JP2000507205A

JP2000507205A - 眼の虚血障害の治療薬の製造のためのポリアミン部位拮抗物質の使用

Info

Publication number: JP2000507205A
Application number: JP9524002A
Authority: JP
Inventors: エー．カピン，マイケル; ジュニアデサンティス，ルイス; スカットン，ベルナール; ランゲル，ソロモン
Original assignee: シンテラボ
Priority date: 1996-01-02
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2000-06-13
Also published as: DE69620027T2; AU716670B2; HK1016068A1; ES2171233T3; DE69620027D1; AU1373997A; CA2241913A1; EP0871446B1; EP0871446A1; WO1997024123A1; ATE214605T1; US6020352A; DK0871446T3; PT871446E

Abstract

(57)【要約】網膜および視神経頭部の虚血障害を治療する目的でのポリアミン部位拮抗物質の使用が開示される。特に好ましいのは、或る種の１−フェニル−２−ピペリジノアルカノール誘導体、例えばエリプロジルおよびイフェンプロジルである。

Description

【発明の詳細な説明】眼の虚血障害の治療薬の製造のためのポリアミン部位拮抗物質の使用本発明は一般に眼科学の分野に関する。より詳しくは、本発明は、虚血性の神経障害を予防または軽減し、よって哺乳類被検者における網膜または視神経先頭部の虚血または低酸素を処置するのに有用である、エリプロジルおよび関連物質の使用に関する。発明の背景網膜動脈により供給される組織内の酸素負債は内網膜に起こる変化と関連することが知られている。急性変化としては、内顆粒層、内網状層および神経節細胞層の肥大が挙げられる。典型的には、数日のうちにピクノーゼ核が観察され、続いて神経節細胞の減少と内網膜の肥厚が観察される。低酸素の後で内網膜に観察される組織学的変化の多くは、ヒヨコ胚網膜調製物を使って説明された。David はこのモデルを使って、無酸素にするとグルタメートまたはカリウム投与の毒性作用に類似した形態変化が起こることを示した〔David，P．他、“Involvement of excitatory neurotransmitters in the dam age produced in chick embryo retinas by anoxia and extracellular high po tassium（無酸素および細胞外高カリウムによりヒヨコ胚網膜に生じる損傷への興奮性神経伝達物質の関与）”Exp ．Eye Res．46:657-662，1988〕。免疫細胞化学および電気物理学研究は、グルタメートが網膜だけでなく中枢神経系の他のほとんどの領域における主要な興奮性神経伝達物質であることを明白に証明した〔 Massey，S.，“Cell types using glutamate as a neuro-transmitter in the v ertebrate retina（脊椎動物網膜の神経伝達物質としてグルタメートを使用する細胞種）”Progress in Retinal Research，第９巻，N.N．Osborne & G.J．Chader編，Oxford，Pergammon Press，399-425， 1990；Miller，R.F．& M.M．Slaughter，“Excitatory amino acid receptors i n the vertebrate retina（哺乳類網膜の興奮性アミノ酸レセプター）”Retinal Transmitters and Modulators ，第II巻，W.W．Morgan編，Boca Raton:CRC Pres s，Inc.，123-160，1985〕。正常状態のもとでは、グルタメートのニューロン放出はシナプス前であり、シナプス後興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプター上での興奮性応答を媒介する。ＥＡＡレセプターからの解離並びにシナプス前ニューロンおよび／またはグリア細胞中への取込みは非常に速い。ある状態では、グルタメート放出が過剰となり取込み機構が傷つけられることがある。中枢神経系では短期の虚血が迅速にグルタメートレベルを増加させることが証明されている。Be nevisteは、大脳虚血が数分以内で成熟ラット脳内のグルタメートを増加させることを証明した〔Beneviste，H．他、 “Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and asparta te in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by in tracerebral microdialysis（大脳内微量透析によりモニタリングした一時的大脳虚血中のラット海馬におけるグルタメートおよびアスパルテートの細胞外濃度の上昇）”J ．Neurochem ．43(5):1369-1374，1984〕。興奮毒性と呼ばれる過剰ＥＡＡ刺激は、ニューロン損傷を引き起こし得る〔Ol ney，J.W.，“Inciting excitotoxic cytocide among central neurons（中枢ニューロンを刺激する興奮毒性細胞破壊薬）”Adv ．Exp．Med．Biol．203:631-645 ，1986〕。興奮毒性の過程は網膜において広く研究されている。内網膜に対するそのような毒性は、ＥＡＡの硝子体内注入後、分離した動物網膜へのＥＡＡの適用後、または培養中の網膜神経節細胞へのグルタメートの外的適用から観察されている。一般的には、Sattayasai他、“Morphology of quis-qualate-induced neuroto xicity in the chicken retina（ニワトリ網膜におけるキスカル酸誘発神経毒性の形態学）”Invest．Ophthalmol ．Vis．Sci., 28:106-117(1987)；Tung他、“A quanti-tative analysis of the effects of excitatory neurotoxins on reti nal ganglion cells in the chick（ニワトリの網膜神経節細胞に対する興奮性神経毒の影響の定量分析）”Visual Neurosci.，4:217-223(1990)；Sisk他、“H istological changes in the inner retina of albino rats following intravi treal injection of monosodium L-glutamate（Ｌ−グルタミン酸一ナトリウムの硝子体内注入後のアルビノラットの内網膜における組織学的変化）”Graefe's Arch ．Clin．Exp．Ophthalmol .，223:250-258（1985）；Siliprandi他、“N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the adult rat retina（成熟ラット網膜におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸誘発神経毒性）”Visu al Neurosci. ，8:567-573(1992)；Reif-Lehrer他、“Effects of monosodium gl utamate on chick embryo retina in culture（培養中のヒヨコ胚網膜に対するグルタメートの影響）”Invest ．Ophthalmol．Vis．Sci., 14(2):114-124(1975) ；Blanks，J.C.，“Effects of monosodium glutamate on the isolated retina of the chick embryo as a function of age:A morphological study（年齢の関数としてのヒヨコ胚の分離網膜に対するグルタミン酸一ナトリウムの影響：形態学的研究）”Exp ．Eye Res., 32:105-124(1981);Olney他、“The role of spe cific ions in glutamate neurotoxicity（グルタメート神経毒性における特定イオンの役割）”Neurosci ．Lett., 65:65-71(1986);Olney他、“The anti-exci totoxic effects of certa in anesthetics，analgesics and sedative-hypnotics（ある種の麻酔薬、鎮痛薬および鎮静−催眠薬の抗興奮毒性効果）”Neurosci．Lett．68:29-34（1986）；Price他、“CNQX potently and selectively blocks kainate excitotoxicity in the chick embryo retina（ヒヨコ胚網膜においてCNQXはカイニン酸興奮毒性を有力に且つ選択的に抑制する）”Soc ．Neurosci．Abst.，14:418(1988);Dav id他、“Involvement of excitatory neurotransmitters in the damage produc ed in chick embryo retinas by anoxia and extra-cellular high potassium（無酸素および細胞外高カリウムによりヒヨコ胚網膜に生じる損傷への興奮性神経伝達物質の関与）”Exp.Eye Res ．46:657-662（1988）；Caprioli他、“Large r etinal ganglion cells are more susceptible to excitotoxic and hypoxic in jury than small cells（大型の網膜神経節細胞は小型の細胞よりも神経毒性損傷および低酸素損傷を一層受けやすい）”Invest ．Ophthalmol．Vis．Sci., 34( Suppl):1429(1993); Cummins他、“Electrophysiology of cultured retinal ganglion cells to inv estigate basic mechanics of damage（損傷の基礎力学を調べるための培養した網膜神経節細胞の電気物理学）”Glaucoma Update IV ，59-65(1991)；およびSucher他、“N-methyl-D-aspartate antagonists prevent kainate neurotoxicity in rat retinal ganglion cells in vitro（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗物質は試験管内でラット網膜神経節細胞のカイニン酸神経毒性を防止する）”J ．Neurosci.，11(4):966-971(19 91)を参照のこと。ＥＡＡレセプターは代謝物向性またはイオン向性と特徴づけられている。代謝物向性レセプターはＧタンパク質を介して細胞過程に影響を与え；イオン向性レセプターは細胞膜を横切る一価および二価カチオンの輸送に影響を与える。該レセプターを優先的に刺激する作用物質をもとに名付けられた少なくとも３種類のイオン向性レセプターが存在する。それらのレセプターは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプター、カイニン酸レセプター、および２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−イル）プロパン酸（AMPA）レセプターとして分類されている。〔例えば、Massey，S.，“Cell types using glutamate as a neurotransmitter in the vertebrate retina（脊椎動物網膜の神経伝達物質としてグルタメートを使用する細胞種）”N.N．OsborneおよびG.J．Chader編，Progress in Retinal Research ，Ch.9，Pergammon Press:Oxford，399-425（1990）並びにMiller他， “Excitatory amino acid receptors in the vertebrate retina（哺乳類網膜の興奮性アミノ酸レセプター）”Retinal Transmitters and Modulators ：Models for the Brain (W.W．Morgan編)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，II:123-160（1 985）を参照のこと。〕そのようなレセプターの限局化は網膜または視神経頭部の虚血に関連した病理学を説明する。例えば、カイニン酸塩により誘導される網膜の神経節細胞死は、大部分がNMDAレセプターに原因があった〔例えば、Sucher 他、“N-methyl-D-aspartate antagonists prevent kainate neurotoxicity in rat retinal ganglion cells invitro（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗物質は試験管内でラット網膜神経節細胞のカイニン酸神経毒性を防止する）”J ．N eurosci. ，11(4):966-971(1991)を参照のこと〕。発明の概要本発明はポリアミン部位拮抗物質により眼の虚血障害を治療する方法に向けられる。図面の簡単な説明図１は、着色ウサギにおける虚血チャレンジ後の網膜電位図の回復に対するエリプロジルの効果を示す。発明の詳細な説明ポリアミン部位拮抗物質は哺乳類、特にヒトの網膜の虚血障害（例えば末梢および中枢静脈／動脈閉塞）または視神経頭部の虚血障害（例えば前方虚血性視神経障害）を治療するのに有用である。他のNMDA拮抗物質と異なり、エリプロジルのようなポリアミン部位拮抗物質は、血液脳関門を越えて分配しそして非競合的拮抗物質に典型的な副作用を伴わずに活性調節部位にてそれらの作用を発揮する。〔例えば、Lipton，S.A.，“Pros pects for clinically tolerated NMDA antagonlsts:open-channel blockers an d alter-native redox states of nitric oxide（臨床的に寛容されるNMDA拮抗物質の展望：開放チャンネル遮断薬および酸化窒素の別のレドックス状態）”TI NS ，16(12):527-532(1993)を参照のこと。〕特に好ましいポリアミン部位拮抗物質は、下式（Ｉ）の或る種の１−フェニル −２−ピペリジノアルコール誘導体：〔上式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１〜16のアルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基を表し、あるいはＲ₂が４位のヒドロキシル基またはメトキシ基を表しそしてＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₁はヒドロキシメチル基、カルバモイル基またはアルコキシ部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル基も表すことができ；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、または炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表し；Ｒ₃は水素原子、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ₄は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、その場合化合物は（±）エリスロ形であり、あるいはＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₄は水素原子を表してもよく；そしてＲ₅は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、またはベンジル基の３位、４位および５位の３個のメトキシ基のセットを表す〕およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である。上記式（Ｉ）の化合物は米国特許第4,690,931号（Wick他）明細書中に記載されている。しかしながら、その特許明細書中にはそのような化合物についての眼科的適用は何ら言及されていない。Wick他はそのような化合物の合成方法も記載している。米国特許第4,690,931号明細書の全内容が本明細書中に参考として組み込まれる。最も好ましい化合物は、エリプロジルとしても知られる２−〔４−（４−フルオロベンジル）ピペリジノ〕−１−（４−クロロフェニル）エタノール；イフェンプロジルとしても知られる２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール；またはそれらの医薬上許容される塩である。エリプロジルとイフェンプロジルの構造を下記に示す：一般に、本発明において有用なポリアミン部位拮抗物質は経口投与されるだろう。それらの化合物の１日量は約0.1〜約500ミリグラム（mg）、好ましくは約５〜約100mgの範囲であろう。それらの化合物の局所投与は約0.1〜約500mg、好ましくは約５〜約100mgの範囲であろう。水性組成物は通常約0.1〜約10重量％（wt ％）、好ましくは約１〜約５重量％の活性成分を含むだろう。下記の実施例は本発明の様々な局面を更に説明するために与えられるが、本発明の範囲を制限するつもりではない。実施例着色ウサギにおける虚血チャレンジ後のＥＲＧ（網膜電位図）の回復に対するエリプロジルの効果を評価するために実験を行った。この実験例は、血流の停滞により引き起こされる網膜損傷に対する治療薬の可能な有益効果を評価するための良いモデルであると考えられる〔Yoon，Y.H.およびMarmor，M.F.，“Dextrome thorphan Protects Retina Aga1nst Ischemic Injury In Vivo（テキストロメトルファンは試験管内の虚血傷害に対し網膜を保護する）”Arch ．Ophthalmol． 107:409-411(1989)；Gupta，L.Y．および Marmor，M.F.，“Mannitol，Dextromethorphan，and Catalase Minimize Ischem ic Damage to Retinal Pigment Epithelium and Retina（マンニトール、デキストロメトルファンおよびカタラーゼは網膜色素上皮と網膜に対する虚血損傷を最小にする）”Arch ．Opthalmol. 111:384-388（1993）〕。眼内圧を全身血圧より上に65 分間上昇させることにより機械的に虚血を生じさせた。虚血期間の直前と最中に、ペントバルビタールナトリウムを投与することにより全てのウサギを外科的麻酔段階に委ねた。Ａ波とＢ波活性の停止（＞15μＶ）により虚血を確かめた。虚血の１時間前に、ウサギに３mg／kgのエリプロジルを静脈内に投与した。虚血期間の０，12，24および36時間後に10mg／kgのエリプロジルを腹腔内投与した。虚血前と虚血の24時間後および48時間後にＥＲＧ記録を行った。この実験の結果をベースライン（虚血前測定）の百分率（％）の関数として表す（図１）。数値は平均±ＳＥＭ；賦形剤についてＮ＝５；エリプロジルについてＮ＝６。ベースラインＢ波の振幅は、エリプロジルグループおよび賦形剤グループについてそれぞれ456＋32μＶおよび441＋28μＶである。ベースラインＡ波の振幅は、エリプロジルおよび賦形剤についてそれぞれ−143＋８μＶおよび−130＋３μＶである。パネルＡは、賦形剤処置動物に比較したＢ波振幅に対するエリプロジルの効果を示す。Ｂ波振幅はミュラー細胞活性と双極細胞活性の合成物であると考えられる。薬剤処置は、虚血後24時間および48時間目に、賦形剤処置振幅に対してそれぞれ70.7％および77.9％増加（ｐ＜0.05）をもたらした。パネルＢでは、Ａ波振幅の測定を通して外網膜の機能性を評価した。エリプロジル処置ウサギによる24 時間目のＡ波振幅の増加（賦形剤に対し109％増加）は、この時点でＢ波振幅に観察されるものよりも比例的に大きかった。このように、この実験では、エリプロジルは虚血傷害後の網膜の機能状態を明らかに改善した。本発明を幾つかの好ましい態様への参照により記載してきたが、本発明の精神または重要な特徴から逸脱することなく他の特定の形態または変形において本発明を具体化できると理解すべきである。従って、上述した態様はすべての点で例示的であって限定的でないと見なされ、本発明の範囲は上記記載よりもむしろ添付の請求の範囲により示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スカットン，ベルナールフランス国，91120 ビレボンソワ―ビテ, インパッセデュパラドー，８ (72)発明者ランゲル，ソロモンフランス国，75017 パリ，リュジュフロワ，92

Claims

【特許請求の範囲】 1. 眼の虚血障害の治療薬の製造のためのポリアミン部位拮抗物質の使用。 2. 前記ポリアミン部位拮抗物質が、式：〔上式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１〜16のアルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基を表し、あるいはＲ₂が４位のヒドロキシル基またはメトキシ基を表しそしてＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₁はヒドロキシメチル基、カルバモイル基またはアルコキシ部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル基も表すことができ；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、または炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表し；Ｒ₃は水素原子、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ₄は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、その場合化合物は（±）−エリスロ形であり、あるいはＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₄は水素原子を表してもよく；そしてＲ₅は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、またはベンジル基の３位、４位および５位の３個のメトキシ基のセットを表す〕により表される化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である、請求項１に記載の使用。 3. 前記ポリアミン部位拮抗物質がエリプロジルおよびイフェンプロジルから成る群より選ばれる、請求項２に記載の使用。 4. 前記ポリアミン部位拮抗物質が１日あたり約５〜約500mgの量で用いられる、請求項１に記載の使用。 5. 前記ポリアミン部位拮抗物質が１日あたり約５〜約100mgの量で用いられる、請求項４に記載の使用。 6. 眼の虚血障害を治療するための組成物であって、医薬上有効な量のポリアミン部位拮抗物質を含んで成る組成物。 7. 前記ポリアミン部位拮抗物質が、式：〔上式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１〜16のアルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基を表し、あるいはＲ₂が４位のヒドロキシル基またはメトキシ基を表しそしてＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₁はヒドロキシメチル基、カルバモイル基またはアルコキシ部分に炭素原子数１〜４個を有するアルコキシカルボニル基も表すことができ；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、または炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表し；Ｒ₃は水素原子、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ₄は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、その場合化合物は（±）−エリスロ形であり、あるいはＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₄は水素原子を表してもよく；そしてＲ₅は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、またはベンジル基の３位、４位および５位の３個のメトキシ基のセットを表す〕により表される化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である、請求項６に記載の組成物。 8. 前記ポリアミン部位拮抗物質がエリプロジルおよびイフェンプロジルから成る群より選ばれる、請求項７に記載の組成物。 9. 眼の虚血障害の治療方法であって、医薬上有効な量のポリアミン部位拮抗物質を患者に投与することを含んで成る方法。 10．前記ポリアミン部位拮抗物質が式：〔上式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１〜16のアルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基を表し、あるいはＲ₂が４位のヒドロキシル基またはメトキシ基を表しそしてＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₁はヒドロキシメチル基、カルバモイル基またはアルコキシ部分に炭素原子数１〜４を有するアルコキシカルボニル基も表すことができ；Ｒ₂は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、または炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表し；Ｒ₃は水素原子、または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ₄は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、その場合化合物は（±）−エリスロ形であり、あるいはＲ₃が水素原子を表す時には、Ｒ₄は水素原子を表してもよく；そしてＲ₅は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、またはベンジル基の３位、４位および５位の３個のメトキシ基のセットを表す〕により表される化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である、請求項９に記載の方法。 11．前記ポリアミン部位拮抗物質がエリプロジルおよびイフェンプロジルから成る群より選ばれる、請求項９に記載の方法。 12．前記患者に１日あたり約0.1〜約500mgのポリアミン部位拮抗物質が投与される、請求項９に記載の方法。 13．前記患者に１日あたり約５〜約100mgのポリアミン部位拮抗物質が投与される、請求項９に記載の方法。