JP2000503298A - メデトミジン誘導体のレボエナンチオマーの医薬組成物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種のイミダゾール誘導体、とりわけメデトミジン、のレボ異性体はアドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニストであることが見出された。したがってこの異性体は、肥満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニストに対する離脱症状、神経学的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成およびアドレナリン作用性α２受容体の薬物誘発性感作などのアドレナリン作用性α２受容体の過剰発現および過感作に関連する状態の予防または治療において有用である。本医薬組成物は好ましくは経皮製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 メデトミジン誘導体のレボエナンチオマーの 医薬組成物および使用 技術分野 本発明は、アドレナリン作用性α２受容体の過剰発現または過感作に関連する 状態の診断はもちろん、かかる状態の予防または治療におけるある種のイミダゾ ール誘導体のレボエナンチオマーの使用に関する。また本発明は、かかるイミダ ゾール誘導体を含有する医薬組成物に関する。 本発明で用いるイミダゾール誘導体は、式(Ｉ)： （式中、Ｒ₁はＣ_{1 〜}Ｃ₂アルキルであり、Ｒ₂〜Ｒ₄はそれぞれ同じかまたは異な って、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₂ ヒドロキシアルキル、カルボキシ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆)ＣＨ₃であるが 、置換基Ｒ₂〜Ｒ₄のうちの２つ以上は同時にＣ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆）ＣＨ₃ とはならない）で示される化合物のレボエナンチオマーまたはその生理学的に許 容しうるエステルもしくは塩である。 好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ独立し て水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂ヒドロキシアルキルまたはＣ ＯＮＨ₂である化合物である。とりわけメデトミジン(medetomidine)のレボエナ ンチオマーが好ましい。 式(Ｉ)で示されるイミダゾール誘導体の一般的な製造方法は、たとえば欧州特 許第７２６１５号、同第２６９５９９号および同第３４１２３１号各明細書なら びに欧州特許出願公開第６２６３７２号明細書に記載されている。その対応する レボエナンチオマーは、たとえば欧州特許第３００６５２号明細書に記載されて いるように光学活性な酸を用いて製造することができる。 式(Ｉ)で示される誘導体のうちのいくつかは（それらのほとんどは対応するラ セミ混合物の成分として）文献から知られているが、対応するデキストロエナン チオマーの存在を無視できる量に制限した形態、すなわち不純物として制限した 形態で、医薬としてまたは診断薬としてそれらを使用することについてはいっさ い開示されていなかったと考えられる。 今驚くべきことに、式(Ｉ)で示されるイミダゾール誘導体のレボエナンチオマ ーがアドレナリン作用性α２受容体の真の逆アゴニスト(inverse agonist)であ ることが見出された。このことは、本発明の化合物をアドレナリン作用性α２受 容体の過剰発現または過感作に関連する状態の予防または治療に用いうることを 意味している。 感作試験機構の発展に伴い、逆アゴニズム(inverseagonism)の検出が可能とな り、多くの薬理学的試薬を 再分類することが必要となった（ボンド・アール・エイ(Bond,R.A.)ら、1995、N ature、374、272）。逆アゴニストは、受容体−Ｇタンパク質共役を不安定にす る、または選択的に不活性化形態の受容体に結合する（あるいは両方）ようであ る。活性化受容体系（構造上活性化された受容体、すなわちアゴニストがないた めに活性な受容体）がかなり形成される機構では、逆アゴニストの性質を有する 化合物は活性な受容体と非活性な受容体との平衡状態を変化させ、不活性化形態 の受容体の数を増加させる。そしてこれにより、シグナル交換(signal transduc tion)に積極的に関係している受容体の数が減少する（逆アゴニズム、消極的(ne gative)アンタゴニズムともいわれる）。つまり、逆アゴニストは、受容体に結 合することによって一部の活性な構造の受容体を減少させる薬物である（ジェン キンス・ディー・エイチ(Jenkins,D.H.)ら、1995、Pharmacol.Rev.、47、255） 。 逆アゴニストは、構造上活性化された受容体における突然変異から生じる病因 および疾病状態においてとりわけ重要となりうる。したがって、逆アゴニストは かかる疾病状態にとって重要かつ特別な治療的アプローチを表わしている。 以前、逆アゴニストはアンタゴニストのファミリーにおいて見出された（ボン ドら、1995およびワン−ニー・ティー(Wang-Ni T.)ら、1994、Molecular Pharma cology、45、524）。しかしながら、アンタゴニストタイプの逆アゴニストは、 構造的な受容体活性を打ち消すだけでなく、全ての組織において内因性アゴニス トの作用(tone)まで排除してしまう。これは標的指向化薬物療法 (targeted drug therapy)において望ましくないことである。 本発明の化合物のような真の逆アゴニストは受容体の活性化状態を減少させる ので、構造的に活性な受容体に関連する疾病状態を診断、予防または治療するた めの前記した標的指向化試薬にとっては重要なものである。 アドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニストは、単独で、または通常に定義 されるアドレナリン作用性α２受容体アゴニストもしくはアドレナリン作用性α ２受容体アンタゴニストとともに、受容体数もしくは感受性が増加したことに関 連する疾病状態の治療に用いることができる。アドレナリン作用性α２受容体の 真の逆アゴニストは以下に示す疾病などの治療に用いることができる；レイノー 現象（コッフマン・ジェイ・ディー(Coffman,J.D.)およびコーエン・アール・エ イ(Cohen,R.A.)、J.Vasc.Med.,Biol.、３、100）、高血圧、発作およびα２受容 体の遺伝的多形に関連するほかの病理学的および臨床的な障害（フリーマン．ケ イ(Freeman,K.)ら、199５、Am.J.Hypertens.、８、863；ロケット・ダブリュー( Lockette,W.)、1995、Am.J.Physiol.、８、390）、肥満（ハンワルニヤル・エム (Jhanwaruniyal,M.)ら、1991、Pharmacol.Biochem.Behav.、40、853）、クロニ ジン(clonidine)およびほかのアドレナリン作用性α２受容体アゴニストに対す る離脱症状、交感神経の機能不全を特徴とする神経学的障害（パーキンソン病に おける起立性低血圧など）、および多重系萎縮(multiple system atrophy)（ア ズマ・ティー(Azuma,T.)ら、1991、Acta Neurol.Scand.、84、46）、糖尿病（ギ ャリス・ディー・アー ル(Garris,D.R.)、1990、Dev.BrainRes.、51、161）、良性前立腺過形成および 性ステロイドやほかのステロイドがアドレナリン作用性α２受容体アゴニストの アップレギュレーションをひきおこしたほかの疾病状態（モリタ・エイチ(Morit a,H.)ら、1992、Tohoku.J.Exp.Med.、166、403）ならびにアドレナリン作用性α ２受容体のほかの薬物誘発性感作（たとえば、ミアンセリンによるうっ病の治療 、オレンザピン(olenzapine)もしくはクロザピン(clozapine)による精神***病 の治療、デキサメタゾンもしくはほかのステロイドによる慢性関節リウマチもし くはぜん息の治療、またはレセルピンもしくはほかの交感神経遮断薬による高血 圧の治療など）。 本発明の化合物を有効に使用するためには、対応するデキストロエナンチオマ ー（すなわちアゴニスト）の量が逆アゴニストの作用を妨害するまたは中和する ほども多くないことが重要である。デキストロエナンチオマーの最大量は、もち ろんそれぞれのばあいにおける２つのエナンチオマーの性質に依存し、当業者な ら過度の実験をせずともその量を算出することができると考える。たとえば、レ ボメデトミジンのばあい、デキスメデトミジンの最大量は両方のエナンチオマー の合計量の約０．３重量％、好ましくは０．１重量％である。 本発明の別の目的は、式(Ｉ)で示される誘導体を有効成分として含有する医薬 組成物を提供することであり、かかる医薬組成物において前記有効成分のデキス トロエナンチオマーの量は、好ましくは両方のエナンチオマーの合計量の０．３ 重量％未満である。とりわけ、デキストロエナンチオマーの量が２つのエナンチ オマーの合計 量の０．１重量％未満である処方が好ましい。なお、本組成物はデキストロエナ ンチオマーをまったく欠いていてもよいということに着目すべきである。しかし ながら、現実的および経済的な理由により、多くのばあいほかのエナンチオマー を完全に除去することはきわめて困難である。 本発明の化合物は、単独で、または別の有効成分および薬学的に許容しうる希 釈剤(diluent)もしくは担体(carrier)とともに、通常の技術を用いて、種々の薬 学的単位投与形態に、すなわち錠剤、カプセル剤、水剤、軟膏、乳剤、ローショ ン剤、ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤および散剤などに製剤化することができる 。とりわけ、経皮投与されうる製剤が好ましい。 用いられる薬学的成分は考えて計画した投与方法により選択する。したがって 、固体の成分としては、乳糖、グルコース、ショ糖、デキストロース、マンニト ールおよびソルビトールなどの糖および糖アルコール、デンプン、セルロースお よびその誘導体、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー、タ ルク、ステアリン酸塩およびその誘導体があげられ、液体の成分として、典型的 には、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール 類などの多価アルコール、鉱油ならびに植物油があげられる。半固体の製品用の 成分としては、前記した成分のほか、ラノリン、パラフィンろう、ポリエチレン ろう類、植物ろう、みつろう、キサンタンガム、長鎖アルコール、長鎖脂肪酸、 カルボキシビニルポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポ リオキシエチレンソルビタンエス テルおよびポリオキシエチレングリコールエステルがあげられる。 有効成分の量は、投与形態の種類に応じて０．００１〜７５重量％、好ましく は０．０１〜１０重量％のあいだで変化する。 本発明の化合物のための経皮パッチ剤は、たとえば、デキスメデトミジン（遊 離塩基）については国際公開第ＷＯ９１／０２５０５号パンフレットに記載され ているようにして、メデトミジン（塩）については国際公開第ＷＯ９２／２１３ ３８号パンフレットに記載されているようにして製造することができる。 本発明の化合物の適切な経口の投与量(dosage)は、投与する化合物、治療する 対象(subject)の種(species)、年齢および性別、治療すべき状態などのいくつか の要因ならびに投与方法に依存する。したがって、非経口投与のための投与量は 典型的には１日あたり０．５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、経口投与のた めの投与量は成人男性に対して５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。 レボメデトミジンの製造 レボメデトミジン（メデトミジンの（−）−エナンチオマー）はデキスメデト ミジンと同様の方法（欧州特許第３００６５２号明細書）で分割することができ るが、分割試薬としてＬ−（＋）−酒石酸を用いるかわりに、Ｄ−（−）−酒石 酸を用いて（−）−エナンチオマーのＤ−（−）−酒石酸付加物をうることがで きる。デキスメデトミジンの含有量が両方のエナンチオマーの合計量 の０．３重量％未満になるまで再結晶を繰返し行なうために、ｌ−エナンチオマ ーの酒石酸エステルの純度はたとえばＨＰＬＣによりチェックすることができる 。遊離塩基およびその対応する塩酸塩は通常の技術を用いてうることができる。 レボメデトミジン、塩基： 融点１４９〜１５１℃ ［α］Ｄ²⁰ −７５．２（ｃ、１ｇ／１００ｍｌ メタノール） レボメデトミジン、塩酸塩： 融点１５６〜１５８℃ ［α］Ｄ²⁰ −５３．５（ｃ、１ｇ／１００ｍｌ 水） 図面の簡単な説明 図１ 細胞内Ｃａ²⁺濃度の測定； ＵＫ：１０μＭ ＵＫ 14,304(プリモニジン(primonidine))、ｌ−ｍｅｄｅ ：１０μＭ ｌ−メデトミジン、ｒａｕｗ：１μＭ ローウオルシン(rauwolsci ne) 図２ Ｃａ²⁺動入およびｃＡＭＰ生成に対する種々のアドレナリン作用性α２受 容体アゴニスト（１０μＭ）の最大の反応 図３ Ｃａ²⁺動入(mobilization)およびｃＡＭＰ生成に対するｌ−メデトミジン の効果に関する用量−反応曲線 ＨＥＬ（ヒト赤白血病）細胞はホジキン病および赤白 血病の患者の血液から採取した（マルチン・ピー(Martin,P.)およびパパヤンノ ポウロウ(Papayannopoulou)、1982、Science 216、1233）。この細胞系は、アド レナリン作用性α２受容体およびアデニル酸シクラーゼ阻害との前記受容体との カップリング（マッカーナン(McKernan)ら、1987、Mol.Pharmacol.32、258）な らびに細胞内Ｃａ²⁺の動入（ミッチェル・エム(Michel,M)ら、1989、J.Biol.Che m.264、4986およびムスグレーブ・アイ・エフ(Musgrave,I.F.)およびザイフェル ト．アール(Seifert,R.)、1995、Biochem.Pharmacol.、49、187）を研究するた めのモデル機構として用いられている。一緒にデータをとることにより、百日咳 毒素感受性Ｇタンパク質を活性化し、その結果非選択性陽イオンチャンネルによ ってＣａ²⁺を動入し、アデニル酸シクラーゼを阻害するので、アドレナリン作用 性α２受容体サブタイプをＨＥＬ細胞が有することが証明された。この機構を機 能的な目的で種々のアドレナリン作用性α２受容体アゴニストをスクリーニング するために用いた。 細胞内Ｃａ²⁺の測定 ＨＥＬ細胞中の細胞内遊離Ｃａ²⁺濃度を、クッコネン(Kukkonen)らが記載した （1992、J.Pharmacol.Exp.Ther.263、1487）ようにして、フラ−２(fura-2)（グ リンキーヴス・ジー(Grynkiewicz,G)ら、J.biol.Chem.260、3440）を用いて測定 した。ＨＥＬ細胞にフラ−２／ＡＭ（モレキュラー．プローブ(Molecular probe s)ジャンクション・シティ(Junction City)、米国）を加えた。ついで、細胞懸 濁液を石英マイクロキュベットに入れ、日立Ｆ−２０００蛍光分光光度計を用い て波長３４０ｎｍ （発光）および５０５ｎｍ（励起）で蛍光測定を行なった。続いて実験の終わり にジギトニンおよびＥＧＴＡを加えてそれぞれ最大蛍光および最小蛍光をうるこ とにより色素反応を検定した。 種々のアドレナリン作用性α２受容体アゴニストを加えると、Ｃａ²⁺の細胞内 濃度が用量に応じて増加した。その代わり、１０μＭ ｌ−メデトミジンを加え るとＣａ²⁺レベルの濃度が減少した（−１７±２ｎＭ）（図１および図２）。こ の反応は用量に依存しており、ＥＣ₅₀＝７６１±５０２ｎＭであった（図３）。 レボメデトミジンを先に投与してもα２受容体のアゴニストであるＵＫに対して 受容体活性化を拮抗しなかったが、ローウオルシンを先に投与すると前記活性化 を拮抗した（図１）。 細胞内ｃＡＭＰの測定 ｃＡＭＰの細胞内濃度を、ヤンソン(Jansson)らが記載した（1985、Eur.J.Pha rmacol.266、165）ようにして、細胞を［³Ｈ］アデニン（アマーシャム(Amersha m)、英国）でプレラベルすることにより測定した。［³Ｈ］ＡＴＰと［³Ｈ］ｃＡ ＭＰの分離はサロモン(Salomon)らの方法（1974、Anal.Biochem.58、541）によ って行なった。細胞関連［³Ｈ］ＡＴＰの［³Ｈ］ｃＡＭＰへの変換率は全放射能 のパーセントとして表わし、［¹⁴Ｃ］ｃＡＭＰトレーサーの回収パーセントに正 規化した。 フォルスコリン(forskolin)を加えると、ｃＡＭＰの生成が１０倍増加した。 種々のアドレナリン作用性α２受容体アゴニストを加えると、フォルスコリンで 刺激されたｃＡＭＰ生成が用量に応じて阻害された。１０μＭ ｌ−メデトミジンを加えるとフォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ生成がさら に刺激された（４２±２７％）（図２）。この反応は用量に依存しており、ＥＣ₅₀ ＝１５０±１０５ｎＭであった（図３）。 これらの結果から、ｌ−メデトミジンはシグナル分子であるＣａ²⁺およびｃＡ ＭＰとのカップリングの概念においてアドレナリン作用性α２受容体アゴニスト と比較して反対の効果を有すること、およびＨＥＬ細胞中のα２受容体の構造上 の活性を減少させることができることがわかる。 実施例１ 典型的なレボメデトミジンの経皮製剤（クリーム剤）はつぎのようにして製造 することができる： レボメデトミジン塩酸塩または塩基としての有効成分0.05〜0.5重量％、好まし くは0.1〜0.3重量％ 植物油、グリセリンおよびプロピレングリコールなどの皮膚軟化剤１〜40重量％ 、好ましくは５〜20重量％ ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコ ール類およびステアリン酸グリコール、ポリエチレングリコールグリセリルオレ イン酸エステル、ラウリン酸エステルもしくはリノール酸エステルなどの乳化剤 １〜35重量％、好ましくは２〜20重量％ セテアリールアルコール(cetearyl alcohol)、ステアリン酸グリセリルなどの粘 調剤０〜30重量％、好ましくは２〜20重量％ パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香 酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチルお よびフェノキシエタノールなどの保存剤０〜10重量％、好ましくは０.１〜２重 量％ 精製水30〜90重量％、好ましくは60〜85重量％ 適当な容器中で、乳化剤、皮膚軟化剤および粘調剤を溶かす。別の容器中で保 存剤を精製水（一部分）に沸騰溶解させる。これらの液を両方とも同じ温度（約 80℃）に調整し、製造用容器中で合わせる。この混合物を減圧下で続けて混合す ることにより均質にし、35℃に冷却する。前記有効成分を精製水（残り）に溶解 し、前記製造用容器に加える。このクリームを減圧下で続けて混合することによ り均質にしたのち、室温まで冷却する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月１４日（１９９７．５．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．アドレナリン作用性α２受容体の過剰発現または過感作に関連する状態の予 防または治療に用いるための医薬の製造における、式(Ｉ): （式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ₂〜Ｒ₄はそれぞれ同じかまたは異 なって、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₂ ヒドロキシアルキル、カルボキシ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆)ＣＨ₃であるが 、置換基Ｒ₂〜Ｒ₄のうちの２つ以上は同時にＣ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆）ＣＨ₃ とはならない）で示される化合物のレボ異性体またはその生理学的に許容しうる エステルもしくは塩であるイミダゾール誘導体の使用。 ２．式(Ｉ)においてＲ₁がメチルであり、Ｒ₂〜Ｒ₄ がそれぞれ同じかまたは異 なって、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂ヒドロキシアルキル またはＣＯＮＨ₂である請求の範囲第１項記載の使用。 ３．式(Ｉ)で示される化合物がレボメデトミジンである請求の範囲第１項または 第２項記載の使用。 ４．治療すべき状態がレイノー現象、高血圧、発作、肥 満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニストに対する離脱症状、神経学的障害 、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成またはアドレナリン作用性α２受容体 の薬物誘発性感作である請求の範囲第１項記載の使用。 ５．治療すべき神経学的障害が起立性低血圧である請求の範囲第４項記載の使用 。 ６．薬物がミアンセリン、オレンザピン、クロザピンまたはステロイドである請 求の範囲第４項記載の使用。 ７．式で示される化合物をアドレナリン作用性α２受容体アゴニストまたはアド レナリン作用性α２受容体アンタゴニストと組合わせて用いる請求の範囲第１項 記載の使用。 ８．レイノー現象、高血圧、発作、肥満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニ ストに対する離脱症状、神経学的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成 またはアドレナリン作用性α２受容体の薬物誘発性感作の治療のための、有効量 の請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに定義した誘導体を前記治療を要す る対象に投与することによる治療方法。 ９．レイノー現象、高血圧、発作、肥満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニ ストに対する離脱症状、神経学的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成 またはアドレナリン作用性α２受容体の薬物誘発性感作の予防または治療に用い るための医薬の製造における、アドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニストの 使用。 10．アドレナリン作用性α２受容体の過剰発現または過 感作に関連する状態の診断における、アドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニ ストの使用。 11．有効成分として請求の範囲第１項で定義されたイミダゾール誘導体を含有し 、対応するデキストロエナンチオマーの量がアドレナリン作用性α２受容体の逆 アゴニストとしての前記レボ異性体の作用を妨害しないまたは中和しないような 充分低い量であることを特徴とする医薬組成物。 12．経皮製剤である請求の範囲第11項記載の組成物。 13．クリーム剤である請求の範囲第12項記載の組成物。 14．有効成分がレボメデトミジンである請求の範囲第11項〜第12項のいずれかに 記載の組成物。 15．対応するデキストロエナンチオマーの量が２つのエナンチオマーの合計量の ０.３重量％未満である請求の範囲第11項〜第14項のいずれかに記載の組成物。 16．対応するデキストロエナンチオマーの量が２つのエナンチオマーの合計量の ０.１重量％未満である請求の範囲第11項〜第15項のいずれかに記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/551 ６０１ 31/56 31/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オケルマン、カール エー オー フィンランド共和国、フィン−20540 ツ ルク、ビルムンチエ 14 (72)発明者 ヤンソン、クリスチャン フィンランド共和国、フィン−20570 ツ ルク、ベルスケリンカツ 41 ベー ７ (72)発明者 クッコネン、ユルキ フィンランド共和国、フィン−20520 ツ ルク、イテイネン ピトケカツ 16 ベー (72)発明者 サボラ、ユハ−マッチ フィンランド共和国、フィン−20380 ツ ルク、シウトランカツ ８ (72)発明者 ヴルステル、シークフリート フィンランド共和国、フィン−20720 ツ ルク、ウーデンマーンチエ 70 アー 19 (72)発明者 コッククロフト、ビクター フィンランド共和国、フィン−20110 ツ ルク、ユリオピストンカツ ５ アー ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アドレナリン作用性α２受容体の過剰発現または過感作に関連する状態の予 防または治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）： （式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ₂〜Ｒ₄はそれぞれ同じかまたは異な って、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₂ ヒドロキシアルキル、カルボキシ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨ₂、Ｃ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆)ＣＨ₃であるが 、置換基Ｒ₂〜Ｒ₄のうちの２つ以上は同時にＣ＝ＮＨＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₆）ＣＨ₃ とはならない）で示される合物のレボ異性体またはその生理学的に許容しうるエ ステルもしくは塩であるイミダゾール誘導体の使用。 ２．式(Ｉ)においてＲ₁がメチルであり、Ｒ₂〜₄Ｒがそれぞれ同じかまたは異な って、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂ヒドロキシアルキルま たはＣＯＮＨ₂である請求の範囲第１項記載の使用。 ３．式(Ｉ)で示される化合物がレボメデトミジンである請求の範囲第１項または 第２項記載の使用。 ４．治療すべき状態が肥満、アドレナリン作用性α２受 容体アゴニストに対する離脱症状、神経学的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前 立腺過形成またはアドレナリン作用性α２受容体の薬物誘発性感作である請求の 範囲第１項記載の使用。 ５．治療すべき神経学的障害が起立性低血圧である請求の範囲第４項記載の使用 。 ６．薬物がミアンセリン、オレンザピン、クロザピンまたはステロイドである請 求の範囲第４項記載の使用。 ７．式で示される化合物をアドレナリン作用性α２受容体アゴニストまたはアド レナリン作用性α２受容体アンタゴニストと組合わせて用いる請求の範囲第１項 記載の使用。 ８．肥満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニストに対する離脱症状、神経学 的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成またはアドレナリン作用性α２ 受容体の薬物誘発性感作の治療のための、有効量の請求の範囲第１項〜第４項の いずれか１つに定義した誘導体を前記治療を要する対象に投与することによる治 療方法。 ９．肥満、アドレナリン作用性α２受容体アゴニストに対する離脱症状、神経学 的障害、多重系萎縮、糖尿病、良性前立腺過形成またはアドレナリン作用性α２ 受容体の薬物誘発性感作の予防または治療に用いるための医薬の製造における、 アドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニストの使用。 10．アドレナリン作用性α２受容体の過剰発現または過感作に関連する状態の診 断における、アドレナリン作用性α２受容体の逆アゴニストの使用。 11．有効成分として請求の範囲第１項で定義されたイミダゾール誘導体を含有し 、対応するデキストロエナンチオマーの量がアドレナリン作用性α２受容体の逆 アゴニストとしての前記レボ異性体の作用を妨害しないまたは中和しないような 充分低い量であることを特徴とする医薬組成物。 12．経皮製剤である請求の範囲第11項記載の組成物。 13．クリーム剤である請求の範囲第12項記載の組成物。 14．有効成分がレボメデトミジンである請求の範囲第11項〜第12項のいずれかに 記載の組成物。 15．対応するデキストロエナンチオマーの量が２つのエナンチオマーの合計量の ０.３重量％未満である請求の範囲第11項〜第14項のいずれかに記載の組成物。 16．対応するデキストロエナンチオマーの量が２つのエナンチオマーの合計量の ０.１重量％未満である請求の範囲第11項〜第15項のいずれかに記載の組成物。