WO2011083823A1

WO2011083823A1 - 統合失調症の予防又は治療剤

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Publication number: WO2011083823A1
Application number: PCT/JP2011/050124
Authority: WO
Inventors: 正彌遠山; 昌一島田; 泰一片山; 伸介松崎; 徹平塚
Original assignee: 国立大学法人大阪大学
Priority date: 2010-01-07
Filing date: 2011-01-06
Publication date: 2011-07-14

Abstract

　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有する統合失調症の予防又は治療剤。

Description

統合失調症の予防又は治療剤

　本発明は、統合失調症の予防又は治療剤に関するものである。

　統合失調症（schizophrenia）は、幻覚、妄想等の多様な症状を示す精神疾患である。統合失調症の症状には、主として、急性期に顕著な陽性症状（幻覚、妄想、思考滅裂など）と、慢性期になって目立ってくる陰性症状（感情鈍麻、意欲又は自発性欠如、社会的引きこもり）とがある。統合失調症は、その罹患率が約１％と頻度が高い疾患であるが、その原因は未だに不明である。

　統合失調症の治療は、抗精神病薬の投与が中心であり、ほぼ生涯にわたって服薬が必要とされる。統合失調症等の精神症状と関連性が深い受容体として、ドーパミン受容体（Ｄ２受容体）、及びセロトニン受容体（５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ及び５－ＨＴ７受容体）が知られている。従来の定型抗精神病薬の幻覚及び妄想に対する薬理効果は、ドーパミンＤ２受容体の作用制御に基づくものであった。しかしながら、定型抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状には効果があるものの陰性症状にはほとんど効果がなかった。さらに、定型抗精神病薬は、ドーパミン神経を抑制する作用を有するため、副作用が強いという問題点があった。

　近年、統合失調症の陰性症状にも効果があるとされる非定型抗精神病薬が開発され、定型抗精神病薬に代わって用いられるようになってきた。この非定型抗精神病薬は、ドーパミン受容体及びセロトニン（５ＨＴ）受容体に作用するものであり、ドーパミン受容体の作用制御が定型抗精神病薬に比べて強くないため、定型抗精神病薬と比較すると副作用が少ないという利点がある。しかしながら、未だ治療効果が不十分であり、より統合失調症の治療に有効な治療薬の開発が望まれている。

　セロトニン受容体に作用する物質として、アルカロイドの一種であるゲイッソシジンメチルエーテル（geissoschizine methylether）が５ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト／５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性を有し、５ＨＴ２Ａ受容体をブロックする作用を有することが示唆されている（非特許文献１）。しかしながら、非特許文献１では、ゲイッソシジンメチルエーテルはドーパミン受容体には作用しないとされている。また、現在統合失調症の治療に用いられている全ての抗精神病薬（定型抗精神病薬や非定型抗精神病薬）はＤ２受容体に結合親和性を有している（非特許文献２）。
　従って、統合失調症の治療に有効性が高く、しかも副作用が少ない治療薬は、未だ開発されていない。

European Journal of Pharmacology 425 (2001) 211-218 日本薬理学雑誌,128:173-176,2006

　本発明は、副作用が少なく、統合失調症の予防又は治療に有効な医薬を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、漢方方剤（漢方薬）である抑肝散が、統合失調症モデルマウスの異常行動の改善効果、及びプレパルス抑制（prepulse inhibition）の改善効果を示すことを見出し、このことから、抑肝散が統合失調症の陽性症状の予防又は治療に有効であることを見出した。抑肝散は、これまでの臨床使用において副作用が少ないことが証明されている安全性が高い漢方方剤である。

　統合失調症等の精神症状と関連性が深い受容体として、ドーパミン受容体（Ｄ２受容体）、及びセロトニン受容体（５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体、及び５－ＨＴ７受容体）が知られている。このため、上記の抑肝散の薬理作用を基に、抑肝散に含まれる成分のセロトニン受容体及びドーパミン受容体への影響を調べたところ、本発明者らは、抑肝散の構成生薬である釣籐鈎（チョウトウコウ）に含まれるアルカロイド成分のうち、ゲイッソシジンメチルエーテル（geissoschizine methylether、以下、単にＧＭともいう）が、ドーパミンＤ２受容体及びセロトニン受容体に作用することを見出した。

　ＧＭは、ドーパミンＤ２受容体に対しては、部分アゴニスト（部分作動薬）として作用した。ＧＭは、セロトニン受容体に対しては、アゴニスト（作動薬）又はアンタゴニスト（拮抗薬）として作用した。例えば、５－ＨＴ１Ａ受容体に対しては、ＧＭはアゴニストとして働き、そのＩＣ_５０値は５．０１μＭであった。また、５－ＨＴ２Ａ受容体に対しては、ＧＭは主にアンタゴニストとして働き、そのＩＣ_５０値は３１．６μＭであったが、この受容体に対してはわずかではあるが部分アゴニストとしての活性も有していた。５－ＨＴ２Ｃ受容体に対しては、ＧＭはアンタゴニストとして働き、そのＩＣ_５０値は５０．１μＭであった。ＧＭはさらに、５－ＨＴ７受容体に対して、アンタゴニストとして働き、そのＩＣ_５０値は６１０ｎＭであった。ＧＭの５－ＨＴ１Ａ受容体、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体に対するアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性の特徴は、非定型抗精神病薬のセロトニン受容体に対する作用の特徴と類似点が多く認められ、該作用を介して、ＧＭが抗不安作用、抗精神作用等を発揮することが見出された。また、ＧＭは生薬に含まれる成分であることから長期間投与しても副作用が少なく、安全性が高い統合失調症の治療薬となり得ることを見出した。さらに、このようなＧＭの作用に関する知見に基づき、ＧＭを修飾することによって、統合失調症の新たな治療又は予防薬の開発も可能となる。
　本発明者らは、これらの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、統合失調症の予防または治療剤等に関し、以下の発明を包含する。

（１）ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とする統合失調症の予防又は治療剤。
（２）ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体の部分作動薬。
（３）ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体である前記（２）に記載の部分作動薬。
（４）ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬。
（５）ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体である前記（４）に記載の医薬。
（６）セロトニン受容体が、５－ＨＴ１Ａ受容体である前記（４）又は（５）に記載の医薬。
（７）ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬。
（８）ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体であり、セロトニン受容体が、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体からなる群より選択される少なくとも１種の受容体である前記（７）に記載の医薬。
（９）抑肝散を含有することを特徴とする統合失調症の予防又は治療剤。

　本発明はまた、以下の方法等を包含する。
（１０）ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする統合失調症の予防又は治療方法。
（１１）ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させる方法。
（１２）ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させる方法。
（１３）ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害する方法。
（１４）抑肝散を哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする統合失調症の予防又は治療方法。

（１５）ゲイッソシジンメチルエーテルの、統合失調症の予防又は治療剤を製造するための使用。
（１６）ゲイッソシジンメチルエーテルの、ドーパミン受容体の部分作動剤を製造するための使用。
（１７）ゲイッソシジンメチルエーテルの、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬を製造するための使用。
（１８）ゲイッソシジンメチルエーテルの、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬を製造するための使用。
（１９）抑肝散の、統合失調症の予防又は治療剤を製造するための使用。
（２０）統合失調症の予防又は治療に使用するための、ゲイッソシジンメチルエーテル。
（２１）ドーパミン受容体の部分作動薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテル。
（２２）ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテル。
（２３）ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテル。
（２４）統合失調症の予防又は治療に使用するための、抑肝散。

　本発明の予防又は治療剤は、ドーパミン受容体の部分アゴニスト（部分作動薬）として作用し、しかもセロトニン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することから、統合失調症を予防又は治療することができ、かつ副作用が少ないものである。

図１は、抑肝散に含まれる成分の、マウス５－ＨＴ１Ａ受容体に対する効果を調べた結果（薬物応答曲線）を示す図である。図２は、ゲイッソシジンメチルエーテル（図２中、ＧＭと記載）、リンコフィリン（Rhynchophylline）（図２中、Ｒｈｙと記載）及びヒルスチン（Hirsutine）（図２中、Ｈｉｒと記載）の５－ＨＴ２Ａ受容体に対する阻害作用を調べた結果を示す図である。図３は、ゲイッソシジンメチルエーテルの、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する阻害作用を調べた結果を示す図である。図４は、ゲイッソシジンメチルエーテルの、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対する阻害作用を調べた結果を示す図である。図５は、ゲイッソシジンメチルエーテルのドーパミンＤ２受容体に対する部分作動薬として作用を調べた結果を示す図である。図６は、ゲイッソシジンメチルエーテルの５－ＨＴ７受容体に対する阻害作用を調べた結果を示す図である。

　本発明において、「予防」とは、症状又は疾病及びその付随する症候の発症を遅延し、又は防止すること、対象が、症状若しくは疾病を獲得しないようにすること、又は、対象が症状若しくは疾病を獲得するリスクを低減することを意味する。
　「治療」とは、症状又は疾病を完全に治癒させることの他、完全に治癒しなくても症状の進展及び／又は悪化を抑制し、症状又は疾病の進行をとどめること、又は症状又は疾病の一部若しくは全部を改善して治癒の方向へ導くことを意味する。

　本発明の統合失調症の予防又は治療剤は、ゲイッソシジンメチルエーテル（ＧＭ）を有効成分として含有する。
　ＧＭの構造式を、以下に示す。

　ＧＭは、抑肝散等の漢方薬の構成生薬である釣籐鈎（チョウトウコウ）等に含まれるアルカロイドである。本発明で用いるＧＭは、合成したものであってもよく、植物由来のものであってもよい。ＧＭは、例えば、Aimi et al., 1977, Chem. Pharm. Bull. 25 (8), 2067-2071又はMimaki et al., Yakugaku Zasshi 117 (12), 1011-1021に記載の方法に従って、カギカズラ（U.sinensis (Oliv.) Havil）から、抽出及び単離することもできる。本発明においては、通常、このような市販品又はU.sinensis (Oliv.) Havilから抽出及び単離したＧＭを用いることができる。

　本発明の予防又は治療剤の有効成分として用いられるＧＭとして、ＧＭを含有する生薬を用いることもできる。このような生薬としては、釣藤鈎等が好ましい。釣藤鈎は、生薬末、エキス末（エキス乾燥物）等として市販されている。また、釣藤鈎は、抑肝散等の漢方方剤（漢方薬）にエキス末（エキス乾燥物）として含まれている。本発明においては、通常、釣藤鈎の市販の生薬末又はエキス末、又は釣藤鈎を含有する抑肝散等の漢方方剤（漢方薬）などを使用することができる。

　本発明の予防又は治療剤においては、ＧＭを含有する釣籐鈎等の生薬に、更に生薬を組合せて提供されている漢方方剤（漢方薬）を用いることも好ましい。このような釣籐鈎を含む漢方薬としては、抑肝散、当帰芍薬散加黄耆釣藤、抑肝散加芍薬黄連、抑肝散加陳皮半夏などが挙げられる。このような釣籐鈎を含む漢方薬を含有する統合失調症の予防又は治療剤は、本発明の好ましい実施態様の１つである。中でも、抑肝散が好ましい。本発明の予防又は治療剤として抑肝散を用いることは、本発明のより好ましい実施態様の１つである。

　抑肝散を含有する統合失調症の予防又は治療剤も、本発明の１つである。

　抑肝散としては、市販の漢方方剤を使用することができる。市販の漢方方剤として、例えば、医療用漢方薬であるツムラ抑肝散エキス顆粒（商品名）（ツムラ社製、日本）、オースギ抑肝散料（商品名）（常盤薬品工業社製、日本）；第二類医薬である一元　抑肝散（商品名、一元製薬社製、日本）等が好ましい。中でも、医療用漢方薬であるツムラ抑肝散エキス顆粒（商品名）（ツムラ社製、日本）が好ましい。

　本発明の予防又は治療剤は、ＧＭ、ＧＭを含有する生薬又は釣籐鈎を含む抑肝散等の漢方薬以外の成分を含まなくてもよく、含んでもよい。ＧＭ、ＧＭを含有する生薬及び抑肝散等の漢方薬以外の成分としては、医薬上許容される担体等を用いることができる。

　本発明においては、ＧＭ、ＧＭを含有する生薬又は抑肝散等の漢方薬をそのまま、又は適宜製剤化して本発明の予防又は治療剤として用いることができる。例えば、本発明の予防又は治療剤は、ＧＭ、ＧＭを含有する生薬又は抑肝散等の漢方薬と、所望により配合される医薬上許容される担体とを、公知の方法により混合等して製剤化することにより容易に調製される。

　本発明の予防又は治療剤の剤型として、経口投与用の製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤；乳剤、シロップ剤、懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、例えば注射剤、点滴剤等が挙げられる。本発明の予防又は治療剤の剤型は、経口投与の剤型が好ましい。

　本発明における医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

　賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、マルトース、マンニトール等の糖又は糖アルコール；トウモロコシデンプン、デキストリン、α化デンプン等のデンプン又はデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースやセルロース誘導体；軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

　結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

　溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。

　懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

　等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。

　防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

　本発明の予防又は治療剤のＧＭの含有量は、特に限定されない。ＧＭの含有量は、好ましくは、通常製剤の約０．０００５～０．０５質量％であり、より好ましくは約０．００５～０．０５質量％である。
　本発明の予防又は治療剤がＧＭを含有する生薬又は抑肝散を含有する場合、ＧＭの含有量が上記の範囲となるようにすることが好ましい。
　例えば、本発明の予防又は治療剤がＧＭを含有する生薬、例えば釣籐鈎を含有する場合、釣籐鈎の含有量は、例えば固形製剤であれば、釣籐鈎エキス末として、通常製剤の約０．００３～０．１質量％であり、好ましくは約０．０１～０．０３質量％である。

　本発明の予防又は治療剤が抑肝散を含有する場合、本発明の予防又は治療剤中の抑肝散の含有量は、例えば固形製剤であれば、抑肝散エキス末として、通常製剤の約１０～９５質量％であり、好ましくは約２０～９０質量％であり、より好ましくは、約２０～８０質量％である。

　本発明の予防又は治療剤の投与方法は、経口投与が好ましい。本発明の予防又は治療剤の投与量及び投与回数は、年齢、体重、投与形態等により異なるが、本発明の予防又は治療剤を経口投与する場合、成人一日あたり投与量は、体重１ｋｇあたりＧＭとして、通常約０．００５～０．０５ｍｇ、好ましくは約０．０１～０．０２ｍｇである。この量を、通常１日１～３回に分けて経口投与することが好ましい。

　本発明の予防又は治療剤として、例えば、抑肝散を含有する製剤を経口投与する場合の投与量は、通常成人一日あたり抑肝散エキス末として、体重１ｋｇあたり約０．０１～０．１ｇ、好ましくは約０．０３～０．０８ｇとなるように投与する。この量を、通常１日１～３回に分けて経口投与することが好ましい。抑肝散を含む製剤としては、上述したツムラ抑肝散エキス顆粒（医療用）（商品名、ツムラ社製、日本）が好ましい。

　本発明の予防又は治療剤は、ＧＭがドーパミン受容体に対して部分アゴニストとして作用し、かつセトロニン受容体に作用することから、統合失調症の予防又は治療に好適に用いることができるものである。

　本発明の予防又は治療剤の投与対象としては、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、サル、ブタ等の哺乳動物が好ましく、中でも、ヒトがより好ましい。また、投与対象としては、統合失調症を発症した又は発症する可能性がある哺乳動物が好ましく、統合失調症を発症した哺乳動物がより好ましい。例えば、統合失調症を発症した初期の段階から本発明の予防又は治療剤を投与することにより、その症状を効果的に改善、又は症状の進行を効果的に防ぐことができる。本発明の予防又は治療剤を投与する統合失調症を発症した哺乳動物を選択する方法は特に限定されず、通常用いられる、公知の診断手法、例えば、プレパルスインヒビション（prepulse inhibition（PPI））試験によって選択することができる。

　本発明の予防又は治療剤は、副作用が少ないことから、統合失調症を予防するためにも好適に用いることができるものである。例えば、統合失調症を発症する可能性がある哺乳動物に、本発明の予防又は治療剤を投与することにより、統合失調症の発症を遅延又は防ぐことができる。

　本発明の予防又は治療剤に含まれるＧＭは、ドーパミン受容体の部分アゴニストとして作用する。従って、本発明の予防又は治療剤は、ドーパミン受容体の部分作動薬として用いることができる。ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミン受容体の部分作動薬も、本発明の１つである。

　本発明の部分作動薬及びその好ましい態様等は、上述した予防又は治療剤と同様である。ドーパミン受容体としては、ドーパミンＤ２受容体等が挙げられる。本発明の部分作動薬は、ドーパミンＤ２受容体の部分作動薬として好適である。

　本発明の部分作動薬は、ドーパミン受容体に対して部分アゴニストとして作用するものであるが、ＧＭがセロトニン受容体に作用することから、セロトニン受容体の作動薬、部分作動薬又は拮抗薬として用いることができるものである。セロトニン受容体としては、５－ＨＴ１Ａ受容体、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体、５－ＨＴ７受容体等が挙げられる。ＧＭは、例えば、５－ＨＴ１Ａ受容体に対しては、アゴニストとして働く。ＧＭは、５－ＨＴ２Ａ受容体に対しては、主にアンタゴニストとして働くが、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対しては、アンタゴニストとして働く。ＧＭは、５－ＨＴ７受容体に対しては、アンタゴニストとして働く。

　本発明の予防又は治療剤は、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬として好適に用いられる。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬も、本発明の１つである。
　本発明の医薬及びその好ましい態様等は、上述した予防又は治療剤と同様である。
　ドーパミン受容体としては、ドーパミンＤ２受容体が好ましい。ＧＭは、５－ＨＴ１Ａ受容体に対してアゴニストとして作用することから、セロトニン受容体としては、５－ＨＴ１Ａ受容体が好ましい。本発明の医薬は、ドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、かつ５－ＨＴ１Ａ受容体を作動させるために好適に用いることができるものである。

　本発明の予防又は治療剤は、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬として好適に用いられる。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬も、本発明の１つである。
　本発明の医薬及びその好ましい態様等は、上述した予防又は治療剤と同様である。
　ドーパミン受容体としては、ドーパミンＤ２受容体が好ましい。ＧＭは、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体に対してアンタゴニストとして作用することから、セロトニン受容体としては、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体の１又は２以上が好ましい。本発明の医薬は、ドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体からなる群より選択される少なくとも１種の受容体を阻害するために好適に用いることができるものである。

　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又は５－ＨＴ２Ｃ受容体を阻害するための医薬も、本発明の１つである。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体からなる群より選択される少なくとも１種の受容体を阻害するための医薬も、本発明の１つである。好ましい態様の１つは、ドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体を阻害するための医薬である。

　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、５－ＨＴ１Ａ受容体を作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又は５－ＨＴ２Ｃ受容体を阻害するための医薬も、本発明の１つである。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有するドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、５－ＨＴ１Ａ受容体を作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体からなる群より選択される少なくとも１種の受容体を阻害するための医薬も、本発明の１つである。好ましい態様の１つは、ドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、５－ＨＴ１Ａ受容体を作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体を阻害するための医薬である。
　本発明の医薬及びその好ましい態様等は、上述した予防又は治療剤と同様である。

　ゲイッソシジンメチルエーテルは、上述したようにドーパミンＤ２受容体を部分作動させ、５－ＨＴ１Ａ受容体を作動させ、かつ５－ＨＴ２Ａ受容体及び５－ＨＴ２Ｃ受容体を阻害する作用を有する。さらに、ゲイッソシジンメチルエーテルは、５－ＨＴ７受容体を阻害する作用を有する。このため、ゲイッソシジンメチルエーテル、並びにそれを含む生薬及び抑肝散等の漢方薬は、統合失調症以外にも、うつ病、抑うつ、緊張、不安、睡眠障害、心身症、自律神経失調症、神経症、心的外傷後ストレス症候群（ＰＴＳＤ）、片頭痛等の予防又は治療に有用なものである。

　本発明は、ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含む統合失調症の予防又は治療方法も包含する。
　本発明は、ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むドーパミン受容体を部分作動させる方法も包含する。
　本発明は、ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含む、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させる方法も包含する。
　本発明は、ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含む、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害する方法も包含する。
　本発明の方法において、ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する際の好ましい態様等は、上述した統合失調症の予防又は治療剤の投与方法等と同じである。本発明におけるドーパミン受容体及びセロトニン受容体の好ましい態様等も、上述した予防又は治療剤におけるものと同様である。

　本発明は、統合失調症の予防又は治療に使用するための、ゲイッソシジンメチルエーテルも包含する。
　本発明は、ドーパミン受容体の部分作動薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテルも包含する。
　本発明は、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテルも包含する。
　本発明は、ドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテルも包含する。
　ゲイッソシジンメチルエーテルは、上述したように、統合失調症の予防又は治療剤、ドーパミン受容体の部分作動薬等の有効成分として使用される。本発明におけるドーパミン受容体及びセロトニン受容体の好ましい態様も、上述した予防又は治療剤におけるものと同様である。

　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

　以下の実施例において、抑肝散に含まれる成分のセロトニン受容体又はドーパミンＤ２受容体への影響は、ＨＥＫ２９３細胞に各種セロトニン受容体又はドーパミンＤ２受容体のｃＤＮＡを強制発現させ、該細胞を用いるカルシウムイメージング法によって薬剤の感受性を検討することにより調べた。特に５－ＨＴ１Ａ受容体は、元来Ｇタンパク質の１種であるＧｉタンパク質と共役してｃＡＭＰを減少させるため、５－ＨＴ１Ａ受容体を発現させるだけではカルシウムイメージング法による細胞内カルシウム濃度の変化を測定できない。このため、Ｇ_１６／ｏとＧ_{１６／ｉ３}のキメラＧタンパク質を５－ＨＴ１Ａ受容体と共役させることにより、カルシウムイメージング法で５－ＨＴ１Ａ受容体応答の測定を可能にした。このような、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の活性をカルシウムイメージング法で計測できる系は、植田らによって確立されている（Ueda et al., “Development of Generic Calcium Imaging Assay for Monitoring Gi-Coupled Receptors and G-Protein Interaction” J Biomol Screen,14:781-788,2009）。

　実施例において、キメラＧタンパク質の作製方法及びカルシウムイメージング法は、Ueda et al., “Development of Generic Calcium Imaging Assay for Monitoring Gi-Coupled Receptors and G-Protein Interaction” (J Biomol Screen, 14:781-788,2009）に記載されている方法に従って行った。キメラＧタンパク質の作製方法及びカルシウムイメージング法の概略を、以下に示す。

（１）Ｇαタンパク質及びキメラの構築
　ヒトの完全長Ｇα_１６を、ヒト白血病細胞株であるＨＬ６０細胞から、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）法によって取得した。Ｇα_１５（Ｇα_１６のマウスオルソログ）を、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ：日本チャールズ・リバー社より購入）の血液組織から、以下のプライマーを用いる逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）法によって得た。Ｇα_１６及びＧα_１５は、いずれもＧタンパク質である。

　Ｇα_１６（GenBank Accession No. NM_002068）については、
センス
5’-CGATGCCACCCGGTGCCGACTGA-3’（２２４－２４６）　（配列番号１）
、及びアンチセンス
5’-CCTGGGTCACAGCAGGTTGATCT-3’（１３６７－１３８９）　（配列番号２）を用いた。

　Ｇα_１５（GenBank Accession No. NM_010304）については、
センス
5’-TGTCACCTGGTGGTCTGTGA-3’（２４２－２６１）　（配列番号３）
、及びアンチセンス
5’-TCACAGCAGGTTGATCTCGT-3’（１３７７－１３９６）　（配列番号４）
を用いた。

　マウス完全長Ｇα_０、Ｇα_ｉ２、及びＧα_ｉ３の相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を、以下のプライマーを用いて、線条体及び前頭前野を含むマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ：日本チャールズ・リバー社より購入）の脳組織で増幅させた。Ｇα_０、Ｇα_ｉ２、及びＧα_ｉ３は、いずれもＧタンパク質である。
　Ｇα_０（GenBank Accession No. NM_010308）については、
センス
5’-TTGAGCCCAGGCTCTGCTCT-3’（４０１－４２０）　（配列番号５）
、及びアンチセンス
5’-AGAGGTCAGTACAAGCCGCA-3’（１３６７－１３８９）　（配列番号６）
を用いた。

　Ｇα_ｉ２（GenBank Accession No. NM_008138）に対しては、
センス
5’-GAACTGCGGACCTGAGAGCT-3’（９－２８）　（配列番号７）
、及びアンチセンス
5’-TCAGAAGAGGCCACAGTCCTTCA-3’（１１７１－１１９３）　（配列番号８）
を用いた。

　Ｇα_ｉ３（GenBank Accession No. NM_010306）に対しては、
センス
5’-ACCCGTCTCCGCCGGTGTGT-3’（３１－５０）　（配列番号９）
、及びアンチセンス
5’-CCTCTCAATAAAGCCCACATTCCT-3’（１１５５－１１７８）　（配列番号１０）
を用いた。

　鋳型としてヒトＧα_１６及びマウスの適したＧα相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を用いるＰＣＲによって、全てのキメラを構築した。ヒトＧα_１６のＣ末端の４４アミノ酸を、Ｇα_０、Ｇα_ｉ２及びＧα_ｉ３の何れかのタンパク質のＣ末端の４４のアミノ酸で置換して、Ｇα_１６をベースとしたキメラを構築した（それぞれ、Ｇα_16/0、Ｇα_16/i2及びＧα_16/i3、という）。全ての完全長のＧα－サブユニットのｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）哺乳類発現ベクター（Invitrogen社、Carlscad 、CA）にサブクローニングした。

（２）ドーパミン受容体及びセロトニン受容体の構築
　マウス完全長Ｄ２ドーパミン受容体ｌｏｎｇ－ｆｏｒｍ（Ｄ_２Ｌ）、並びにセロトニン受容体である５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｃ受容体それぞれのｃＤＮＡを、マウス脳ｃＤＮＡ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ：日本チャールズ・リバー社より購入）から、以下の特異的なプライマーを用いて増幅させた。

　Ｄ_２Ｌ（GenBank Accession No. NM_010077）に対しては、
センス
5’-ACTGCCCCAATGGATCCACT-3’（８６－１０５）　（配列番号１１）
、及びアンチセンス
5’-TCAGCAGTGCAGGATCTTCA-3’（１４１０－１４２９）　（配列番号１２）
を用いた。

　５－ＨＴ１Ａ受容体（GenBank Accession No. NM_008303）に対しては、
センス
5’-GCAGGCATGGATATGTTCAGTCT-3’（４８６－５０８）　（配列番号１３）
、及びアンチセンス
5’-TCAGCGGCAGAACTTGCACTTGA-3’（１７３５－１７５７）　（配列番号１４）
を用いた。

　５－ＨＴ２Ａ受容体（GenBank Accession No. NM_172812）に対しては、
センス
5’-CATCTGCTACAACTTCCGGCTTA-3’（１０６８－１０９０）　（配列番号１５）
、及びアンチセンス
5’-TCACACACAGCTAACCTTTTCATTCA-3’（２４８４－２５０９）　（配列番号１６）
を用いた。

　５－ＨＴ２Ｃ受容体（GenBank Accession No. NM_008312）に対しては、
センス
5’-CATAGGCCAATGAACACCTTCTT-3’（５８６－６０８）　（配列番号１７）
、及びアンチセンス
5’-CTGTAGGAAAGCTGCGCTGCTAT-3’（２０７２－２０９４）　（配列番号１８）
を用いた。
　非コード配列を有する各翻訳領域を、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターにサブクローニングした

（３）ＨＥＫ２９３Ｔ細胞のトランスフェクション
　ヒト胚性腎臓２９３Ｔ（ＨＥＫ２９３Ｔ）細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium）（ＤＭＥＭ）で、５％ＣＯ_２を含む加湿した条件で、３７℃で培養した。トランスフェクションのために、細胞を１００ｍｍ皿又は３５ｍｍチャンバー中の被覆していないカバーガラスの上に播種した。３７℃で２４時間培養した後、細胞をＤＥＭＥで洗浄し、LipofectAmine（登録商標）2000reagent（Invitrogen社製）を用いて、製造者の説明書に従って、ＧαサブユニットのｃＤＮＡを含むプラスミド及び受容体のｃＤＮＡを含むプラスミドの両方で、該細胞をトランスフェクトした。トランスフェクトの効率は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）受容体プラスミドを同時形質移入することによって、又は、免疫組織化学的検査によって評価した。その結果、典型的なトランスフェクション効率は、＞７０％に達した。

（４）カルシウムイメージング
　カバーガラス上のトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、２４時間後にアッセイチェンバーに移し、５μＭ　Ｆｕｒａ－２／ＡＭ（Invitrogen社製)を３０分間室温でロードした。細胞を５００μＬのアッセイバッファー（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　グルコース、５ｍＭ　ＫＣｌ、２ｍＭ　ＣａＣｌ_２及び１．２ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、槽灌流ポンプ（peristaltic pump）（Pharmacia社製）を用いて、試験化合物を含む試験溶液を１５秒間、流速５ｍＬ／分でアッセイチェンバーに灌流させて該細胞を刺激した。Ｆｕｒａ－２をロードした細胞をランダムに選択し（１回のアッセイあたり１００細胞）、細胞内部のカルシウム動員に対する試験化合物の影響を市販のARGUS/HisCa system（製品名、浜松ホトニクス社、静岡、日本）を用いて測定した。２つの別の励起波長（３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ）及び５１０ｎｍの発光波長（検出波長）を用いるbottom-readに、システムをセットした。細胞が、前に用いたリガンドの影響によって減感されないように、試験化合物の細胞への適用は、１８０～３００秒間隔を空けた。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍの励起波長での５１０ｎｍの蛍光強度をARGUS/HisCa Version 1.65 softwareで計算することによって、比（励起３４０ｎｍでの５１０ｎｍの蛍光強度／励起３８０ｎｍでの５１０ｎｍの蛍光強度）を求めた。さらなる分析のために、試験化合物を適用後（１回のアッセイあたり１０～１５細胞）、濃度依存性細胞内カルシウム動員を示す細胞を選択した。

（５）データ分析
　データを適合させ、ｐＥＣ_５０及び相対的Ｅ_max値（Prism Version 4.0、GraphPad社、La Jolla, CA）を計算するために、A3-parameter logistic equationを使用した。データは、少なくとも３～５の別々の実験からの平均±ＳＥＭとして示された。Tukey's post hoc testに従って、分散の分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、統計学的な比較を行なったｐ＜０．０５を、統計学的に有意であるとした。

　実施例１
　抑肝散のマウスの異常行動に対する改善効果を以下の実験により調べた。抑肝散として、ツムラ社（日本）製の抑肝散エキス製剤、商品名「ツムラ５４番」を使用した。実験に用いたツムラ社（日本）製の抑肝散エキス製剤、商品名「ツムラ５４番」を、以下、単に「ＴＪ－５４」ともいう。
　妊娠約１２．５日目の妊娠マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ：日本チャールズ・リバー社より購入）にポリイノシンポリシチジン酸（polyI:C）(20mg/kg)を腹腔内投与し、異常行動モデルマウスを出産させた（Makinodan M et al, J Brain Disease,1:1-6,2009)。この異常行動モデルマウス（８週齢）を用いて、抑肝散投与群（１ｇ／ｋｇ／ｄａｙを３週間経口投与。ｎ＝１２）、及び抑肝散非投与群（ｎ＝１２）を作製し、prepulse inhibition (PPI)の実験を行った。強音刺激（115dB,50msec、白色雑音)を１０回行い、続いて９回のPPI試験を行った。バックグランドノイズを70-73dBとし、prepulseを85dB（30mssec、白色雑音)に設定した。９回のうち５回にprepulseをランダムに与え試験をした。その結果、抑肝散投与群が非投与群に比べてPPIが増強され、抑肝散によるPPIの回復が認められた。すなわち、抑肝散の投与によって異常な反応行動が改善された。

　このように、抑肝散は、統合失調症の陽性症状及び陰性症状に、投与後比較的早期から効果があった。この結果から、抑肝散はドーパミン受容体、及びセロトニン受容体（５－ＨＴ受容体）などの複数の受容体に同時に働くのではないかと考えられた。また、ドーパミンＤ２受容体の部分アゴニスト（部分作動薬）は、ドーパミン系の安定化剤として機能することが知られている。このため、抑肝散は、ドーパミンＤ２受容体、又は５－ＨＴ受容体に対して部分アゴニスト又は部分アンタゴニストとして作用するのではないかと考えられた。

実施例２
　抑肝散の各成分の５－ＨＴ受容体に対する影響を調べた。使用した試験化合物は抑肝散を構成する生薬の一つである釣藤鈎に含まれる以下の７種のアルカロイドである。これらのアルカロイドは、すべてツムラ社で抽出及び精製したものを用いた。アルカロイドは窒素原子を含み塩基性を示す天然由来の有機化合物の総称であるが、強い生理活性作用を示すことが多く、西洋医学で用いられている医薬品も、アルカロイドに由来するものやアルカロイドが基本骨格になっているものが多い。
コリノキセインCorynoxeine
リンコフィリンRhynchophylline
イソリンコフィリンIsorhynchophylline
イソコリノキセインIsocorynoxeine
ゲイッソシジンメチルエーテルGeissoschizine methylether（ＧＭ）
ヒルステインHirsuteine
ヒルスチンHirsutine

　上記アルカロイドをそれぞれポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（polyoxyethylene sorbitan monooleate）に溶解させて試験溶液を作製した。各試験溶液は、上記７種のアルカロイドのいずれか一種を含む。コントロールには、セロトニン（５ＨＴ）（Sigma社製）を含む溶液を使用した。試験溶液における各アルカロイド又はコントロールのセロトニンの濃度は、１００ｐＭ～１００μＭとした。この試験溶液を用いて、上記の方法に従ってカルシウムイメージングを行ない、５－ＨＴ１Ａ受容体に対する試験化合物の影響を調べた。カルシウムイメージングに使用する細胞は、５－ＨＴ１Ａ受容体及びキメラＧαタンパク質をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いた。

　その結果、上記の７種類のアルカロイドの中でＧＭのみが、セロトニン受容体である５－ＨＴ１Ａ受容体に影響を与えることが分かった。
　この結果を図１に示す。図１は、試験化合物の濃度（ｌｏｇ［試験化合物］）に対する薬物応答曲線を示すグラフである。図１中、黒い四角（■）はセロトニン（５－ＨＴ）であり、三角（▲）はＧＭであり、丸（●）は、リンコフィリン（Rhynchophylline）であり、白い四角（□）は、ヒルスチン（Hirsutine）である。図１のグラフの縦軸の値が大きいほど、アゴニスト活性（作動活性）が強いことを意味する。図１から分かるように、ＧＭは、５－ＨＴ１Ａのアゴニストであった。

実施例３
　カルシウムイメージングに、５－ＨＴ２Ａ受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いたこと以外は、実施例２と同様の方法で、５－ＨＴ２Ａ受容体への試験化合物（上記７種のアルカロイド）の作用を調べた。
　その結果、上記の７種類のアルカロイドの中でＧＭのみが、５－ＨＴ２Ａ受容体の応答を阻害する作用を有することが分かった。結果を図２に示す。

　図２は、セロトニン（５－ＨＴ）の５－ＨＴ２Ａ受容体への結合によって引き起こされる細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各アルカロイドの影響を調べた結果である。縦軸は、セロトニンが５－ＨＴ２Ａ受容体に結合することによって生じる細胞内のカルシウム濃度の増加を表す。すなわち、縦軸の値の減少は、セロトニンの５－ＨＴ２Ａ受容体への結合が阻害されたことを意味する。図２の右下のスケールバーは、５分を表す。図２の上方の５－ＨＴ、GM、Rhy及びHirはそれぞれ、セロトニン、ＧＭ、リンコフィリン及びヒルスチンを、図２に記載の濃度含む試験溶液を用いて細胞を刺激したことを意味する。
　図２から、セロトニン（５－ＨＴ）１００ｎＭによって５－ＨＴ２Ａ受容体に生じる刺激が、ＧＭの添加によって阻害される（すなわち、セロトニンの受容体への結合が阻害される）ことが分かる。また、ＧＭが高濃度になるほど、セロトニンの受容体への結合が阻害される、つまりＧＭは濃度依存的に５－ＨＴ２Ａ受容体への阻害作用を示すことが分かる。一方、リンコフィリン（Rhy）及びヒルスチン（Hir）をセロトニンと共に添加しても、セロトニンの受容体への結合は阻害されなかった。この結果から、ＧＭは、５－ＨＴ２Ａ受容体に対してアンタゴニストとして作用することが分かった。また、図２から、ＧＭによる最大応答はセロトニン刺激による最大応答よりも小さいためＧＭは５－ＨＴ２Ａ受容体に対して、部分アゴニストとして作用することが分かった。

　ＧＭの５－ＨＴ２Ａ受容体への影響を、図３に示す。図３は、ＧＭ濃度（ｌｏｇ［ＧＭ］）に対する阻害曲線を示すグラフである。図３から、ＧＭは５－ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニスト（阻害薬）であることが分かる。

実施例４
　カルシウムイメージングに、５－ＨＴ２Ｃ受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いたこと以外は、実施例２と同様の方法で、５－ＨＴ２Ｃ受容体への試験化合物（上記７種のアルカロイド）の作用を調べた。
　その結果、上記の７種類のアルカロイドの中でＧＭのみが、セロトニン受容体である５－ＨＴ２Ｃ受容体に影響を与えることが分かった。ＧＭの５－ＨＴ２Ｃ受容体への効果を図４に示す。

　図４は、ＧＭ濃度（ｌｏｇ［ＧＭ］）に対する阻害曲線を示すグラフである。図４から、ＧＭは、セロトニン受容体５－ＨＴ２Ｃに対しては、アンタゴニストとして作用することが分かる。

　実施例２～４の結果から明らかなように、ＧＭは、５－ＨＴ１Ａ受容体に対しては、アゴニストとして作用した。５－ＨＴ２Ａ受容体に対しては、主にアンタゴニストとして作用し、わずかに部的アゴニストとして作用した。５－ＨＴ２Ｃ受容体に対しては、アンタゴニストとして作用した。
　また、上記アルカロイドのうち、ヒルスチン及びヒルステインは、以下に示すようにＧＭと構造が類似する。

　ヒルスチンの化学構造式は、以下の通りである。

　ヒルステインの化学構造式は、以下の通りである。

　しかしながら、構造が類似するにも関わらず、これらのＧＭ類似物質は、セロトニン受容体に作用せず、ＧＭのみがセロトニン受容体に影響を与えた。

実施例５
　ＧＭをポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートに溶解させて試験溶液を作製した。コントロールには、ドーパミン（ＤＡ）（Sigma社製）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートに溶解させたドーパミン溶液を使用した。試験溶液におけるＧＭ又はドーパミンの濃度は、１ｎＭ～６０μＭとした。この試験溶液を用いて、ドーパミンＤ２受容体及びキメラＧαタンパク質でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を刺激して、上記の方法に従ってカルシウムイメージングを行ない、ドーパミンＤ２受容体に対するＧＭの影響を調べた。結果を図５に示す。

　図５は、ドーパミンＤ２受容体に対するＧＭの影響を調べた結果である。図５の上方のＤＡ及びＧＭはそれぞれ、ドーパミン及びＧＭを、図５に記載の濃度で用いて刺激したことを意味する。図５の右下のスケールバーは、５分を表す。
　図５の縦軸は、ドーパミン（ＤＡ）又はＧＭがＤ２受容体に結合することによって生じる細胞内のカルシウム濃度の増加を示す。すなわち、縦軸の値が大きいと、Ｄ２受容体が強く応答していることを意味する。
　図５から、ＧＭは濃度依存的にドーパミンＤ２受容体を活性化し、かつＧＭによる最大応答はドーパミン刺激による最大応答よりも小さいためＧＭはドーパミンＤ２受容体に対して、部分アゴニストとして作用することが分かった。

　上記の結果から、ＧＭが、セロトニンの５－ＨＴ１Ａ受容体に対してはアゴニストとして作用し、５－ＨＴ２Ａ受容体に対しては、部分アゴニスト及びアンタゴニストとして作用し、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対しては、アンタゴニストとして作用することが分かった。一方、コリノキセイン、リンコフィリン、イソリンコフィリン、イソコリノキセイン、ヒルステイン及びヒルスチンは、いずれも２０μＭでは５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｃ受容体に影響を与えなかった。
　さらに、ＧＭは、ドーパミンＤ２受容体に対して部分アゴニストとして作用した。

　セロトニン受容体について、５－ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストが抗不安作用を発揮すること、５－ＨＴ２Ａ受容体及び５－ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストが非定形抗精神病薬として作用することが知られている。また、ドーパミンＤ２受容体の部分アゴニスト（部分作動薬）は、ドーパミン系の安定化剤として機能することが知られている（日本薬理学雑誌,128:331-345,2006）。従って、ＧＭは、上述したセロトニン受容体及びドーパミン受容体への作用を介して抗不安作用及び抗精神作用を発揮でき、統合失調症の予防又は治療薬として有用であることが分かった。

実施例６
　カルシウムイメージングに、５－ＨＴ７受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いたこと以外は、実施例２と同様の方法で、５－ＨＴ７受容体への試験化合物（上記７種のアルカロイド）の作用を調べた。

　ＧＭの５－ＨＴ７受容体に対する影響を調べるためにカルシウムイメージング法を用いて、アッセイを行った。実験方法の詳細は以下の論文に記載してある。Ueda et al., “Development of Generic Calcium Imaging Assay for Monitoring Gi-Coupled Receptors and G-Protein Interaction” J Biomol Screen,14:781-788,2009。実験の概略は、以下の通りである。
　５－ＨＴ７受容体のｃＤＮＡ(GenBank Accession No. NM_008315)は、センスプライマー5’-GGAGCCGAGCGGGCAAGGTGAAT -3’（１５－３７）（配列番号１９）及びアンチセンスプライマー5’-TGTTCTGCATTACTTCTTCTCCA-3’（１４７０－１４９２）（配列番号２０）を用いてRT-PCR法により増幅させた。まず、リポフェクタミンを用いて５－ＨＴ７受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を作製した。５－ＨＴ７受容体をトランスフェクションの２４時間後、Fura2/AM中で３０分ロードした。その細胞をチャンバーに設置し、ArGus/Hiscaシステム（浜松ホトニクス株式会社）を用いて、セロトニン、ＧＭなどの各種薬剤を投与することによって惹起される応答を細胞内のカルシウム濃度の変化として測定した。

　その結果、上記の７種類のアルカロイドの中でＧＭのみが、セロトニン受容体である５－ＨＴ７受容体に影響を与えることが分かった。ＧＭの５－ＨＴ７受容体への効果を図６に示す。ＧＭが５－ＨＴ７受容体のアンタゴニストとして作用することが、明らかとなった。

　図６は、ＧＭ濃度（ｌｏｇ［ＧＭ］）に対するセロトニン受容体５－ＨＴ７の阻害曲線を示すグラフである。図６から、ＧＭは、セロトニン受容体５－ＨＴ７に対しては、アンタゴニストとして作用することが分かる。

　本発明の予防又は治療剤は、副作用が少なく、統合失調症を予防又は治療することができるため、医療分野において有用である。

Claims

　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とする統合失調症の予防又は治療剤。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体の部分作動薬。
　ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体である請求項２に記載の部分作動薬。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を作動させるための医薬。
　ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体である請求項４に記載の医薬。
　セロトニン受容体が、５－ＨＴ１Ａ受容体である請求項４又は５に記載の医薬。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを有効成分として含有することを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させ、かつセロトニン受容体を阻害するための医薬。
　ドーパミン受容体が、ドーパミンＤ２受容体であり、セロトニン受容体が、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体及び５－ＨＴ７受容体からなる群より選択される少なくとも１種の受容体である請求項７に記載の医薬。
　抑肝散を含有することを特徴とする統合失調症の予防又は治療剤。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする統合失調症の予防又は治療方法。
　ゲイッソシジンメチルエーテルを哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とするドーパミン受容体を部分作動させる方法。
　抑肝散を哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする統合失調症の予防又は治療方法。
　統合失調症の予防又は治療に使用するための、ゲイッソシジンメチルエーテル。
　ドーパミン受容体の部分作動薬としての、ゲイッソシジンメチルエーテル。
　統合失調症の予防又は治療に使用するための、抑肝散。