JP2000505060A - パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための２―イミノベンゾチアゾリン類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための式（II）［式中、Ｒはポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアルキル基を表し、Ｒ₁は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ₂は２−プロピニル、−ａｌｋ−Ｓ(Ｏ)ｎ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨ₂、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨａｌｋまたは４−フェニルピペラジニルエチル基を表し、ｎは０、１または２でありそしてａｌｋはアルキルである］の２−イミノベンゾチアゾリン類、並びにそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および製薬学的に許容可能な塩類の使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための２−イミノベンゾチ アゾリン類の使用 本発明は式： ［式中、Ｒはポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアルキル基を表し、Ｒ₁ は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ₂は２−プロピニル、 −ａｌｋ−Ｓ(Ｏ)ｎ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨ₂、 −ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨａｌｋまたは４−フェニルピペラジニルエチル基を表し 、ｎは０、１または２でありそしてａｌｋは非分枝鎖または分枝鎖中の炭素数が １〜３のアルキルである］ の化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体およびそれらの製 薬学的に許容可能な塩類の新規な治療用途に関する。 以上の定義および以下で記載されるものにおいて、特に断らない限り、アルキ ルおよびアルコキシ基並びに部分は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素 原子を含有する。 好適には、Ｒはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオ ロメチルまたはペンタフルオロエチルでありそしてＲ₁は水素、メチルまたはエ チルである。 式（Ｉ）の化合物は痙攣現象、***病障害、睡眠障害、脳虚血に関連する現象 、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索 硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮の処置において有用である（ＥＰ３７４０４０ 、ＥＰ３７５５１０、ＥＰ４０８４３７、ＥＰ４０９６９２およびＥＰ５２８９ ６８）。 驚くべきことに、これらの化合物およびそれらの塩をパーキンソン病およびパ ーキンソン症候群の処置において使用することができることが今回見いだされた 。 式（Ｉ）の化合物の中で、下記の化合物が好適である： −３−(２−プロピニル)−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ リン、 −２−イミノ−３−メチルチオメチル−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ リン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベン ゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ チアゾリン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−ペンタフルオロエトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルチオ)プロピル]−６−トリフルオロメトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−(メチルスルフィニルメチル)−６−トリフルオロメトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルフィニル)エチル]−６−トリフルオロメト キシベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルフィニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフ ルオロメトキシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[３−(メチルスルフィニル)プロピル]−６−トリフルオロメ トキシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルフィニル)プロピル]−６−トリフルオロメ トキシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルホニル)エチル]−６−トリフルオロメトキ シベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメトキ シベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−ペンタフルオロエチ ルベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメチル ベンゾチアゾリン、 −３−[２−(メチルチオ)エチル]−２−エチルイミノ−６−トリフルオロメトキ シベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルフィニル)エチル]−２−メチルイミノ−６−トリフルオ ロメトキシベンゾチアゾリン、 −２−(２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン−３−イル)エ タンスルホンアミド、 −Ｎ−メチル−２−(２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン −３−イル)エタンスルホンアミド、 −２−イミノ−３−[２−(４−フェニルピペラジニル)エチル]−６−トリフルオ ロメトキシベンゾチアゾリン、 それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体およびそれらの製薬 学的に許容可能な塩類。 式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体および それらの製薬学的に許容可能な塩類は特許ＥＰ３７４０４０、ＥＰ３７５５１０ 、ＥＰ４０８４３７、ＥＰ４０９６９２およびＥＰ５２８９６８に記載されてい る方法に従い製造することできる。 神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン）がパーキンソン病と同様な症候群を誘発することは知られている。こ の症候群は霊長類における（R.S.BURNS et al.，Proc．Natl．Acad．Sci.，80， 4546-4550(1983)）、人間における（J.W.LANGST0N et al.，Scinence，219，979 -980(1983)）およびマウスにおける(R.E.HEIKKILA et al.，Science，224，1451 -1453(1984))ドパミン作用性(dopaminergic)黒質線状体ニューロンの変性から生 ずる。 式（Ｉ）の化合物の活性は、マウスにおいて対照動物におけるものと比較した ＭＰＴＰにより誘発される線状体中のドパミンの水準における減少を測定するこ とにより示された。各化合物の効能係数は比［ＭＰＴＰ中のドパミン水準＋試験 生成物群］／［ＭＰＴＰ群中のドパミン水準］として計算される。 １９−２５ｇの体重のマウス（Ｃ５７ＢＬ６）に１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを 、２時間３０分の間隔で３回、腹腔内経路により注射する。ＭＰＴＰの第１回注 射より３０分前、並びに次いでＭＰＴＰの第１回注射から２時間、４時間３０分 および最後に７時間後に、５ｍｇ／ｋｇの試験しようとする生成物を経口的経路 により投与する。マウスを最後のＭＰＴＰの注射から２４時間後に殺す。線状体 を切開しそしてその分析時 間まで−７０℃で保存する。ドパミン水準を高性能液体クロマトグラフィーによ り電気化学検出法で測定する。分散分析(variance analysis) （ＡＮＯＶＡ）を使用して統計分析を実施する。 式（Ｉ）の化合物は１．８０より大きい効能係数を有する。 製薬学的に許容可能な塩としては、無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩 、硝酸塩もしくは燐酸塩、または有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、プロピオン 酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタン スルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノー ルフタリネート(phenolphthalinate)もしくはメチレンビス(β−ヒドロキシナフ トエ酸塩)、またはこれらの誘導体の置換誘導体が特に挙げられる。 薬物は、遊離形態でまたは製薬学的に許容可能な酸との付加塩の形態の、純粋 な状態または不活性であってもまたは生理学的に活性であってもよい他の製薬学 的に相容性の生成物と組み合わされている組成物の形態の、少なくとも１種の式 （Ｉ）の化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。薬物は経口的 または非経口的経路により使用することができる。 経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤（ゼラチンカプセル、 ウエファーカプセル）または粒剤を使用できる。これらの組成物においては、本 発明に従う活性成分を１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セル ロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下で混合する。これ らの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタル クの如き１種もしくはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーテイング（糖衣錠）また は被膜剤を含んで なっていてもよい。 経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノール、グリセロール、 植物油またはパラフィン油の如き不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容可能な 溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用することができる。こ れらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤用、甘味用、濃稠化用、香味用ま たは安定用生成物を含んでなっていてもよい。 非経口的投与用の滅菌組成物は好適には水性もしくは非水性の懸濁液または乳 化液である溶液であることができる。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な 有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用す ることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散 剤および安定剤を含有していてもよい。滅菌は数種の方法で、例えば無菌濾過に より、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により実施す ることができる。それらは無菌の固体組成物の形態で製造することもでき、それ を使用時に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中に溶解させることができる。 腸投与用の組成物は活性生成物の他に賦形剤、例えばココアバター、半合成グ リセリド類またはポリエチレングリコール類を含有する坐薬または腸カプセルで ある。 局所投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗口剤、点鼻剤また はエーロゾルであることができる。 薬用量は求められる効果、処置期間および使用される投与経路に依存 しており、それらは一般的には経口的経路による場合成人に対して１日当たり５ ０〜４００ｍｇの間であり、単一薬用量は２５〜２００ｍｇの活性物質の範囲で ある。 一般的に述べると、年令、体重および処置すべき患者に特有の全ての他の要素 に応じて医者が適切な薬用量を決定するであろう。 下記の実施例は本発明に従う一部の薬物を説明するものである。 実施例Ａ 一般的な技術に従い５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を 有する錠剤を製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −マンニトール．．．．．．．．．．．．．．６４ｍｇ −微結晶性セルロース．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −ポリビドン賦形剤．．．．．．．．．．．．１２ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１６ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．． ４ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． ２ｍｇ −無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．． ２ｍｇ −メチルヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール６０００、二酸化チタン の混合物（７２：３．５：２４．５） １個の２４５ｍｇの仕上げフィルム−コーテイング錠剤 にするのに十分な量 実施例Ｂ 一般的な技術に従い５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記 の組成を有する硬質ゼラチンカプセルを製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −セルロース．．．．．．．．．．．．．．．１８ｍｇ −ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．５５ｍｇ −コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．． １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１０ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． １ｍｇ 実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有する注射可能な溶液を製 造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −安息香酸．．．．．．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −ベンジルアルコール．．．．．．．．．．．０．０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −エタノール、９５％．．．．．．．．．．．０.４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム．．．．．．．．．．．．２４ｍｇ −プロピレングリコール．．．．．．．．．．１．６ｃｍ³ −水．．．．．．．．．．．．．４ｃｍ³にするのに十分な量 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の製薬学的に許容可能な塩 を１種もしくはそれ以上の相容性であり且つ製薬学的に許容可能な希釈剤および ／または添加剤と混合することからなるパーキンソン病およびパーキンソン症候 群の処置において使用することができる薬物の製造方法にも関する。 本発明はまた有効量の式（Ｉ）の化合物、この化合物の鏡像異性体、ジアステ レオ異性体または製薬学的に許容可能な塩の投与を含んでなるパーキンソン病ま たはパーキンソン症候群を有する哺乳動物、特にヒトの処置方法にも関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 インペラート，アスンタ フランス・エフ―75014パリ・リユレイモ ンド―ロセラン195ビス (72)発明者 ジモネ，パトリク フランス・エフ―78450ビルプルー・アベ ニユードノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ―92290シヤトネ―マラブ リ・アベニユードロビンソン14 (72)発明者 ランドル，ジヨン フランス・エフ―92100ブーログヌ―ビヤ ンクール・リユボテイエ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．パーキンソン病またはパーキンソン症候群の処置に有用な薬物の製造のため の、式（Ｉ）： ［式中、Ｒはポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアルキル基を表し、Ｒ₁ は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ₂は２−プロピニル、 −ａｌｋ−Ｓ(Ｏ)ｎ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨ₂、 −ａｌｋ−ＳＯ₂−ＮＨａｌｋまたは４−フェニルピペラジニルエチル基を表し 、ｎは０、１または２でありそしてａｌｋは非分枝鎖または分枝鎖中の炭素数が １〜３のアルキルであり、特に断らない限り、アルキルおよびアルコキシ基また は部分は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有することを理解 すべきである］ の化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体およびそれらの製 薬学的に許容可能な塩類の使用。 ２．Ｒがトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチル またはペンタフルオロエチルでありそしてＲ₁が水素、メチルまたはエチルであ る式（Ｉ）の化合物の製造のための請求の範囲第１項記載の使用。 ３．パーキンソン病またはパーキンソン症候群の処置に有用な薬物の製造のため の下記の化合物： −３−（２−プロピニル）−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−メチルチオメチル−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ リン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベン ゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ チアゾリン、 −３−[２−(エチルチオ)エチル]−２−イミノ−６−ペンタフルオロエトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルチオ)プロピル]−６−トリフルオロメトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−(メチルスルフィニルメチル)−６−トリフルオロメトキシベ ンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルフィニル)エチル]−６−トリフルオロメト キシベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルフィニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメト キシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[３−(メチルスルフィニル)プロピル]−６−トリフルオロメ トキシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルフィニル)プロピル]−６−トリフルオロメ トキシベンゾチアゾリン、 −２−イミノ−３−[２−(メチルスルホニル)エチル]−６−トリフルオロメトキ シベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフル オロメトキシベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−ペンタフルオロエチ ルベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−イミノ−６−トリフルオロメチル ベンゾチアゾリン、 −３−[２−(メチルチオ)エチル]−２−エチルイミノ−６−トリフルオロメトキ シベンゾチアゾリン、 −３−[２−(エチルスルフィニル)エチル]−２−メチルイミノ−６−トリフルオ ロメトキシベンゾチアゾリン、 −２−(２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン−３−イル)エ タンスルホンアミド、 −Ｎ−メチル−２−(２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン −３−イル)エタンスルホンアミド、 −２−イミノ−３−[２−(４−フェニルピペラジニル)エチル]−６−トリフルオ ロメトキシベンゾチアゾリン、 それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体およびそれらの製薬学的に許 容可能な塩類から選択される化合物の使用。 ４.２５〜２００ｍｇの活性物質を含有する薬物を得るための請求の範囲第１項 〜第３項の１つに記載の使用。