JP2000506546A - アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢酸から誘導された新規化合物とその製造方法並びに化粧料及び製薬組成物におけるその用途と該化合物を含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題事項は、アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢酸から誘導されたエステル型の新規化合物とその製造方法である。本発明はまた化粧料及び製薬組成物におけるこれら化合物の用途、特に酸化ストレスから体を保護するための用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢酸から 誘導された新規化合物とその製造方法並びに化粧料及び 製薬組成物におけるその用途と該化合物を含む組成物 本発明の主題事項は、アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢 酸から誘導されたエステル型の新規化合物と、化粧料及び製薬組成物におけるそ の用途、特に酸化ストレスから体を保護するための用途にある。 酸化ストレスは、抗酸化剤／酸化促進剤のバランスに不均衡がみられるいくつ かの生理学的かつ生理病理学的状態を特徴付けるものである。酸素含有フリーラ ジカルに関与していて生物学的分子及びマクロ分子において酸化的障害を形成す るに至る生存組織内の調節されない酸化プロセスがこの不均衡を本質的にもたら している。 いくつかの生理病理学的状況は、酸化ストレスを誘発し、促進し、伴い及び／ 又はその直接の結果である。その状況は、特に炎症、老化、神経変性疾患、紫外 線と電離放射線への暴露、発ガン又はある種の薬物の毒性及び／又は作用機序で ある。 酸化ストレスの間、鉄分が例えばフェリチンのようなその正常な蓄積部位から 放出されて、ある種の反応、特にフェントン及びハーバーワイス反応に関わるよ うになり、その結果、多くの酸化的障害の原因として知られているヒドロキシル ラジカルの生成をもたらす。 酸化ストレスから体を保護するための化合物、特に合成化合物は、長い間にわ たって探求されてきた。 これらの化合物は、次の主要クラスに分類できる： − 抗脂質過酸化剤、例えばビタミンＥ、トロロクス又はブチルヒドロキシトル エン、 − 生物学的還元剤、例えば還元グルタチオンとその誘導体又はビタミンＣとそ の誘導体、 − 一重項酸素失活剤（クエンチャー）、例えばβカロチン、 − 過酸化水素分解系、特に共基質の存在下における、カタラーゼ又はペルオキ シダーゼのような酵素、 − スーパーオキシドアニオンに対する保護系、例えばスーパーオキシドジスム ターゼ（ＳＯＤ）又はＳＯＤ様物質、例えばＭｎ−デスフェラル（desferal）錯 体又は銅サリチル酸ジイソプロピル、 − 有機ヒドロペルオキシドを分解し得る系、例えばグルタチオンペルオキシダ ーゼ又はセレンベースモデル系、 − 鉄キレート剤、例えばデスフェラル又はある種のヒドロキシピリジノン。 しかし、既知の鉄キレート剤は何れも、ヒドロキシル基から体を保護する目的 に対しては実際に満足できるものではなかった。鉄の正常な代謝と干渉するので 、これらの保護化合物の殆どに毒性があり、使用が制限されている。 特許出願ＷＯ９４／１１３３８は酸化ストレスに対して効果がある新規な鉄キ レート剤を開示している。鉄と錯体を形成することができるこれらの化合物は、 低い安定度定数を有していて、これが結果的にその使用に伴う毒性の危険性を減 少させている。 これらの化合物の作用は、酸化ストレスの状態において鉄キレート剤が活性化 されうるという新しい概念に基づいている。 これらの化合物の利点は、特に、潜在的な副作用を制限するという点にある。 これは、通常の状況では、これらの化合物における鉄分に対する親和性が、高い 安定度定数（１０³⁰を越える）を持つデスフェラル又はＨＢＥＤのようなある種 の他の強力なキレート剤とは異なって、例えばトランスフェリンのような輸送タ ンパク質から鉄分を置換しない程度に十分に弱いためである。酸化ストレスの状 況下では、これらの化合物は、特にＨＯ°の生成への関与を防ぐ鉄に対して強い 親和性を持つ種にＨ₂Ｏ₂により酸化され、「酸化ストレスの状況における活性化 」をもたらす。 様々な部類の生物学的分子において鉄分により触媒される酸化的障害の誘発に 対する保護剤としてのこれらの化合物の利点は、多くのインビトロ実験により確 認されている。 しかし、化合物がアルキルエステルの形で提供された場合でも、生物学的利用 能が低いままであるため、培養細胞上の従来のこれら化合物の保護効果は比較的 穏やかなものでった。 本発明の目的は、酸化ストレスに対して効果があり、培養細胞上のＨ₂Ｏ₂の毒 性に対して非常に効果的な保護をもたらす新規化合物を提供することによって上 記の課題を解消することにある。 従って、本発明の主題事項は、式(I) ［上式中、 − Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ又は直鎖状もしくは分枝状 Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ基から選ばれ、 − Ｒ₄とＲ₅は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル基から選ばれ、Ｒ₄とＲ₅は共同して５員環又は６員環を形成することができ、 − Ｘ₁とＸ₂は、互いに独立して、 − 基−(ＣＯ)ＮＲ₆Ｒ₇（該式中、Ｒ₆とＲ₇は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖 状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれ、Ｒ₆とＲ₇は共同して５員環又 は６員環を形成することができる）、又は − 基−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₈（該式中、Ｒ₈はＨ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₈ア ルキル基から選ばれる） から選択され、 − Ｚは式(II)又は式(III)：｛上式中、 − Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ又は直鎖状もしくは分枝 状Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ基から選ばれ、 − Ｘ'は、基−(ＣＯ)ＮＲ'₄Ｒ'₅（該式中、Ｒ'₄とＲ'₅は、互いに独立して、 Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれ、Ｒ'₄とＲ'₅は共同 して５員環又は６員環を形成することができる）、又は基−Ｏ(ＣＯ)Ｒ'₆（該式 中、Ｒ'₆はＨ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基から選ばれる）であ る｝の基から選択される］ の化合物とその有機又は無機塩である。 本発明の他の主題事項は、上記化合物の製造方法であって、Ｎ,Ｎ'-ジベンジ ルアルキレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸誘導体又はＮ-ベンジルアルキレンジアミ ン-Ｎ,Ｎ',Ｎ'-三酢酸誘導体のナトリウム塩又は塩酸塩等の塩を、２ないし４当 量の置換ハロメチル誘導体と反応させる製造方法である。 本発明の他の主題事項は、化粧品的又は製薬的に許容可能なビヒクル中に上記 の式(I)の少なくとも一つの化合物を含有してなる化粧料又は製薬組成物である 。 本発明の他の主題事項は、抗酸化剤としての式(I)の少なくとも一つの化合物 の用途である。 本発明の他の主題事項は、酸化ストレスを処置し、及び／又は日光への曝露の 影響を処理し、及び／又は老化、特に皮膚又は毛髪の老化を防止するための化粧 料における式（Ｉ）の化合物の用途である。 本発明の主題事項は、酸化ストレス、特にある種の病理的状況に関連した酸化 ストレスを治療し、及び／又は病理的状況、例えばガン、炎症状態、リインフー ジョン性（reinfusion）虚血、鉄分過負荷又は神経系の変性疾患を治療し、及び ／又は電離放射線もしくは日光への暴露の影響を治療し、及び／又はフリーラジ カルを発生させるある種の薬物の使用の影響を治療し、及び／又は老化、特に皮 膚又は毛髪の老化を防止するための、製薬組成物の調製における式（Ｉ）の化合 物の用途である。 従って、本発明の化合物は、１リットル当り数マイクロモルというオーダーの 低濃度で保護効果を奏する一方、ＷＯ９４／１１３３８のような最も近い先行技 術の化合物は１リットル当りミリモルのオーダーの高濃度でのみ効果を奏するこ とが知見された。 本発明に係る化合物は、従って、Ｈ₂Ｏ₂の毒性に対する培養細胞の保護に対し て先行技術の化合物よりも更に高い効果がある。 本発明に係る化合物は、従って、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルアルキレンジアミン-Ｎ, Ｎ'-二酢酸誘導体又はＮ-ベンジルアルキレンジアミン-Ｎ,Ｎ',Ｎ'-三酢酸誘導 体のエステルである。 これらの化合物は上記の式（Ｉ）に相当する。 アルコキシ基は、好ましくは、互いに独立して、メトキシ、エトキシ、n-プロ ピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ又はtert -ブチルオキシ基から選ばれる。 アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基から選ば れる。これらが環を形成する場合、上記環は好ましくはシクロヘキシルである。 本発明に係る化合物はまた無機又は有機酸塩の形で提供することができる。 無機塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭素酸塩をあげるこ とができる。 有機塩としては、フマラート、メシラート又はトシラートをあげることができ る。 本発明に係る好適な化合物としては、特に、 − ビス(アセトキシメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)]エ チレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、 − ビス(ピバロイルオキシメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジ ル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、及び − ビス(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニルメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリ メトキシベンジル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、 及びその塩、特に塩酸塩をあげることができる。 本発明に係る化合物は、当業者であれば、通常の合成法に従って自らの知識に 基づいて調製することができる。 この調製法は、特に、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルアルキレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸 誘導体又はＮ-ベンジルアルキレンジアミン-Ｎ,Ｎ',Ｎ'-三酢酸誘導体の塩、例 えばナトリウム塩又は塩酸塩を、２ないし４当量の置換ハロメチル誘導体と反応 させることからなる。 置換ハロメチル誘導体の例として酢酸ブロモメチル又はピバル酸クロロメチル をあげることができる。 反応は、ＤＭＦ中において３５〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃の温度で２ ０〜３０時間、好ましくは２２〜２６時間行なわれる。 ついで、得られた生成物は、例えばシリカカラムクロマトグラフィーにより精 製できる。 本発明に係る化合物は、フリーラジカルの有害な影響、つまり酸化ストレスか ら保護するための活性物質、特にヒト又は獣医医療における病理的状況、例えば ガン、炎症状態、リインフージョン性虚血、鉄分過負荷又は神経系の変性疾患を 治療し、又は電離放射線もしくは日光への暴露の影響を治療し、又はフリーラジ カルを発生させることが知られているある種の薬物、特に例えばアドリアマイシ ンのような抗ガン剤の使用の影響を治療するための活性物質として使用すること ができる。 これらの化合物はまた非病理的状況、例えば日光への暴露又は老化において、 特に皮膚又は毛髪を保護するために使用することもできる。 本発明に係る化合物を１種以上含有する組成物、特に化粧料又は製薬組成物は 、様々な通常の形態、例えば膏薬、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、ローショ ン、エマルション又は小胞分散体の形態で提供することができる。 式（Ｉ）の化合物は組成物の全重量に対して０．００１から１０重量％、好ま しくは０．０１から８重量％、さらに好ましくは０．１から５重量％の量で存在 し得る。 組成物が製薬組成物であるとき、任意の一般的な投与形態で、例えば経口的、 局所的又は非経口的に、選ばれた投与形態に応じて製薬的に許容できるビヒクル と共に、投与できる。 製薬投与形態と組成物中に存在する化合物の量は、当業者であれば自らの知識 に基づいて容易に決定することができる。 本発明に係る組成物において、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１種の他の活 性物質、特にフリーラジカルに抗するための物質と組合せて使用することができ る。 これらの物質は、 − 抗脂質過酸化剤、例えばビタミンＥ、トロロクス又はブチルヒドロキシトル エン、 − 生物学的還元剤、例えば還元グルタチオンとその誘導体又はビタミンＣとそ の誘導体、 − 一重項酸素失活剤（クエンチャー）、例えばβカロチン、 − 過酸化水素分解系、特に共基質の存在下における、カタラーゼ又はペルオキ シダーゼのような酵素、 − スーパーオキシドアニオンに対する保護系、例えばスーパーオキシドジスム ターゼ（ＳＯＤ）又はＳＯＤ様物質、例えばＭｎ−デスフェラル錯体又は銅サリ チル酸ジイソプロピル、 − 有機ヒドロペルオキシドを分解し得る系、例えばグルタチオンペルオキシダ ーゼ又はセレンベースモデル系、 − 鉄キレート剤、例えばデスフェラル又はある種のヒドロキシピリジノン、か ら選択できる。 本発明に係る化合物は、抗炎症剤、ＵＶ遮蔽剤及び／又は浸透促進剤（penetr ation promoter）と組合せて使用することができる。 式（Ｉ）の化合物と活性物質は同一組成物中に組合せることができるし別個に 適用することもできる。 以下の実施例は式（Ｉ）のいくつかの化合物の調製と製薬及び化粧分野におけ るその用途を例証する目的で記載される。 合成実施例１：次の式： のビス(アセトキシメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)]−エ チレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート ２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチ レンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸ジヒドロクロリドを水酸化ナトリウム溶液を添加し て２０ｍｌの水に溶解させた。濃塩酸を加えてｐＨを８にした。溶液を蒸発乾固 させ、残渣を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。 １．３ｇの酢酸ブロモメチル（ＢｒＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃：８．５ｍｍｏｌ）を加 えて媒体を２４時間４５℃で撹拌した。ついで混合物を蒸発乾固させ、残渣をジ クロロメタン中に取上げ、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾 過し、蒸発乾固させた。 残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／ヘプタ ン３：１溶出剤）。 油が得られ、この油をジクロロメタン／ペンタン混合物からの結晶化により精 製した。 濾過と乾燥後、６５０ｍｇの白色固体が得られた（収率：３０％） ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃中の¹Ｈと¹³Ｃ（４００ＭＨｚ）：予想された構造 に一致する。 元素分析：合成実施例２：次の式： のビス(ピバロイルオキシメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５−トリメトキシベンジ ル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート ２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチ レンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸ジヒドロクロリドを水酸化ナトリウム溶液を添加し て２０ｍｌの水に溶解させた。濃塩酸を加えてｐＨを８にした。溶液を蒸発乾固 させ、残渣を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。 １．５ｇのピバル酸クロロメチル（ＣｌＣＨ₂ＯＣＯｔＢｕ：１０ｍｍｏｌ） を加えて媒体を２４時間４５℃で撹拌した。ついで混合物を蒸発乾固させ、残渣 をジクロロメタン中に取上げ、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィー により精製した（ジクロロメタン／メタノール９９：１溶出剤）。 ５００ｍｇの無色の油が得られた（収率：２０％） ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃中の¹Ｈ（４００ＭＨｚ）：予想された構造に一致 する。 合成実施例３：次の式：のビス(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニルメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメ トキシベンジル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸ジヒドロクロリド ２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチ レンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸ジヒドロクロリドを水酸化ナトリウム溶液を添加し て２０ｍｌの水に溶解させた。濃塩酸を加えてｐＨを８にした。溶液を蒸発乾固 させ、残渣を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。 １．０gの２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジエチルアセトアミド（ＣｌＣＨ₂ＣＯＮＥｔ₂： ６．６ｍｍｏｌ）と０．１ｇのヨウ化メチルを加え、媒体を２４時間４５℃で撹 拌した。ついで混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン中に取上げ、溶液 を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル溶出剤）。 得られた油をエタノールに取込んだ。濃塩酸を添加すると白色沈殿物が生じた 。この沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥させた。 ６５０ｍｇの白色固体が得られた（収率：２５％）。 ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃中の¹Ｈ（４００ＭＨｚ）：予想された構造に一致 する。 実施例４：化合物の活性の証明 化合物の活性を、Ｈ₂Ｏ₂の毒性からＶ７９細胞を保護する能力によって評価し た。この方法は、酸化防止剤又は鉄キレート剤の有効性を評価するために通常用 いられているものである。 実施例１の化合物の活性は、ＷＯ９４／１１３３８に開示された先行技術の２ 種の化合物の活性と比較した。 − 比較例１：次の式のＮ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジル)エチレン ジアミン-Ｎ,Ｎ'−二酢酸のジヒドロクロリド − 比較例２：次の式のメチルエステル ａ）実験プロトコール Ｖ７９細胞を９５％空気＋５％ＣＯ₂の雰囲気下で３７℃で１０％のウシ胎児 血清、ストレプトマイシン、ペニシリン及びグルタミンを補填したＤＭＥＭ培地 （Dulbecco Modified Essential Medium）中で継代培養した。 次に細胞を９６ウェルプレートにおいて５ｘ１０³／ｍｌの密度で播種した。 ２４時間後、細胞を洗い、異なった濃度で被験化合物と共にインキュベートし た。 １時間の接触時間後、３０μＭのＨ₂Ｏ₂を加え、更に１時間３７℃でインキュ ベートした。 続いて細胞を洗い、上述の補填培地に再び接触させた。 ７２時間後、ニュートラルレッド法を使用して各ウェル内で細胞数を測定した 。 保護効果は、ＩＣ₅₀によって評価した。なお、ＩＣ₅₀は、Ｈ₂Ｏ₂のみで処理し たウェルと比較して細胞毒性に対して５０％の保護を誘導する濃度を測定するも のである。 ｂ）結果 次の結果が得られた。 よって、本発明に係る化合物は２種の従来の化合物よりもより顕著な保護効果 を示すことが分かった。 実施例５ エマルションの形態の化粧料を以下の成分（重量％）を用いて調製した。 実施例１の化合物 ０．１％ オキシエチレン化ＰＥＧ５０ ３％ ステアリン酸モノ／ジグリセリル ３％ 流動ワセリン ２４％ セチルアルコール ５％ 水 全体を１００％とする量 実施例６ エマルションの形態の化粧料を以下の成分（重量％）を用いて調製した。 実施例１の化合物 ０．１％ パルミチン酸オクチル １０％ イソステアリン酸グリセリル ４％ 流動ワセリン ２４％ ビタミンＥ １％ グリセロール ３％ 水 全体を１００％とする量 実施例７ 次の化粧料を以下の成分（重量％）を用いて調製した。 実施例２の化合物 ０．０５％ ホホバ油 １３％ ソルビン酸カリウム ０．３％ シクロペンタジメチルシロキサン １０％ ステアリルアルコール １％ ステアリン酸 ４％ ステアリン酸ポリエチレングリコール ３％ ビタミンＥ １％ グリセロール ３％ 香味 適量 水 全体を１００％とする量 実施例８ 次の成分を含む飲料懸濁液形態の製薬組成物を調製した。 実施例１の化合物 ０．１０ｇ ９０％エタノール １．００ｇ ７０％ソルビトール ０．５０ｇ サッカリン酸ナトリウム ０．０１ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０４ｇ 香料 適量 水 全体を５ｍｌにする量 実施例９ 次の成分を含む錠剤の形の製薬組成物を調製した。 実施例１の化合物 ０．１０ｇ スターチ ０．１２ｇ リン酸二カルシウム ０．２０ｇ ラクトース ０．０６ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) ［上式中、 − Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ又は直鎖状もしくは分枝状 Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ基から選ばれ、 − Ｒ₄とＲ₅は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル基から選ばれ、Ｒ₄とＲ₅は共同して５員環又は６員環を形成することができ、 − Ｘ₁とＸ₂は、互いに独立して、 − 基−(ＣＯ)ＮＲ₆Ｒ₇（該式中、Ｒ₆とＲ₇は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖 状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれ、Ｒ₆とＲ₇は共同して５員環又 は６員環を形成することができる）、又は − 基−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₈（該式中、Ｒ₈はＨ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₈ア ルキル基から選ばれる） から選択され、 − Ｚは式(II)又は式(III)： ｛上式中、 −Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ又は直鎖状もしくは分枝 状Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ基から選ばれ、 −Ｘ'は、基−(ＣＯ)ＮＲ'₄Ｒ'₅（該式中、Ｒ'₄とＲ'₅は、互いに独立して、Ｈ 又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれ、Ｒ'₄とＲ'₅は共同し て５員環又は６員環を形成することができる）、又は基−Ｏ(ＣＯ)Ｒ'₆（該式中 、Ｒ'₆はＨ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基から選ばれる）である ｝から選択される］ の化合物とその有機又は無機塩。 ２． アルコキシ基が、互いに独立して、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキ シ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ又はtert-ブチル オキシ基から選ばれ、及び／又はアルキル基が、互いに独立して、メチル、エチ ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル基から 選ばれる請求項１に記載の化合物。 ３． 硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭素酸塩、フマラート、メシラート 及びトシラートから選ばれる無機又は有機塩である請求項１又は２に記載の化合 物。 ４． − ビス(アセトキシメチル)[Ｎ，Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベン ジル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、 − ビス(ピバロイルオキシメチル)[Ｎ,Ｎ'-ビス(３,４,５-トリメトキシベンジ ル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、及び − ビス(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノカルボニルメチル)[Ｎ，Ｎ'-ビス(３,４,５-ト リ−メトキシベンジル)]エチレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-ジアセテート、 及びその塩、特に塩酸塩から選択される請求項１ないし３の何れか１項に記載の 化合物。 ５． 請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物の製造方法において、Ｎ, Ｎ'-ジベンジルアルキレンジアミン-Ｎ,Ｎ'-二酢酸誘導体又はＮ-ベンジルアル キレンジアミン-Ｎ,Ｎ',Ｎ'-三酢酸誘導体のナトリウム塩又は塩素塩等の塩を、 ２ないし４当量の置換ハロメチル誘導体と反応させる製造方法。 ６． 化粧品的又は製薬的に許容可能なビヒクル中に、請求項１ないし４の何れ か１項に記載の式(I)の少なくとも１種の化合物を含有せしめてなることを特徴 とする化粧品用又は製薬用の組成物。 ７． 式(I)の化合物が組成物の全重量に対して０．００１ないし１０重量％、 好ましくは０．０１ないし８重量％の量で存在する請求項６に記載の組成物。 ８． 式(I)の化合物が少なくとも１種の他の活性物質、特に抗フリーラジカル 物質と組合せて使用される請求項６又は７に記載の組成物。 ９． 他の活性物質が、抗脂質過酸化剤、生物学的還元剤、一重項酸素失活剤（ クエンチャー）、過酸化水素分解系、スーパーオキシドアニオンに対する保護系 、有機ヒドロペルオキシド分解系、鉄キレート剤、抗炎症剤、ＵＶ遮蔽剤及び浸 透促進剤から選ばれる請求項８に記載の組成物。 １０． 膏薬、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、ローション、エマルション又 は小胞分散体の形態で提供される請求項６ないし９の何れか１項に記載の組成物 。 １１． 請求項１ないし４の何れか１項に記載の式(I)の少なくとも１種の化合 物からなる抗酸化剤。 １２． 請求項１ないし４の何れか１項に記載の式(I)の少なくとも１種の化合 物からなる、酸化ストレスを処置し、及び／又は日光への曝露の影響を処理し、 及び／又は老化、特に皮膚又は毛髪の老化を防止するために化粧料に使用される 薬剤。 １３． 請求項１ないし４の何れか１項に記載の式(I)の少なくとも一つの化合 物からなる、 -酸化ストレス、特にある種の病理的状態に関連した酸化ストレスを治療し、及 び／又は -病理的状況、例えばガン、炎症状態、リインフージョン性虚血、鉄分過負荷又 は神経系の変性疾患を治療し、及び／又は -電離放射線もしくは日光への暴露の影響を治療し、及び／又は -フリーラジカルを発生させるある種の薬物の使用の影響を治療し、及び／又は -老化、特に皮膚又は毛髪の老化を防止するための製薬用組成物。