante 48 semanas. Otras formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente que no responde al tratamiento, quien recibe una terapia de 48 semanas de duración.
Otras formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de infección por VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente con recidiva, quien recibe una terapia de 48 semanas de duración.
Otras formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de infección por VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente que no ha recibido tratamiento y est infectado con VHC de genotipo I, quien recibe una terapia de 48 semanas de duración.
Otras formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de infección por VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente que no ha recibido tratamiento y está infectado con VHC de genotipo 4, quien recibe una terapia de 48 semanas de duración.
Otras formas de realización proporcionan cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de infección por VHC, en donde el método determinado se modifica para tratar un paciente que no ha recibido tratamiento y está infectado con VHC de genotipo I, quien tiene una alta carga viral (HVL, High Viral Load) - es decir, una carga viral de VHC mayor a 2 x 106 copias del genoma del VHC por mi de suero - y recibe una terapia de 48 semanas de duración.
Una forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente con estado avanzado o severo de fibrosis hepática, de acuerdo con los puntajes 3 o 4 del sistema de Knodell y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 60 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente un año o aproximadamente 36 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 24 semanas o al menos aproximadamente 30 semanas o al menos aproximadamente 36 semanas o al menos aproximadamente 40 semanas o al menos aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 60 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente con estado avanzado o severo de fibrosis hepática, de acuerdo con los puntajes 3 o 4 del sistema de Knodell y luego (2) administrar, al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de tiempo de aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 48 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de tiempo aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 60 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente un año o aproximadamente 36 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 24 semanas o al menos aproximadamente 30 semanas o al menos aproximadamente 36 semanas o al menos aproximadamente. 40 semanas o al menos aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 60 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un periodo de aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 48 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y que muestra fibrosis hepática nula o de etapa inicial de acuerdo con los puntajes 0, 1, ó 2 del sistema de Knodell y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 60 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente un año o aproximadamente 36 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 24 semanas o al menos aproximadamente 30 semanas o al menos aproximadamente 36 semanas o al menos aproximadamente 40 semanas o al menos aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 60 semanas.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y que muestra fibrosis hepática nula o de etapa inicial de acuerdo con los puntajes 0, 1, ó 2 del sistema de Knodell y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 48 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de aproximadamente 20 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente 40 semanas o hasta aproximadamente 20 semanas o hasta aproximadamente 24 semanas o hasta aproximadamente 30 semanas o hasta aproximadamente 36 semanas o hasta aproximadamente 48 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga, viral inicial menor o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de aproximadamente 20 semanas hasta aproximadamente 24 semanas. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene infección por VHC de genotipo 1 y una carga viral inicial menor o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi de suero del paciente y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un período de aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 48 semanas. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado, se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC de genotipo 2 ó 3 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado, durante un periodo de aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 60 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente un año o aproximadamente 36 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 24 semanas o al menos aproximadamente 30 semanas o al menos aproximadamente 36 semanas o al menos aproximadamente 40 semanas o al menos aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 60 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC de genotipo 2 ó 3 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de aproximadamente 20 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente 40 semanas o hasta aproximadamente 20 semanas o hasta aproximadamente 24 semanas o hasta aproximadamente 30 semanas o hasta aproximadamente 36 semanas o hasta aproximadamente 48 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC de genotipo 2 ó 3 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de aproximadamente 20 semanas hasta aproximadamente 24 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC de genotipo 2 ó 3 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de al menos aproximadamente 24 semanas.
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC de genotipo 1 ó 4 y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de aproximadamente 24 semanas hasta aproximadamente 60 semanas o aproximadamente 30 semanas hasta aproximadamente un año o aproximadamente 36 semanas hasta aproximadamente 50 semanas o aproximadamente 40 semanas hasta aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 24 semanas o al menos aproximadamente 30 semanas o al menos aproximadamente 36 semanas o al menos aproximadamente 40 semanas o al menos aproximadamente 48 semanas o al menos aproximadamente 60 semanas .
Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que padece una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 del VHC y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de aproximadamente 20 semanas hasta aproximadamente 50 semanas. Otra forma de realización proporciona cualquiera de los métodos descriptos con anterioridad en la presente para el tratamiento de una infección por VHC, en donde el método determinado se modifica de manera tal que incluye los pasos de: (1) identificar un paciente que padece una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 del VHC y luego (2) administrar al paciente la terapia con drogas del método determinado durante un período de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas .
Sujetos aptos para el tratamiento Cualquiera de los regímenes de tratamiento mencionados con anterioridad en la presente se pueden administrar a los individuos con un' diagnóstico de infección por VHC. Cualquiera de los regímenes de tratamiento mencionados con anterioridad en la presente se pueden administrar a los individuos que no respondieron al tratamiento previo por infección por VHC ("pacientes que fracasaron ante el tratamiento", inclusive los pacientes sin respuesta al tratamiento y los pacientes con recidiva) .
Los individuos que fueron clínicamente diagnosticados con infección por VHC son de particular interés en muchas formas de realización. Los individuos que están infectados por el VHC se identifican por tener ARN del VHC en sangre y/o por tener anticuerpos anti-VHC en suero. Dichos individuos incluyen los individuos con anti-VHC positivo por ELISA y los individuos con un ensayo de inmunotransferencia recombinante (RIBA, Recombinant Immunoblot Assay) positivo. Dichos individuos pueden tener incluso - aunque no necesariamente -niveles elevados de ALT, en suero.
Los individuos que fueron clínicamente diagnosticados con infección por VHC incluyen los individuos sin tratamiento previo (por ej . , los individuos que no recibieron tratamiento previo para el VHC, en particular quienes no recibieron terapia previa basada en IFN-a y/o ribavirina) y los individuos que no respondieron al tratamiento previo para el VHC (pacientes "que fracasaron ante el tratamiento"). Los pacientes que fracasaron ante el tratamiento incluyen los pacientes sin respuesta al tratamiento (es decir, los individuos en los cuales' los títulos del VHC no se redujeron de manera significativa o suficiente, a causa de un tratamiento previo para el VHC; por ej . , una monoterapia previa de IFN- , una terapia combinada previa de IFN-cx y ribavirina o una terapia combinada previa de IFN-a pegilado y ribavirina) ; y los pacientes con recidiva (es decir, los individuos que recibieron tratamiento previo para el VHC -por ej . , que recibieron una monoterapia previa de IFN-a, una terapia combinada previa de IFN-a y ribavirina o una terapia combinada previa de IFN-a pegilado y ribavirina - en quienes los títulos del VHC se redujeron, pero posteriormente se incrementaron) .
En las formas de realización de interés particulares, los individuos tienen una titulación del VHC de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5 x 105 o al menos aproximadamente 105 o al menos aproximadamente 2 x 106 copias del genoma del VHC por mililitro de suero. El paciente puede estar infectado con cualquier genotipo del VHC (genotipo 1, inclusive la y Ib, 2, 3, 4, 6, etc., y subtipos, por e . , 2a, 2b, 3a, etc.), en particular con un genotipo difícil de tratar, tal como genotipo 1 del VHC y subtipos y cuasiespecies particulares del VHC.
Son también de interés los individuos con VHC positivo (tal como se describió en la presente con anterioridad) que exhiben fibrosis severa o cirrosis en fase temprana (no descompensada; de la clase A o clase inferior de acuerdo, con el sistema de Child-Pugh) o cirrosis más avanzada (descompensada; de la clase B o C de acuerdo con el sistema de Child-Pugh) debido a infección crónica por VHC y que son virémicos a pesar de haber recibido tratamiento anti-viral previo con terapias basadas en IFN-a o que no pueden tolerar terapias basadas en IFN-a o que tienen alguna contraindicación a dichas terapias . En las formas de realización de interés particulares, los individuos con VHC positivo con fibrosis hepática de etapa 3 o 4 de acuerdo con el sistema de puntuación METAVIR son aptos para el tratamiento con los métodos descriptos en la presente. En otras formas de realización, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos de las formas de realización son pacientes con cirrosis descompensada, con manifestaciones clínicas, inclusive pacientes con cirrosis hepática muy avanzada y los que esperan transplante de hígado. En otras formas de réalización, los individuos aptos para el tratamiento con los métodos descriptos en la presente incluyen pacientes con grados menos severos de fibrosis, inclusive los que padecen de fibrosis en fase temprana (etapas 1 y 2 de los sistemas de puntuación METAVIR, de Ludwig y de Scheuer; o etapas 1, 2 ó 3, en el sistema de puntuación de Ishak) .
Preparación de inhibidores de NS3 METODOLOGÍA Los inhibidores de la proteasa del VHC en las siguientes secciones se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos y esquemas ilustrados en cada sección. Las numeraciones de cada una de las siguientes secciones de preparación del inhibidor de NS3 se refieren solamente a esa sección específica y no deberían relacionarse o confundirse con las mismas numeraciones de otras secciones .
PREPARACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS N-ARIL TERC-LEUCINA Procedimiento general: 1-1 Se desgasificó una suspensión de 3-iodopiridina (156 mg; 0,76 mmol; 1,0 eq) , L-terc-leucina (200 mg; 1,53 mmol; 2,0 eg) , carbonato de potasio (316 mg; 2,29 mmol; 3,0 eg) y ioduro de cobre (I) (29 mg; 0,15 mmol; 0,2 eg) en terc-butanol (5 mi) mediante purga con nitrógeno durante 5 minutos a 40 °C en un tubo de reacción presurizado. El tubo presurizado se selló y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó luego, in vacuo. El residuo se absorbió en gel de sílice (1 mi) , se colocó en una columna de gel de sílice y se purificó, eluyéndolo con metanol : diclorometano (1:9) para obtener 120 mg (75 %) del producto deseado. 1H NMR [Hydrogen-1 Nuclear Magnetic Resonance, resonancia magnética nuclear.de hidrógeno-1] (250 MHz, MeOD) d 8,21 (d, J = 8,07 Hz, 1H) ; 7,14 - 8,31 (m, 3H) ; 3,81 (s, 1H) ; 1,13 (s, 9H) .
[0421] LC-MS con pureza del 74 % (UV) ; tR 0,90 min m/z [M +H]+ 209,05. 1-2 Procedimiento de acuerdo con lo descripto para 1-1. Producto: 745 mg (67 %) . 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 6,97 - 7,06 (m, 1H) ; 6,84 (qq, 1H) ; 6,73 - 6,81 (m, 1H) ; 3,73 (s, 1H) ; 1,10 (d; J = 0,92 Hz; 9H) . LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 2,15 min m/z [M +H] + 294,00. 1-3 Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 137 mg (50 %) . ¦1H MR (250 MHz, CL0R0F0RM0-d) 5. 7,27 - 7,36 (m, 1H) ; 7,08 (dd; J = 0,84; 7,69 Hz; 1H) ; 6,94 - 7,02 (m, 1H) ; 6,86 (dt; J = 1,16; 8,19 Hz ; 1H) ; 3,85 (s, 1H) ; 3,58 - 3,79 (m, 4H) ; 2,84 - 3,13 (m, 4H) ; 1,11 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 91 % (UV) ; tR 1,81 min m/z [M +H] + 357,05.
Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 414 mg (97 %) . 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,23 (d; J=8,68 Hz; 2 H) 6,57 (d; J=8,68 Hz; 2 H) ; 3,76 (s, 1 H) ; 3,67 (br . ' s . , 8 H) ; 1, 08 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 92 % (UV) ; tR 1,60 min m/z [M +H] + 321,10. 1-5 Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 276 mg (58 %) . 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,29 - 7,39 (m, 1H) ; 7,06 -7,15 (m, 1H) , 6,97 - 7,06 (m, 1H) ; 6,82 - 6,93 (m, 1H) ; 3,86 (s, 1H) ; 3,68 - 3,79 (m, 4H) ; 2,96 - 3,05 (m, 4H) ; 1,12 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 94 % (UV) ; tR 1,94 min m/z [M +H] + 357,05. 1-6 Procedimiento de acuerdo con lo descripto para l-l. Producto: 61 mg (10 %) . 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,54 (d, J=8,68 Hz; 2 H) 6,69 (d; J=8,38 Hz; 2 H) ;. 4,58 - 4,76 (m, 1 H) ; 3,89 (br. s., 1 H) ; 3,43 - 3,57 (m, 4 H) ; 2,86 - 3,00 (m, 4 H) ; 1,42 (s, 9 H) ; 1,12 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 89 % (UV) ; tR 2,06 min m/z [M +Na] + 478, 15.
Procedimiento de acuerdo con lo descripto para 1-1. Producto: 234 mg (55 %) . 1H NMR (250 MHz, MeOD) d ppm 7,10 - 7,20 (m, 1 H) ; 6,99 -7,10 (m, 2 H) ; 6,77 - 6,91 (m, 1 H) ; 3,64 (br. s., 1 H) ; 3,51 (t; J=6,93 Hz; 2 H) ; 2,60 (t; J=6,85 Hz; 2 H) ; 2,34 (s, 6 H) ; 1,05 - 1,13 (m, 9 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) ; tR 1,16 min m/z [M +H] + 322,10. 1-8 Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 64,7 mg (40 %) . 1H NMR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d 7,17 (t; J = 8,15 Hz ; 1H) ; 6,53 - 6,67 (m, 2H) ; 6,50 (S, 1H) ; 3,78 (S, 1H) ; 1,05 - 1,15 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 85 % (UV) ; tR 2,18min m/z [M +H] + 292,00.
Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 1,22 g (86 %) . 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,56 - 7,86 (m, 2H) ; 6,29 -6,70 (m, 2H) ; 3,63 - 3,86 (m, 3H) ; 3,03 - 3,39 (m, 1H) ; 0,95 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 90 % (UV) ; tR 1,26 min m/z [M +H] + 266,10.
Procedimiento de acuerdo con lo descripto para I-l. Producto: 250 mg (58 %) . 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,16 (t; J=7,92 Hz; 1 H) ; 6,68 - 6,78 (m, 2 H) ; 6,63 (d; J=8,22 Hz; 1 H) ; 4,44 -4,60 (m, 4 H); 4,33 - 4,41 (m, 2 H) ; 3,78 (s, 1 H) ; 3,47 -3,54 (m, 2 H) ; 1,29 - 1,35 (m, 3 H) ,- 1,12 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 93 % (UV) ; tR 1,87 min m/z [M +H] + 322,20.
Procedimiento de acuerdo con lo descripto para 1-1. Producto: 287 mg (79 %) . 1H MR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d 7,67 - 7,81 (m, 2H) ; 7,41 (d; J = 8,83 Hz; 2H) ; 6,71 (d; J = 8,83 Hz; 2H) ; 6,40 - 6,46 (m, 1H) ; 3,79 (s, 1H) ; 2,08 (d; J = 10,20 Hz; .1H) ; 1,05 -1, 18 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 93 % (UV) ; tR l,77min m/z [ +H] + 274,15.
Síntesis de intermediarios de isoindolina Preparación de l-N-Boc-5-amino-isoindolina Esquema de reacción: Boc30 Etapa 1: 5-nitro-isoindolina (1-12) Se agitó una solución de isoindolina (3,9 g; 32,8 mmol; 1,0 eq. ) en diclorometano (20 mi) a -20 °C con exclusión de humedad, mientras se agregaba ácido sulfúrico (98 %; 16,0 mi) gota a gota. Se permitió que la mezcla de dos capas alcanzara los 20 °C y luego se extrajo el dxclorometano al vacío.
La solución de color marrón claro resultante se agitó y se mantuvo por debajo de los 20 °C mientras se agregaba ácido nítrico (70 %; 3,9 mi) gota a gota. La solución de color rojo anaranjado claro resultante se agregó con agitación a agua con hielo(300 mi) y éter terc-butilmetílico (100 mi) . Se agregó carbonato de hidrógeno sódico (59 g) por partes y, finalmente, hidróxido de sodio acuoso 4M (10 mi).
Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter terc-butilmetílico (4 x 150 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron, formando una goma de color marrón rojizo (4,6 g; 85 %) que se usó en la siguiente etapa, sin purificación. 1H MR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8,05 - 8,19 (m, 2 H) ; 7,38 (d; J=8,83 Hz; 1 H) ; 4,32 (s, 4 H) ; 2,14 (br. s., 1 H) . Etapa 2: 2-N-boc-5-nitro-isoindolina (1-13) Se disolvió 5-nitroisoindolina (4,6 g; 28,0 mmol; 1,0 eq. ) en piridina seca (10 mi) y diclorometano (25 mi) (se advirtió precipitación) . Se agregó bicarbonato di-terc-butílico (6,8 g; 31,2 mmol; 1,1 eq. ) , lo que originó la leve ebullición de la solución. Se dejó reposar la solución durante 3 horas y luego se evaporó al vacío. La goma resultante se trituró con metanol (25 mi) para obtener el producto base, como sólido de color beige claro (5,1 g; 69 %) . 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d pm 8,03 - 8,25 (m, 2 H) ; 7,34 - 7,51 (m, 1 H) ; 4,76 (d; J=15,59 Hz; 4 H) ; 1,53 (s, 9 H) .
Etapa 3: 2-N-boc-5-amino-isoindolina (1-14) Se disolvió 2-N-Boc-5-nitro-isoindolina (4,45 g; 16,86 mmol; 1,0 eq.) en etanol (300 ml) . La solución se agregó a un matraz de fondo redondo de 1 litro, que contenía 10 % de paladio sobre carbón (1,0 g; 50 % de pasta húmeda). El matraz de reacción se purgó tres veces con gas nitrógeno y otras tres veces con gas hidrógeno. El matraz fue conectado a un hidrogenador para que pudiera monitorearse el volumen de hidrógeno consumido. Después de 20 minutos, se detuvo la absorción del hidrógeno. La reacción se detuvo y el análisis por cromatografía en capa fina (diclorometano puro) reveló que la reacción había finalizado. El catalizador se. separó por filtración y el solvente se extrajo al vacío para obtener 4,4 g (99 % corregido por etanol residual) del compuesto base semejante al aceite de oliva, que contenía etanol residual. El producto se usó en el siguiente paso, sin purificación adicional . 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,90 - 7,10 (m, 1 H) ; 6,45 - 6,65 (m, 2 H) ; 4,50 - 4,63 (m, 4 H) ; 3,52 (br. s., 2 H) ; 1,51 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) ; tR 0,98 min; m/z [M +H] + 235,10.
Síntesis de isoindolinas 5-sustituidas Esquema de reacción: Etapa la: 5- (Bromoacetilamino) -isoindolina (1-15) Se disolvió 5-amino-isoindolina (3,68 g; 15,7 mmol; 1,0 eq. ) tetrahidrofurano (40 mi) . Se agregó piridina (2,5 mi; 31,4 mmol; 2,0 eq. ) en una sola parte y la mezcla de reacción se enfrió a 0 'C. Se agregó cloruro de bromoacetilo (2,6 mi; 31,4 mmol; 2,0 eq. ) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 15 horas adicionales hasta que el análisis por cromatografía líquida y espectrometría de masas (LC-MS,' Liquid Chromatography/Mass Spectrometry) mostró que se había consumido todo el material de partida. El solvente se extrajo al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna rápida (o flash) usando un gradiente de acetato de etilo : heptanos (2:8 a 4:6). Después de combinar las fracciones relevantes y extraer el solvente al vacío, se aislaron 3,5 g (65 %) del compuesto base. 1H MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8,12 - 8,42 (m, 1 H) ; 7,45 - 7,73 (m, 1 H) ; 7,14 - 7,43 (m, 2 H) ; 4,55 - 4,78 (m, 4 H) ; 4,01 - 4,25 (m, 2 H) ; 1,52 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) ; tR 1,28 min m/z [M +H] + 255,00.
Se cargó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite; 40 mg; 1 mmol; 1,3 eq. ) y acetonitrilo (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi. Se agregó metoxietoxietanol (120 mg; 1 mmol; 1,3 eq. ) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 5- (bromoacetilamino) -isoindolina (272 mg; 0,77 mmol; 1,0 eq.) de una vez, seguido de acetonitrilo (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se advirtió que comenzó a formarse una suspensión de color beige claro después de aproximadamente 1 hora. El solvente se extrajo al vacío y el residuo se dividió en agua (10 mi) y éter terc-butilmetílico (10 mi) . Se recogió la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter terc-butilmetílico (10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato de sodio y se filtraron; y el solvente se extrajo al vacío para obtener 309 mg (99 %) del compuesto base como un aceite amarillo que se usó en el siguiente paso, sin purificación.
LC-MS con pureza del 85 % (UV) ; tR 1,85 min m/z [M +Na] + 417,20.
Etapa 2a: -17 ^ Se colocó 5- (bromoacetilamino) -isoindolina (400 mg; 1,12 mmol; 1,0 eq.), morfolina (0,108 ml; 1,24 mmol; 1,1 eq. ) , carbonato de potasio (156 mg; 1,12 mmol; 1,0 eq.) y acetonitrilo (59 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml . La mezcla de reacción se calentó a 80 'C durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió en agua (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se recogió la fase orgánica y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (25 ml) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato de sodio y se filtraron; y el solvente se extrajo al vacío para obtener 380 mg (95 %) del compuesto base como sólido pegajoso grisáceo. 1H NMR (250 MHz, MeOD) d .ppm 7,61 (s, 1 H) ; 7,40 - 7,51 (m, 1 H); 7,21 - 7,29 (m, 1 H) ; 4,57 - 4,67 (m, 4 H) ; 3,74 - 3,81 (m, 4 H) ; 3,18 (s, 2 H) ; 2,53 - 2,66 (m, 4 H) ; 1,53 (s, 9 H) . LC-MS con pureza del 97 % (UV) ; tR l,33min m/z [M +H] + 362,55.
Etapa 3a: 1-18 Se disolvió el intermediario de la etapa 2a (300 mg; 0,761 mmol; 1,0 eq. ) en diclorometano (15 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se dejó entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas más . Después de 2 horas , la LC-MS mostró la conversión completa en el producto deseado. El solvente se extrajo al vacío para obtener 305 mg (99 %) del compuesto base, que se usó en el siguiente paso, sin purificación adicional.
LC-MS con pureza del 100 % (UV) ; tR 0,80 min m/z [M +H] + 295,15 Etapa 3a: 1-19 Se disolvió el intermediario de la etapa 2a (380 mg; 1,05 mmol; 1,0 eq.) en una solución de ácido trifluoroacético :diclorometano (2:8, 5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas adicionales. La LC-MS mostró la conversión completa en el producto deseado. El solvente se extrajo al vacío para obtener 390 mg (99 %) del compuesto base, que se usó en el siguiente paso, sin purificación adicional.
LC-MS con pureza del 100 % (ELS) ; tR 0,24 min m/z [M +H] + 262,10 Síntesis de N- (2, 3-di idro-lH-isoindol-5-il) -2-metoxi-acetamida .trifluoro-acetamida Esquema de reacción: Etapa 1: Se agregó cloruro de metoxiacetilo (562 L; 6,14 mmol; 2,0 eq. ) gota a gota, a una solución de isoindolina (720 mg; 3,07 mmol; 1,0 eq.) y piridina (497 pL; 6,14 mmol; 2,0 eq.) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0 °C; y se agitó durante toda la noche, mientras se dejaba entibiar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y la purificación por cromatografía en columna con gel de sílice - con elusión con acetato de etilo :heptanos (2:8 a 6:4) - formó 850 mg (90 %) del producto deseado. 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,27 (br. s., 1H) ; 7,06 -7,89 (m, 3H) ; 4,45 - 4,85 (m, 4H) ; 3,94 - 4,20 (m, 2H) ; 3,36 - 3, 65 (m, 3H) ; 1, 52 (s, 9H) .
LC- S con pureza del 100 % (UV) ; tR 1,26 min m/z 206,00.
Etapa 2 : Se agregó una solución de TFA [Trifluoroacetic acid, ácido trifluoroacético] en diclorometano a la BOC isoindolina a 0 °C y se agitó durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se utilizó sin purificación adicional.
Síntesis de los productos finales del tripéptido: Procedimiento para la preparación de los análogos del Etapa 1: 1-20 Se agrega CDI [Carbonyldiimidazole, carbonildiimidazol] (0,99 g, 6,12 iranol, 1,5 eq) a una solución de N-BOC-trans-4-hidroxi-L-prolina metil éster (1,00 g, 4,08 mmol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (26 mi) a 0 °C y la agitamos toda la noche, mientras se entibia a temperatura ambiente. Luego se incorporó hidrocloruro de 4-cloroisoindolina (0,74 g, 3,87 mmol, 0,95 eq) a la mezcla de la reacción seguido de trietilamina (1,14 mi, 8,15 mmol, 0,95 eq) y se agitó toda la noche a temperatura ambiental . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (100 mi), luego se lavó con carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado (100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente al vacío. La purificación se hizo por cromatografía en columna rápida, eluyéndola con acetato de etilo : heptanos (2:3) y se obtuvo 1,1 g (66 %) del producto deseado. 1H MR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 6,88 - 7,38 (m, 3H) , 5.29 -5,38 (m, 1H) , 4,66 - 4,81 (m, 4H) , 4,31 - 4,56 (m, 1H) , 3,60 - 3,86 (m, 5H) , 2,36 - 2,60 (m, 1H) , 2,17 - 2,33 (m, 1H) , 1,32 - 1,59 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tR 1,49 min m/z [M +1 - 100]+ 325,00.
Etapa 2: 1-21 Se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (148 mg, 3,53 mmol, 1,5 eq) en agua (5 mi) a la solución del metil éster (1,00 g, 2,35 mmol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano :metanol (2:1, 15 mi) a 0 'C y se agitó durante 15 minutos, antes de dejarla a temperatura ambiente durante dos horas más. La mezcla de la reacción se concentró al vacío. Se agregó acetato de etilo (25 mi) y solución salina (25 mi) y se acidificó la mezcla hasta lograr un pH 3 con ácido clorhídrico 1M. Se separó la capa orgánica y también se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío, para obtenerse 0,85 g (88 %) del producto deseado. 1H MR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,10 - 7,27 (m, 3 H) 5,34 (br. s., 1 H) 4,62 - 4,86 (m, 4 H) 4,49 - 4,62 (m, 1 H) 4,32 - 4,50 (m, 1 H) 3,65 - 3,83 (m, 2 H) 2,43 - 2,63 (m, 1 H) 2,21 - 2,43 (m, 0 H) 1,38 - 1,53 (m, 9 H) .
LC-MS con pureza del 94 % (UV) , tR 1.34 min m/z [M +Na] + 433,10.
Etapa 3 : 1-22 Se añadió diisopropiletilamina (1,08 mi, 6,20 mmol, 3,0 eq) a •una suspensión agitada sobre la prolina anterior (0,85 g, 2,07 mmol, 1,0 eq) y HATU [hexafl orofosfato de O- (7- azabenzotriazol-l-il) -?,?, ' ,?' -tetrametiluronio] (1,18 g, 3,10 mmol, 1,5 eq) en diclorometano (50 mi), a una temperatura de 0 °C. Después de transcurrida 1 hora, se agregó ácido ciclopropanosulfónico ( (IR, 2R) -l-amino-2-etil- ciclopropanocarbonil ) -amida (0,55 g, 2,07 mmol, 1,0 eq) , se agitó toda la noche y se dejó que se entibiara a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con solución salina (50 mi) y después se extrajo la fase acuosa con diclorometano (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación se realizó con cromatografía en columna rápida, eluyéndola con gradiente de metanol : diclorometano (1:99 a 2:98) y después se siguió el mismo procedimiento con gradiente de acetato de etilo: heptanos (7:3) y se obtuvo 0,61 g (47 %) del producto deseado . 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,01 (br. s., 1H) , 6,87 - 7,27 (m, 3H) ,. 5,31 - 5,40 (m, 1H) , 4,62 - 4,87 (m, 4H) , 4,27 (d, J = 7,89 Hz, 1H) , 3,56 - 3,84 (m, 2H) , 2,88 - 3,09 (m, 1H) , 2,26 - 2,56 (m, 2H) , 1,70 (d, J = 5,96 Hz, 1H) , 1,62 (br. s., 2H) , 1,50 (d, J = 3,30 Hz, 9H) , 1,29 - 1,47 (m, 3H) , 1,15 -1,26 (m, 1H) , 0,95 - 1,10 (m, 5H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 2,25 min m/z [M +Na] + 647,25.
Etapa 4: 1-23 Se agregó HCl 4M en dioxano (16 mi) a una solución del derivado de BOC (668 mg, 1,06 mmol, 1,0 eq) a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. Luego se agitó 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche, luego se evaporó la humedad hasta quedar seca. El residuo se volvió a evaporar con diclorometano (2 x 25 mi) y se usó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 1,40 min m/z [M +H] + 525, 00.
Etapa 5 - 1 (compuesto 1) : Se añadió diisopropiletilamina (111 ih, 0,64 mmol, 3,0 eq) a una solución de (S) -3 , 3-dimetil-2- (piridin-3-il amino) -ácido butírico (43 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq) , HATU (106 mg, 0,28 mmol, 1,3 eq) y el intermedio de la etapa 4 (1,06 mmol) en dimetil formamida (2 mi) a 0 °C y se agitó toda la noche, entibiádola a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación se realizó con cromatografía en columna rápida, eluyéndola con metanol : diclorometano (5:95). Se obtuvo 27,7 mg (18 %) del producto sólido deseado, como un sólido color beige. 1H NMR (250 MHz, MeOD) d 8,06 (br. s., 1H) , 7,06 - 7,62 (m, 5H) , 6,87 - 7,01 (m, 1H) , 5,26 - 5,46 (m, 1H) , 4,61 - 4,84 (m, 3H) , 4,32 - 4,56 (m, 2H) , 4,13 - 4,30 (m, 3H) , 3,91 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H) , 2,25 - 2,46 (m, 1H) , 2,04 - 2,24 (m, 1H) , 1,44 - 1,71 (m, 4H) , 1,27' - 1,36 (m, 1H) , 1,16 - 1,21 (m, 1H), 1,05 - 1,15 (m, 11H) , 0,98 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 3,35 min m/z [M +H] + 715,45.
Síntesis de los productos finales con grupos 4-C1 y 4-F-isoindolina P2 Etapa 5 : compuesto 2 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 370 mg (74 %) . 1H NMR (250 MHz , MeOD) d 7,54 - 7,73 (m, 2H) , 7,21 - 7,43 (m, 1H) , 6,86 - 7,17 (m, 2H) , 6,73 (dd, J = 2,66, 8,91 Hz, 2H) , 5,28 - 5,49 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,33 - 4,56 (m, 2H) , 4,27 (d, J = 3,81 Hz, 2H) , 3,97 - 4,17 (m, 1H) , 3,90 (dd, J = 2,97, 12,26 Hz, 1H) , 3,43 - 3,77 (m, 3H) , 2,99 (m, 1H) , 2,36 • (ddd, J = 6,74, 7,01, 13,21 Hz, 1H) , 2,00 - 2,21 (m, 1H) , 1,42 - 1,76 (m, 4H) , 1,22 - 1,41 (m, 2H) , 1,03 - 1,23 (m, 12H) , 0,99 (t, J = 6,85 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 4,46 min m/z [M+H] + 756,05.
Etapa 5: compuesto 3 Procedimiento según lo descripto para 1.
Se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (35,5 mg, 0,84 mmol) en agua (1 mi) a una solución del metil éster (320 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano:metanol (2:1, 3 mi) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente; después de lo cual se agregó una cantidad adicional de monohidrato de hidróxido de litio' (17,8 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano :metanol : H20 (2:1:1,4 mi) y se agitó durante 1 hora. Se agregó una porción más de monohidrato de hidróxido de litio (35,5 mg, 0,84. mmol) y se agitó la reacción toda la noche a una temperatura de 50 °C. El solvente se evaporó al vacío. Se agregó acetato de etilo (10 mi) y después agua (5 mi) y luego se acidificó hasta lograr un pH 3 con ácido clorhídrico 1M (aprox. 3 mi) . Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio; se filtró y evaporó. La purificación se realizó por cromatografía en' columna rápida, eluyéndola con gradiente de acetato de etilo :heptanos (8:2 a 1) y luego se procedió a una purificación más, mediante XHPLC preparativa' . El producto obtenido pesó 30 mg (10 %) . 1H MR (250 MHz, MeOD) d 7,67 (dd, J - 8,83, 18,88 Hz , 2H) , 7,20 - 7,51 (m, 1H) , 6,86 - 7,22 (m, 2H) , 6,75 (t, J = 8,60 Hz, 1H) , 5,20 - 5,57 (m, 1H) , 4,67 (d, J = 6,70 Hz, 2H) , 4,37 - 4,58 (m, 2H) , 4,06 - 4,37 (m, 3H) , 3,76 - 4,06 (m, 1H) , 2,96 - 3,09 (m, 1H) , 2,27 - 2,59 (m, 1H) , 2,05 - 2,30 (m, 1H) , 1,43 - 1,76 (m, 4H) , 1,26 - 1,38 (m, 3H) , 1,08 - 1,25 (m, 11H) , 0,94 - 1,07 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 4,24 min m/z [M+H] + 742,40.
Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 410 mg (65 %) . 1H NMR (250 MHz, MeOD) d 7,30 - 7,55 (m, 2H) , 6,83 - 7,25 (m, 5H) , 5,39 (d, J = 3,05 Hz, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,29 - .4,53 (m, 2H) , 3,81 - 4,28 (m, 6H) , 2,84 - 3,18 (m, 1H) , 2,24 - 2,52 (m, 1H) , 1,99 - 2,25 (m, 1H) , 1,40 - 1,76 (m, 4H) , 1,25 -1,41 (m, 5H) , 1,04 - 1,28 (m, 12H) , 0,92 - 1,10 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 4,85 min m/z [M+H] + 770,05.
Etapa 5 : compuesto 5 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 200 mg (59 %) .
Se hidrolizó el etil éster de acuerdo con los pasos realizados con el compuesto 3. 1H N R (250 MHz , eOD) d 7,67 (dd, J = 8,83, 18,88 Hz, 2H) , 7,20 - 7,51 (m, 1H) , 6,86 - 7,22 (m, 2H) , 6,75 (t, J = 8,60 Hz, 2H) , 5,20 - 5,57 (m, 1H) , 4,67 (d, J = 6,70 Hz, 2H) , 4,37 - 4,58 (m, 2H) , 4,06 - 4,37 (m, 3H) , 3,76 - 4,06 (m, 1H) , 2,96 - 3,09 (m, 1H) , 2,27 - 2,59 (m, 1H) , 2,05 - 2,30 (m, 1H) , 1,43 - 1,76 (m, 4H) , 1,26 - 1,38 (m, 3H) , 1,08 - 1,25 (m, 11H) , 0,94 - 1,07 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) > tR 4,37 min m/z [M+H] + 742,30.
Etapa 5: compuesto 8 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 26 mg (29 %) - 1H NMR (250 MHz , MeOD) d 7,28 - 7,48 (m, 1H) , 6,97 - 7,26 (m, 3H) , 6,77 - 6,93 (m, 2H) , 6,52 (d, J = 7,16 Hz, 1H) , 5,36 (br. s., 1H) , 4,29 - 4,80 (m, 6H) , 3,81 - 4,29 (m, 4H) , 3,39 - 3,67 (m, 2H) , 2,99 - 3,32 (m, 4H) , 2,97 (s, 3H) , 2,26 -2,49 (m, 1H) , 2,01 - 2,22 (m, 1H) , 1,43 - 1,80 (m, 4H) , 1,23 - 1,45 (m, 3H) , 1,06 - 1,24 (m, 12H) , 0,94 - 1,07 (m, 3H) . LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 3,29 min m/z [M+H] + 824, 50.' Etapa 5 : compuesto 9 Procedimiento según lo descripto en 1 y después se realiza lo siguiente .
Se añadió HC1 4M en dioxano (2 mi) al derivado de BOC a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. Se retiró el hielo que lo refrigeraba y la reacción continuó mientras se entibiaba a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con un gradiente de metanol : diclorometano (6:94 a 8:92) . Se obtuvieron 46 mg (58 % en dos pasos) del producto deseado. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 7,28 - 7,42 (m, 1H) , 6,95 - 7,26 (m, 3H) , 6,60 - 6,94 (m, 2H) , 6,36 - 6,58 (m, 1H) , 5,33 (d, J = 2,93 Hz, 1H) , 4,61 - 4,78 (m, 2H) , 4,26 - 4,64 (m, 3H) , 3,98 - 4,23 (m, 2H) , 3,90 (d, J = 11,92 Hz, 1H) , 3,46 - 3,87 (m, 4H), 2,97 - 3,28 (m, 4H) , 2,89 - 2,99 (m, 1H) , 2,36 (dd, J = 7,34, 13,75 Hz, 1H) , 2,01 - 2,22 (m, 1H) , 1,39 - 1,73 (m, 4H) , 1,17 - 1,33 (m, 2H) , 1,06 - 1,18 (m, 10H) , 0,92 - 1,08 (m, 5H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 3,19 min m/z [M+H] + 810,45.
Etapa 5: compuesto 10 Procedimiento según lo descripto para 1 . Producto: 115 mg ( 66 %) · 1H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 10,16 (br, s., 1H) , 7,30 (dd, J = 5,41, 7,43 Hz, 1H) , 6,92 - 7,17 (m, 5H) , 6,77 - 6,89 (m, 2H) , 5,41 (br, s., 1H) , 4,62 - 4,84 (m, 3H ) , 4,50 (s, 1H) , 4,27 - 4,38 (m, 2H) , 3 , 88 - 4,04 (m, 2H) , 3,62 - 3 , 80 (m, 4H) , 2,91 - 3,04 (m, 5H) , 2,24 - 2,46 (m, 2H) , 1,71 (dd, J = 5,59, 8,16 Hz, 1H) , 1,62 - 1,67 (m, 1H) , 1, 33 - 1,47 (m, 3H) , 1,27 - 1,34 (m, 1H) , 1,12 (s, 9H) , 1,02 - 1,10 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,34 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,97 Hz, 2H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 4,65 min m/z [M+H] + 847,30.
Etapa 5: compuesto 11 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 111 mg (67 %) - 1H MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,13 (br, s., 1H) , 7,24 -7,34 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 4,77, 8,44 Hz, 2H) , 6,90 - 7,11 (m, 3 H ) , 6,58 (dd, J = 5,78, 8 , 34 Hz, 2H) , 5,40 (d, J = 1,65 Hz, 1H) , 4,67 - 4, 80 (m, 3H ) , 4,44 - 4,64 (m, 2H) , 4, 39 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 3,92 - 4,05 (m, 3H) , 3,61 (br, s., 8H) , 2,90 - 2,95 (m, 1H) , 2,28 - 2,46 (m, 2H) , 1,65 - 1,72 (m, 1H) , 1, 49 - 1,65 (m, 2H) , 1,32 - 1,46 (m, 3H) , 1,23 - 1,30 (m, 1H) , 1,10 (s, 9H) , 1,01 - 1,08 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,34 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 4,28 min m/z [M+H] + 811,45.
Etapa 5: compuesto 12 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto %) · 1H NMR ( 500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,09 (m, 2H) , 7,27 - 7,34 (m, 1H) , 6,83 - 7,12 (m, 4H) , 6,51 (ddd, J = 2,75, 2,89, 8,12 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,18 - 6,32 (m, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 4,72 (d, J - 6,05 Hz, 2H) , 4,38 - 4,54 (m, 2H) , 4,14 - 4,24 ¦ (m, 1H) , 3,83 - 3,98 (m, 3H) , 2,89 - 3,01 (m, 1H) , 2,38 -2,49 (m, 1H) , 2,26 - 2,36 (m, 1H) , 1,67 (dd, J = 5,50, 8,25 Hz, 1H) , 1,51- - 1,64 (m, 2H) , 1,33 - 1,45. (m, 3H) , 1,19 - 1,31 (m, 1H) , 1,01 - 1,15 (m, 12H) , 0,98 (t, J = 7,34, Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 5,15 min m/z [M+H] + 782,35.
Etapa 5 : compuesto 13 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 33 mg (19 %) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 7,32 - 7,42 (m, 1H) , 6,87 - 7,22 (m, 6H) , 5,20 - 5,39 (m, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,35 - 4,61 (m, 2H) , 4,12 - 4,35 (m, 2H) , 4,01 (d, J = 7,34 Hz, 1H) , 3,66 - 3,81 (m, 2H) , 3,55 - 3,67 (m, 1H) , 3,32 - 3,47 (m, 2H) , 2,99 -3,07 (m, 1H) , 2,93 - 3,01 (m, 6H) , 2,23 - 2,42 (m, 1H) , 1,98 - 2,12 (m, 1H) , 1,48 - 1,78 (m, 4H) , 1,24 - 1,38 (m, 2H) , 1,19 (dd, J - 4,77, 8,44 Hz, 1H) , 1,15 (s, 9H) , 1,05 - 1,13 (m, 2H) , 0,94 - 1,07 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 3,26 min m/z [M-H] -810,30.
Etapa 5 : compuesto 14 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 73 mg (44 %) . 1H NMR (500 MHz, CLOR0F0RM0-d) d 10,27 - 10,40 (m, 1H) , 7,30 - 7,41 (m, 1H) , 6,79 - 7,18 (m, 4H) , 6,63 - 6,73 (m, 1H) , 6,07 - 6,23 (m, 1H) , 5,23 - 5,34 (m, 1H) , 4,69 - 4,84 (m, 3H) , 4,31 - 4,53 (m, 5H) , 4,07 - 4,30 (m, 4H) , 3.,79 - 3,89 (m, 3H) , 3,49 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 3,31 - 3,44 (m, 1H) , 2,14 - 2,32 (m, 2H) , 1,55 - 1,73 (m, 3H) , 1,41 - 1,49 (m, 0H) , 1,34 - 1,38 (m, 4H) , 1,30 - 1,34 (m, 3H) , 1,12 (s, 9H) , 1,02 - 1,08 (m, 2H) , 0,95 - 1,02 (m, 3H) , 0,89 (t, J = 6,97 Hz, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 4,86 min m/z [M+H] + 812,45.
Etapa 5: compuesto 15 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 52 mg (34 %) . . 1H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 10,14 (s, 1H) , 7,28 - 7,34 (m, 1H) , 6,93 - 7,10 (m, 3H) , 6,73 - 6,87 (m, 3H) , 5,40 (br, s., 1H) , 4,75 (br, s., 2H) , 4,51 (t, J = 15,31 Hz, 1H) , 4,36 - 4,46 (m, 1H) , 4,24 - 4,35 (m, 1H) , 3,89 - 3,99 (m, 2H) , 3,82 (d, J = 3,12 Hz, 1H) , 2,90 - 2,98 (m, 1H) , 2,45 - 2,67 (m, 1H) , 2,31 - 2,44 (m, 2H) , 1,69 (dd, J = 5,59, 8,16 Hz, 1H),.1,53 - 1,65 (m, 2H) , 1,33 - 1,46 (m, 3H) , 1,27 (dd, J = 5,41, 9,45 Hz, 1H) , 1,02 - 1,15 (m, 11H) , 0,97 (td, J = 2,02, 7,34 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 4,74 min m/z [M+H] + 741,35.
Etapa 5: compuesto 16 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 45 mg (29 %) . 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,10 (s, 1H) , 7,39 - 7,54 (m, 2H) , 7,32 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 7,08 - 7,23 (m, 2H) , 6,71 - 6,95 (m, 2H) , 6,67 (dd, J = 8,89, 10,36 Hz, 2H) , 6,25 (dt, J - 1,97, 18,98 Hz, 1H) , 5,34 - 5,41 (m, 1H) , 4,62 - 4,76 (m, 2H) , 4,39 - 4,54 (m, 2H) , 4,23 - 4,30 (m, 1H) , 4,01 - 4,08 (m, 1H) , 3,96 (d, J = 6,79 Hz, 1H) , 3,92 (dd, J = 3,48, 11,92 Hz, 1H) , 2,91 - 3,01 (m, 1H) , 2,38 - 2,48 (m, 3H) , 2,27 -2,36 (m, 1H) , 1,68 (dd, J = 5,59, 8,16 Hz, 1H) , 1,49 - 1,64 (m, 2H) , 1,33 - 1,44 (m, 3H) , 1,24 (dd, J = 5,50, 9,35 Hz, 1H) , 1,11 (d, J = 4,03 Hz, 9H) , 1,01 - 1,09 (m, 2H) , 0,97 (td, J = 2,84, 7,38 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tR 4,63 min m/z [M+H] + 764,40.
Etapa 5 : compuesto 17 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto %) . 1H MR (500 MHz, MeOD) d 7,41 - 7,52 (m, 2H) , 7,28 - 7,37 (m, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 6,97 - 7,05 (m, 1H) , 6,85 (dd, J = 8,89, 15,68 Hz, 2H) , 5,31 - 5,39 (m, 1H) , 4,57 - 4,76 (m, 3H) , 4,41 - 4,54 (m, 2H) , 4,19 - 4,33 (m, 2H) , 3,85 - 3,96 (m, 1H) , 3,19 - 3,27 (m, 4H) , 3,08 - 3,18 (m, 4H) , 3,00 (s, 2H) , 2,34 - 2,44 (m, 1H) , 2,08 - 2,17 (m, 1H) , 1,48 - 1,70 (m, 4H) , 1,24 - 1,33 (m, 4H) , 1,16 - 1,21 (m, 1H) , 1,06 - 1,16 (m, 10H) , 0,97 - 1,02 (m, 3H) , 0,78 - 0,97 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 94 % (UV) , tR 3,29 min m/z [M+H] + 846,40.
Síntesis de los productos finales con grupos R1 de isoindolina 5-sustituida : Ruta general Etapa 3a: compuesto 18 Procedimiento según lo descripto para 1. Producto: 64 mg (23 %) . 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 7,54 - 7,72 (1 H, m) , 7,45 - 7,54 (1 H, m) , 7,05 - 7,32 (1 H, m) , 6,91 (1 H, br, s, ) , 6,65 - 6,77 (1 H, m) , 6,32 - 6,43· (1 H, m) , 5,37 - 5,44 (1 H, m) , 4,57 - 4,71 (2 H, m) , 4,38 - 4,52 (2 H, m) , 4,18 - 4,33 (3 H, m) , 4,16 (2 H, s) , 3,97 (1 H, dt, J=12,44, 3,47 Hz) , 3,69 - 3,82 (8 H, m) , 3,56 - 3,62 (2 H, m) , 3,36 (3 H, d, J=8,39 Hz), 2,96 - 3,04 (1 H, m) , 2,37 - 2,44 (1 H, m) , 2,12 - 2,20 (1 H, m) , 2,02 - 2,05 (3 H, m) , 1,60 - 1,70 (2 H, m) , 1,49 - 1,59 (2 H, m), 1,29 - 1,36 (2 H, m) , 1,12 - 1,18 (9 H, m) , 1,11 (2 H, d, J=8,09 Hz), 1,00 (3 H, t, J=7,10 Hz) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV),. tR 4,78 min m/z [M+H] + 941,45.
Ruta alternativa Se añadió HATU (1,15 mg, 3,02 mmol) a una solución de N-aril terc-leucina (680 mg, 2,32 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego sé agregó clorhidrato de metil éster de hidroxiprolina (505 mg, 2,78 mmol) seguido por diisopropiletilamina . ( 1 , 8 ' mi , 6,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche mientras se entibiaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo (50 mi) , se lavó con agua (50 mi) ,y después solución salina (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. Se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con acetato de etilo :heptanos (4:6), para obtener el producto deseado, 700 mg (72 %) como un sólido de color blanco. 1H MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 6,55 - 6,68 (m, 2H) , 6,44 (d, J = 11,19 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 9,72 Hz, 1H) , 4,58 - 4,69 (m, 2H) , 3,84 - 3,95 (m, 2H) , 3,67 - 3,81 (m, 4H) , 2,28 (d, J = 8,07 Hz, 1H) , 2,03 - 2,20 (m, 1H) , 1,67 (br, s., 1H) , 1,12 (s, 9H) .
Se agregó lentamente una solución de derivado de derivado de hidroxiprolina (130 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (2 mi) a una solución agitada de fosgeno (2M en tolueno, 170 µ??, 0,34 mmol) y piridina (50 ih, 0,618 mmol) en diclorometano a 0 'C y se agitó durante 5. minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, mientras se entibiaba a temperatura ambiente. Se añadió DMAP [Dimethylaminopyridine, dimetil-aminopiridina] a la mezcla de reacción a 0 °C, seguido por isoindolina (99 mg, 0,31 mmol) y después diisopropiletilamina (270 xh, 1,55 mmol). Se agitó la reacción durante 1 hora después se enfrió agregando metanol (5 mi), se agitó durante 15 minutos y luego se evaporó al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con un gradiente de acetato de etilo :heptanos (4:6 a 1:1) para obtener 147 mg (73 %) del producto deseado, como un sólido de color blanco. 1H NMR (250 MHz, CL0R0FORM0-d) d 8,19 - 8,38 (m, 1H) , 7,27 -7,83 (m, 2H) , 7,01 - 7,25 (m, 1H) , 6,54 - 6,71 (m, 1H) , 6,33 - 6,45 (m, 1H) , 5,31 - 5,49 (m, 1H) , 4,51 - 4,92 (m, 4H) , 4,38 - 4,51 (m, 1H) , 4,24 (d, J = 8,68 Hz, 1H) , 4,03 (s, 2H) , 3,84 - 3,98 (m, 3H) , 3,77 (s, 2H) , 3,53 (d, J = 1,52 Hz, 3H) , 2,41 - 2,64 (m, 1H) , 2,09 - 2,30 (m, 1H) , 1,36 - 1,53 (m, 2H) , 1,06 - 1,15 (m, 9H) .
Etapa 3b: compuesto 19 Se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (14,2 mg, 0,338 mmol) en agua (0,5 mi) a una solución de metil éster (147 mg, 0,225 mmol) en tetrahidrof rano :metanol (2:1, 1,5 mi) a 0 *C y se agitó durante 15 minutos. Se continuó agitándola mientras se entibiaba a temperatura ambiente.
Después de 2 horas, se neutralizó la solución con ácido clorhídrico 1M y se concentró al vacío . El producto crudo se pasó por una pequeña almohadilla de gel de sílice, con una solución de diclorometano :metanol (90:10) y después se evaporó hasta secarla y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Se agregó diisopropiletilamina (235 µ?, 1,35 mmol) a una solución del producto anterior, ácido ciclopropanosulfónico ( (IR, 2R) -l-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil) -amida (52,3 mg, 0,225 mmol) y HATU (111,2 mg, 0,293 mmol) en dimetilformamida (2,5 mi) a 0 °C y se agitó toda la noche, mientras se entibiaba a temperatura ambiente. Luego se evaporó la mezcla de reacción al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con acetato de etilo rheptanos (4:6 a 7:3) . Se obtuvo 168 mg (88 %) del producto deseado. 1H MR (500 MHz , MeOD) d 7,54 - 7,72 (m, 1H) , 7,43 - 7,53 (m, 1H) , 7,04 - 7,34 (m, 1H) , 6,85 - 6,96 (m, 1H) , 6,68 - 6,76 (m, 1H), 6,29 - 6,44 (m, 1H) , 5,40 (br, s., 1H) , 4,65 (br, s., 2H) , 4,38 - 4,51 (m, 2H) , 4,17 - 4,31 (m, 3H) , 4,06 (s, 2H) , 3,92 - 4,00 (m, 1H) , 3,52 (d, J = 2,44 Hz, 3H) , 2,96 -3,06 (m, 1H) , 2,35 - 2,44 (m, 1H) , 2,10 - 2,20 (m, 1H) , 1,50 - 1,73 (m, 4H), 1,39 (dd, J ¦= 3,81, 6,71 Hz, 2H) , 1,21 (dd, J = 4,96, 8,47 Hz, 1H) , 1,07 - 1,18 (m, 11H) , 1,00 (t, J = 7,02 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 4,82 min m/z [M+H] + 853,35.
Etapa 3b: compuesto 20 Procedimiento según lo descripto anteriormente para 19. Producto: 30 mg (8 %) . 1H MR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 10,14 (br, s., 1H) , 8,93 -9,43 (m, 1H) , 7,62 - 7,88 (m, 1H) , 7,31 - 7,51 (m, 2H) , 6,99 - 7,24 (m, 2H) , 6,58 - 6,70 (m, 1H) , 6,30 - 6,47 (m, 2H) , 5,37 - 5,46 (m, 1H) , 4,79 - 4,99 (m, 1H) , 4,68 (br, s., 3H) , 4,42 (br, s., 1H) , 4,24 (s, 1H) , 3,98 (br, s., 2H) , 3,91 (s, 1H) , 3,83 (br, s., 5H) , 3,65 (br, s., 5H) , 2,88 - 2,99 (m, 2H) , 2,81 (s, 1H) , 2,56 - 2,80 (m, 3H) , 2,38 (br, s., 2H) , 1,10 (d, J = 5,95 Hz, 12H) , 1,01 - 1,08 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 3,78 min m/z [M+H] + 908,45.
Procedimiento para preparar 1-102 Se agregó 2 mi de HC1 concentrado a una solución del compuesto 1-101 (2 g, 10,3 mmol) en 50 mi de metanol . La mezcla resultante se agitó a una temperatura de reflujo durante 5 h. El solvente evaporado se eliminó mediante vacío para obtener un residuo, que se disolvió en 50 mi de agua, se ajustó el pH=8 con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo mediante acetato de etilo (50 mi x 3), se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto 1-102 como un aceite (2,1 g, 100 %) , el cual se usó sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 207,1.
Procedimiento para preparar 1-103 A una solución del compuesto 1-102 (4 g, 19,3 mmol) en 100 mi de THF [Tetrahydrofuran, tetrahidrofurano] seco, se le añadió (Boc)20 (5,2 g, 23,2 mmol) y Et3N (10,7 g, 96,5 mmol) a rt . La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante toda la noche. Se añadieron 50 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3), se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 1N diluido, agua y después solución salina, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 1-103 (1,76 g, 44,5 %) como producto crudo, el cual se usó directamente, sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 307,1.
Procedimiento para preparar 1-104 A una solución del compuesto 1-103 (1,88 g, 6,1 mmol) en 60 mi de NMP [N-Methyl-2-pyrrolidone, n-metil-2-pirrolidona] seco, se añadió l-cloro-3-iodobenceno (1,45 g, 6,1 mmol), 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilheptano-3 , 5-diona (1,1 g, 6,1 mmol), Cs2C03 (3,9 g, 12,2 mmol) y CuCl (0,29 g, 3,0 mmol) en secuencia. La mezcla resultante se agitó durante 16 h, luego se diluyó con MTBE [Methyl tert-butyl ether, éter metil terc-butilico] (80 ml) . Se filtró sobre celita, se lavó con HC1 1M, NaOH 1M y solución salina, se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto 1-104 (1,86 g, 73,1 %) como un aceite, que se usó directamente sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 417,1.
Procedimiento para preparar 1-105 A una solución del compuesto 1-104 (1,0 g, 2,4 mmol) en 20 ml of THF : H20 (1:1), se añadió LiOH (0,39 g, 9,6 mmol), se agitó a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción se enfrió hasta rt, se acidificó con HC1 1N diluido hasta lograr un pH=3, se extrajo mediante acetato de etilo (40 ml x 3); se lavó la fase orgánica con solución salina y se concentró para obtener el compuesto 1-105 (0,9 g, 93,3 %) como un aceite, cuya pureza es suficiente para el siguiente paso. MS (ESI) m/e (M+H+) 403,1.
Procedimiento para preparar 1-106 A una solución del compuesto 1-105 (1,7 g, 4,2 mmol) en 50 ml de acetonitrilo, se le añadió HATU (1,7 g, 4,6 mmol) y DIEA [N,N-Diisopropylethylamine, ?,?-diisopropiletilamina] (2,2 g, 16,8 mmol). Se agitó esta mezcla durante 30 min antes de la adición de (IR, 2S) -etil-l-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato (0,7 g, 4,2 mmol) y después se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) , se lavó con HC1 1N diluido, agua, NaHC03 saturado y solución salina y se concentró para obtener un residuo; que se purificó en la columna con sílice (petróleo en acetato de etilo 5 % a 10 % como eluente) para obtener el compuesto 1-106 (1,7 g, 74,5 %),.como un sólido color blanco. MS (ESI) m/e (M+H+) 540,2.
Procedimiento para preparar 1-107 A una solución del compuesto 1-106 (0,6 g, 1,1 mmol) en 10 mi de DC [Dich2oro.7ietJ.ane, diclorometano] , se añadió TFA (2 mi) . El solvente se eliminó al vacio; se añadió agua, se basificó con NaHC03 saturado, se extrajo mediante acetato de etilo (20 mi x 3), se lavó la capa orgánica combinada con solución salina y se concentró para obtener el compuesto IC107 (0,46 g, 95,0 %) como un par de diastereómeros , que se emplearon en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) m/e (M+H+) 440,1.
Procedimiento para preparar los compuestos 25, 26, 27 y 28 La configuración de estos dos pares de diastereómeros en el siguiente esquema se menciona según lo registrado y no necesariamente es la configuración absoluta.
Procedimiento para preparar 1-115 A una solución de (S) -2- (4-fluorofenilamino) -3 , 3-ácido dimetilbutanoico (52,0 mg, 0,23 mmol) en 5 mi de DCM, se añadió HATU (105 mg, 0,26 mmol) y DIEA (118 mg, 0,92 mmol). Esta mezcla se agitó durante 30 min antes de la adición del compuesto 7 (100 mg, 0,23 mmol) y después se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se lavó con HC1 1N diluido, agua, NaHC03 saturado y solución salina, se concentró para obtener un residuo, el cual se purificó mediante TLC [Thin Layer Chromatography, cromatografía de capa delgada] preparativa para obtener el compuesto 1-115 (100 mg, 67,1 %) como diastereómero . MS (ESI) m/e (M+H+) 647,3.
Procedimiento para preparar 1-116 A una solución del compuesto 1-115 (200 mg, 0,31 mmol) en 30 mi de etanol , se añadió NaOH (50 mg, 1,3 mmol), se agitó a rt durante 2 h. La reacción se acidificó mediante dilución del HCl 1N a un pH=3 , se extrajo mediante acetato de etilo (40 mi x 3), se lavó la fase orgánica con solución salina y se concentró para obtener el compuesto 1-116 (180 mg, 93,8 %) como un sólido, el cual tiene la pureza suficiente para la etapa siguiente. MS (ESI) m/e (M+H+) 619,2.
Procedimiento para preparar los compuestos 25 y 26 A una solución del compuesto 16 (180 mg, 0,29 mmol) en 5 mi de DCM, se añadió CDI (140 mg, 0.9 mmol). Se agitó esta mezcla durante. 1,5 h antes de incorporarle DBU [1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1 , 8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno] (220 mg, 1,45 mmol) y 1-metilciclopropano-l-sulfonamida (202,5 mg, 1,5 mmol) y después se agitó durante 24 h. La reacción se concentró para obtener un residuo, al que se aplicó HPLC preparativa para obtener cada uno de los diastereomeros del compuesto 25 (63,0 mg, 29,5 ) y el compuesto 26 (38,3. mg, 17,9 %) como un sólido color blanco. MS (ESI) m/e (M+H+) 736,2.
Procedimiento para preparar los compuestos 27 y 28 El procedimiento general es el mismo para preparar el compuesto 25 y el compuesto 26 y el producto para cada uno de los diastereomeros es 35,0 % para el compuesto 25 y 22,8 % para el compuesto 28. MS (ESI) m/e (M+H+) 722,2.
Procedimiento para preparar los compuestos 21, 22, 23 y 24 La configuración de estos dos pares de diastereomeros en el siguiente esquema se menciona según lo registrado y puede no necesariamente ser la configuración absoluta. 24 a) Procedimiento para preparar 1-117 El procedimiento general es el mismo que para preparar el compuesto 1-115 y el rendimiento es del 70,1 %. MS (ESI) m/e (M+H+) 697,2. b) Procedimiento para preparar 1-118 El procedimiento general es el mismo que para preparar el compuesto 1-116 y el rendimiento es del 94,0 %. MS (ESI) m/e (M+H+) 669,2. c) Procedimiento para preparar los compuestos 21 y 22 El procedimiento general es el mismo que para preparar el compuesto 25 y el compuesto 26 y el rendimiento para cada uno de los diastereomeros es 15,5 % para el compuesto 22 y 14,3 % para el compuesto 21. MS (ESI) m/e (M+H+) 786,2. d) Procedimiento para preparar los compuestos 23 y 24 El procedimiento general es el mismo que para preparar el compuesto 25 y el compuesto 26 y el rendimiento para cada uno de los diastereomeros es 42,4 % para el compuesto 24 y 40,1 % para el compuesto 23. MS (ESI) m/e (M+H+) 772,2.
Preparación del compuesto 203a 201 202a 203a A una suspensión del compuesto 201 (3,0 g, 12.1 mmol) en DMSO (60 mi), se añadió t-BuOK (3,4 g, 30,25 mmol) a 0 °C. La mezcla generada se agitó durante 1,5 horas y después el compuesto 202 (3,6 g, 13,3 mmol), se agregó de una sola vez. Se agitó la reacción durante un día y se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. La solución acuosa se acidificó hasta llegar a un pH = 4,6, se filtró para obtener un sólido color blanco y se secó en un liofilizador para obtener un compuesto crudo, el 203 (3,9 g, 69,6 %) , que se usó directamente sin purificación.
Preparación del compuesto 203b : 201 202b 203b A una solución del compuesto 201 (2,31 g, 10 mmol) en 80 mi de THF seco, se añadió a NaH (60 %, 2 g, 50 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. A la solución resultante se le añadió el compuesto 202 (2,03 g, 12 mmol) en THF seco. Se agitó la mezcla de reacción toda la noche. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se lavó la fase acuosa con éter de petróleo a fin de eliminar el material crudo del compuesto 202 . Después se acidificó a un pH = 2 con HCl (2 N) acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3) y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el solvente para obtener un producto crudo 203b (3,64 g, 100 %) , que se usó directamente sin purificación.
Preparación del compuesto 203c : 201 202c 203c La preparación del compuesto 203c es similar a la c compuesto 203b (3,75 g, 100 %) .
Procedimiento general para la preparación del compuesto 205 203 205 A una solución del compuesto - 204 (2,5 g, 5,4 mmol) en DCM seco (20 mi), se añadió después el compuesto 203 (2 eq. ) , seguido de la adición de HATU (3,5 g, 9,2 mmol) y 4,7 mi de NMM [N-metilmorpholine, N-metilmorfolina] , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla resultante se concentró para eliminar el solvente, se diluyó con EtOAc, se lavó con tampón [buffer] de pH = 4,0 y NaHC03 acuoso saturado, se secó y concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 205 . 205a 205a : 670 mg, 21,6 %. 205b : 400 mg, 81 %. 205c : 410 mg, 82 %.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 206 205 206 A una solución del compuesto 205 en DCM seco, se añadió HCl en solución de metanol ( 4N) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LCMS demostró que la reacción había concluido. La mezcla de reacción se concentró para obtener un compuesto crudo 206 ( 90 %) utilizado directamente sin purificación adicional. 206a 206a : 520 mg, 90 % . 206b 206b : 318 mg, 100 % . 206c 206c : 328 mg, 100 %.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 208 206 207 208 A una solución del compuesto 206 (1 eq. ) en DMF, se añadió DIPEA [Diisopropylethylamine, diisopropiletilamina] (8· eq.) y después se agregó el compuesto 207 (1 eq. ) , seguido de la adición de HATU (1,5 eq. ) . Se agitó la mezcla de reacción toda la noche. El análisis por LCMS demostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió añadiéndole agua y se extrajo con EtOAc (x 3), se secó la capa orgánica combinada sobre Na2S04 y se concentró'. Se purificó el residuo mediante TLC (PE : EA=1 : 1) para obtener el compuesto 208 . 208a 208a : 570 mg, 93,3 %. 208b: 430 mg, 81 %. 208c 208c: 320 mg, 59 %. : 208 209 A una solución del compuesto 208 (1 eq. ) en MeOH (5 mi) se añadió una solución de NaOH acuosa (6 N, 10 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El análisis por LCMS demostró que la reacción estaba completa. La mezcla se acidificó hasta un pH = 4~5 con una solución de HCl 1N, sumergiéndola en un baño de agua con hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 y se concentró para obtener un compuesto crudo 209 que se usó directamente sin purificación adicional : 209a 209a : 450 mg, 91 %. 209b : 220 mg, 52 %. 209c 209c : 308 mg, 100 %.
Procedimiento general para la preparación del compuesto final El compuesto final 210 se preparó de acuerdo con el procedimiento general .
Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: 230: 60 mg, 17,2 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 850,2 231: 33 mg, 12,6 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 750. 232: 95 mg, 26 %. MS (ESI) m / z (M+H) + 761 Etapa 5 : compuesto 6 Procedimiento según lo descripto en 230. Producto: 51 mg (56 %) . 1H R (500 MHz , MeOD) d 7,98 (d, J = 5,87 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 5,04, 7,98 Hz, 2H) , 7,72 (t, J = 7,70 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,70 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 5,87 Hz, 1H) , 6,90 - 7,02 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 9,17 Hz, 1H) , 6,28 (t, J = 9,63 Hz, 1H) , 5,86 (br, s., 1H) , 5,70 - 5,82 (m, 1H) , 5,29 (d, J = 17,06 Hz, 1H) , 5,08 - 5,20 (m, 1H) , 4,59 (s, 1H) , 4,51 (dd, J = 6,97, 10,27 Hz, 1H) , 4,34 (d, J = 11,92 Hz, 1H) , 4,00 - 4,14 (m, 2H) , 2,93 - 2,98 (m, 1H) , 2,57 (dd, J = 7,15, 13,57 Hz, 1H) , 2,14 - 2,35 (m, 2H) , 1,88 (dd, J = 5,59, 8,16 Hz, 1H) , 1,44 (dd, J = 5,41, 9,45 Hz, 1H) , 1,24 - 1,33 (m, 3H) , 1,12 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) , tR 5,23 min m/z [ +H] + 746,30.
Etapa 5: compuesto 7 Procedimiento según lo descripto en 230. Producto: 53 mg (58 %).. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 7,93 (d, J = 5,87 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,25 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,25 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 7,61 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,70 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 5,87 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,57 (d, J = 11,55 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 8-, 80 Hz, 1H) , 5,89 (br, s., 1H) , 5,71 - 5,81 (m, 1H) , 5,29 (d, J = 16,87 Hz, 1H) , 5,12 (d, J = 10,45 Hz, 1H) , 4,87 -4,92 (m, 1H) , 4,52 (dd, J = 7,15, 10,27 Hz , 1H) , 4,35 (d, J = 12,47 Hz, 1H) , 4,17 (s, 1H) , 4,11 (dd, J = 3,48, 12,10 Hz, 1H) , 2,92 - 2,98 (m, 1H) , 2,56 - 2,62 (m, 1H) , 2,24 - 2,32 (m, 1H) , 2,18 - 2,23 (m, 1H) , 1,88 (dd, J = 5,50, 7,89 Hz, 1H) , 1,44 (dd, J = 5,50, 9,54 Hz, 1H) , 1,20 - 1,37 (m, 3H) , 1,13 (s, 10H) , 1,06 - 1,11 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,20 min m/z [M+H] + 746,05.
PREPARACIÓN DE AMINOÁCIDOS N-ARIL TEflC-LEUCINA Procedimiento general : ácido (2S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (250) Se colocó L- terc-leucina (4,0 g, 30,5 mmol, 1,0 eq) , cloruro de litio (129 mg, 3,05 mmol, 0,1 eq, ) , ioduro de cobre (I) (289 mg, 1,52 mmol, 0,05 eq) y carbonato de cesio (7,5 g, 22,9 mmol, 0,75 eq) en un matraz de 250 mi. Se agregó terc-Butanol (10.0 mi) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 20 minutos y en dicho tiempo la solución blancuzca cambió a color azul. Se añadió 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno (-7,41 g, 30,5 mmol, 1 eq. ) de a gotas y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 horas. El análisis por LCMS de una alícuota demostró que alrededor del 20 % (UV) de 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno no había hecho reacción. Se añadió ioduro de cobre (I) extra (289 mg, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 horas más. El análisis por LCMS demostró que restaba ~ 16 % (UV) del 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno . No se calentó más y el solvente se eliminó al vacío para obtener un sólido color azul. El sólido se dividió entre el acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . Se ajustó el pH de la fase acuosa a pH=l con ácido clorhídrico 4M (10 mi) . Se recogió la fase orgánica, se lavó con ácido clorhídrico 2M (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó mediante vacío para obtener 6,90 g (77 %) del compuesto base como un sólido color naranja que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 6,61 - 6,75 (m, 2 H) 6,49 (dt, J=10,68, 2,14 Hz , 1 H) 4,48 (br, s., 1 H) 3,79 (s, 1 H) 1, 11 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (ELS) 90 % (UV) , tR2,14 min m/z [M +H]+ 294,10.
Los siguientes aminoácidos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descripto para 250. Ácido (2S) -2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenilamino) -3,3-dimetil-butanoico (251) : 3.86 g ( 50 % ) de un sólido color marrón.
XH NMR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 6, 93 - 7,06 (m,' 1 H) 6,84 (dd, .7=5,56, 2,97 Hz , 1 H) 6,71 - 6,81 (m, 1 H) 6,21 (br, s., 2 H)'3,73 (s, 1 H) 1,10 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tK2,12 min m/z [M +H]+ 294,00 (MET/CR/1278) . Ácido (2S) -2- (3-trifluorometoxifenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (252) · 407 mg (11 %) de un sólido color marrón.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,17 (t, J = 8,24 Hz , 1H) , 6,54 - 6,66 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 3,78 (s, 1H) , 1,04 - 1,14 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 66 % (UV) , tK2,14 min m/z [M +H]+ 292,15 (MET/CR/1278) . Ácido (2S) -2- (4-trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (253) : 3,6 g (71 %) de un sólido color marrón oscuro.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,50 - 7,74 (m, 2H) , 7,45 (d, J = 8,53 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H) , 3,87 (s, 1H) , 1, 04 - 1,20 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 86 % (UV) , tB2,18 min m/z [M +H]+ 276,10 (MET/CR/1278) .
Preparación de nuevos análogos Pl/Pl' Esquema de reacción: Método general para la etapa 1: 254 El aminoácido N-Boc (3,17 g, 13,14 mmol, 1,0 eq. ) se disolvió en dicloroetano (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente con tamices moleculares (4 g) durante 1 hora. Después de filtrarlo, se añadió CDI (2,98 g, 18,39 mmol,. 1,4 eq.) a la solución. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50 °C. Después se enfrió la solución a temperatura ambiente y se incorporaron ciclopropano sulfonamida (2,82 g, 23,26 mmol, 1,77 eq.) y DBU (5,31 mi, 35,48 mmol, 2,7 eq.). La mezcla se agitó a 50 'C durante 15 horas. Se eliminó el solvente al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (40 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5M (3 x 40 mi)'. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío, para obtener 2,04 g (45 %) del compuesto deseado como un sólido blancuzco.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,82 (br, s., 1H) , 5,02 -5,26 (m, 1H) , 2,87 - 3,10 (m, 1H) , 1,66 - 1,80 (m, 1H) , 1,37 - 1,55 (m, 11H) , 1,15 - 1,25 (m, 1H) , 1,02 - 1,15 (m, 3H) , 0,73 (br, s., 1H) , 0,45 - 0,63 (m, 2H), 0,25 - 0,45 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 81 % (UV) , tR 1,82 min m/z [M4-Na] + 367,05 (MET/CR/1278) .
Los siguientes derivados Pl/Pl' se prepararon según el método general utilizado en la etapa 1.
Etapa 1: 255 625 mg (21 %) del producto deseado. Producto utilizado en el siguiente paso, sin purificación.
NMR: no se registró un espectro en esta etapa LC-MS con pureza del 52 % (UV) , tR 1,99 min m/z [M+Na]+ 381,50 (MET/CR/1278) .
Etapa 1: 256 1,36 g (93 %) del producto deseado.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,50 (br, s., 1H) , 5,16 (br, s., 1H) , 2,96 (s, 6H) , 1,57 (br, s., 2H) , 1,36 - 1,51 (m, 11H) , 1,09 (br, s. , 1H) , 1,02 (s, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 1,93 min m/z [M+Na] + 358,05 (MET/CR/1278).
Método general para la etapa 2: 257 El derivado de la etapa 1 (592 mg, 1,72 rnmol, 1 eq.) y diclorometano (5 mi) se colocaron en un matraz de 25 mi. La solución se enfrió a 0 "C y se añadió lentamente una solución de ácido trifluoroacético (1,85 mi) en diclorometano (5,5 mi) y continuó agitándose durante otros 30 minutos. Luego se dejó entibiar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el solvente al vacío para obtener 420 mg (100 %) del producto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H N R: no se registró un espectro en esta etapa.
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 0,73 min m/z [M+H]+ 245,00 (MET/CR/1278) .
Los siguientes derivados Pl/Pl' se prepararon según el método general utilizado en la etapa 2.
Etapa 2 : 258 450 mg (99 %) del producto deseado.
XH NMR (250 MHz, MeOD) d 1,59 - 1,86 (m, 1H) , 1,50 - 1,58 (m, 1H) , 1,49 (s, 3H), 1,31 - 1,47 (m, 2H) , 1,08 - 1,21 (m, 1H) , 0,95 - 1,08 (m, 1H) , 0,75 - 0,95 (m, 1H) , 0,60 - 0,74 (m, 1H) , 0,38 - 0,60 (m, 2H) , 0,12 - 0,36 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 1,00 min m/z [M+H]+ 259,10 (MET/CR/1278).
Etapa 2 : 259 700 mg (99 %) de un sólido color naranja.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,97 (br, s., 4H) , 2,92 (s, 6H) , 1,73 - 1,82 (m, 1H) , 1,58 - 1,68 (m, 2H) , 1,41 - 1,54 (m, 2H) , 1,02 (t, J = 7,41 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 0,67 min m/z [M+H]+ 236,00 (MET/CR/1278) .
Síntesis de los productos finales no macrociclos: Preparación de análogos no macrociclos, de acuerdo con la ruta 1 : Esquema de reacción para la ruta 1 : Procedimiento general para la ruta 1: síntesis de 260 Se añadió CDI (5,15 g, 31,80 mmol, 1,3 eg) a una solución de N-BOC- trans-4-hidroxi-L-prolina metil éster (6,00 g, 24,46 mmol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (100 mi) y se agitó durante 15 horas, mientras se entibiaba a temperatura ambiente. Después se incorporó clorhidrato de 4-cloro isoindolina (4,62 g, 24,46 mmol, 1,0 eq) a 0 'C a la mezcla de reacción, seguido por trietilamina (7,1 mi, 50,92 mmol, 2,0 eq) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se obtuvo una pasta rosada. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,5M (2 x 100 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con acetato de etilo :heptanos (desde heptanos puros hasta 50 % EtOAc en heptanos) . Se combinaron las fracciones relevantes y el solvente se eliminó al vacío, para obtener 9,77 g (94 %) del producto deseado.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,20 - 7,27 (m, 2H) , 7,08 -7,20 (m, 1H) , 5,27 - 5,38 (m, 1H) , 4,78 (br. s.( 1H) , 4,74 (br. s., 1H) , 4,73 (s, 1H) , 4,67 (br. s., 1H) , 4,33 - 4,55 (m, 1H) , 3,55 - 3,86 (m, 5H) , 2,40 - 2,55 (m, 1H) , 2,25 (ddd, J = 5,11, 8,43, 13,77 Hz, 1H) , 1,45 (dd, J = 3,28, 15,64 Hz, 9H) .
LC-MS con pureza del 87 % (UV) , tR 2,24 min m/z [M+H]+ 447,15 (MET/CR/1278) .
Etapa 2 : 262 Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (590 mg, 14,05 mmol, 1,5 eq) en agua (20 mi) se añadió a una solución de metil éster (3,98 g, 9,37 mmol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano :metanol (2:1, 60 mi) a 0 °C y se agitó durante 15 minutos antes de continuar a temperatura ambiente durante otras 15 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se incorporó acetato de etilo (50 mi) y solución salina (50 mi) y la mezcla se acidificó a un pH 3 con ácido clohídrico 1M. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Las capas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron al vacío para obtener 3,71 g (96 %) del producto deseado . 3,71 g (96 %) del producto deseado.
½ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,10 - 7,27 (m, 3H) , 5,34 (br. s., 1H) , 4,62 - 4,86 (m, 4H) , 4,49 - 4,62. (m, 1H) , 4,32 - 4,50 (m, 1H) , 3,65 - 3,83 (m, 2H) , 2,43 - 2,63 (m, 1H) , 2,21 - 2,43 (m, OH), 1,38 - 1,53 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 1,97 min m/z [M+Na]+ 433,10 ( ET/CR/1278) .
Etapa 3 : 263 Se añadió diisopropiletilamina (4,7 mi, 27,12 mmol, 3,0 eq) , a una suspensión agitada de la prolina anterior (3,73 g, 9,04 mmol, 1,0 eq) y HATU (5,16 g, 13,56 mmol, 1,5 eq) en diclorometano (100 mi) a 0 °C. Al transcurrir 1 hora, se agregó ácido ciclopropanosulfónico ( ( IR, 2R) -l-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil ) -amida (2,43 g, 9,04 mmol, 1,0 eq) y esto se agitó durante 15 horas, mientras se dejaba entibiar a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con solución salina (100 mi) y después se extrajo la fase acuosa con diclorometano (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtratron y evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, eluyéndola con acetato de etilo :heptanos (de 6:4 a 7:3) para obtener una purificación parcial. Las fracciones relevantes mezcladas se combinaron y el solvente se eliminó al vacío. Se purificó el residuo una segunda vez con cromatografía en columna rápida, eluyéndolo con un gradiente de metanol : diclorometano (1 % MeOH en DCM a 3 % MeOH en DCM) . Se combinaron las fracciones relevantes y el solvente se eliminó al vacío, para obtener 4,10 g (72 %) del producto deseado.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,27 (s, 1H) , 7,09 - 7,22 (m, 1H) , 6,95 (br. s., 1H) , 5,34 (br. s., 1H) , 4,61 - 4,85 (m, 4H) , 4,22 - 4,31 (m, 1H) , 3,70 - 3,77 (m, 1H) , 3,63 -3,70 (m, 1H) , 2,94 - 3,02 (m, 1H) , 2,40 (br. s., 1H) , 2,34 (b . s., 1H) , 2,18 (s, 2H) , 1,69 (br. s., 1H) , 1,60 - 1,66 (m, 2H) , 1,50 (d, J = 3,30 Hz, 9H) , 1,36 - 1,46 (m, 2H) , 1,34 (br. s., 1H) , 1,21 (br. s., 1H) , 1,07 (br. s., 2H) , 0,96 -1, 03 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) , tR 2,25 min m/z [M+Na]+ 647,25 (MET/CR/1278) .
Etapa 4: 264 Se añadió HC1 4M en dioxano (16 mi) a una solución del derivado de N-Boc (668 mg, 1,06 mmol, 1,0 eq) a 0 °C y se agitó durante 15 minutos y luego por durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó reposar durante 15 horas y después se evaporó hasta secarla. El residuo se evaporó entonces con diclorometano (2 x 25 mi) y se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 1,40 min m/z [M+H]+ 525,00. Etapa 5 - 260 Se colocó ácido (S) -3-fluoro-5-trifluorometil-2- (bencenilamino) -butírico (155 mg, 0,53 mmol, 1,1 eq.) y dimetilformamida (5 mi) en un frasco-ampolla de 7 mi y la mezcla de reacción se enfrió en la superficie de un baño refrigerante de hielo. Se agregó HATU (237 mg, 0,62 mmol, 1,3 eq) y diisopropiletilamina (0,585 mi, 3,36 mmol, 7,0 eq) cada uno como una porción única y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante otros 30 minutos. El intermedio de la etapa 4 (269 mg, 0,48 mmol, 1 eq. ) , se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluyéndola con un gradiente de metanol :diclorometano (del 1 % MeOH en DCM al 5 % MeOH en DCM) para obtener 210 mg (55 %) del producto deseado como un sólido color blancuzco.
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 800,35 (MET/CR/1416) .
½ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,99 - 10,19 (m, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 2 H) 6,97 - 7,20 (m, 1 H) 6,91 - 6,96 (m, 1 H) 6,63 (d, 1 H) 6,38 (t, 2 H) 5,40 - 5,47 (m, 1 H) 4,83 (d, 1 H) 4,77 (s, 1 H) 4,69 - 4,74 (m, 1 H) 4,48 - 4,55 (m, 1 H) 4,38 - 4,47 (m, 1 H) 4,25 - 4,34 (m, 1 H) 3,95 - 4,02 (m, 2 H) 3,89 (dd, 1 H) 2,90 - 2,98 (m, 1 H) 2,31 - 2,49 (m, 2 H) 1,67 - 1,72 (m, 1 H) 1,52 - 1,64 (m, 2 H) 1,34 - 1,46 (m, 3 H) 1,28 - 1,34 (m, 1 H) 1,10 (s, 9 H) 1,01 - 1,08 (m, 2 H) 0,97 (t, J=7,40 Hz, 3 H) .
Los siguientes derivados de 4-fluoro y 5-metoxi-isoindolina se prepararon de acuerdo con el método descripto para 260 Etapa 1: 265 8,30 g (83 %) del producto deseado. 1H NMR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d 7,27 (s, 1H) , 6,90 - 7,12 (m, 2H) , 5,31 - 5,40 (m, 1H) , 4,74 (d, J = 14,92 Hz, 4H) , 4,32 - 4,57 (m, 1H), '3,77 (s, 5H) , 2,36 - 2,59 (m, 1H) , 2,25 (ddd, J = 4,95, 8,41, 13,74 Hz, 1H) , 1,38 - 1,54 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 1,38 min m/z [M+H]+ 431,15 (MET/CR/1278) .
Etapa 1: 266 730 mg (65 %) del producto deseado.
¾ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,15 (dd, J = 8,53, 10,96 Hz, 1H) , 6,63 - 6,95 (m, 2H) , 5,33 (br. s., 1H) , 4,65 (dd, J = 9,44, 15,38 Hz, 4H) , 4,22 - 4,56 (m, 1H) , 3,70 - 3,91 (m, 8H) , 2,35 - 2,65 (m, 1H) , 2,12 - 2,35 (m, 1H) , 1,45 (d, J = 7 ,16 Hz, 9H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 1,54 min m/z [M+Na]+ 443,15 (MET/CR/1278) . 8,1 g (99 %) de espuma blancuzca / beige.
½ NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 7,26 - 7,36 (m, 1H) , 6,89 -7,15 (m, 2H) , 5,25 - 5,45 (m, 1H) , 4,64 - 4,88 (m, 4H) , 4,35 - 4,62 (m, 1H) , 3,57 - 3,90 (m, 2H) , 2,23 - 2,68 (m, 2H) , 1,43 - 1,56 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) , tR 1,27 min m/z [M+H]+ 295,05 (MET/CR/1278) . 4,1 g (70 %) del producto deseado. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,27 (s, 1H) , 7,09 - 7,22 (m, 1H) , 6,95 (br. s., 1H) , 5,34 (br. s., 1H) , 4, 61 - 4,85 (m, 4H) , 4,22 - 4,31 (m, 1H) , 3,70 - 3,77 (m, 1H) , 3 , 63 -3,70 (m, 1H) , 2,94 - 3,02 (m, 1H) , 2,40 (br. s., 1H) , 2,34 (br. s., 1H) , 2,18 (s, 2H) , 1, 69 (br. s., 1H) , 1, 60 - 1, 66 (m, 2H) , 1,50 (d, J = 3,30 Hz, 9H) , 1, 36 - 1, 46 (m, 2H) , 1,34 (br. s., 1H) , 1,21 (br. s., 1H) , 1,07 (br. s., 2H) , 0 , 96 -1, 03 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) , tR 2,25 min m/z [M +Na] + 647,25 (MET/CR/1278) 1.26 g (84 %) de un sólido blancuzco.
XH N R (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,74 (br. s., 1H) , 7,22 - 7.27 (m, 1H) , 7,09 - 7,20 (m, 1H) , 6,98 - 7,07 (m, 1H) , 5,34 (br. s., ??), 4,60 - 4,85 (m, 4H) , 4,29 (d, J = 7,48 Hz, 1H) , 3,59 - 3,80 (m, 2H) , 2,25 - 2,54 (m, 2H) , 1,69 - 1,77 (m, 1H) , 1,64 - 1,69 (m, 2H) , 1,62 (s, 2H) , 1,60 (br. s., 1H) , 1,53 - 1,56 (m, 3H) , 1,51 (d, J = 4,12 Hz, 9H) , 1,35 - 1,46 (m, 1H) , 1,18 (br. s., 1H) , 1,01 (t, J" = 6,87 Hz, 3H) , 0,87 -0,93 (m, 1H) , 0,80 - 0,87 (m, 1H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 1,54 min m/z [M+Na] + 661,25 (MET/CR/1278) . 543 mg (70 %) del producto deseado.
?? NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,04 (br. s., 1H) , 6,88 -7,18 (m, 3H) , 5,33 (br. s., 1H) , 4,76 (d, J = 6,87 Hz, 2H) , 4,68 (d, J" = 8,09 Hz, 2H) , 4,26 (t, J = 7,63 Hz, 1H) , 3,58 -3,80 (m, 2H) , 2,91 - 3,03 (m, 1H) , 2,22 - 2,46 (m, 2H) , 1,84 (s, 1H) , 1,55 - 1,74 (m, 3H) , 1,41 - 1,53 (m, 11H) , 1,33 -1,41 (m, 1H) , 1,28 - 1,34 (m, 1H) , 1,02 - 1,13 (m, 2H) , 0,94 - 1, 01 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 1,58 min m/z [M+Na] + 631,35 (MET/CR/1278) .
Etapa 3: 271 2,85 g (54 %) de un sólido blancuzco. rH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10,09 - 10,94 (m, 1H) , 8,33 - 9,13 (m, 1H) , 7,31 - 7,42 (m, 1H) , 7,08 - 7,24 (m, 2H) , 5,36 - 5,67 (m, 1H) , 5,07 - 5,33 (m, 3H) , 4,69 (br. s., 4H) , 4,15 - 4,26 (m, 1H) , 3,45 - 3,76 (m, 2H) , 2,89 (s, 1H) , 2,05 - 2,47 (m, 2H) , 1,72 (br. s., 1H) , 1,29 - 1,45 (m, 14H) , 1,14 - 1,28 (m, 1H) , 0, 89 (br . s . , 2H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 2,19 min m/z [M+Na]+ 643,25 (MET/CR/1278) .
Etapa 3 : 272 640 mg (83 %) del producto deseado.
½ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,75 (s, 1H) , 6,87 - 7,15 (m, 3H) , 5,33 (br. s., 1H), 4,74 (d, J = 19,80 Hz, 4H) , 4,28 (br. s., 1H) , 3,70 (br. s., 2H) , 2,81 (s, 1H) , 1,67 (br. s., 4H) , 1,54 (s, 4H), 1,50 (s, 9H) , 1,49 (br. s., 1H) , 1,17 (br. s., 1H) , 0,96 - 1,08 (m, 3H) , 0,89 (br. s., 2H) .
LC-MS con pureza del 57 % (UV) , tR 1,49 min m/z [M+Na]+ 645,25 (MET/CR/1278) .
Etapas 2-3: 273 / 274 Nota: se utilizó el intermedio de la etapa 2 crudo (se presume rendimiento cuantitativo) para la etapa 3 y no se caracterizó completamente. 600 mg (56 %) del sólido color blanco.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,77 (s, 1H) , 7,16 (dd, J" = 8,38, 13,40 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,70 - 6,91 (m, 2H) , 5,27 - 5,40 (m, 1H) , 4,53 - 4,76 (m, 4H) , 4,28 (t, J" = 7,84 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,60 - 3,77 (m, 2H) , 2,20 - 2,52 (m, 2H) , 1,57 - 1,76 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) , 1,33 - 1,45 (m, 1H) , 1,10 - 1,32 (m, 3H) , 1,00 (t, J = 7,23 Hz, 3H) , 0,78 - 0,94 (m, 3H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 1,47 min m/z [M+Na]+ 657,30 (MET/CR/1278).
Etapa 3 : 275 117 mg (99 %) del producto deseado.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,03 (br . S. , 1H) , 7,26 (br. s., 1H) , 7,14 (d, J = 16,90 Hz, 2H) , 4,61 - 4,85 (m, 4H) , 4,29 (br. s., 1H) , 3,68 (br. s.', 1H) , 2,36 (br. s., 2H) , 1,84 (br. s., 1H) , 1,62 (d, J = 1,98 Hz, 3H) , 1,42 - 1,55 (m, 10H) , 1,31 - 1,42 (m, 2H) , 1,21 (br. s., 1H) , 1,08 (br. s., 3H) , 0,81 - 0,97 (m, 1H) , 0,58 (br. s., 2H) , 0,34 (br. s.( 2H) .
LC-MS con pureza del 76 % (UV) , tR 5,33 ndn m/z [M+Na]+ 659,20 (MET/CR/1278) .
Etapa 3 : 276 200 mg (71 %) del producto deseado.
H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,03 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 9,14 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H) , 7,05 (d, J" = 0,76 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 5,42 (br. s., 1H) , 4,35 (t, J = 7,54 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,86 - 3,94 (m, 2H) , 3,20 (spt, 1H) , 2,92 - 3,05 (m, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 2,52 - 2,64 (m, 1H) , 1,64 - 1,78 (m, 2H) , 1,47 (s, 10H) , 1,39 (d, J = 6,85 Hz, 9H) , 1,07 (d, J" = 8,22 Hz, 3H) , 0,99 (t, J" = 7,39 Hz, 4H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 2,50 min m/z [ +H]+ 742,30 (MET/CR/1278) . 1,7 g (76 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (250 MHz, CL0R0F0RM0-d) d 9,76 (br. s., 1H) , 7,93 (d, J = 9,14 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 9,14 Hz, 1H) , 7,04 (s, 2H) , 5,41 (br. s., 1H) , 4,39 (t, J = 7,92 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,80 - 3,94 (m, 2H) , 3,07 - 3,31 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 2,51 - 2,65 (m, 2H) , 1,56 - 1,82 (m, 6H) , 1,43 -1,52 (m, 13H) , 1,39 (d, J = 7,01 Hz, 8H) , 0,99 (t, J = 7,31 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (ELS) , tR 2,98 min m/z [M+H] + 756,22 (MET/CR/1278) . 865 mg (68 %) del producto deseado.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,76 (br. s., 1H) , 7,9.2 (d, J = 9,14 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 0,91 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 5,41 (br. s., 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,81 - 3,94 (m, 2H) , 3,11 - 3,30 (m, 1H) , 2,95 (s, 6H) , 2,71 (s, 3H) , 2,48 - 2,64 (m, 2H) , 1,67 (br. s., 1H) , 1,58 (d, J = 7,16 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,39 (d, J = 6,85 Hz, 7H) , 1,19 (br. s., 1H) , 1,00 (t, J = 7,23 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tR 2,51 min m/z [M+H]+ 745,35 (MET/CR/1981) . 720 mg (63 %) del producto deseado.
?? NMR (250 ???, eOD) d 7,11 - 7,41 (m,- 3?) , 5,28 (br. s., 1H) , 4,59 - 4,81 (m, 4H) , 4,19 - 4,45 (m, 1H) , 3,59 - 3,83 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 2,29 - 2,47 (m, 1H) , 2,05 - 2,23 (m, 1H) , 1,74 (br. s., 1H) , 1,38 - 1,66 (m, 14H) , 1,30 - 1,35 (m, 1H), 1,01 - 1,18 (m, 1H) , 0,92 - 0,99 (m, 1H) , 0,44 - 0,69 (m, 2H) , 0,22 - 0,43 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 82 % (UV) , tR 2,41 min m/z [M+Na]+ 673,30 (MET/CR/1278) .
Etapas 4/5: 280 84 mg (35 %) de un sólido color amarillo.
XH NMR (250 Hz, CLOROFORMO-d) d 9,80 (br. S., 1H) , 7,34 -7,71 (m, 2H) , 6,85 - 7,26 (m, 3H) , 6,17 - 6,82 (m, 3H) , 5,60 - 5,88 (m, 1H) , 5,50 (br. s., 1H) , 5,01 - 5,36 (m, 2H) , 4,88 (d, J = 11,12 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 8,15 Hz , 1H) , 4,00 - 4,34 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,98 - 3,45 (m, 1H) , 2,41 - 2,85 (m, 5H) , 2,00 - 2,14 (m, 1H) , 1,92 (dd, J = 5,94, 7,92 Hz, 1H) , 1,57 - 1,71 (m, 2H) , 1,47 (s, 3H) , 1,39 (d, J = 6,55 Hz, 7H) , 1,02 - 1,17 (m, 10H) , 0,73 - 0,95 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 929,68 (MET/CR/1426) .
Etapas 4/5: 281 78 mg (26 %) de un sólido color amarillo.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,84 (br. s., 1 H) 8,04 (d, J=7,17 Hz, 2 H) 7,37 - 7,60 (m, 5 H) 7,21 (br. s., 1 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 6,64 (s, 1 H) 6,59 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=10,68 Hz, 1 H) 5,61 - 5,73 (m, 1 H) 5,40 (br. s., 1 H) 5,24 (d, J=17,24 Hz, 1 H) 5,14 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,84 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,54 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 4,08 - 4,21 (m, 2 H) 3,92 - 3,98 (m, 4 H) 2,60 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 2,09 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 1,93 (dd, J=7,93, 6,10 Hz, 1 H) 1,55 - 1,64 (m, 3 H) 1,48 (s, 3 H) 1,40 (dd, J=9,38, 6,03 Hz, 1 H) 1,12 (s, 9 H) 0, 81 - 0, 92 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % ' (UV) , tR 4,30 min m/z [M+H]+ 866,40 (MET/CR/1416) . 200 mg (66 %) de un sólido blancuzco.
XH N R (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,76 (d, J = 16,48 Hz , 1H) , 7,21 - 7,31 (m, 1H) , 6,91 - 7,21 (m, 3H) , 6,82 (d, J = 5,80 Hz, 1H) , 6, 66 - 6,77 (m, 1H) , 6,60 (t, J = 8,39 Hz, 1H) , 5,40 (br. s., 1H) , 4,65 - 4,88 (m, 2H) , 4,56 - 4,65 (m, 1H) , 4,40 - 4,56 (m, 2H) , 4,12 (t, J = 15,03 Hz , 1H) , 3,75 - 4,04 (m, 3H) , 2,42 - 2,71 (m, 1H) , 2,16 - 2,42 (m, 1H) , 1,71 - 1,78 (m, 1H) , 1,61 - 1,71 (m, 2H) , 1,45 - 1,57 (m, 5H) , 1,32 - 1,43 (m, 1H) , 1,14 - 1,24 (m, 1H) , 1,05 - 1,13 (m, 9H) , 1,01 (t, J = 7,32 Hz, 3H) , 0,83 - 0,94 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,34 min m/z [M+H] + 796,1 (MET/CR/1416).
Etapas 4/5: 283 235 mg (76 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,77 (d, J = 13,89 Hz , 1H) , 7,21 - 7,31 (m, 2H) , 6,93 - 7,21 (m, 2H) , 6,63 (d, J = 10,99 Hz, 1H) , 6,18 - 6,51 (m, 2H) , 5,42 (br, s., 1H) , 4,60 - 4,94 (m, 3H) , 4,44 - 4,61 (m, 2H) , 4,24 (d, J = 14,80 Hz, 1H) , 3,77 - 4,03 (m, 3H) , 2,44 - 2,70 (m, 1H) , 2,35 (dd, J = 7,93, 14,19 Hz, 1H) , 1,71 - 1,78 (m, 1H) , 1,62 - 1,71 (m, 2H) , 1,48 - 1,56 (m, 5H) , 1,32 - 1,45 (m, 1H) , 1,15 - 1,24 (m, 1H) , 1,09 (s, 9H) , 1,01 (t, J = 7,32 Hz , 3H) , 0,79 - 0,95 (m, 2H) . LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,39 min m/z [M+H] + 814,0 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 284 187 mg (60 %) de un sólido blancuzco.
½ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,79 (d, J = 6,87 Hz, 1H) , 6,93 - 7,30 (m, 4H) , 6,55 - 6,94 (m, 3H) , 5,39 (br. s., 1H) , 4,59 - 4,85 (m, 2H) , 4,41 - 4,57 (m, 3H) , 4,24 (t, J = 14,65 Hz, 1H) , 3,88 - 3,99 (m, 2H) , 3,85 (dd, J = 5,57, 10,45 Hz, 1H) , 2,51 (ddd, J = 4,88, 9,00, 13,89 Hz, 1H) , 2,16 - 2,42 (m, 1H) , 1,70 - 1,80 (m, 1H) , 1,63 - 1,71 (m, 2H) , 1,48 -1,60 (m, 5H) , 1,32 - 1,44 (m, 1H) , 1,15 - 1,24 (m, 1H) , 1,04 - 1,15 (m, 9H) , 1,00 (d, J = 14,65 Hz, 3H) , 0,82 - 0,93 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tR 5,31 min m/z [M+H] + 814,0 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 285 122 mg (37 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,11 (d, J = 14,50 Hz, 1H) , 7,26 - 7,36 (m, 1H) , 6,85 - 7,13 (m, 4H) , 6,82 (s, 1H) , 6,75 (d, J = 7,63 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 7,71, 14,11 Hz, 1H) , 5,41 (br. s., 1H) , 4,72 (d, J = 6,71 Hz, 2H) , 4,62 (dd, J = 8,09, 10,38 Hz, 1H) , 4,29 - 4,55 (m, 2H) , 4,09 - 4,24 (m, 1H) , 3,78 - 4,06 (m, 3H) , 2,80 - 3,10 (m, 1H) , 2,39 - 2,62. (m, 1H) , 2,23 - 2,39 (m, 1H) , 1,67 - 1,84 (m, 1H) , 1,57 - 1,67 (m, 1H) , 1,19 - 1,47 (m, 3H) , 1,01 - 1,16 (m, 11H) , 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,87 Hz , 2H) .
LC-MS con pureza del 99 % (UV) , tR 5,13 min m/z [M+H] + 766,0 (MET/CR/1416).
Etapas 4/5: 286 101 mg (30 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 10,09 (d, J = 14,50 Hz, 1H) , 7,25 - 7,38 (m, 1H) , 6,84 - 7,12 (m, 4H) , 6,52 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H) , 6,15 - 6,32 (m, 1H) , 5,41 (br. s., 1H) , 4,72 (d, J = 6,26 Hz, 2H) , 4,51 - 4,66 (m, 1H) , 4,34 -4,52. (m, 2H) , 4,12 - 4,28 (m, 1H) , 3,82 - 4,04 (m, 3H) , 2,87 - 3,08 (m, 1H) , 2,38 - 2,59 (m, 1H) , 2,21 - 2,40 (m, 1H) , 1,66 - 1,79 (m, 1H) , 1,57 - 1,66 (m, 1,5H), 1,32 - 1,49 (m, 3H) , 1,18 - 1,31 (m, 1,5H), 1,02 - 1,19 (m, 11H) , 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,17 min m/z [M+H]+ 782,0 (MET/CR/1416) . 70 mg (23 %) de un sólido blancuzco.
XH R (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,96 (d, J=5,95 Hz , 1 H) 7,82 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,09 (br, s., 1 H) 6,55 (s, 1 H) 6,40 (d, 1 H) 6,27 (d, 1 H) .5,89 (br, s., 1 H) 5,67 - 5,77 (m, 1 H) 5,24 - 5,33 (m, 1 H) 5,17 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 4,60 (t, J=8,39 Hz, 1 H) 4,07 - 4,19 (m, 2 H) 3,90 (d, J=10,22 Hz, 1 H) 2,55 - 2,63 (m, 2 H) 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,94 - 2,01 (m, 1 H) 1,70 - 1,78 (m, 1 H) 1,66 (d, J=6,56 Hz, 2 H) 1,52 (s, 3 H) 1,43 (dd, J=9,46, 5,95 Hz, 1 H) 1,26 (br, s., 2 H) 1,07 - 1,14 (m, 7 H) 0,82 - 0,93 (m, 3 H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 5,44 min m/z [M+H] + 760,4 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 288 125 mg (40 %) de un sólido blancuzco.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,86 (br, s., 1 H) 7,17 - 7,33 (m, 1 H) 6,82 - 7,09 (m, 2 H) 6,64 (d, J=13,28 Hz, 1 H) 6,28 - 6,45 (m, 2 H) 5,64 - 5,75 (m, 1 H) 5,43 (br, s., 1 H) 5,22 - 5,33 (m, 1 H) 5,17 (d, J=10,68 Hz, 1 H) 4,66 - 4,91 (m, 3 H) 4,44 - 4,57 (m, 2 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 3,82 - 4,04 (m, 3 H) 2,31 - 2,54 (m, 2 H) 2,04 - 2,19 (m, 1 H) 1,95 (ddd, J=8,13, 5,84, 2,82 Hz, 1 H) 1,57 - 1,68 (m, 4 H) 1,46 - 1,54 (m, 4 H) 1,40 (ddd, J=9,12, 6,22, 2,37 Hz; 1 H) 1,02 - 1,14 (m, 7 H) 0,77 - 0,91 (m, 2 H) .
LC-MS con. pureza del 95 % (UV) , tR 5,25 min m/z [M+H]+ 796,4 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 289 120 mg (34 %) de un sólido color beige.
H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9,76 (br, S., 1 H) 7,23 - 7,37 (m, 1 H) 7,18 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 6,82 - 7,09 (m, 3 H) 6,51 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,45 (s, 1 H) 6,07 - 6,28 (m, 1 H) 5,39 (br, s., 1 H) 4,71 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 4,56 (dd, J=10,38, 6,10 Hz, 1 H) 4,34 - 4,53 (m, 2 H) 4,04' - 4,19 (m, 1 H) 3,80 - 4,00 (m, 3 H) 2,42 - 2,63 (m, 1 H) 2,31 (dd, J=14,34, 7,63 Hz, 1 H) 1,64 - 1,80 (m, 2 H) 1,42 - 1,64 (m, 6 H) 1,30 - 1,42 (m, 1 H) 1,17 (dt, J=9,46, 5,95 Hz, 1 H) 0,93 - 1,13 (m, 12 H) 0,73 - 0,93 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , tR 5,25 min m/z [M+H] + 796,4 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 290 165 mg (45 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,67 - 9,85 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 6,91 - 7,17 (m, 3 H) 6,79 - 6,90 (m, 1 H) 6,74 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,61 (dd, J=16,56, 7,55 Hz, 1 H) 5,39 (br, s., 1 H) 4,70 (d, J=7 , 02 Hz, 2 H) 4,61 (dd, J=10,22, 7,02 Hz, 1 H) 4,47 - 4,54 (m, 1 H) 4,36 - 4,46 (m, 1 H) 4,10 (t, J=15,49 Hz, 1 H) 3,80 - 4,00 (m, 3 H) 2,46 - 2,61 (m, 1 H) 2,30 (dd, J=14,ll, 7,71 Hz, 1 H) 1,71 - 1,80 (m, 1 H) 1,61 - 1,70 (m, 3 H) 1,55 (s, 5 H) 1,32 - 1,44 (m, 1 H) 1,24 - 1,32 (m, 1 H) 1,14 - 1,23 (m, 1 H) 1,09 (s, 8 H) 1,01 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,81 - 0,96 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,22 min m/z [M+H]+ 780,4 (MET/CR/1416) . 150 mg (56 %) de un sólido blancuzco.
? MR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9,77 (d, J"=0,92 Hz , 1 H) 6,94 - 7,19 (m, 2 H) 6,54 - 6,92 (m, 3 H) 6,23 - 6,52 (m, 2 H) 5,41 (br, s., 1 H) 4,80 (d, J=9,92 Hz, 1 H) 4,57 - 4,72 (m, 2 H) 4,45 - 4,56 (m, 1 H) 4,32 - 4,44 (m, 1 H) 4,13 (dd, J=14,50, 7,32 Hz, 1 H) 3,87 - 4,01 (m, 3 H) 3,82 (d, J=8,54 Hz, 3 H) 2,51 (ddd, J=13,58, 9,16, 4,12 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=14,27, 7,40 Hz, 1 H) 1,71 - 1,77 (m, 1 H) 1,62 - 1,70 (m, 2 H) 1,57 (d, J-=7,32 Hz, 1 H) 1,47 - 1,55 (m, 4.H) 1,37 (quin, J=8,13 Hz, 1 H) 1,15 - 1,30 (m, 1 H) 1,05 - 1,14 (m, 9 ,H) 1,00 (t, J"=7,32 Hz, 3 H) 0,80 - 0,94 (m, 2 H) .
LC-MS. con pureza del 100 % (UV) , tR 5,26 min m/z [M+H]+ 810,25 '(MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 292 140 mg (29 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 10,02 - 10,14 (m, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 6,95 - 7,19 (m, 2 H) 6,62 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 6,32 - 6,42 (m, 2 H) 5,43 (br, s., 1 H) 4,79 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,76 (s, 1 H) 4,71 (br, s., 1 H) 4,51 (d, J=14,95 ??,. 1 H) 4,41 - 4,47 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=14,65, 6,26 Hz, 1 H) 3,91 - 4,03 (m, 2 H) 3,88 (dd, J=10,22, 1, 68 Hz, 1 H) 2,92 - 2,99 (m, 1 H) 2,46 (ddd, J=13,85, 9,27, 4,65 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=14,ll, 7,40 Hz, 1 H) 1,79 - 1,86 (m, 1 H) 1,33 - 1,46 (m, 3 H) 1,05 - 1,15 (m, 10 H) 0,97 - 1,05 (m, 3 H) 0,57 (dd, J=13,35, 8,62 Hz, 2 H) 0,29 (d, J=4,27 Hz, 2 H) . LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,33 min m/z [M+H]+ 812,4 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 293 47 mg. (10 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, MeOD) d 6,99 - 7,38 (m, 5H) , 6,92 (dd, J = 8,32, 15,95 Hz, 1H) , 6,43 - 6,60 (m, 1H) , 5,38 (d, J = 12,21 Hz, 1H) , 4,69 - 4,80 (m, 1H) , 4,56 - 4,69 (m, 1H) , 4,47 (d, J = 14,80 Hz, 1H) , 4,37 (ddd, J = 7,10, 10,38, 13,50 Hz , 1H) , 4,12 - 4,20 (m, 3H) , 3,89 - 3,99 (m, 1H) , 2,96 - 3,03 (m, 1H) , 2,34 (dd, J = 6,94, 13,81 Hz, 1H) , 2,07 - 2,20 (m, 1H) , 1,77 (dd, J = 5,72, 7,71 Hz, 1H) , 1,29 (br, s., 2H) , 1,05 -1,19 (m, 13H) , 0,78 - 0,91 (m, 1H) , 0,48 - 0,65 (m, 2H) , 0,27 - 0,38 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (.UV) , tR 5,17 min m/z [M+H]+ 794,30 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 294 32 mg (7 %) de un sólido blancuzco.
?? MR (500 MHz, eOD) d ppm 0,32 (d, J=4,12 Hz , 2 H) 0,59 (s, 2 H) 0,81 - 0,90 (m, 1 H) 1,13 (s, 12 H) 1,30 (br, s., 2 H) 1,73 - 1,80 (m, 1 H) 2,16 (s, 1 H) 2,29 - 2,39 (m, 1 H) 3,00 (s, 1 H) 3,90 - 4,00 (m, 1 H) 4,06 - 4,15 (m, 3 H) 4,20 - 4,42 (m, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 4,58 - 4,78 (m, 2 H) 5,33 - 5,42 (m, 1 H) 6,78 - 7,39 (m, 6 H) .
LC-MS con pureza del 91 % (UV) , tR 5,14 min m/z [M+H]+ 812,25 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 295 112 mg (62 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10,11 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,43 - 7,48 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,99 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 6,69 - 6, 90 (m, 4 H) 6,57 (d, J-7,32 Hz, 1 H) 5,51 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 4,61 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,46 (t, J=8,32 Hz, 1 H) 4,22 (d, J=ll,75 Hz, 1 H) 4,08 - 4,15 (m, 1 H) 3,99 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,07 - 3,36 (m, 1 H) 2,78 -3,08 (m, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,60 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 1,71 (dd, J=8,24, 5,49 Hz, 1 H) 1,32 - 1,44 (m, 9 H) 1,19 - 1,30 (m, 2 H) 1,14 (s, 9 H) 1,06 (t, J=8,77 Hz, 2 H) 0,96 (t, J=7,32 Hz, 3 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV.) , tR 5,29 min m/z [M+H]+ 899,40 (MET/CR/1426) .
Etapas 4/5: 296 251 mg (35 %) de un sólido blancuzco.
½ NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) d ppm 10,30 (br, s., 1 H) 8,69 (s, 1 H) 7,58 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,10 - 7,28 (m, 2 H) 6,64 - 6,82 (m, 3 H) 5,80 (d, J=9,92 Hz, 1 H) 5,66 (br, s., 1 H) 4,32 - 4,52 (m, 2 H) 4,23 (d, J=9,92 Hz, 1 H) 3,87 - 4,09 (m, 4 H) 3,10 - 3,23 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,19 (t, J=10,30 Hz, 1 ?) 1,39 - 1,51 (m, 6 H) 1,30 - 1,38 (m, 9 H) 1,24 (br, s., 1 H) 1,07 (s, 9 H) 0,81 - 0,99 (m, 6 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,33 min m/z [M+H]+ 913,33 (MET/CR/1426) . 65 mg (45 %) de un sólido blancuzco.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,81 (br, s., 1 H) 7,50 (br, s., 1 H) 7,43 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,97 (d, J-9,31 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,74 - 6,84 (m, 2 H) 6,57 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 5,50 (br, s., 1 H) 4,61 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,50 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 4,22 (d, J=ll,75 Hz, 1 H) 4,05 - 4,13 (m, 1 H) 4,00 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 3,21 (ddd, J=13,35, 6,56, 6,33 Hz, 1 H) 2,94 (s, 6 H) 2,69 (s, 3 H) 2,55 - 2,65 (m, 2 H) 1,50 - 1,59 (m, 2 H) 1,40 (dd, J=6,87, 1,83 Hz, 6 H) 1,34 (dt, J=16,14, 8,03 Hz, 1 H) 1,27 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 1,19 (dd, J=9,54, 5,57 Hz, 1 H) 1,13 (s, 9 H) 0,98 (t, J=7,32 Hz, 3 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,29 min m/z [M+H]+ 902,42 (MET/CR/1426) .
Etapas 4/5: 298 73 mg (24 %) de un sólido color beige. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 7,01 - 7,37 (m, 3 H) 6,88 (d, J=9,61 Hz, 1 H) 6,64 - 6,72 (m, 1 H) 6,15 -' 6,31 (m, 1 H) 5,41 (d, J=16,94 Hz, 1 H) 4,70 - 4,77 (m, 1 H) 4,60 - 4,70 (m, 1 H) 4,47 - 4,56 (m, 1 H) 4,37 - 4,47 (m, 1 H) 4,13 -4,31 (m, 3 H) 3,93 (dt, J=12,36, 3,13 Hz, 1 H) 2,81 (s, 1 H) 2,37 (dt, J=13,77, 6,77 Hz, 1 H) 2,10 - 2,20 (m, 1 H) 1,73 (dd, J=8,09, 5,34 Hz, 1 H) 1,51 - 1,63 (m, 5 H) 1,17 - 1,23 (m, 1 H) 1,04 - 1,17 (m, 11 H) 0,81 (d, J=7,48 Hz, 1 H) 0,48 - 0,64 (m, 2 H) 0,27 - 0,37 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,45 min m/z [M+H]+ 826,35 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 299 151 mg (37 %) de un sólido color beige, ½ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,78 (s, 1 H) 7,62 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,11 (d, J-8,54 Hz, 2 H) 7,03 -7,08 (m, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 6,52 (d, J=8,54 Hz, 2 H) 5,50 -5,56 (m, 1 H) 4,69 - 4,75 (m, 1 H) 4,52 (s, 1 H) 4,30 - 4,38 (m, 1 H) 4,12 (s, 1 H) 4,02 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 3,16 - 3,26 (m, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,61 - 2,67 (m, 2 H) 1,63 (br, s., 3 H) 1,62 (s, 5 H) 1,48 - 1,59 (m, 0 H) 1,41 (d, J=7,02 Hz, 6 H) 1,32 - 1,39 (m, 1 H) 1,17 - 1,22 (m, 1 H) 1,14 (s, 9 H) 0,97 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 0,81 - 0,93 (m, 2 H) . LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,27 min m/z [M+H]+ 913,42 (MET/CR/1426) . 201 mg (49 %) de un sólido color beige.
½ NMR (500 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 9,58 - 9, 93 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,47 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,95 -7,02 (m, 2 H) 6,64 (s, 1 H) 6,50 - 6,57 (na, 1 H) 6,31 - 6,40 (m, 1 H) 5,45 - 5,55 (m, 1 H) 4,79 - 4,88 (m, 1 H) 4,50 -4/60 (m, 1 H) 4,19 (s, 1 H) 4,06 - 4,12 (m, 1 H) 3,90 - 4,00 (m, 4 H) 3,15 - 3,26 (m, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 2,65 (br, s., 2 H) 1,66 - 1,75 (m, 2 H) 1,64 (br, s., 5 H) 1,53 (s, 1 H) 1,40 (dd, J=6,87, 1,83 Hz, 6 H) 1,33 - 1,37 (m, 1 H) 1,16 - 1,22 (m, 1 H) 1,11 (s, 9 H) 0,98 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,80 - 0,93 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,36 min m/z [ +H]+ 931,40 (MET/CR/1426) . 159 mg (39 %) de un sólido color beige. 1H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9,72 - 9,84 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,40 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,03 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,81 - 6,88 (m, 1 H) 6,45 (s, 2 H) 5,45 - 5,53 (m, 1 H) 4,43 - 4,57 (m, 2 H) 4,16 - 4,24 (m, 1 H) 4,02 - 4,09 (m, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,88 (d, J=10,68 Hz, 1 H) 3,15 - 3,26 (m, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,56 - 2,67 (m, 2 H) 1,64 - 1,76 (m, 3 H) 1,60 - 1,64 (m, 4 H) 1,54 (s, 1 H) 1,40 (dd, J=6,87, 1,98 Hz, 6 H) 1,32 - 1,38 (m, 1 H) 1,17 - 1,23 (m, 1 H) 1,12 (s, 9 H) 0,99 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,82 - 0,94 (m, 2 H) ) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,31 min m/z [M+H]+ 931,40 (MET/CR/1426) . mg (31 %) de un sólido color beige XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,80 (br, s., 1H) , 7,36 -7,65 (m, 3H) , 7,01 - 7,10 (m, 1H) , 6,96 (d, J = 9,16 Hz, 1H) , 6,86 (br, s., 1H) , 6,67 - 6,82 (m, 2H) , 6,56 (d, J" = 7,17 Hz, 1H) , 5,55 - 5,70 (m, 1H) , 5,44 (br, s., 1H) , 5,22 (d, J" = 17,09 Hz, 1H) , 5,11 (d, J = 10,38 Hz, 1H) , 4,72 (d, J = 9,92 Hz, 1H) , 4,57 (t, J- = 8,16 Hz, 1H) , 4,21 (d, J = 11,75 Hz, 1H) , 4,04 - 4,14 (m, 1H) , 3,99 (d, J = 10,07 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,21 (spt, J = 6,84 Hz, 1H) , 2,59 - 2,76 (m, ° 4H) , 2,47 - 2,59 (m, 1H) , 2,10 (q, J" = 8,60 Hz, 1H) , 1,81 (t, J = 6,79 Hz, 1H) , 1,53 (br, s., 1H) , 1,36 - 1,49 (m, 9H) , 1,33 (dd, J = 5,95, 9,16 Hz, 1H) , 1,18 - 1,30 (m, 1H) , 0,98 - 1,16 (m, 9H) , 0, 64 - 0, 86 (m, 2H) .
LC- S con pureza del 100 % (UV) , tR 5,31 min rn/z [M+H]+ 911,34 (MET/CR/1426) . 32 mg (11 %) de un sólido color beige.
XH NMR (500 MHz, MeOD) d 7,21 - 7,37 (ra, 2H) , 6,83 - 7,11 (m, 4H) , 6,41 - 6,59 (m, 1H) , 5,37 (d, J = 12,97 Hz, 1H) , 4,67 -4,78 (m, 1H) , 4,57 - 4,67 (ra, 1H) , 4,45 (d, J = 14,80 Hz, 1H) , 4,33 - 4,42 (m, 1H) , 4,12 - 4,24 (m, 2H) , 3,88 - 3,98 (m, 1H) , 2,30 - 2,39 (m, 1H) , 2,13 (qd, J = 4,50, 9,74 Hz, 1H) , 1,73 (t, J = 6,71 Hz, 1H) , 1,51 - 1,65 (ra, · 5H) , 1,05 -1,18 (m, 12H) , 0,85 - 0,96 (m, 2H) , 0,74 - 0,85 (m, 1H) , 0,45 - 0,64 (m, 2H) , 0,27 - 0,36 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 94 % (UV) , tR 5,38 min m/z [M+H] + 808,35 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 304 34 mg (11 %) de un sólido color beige. · XH NMR (500 MHz , MeOD) d 6,77 - 7,47 (m, 4H) , 6,55 - 6,79 (m, 2H) , 5,89 - 6,34 (m, 1H) , 5,37 (d, J = 14,34 Hz, 1H) , 4,68 -4,78 (m, 1H) , 4,58 - 4,68 (m, 1H) , 4,47 (d, J = 14,65 Hz, 1H) , 4,40 (ddd, J = 7,17, 10,26, 12,78 Hz, 1H) , 4,05 - 4,15 (m, 3H) , 3,86 - 3,95 (m, 1H) , 2,30 - 2,40 (m, 1H) , 2,07 -2,18 (m, 1H) , 1,73 (dd, J = 6,03, 7,25 Hz, 1H) , 1,50 - 1,63 (m, 5H) , 1,26 - 1,33 (m, 1H) , 1,18 - 1,21 (m, 1H) , 1,15 (br, s., 11H) , 0,76 - 0,85 (m, 1H) , 0,45 - 0,64 (m, 2H) , 0,26 -0,37 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,50 min m/z [M+H]+ 824,20 (MET/CR/1416) .
Etapas 4/5: 305 117 mg (41 %) de un sólido color amarillo.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,87 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,41 (d, J" = 9,16 Hz, 1H) , 7,01 - 7,10 (m, 3H) , 6,84 (dd, J = 2,67, 5,42 Hz, 1H) , 6,41 - 6,54 (m, 2H) , 5,65 - 5,76 (m, 1H) , 5,50 (d, J" = 2,29 Hz, 1H) , 5,26 (d, J = 17,09 Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 10,38 Hz, 1H) , 4,52 (t, J" = 8,39 Hz, 1H) , 4,19 (d, J = 11,75 Hz, 1H) , 4,06 (dd, J = 3,13, 11,67 Hz, 1H) , 3,95' - 4,01 (m, 3H) , 3,87 (s, 1H) , 3,21 (spt, J" = 6,82 Hz, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 2,64 (d, J" = 8,39 Hz, 2H) , 2,03 - 2,11 (m, 1H) , 1,96 (dd, J = 6,03, 8,01 Hz, 1H) , 1,69 - 1,76 (m, 1H) , 1,59 - 1,69 (m, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,36 - 1,46 (m, 8H) , 1,12 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,25 min m/z [M+H]+ 928,00 (MET/CR/1426) .
Etapas 4/5: 306 98 mg (34 %) de un sólido color amarillo.
XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 10,21 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 9,16 Hz, 1H) , 7,02 - 7,09 (m, 2H) , 6,87 - 6,93 (m, 1H) , 6,85 (dd, J = 2,59, 5,49 Hz, 1H) , 6,42 - 6,56 (m, 2H) , 5,71 - 5,83 (m, 1H) , 5,51 (br, s., 1H) , 4,47 (d, J = 10,38 Hz, 1H) , 4,43 (dd, J = 7,25, 9,69 Hz, 1H) , 4,14 - 4,22 (m, 1H) , 4,06 - 4,13 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,86 (d, J = 10,07 Hz, 1H) , 3,21 (spt, J = 6,92 Hz, 1H) , 2,85 - 2,93 (m, 1H) , 2,71 (s, 3H), 2,60 - 2,68 (m, 1H) , 2,49 - 2,58 (m, 1H) , 2,06 (q, J = 8,54 Hz, 1H) , 1,98 (d, J = 6,41 Hz, 1H) , 1,68 (br, s., 2H) , 1,51 (dd, J = 5,95, 9,31 Hz, 1H) , 1,40 (dd, J = 1,98, 6,87 Hz, 6H) , 1,32 - 1,38 (m, 2H) , 1,13 (s, 9H) , 0,97 -1, 07 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,21 min m/z [M+H]+ 915,00 (MET/CR/1426) . 140 mg (34 %) de un sólido color beige.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 9,82 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,48 (d, J- = 9,14 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 9,14 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 5,50 (br, s., 1H) , 4,84 (dd, 1H) , 4,50 (t, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 4,08 - 4,15 (m, 1H) , 3,96 (s, 4H) , 3,20 -(spt, 1H) , 2,94 (s, 6H) , 2,68 (s, 3H), 2,59 - 2,64 (m, 2H) , 1,64 - 1,67 (m, 1H), 1,51 - 1,59 (m, 2H) , 1,40 (dd, J =. l,66, 6,86 Hz, 6H) , 1,29 - 1,37 (m, 1H) , 1,17 - 1,23 (m, 1H) , 1,12 (s, 9H) , 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H|.
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,30 min m/z [M+H]+ 919,00 (MET/CR/1426) .
Etapas 4/5: 308 66 mg (27 %) de un sólido color amarillo. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 10,13 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 9,16 Hz, 1H) , 7,02 - 7,09 (m, 2H) , 6,84 (dd, J = 2,44, 5,34 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,42 - 6,53 (m, 2H) , 5,51 (br, s., 1H) , 4,40 - 4,50 (m, 1H) , 4,15 - 4,22 (m, 1H) , 4,05 - 4,14 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,87 (s, 1H) , 3,21 (dt, J = 6,85, 13,62 Hz, 1H) , 2,91 - 2,97 (m, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 2,52 - 2,67 (m, 2H) , 1,71 (dd, J = 5,34, 7,93 Hz, 1H) , 1,51 - 1,68 (m, 4H), 1,40 (dd, J = 1,83, 6,87 Hz, 8H) , 1,28 (dd, J = 5,49, 9,46 Hz, 1H) , 1,13 (s, 9H) , 1,06 (t, J" = 8,62 Hz, 2H) , 0, 95 (t, J = 7 , 32 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 916,00 (MET/CR/1426) . 230 mg (56 %) de un sólido color amarillo.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,66 - 10,01 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,40 (d, J=9,14 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,04 (d, ,7=9,30 Hz, 1 H) 6,84 (s, 2 H) 6,41 - 6,53 (m, 2 H) 5,50 (br, s., 1 H) 4,48 (s, 2 H) 4,18 (s, 1 H) 4,04 - 4,10 (m, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,88 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 3,21 (spt, 1 H) 2,95 (s, 6 H) 2,71 (s, 3 H) 2,57 - 2,65 (m, 2 H) 1,63 - 1,68 (m, 1 H) 1,56 (quin, 2 H) 1,40 (dd, J=6,86, 1,81 Hz, 6 H) 1,30 -1,38 (m, 1 H) 1,19 - 1,24 (m, 1 H) 1,13 (s, 9 H) 0,97 (t, J=7, 41 Hz , 3 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,24 min m/z [ +H]+ 919,00 (MET/CR/1426) .
Preparación de análogos no macrociclos siguiendo la ruta 2 : Esquema de reacción para la ruta 2 Síntesis de 310 Etapa 1: 311 9.77 g (94 %) del producto deseado.
XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d 7,20 - 7,27 (m, 2H) , 7,08 -7,20 (m, 1H) , 5,27 - 5,38 (m, 1H) , 4,78 (br, s., 1H) , 4,74 (br, s., 1H), 4,73 (s, 1H) , 4,67 (br, s., 1H) , 4,33 - 4,55 (m, 1H) , 3,55 - 3,86 (m, 5H) , 2,40 - 2,55 (m, 1H) , 2,25 (ddd, J = 5,11, 8,43, 13,77 Hz, 1H) , 1,45 (dd, J = 3,28, 15,64 Hz, 9H) .
LC-MS con pureza del 87 % (UV) , tR 2,24 min m/z [M+H]+ 447,15 (MET/CR/1278) .
Etapas 2-3: 312 502 mg (71 %) del producto deseado.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,25 - 7,35 (m, 3H) , 6,99 -7,25 (m, 1H) , 6,66 - 6,91 (m, 3H) , 5,40 (br, s., 1H) , 4,71 -4,81 (m, 2H) , 4,59 - 4,71 (m, 1H) , 4,43 - 4,58 (m, 2H) , 4,21 - 4,38 (m, 1H) , 3,82 - 4,07 (m, 3H) , 2,45 - 2,59 (m, 1H) , 2,14 - 2,31 (m, J = 4,89; 4,89, 9,31, 13,95 Hz, 1H) , 1,07 -1,21 (m, 9H) , 0,84 - 0,98 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 92 % (UV) , tR 2,60 min m/z [M+H]+ 600,30 (MET/CR/1278).
Etapa 4: 313 482 mg (98 %) del producto deseado. 1H NMR (250 MHz , MeOD) d 7,18 - 7,34 (m, 3H) , 6,74 - 7,11 (m, 3H) , 5,29 - 5,39 (m, 1H) , 4,59 - 4,73 (m, 2H) , 4,45 - 4,59 (m, 2H) , 4,17 - 4,28 (m, 1H) , 4,06 - 4,17 (m, 2H) , 3,87 (ddd, J = 3,43, 5,52, 12,37 Hz, 1H) , 3,52 - 3,76 (m, OH), 2,41 -2,61 (m, 1H) , 2,10 - 2,31 (m, 1H) , 1,01 - 1,15 (m, 9H) .
LC-MS con pureza del 90 % (UV) , tR 2,341 min m/z [M+H]+ 586,15 (MET/CR/1278) .
Etapa 5: 310 50 mg (15 %) de un sólido blancuzco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,83 (br, s., 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 1 H) 6,98 - 7,22 (m, 2 H) 6,74 - 6,89 (m, 2 H) 6,64 - 6,74 (m, 1 H) 5,33 - 5,44 (m, 1 H) 4,64 - 4,88 (m, 2 H) 4,39 - 4,57 (m, 3 H) 4,17 - 4,32 (m, 1 H) 3,91 (dd, J=10,38, 2,14 Hz, 2 H) 3,83 (dd, J=10,53, 5,80 Hz, 1 H) 2,47 - 2,59 (m, 1 H) 2,28 - 2,40 (m, 1 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 1,62 - 1,70 (m, 1 H) 1,56 (s, 3 H) 1,23 - 1,32 (m, 1 H) 1,09 - 1,23 (m, 2 H) 1,04 - 1,10 (m, 9 H) 0,83 - 0,93 (m, 2 ' H) 0,73 - 0,83 (m, 1 H) 0,48 - 0,66 (m, 2 H) 0,25 - 0,39 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,33 min m/z [M+H]+ 826,30 (MET/CR/1416) .
Preparación de análogos no macrociclos siguiendo la ruta 3: Preparación de 5- (1-morfoliniletilamino) -isoindolina Esquema de reacción: Etapa la: sal HCI 5-bromo-isoindolina Se colocó 5-bromo-ftalamida (5,35 g, 23,7 mmol, 1 eq.) y tetrahidrofurano (230 mi) en un matraz de 1 1. Se añadió borohidruro de sodio (9,30 g, 244 mmol, 10 eq. ) poco a poco y se enfrió la mezcla de reacción a -40 °.C. Se añadió eterato de trifluoruro de boro (39,4 g, 278 mmol, 1,2 eq.) gota a gota durante 10 minutos mientras la temperatura aumentaba a -25 °C. Se dejó entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se calentó la suspensión blanca a 70 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se agregó agua (50 m) gota a gota (se produjo gran cantidad de espuma) . Se añadió etilacetato (400 mi) . Se recogió la capa orgánica, se lavó con solución salina (4 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se quitó el solvente al vacío. Se separó el residuo entre terc-butil metil éter (150 mi) y ácido clorhídrico 5M (75 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que no se observó más evolución gaseosa. Se recogió la capa acuosa y se quitó el solvente al vacío. Se trituró el residuo con isopropanol tibio (40 mi) para obtener un sólido cristalino que se recogió mediante filtración. Se enjuagó la pastilla [cake] con isopropanol frío (3 x 5 mi) y se secó en condiciones de alto vacío durante 2 horas para obtener 2,80 g (50 %) del compuesto base como un sólido de color blancuzco cristalino.
XH NMR (250 MHz, ÓXIDO DEUTÉRICO) d ppm 7,48 - 7,61 (m, 2 H) 7,29 (d, J"=8,07 Hz, 1 H) 4,62 (s, 2 H) 4,58 (s, 2 H) .
LC-MS con pureza del 90 % (UV) , t* 0,68 min m/z [ +H] + 198/200 (MET/CR/1278) .
Etapa 2a: N-Boc-5-bromo-isoindolina Se separó la sal HCI de N-Boc-5-bromo-isoindolina (3,85 g, 16,4 mmol) entre terc-butil metiléter (100 mi) e hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (50 mi). También se extrajo la capa acuosa con terc-butil metiléter (2 x 50 mi) . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre carbonato potásico anhidro, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío, para obtener 1,55 g de un sólido color beige.
Se disolvió el sólido (1,55 g, 7,83 mmol, 1 eq) en piridina (2,7 mi). Se disolvió previamente di-terbutildicarbonato (1,78 g, 8,15 mmol, 1,05 eg.), en diclorometano (6 mi) y se lo añadió gota a gota durante 5 minutos . Se continuó agitando durante 15 horas a temperatura ambiente y se concentró la mezcla de reacción hasta secarse. Se separó el residuo en porciones entre terc-butil metiléter (25 mi) y solución de ácido cítrico acuosa al 5 % (20 mi) . Se descartó la fase acuosa y lá fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío, para obtener 2,31 g (99 %) de un aceite amarillo que se solidificó estando en reposo .
½ NMR (250 MHz , CLOROF0RM0-d) d ppm 7,33 - 7,48 (m, 2 H) 7,04 - 7,21 (m, 1 H) 4,53 - 4,73 (m, 4 H) 1,52 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tR 2,39 min m/z [M+H-tBu] + 242,80 (MET/CR/1278) .
Etapa 3a: N-Boc-5- ( 1-morfoliniletilamino) -isoindolina Se colocaron N-Boc-5-Bromo-isoindolina (298 mg, 1 mmol, 1 eq.), fosfato tripotásico (425 mg, 2 mmol, 2 eq. ) , ioduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq. ) , dietil salicilamida (39 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq.) y ?,?-dimetilformamida (3 mi) en un tubo de presión. Se añadió de una sola vez 2-morfoliniletilamina (195 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.) y la atmósfera superior del tubo se reemplazó por nitrógeno. Se selló el tubo y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 15 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta -30 °C y se separó entre agua (10 mi) y acetato de etilo (15 mi). Se agregó 0,88 % de amoniaco acuoso (0,5 mi) y la mezcla de fase 2 se agitó durante otros 5 min. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre carbonato potásico anhidro, se filtraron y se quitó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía empleando un gradiente de terc-butil metiléter/metanol (hasta 1 % MeOH en TBME) . Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente al vacío, se aislaron 81 mg (23 %) del compuesto base como una goma incolora.
XH MR (500 MHz , CLOROFOR O-d) d ' ppm 6,99 - 7,12 (m, 1 H) 6,55 - 6,61 (m, 1 H) 6,45 - 6,56 (m, 1 H) 4,60 (d, .7=17,42 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=15,04 Hz, 2 H) 4,33 (br, s., 1 H) 3,73 (t, J=4,40 Hz, 4 H) 3,12 - 3,21 (m, 2 H) 2,64 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 2,48 (br, s., 4 H) 1,52 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 91 % (ELS) , tRl,40 min m/z [ +H]+ 348,10 (MET/CR/1278) .
Etapa 4a: 5- (1-morfoliniletilamino) -isoindolina Se colocó N-Boc-5- (1-morfoliniletilamino) -isoindolina (410 mg, 1,180 mmol, 1 eq. ) y diclorometano (7 mi) en un matraz de 25 mi. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,125 mi). Se dejó entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 2 horas. Se eliminó el solvente al vacío para obtener 292 mg (100 %) de un sólido que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. •"? NMR: no se proporcionó.
LC-MS con pureza del 98 % (ELS) , ??0,29 min m/z [M+H]+ 248,15 (MET/CR/1278) .
Esquema de reacción para la ruta 3: síntesis de 314 Síntesis de 314 Etapa 1: 315 Se colocó ácido (2S) -2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (480 mg, 1,637 mmol, 1,0 eq.), (2S, 4R) -N-boc-4-hidroxi-hidroxiprolina metil éster (357 mg, 1,964 mmol, 1,2 eq.) y HATU (809 mg, 2,128 mmol, 1,13 eq. ) y N, N-dimetilformamida (6.5 m) en un matraz de 25 mi y se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C. Se añadió diisopropiletilamina (0,856 mi, 4,911 mmol, 3,0 eq.) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (35 mi) y se lavó con solución salina (2 x 35 mi) . La fase acuosa se extra o nuevamente con acetato de etilo (35 mi) . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se quitó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida empleando etil acetate/heptanos (6:4) como eluente. Después de combinar las fracciones relevantes y de retirar el solvente al vacío, se aislaron 578 mg (84 %) del producto deseado.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d 6,55 - 6,68 (m, 2H) , 6,44 (d, J = 11,19 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 9,72 Hz , 1H) , 4,58.- 4,69 (m, 2H) , 3,84 - 3,95 (m, 2H) , 3,67 - 3,81 (m, 4H) , 2,28 (d, J = 8,07 Hz, 1H) , 2,03 - 2,20 (m, 1H) , 1,67 (br, s., 1H) , 1,12 (s, 9H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 2,07 min m/z [M+H]+ 421,15 (MET/CR/1278) .
Se colocaron fosgeno (20 % en tolueno, 0,687 mi, 1,3 mmol, 1,1 eq. ) y diclorometano (12 mi) en un matraz de 50 mi y se enfrió la solución a 0 °C . Se disolvió el intermedio de la etapa 1 (496 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq. ) en diclorometano (8 mi) y se añadió la solución resultante gota a gota al matraz de la reacción durante 5 min. Se dejó entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otros 30 minutos. El análisis por LCMS de una alícuota mostró alrededor del 80 % de conversión en el intermedio de cloroformiato deseado. Se añadió más fosgeno (0,2 eq.) y se continuó agitando durante otros 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C. Se añado N,N- dimetilaminopiridina (288 mg, 2,36 mmol, 2,0 eq.), 5-(l- morfoliniletilamino) -isoindolina (292 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq. ) y diisopropiletilamina (1,03 mi, 5,90 mmol, 5,0 eq.) en secuencia gota a gota. Luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción agregando metanol (20 mi) y se continuó agitando durante 15 minutos. Se quitó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida empleando un gradiente de acetato de etilo/heptanos (desde 3:7 hasta EtOAc puro) como eluente. Como no se identificó ningún producto en la fracción, se enjuagó la columna con 10 ·% de metanol en diclorometano. Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente al vacío, se aislaron 175 mg (21 %) del producto deseado.
½ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d 6,84 - 7,10 (m, 1H) , 6,27 - 6,68 (m, 5H) , 5,32 - 5,43 (m, 1H) , 4,80 (br, s., 1H) , 4,60 (t, J = 8,22 Hz, 3H) , 4,29 - 4,41 (m, 1H) , 4,04 - 4,19 (m, 1H) , 3,83 - 4,02 (m, 3H) , 3,73 - 3,83 (m, 8H) , 1,49 (s, 4H) , 1,21 - 1,28 (m, 2H) , 1,03 - 1,16 (m, 11H) , 0,80 - 0,92 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 82 % (UV) , tR 1,81 min m/z [M+H]+ 694,50 (MET/CR/1278) .
Etapa 3 : 317 Se colocó el intermedio de la etapa 2 (175 mg, 0,252 mmol, 1,0 eq. ) , tetrahidrofurano (1 mi), agua (0,5 mi) y metanol1 (0.5 mi) en un frasco-ampolla de 7 mi y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C . Se disolvió monohidrato de hidróxido de litio (16 mg., 0,378 mmol, 1,5 eq) previamente en agua (0,5 mi) , se le añadió gota a gota y continuó agitándose a 0 °C durante 20 min más. Continuó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas más; luego se realizó el análisis por LCMS a una alícuota y mostró que había quedado 10 % del material de partida. Se añadió más hidróxido de litio (0,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH=7 al agregar lentamente ácido clorhídrico 1M y el . solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de metanol/ diclorometano (desde DCM puro hasta 4 % MeOH en DCM) como eluente. Después de combinar las fracciones relevantes y eliminar el solvente al vacío, se aislaron 78 mg (4 2 %) del producto deseado. 1H NMR (250 Hz, MeOD) d 6,74 - 7,14 (m, 2H) , 6,42 - 6,74 (m, 3H) , 6,26 - 6,38 (m, 1H) , 5,36 (br, s., 1H) , 4,53 (d, J = 10,66 Hz, 4H) , 4,02 - 4,40 (m, 5H) , 3,95 (t, J = 4,57 Hz, 5H) , 3,37 (d, J = 14,16 Hz, 5H) , 2,46 - 2,60 (m, 1H) , 2,24 (d, J = 12,33 Hz, 1H) , 1,03 - 1,21 (m, 9H) , 0,88 (d, J = 6,70 Hz, 1H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 1,69 min m/z [M+H]+ 690,40 (MET/CR/1278) .
Se colocó el intermedio de la etapa 3 (73 mg, 0,107 mmol, 1,0 eq.), HATU (53 mg, 0,139 mmol, 1,3 eq.), ( IR, 2S) -1-amino-2-etil-ciclopropano-l-carbonil- (1 ' -metil) -ciclopropano-sulfon-amida (26 mg, 0,107 mmol, 1,0 eq. ) y N, -dimetilformamida (1,5 mi) en un frasco-ampolla de 7 mi y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a „ gota de diisopropiletilamina (0,112 mi, 0,642 mmol, 6 eq. ) . Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante unas 15 horas más. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de metanol/ diclorometano (desde DCM puro hasta 4 % MeOH en DCM) como eluente. Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente al vacío, se aislaron 30 mg (31 %) del producto deseado como un sólido de un color blancuzco.
XH NMR (500 MHz , MeOD) d 6,83 - 7,08 (m, 2H) , 6,69 - 6,76 (m, 1H) , 6,30 - 6,67 (m, 3H) , 5,37 (br, s., 1H) , 4,54 (dd, J = 8,39, 16,33 Hz, 2H) , 4,43 (t, J" = 8,55 Hz , 1H) , 4,33 (t, J" = 16,02 Hz, 1H) , 4,17 - 4,23 (m, 2H) , 4,04 - 4,16 (m, 2H) , 3,93 (dt, J- = 3,49, 12,40 Hz, 1H) , 3,75 (t, J = 4,50 Hz, 4H) , 3,24 - 3,31 (m, 2H) , 2,66 - 2,75 (m, 2H) , 2,57 - 2,66 (m, 4H) , 2,35 - 2,43 (m, 1H) , 2,16 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 1,49 - 1,68 (m, 9H) , 1,10 - 1,20 (m, 11H) , 1,00 (t, J = 7,17 Hz, 3H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 3,86 min m/z [M+H]+ 908,50 (MET/CR/1416) .
Se prepararon 334 , 335 y 336 de acuerdo con los procedimientos anterioment'e descriptos y utilizados para la preparación del compuesto 210.
La formación de la sal de sodio para 335 y 336 es nueva y el procedimiento para esta etapa se presenta en el párrafo 2. Los datos analíticos para los 3 compuestos- con H libre y 2 compuestos con sales de sodio se presentan en el párrafo 3. Procedimiento de formación de la sal de sodio: ejemplo 335 Se colocó el compuesto 335 (110 mg, 0,122 mmol, 1 eq. , NH libre) en un frasco-ampolla de 10 mi. Se añadieron 2 mi de agua para obtener una pasta acuosa blanca. Se añadió gota a gota de una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,1 N (1,16 mi, 0,116 mmol, 0,95 eq. ) . Se diluyó aún más con agua (4 mi) la pasta acuosa obtenida, pero no se observó una disolución completa. Se agitó la pasta acuosa a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción permaneció como una pasta acuosa blanca después de transcurrido ese tiempo. Se midió el pH del sobrenadante a 6,5 (con un papel especial para detectar pH que oscila entre 6 y 8) .
Se tomó una alícuota de 0,25 mi y se retiró el solvente al vacío. El análisis por 1H NMR mostró la desaparición del protón de la sulfonamida (espectro confuso) ; mientras que, el análisis por LCMS mostró un máximo de 100 % UV con igual tiempo de retención que el H libre del compuesto ITMN-8083 [por las siglas de la empresa biofarmacéutica InterMune, Inc.] (no se observó descomposición) . Se retiró el solvente para el resto de la mezcla de reacción al vacío para obtener 95 mg (84 %) de un sólido color blanco.
Datos analíticos: 334 84 mg (35 %) , sólido color amarillo. 1H NMR (250 MHz , CLOROF0RM0-d) d 9,80 (br, s., 1H) , 7,34 -7,71 (m, 2H) , 6,85 - 7,26 (m, 3H) , 6,17 - 6,82 (m, 3H) , 5,60 - 5,88 (m, 1H) , 5,50 (br, s., 1H) , 5,01 - 5,36 (m, 2H) , 4,88 (d, J = 11,12 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 8,15 Hz , 1H) , 4,00 - 4,34 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,98 - 3,45 (m, 1H) , 2,41 - 2,85 (m, 5H) , 2,00 - 2,14 (m, 1H) , 1,92 (dd, J = 5,94, 7,92 Hz, 1H) , 1,57 - 1,71 (m, 2H) , 1,47 (s, 3H) , 1,39 (d, J = 6,55 Hz, 7H) , 1,02 - 1,17 (m, 10H) , 0,73 - 0,95 (m, 2H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 929,68 (MET/CR/1426) . 335 112 mg (62 %) , sólido color blanco.
? MR (500 MHz, CL0R0FORMO-d) d ppm 10,11 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,43 - 7,48 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,99 (d, J=9,16. Hz, 1 H) 6,69 - 6,90 (m, 4 H) 6,57 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 5,51 (d, . .7=2,14 Hz, 1 H) 4,61 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,46 (t, .7=8,32 Hz, 1 H) 4,22 (d, J=ll,75 Hz, 1 H) 4,08 - 4,15 (m, 1 H) 3,99 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,07 - 3,36 (m, 1 H) 2,78 - 3,08 (m, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,60 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 1,71 (dd, J=8,24, 5,49 Hz, 1 H) 1,32 - 1,44 (m, 9 H) 1,19 - 1,30 (m, 2 H) 1,14 (s, 9 H) 1,06 (t, J=8,77 Hz, 2 H). 0,96 (t, J=l , 32 Hz, 3 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,29 min m/z [?+?- 899,40 (MET/CR/1426) . 335Na 95 mg (84 %) , sólido color blanco.
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 899,41 (MET/CR/1426) . 336 410 mg (55 %) , sólido color blanco.
XH NMR (500 Hz , CLOROFORMO-d) d ppm 9,76 (s, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,42 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 6,96 (d, -7=9,31 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,74 - 6,83 (m, 2 H) 6,56 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 5,49 (br, s., 1 H) 4,60 (d, J=10,22 Hz, 1 H) 4,55 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 4,23 (d, .7=11,75 Hz, 1 H) 4,07 (dd, Hz, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 3,21 (guin, J=6,87 Hz, 1 H) 2,69 - 2,71 (m, 3 H) 2,64 - 2,69 (m, 1 H) 2,56 - 2,63 (m, 1 H) 1,63 - 1,77 (m, 1 H) 1,56 - 1,59 (m, 1 H) 1,54 (s, 3 H) 1,47 - 1,53 (m, 1 H) 1,40 (dd, J=6,87, 1,98 Hz, 6 H) 1,36 (d, J=l ,78 Hz, 1 H) 1,23 - 1,33 (m, 2 H) 1,19 (dd, J=9,54, 5,57 Hz, 1 H) 1,12 (s, 9 H) 1,00 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,83 - 0,94 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 2,42 min m/z [M+H]+ 913,45 (MET/CR/1981) . 336Na 396 mg (94 %) , sólido color blanco.
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,34 min m/z [M+H]+ 913,39 (MET/CR/1426) .
Preparación de 350 y 351: B9 B3 Preparación del compuesto B3 : B1 B2 B3 En un tubo sellado se añadió 1-fluoro-2-nitrobenceno (812 L, 7,7 mmol) y K2C03 (2,3 g, 15,4 mmol) a una pasta acuosa de L-terc-leucina (1,0 g, 7,7 mmol) en EtOH (20 mi). Después de calentar hasta 110 °C durante 2 h, se filtró la pasta acuosa resultante de color rojo para eliminar el exceso de K2CO3 y se lavó con DCM. El solvente se secó al vacío y se recristalizó con CH3OH/Et20 (V/V=l/10). Se obtuvo el compuesto base (1,7 g, 87 %) como un sólido color rojo. XH NMR: (400MHz, CD30D) d 1,05 (s, 1H) , 1,16 (s, 9H) , 3,82 (s, 3H) , 6,62 (ddd, 1H, J= 8,6, 7,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,43 (ddd, · J= 8,9, 7,0, 1,8 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J= 8,6, 1,5 Hz, 1H) .
B4 Se añadió t-BuOK (3,4 g, 30,2 mmol) a una suspensión del compuesto B4 (3,0 g, 12,1 mmol) en DMSO (60 mi), a 0 °C. Se agitó la mezcla generada durante 1,5 hora y después el compuesto B5 (4,4 g, 13,3 mmol) se añadió de una sola vez. Se agitó la reacción durante un día y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. Se acidificó la solución acuosa a un pH = 4,6, se filtró para obtener un sólido color blanco y se secó en un liofilizador para obtener un compuesto crudo B6 (4,1 g, 65,2 %) , que se usó directamente sin purificación.
B6 B8 A una solución del compuesto B6 (200 mg, 1 eq) en DCM seco (10 mi), se añadió amina B7 (2 eq. ) seguido de la adición de HATU (1,5 eq) y DIPEA (4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla resultante se concentró para eliminar el solvente, se diluyó con EtOAc, se lavó con tampón de pH = 4,0 y NaHCC acuoso saturado, se secó y concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida para lograr el compuesto B8.
B8a: 426 mg, 46,8 %.
B8b B8b: 395 mg, 46,1 %.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 9: B8 A una solución del compuesto B8 (400 mg) en DCM seco (5 mi)., se añadió TFA (2,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, para luego realizar el análisis por LC-MS que mostró que la reacción' había concluido. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó y se concentró para obtener el compuesto crudo B9, que se usó directamente sin purificación adicional.
B9a: 304 mg, B9b: 312 mg, 92 %.
B9 B3 B10 A una solución del compuesto B9 (300 mg, 1 eq) en DCM, se añadió DIPEA (8 eq. ) y después se incorporó el compuesto 3 (1,1 eq. ) , seguido de HATU (1,5 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego el análisis por LC-MS mostró que la reacción había concluido. Se refrescó la mezcla añadiéndole agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica concentrada sé secó sobre Na2S04 y se concentró. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (PE : EA=1 : 1) para lograr el compuesto BlO .
BlOb: 263 mg, 62 %.
: B10 Bll A una solución del compuesto B10 (150 mg, 1 eg. ) en MeOH (5 mi) se añadió NaOH acuoso (5 N, 10 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días y luego el análisis por LC-MS mostró que la reacción estaba completa. Se ubicó el recipiente de reacción en un baño de agua con hielo y se acidificó la mezcla a un pH' de casi 6 a 7 con solución HCI acuosa (1N) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 y sé concentró para obtener un compuesto crudo Bll que se usó directamente sin purificación adicional.
B11a lia: 141 mg, 96 11b: 133 mg, 92 %.
Procedimiento general para la preparación del compuesto final 12: Los compuestos finales B12 (350 y 351) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general mencionado anteriormente . 50 mg, 48 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 876,2. 351: 25 mg, 42 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 874,3.
Preparación de 352 y 353: Preparación del compuesto B14 : L-prolina . Cul, 2C03 , D SO.50 °C, 12h B14 Se preparó el compuesto B14 siguiendo el procedimiento general (rendimiento del 15 %) utilizado para preparar B3. ½ NMR: (400MHz, DMSO-d6) d 7,04 (t, J= 8,0 Hz , 2H) , 6,66 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,52 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 5,42 (brs, 1H) , 3,60 (s, 1H) , 1, 01 (s, 9H) .
B6 B14 B15 El compuesto final 15 se prepara empleando el procedimiento general .
El compuesto final B16 se prepara empleando el procedimiento general .
El compuesto final B17 se prepara empleando el procedimiento general. Los siguientes compuestos se prepararon empleando este método: 352: 120 mg, 75,4 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 831,5. 300 mg, 67 %. MS (ESI) m / z (M+H)+ 829.5. Preparación de 354: 354 Preparación del compuesto B19 El compuesto final B19 se prepara siguiendo el procedimiento general. Rendimiento del 50 %. ½ NMR (400MHz, DMSO-d6) d 12,79 (brs, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,73-6,63 (m, 2H) , 6,45 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 3,74 (d, J=9 , 2 Hz, 1H) , 1,02 (s, 9H) .
Preparación del compuesto B17 : A una solución del compuesto B6a (1,1 g, 2 mmol) en DCM seco (30 mi), se añadió DIEA (1,29 g, 10 mmol) y después el compuesto B19 (879 mg, 3 mmol), seguido de HATU (1,52 g, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Se enfrió la mezcla agregándole agua y se extrajo con DCM y se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. Se purificó el residuo con gel de sílice (PE : EA=3 : 1) para obtener el compuesto B20 ( 1,31 g, 79 %).
Preparación del compuesto.21: B20 B21 A una solución del compuesto B20 (1,31 g, 1,58 mmol) en metanol (30 mi) y agua (10 mi), se añadió LiOH.H20 (2,33 g, 55,3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se acidificó a un pH = 3 con una solución HCl 2M acuosa mediante baño refrigerante de hielo. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y 'concentraron para obtener el compuesto B21 (1,28 g, 100 %) utilizado directamente sin purificación adicional.
Preparación de 354: B21 354 A una solución del compuesto B21 (1,28 g, 1,58 mmol) en DCM seco (30 mi), se añadió CDI (1,03 g, 6,36 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h. Luego se agregó a la mezcla DBU (2,4 g, 15,8 mmol), seguido de ciclopropilsulfonamida (765 irig, 6,32 mmol). Luego se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante toda la noche, después de lo cual el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Se enfrió la mezcla agregándole agua, se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para lograr 354 (95 mg, 7 %) . MS (ESI) m / z (M+H)+ 917,3.
Preparación de 400 y 401 Preparación de aminoácidos N-aril terc-leucina Procedimiento general : ácido (2S) -2- (3-fluoro-5- trifluorometil-fenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (450) Se colocó L- terc-leucina (4,0 g, 30,5 mmol, 1,0 eq. ) , cloruro , de litio (129 mg, 3,05 mmol, 0,1 eq.), ioduro de cobre (I) (289 mg, 1,52 mmol, 0,05 eq. ) y carbonato de cesio (7,5 g, 22,9 mmol, 0,75 eq.) en un matraz de 250 mi. Se añadió fcerc-butanol (100 mi) y se agitó la mezcla resultante a 40 °C durante 20 minutos y en ese momento la solución lechosa se había vuelto azul. Se agregó 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno (7,41 g, 30,5 mmol, 1 eq. ) gota a gota y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 15 horas. El análisis por LCMS de una alícuota mostró alrededor del 20 % (UV) de 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno sin reaccionar. Se añadió más ioduro de cobre (I) (289 mg, 0,05 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante otras 24 horas. El análisis por LCMS mostró ~ 16 % (UV) de restante 3-fluoro-5-trifluorometil-bromobenceno . Se detuvo el calentamiento y se eliminó el solvente al vacío, para obtener un sólido de color azul. Se separó el sólido entre acetato de etilo (10Ó mi) y agua (100 mi) . Se ajustó el pH de la fase acuosa en pH=l con ácido clorhídrico 4M (10 mi) . Se recogió la fase orgánica, se lavó con ácido clorhídrico 2M (2 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente al vacío, para obtener 6,90 g (77 %) del compuesto base como un sólido naranja que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,61 - 6,75 (m, 2 H) 6,49 (dt, J-=10,68, 2,14 Hz, 1 H) 4,48 (br, s., 1 H) 3,79 (s, 1 H) 1, 11 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (ELS) 90 % (UV) , ?:? 2,14 min m/z [M +H]+ 294,10.
Los siguientes aminoácidos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descripto para 450. Ácido (2S) -2- (4-fluoro-3-trifluorometil- enilamino) -3,3-dimetil-butanoico (451) : 451 se preparó de la misma manera que 450. 3,86 g (50 %) de un sólido marrón.
XH R (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,93 - 7,06 (m, 1 H) 6,84 (dd, J=5,56, 2,97 Hz, 1 H) 6,71 - 6,81 (m, 1 H) 6,21 (br, s., 2 H) 3,73 (s,. 1 H) 1,10 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 2 , 12 min m/z [M +H]+ 294,00 (MET/CR/1278) .
Preparación de intermedio de di-metil-sulfamida Pl/Pl' Esquemas de reacción: Procedimiento Etapa la: ácido (IR, 2S) -1- ( erc-butoxicarbonilamino) -2-vinil-ciclopropano-l-carboxilico (452) : Se colocó etil (IR, 2S) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -2-vinil-ciclopropano-l-carboxilato (61 g, 0,239 mol, . 1,0 eq.) y tetrahidrofurano (700 mi) en un matraz de fondo redondo de 2 1 ubicado en baño refrigerante de hielo/agua. Se disolvió monohidrato de hidróxido de litio (30 g, 0,714 mol, 3,0 eq.) en agua (800 mi) y se agregó lentamente a la mezcla. Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 18 horas. El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró algo del material de partida residual, por lo que se añadió hidróxido de litio (20 g, 0,476 mol, 2 eq.) . Se agitó la reacción durante otras 5 horas más y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días . El monitoreo de la conversión de la reacción por LCMS mostró que la conversión se había completado. Se acidificó la mezcla de reacción a un pH de 3 mediante lenta adición de ácido clorhídrico 1M y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 900 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución salina (600 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron hasta secarse. Se agregó ciclohexano (100 mi) al material crudo secado y se concentró para obtener 71,44 g (54,0 g, 100 %, corregido por solvente residual) del compuesto base como un sólido amarillo pálido que contiene ciclohexano residual (24,5 % p/p según lo calculado por 1HNMR) . Se utilizó el compuesto en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5,79 (dt, .7=17,01, 9,65 Hz, 1 H) 5,27 (br, s., 1 H) 5,30 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 5,14 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 2,20 (q, J=8,85 Hz, 1 H) 1,70 - 1,90 (m, 1 H) 1,52 - 1,63 (m, 1 H) 1,45 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , m/z [M+Na]+ 250,00, 1,60 min ( ET/CR/1278) .
Etapa 2a : ( IR, 2S) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -2-vinil-ciclopropano-l-carbonil- (1 ' -metil) -ciclopropansulfonamida Se colocó ácido {IR, 2S) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -2-vinil-ciclopropano-1-carboxílico (1,3 g, 5,72 mmol, 1,0 eq. ) , dicloroetano (30 mi) y tamices moleculares en un matraz de fondo redondo de 100 mi. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se filtraron los tamices moleculares y se lavaron con dicloroetano (2 x 5 mi) . Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazole (1,29 g, 8,01 mmol, 1,4 eq.) poco a poco y se agitó la mezcla de reacción enérgicamente a 50 °C durante 1 hora hasta que no se observó más evolución gaseosa. Se agregó dimetilsulfamida (1,70 g, 13,62 mmol, 1,7 eq.) poco a poco seguida de la adición gota a gota de DBU (3,2 mi, 21,63 mmol, 2,7 eq.). Se continuó agitando a 50 °C durante unas 15 horas más, cuando el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró consumo completo del material de partida. Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 0,5 M (3 x 50 mi) y solución salina (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de metanol : diclorometano (desde diclorometano puro hasta 2 % de metanol en diclorometano) . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 1,5 g (78 %) del compuesto base como un sólido blanco.
½ MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8,90 - 9,88 (m, 1 H) 5,46 - 5,73 (m, 2 H) 5,14 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 2,90 (s, 6 H) 2,12 (q, J-=8,70 Hz, 1 H) 1,87 (dd, J=7,93, 5,80 Hz, 1 H) 1,45 (br, s., 9 H) 1,23 - 1,38 (m, 1 H) , LC-MS con pureza del 99 % (UV) , m/z [ +Na]+ 356,35, 1,32 min ( ET/CR/1278) .
Preparación de 400 y 401 Esquema de reacción Se colocó el compuesto 453 (1,5 g, .4,50 mmol, 1,0 eq. ) y dioxano (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi y la mezcla de reacción se enfrió en la superficie de un baño con hielo. Se agregó HCl 4 en dioxano (15 mi) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de transcurrido ese tiempo, el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacio y se azeotropizó el residuo con diclorometano (2 x 30 mi) dos veces. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Se colocó el derivado de MQ-prolina (2,05 g, 4,05 mmol, 0,9 eq.) y N, N-dimetilformamida (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó HATU (2,2 g, 5,85 mmol, 1,3 eq.) poco a poco seguido de diisopropiletilamina (4 mi, 22,5 mmol, 5,0 eq.) . Se continuó agitando a 0 °C durante 15 minutos más. Luego se agregó una solución del residuo del aminoácido en N,N-dimetilformamida (5 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 2 horas más, momento en que el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, utilizando un gradiente de acetato de etilo :heptanos (de 1:9 a 7:3 acetato de etilo :heptanos) . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 2,40 g (83 %) del compuesto base como un sólido amarillo pálido.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,82 (s, 1 H) 7,92 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,24 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,07 (br, s., 1 H) 7,05 (s, 1 H) 5,71 - 5,85 (m, 1 H) 5,43 (br, s., 1 H) 5,30 (d, -7=17,09 Hz, 1 H) 5,17 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 4,38 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,82 - 3,96 (m, 2 H) 3,20 (spt, J=6,82 Hz, 1 H) 2,93 (s, 6 H) 2,70 (s, 3 H) 2,60 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 2,11 (q, J=8,65 Hz, ¦ 1 H) 1,97 (dd, J=8,01, 5,87 Hz, 1 H) 1,47 (s, 9 H) 1,40 - 1,44 (m, 1 H) 1,39 (d, J=l , 78 Hz, 6 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 2,48 min m/z [M +H] + 743,30 (MET/CR/1981) .
Etapa Ib: síntesis del intermedio Pl/Pl'/P2 (455) : Se colocó el intermedio de la etapa Ib (1,4 g, 1,884 mmol, 1 eq.) y dioxano (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi y la mezcla de reacción se enfrió en la superficie de un baño de hielo. Se añadió HCl 4M en dioxano (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de transcurrido este tiempo, el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se azeotropizó con diclorometano (2 x 30 mi) dos veces para obtener 1,41 g (99 %) del producto deseado como un sólido beige que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
*H N R (250 MHz, MeOD) d ppm 9,19 (s, 1 H) 8,41 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,58 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 5,86 (br, s., 1 H) 5,49 - 5,71 (m, 1 ?) 5,22 - 5,37 (m, 1 H) 5,14 (dd, J=10,36, 1,22 Hz, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,96 (s, 2 H) 3,03 (br, s., 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 6 H) 2,60 (s, 4 H) 2,31 (s, 1 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 1,42 (d, J"=6,85 Hz, 6 H) 1,34 (dd, J"=9,44, 5,63 Hz, 1 H) .
LC- S con pureza del 100 % (UV) , tR 1,55 min m/z [ +H] + 643,25 (MET/CR/1981) .
: Se disolvió ácido (2S) -2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (118 mg, 0,404 mmol, 1,0 eq.) en N, N-dimetilformamida (4 mi) y se añadió HATU (200 mg, 0,525 mmol, 1,3 eq.) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó diisopropiletilamina (0,422 mi, 2,42'4 mmol, 6,0 eq.) de una sola vez seguido del intermedio de la etapa 2b (274 mg, 0,404 mmol, 1,0 eq. ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas momento en el cual el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y se separó el residuo entre agua (20 mi) y acetato de etilo (15 mi) . La fase orgánica se lavó también con agua (3 x 15 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de acetato de etilo :heptanos (desde heptanos puros hasta 1:1 acetato de etilo :heptanos) . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 106 mg (29 %) del compuesto base como un sólido beige.
½ NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 9,93 (br, s., 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 6,78 - 6,91 (m, 2 H) 6,38 - 6,52 (m, 2 H) 5,63 - 5,81 (m, 1 H) 5,43 - 5,55 (m, 1 H) 5,19 - 5,28 (m, 1 H) 5,09 - 5,19 (m, 1 H) 4,39 - 4,52 (m, 2 H) 4,12 - 4,22 (m, 1 H) 4,02 - 4,11 (m, 1 H) 3,92 - 4,02 (m, 3 H) 3,80 -3,90 (m, 1 H) 3,12 - 3,26 (m, 1 H) 2,84 - 2,98 (m, 6 H) 2,65 - 2,74 (m, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 1,99 - 2,11 (m, 1 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 1,34 - 1,42 (m, 6 H) 1,07 - 1,16 (m, 9 H) , LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,22 min m/z [M+H] + 918,29 (MET/CR/1426) .
Etapa Ib: síntesis de 401: 401 se preparó siguiendo el mismo método que para 400. 120 mg (32 %) , sólido beige.
XH NMR (500 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 9,89 (br, s., 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,01 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 6,91 (br, s., 1 H) 6,65 (s, 1 ?) 6,55 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,37 (d, J=10,83 Hz, 1 H) 5,68 - 5,79 (m, 1 H) 5,24 (d, J=17,24 Hz, 1 H) 5,16 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,84 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,48 (t, J=8,32 Hz, 1 H) 4,17 - 4,24 (m, 1 H) 4,09 - 4,17 (m, 1 H) 3,92 - 3,98 (m, 4 H) 3,20 (spt, J=6,69 Hz, 1 H) 2,90 (d, J=2,29 Hz, 6 H) 2,68 (s, 3 H) 2,55 - 2,66 (m, 2 H) 1,99 -2,04 (m, 1 H) 1,91 - 1,98 (m, 1 H) 1,40 (d, J=6,87 Hz, 6 H) 1,26 - 1,34 (m, 2 H) 1,13 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,28 min m/z [M+H]+ 918,30 ( ET/CR/1426) .
Preparación de 402 y nuevos derivados Preparación de aminoácidos n-aril terc-leucina Etapa le: terc-butil éster del ácido (2S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butanoico (456) : Se colocó terc-leucina (1,5 g, 11,43 mmol, 1,0 eq. ) y terc-butil acetato (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota de ácido perclórico (1,72 g, 1 mi, 17,2 mmol, 1,5 eq. ) y la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 48 horas más. La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y luego con ácido clorhídrico 1M (30 mi) . Se combinaron las fases acuosas y se ajustó el pH a 9 con una solución de carbonato solución de carbonato potásico 1M acuoso. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 40 mi) . Los extractos de la primera fase orgánica y el diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío (precaución: el producto deseado tiene un punto de ebullición bajo, mantener el lote de Büchi frío con una presión de aproximadamente 100 mbars). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, utilizando acetato de etilo :heptanos (1:1) como eluente . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aisló 1,20 g (56 %) del compuesto base como un aceite incoloro.
¾ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3,03 (s, 1 H) 1,56 (s, 2 H) 1, 8 (S, 9 H) 0, 97 (s, 9 H) .
Etapa 2c : terc-butil éster del ácido (2S) -2- (3-metil-5-trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (457) : Se colocó acetado de cobre (II) (250 mg, 1,37 mmol, 1,1 eq. ) y tamices moleculares 4Á (200 mg) en un matraz de fondo redondo de 50 mi. Se agregó diclorometano (10 mi, previamente saturado con aire) de una sola vez. Se añadió terc-butil éster del ácido (2S) -2-amino-3 , 3-dimetil-butanoico (233 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó durante unos 5 min más. Se agregó ácido 3-metil-5-trifluorometilbenceno borónico (500 mg, 2,49 mmol, 2 eq.) seguido de piridina (0,200 mi, 2,49 mmol, 2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de aire. Se añadió ácido clorhídrico 1M (20 mi) . Se recogió la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano (20 mi) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de acetato de etilo :heptanos (desde heptano puro hasta 2,5 % de acetato de etilo en heptanos) . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 260 mg (73 %) del compuesto base como un aceite amarillo pálido.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,79 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 3,67 (s, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 1,08 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 96 % (UV) , tR2,18 min m/z [M+H]+ 346,15 (MET/CR/1278) .
Etapa 2c: fcerc-butil éster del ácido (2S) -2- (3-cloro-5-trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (458) : 458 se preparó siguiendo el mismo método que para 457. 132 mg (36 %) como una goma amarilla.
½ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,93 (s, 1 H) 6,71 -6,83 (m, 2 H) 4,45 (d, J=9,75 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=9,90 Hz, 1 H) 1,39 - 1,51 (m, 9 H) 1,01 - 1,14 (m, 9 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 5,90 min m/z [M-tBu+H] + 309,90 (MET/CR/1416) .
Etapa 2c : terc-butil éster del ácido (2S)-2-(3- fluoro -5-trifluorometoxifenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (459) : 459 se preparó siguiendo el mismo método que para 457. 194 mg (50 %) como una goma amarilla.
XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 6,23 - 6,34 (m, 3 H) 4,39 - 4,46 (m, 1 H) 3,60 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 1,44 (s, 9 H) 1, 06 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tR 5,73 min m/z [M-tBu+H] + 309,95 (MET/CR/1416) .
Etapa 3c : ácido (2S) -2- (3-metil-5-trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (460): disolvió terc-butil áster del ácido (2S) -2- (3-metil-5 trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (260 mg, 0,858 mmol, 1 eq.) en HCl 4M en dioxano (4,2 mi). Se calentó la reacción en un tubo sellado a 60 °C durante 15 horas. El análisis por LCMS de una alícuota de reacción mostró que la división del éster se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo también se secó al vacío para obtener 219 mg (88 %) del compuesto base como una goma amarillo pálida.
½ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,82 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,63 (s, 1 H) .3,81 (s, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 1,11 (s, 9 H) . LC-MS con pureza del 95 % (UV) , tj, 2,19 min m/z [M+H]+ 290,05 (MET/CR/1278) .
Etapa 3c: ácido (2S)-2-(3- cloro-5-trifluorometilfenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (461) : 461 se preparó siguiendo el mismo método que para 460. 166 mg (98 %) como un sólido beige.
½ NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 6,97 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 4,42 (br, s., 1 H) 3,83 (s, 1 H) 1,21 - 1,31 (m, 1 H) 1,11 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 87 % (UV) , tj? 4,81 min m/z. [M+H]+ 309,95 (MET/CR/1416)'.
Etapa 3cj ácido (2S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometoxifenilamino) -3 , 3-dimetil-butanoico (462) : 462 se preparó siguiendo el mismo método que para 460. 159 mg (97 %) como un sólido color beige.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6,33 (d, .7=9,16 Hz , 1 H) 6,27 - 6,31 (m, 2 H) 4,40 (br, s., 1 H) 3,55 - 3,85 (m, 2 H) 1,10 (s, 9 H) .
LC-MS con pureza del 95 % (UV) , ?? 4,67 min m/z [M+H]+ 310,00 (MET/CR/1416) .
Preparación del elemento constitutivo P2/P1/P1' (507) (2S,4R) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -4- [2- (3 ' -isopropil-tiazol-2il) -7-metoxi-8-metil-quinolina-4-oxi] -prolina: P"~v-0H O Se colocó (2S, 4R) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -4-hidroxi-prolina (24,25 g, 105 mmol, 1, 0 eq. ) y dimetilsulfóxido (350 mi) en un matraz de fondo redondo de 2 1. Se agregó poco a poco terc-butóxido de potasio (23,56 g, 210 mmol, 2,0 eq.) durante 10 minutos a temperatura ambiente.. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras el color cambiaba de amarillo pálido a naranja oscuro. Se añadió poco a poco 2- (4-isopropiltiazol-2-il) -4-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina (35,00 g¡ 105 mmol, 1,0 eq. ) conduciendo a la formación de un residuo pegajoso marrón. Se agregó más dimetilsulfóxido (150 mi) para ayudar a solubilizar los reactivos y se continuó agitando a 35 °C durante unos 20 min más. Dado que la mezcla de reacción quedó muy espesa se añadió más dimetilsulfóxido (300 mi) . La mezcla resultante se agitó a 28 °C durante 15 horas, momento en que el análisis por LCMS de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol (300 mi) y se agitó durante 30 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dividió en dos porciones para facilitar el tratamiento final. Ambas fracciones se trataron de la misma manera explicada a continuación. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (500 mi) y agua (300 mi) . Se acidificó la fase acuosa a un pH de 3 con ácido clorhídrico 1M (— 80 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua (5 x 350 mi) y solución salina (300 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente al vacío para obtener 24 g y 25 g de producto crudo respectivamente. Se purificó cada sólido por separado mediante cromatografía rápida en columna seca sobre 500 g de sílice y eluyéndolos con un gradiente de diclorometano :metanol (desde diclorometano puro hasta 5 % de metanol en diclorometano) . Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente se aislaron 20,6 g (37 %) y 21,7 g (39 %) del producto deseado como un sólido amarillo. El producto combinado fue 42,3 g (76 %) .
½ MR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7,89' - 8,03 (m, 1 H) 7,44 - 7,56 (m, 1 H) 7,24 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,04 (br, s., 1 H) 5,39 (br, s., 1 H) 4,69 (s, 1 H) 4,47 - 4,60 (m, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,98 (br, s., 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 1 H) 3,18 - 3,25 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 1,47 (s, 9 H) 1,42 - 1,45 (m, 1 H) 1,40 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 1,36 - 1,38 (m, 1 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , m/z [M+Na]+ 550,20, 2,65 min (MET/CR/1981) .
Compuesto 507 Se colocó (2S, 4R) -1- ( terc-butoxicarbonilamino) -4- [2- (3 ' -isopropil-tiazol-2il) -7-metoxi-8-metil-guinqlina-4-oxi] -prolina (25,00 g, 47,38 mmol, 1,0 eq.) y N, N-dimetilformamida (200 mi) en un matraz de fondo redondo de 1 1 bajo nitrógeno. Se añadió HATU (21,62 g, 56,86 mmol, 1,2 eq. ) y diisopropiletilamina (50 mi, 284,3 mmol, 6,0 eq.) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se agregó sal clorhídrica de (IR, 2S) -1-amino-2-vinil-ciclopropano-l-carbonil- (1 ' -metil) ciclopropano-sulfonamida (13,98 g, 49,75 mmol, 1,05 eq.) previamente disuelta en I^N-dimetilformamida (50 mi) gota a gota durante 15 minutos a 0 ' °C y se continuó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Se monitoreó la conversión de la reacción mediante LCMS que mostró el consumo completo del material de partida. Se eliminó el solvente al vacío y se separó el residuo entre agua (0,5 1) y acetato de etilo (0,5 L) , lo que condujo a la precipitación de un sólido. Se separaron las fases y se separó el sólido entre acetato de etilo (1,5 1) y agua (3 1). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (2 1 1), sé secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en columna seca, usando un gradiente de heptanos : acetato de etilo (desde 4:1 hasta EtOAc puro). Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 21, g (59 %) del compuesto base como un sólido amarillo.
XH MR (500 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 9,79 (br, s., 1 H) 7,93 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,51 (br, s., 1 H) 7,24 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,16 (br, s., 1 H) 7,05 (s, 1 H) 5,65 - 5,88 (m, 1 H) 5,37 - 5,48 (m, 1 H) 5,30 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 5,17 (d, .7=10,38 Hz, 1 H) 4,40 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,92 (br, s., 2 H) 3,12 - 3,30 (m, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,54 - 2,68 (m, 2 H) 2,12 (q, J=8,70 Hz, 1 H) 1,99 (dd, J=8,09, 5,80 Hz, 1 H) 1,61 - 1,78 (m, 3 H) 1,52 (s, 2 H) 1,44 - 1,50 (m, 9 H) 1,33 -1,43 (m, 7 H) 0,76 - 0,95 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 98 % (UV) , m/z [M+H]+ 754,45, 2,50 min (MET/CR/1981) .
Preparación de nuevos derivados Se disolvió el intermedio de MMQ-prolina (5,404 g, 72,0 mol, 1 eq. ) en dioxano (10 mi) , luego se añadió HCl 4M en dioxano (50 mi) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, momento en que el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y se utilizó el sólido (463) en el siguiente paso sin purificación .
Se disolvió el aminoácido (460, 160 mg, 0,554 mmol, 1,1 eq.) en N, w-dimetilformamida (7 mi) y se agregó poco a poco HATU (214 mg, 0,565 mmol, 1,1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se enfrió a 0 °C. Se agregó diisopropiletilamina (390 mg, 3,03 mmol, 6 eq.) de una sola vez seguido de el intermedio de MMQ-prolina (463, 348 mg, 0,504 mmol, 1,0 eq.). Se continuó agitando la reacción a temperatura' ambiente durante 15 horas, momento en que el análisis por LCMS de una alícuota mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el solvente al vacío y se separó el residuo entre agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi) . También se lavó la fase orgánica con agua (20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida, usando un gradiente de metanol : diclorometano (desde diclorometano puro hasta 3 % de metanol en diclorometano) . Tuvo que repetirse la columna una segunda vez debido a que la pureza del producto inicial todavía estaba contaminada con derivados de HATU. Se repitió la segunda columna usando el mismo gradiente. Después de combinar las fracciones relevantes y de eliminar el solvente, se aislaron 199 mg (43 %) del compuesto base como un sólido amarillo.
XH MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,87 (br, s., 1 H) 7,50 (br, s., 1 H) 7,40 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,24 (br, s., 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,96 (d, J=9,31 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=9,16 Hz, 2 H) 6,48 (s, 1 H) 5,61 - 5,75 (m, 1 H) 5,50 (br, s., 1 H) 5,26 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 5,15 (d, J=10,83 Hz, 1 H) 4,61 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 4,55 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 4,07 - 4,23 (m, 2 H) 4,00 (br, s., 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,16 - 3,29 (m, 1 H) 2,67 (s, 3 H) 2,56 - 2,65 (m, 1 H) 2,05 - 2,13 (m, 1 H) 2,03 (s, 3 H) 1,93 (dd, J=7,93, 6,10 Hz, 1 H) 1,68 .(dt, J=10,80, 5,36 Hz, 2 H) 1,58 - 1,65 (m, 2 H) 1,49 (s, 3 H) 1,40 (dd, J=6,71, 1,83 Hz, 6 H) 1,12 (s, 9 H) 0,77 - 0,92 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 92 % (UV) , tR 5,40 min m/z [M+H]+ 925,29 ( ET/CR/1426) . 403 se preparó siguiendo el mismo método que para 402. 224 mg (48 %) como un sólido blanco.
½ MR (500 MHz, * CLOROFORMO-d) d ppm 9,82 (br, s., 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,46 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,12 (br, s., 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,99 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 5,66 - 5,74 (m, 1 H) 5,52 (br, s., 1 H) 5,26 (d, J=17,24 Hz, 1 H) 5,15 (d, J=10,53 Hz, 1 H) 4,82 (d, J=10,22 Hz, 1 H) 4,54 (t, J=8,32 Hz', 1 H) 4,16 - 4,21 (m, 1 H) 4,12 (dd, 1 H) 3,98 (s, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 3,20 (spt, .7=6,92 Hz, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 2,64 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 2,08 (q, cT-8,70 Hz, 1 H) 1,94 (dd, J-7,86, 6,18 Hz, 1 H) 1,66 -1,72 (m, 1 H) 1,59 - 1,65 (m, 1 H) 1,49 (s, 3 H) 1,41 - 1,44 (m, 1 H) 1,40 (d, J=8,24 Hz, 6 H) 1,12 (s, 9 H) 0,77 - 0,91 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 100 % (UV) , tj,5,49 min m/z [M+H]+ 945,25 (MET/CR/1426) . 404 se preparó siguiendo el mismo método que para 402. 243 mg (55 %) como un sólido blanco.
XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9,82 (br, s., 1 H) 7,53 (d, J"=9,16 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,12 (br, s., 1 H) 7,01 -7,07 (m, 2 H) 6,24 (s, 1 H) 6,16 - 6,22 (m, 2 H) 5,65 - 5,74 (m, 1 H) 5,51 (br, s., 1 H) 5,26 (d, J=17,09 Hz, 1 H) 5,15 (d, -7=10,38 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,55 (t, J=8,24 Hz, 1 H) 4,19 (d, 1 H) 4,10 (dd, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,92 (d, J"=10,22 Hz, 1 H) 3,20 (spt, J"=6,94 Hz, 1 H) 2,69 (s, 3 H) 2,65 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 2,08 (q, vJ=8,65 Hz, 1 H) 1,94 (t, 1 H) 1,66 - 1,72 (m, 1 H) 1,59 - 1,64 (m, 1 H) 1,49 (s, 3 H) 1,41 - 1,44 (m, 1 H) 1,40 (d, J=7,02 Hz, 6 H) 1,11 (s, 9 H) 0,79 - 0,90 (m, 2 H) .
LC-MS con pureza del 97 % (UV) , tR 5,37 min m/z [M+H]+ 945,25 (MET/CR/1426) .
MÉTODOS PARA HPLC : MET/CR/1426 MET/CR/1981 Método para compuestos Método para compuestos no polares retenidos no polares retenidos fuertemente fuertemente Columna Sywmetry Shield RP8 Symmetry Shield RP8 [blindaje simétrico] Columna de 3,5 um a 40 Columna de 3,5 µ?t? a 40 °C, de 2,1 mm x 50 mm. °C, de 2,1 mm x 50 mm.
Mobile A = ácido fórmico A = ácido fórmico phase (ac. ) al 0,1 % (ac.) al 0,1 % B= ácido fórmico B= ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 (acetonitrilo) al 0,1 % % Caudal de 0 , 6 ml/min 1,0 ml/min flujo Volumen de 3 µ? 3 µ? inyección Detector 215 nm (nominal) 215 nm (nominal) Gradiente Tiempo % Tiempo % (mins) orgánico (mins) orgánico 0 5 0 5 5,0 100 2,20 100 7, 00 100 2,70 100 7, 10 5 2,71 5 MET/CR/1278 MET/CR/1416 Método estándar de Método de alta 3 , 5 minutos resolución' Columna Atlantis dC18 Wafcers Atlantis Columna de 5 um a 40 dC18 °C, de 2,1 rom x 50 Columna de 3 µ? a mm. 40 °C, de 100 mm x 2 , 1 mm.
Mobile phase A = ácido fórmico A — 0,1 % de ácido (ac.) al 0,1 % fórmico (agua) B = ácido fórmico B - 0,1 % de ácido (acetonitrilo) al fórmico 0,1 % (acetonitrilo) Caudal de flujo 1 ml/min 0 , 6 ml/min Volumen de 3 µ? 3 µ? inyección Detector 215 nm (nominal) 215 nm (nominal) Gradiente Tiempo Tiempo Tiempo % (mins) (mins) (mins) orgánico 0 0,00 0,00 5 2,5 5,00 5,00 100 2,7 5,40 5,40 100 2,71 5,42 5,42 5 Preparación de 405 405 se preparó siguiendo el mismo método que para 402. 1H- MR (DMSO-de), d: 10,37 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,68-6,72 (m, 2H) , 6,58 (ddd, 1H) , 6,42 (dd, 1H) , 6,22 (ddd, 1H) , 5,64 (m, 1H) , 5,48-5,58 (m, 2H) , 5,16 (dd, 1H) , 5,05 (dd, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 4,34 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,15 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,50-2,56 (m, 1H) , 2,10-2,22 (m, 2H) , 1,64 (dd, 1H) , 1,28-1,41 (m, 11H) , 1,05 (s, 9H) , 0,86-0,90 (m, 2H) .
Preparación de 406 405 se preparó siguiendo el mismo método que para 402. 1H-NMR (DMS0-d6), d: 10,37 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,65-6,73 (m, 2H) , 6,60 (ddd, 1H) , 6,43 (ddd, 1H) , 6,23 (ddd, 1H) , 5,65 (m, 1H) , 5,51-5,60 (m, 2H) , 5,20 (dd, 1H) , 5,09 (dd, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 4,36 (dd, 1H) , 4,16 (d, 1H) , 3,97-4,00 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 2,78 (s, 6H) , 2,50-2,56 (m, 1H) , 2,09- 2,24 (m, 2H) , 1,67 (dd, 1H) , 1,35 (d, 3H) , 1,33 (d, 3H) , 1,26-1,30 (m, 2H) , 1,07 (s, 9H) .
Los compuestos que aparecen a continuación pueden prepararse de manera análoga a la empleada para preparar el compuesto Los compuestos que aparecen a continuación pueden prepararse de manera análoga a la empleada para preparar el compuesto 295.
Ejemplo A: ensayo de proteasa NS3-NS4 Formación del complejo NS3 con NS4A-2 La NS3 de extensión completa del baculovirus o E. coli recombinante se diluyó hasta 3,33 uM con el tampón del ensayo y se transfirió el material a un matraz de Eppendorf y se lo ubicó en un baño con agua en un refrigerador a 4 °C . Se agregó la cantidad apropiada de NS4A-2 diluida hasta 8,3 mM en el tampón del ensayo para igualar el volumen de la NS3 anteriormente mencionada (factor de conversión: 3,8 mg/272 µ?? en tampón del ensayo) . El material se transfirió a un matraz de Eppendorf y se lo ubicó en un baño con agua en un refrigerador a 4 °C .
Después de equilibrarlo a 4 °C, se combinaron iguales volúmenes de soluciones de NS3 y NS4A-2 en el matraz de Eppendorf, se mezclaron suavemente con un pipeteador manual y la mezcla se incubó durante 15 minutos en el baño con agua a 4 °C . Las concentraciones finales en la mezcla son 1,67 µ? de NS3, 4,15 mM de NS4A-2 (NS4A-2 con exceso molar de 2485 veces) .
Luego de 15 minutos a 4 °C, se retiró el matraz de Eppendorf con NS3/NS4A-2 y se lo ubicó en un baño con agua a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se repartió NS3/NS4A-2 en alícuotas de volúmenes apropiados y se almacenó a -80 °C (la NS3 del E. coli se ejecutó a 2 nM en el ensayo, con alícuota en 25 µL . La NS3 del BV se ejecutó a 3 nM en el ensayo, con alícuota en 30 ?) .
Ejemplo B: ensayo de inhibición de la NS3 Paso a. Los compuestos de la muestra se disolvieron a 10 mM en DMSO y luego se diluyó hasta 2,5 mM (1:4) en DMSO. Normalmente, los compuestos se agregan a una placa de ensayo a una concentración de 2,5 mM produciendo, al momento de la dilución, una concentración de partida de 50 microM en la curva de inhibición del ensayo. Los compuestos se diluyeron en serie en tampón del ensayo para proporcionar las soluciones del examen en concentraciones más bajas.
Paso b. La NS3/NS4A-2 de la E. coli se diluyó hasta NS3 de 4 nM (1:417,5 de reserva de 1,67µ? - reserva de 1,67 µ? de 18 µ?.. + tampón del ensayo de 7497 µ?? . La NS3/NS4A-2 del BV se diluyó hasta NS3de 6 nM (1:278,3 de reserva de 1,67 µ? -reserva de 1,67 µ? de 24 µL + tampón del ensayo de 6655 µL) .
Paso c . Con el pipeteador manual multicanal y siendo cuidadoso de no introducir burbujas en la placa, se añadieron 50 µL de tampón del ensayo a los pocilios A01-H01 de una placa de almacenamiento negra de polipropileno Costar de 96 pocilios .
Paso d. Con el pipeteador manual multicanal y siendo cuidadoso de no introducir burbujas en la placa, se añadieron 50 L de NS3/NS4A-2 diluida del paso b a los pocilios A02-H12 de la placa en el paso c.
Paso e. Con el pipeteador manual multicanal y siendo cuidadoso de no introducir burbujas en la . placa, se transfirieron 25 µL de los pocilios en la placa de dilución de la droga del paso a a los correspondientes pocilios de la placa del ensayo del paso d. Las puntas del pipeteador multicanal se cambiaron por cada hilera de compuestos transferidos .
Paso f . Con el pipeteador manual multicanal y siendo cuidadoso de no introducir burbujas en la placa, se mezclaron los contenidos de los pocilios de la placa del ensayo del paso e mediante aspiración y dispensión de 35 µL de los 75 µL de cada pocilio cinco veces. Las puntas del pipeteador multicanal se cambiaron por cada hilera de pocilios mezclados .
Paso g. Se cubrió la placa con una tapa para placa de polistireno y la placa del paso f que contiene proteasa NS3 y se pre-incubaron compuestos de muestra 10 minutos a temperatura ambiente.
Mientras que la placa del paso g está preincubando , el sustrato RETS1 se diluyó en un tubo de centrífuga de polipropileno de 15 mi. El sustrato RETS1 se diluyó hasta 8µ? (1:80.75 de reserva de 646 µ? - reserva de 646 uM de 65 µ? + tampón del ensayo de 5184 µ??) .
Después de que en el paso g se terminó con la preincubación y se utilizó el multicanal manual, se agregaron 25 µ?, del sustrato a todos los pocilios de la placa. Los contenidos de los pocilios de la placa se mezclaron rápidamente, como en el paso f, al mezclar 65 µ?^ de los 100 µ?^ en los pocilios.
Se tomó la lectura de la placa en modo cinético del lector de placa Gemini XS de dispositivos moleculares SpectraMax. Configuraciones del lector: tiempo de lectura: 30 minutos, intervalo: 36 secondos, lecturas: 51, excitación ?: 335 nm, emisión ?: 495 nm, corte: 475 nm, automix: desactivado, calibración: una vez, PMT [Photomultiplier Tube, tubo fotomultiplicador] : alto, lecturas/pocilio: 6, Vmax pts : 21 ó 28/51 dependiendo de la extensión de la linearidad de reacción.
Se determinaron los IC50 con el uso de una ecuación para ajuste de curvas de cuatro parámetros y se convirtió a Kis empleando los siguiente Kms: NS3 de E. coli de extensión completa: 2,03 µ? NS3 del BV de extensión completa: 1,74 µ donde Ki = IC50/ (1+ [S] /Km) ) Cuantificación por método ELISA de la proteína del marcador seleccionable, neomicina fosfotransferasa II (NPTII, Neomycin Phosphotransferase II) en el replicón subgenómico del HVC, GS4.3 El replicón subgenómico del HVC ( 1377/NS3-3 ' , acceso n. ° AJ242652), mantenido de manera estable en células de hepatoma (HuH-7), fue creado por Lohmann et al. Science 285: 110-113 ( 1999 ) . El cultivo de células contenidas en el replicón, designadas GS4. 3 , lo obtuvo el Dr. Christoph Seeger del Instituto para la Investigación del Cáncer, Fox Chase Cáncer Center, Filadelfia, Pennsylvania .
Las células GS4.3 se mantuvieron a 37 aC, 5 % de CO2, en medio de cultivo Eagle modificado de Dulbecco [DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Médium] (Gibco 11965- 092 ) con suplemento de L-glutamina 200 mM (100X) (Gibco 25030-081), aminoácidos no esenciales ( EAA, Non-Essential A ino Acids) (Biowhittaker 13-114E) , suero fetal bovino (FBS , Fetal Bovine Serum) inactivado por calor (HI, fíeat- nacfcivated) (Hyclone SH3007 . 03 ) y 750 µg/mL de geneticina (G418) (Gibco 10131-035). Las células se subdividieron 1:3 ó 4 cada 2 a 3 días. Veinticuatro horas antes del ensayo, se recogieron las células GS4.3, se contaron y se ubicaron en placas de 96 pocilios (Costar 3585) a 7500 células/pocilio en medio de mantenimiento estándar de 100 µ?. (anteriormente mencionado) y se incubaron en las condiciones antes dichas . Para iniciar el ensayo, se eliminó el medio de cultivo, se lavaron las células una vez con PBS [Phosphate Buffered Saline, solución salina con tampón de fosfato] (Gibco 10010-023) y se añadió un medio de ensayo de 90 µ? (DMEM, L-glutamina, EAA, FBS HI al 10 %, sin G418). Los inhibidores se elaboraron como una reserva de 10X en el medio de ensayo, (diluido 3 veces de 10 µ? a una concentración final de 56 pM, concentración final de DMSO al 1 %) , se agregaron 10 µ?. para duplicar los pocilios, se mecieron las placas para mezclar e incubar tal como se describió anteriormente durante 72 h.
Se obtuvo un kit Elisa NPTII de AGDIA, Inc. {sistema de examen ELISA con compuesto directo para neomicina fosfotransferasa II, PSP 73000/4800). Se siguieron las instrucciones del fabricante, con algunas modificaciones. Se compensó el tampón de lisis PEB-1 10X para incluir 500 uM de PMSF [Phenylmethylsulphonyl Fluoride, fluoruro fenil-metil-sulfonil] (Sigma P7626, reserva de 50 mM en isopropanol) . Pasadas las 72 h de incubación, se lavaron las células : una vez con PBS y se agregaron 150 µ??. de PEB-1 con PMSF por pocilio. Se agitaron las placas enérgicamente durante 15 minutos, a temperatura ambiente, luego se congelaron a -70 °C. Se descongelaron las placas, se mezclaron los lisados cuidadosamente y se aplicaron 100 µ? a una placa de Elisa NPTII. Se elaboró una curva estándar. Se combinó el lisado de las células de control tratadas con DMSO, se diluyó en serie con PEB-1 con PMSF y se aplicó para duplicar los pocilios de la placa ELISA, en un rango de una cantidad inicial de lisado de 150 µL a 2,5 µL. Además, se aplicaron 100 µL de tampón solo por duplicado como vacío. Se sellaron las placas y se agitaron suavemente a temperatura ambiente durante 2h. Seguida de la incubación "captura", se lavaron las placas 300µ?; 5X con PBS-T (Tween-20 al 0,5 %, se suministró PBS-T en el kit ELISA). Para . la detección, se elaboró una dilución IX del diluyente conjugado de la enzima MRS-2 (5X) en PBS-T, en el cual se agregaron diluciones de 1:100 de los conjugados A y B de la enzima, de acuerdo con las instrucciones. Se resellaron las placas y se incubaron con agitación, se cubrieron a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se repitió el lavado y se añadieron 100 µL de sustrato de TMB [Tetramethylbenzidine, tetrametil-bencidina] a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos de incubación (a temperatura ambiente, con agitación y cubierta) , se detuvo la reacción con 50 µL de ácido sulfúrico 3M. Se tomó la lectura de las placas a 450 nm de un lector de placa Versamax de dispositivos moleculares.
El efecto inhibidor se expresó como un porcentaje de señal de control tratada con DMSO y se calcularon las curvas de inhibición mediante el uso de una ecuación de 4 parámetros : y=A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) , donde C es la actividad media máxima o EC50.
Ejemplos de actividad: La tabla que aparece a continuación muestra ejemplos de compuestos activos.
Compuesto n. Estructura EC50 IC50 (nM) (nM) Compuesto n. Estructura EC50 IC50 (nM) o (nM) 1 D D 2 C D 0 B 3 D 0 4 C D Vo.» Compuesto Estructura EC50 (nM) IC50 (nM) 335 D D 335Na 336 D D 336Na 350 D B 0 B indica un EC50 o IC50 > 1 µ? C indica un EC50 o IC50 entré 0,1 y 1 µ? D indica un EC50 o IC50 menor que 0,1 µ? ND significa no disponible.
Conclusión Se han desarrollado pequeños inhibidores moleculares potentes de la proteasa NS3 del VHC .
A pesar de que la presente invención se ha descripto con referencia a las formas de realización específicas de la misma, aquellos entendidos en la técnica deberán entender que se pueden realizar diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes sin por ello apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden llevarse a cabo muchas modificaciones para adaptar una situación, un material, una composición de materia, un proceso, uno o varios pasos del proceso particular para lograr el objetivo y espíritu y alcance de la presente invención. Todas dichas modificaciones tienen la intención de ser abarcadas por el alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar es heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido C6-io o isoindolinilo opcionalmente sustituido; z es 0 ó 1 ; B es arilo ?ß-?? opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R° es H o hidrocarbilo Ci-i2; D es alquilo Ci-io o NR1:LR12 , en donde R11 y R12 · son independientemente H o alquilo C1-5 y en donde Ru y R12 se pueden conectar para formar uno o más anillos; y E es hidrocarbilo Ci_6; con la condición de que el compuesto no sea: 372 373 ?74 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde z es 0. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde G es 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es quinolinilo opcionalmente . sustituido . 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es : 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, representado, además, por la fórmula : en donde B es benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzooxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; y E es etilo, vinilo o ciclopropilo. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ar es: 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar es 3-(tiazol-2-il ) isoquinolinilo opcionalmente sustituido. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar es benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido, B es fenilo opcionalmente sustituido y D es hidrocarbilo C4-6. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 10, en donde Ar es benzotiazol-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3( CH2CH3, CH2-CH2CH3, H CH(CH3)2, OCH3, 0CF.3 y x , en donde x es 1 , 2 6 3. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar es benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido y B es fenilo opcionalmente sustituido . 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 12, en donde Ar es benzoimidazol-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 CH(CH3)2, 0CH3, 0CF3 y . , en donde x es 1, 2 ó 3. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: Ar es isoindolin-2-ilo opcionalmente sustituido; z es 1; y B es fenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que - si D es ciclopropilo - entonces B es fluorotrifluoro-metilfenilo y E es ciclopropilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 3 y 4 , en donde Ar es isoindolin-2-ilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, CH3í CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3í OCF3 y en donde x es 1 , 2 ó 3 . 16 . El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde Ar es isoquinolinilo no sustituido. 17 . El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , en donde B es fenilo opcionalmente sustituido. 18 . El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , en donde B es fenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, 0CH3 y OCF3. 19 . El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a. 16 , en donde B es benzooxazol-2-ilo opcionalmente sustituido. 20 . El compuesto de. acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , en donde B es benzooxazol-2-ilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, OCH3 y OCF3. 21 . El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , en donde B es benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido. 22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , en donde B es benzotiazol-2-ilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes¦ independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, alquilo d-3, OCH3 y OCF3. 23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. ¦ 24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde B es piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo o furilo; y B tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: CF3, F, Cl, Br, I, alquilo Ci-3, OCH3 y OCF3. 25. El compuesto de acuerdo, con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde D es 1-metilciclopropilo . 26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde D es ciclopropilo . 27. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde D es N(CH3)2. 28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde E es alquilo Ci_6. 29. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde E es etilo. 30. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde E es vinilo. 31. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde E es ciclopropilo. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: 380 381 382 383 ?84 ?85 ?86 ?87 ?88 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado, además, por la fórmula: en donde una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un enlace; X es -CO- o un único enlace; R2 es arilo o heteroarilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: -C02H, -C02-alquiloCi-4 , halo, -CF3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2, R1 es isoquinolinilo que tiene de 0 a 6 sustituyentes; o isoindolinilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -F y -NHCOR3; y R3 es alquilo C1-10, éter alqu lico Ci-10, alquilamina C1-10 o una combinación de los mismos, con la condición de que - si R1 es 4-fluoroisoindolin-2-ilo -R2 no sea 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo ni 5-trifluorometilpiridin-3-ilo; o R1 es 3-clorofenilo, con la condición de que - si R4 es hidrógeno - R2 no sea 4-fluorofenilo . 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R2 es fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: -C02H, -C02CH3, C02C¾CH3, -OCF3/ -CN, -CO(CH2)2NMe2, Y es -CO- o -S02-. 35. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 34 representado, además, por la fórmula : 36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 representado, además, por la fórmula : en donde R2 es fenilo que tiene de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: -C02H, -C02CH3, CO2CH2CH3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2, Y es -C0- o -SO2-. 37. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 representado, además, por la fórmula : 38. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 representado, además, por la fórmula : 39. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 representado, además, por la fórmula : 40. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 representado, además, por la fórmula : 41. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 40, en donde R4 es hidrógeno. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34 representado, además, por la fórmula: 43. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, 37, 38, 41 y 42, en donde X es un enlace único . 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, seleccionado de: ?95 ?96 ?97 ?98 representado, además, por la fórmula: 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 representado, además, por la fórmula: 47. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes . 48. Un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3/NS4 in vitro, que comprende poner en contacto la proteasa NS3/NS4 con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 o una composición de acuerdo con la reivindicación 4 . 49. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 o una composición de la reivindicación 47 en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa NS3/Ns4. 50. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 o una composición de la reivindicación 47 en la preparación de un medicamento para tratar una infección por Hepatitis C. ¦51. El uso de la reivindicación 50, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un análogo nucleósido. 52. El uso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el análogo nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribin . 53. El uso de la reivindicación 50, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1. 54. El uso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el inhibidor de la proteasa es ritonavir. 55. El uso de la reivindicación 50, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B. 56. El uso de la reivindicación 50, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-gamma (IFN-?) . 57. El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el IFN-? es adecuado para su administración por vía subcutánea en una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 g. 58. El uso de la reivindicación 50, en dónde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-alfa (lFN-a) . 59. El uso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monopegilado, administrado en un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días. 60. El uso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monopegilado administrado en un intervalo de dosificación de cada 7 días. 61. El uso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso INFERGEN.¦ 62. El uso de la reivindicación 50, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3 ' -azidotimidina, 2 ' , 3 ' -dideoxinosina, 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina, 2- , 3-didehidro-2 ' , 3 ' -didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa. 63. El uso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el medicamento logra una respuesta viral sostenida. 64. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 o una composición de la reivindicación 47 en la manufactura de un medicamento para tratar fibrosis hepática. 65. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un análogo nucleósido. 66. El uso de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el análogo nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 67. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la ' proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1. 68. El uso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el inhibidor de la proteasa es ritonavir. 69. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de. ARN NS5B. 70. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-gamma (IFN-?) . 71. El uso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el IFN-? se administra - por vía subcutánea - en una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg. 72. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-alfa (IFN-a.) . 73. El uso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el lFN-a es iFN-a de consenso monopegilado, administrado a un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días. 74. El uso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el IFN-a. es IFN-a de consenso monopegilado, administrado a un intervalo de dosificación de cada 7 días. 75. El uso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso INFERGEN®. 76. El uso de la reivindicación 64, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3 ' -azidotimidina, 2 ' , 3 ' -dideoxinosina, 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina, 2- , 3-didehidro-2 ' , 3 ' -didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa . 77. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 o una composición de la reivindicación 47 en la preparación de un medicamento para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de la Hepatitis C. 78. El uso de la reivindicación 77, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un análogo nucleosido. 79. El uso de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el análogo nucleosido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 80. El uso de la reivindicación 77, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana 1. 81. El uso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el inhibidor de la proteasa es ritonavir. 82. El uso de la reivindicación 77, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B. 83. El uso de la reivindicación 77, en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-gamma (IFN-?) . 8 . El uso de acuerdo con la reivindicación 83 , en donde el IFN-? se administra - por vía subcutánea - en una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg. 85 . El uso de la reivindicación 77 , en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de interferón-alfa (IFN-a). 86 . El uso de acuerdo con la reivindicación 85 , en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monopegilado, administrado en un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días. 87 . El uso de acuerdo con la reivindicación 85 , en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monopegilado, administrado en un intervalo de dosificación de cada 7 días. 88 . El uso de acuerdo con la reivindicación 85 , en donde el IFN-a es IFN-a de consenso INFERGEN®. 89 . El uso de la reivindicación 77 , en donde el medicamento es manufacturado para su uso en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3 ' -azidotimidina, 2 ' , 3 ' -dideoxinosina, 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina, 2- , 3-didehidro-2 ' , 3 ' -didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenas .
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