JP2000502100A

JP2000502100A - タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体

Info

Publication number: JP2000502100A
Application number: JP09522654A
Authority: JP
Inventors: 昌昭松尾; 孝司真鍋; 信清小西; 一彦嶽; 紀宏伊狩; 信次重永; 博松田; 忠嗣寺坂
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-12-18
Filing date: 1996-12-12
Publication date: 2000-02-22
Also published as: HUP9901037A2; US20020010182A1; KR20000064415A; HUP9901037A3; CN1209125A; US6087357A; ES2175161T3; DE69621831D1; IL124674A0; DE69621831T2; AU1110697A; EP0873320A1; WO1997022597A1; CA2240835A1; ATE219064T1; EP0873320B1; AU714931B2

Abstract

(57)【要約】この発明は、式

Description

【発明の詳細な説明】タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体技術分野この発明は新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳しくは、この発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。従って、この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など）；などの治療と予防に有用な、前記のピペラジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニンＡ拮抗薬、ニューロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供することである。背景技術ＥＰ０６５５４４２Ａ１に記載されているように、タキキニン拮抗作用などの薬理作用を有するいくつかのピペラジン誘導体が知られている。発明の開示この発明の目的化合物は、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｙは結合または低級アルキレン基、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ²はアリール基またはインドリル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴はクロロ（低級）アルケニル基；クロロ（低級）アルキニル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基; ヒドロキシ（低級）アルキル基；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基；低級アルカノイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノカルボニルまたはニトロを有していてもよいフェニル（低級）アルキル基；低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル基；低級アルカノイルベンゾイル基；低級アルキル、塩素またはジ（低級）アルキルアミノを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ハロゲンおよび低級アルキルを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ジハロベンゾイル（低級）アルキル基；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基；（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；（低級）アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；（低級）アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルケニル基、飽和複素環（低級）アルキニル基、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、をそれぞれ意味する。] で表される化合物および医薬として許容されるその塩。目的化合物（Ｉ）には、１個または複数個の不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物もまたこの発明の範囲に含まれる。また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまたこの発明の範囲に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。この発明に従って、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の式で示す諸方法によって製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４製造法５製造法６製造法７［上記各式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｘは低級アルキレン基、Ｒ⁵は低級アルコキシフェニル（低級）アルキル基または低級アルカノイルフェニル基、Ｒ⁶は、シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニル基;またはチオモルホリニル基、Ｒ⁷はアシルオキシ基、Ｒ⁸はピリジル（低級）アルキルアミノ基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ基；トリアゾリルアミノ基；モルホリノアミノ基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ基；イミダゾリル基；ピラゾリル基；または１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルまたは飽和複素環基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、Ｒ⁹は低級アルカノイル基、Ｗ₁およびＷ₂は、それぞれ脱離基、をそれぞれ示す。] 出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のいくつかは、新規であり、下記の製造例および実施例に記載された方法またはそれらと同様の方法で製墳することができる。出発および目的化合物の好適な塩および医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記載において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例と説明とを次に詳細に述べる。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を意味する。好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメチレン、メチルトリメチレン、へキサメチレンなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはメチルメチレンを挙げることができる。好適な「ハロゲン」および「ジハロベンゾイル（低級）アルキル」および「ハロフェニル」なる表現における「ハロゲン部分」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「低級アルキル基」および「ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル」、「ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル」、「Ｎ− （低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル」、「トリアゾリルアミノ（低級）アルキル」、「低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル」、「ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル」、「Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル」、「フェニル（低級）アルキル」、「ジ（低級）アルキルアミノカルボニル」、「低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル」、「ベンゾイル（低級）アルキル」、「ジ（低級）アルキルアミノ」、「ベンゾイル（低級）アルキル」、「ジハロベンゾイル（低級）アルキル」、「ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル」、「３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル」、「ピペラジニルカルボニル（低級）アルキル」、「（２−ピリジル）（低級）アルキル」、「イミダゾリル（低級）アルキル」、「ピラゾリル（低級）アルキル」、「チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル」、「（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３ −イル）カルボニル（低級）アルキル」、「チエニルカルボニル（低級）アルキル」、「１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル」、「１，２ ,３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル」、「４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル」、「飽和複素環（低級）アルキル」、「飽和複素環アミノ（低級）アルキル」および「低級アルコキシフェニル（低級）アルキル」なる表現における「低級アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、炭素原子１ないし５個を有するものを挙げることができる。「クロロ（低級）アルケニル」、「ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル」、「飽和複素環（低級）アルケニル」および「飽和複素環アミノ（低級）アルケニル」なる表現における好適な「低級アルケニル部分」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、メチルビニル、エチルビニル、１ −（または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２ −または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルを挙げることができる。「クロロ（低級）アルキニル」、「（３−ピリジル）（低級）アルキニル」、「１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル」、「飽和複素環（低級）アルキニル」および「飽和複素環アミノ（低級）アルキニル」なる表現における好適な「低級アルキニル部分」としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５− ヘキシニルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルを挙げることができる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールを、最も好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。好適な「低級アルカノイル基」および「低級アルカノイルアミノ」、「低級アルカノイルベンゾイル」および「低級アルカノイルフェニル」なる表現における「低級アルカノイル部分」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができる。「低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル」および「低級アルコキシフェニル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。好適な「飽和複素環基」および「飽和複素環（低級）アルキル」、「飽和複素環（低級）アルキニル」、「飽和複素環アミノ（低級）アルキル」、「飽和複素環アミノ（低級）アルケニル」および「飽和複素環アミノ（低級）アルキニル」なる表現における「飽和複素環部分」としては、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミノなど；酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニルなど；式で表される飽和複素二環基；式で表される飽和複素二環基；などを挙げることができる。「適当な置換基を有していてもよいアリール」、「アリールまたはインドリルであって、その各々は適当な置換基を有していてもよい」、「チエニルカルボニル（低級）アルキル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル、１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル、飽和複素環（低級）アルキル、飽和複素環（低級）アルケニル、飽和複素環（低級）アルキニル、飽和複素環アミノ（低級）アルキル、飽和複素環アミノ（低級）アルケニルまたは飽和複素環アミノ（低級）アルキニルであって、その各々は適当な置換基を有していてもよい」および「１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルまたは飽和複素環基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい」なる表現における好適な置換基としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど）、シクロ（低級）アルキル（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルコキシ（低級）アルキル（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチルなど）、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１ −プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１または２または３または４−ペンテニル、１または２または３または４または５ −ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２− クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フエニルプロピルなど）などのアル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル（低級アルキル部分としては前記と同じものを挙げることができる）、保護されたカルボキシ（低級）アルキル（低級アルキル部分としては前記と同じものを挙げることができる）、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、オキソ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、低級アルキルスルフィニル（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなど）、イミノ、モルホリニル（たとえば２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、式で表される二価基、などを挙げることができる。好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキシ、ナフトキシなど）、酸残基などを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば塩素、臭素およびヨウ素など）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。好適な「アシルオキシ基」としては、ヒドロキシスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなど）、ホスホノオキシなどを挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｙは低級アルキレン基はり好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキレン、最も好ましくはメチレン）、Ｒ₁はアリール基（より好ましくはＣ₆−Ｃ₁₀アリール、最も好ましくはフェニル）であって、適当な置換基［より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはトリハロ（低級）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル）］を１ないし３個（より好ましくは１または２個、最も好ましくは２個）有していてもよい、Ｒ²はアリール基はり好ましくはＣ₆−Ｃ₁₀アリール、最も好ましくはフェニルまたはナフチル）またはインドリル基であって、その各々は、適当な置換基［より好ましくは、低級アルキル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチル）およびハロゲン（より好ましくは塩素またはフッ素）からなる群より選ばれる置換基］を１ないし３個（より好ましくは１または２個、最も好ましくは２個）有していてもよい、Ｒ³は水素、Ｒ⁴はクロロ（低級）アルケニル基（より好ましくはクロロ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくは４−クロロ−２−ブテニル）；クロロ（低級）アルキニル基（より好ましくはクロロ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキニル、最も好ましくは４−クロロ−２−ブチニル）；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基［より好ましくはピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは２−［（３ −ピリジルメチル）アミノ］エチル、２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］エチルまたは３−［（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル］；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基（より好ましくはピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくは４−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−２−ブテニル）；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基［より好ましくはＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｎ−［ピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、さらに好ましくは２−［Ｎ−メチル −Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基（より好ましくはトリアゾリルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは３−（１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）プロピル）；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基（より好ましくはＣ₁ −Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは２−（２−メトキシエチル）アミノエチル）；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基［より好ましくはビス［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］アミノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロピル］；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基［より好ましくはＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｎ−［（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル］；ヒドロキシ（低級）アルキル基（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはヒドロキシプロピル）；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはメチルスルホニルオキシプロピル）；フェニル（低級）アルキル基（より好ましくはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはベンジル）であって、低級アルカノイル（より好ましくはＣ₁− Ｃ₄アルカノイル、最も好ましくはアセチル）、アミノ、低級アルカノイルアミノ（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルカノイルアミノ、最も好ましくはアセチルアミノ）、ジ（低級）アルキルアミノカルボニル（より好ましくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルアミノカルボニル、最も好ましくはジエチルアミノカルボニル）またはニトロを有していてもよい；低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル基はり好ましくはＣ₁−Ｃ₄ アルコキシフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、最も好ましくはメトキシフェニルメチルカルボニル）；低級アルカノイルベンゾイル基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルカノイルベンゾイル、最も好ましくはアセチルベンゾイル）；ベンゾイル（低級）アルキル基（より好ましくはベンゾイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはベンゾイルメチル）であって、低級アルキル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）、塩素またはジ（低級）アルキルアミノ（より好ましくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ）を有し；ベンゾイル（低級）アルキル基（より好ましくはベンゾイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはベンゾイルメチル）であって、ハロゲン（より好ましくはフッ素）および低級アルキル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）を有し；ジハロベンゾイル（低級）アルキル基［より好ましくはジハロベンゾイル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは（ジフルオロベンゾイル）メチル］；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基［より好ましくはジ（Ｃ₁-Ｃ₄ ）アルキルベンゾイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはジメチルベンゾイルメチル］；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基（より好ましくは３−フルオロベンゾイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは３−フルオロベンゾイルメチル）；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；ピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基（より好ましくはピペラジニルカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはピペラジニルカルボニルメチル）であって、シクロペンチルまたはハロフェニル（より好ましくはフルオフェニル）を有し；（２−ピリジル）（低級）アルキル基（より好ましくは（２−ピリジル）（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは（２−ピリジル）メチル）；（３−ピリジル）プロピル基（より好ましくは３−（３−ピリジル）プロピル）；（３−ピリジル）（低級）アルキニル（より好ましくは（３−ピリジル）（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキニル、最も好ましくは３−（３−ピリジル）−２−プロピニル）；イミダゾリル（低級）アルキル基はり好ましくはイミダゾリル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）であって、低級アルキル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）を有していてもよい；ピラゾリル（低級）アルキル基（より好ましくはピラゾリル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルまたは３−（１Ｈ− ピラゾール−４−イル）プロピル）であって、低級アルキル（より好ましくはＣ₁ −Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）を有していてもよい；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基（より好ましくはチオモルホリニルカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはチオモルホリニルカルボニルメチル）；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基（より好ましくは（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル）；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基（より好ましくはチエニルカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはチエニルカルボニルメチル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基（より好ましくは１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル）、１，２，３，６− テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基（より好ましくは１，２，３，６− テトラヒドロピリジル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキニル、最も好ましくは４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−ブチニル）、１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基（より好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルプロピル）、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基（より好ましくは４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルプロピル）、飽和複素環（低級）アルキル基（より好ましくは飽和複素環（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、さらに好ましくは飽和複素環エチルまたは飽和複素環プロピル、最も好ましくは飽和複素環プロピル）、飽和複素環（低級）アルケニル基（より好ましくは飽和複素環（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくは飽和複素環ブテニル）、飽和複素環（低級）アルキニル基（より好ましくは飽和複素環（Ｃ₂ −Ｃ₅）アルキニル、最も好ましくは飽和複素環ブチニルまたは飽和複素環ペンチニル）、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基（より好ましくは飽和複素環アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくは飽和複素環アミノプロピル）、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基（より好ましくは飽和複素環アミノ（Ｃ₂− Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくは飽和複素環アミノブテニル）または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基（より好ましくは飽和複素環アミノ（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、最も好ましくは飽和複素環アミノブチニル）［「飽和複素環部分」としては、窒素原子１ないし４個（より好ましくは１または２個）を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽和複素単環基（より好ましくはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはヘキサメチレンイミノ、最も好ましくはピペリジル）；酸素原子１または２個（より好ましくは１個）および窒素原子１ないし３個（より好ましくは１個）を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽和複素単環基（より好ましくはモルホリニルまたはホモモルホリニル、最も好ましくはモルホリニル）；硫黄原子１または２個（より好ましくは１個）および窒素原子１ないし３個（より好ましくは１個）を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基（より好ましくはチオモルホリニル）；または、式で表される飽和複素環基（より好ましくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノン −３−イル）］であって、その各々は、適当な置換基［より好ましくは、シクロ低級アルキル（より好ましくはシクロヘキシル）、低級アルカノイル（より好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、最も好ましくはアセチル）、低級アルキルはり好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモノハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはフルオロメチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄ アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）、ハロゲン（より好ましくは塩素）、アリール価基からなる群より選ばれる置換基］を１ないし３個（より好ましくは１または２個）有していてもよい、である。目的化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｙは低級アルキレン基（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキレン、最も好ましくはメチレン）、Ｒ¹は、１または２モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル［より好ましくはビス（トリハロ（低級）アルキル）フェニル、最も好ましくはビス（トリフルオロメチル）フェニル］を有していてもよいフェニル基、Ｒ₂は、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる１または２個の適当な置換基を有していてもよいフェニル基［より好ましくはジ（低級）アルキルフェニル、（低級）アルコキシフェニル、［トリハロ（低級）アルキル］フェニル、［（低級）アルキル］ハロフェニル、ハロフェニルまたはジハロフェニル、最も好ましくはジメチルフェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフルオロフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロクロロフェニル］、ナフチル基またはインドリル基、Ｒ³は水素、Ｒ⁴は、低級アルキル（より好ましくはメチル）を１または２個有していてもよいモルホリニル（低級）アルキル基；ホモモルホリニル（低級）アルキル基；チオモルホリニル（低級）アルキル基；（ヘキサメチレンイミノ）（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）（低級）アルキル基；フェニルまたはシクロ（低級）アルキルを有していてもよいピペラジニル（低級）アルキル基（より好ましくはフェニルまたはシクロヘキシルを有するピペラジニル（低級）アルキル）；１または２個の低級アルキル（より好ましくはメチル）を有していてもよいモルホリニル（低級）アルケニル基；モルホリニル（低級）アルキニル基であって、低級アルキル（より好ましくはメチル）、低級アルコキシ（低級）アルキルはり好ましくはメトキシメチル）およびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはフルオロメチル）からなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよい；チオモルホリニル（低級）アルケニル基；チオモルホリニル（低級）アルキニル基；ピロリジニル（低級）アルキニル基であって、低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはメトキシメチル）を有していてもよい；ピペラジニル（低級）アルキニル基であって、シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロヘキシル）を有していてもよい；モルホリニルアミノ（低級）アルキル基；モルホリニルアミノ（低級）アルケニル基；モルホリニルアミノ（低級）アルキニル基；またはピペリジル（低級）アルキル基であって、ルコキシ、ピペリジニルおよびオキソ［より好ましくは［スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］（低級）アルキル；フェニル、アセチル、メトキシ、ピペリジノまたはオキソを有するピペリジル（低級）アルキル；フェニルおよびシアノを有するピペリジル（低級）アルキル］からなる群より選ばれる適当な置換基を１または２個有していてもよい、である。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１ないし７を次に詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（I I）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法２目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩ）またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物;置換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、低級アルカンスルホン酸［たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など］、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４ −置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４ −ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］；またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（Ｖ）の種類に応じてそれらの中から任意に選択できる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。この反応において、化合物（Ｖ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チエニル；塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法３目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。この反応の反応形式および反応条件は、製造法２の記載を参照すればよい。製造法４目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩をアシル化反応に付すことによって製造することができる。この反応は、以下の実施例２０に記載の方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法５化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテルまたは他の有機溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。この反応は、無機または有機の塩基の存在下で実施してもよく、例として、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどを挙げることができる。前記の塩基および／または出発化合物は、液体であれば、溶媒としても使用できる。製造法６目的化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）またはその塩を還元反応に付すことによって製造することができる。この反応は、以下の実施例２９に記載の方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法７目的化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはその塩をアシル化反応に付すことによって製造することができる。この反応は、以下の実施例３１に記載の方法またはそれと同様の方法で実施できる。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用またはニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン介在性疾患、特に、サブスタンスＰ介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患など；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など）；などの治療または予防に有用である。さらに、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴呆；エイズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候群；ハンチングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫促進または抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因とする疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。さらにまた、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾癖；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、熱傷、帯状庖疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に***切除後の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒；扁平苔癬；咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺；百日咳；肺結核；嚢胞性線維症；嘔吐；精神病、特に不安症、鬱病、気分変調および精神***病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；熱傷による浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）；つたうるし過敏症などの過敏症；強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成性疾患および膠原病；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依存症などの耽溺症；ストレス関連身体障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。またさらに、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、中枢神経系（ＣＮＳ）移行性がある。治療のためには、この発明の化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形または液であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用される添加剤を前記医薬製剤に含有してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物（Ｉ）の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として、喘息などのタキキニン介在性疾患の治療に用いればよい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容できるその塩の有用性を示すために、この発明のいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。Ａ．ｈ−ＮＫ₁受容体結合試験を用いた、中枢神経系に対するＮＫ₁拮抗薬移行性の評価［Ｉ］試験方法（１）試験化合物の投与および脳からの試験化合物の抽出雄性ＳＤラットに、試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ）含有溶液を静脈注射した。５分後、前記動物をエーテルで麻酔し、採血し、上行大動脈を通して２０ｍｌの生理食塩水を潅流した。ただちに、脳を摘出し、計量後、ポリトロン（キネマチカ）を用いて氷冷蒸留水４容にホモジナイズした。試験化合物を抽出するため、５００μｌのホモジネート、１００μｌのメタノール、５００μｌの０．１ＮＮａＯＨおよび４ｍｌの酢酸エチルを、室温で１０分間振とうすることにより混合した。有機相（２．５ｍｌ）を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して回収し、乾燥後、ジメチルスルホキシドに溶解した。（２）ｈ−ＮＫ₁受容体結合検定（ａ）粗ＣＨＯ細胞膜の調製ｈ−ＮＫ₁受容体を永久的に発現するＣＨＯ細胞を収集し、４℃で緩衝液（０．２５Ｍ蔗糖、２５ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ）中に、ダウンスホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（５００ｘｇ、１０分間）、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離した。二つの上清を合わせ、遠心分離した（１００，０００ｘｇ、１時間）。このように分離した粗細胞膜を緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ）中に再懸濁し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。（ｂ）調製膜に対する１２５_I−ＢＨサブスタンスＰ結合細胞膜（６μｇ／ｍｌ）を、０．２５ｍｌの培地（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｎＣｌ₂、２０μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４０μｇ／ｍｌロイペプチン、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ、２００μｇ／ｍｌＢＳＡ）中で、２２℃で９０分間、抽出化合物と共にまたは抽出化合物を伴わず、１２５_I−ＢＨサブスタンスＰ（０．１ｎＭ）でインキューベートした。インキューベーション期間の終わりに、スカトロンセルハーベスターを用いて、内容物をブルーマット１１７４０フィルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミンで前処理）に通して急速に濾過した。次にフィルターを、洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｎＣｌ₂）で洗浄した。放射能をオートガンマカウンター（パッカードリアスター５４２０Ａ）を用いて計測した。示されたすべてのデータは、３μＭ無標識サブスタンスＰにより置換可能であると定義される特異結合である。［ＩＩ］試験結果以下の試験化合物のすべては、用量１ｍｇ／ｋｇの場合、ｈ−ＮＫ₁受容体に対する１２５_I−ＢＨサブスタンスＰ結合について８０％を越える阻害率を示した。試験化合物：実施例７、１１、１２、２２、２３、２４−（２）、２６、３５、３６、３７−（２）、（４）、（５）、（６）、（８）、４４− （１）、（２）、（４）、（５）、（７）、４６、４７、５１、５２ −（１）、５３−（１）、５４、５５、５８、５９−（１）、（３）、６２−（１）、６７−（４）、（５）、（６）、（７）、（１３）、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８１、８２−（１）、８２−（４）、８２−（５）、８２−（７）、８２−（８）、８２− （９）、８２−（１０）、８２−（１２）、８４−（１）および８６の目的化合物Ｂ．フェレットにおける嘔吐［Ｉ］試験方法個々に収容された成体雄性フェレット（マーシャルファーム、１．４ないし２２ｋｇ）に、試験化合物を含有する溶液を腹腔注射した。３０分後に、催吐性反応（むかつきおよび吐き気）が、胃内硫酸銅（４０ｍｇ／ｋｇ／ｍｌ）の投与により誘発され、以後の３０分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐き気の時間および回数を個々の動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも１０日間をおいて、個々の動物を試験した。［ＩＩ］試験結果以下の試験化合物のすべては、用量３．２および／または１０ｍｇ／ｋｇの場合、フェレットにおいて１００％の嘔吐抑制率を示した。試験化合物：実施例１２、２２、２３、２４−（２）および３７−（５）、（６）の目的化合物以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものである。実施例１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（５ｇ）と３−ブロモプロパノール（１．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物を、炭酸カリウム（４．５５ｇ）の存在下に６０℃に加熱した。９時間後、反応混合物を水（4００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物を、ジクロロメタン−メタノール（３０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（５．３６ｇ）を粉末として得た。 IR（ニート）： 3600-3100，1625，1275，1170，1128， 898 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.6-5.0(16H，m)；6.6-8.2(8H，m)； 10.84（1H，s）質量分析： 514(M+1)，454実施例２下記の化合物を実施例１と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン IR（ヌジョール）： 3400(br)，3000-2700，1625，1430，1270， 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.55-1.75(2H,m);2.05-4.9(19H， m)； 6.5-8.2（6H，m）質量分析： 503（M+1）実施例３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．３ｇ）、２−ブロモ−４ ’−クロロアヤトフェノン（０．２ｇ）と炭酸カリウム（０．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で１時間２０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物を、トルエン −酢酸エチル（４：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕して、（２Ｒ）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（４−クロロフエニルカルボニルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（０ .３１ｇ）を粉末として得た。 mp： 140℃（分解） IR（ヌジョール）： 3500-3100，2700-2150，1690，1635，1275， 1100 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.9-5.3(11H，m)；6.4-8.3(12H， m)； 10.7-11.05（2H，m）質量分析： 608（M+1）（遊離化合物）実施例４下記の化合物を実施例３と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニルメチル］−２−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩 IR（ニート）： 3700-3100，2700-2150，1635，1415，1275， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.０-5.2(11H，m)；6.8-8.3(10H，m)； 10.97（1H，s）質量分析：651 （M+1）（遊離化合物），614実施例５（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．３ｇ）、２−ブロモ−３ ’−フルオロアセトフェノン（０．１９ｇ）と炭酸カリウム（０．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で１時間２０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、トルエン −酢酸エチル（２：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（１６４μｌ）で処理した。生じた沈殿物を濾過により集め、５０℃で５時間乾燥して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−フルオロフェニルカルボニルメチル）−２ −（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（０．２ｇ）を粉末として得た。 mp： 195℃（分解） IR（ヌジョール）： 3200，2650-2200，1695，1655，1270， 1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.3-5.3(11H，m)；6.6-8.3(12H， m)； 10.8-11.4（2H，m）質量分析： 592（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₂₄F₇N₃O₂・HC1 計算値 C 57.38；H 4.01；N 6.69 実測値 C 57.23；H 3.79；N 6.49実施例６下記の化合物を実施例５と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−（３，４−ジフルオロフェニルカルボニルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp： 171℃（分解） IR（ヌジョール）： 3550-3100，2650-2150，1690，1640，1510， 1275，1130 cm^-l NMR（DMSO-d₆，δ)： 3.0-5.3(11H，m)；7.6-8.3(11H， m)； 10.7-11.5（2H，m）質量分析： 610（M+1）（遊離化合物）元素分析：C_3OH₂₃F₈N₃O₂.HCl 計算値 C 55.78；H 3.74；N 6.50 実測値 C 55.54；H 3.72；N 6.41 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（４−メチルフェニルカルボニルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp： 203℃（分解） IR（ヌジョール）： 3550-3100，2650-2150，1690，1640，1280， 1175，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.43(3H，s)；3.1-5.3(11H，m)； 6.8-8.3(12H，m)； 10.8-11.2（2H，m）質量分析： 587（M+1）（遊離化合物）（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−（３，４−ジメチルフェニルカルボニルメチル）−２−（１Ｈ−インドール −３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp： 166℃（分解） IR（ヌジョール）： 3600-3150，2700-2300，1685，1635，1275， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.34(6H，s)；3.2-5.3(11H，m)； 6.6-8.3（11H，m)； 10.6-11.2（2H，m）質量分析： 601 （M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₂₉F₆N₃O₂・HCl・1.1H₂O 計算値 C 58.42；Ｈ 4.93；Ｎ 6.39 実測値 C 58.46；Ｈ 4.90；Ｎ 6.27 （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルボニルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩 IR（ヌジョール）： 3600-3100，2700-2200，1685，1635，1275， 1130 cm^-l NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.34(3H，s)；3.1-5.3(11H，m)； 6.6-8.3（11H，m)； 10.7-11.2（2H，m）質量分析： 606（M+1）（遊離化合物）実施例７（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２２８ｍｇ）、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］エタノン（１０７ｍｇ）と炭酸カリウム（４２ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の混合物を４．５時間環流した。冷却後、真空中で混合物から溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．３０ｇ）を得た。このピペラジン（０．３０ｇ）の酢酸エチル中の溶液に、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（０．１３ｍｌ）を加え、真空中で全体から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルとエーテルの混合物で粉砕して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルベンジル）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール −３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（２８３．５ｍｇ）を粉末として得た。 mp： 172℃（分解） IR（ヌジョール）： 3350，1675,1655，1635，1610，1275 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）：2.36-5.60 (11H，m)；6.10-9.30(13H， m)； 12.90（1H，br s）質量分析： 588（M）（遊離化合物）実施例８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．３ｇ）、２−ブロモー４ ’−ジメチルアミノアセトフェノン（０．２ｇ）と炭酸カリウム（０．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、トルエン−酢酸エチル（２：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下に溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（４−ジメチルアミノフェニルカルボニルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．２６ｇ）を得た。 mp： 185℃（分解）ＩＲ（ヌジョール）: 3300，1650，1590,1290-1150 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.05-4.9(11H，m)；3.03(6H，s)； 6.55-8.2（12H，m)； 10.80（1H，s）質量分析： 617（M+1）実施例９（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ）、４−ニトロベンジルクロライド（１５８ｍｇ）とトリエチルアミン（２６８μｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の混合物を一夜環流した。冷却後、沈殿物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ） −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（１６９．８ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 3100-2750，1770，1730，1635，1520，1440， 1340，1275，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10-5.40 (11H，m)；6.85-8.30 （10H，m）質量分析： 621 （M+1）実施例１０下記の化合物を実施例９と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン IR（ニート）： 3100-2750，1635，1515，1430，1340，1275， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.00-4.85(17H，m)； 6.50-8.10（10H，m）質量分析： 580（M+1）実施例１１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．２５ｇ）と４−アセチル安息香酸（０．０９ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を室温で加えた。２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．１７ｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルベンゾイル）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．３１ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.9-2.4(8H，m)；2.5-5.2(10H，m)； 6.4-8.2（10H，m）質量分析： 591 （M+1）実施例１２（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ）と４−アセチル安息香酸（５７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（１７１μｌ）を室温で加えた。２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１０７ｍｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。生じた混合物を０．１Ｎ塩化水素水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、トルエン−酢酸エチル（５：１）を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルベンゾイル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（１５８ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 3100-2850，1685，1630，1440，1275， 1130 cm^-l NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.15-5.15(9H，m)；2.62(3H，s)； 6.8-8.3（10H，m）質量分析： 633(M+2)，631 元素分析：C₂₉H₂₂F₆Cl₂N₂O₃ 計算値 C 55.17；Ｈ 3.51；Ｎ 4.44 実測値 C 55.22；Ｈ 3.53；Ｎ 4.28実施例１３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジンフマル酸塩（７８５ｍｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）と酢酸エチルの混合物に加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４− ジメチルベンジル）ピペラジンを得た。このピペラジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の溶液を、２−アセチル安息香酸（２３０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物に加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７８ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾去した。真空中で濾液から溶媒を留去して、（２Ｒ）−４−（２−アセチルベンゾイル）−１ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．４５ｇ）を粉末として得た。 mp： 82-85℃ IR（CH₂Cl₂）： 1750，1635，1615 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.75-5.40(18H，m)； 6.40-8.10（10H，m）質量分析： 591 （M）実施例１４下記の化合物を実施例１３と同様にして得た。（２Ｒ）−４−（３−アセチルベンゾイル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン mp： 155.5-157℃ IR（ヌジョール）： 1688，1630 cｍ^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 2.05-2.32(6H，m)；2.63(3H，s)； 2.70-5.40 (9H，m)； 6.40-8.15（10H，m）質量分析： 592（M+1）実施例１５（２Ｒ）−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２５０ｍｇ）、２−メトキシフェニル酢酸（９２ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中の撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ）を室温で加えた。３時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１．５）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）− ４−（２−メトキシフェニルメチルカルボニル）ピペラジン（２９０ｍｇ）を粉末として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.6-5.0 (14H，m)；6.4-8.2(12H， m)；10.8（1H，m）質量分析： 604（M+1）実施例１６下記の化合物を実施例１５と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−４−（３−アセチルベンゾイル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン mp： 186-187.5℃ IR（ヌジョール）: 3260，1690，1638，1600，1275 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.55-5.46(12H，m)； 6.55-8.50（13H，m）質量分析： 602（M）（２）（２Ｒ）−４−（２−アセチルベンゾイル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン mp： 190-192℃ IR（ヌジョール）： 3300，2700，1750，1720，1635，1630， 1275 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.46-5.45(12H，m)； 6.54-8.25（13H，m）質量分析： 602（M）実施例１７（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（カルボキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．４ｇ）とチオモルホリン（０．０８ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ）を室温で加えた。３時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。得られた粗製生成物を、トルエン−酢酸エチル（１：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（チオモルホリノカルボニルメチル）ピペラジン（０．４２ｇ）を得た。 IR（ニート）： 3650-3100，1634，1274，1170，1122，898 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.00-5.00(19H，m)；6.60-8.20(8H， m)； 10.86（1H，s）質量分析： 599（M+1）実施例１８下記の化合物を実施例１７と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）カルボニルメチル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp： 183℃（分解） IR（ヌジョール）: 3600-3100，2650-2150，1680-1580，1510， 1275, 1130 cm^-1 NMR(DMSO-d₆，δ)： 3.05-5.15(19H,m);6.6-8.3(12H, m); 10.40(2H，br s); 11.02（IH，s）質量分析： 676（M+1）（遊離化合物）実施例１９（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（カルボキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２００ｍｇ）と４−シクロペンチルピペラジン（６０ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ）を室温で加えた。７時間後、反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（８０μｌ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。 mp： 270℃（分解） IR（ヌジョール）： 3270，2430-2150，1630，1275，1180， 1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.45-5.0 (28H，m)，6.55-8.25(8H， m); 10.90 (1H，s); 11.21 （2H，br s）質量分析：650（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₃H₃₇F₆N₅O₂・HCl 計算値 C 57.77；Ｈ 5.58；Ｎ 10.21 実測値 C 57.91；Ｈ 5.64；Ｎ 10.18実施例２０塩化メタンスルホニル（１．１ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液を、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３ −ヒドロキシプロピル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（４．９９ｇ）とトリエチルアミン（１．１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の攪拌溶液に氷浴温度で２０分間かけて加えた。同温度で１時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水と重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（３０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］−２−（１Ｈ-インドール-３−イルメチル） −４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（４．３１ｇ)を粉末として得た。質量分析： 592（M+1）実施例２１下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン IR（ヌジョール）： 2950-2700，1635，1430，1350，1275，1165， 1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.8-4.95 (19H，m)；3.19 (3H，s); 4.31 (2H，t，J=6.2Hz); 6.95-8.2（6H，m）質量分析： 581（M+1）実施例２２（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（０．２ｇ）、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．０５ｇ）とトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の混合物を８０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を水（１０ｍ１）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。粗製生成物をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、エタノール中の１７．６％塩化水素溶液（０．３ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−４−［３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）プロピル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩（０．１２ｇ）を粉末として得た。 mp： 194-202℃ IR（ヌジョール）： 3600-3100，2750-2000，1680-1550，1275， 1172,1126, 900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.50-5.20 (29H，m);6.60-8.25(8H， m)； 9.80(１H，br s)； 10.96（IH，s)； 11.60（1H，br s）実施例２３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（０．２ｇ）、チオモルホリン（０．０４２ｇ）とトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）中の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、酢酸エチルーメタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３,５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジンを得た。得られた生成物をエタノールに溶解し、エタノール中の１７．６％塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩（０．１９ｇ）を粉末として得た。 IR（ヌジョール）： 3650-3050，2750-1980，1635，1274，1170， 1123,900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.20-5.20(23H，m)；6.50-8.25(8H， m)； 10.96 (１H，s); 11.00-11.90（2H，m）質量分析： 599（M+1）（遊離化合物）（２Ｒ）−４−（３−チオモルホリノプロピル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジンジマレイン酸塩 mp： 110-115℃ IR（ヌジョール）： 3350，2720，1690，1620，1605，1280， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.70-5.12(23H，m)，6.14(4H，s)， 6.55-8.32 (8H，m)，10.90（1H，s）実施例２４下記の化合物を実施例２３と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 265℃（分解） IR（ヌジョール）： 3650-3100，2750-2200，1655，1275， 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.2-2.45(2H，m)；3.0-5.25(21H， m)； 6.55-8.25(8H，m)； 10.96(1H，s)； 11.1-12.85（2H，m）質量分析： 583(M+1)（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₃₂F₆N₄O₂・2HCl・0.4H₂O 計算値 C 52.56; H 5.29; N 8.45 実測値 C 52.54; H 5.33; N 8.25 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 272℃（分解） IR（ヌジョール）：3650-3100，2750-2650，1635，1270， 1120cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）： 2.1-2.5(8H，m); 2.7-5.2(21H，m); 6.6-8.25(6H，m); 11.15-11.75(2H，m) 質量分析： 588(M+1)（遊離化合物）実施例２５（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（２００ｍｇ）と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中の混合物を環流温度で１．５時間攪拌した。減圧下に反応混合物から溶媒を留去し、残留物を、酢酸エチル−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロピル］ピペラジン（１６７ｍｇ）を粉末として得た。 IR（ニート）： 3260，1630，1430，1380，1350，1270 cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）： 1.60-4.93(21H，m); 6.60-8.37 (12H，m); 10.85(1H，s) 質量分析： 629(M+1)実施例２６下記の化合物を実施例２５と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル］ピペラジン IR（ニート）： 3260，1630，1430，1350，1275cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.55-4.97(21H，m); 6.30-8.24 (10H，m); 10.85（1H，s）質量分析： 635(M+1)実施例２７（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（１５０ｍｇ）と４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の混合物を、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）存在下に環流温度で攪拌した。２時間後、減圧下に反応混合物から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（８９ｍｇ）を粉末として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.52-4.96(23H，m); 6.60-8.26 (13H，m); 10.85(1H，s) 質量分析： 682(M+1)実施例２８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（２００ｍｇ）とスピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］（７０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を１．５時間環流した。減圧下に反応混合物から溶媒を留去し、残留物を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−［３−（スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロピル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２０８ｍｇ）を粉末として得た。 IR（ニート）： 3260，1630，1435，1380，1350，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.45-5.00(27H，m); 6.62-8.28 (12H，m); 10.88(1H，s) 質量分析： 683(M+1)実施例２９（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（１５７ｍｇ）、塩化アンモニウム（１５．７ｍｇ）と鉄粉末（１５７ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）と水（１．２５ｍｌ）の混合物中の混合物を１．５時間環流した。冷却後、沈殿物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−（４−アミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（１２８．４ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 3350，2970-2700，1630，1515，1460，1430， 1275，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.95-5.05(13H，m)；6.50-8.25 (10H，m) 質量分析： 592(M+2)，590（M）実施例３０下記の化合物を実施例２９と同様にして得た。（２Ｒ）−４−（４−アミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン IR（ニート）： 3450，3300，3100-2650，1625，1515，1435， 1275，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.90-4.80(17H，m)；4.98(2H，s); 6.40-8.20（10H，m）質量分析： 550(M+1)実施例３１ピリジン（２３μｌ）と塩化アセチル（１６μｌ）を（２Ｒ）−４−（４−アミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（１１３ｍｇ）の溶液に順次加え、全体を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（９８．３ｍｇ）を得た。得られたピペラジンを酢酸エチルに溶解した。この溶液に、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（４３μｌ）を加え、真空中で混合物から溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕して、（２Ｒ）−４−（４−アセチルアミノベンジル）−１ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン塩酸塩（９２ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 3600-3150，2750-2100，1635，1600，1525， 1415，1270，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.07(3H，s)；2.85-5.15(11H，m); 6.80-8.30(10H，m); 10.13(1H，s) 質量分析： 632(M+1)（遊離化合物）実施例３２下記の化合物を実施例３１と同様にして得た。（２Ｒ）−４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン塩酸塩 IR（ヌジョール）： 3650-3100，2750-2100，1640，1600，1530， 1275，1170，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.95-2.10(9H，m)；2.80-5.05(11H， m); 6.50-8.30(10H，m); 10.17(1H，s); 11.00-11.40(1H，m) 質量分析： 592（M+1）（遊離化合物）実施例３３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（チオモルホリノカルボニルメチル）ピペラジンを、エタノール中の１７．６％塩化水素溶液で処理して、対応する塩酸塩に変換した。 IR（ヌジョール）：3650-3100，2750-1980，1638，1276，1171， 1129，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.55-5.15(19H，m)；6.60-8.25(8H， m)； 10.99(1H，s) 質量分析： 599(M+1)（遊離化合物）製造例１ホルムアルデヒド（水中３７％、２０．７ｍｌ）とモルホリン（１７．１ｍｌ）の混合物を希硫酸でｐＨ３．５に調整した。この溶液に、プロパルギルアルコール（１0ｇ）、ヨウ化カリウム（０．３ｇ）と硫酸銅（１１）（０．１４ｇ）を加え、全体を９５℃で６時間攪拌した。冷却後、不溶物を濾去し、２４％水酸化ナトリウム溶液で濾液のｐＨを９に調整した。この溶液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルとエタノール（１０：１）の混合物で８回、次いでｎ−ブタノールで６回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留して、４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（１４．０３ｇ）を得た。 bp： 124-131℃ IR（ニート）： 3350，2850，1105，1000 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）：2.18(1H，br s)，2.57(4H，t， J=4.7Hz)，3.31(2H，t，J=1.9Hz)，3.75(4H，t，J=4.7Hz)，4.30 (2H，t，J=1.9Hz) 質量分析： 156(M+1)製造例２減圧蒸留の代わりに、酢酸エチルとメタノールの混合物（３０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行うこと以外、下記の化合物を製造例１と同様にして得た。４−チオモルホニノ−２−ブチン−１−オール IR（ニート）： 3350，2900，2800，1420，1330，1115， 1100 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ)： 1.93(1H，br s)，2.65-2.90(8H，m)， 3.32(2H，t，J=1.9Hz)，4.30(2H，t，J=1.9Hz) 質量分析： 172(M+1)製造例３塩化チオニル（２．１ｍｌ）を、４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（１．４７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に氷浴冷却下にて加えた。０．５時間攪拌後、真空中で溶液から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで粉砕して、４−モルホリノ−２−ブチニルクロライド塩酸塩（１．９１g）を得た。 mp： 162-165℃ IR（ヌジョール）： 2640，2510，2450，2350 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.31 (4H，br s)，3.92(4H，br s)， 4.21(2H，t，J=1.9Hz)，4.57(2H，t，J=1.9Hz)，12.23(1H，brs) 質量分析： 174（M）（遊離化合物）製造例４．下記の化合物を製造例３と同様にして得た。４−チオモルホニノ−２−ブチニルクロライド塩酸塩 mp： 185-187℃ IR（ヌジョール）：2600，2450，2380，1280，1260，1160， 915 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ)： 2.58-4.00(8H，m)，4.21 (2H，t， J=2.0Hz)，4.58(2H，t，J=2.0Hz)，12.08(1H，br s) 質量分析： 190（M）（遊離化合物）製造例５ディーンーシュタルク装置を用いて水を連続除去しながら、４−クロロ−１− （４−フルオロフェニル−１−ブタノン（５００ｍｇ）、エチレングリコール（２４７ｍｇ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物のベンゼン（５ｍｌ）中の混合物を２０時間環流した。冷却後、この溶液を１ＮＮａＯＨ溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン環状エチレンアセタール（６１３．２ｍｇ）を油状物として得た。 IR（ニート）： 2950，2870，1600，1500，1220，1030 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ)： 1.60-1.80(2H，m)，1.90-2.00(2H， m)，3.61 (2H，t，J=6.5Hz)，3.70-4.10（4H，m)，7.10-7.50（4H， m) 質量分析： 245(M+1)，209実施例３４（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（１．０ｇ）と３−ブロモプロパノール（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の混合物を、粉末炭酸カリウム（４４４ｍｇ）の存在下に室温で攪拌した。１７時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２− ナフチルメチル）ピペラジン（１．１９ｇ）を得た。 IR（ニート）：3425，1635，1430，1340，1275，1170， 1130 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.50-5.28(16H，m)，7.40-7.93(10H，m) 質量分析： 525(M+1)実施例３５（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（２００ｍｇ）と１−（４−クロロ−２−ブチニル）モルホリン塩酸塩（９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の混合物を、粉末炭酸カリウム（１７７ｍｇ）の存在下に室温で攪拌した。１７時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去後、生じた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸塩（２５７ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）： 3350，2550，1630，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ)： 2.80-5.31 (21H，m)， 7.0-8.28（10H，m) 質量分析： 604(M+1)（遊離化合物）実施例３６（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン塩酸塩（１５０ｍg）と１−（４−クロロ−２−ブチニル）モルホリン塩酸塩（６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の混合物を、粉末炭酸カリウム（１６０ｍｇ）の存在下に室温で攪拌した。１７時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去後、生じた残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジンを得た。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４ −ジクロロベンジル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩（１５５ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 3400，2350，1640，1425，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.91-5.20(21H，m)，7.0-8.26(6H，m) 質量分析： 622(M+1)（遊離化合物）実施例３７下記の化合物を実施例７と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 165-169℃ IR（ヌジョール）: 3350，2550，2320，1635，1550，1270， 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80-5.25(21H，m),6.56-8.30(8H， m)，10.96(1H，s) 質量分析： 593（M）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジンニ塩酸塩 mp： 155-162℃ IR（ヌジョール）：3350，2650，2300，1655，1640，1275， 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ)： 2.02-2.30(7H，m)，2.64-5.30(20H， m)，6.60-8.30（6H，m) 質量分析： 582（M）（遊離化合物）（３）（２Ｒ）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 162-170℃ IR（ヌジョール）：3350,2650,2320，1655，1640，1275， 1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.04-2.35(7H，m)，2.65-5.25(20H， m)，6.57-8.28（6H，m) 質量分析： 598（M）（遊離化合物）（４）（２Ｒ）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 166-170℃ IR（ヌジョール）：3350，2650，2300，1635，1275，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.58-5.30(21H，m)，6.54-8.30(8H， m)，10.98(1H，br s)，12.10(2H，br s) 質量分析： 609（M）（遊離化合物）（５）（２Ｒ）−４−（２−モルホリノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp：223-228℃ IR（ヌジョール）：3350，2550，1630，1450，1275，1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.95-5.25(27H，m)，6.50-8.32(6H， m)，10.80-11.90(2H，br m) 質量分析： 558（M）（遊離化合物）（６）（２Ｒ）−４−（２−チオモルホリノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 170-182℃ IR（ヌジョール）: 3350，2600，1640，1275，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.60-5.30(21H，m)，6.50-8.30(8H， m)，10.96（1H，s)，11.10-12.10(2H，br m) 質量分析： 585（M）（遊離化合物）（７）（２Ｒ）−４−（２−モルホリノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 170-176℃ IR（ヌジョール）: 3350，2570，1640，1275，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.60-5.30(21H，m)，6.55-8.40(8H， m)，10.95(1H，s)，11.10-12.04(2H，br m) 質量分析： 569（M）（遊離化合物）（８）（２Ｒ）−４−（２−チオモルホリノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 261.5℃ IR（ヌジョール）: 3350，2350，1640，1275，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.00-5.30(27H，m)，6.60-8.30(6H， m)，10.60-12.00(2H，br m) 質量分析： 574（M）（遊離化合物）実施例３８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（３００ｍｇ）、４−クロロ− １−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン環状エチレンアセタール（１６ｌｍｇ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ）とヨウ化カリウム（１０９ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の混合物を２０時間環流した。冷却後、不溶物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−［４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ −インドール−３−イルメチル）ピペラジンを粉末として得た。この化合物をジイソプロピルエーテルで洗浄することによりさらに精製した。 mp： 145-146℃ IR（ヌジョール）： 3200，1620，1600，1275，1120 cm^-1 NMR（DMS0-d₆，δ）： 1.35-1.55(2H，m)，1.80-4.90(17H， m)，6.55-8.20(12H，m)，10.87(1H，br s) 質量分析： 664（M+1）実施例３９（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（カルボキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．２ｇ）と３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．０５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８２ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５８ｇ）を室温で加えた。６時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。得られた粗製生成物を、トルエン−酢酸エチル（１：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノール中の１７．６％塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−４−［（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニルメチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（０．２ｇ）を白色粉末として得た。 IR（ヌジョール）： 3650-3100，2750-2000，1637，1276，1172， 1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.50-1.75(8H，m)，2.07(2H，br s)， 3.15-5.10（15H，m)，6.60-8.25（8H，m)，10.15(1H，br s)，11.00 (1H，s) 質量分析： 621（M+1）（遊離化合物）実施例４０（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（４−カルボキシベンジル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１５０ｍｇ）とジエチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）を室温で加えた。５時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍ１）に注いだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗製生成物を、酢酸エチル−ｎ− ヘキサン（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４ −（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ベンジル］−２−（１Ｈ−インドール −３−イルメチル）ピペラジン（１０７ｍｇ）を粉末として得た。 IR（ニート）： 3250，1620，1430，1275，1130 cm^-1 NMR（CDC1₃，δ)： 1.10-5.00(25H，m)，6.40-8.00(8H， m)，9.14(1H，s) 質量分析： 645（M+1）実施例４１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（１．１ｇ）とトリエチルアミン（４２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌混合物に、塩化メタンスルホニル（２５２ｍｇ）を氷浴温度で滴下した。２時間後、反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフイーに付して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（２−ナフチルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（９８８ｍｇ）を得た。 IR（ニート）： 1635，1430，1350，1280，1170，1130 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.59(3H，s)，1.90-5.28(15H，m)， 7.40-7.90(10H，m) 質量分析： 603（M+1）実施例４２下記の化合物を実施例４１と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン IR（ニート）： 1630，1470，1430，1340，1270 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.55-5.14(15H，m)，3.04(3H，s)， 7.00-7.95(6H，m) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピペラジン IR（ニート）： 1635，1430，1350，1275，1170，1125 cm^-1 実施例４３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（２５０ｍｇ）、チオモルホリン（４３ｍｇ）とトリエチルアミン（４６ｍｇ）の無水メタノール（５ｍｌ）の混合物を２時間環流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、生じた残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルの４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジンニ塩酸塩（１９５ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）： 3400，2500，1640，1275，1170，1130 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.50-5.69(23H，m)，7.34-7.93(10H，m) 質量分析： 610（M+1）（遊離化合物）実施例４４下記の化合物を実施例４３と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3400，2510，2425，1635，1425，1275，1170， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.88-5.31 (21H，m)， 7.07-8.24（10H，m) 質量分析： 580（M+1）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（２−チオモルホリノエチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）： 2350，1640，1270，1180 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.80-5.31 (21H，m)， 7.03-8.20（10H，m) 質量分析： 596（M+1）（遊離化合物）（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（４−オキソピペリジノ）プロピル］ピペラジン IR（ヌジョール）：3270，1720，1625，1430，1340，1275， 1125 cm^-1 NMR（CDC1₃，δ）： 1.66-5.20(23H，m)，6.69-8.28(8H，m) 質量分析： 595（M+1）（４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）： 3400，2400，1650，1280 cm^-1 NMR（DMS0-d₆，δ）：2.10-5.20(23H，m)，6.92-8.32(6H， m)，11.12-11.72(2H，m) 質量分析： 628（M+1）（遊離化合物）（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）： 3400，2550，2450，1650，1280 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10-5.20(23H，m)，6.94-8.34(6H， m)，11.08-11.76(2H，m) 質量分析： 612（M+1）（遊離化合物）（６）（２Ｒ）−４−［３−（４−アセチルピペリジノ）プロピル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）： 3300，2600，1700，1630，1275 cm^-1 NMR（DMS0-d₆，δ）： 1.67-5.24(24H，m)，2.16(3H，s)， 6.62-8.28(8H，m)，10.95(1H，s) 質量分析： 623（M+1）（遊離化合物）（７）（２Ｒ）−４−［３−（チアゾリン−３−イル）プロピル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3600-3100，2700-2250，1660-1580，1270， 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.20-2.40(2H，m)，3.00-5.20(19H， m)，6.40-8.25（8H，m)，10.97（1H，m)，11.20-11.90(2H，m) 質量分析： 585（M+1）（遊離化合物）（８）（２Ｒ）−４−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］ −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン三塩酸塩 IR（ヌジョール）：3600-3100，2750-2300，1630，1275, 1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.05-2.45(2H，m)，3.05-5.20(21H， m)，6.60-8.05(13H，m)，10.97(1H，s)，11.00-11.85(3H，m) 質量分析： 658（M+1）（遊離化合物）（９）（２Ｒ）−４−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ −インドールィ−３−イルメチル）ピペラジン三塩酸塩 mp： 250℃（分解） IR（ヌジョール）：3600-3100，2650-2200，1640-1600，1370， 1270，1120 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.00-2.40(11H，m)，3.00-5.30(23H， m)，6.60-8.30（8H，m），10.97（１H，s），11.30-12.30（3H，m）質量分析： 664（M+1）（遊離化合物）実施例４５（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピペラジン（２００ｍｇ）、４−アミノモルホリン（３６ｍｇ）とトリエチルアミン（５２ｍｇ）の無水メタノール（５ｍｌ）中の混合物を２時間環流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ） −１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［２−（モルホリノアミノ）エチル］ピペラジン（５５ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）:3300,1615,1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.14-5.10（21H,m）,6.0-8.26（8H, m）,10.91（1H，s）質量分析： 584（M+1）実施例４６（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（１００ｍｇ）と４−フェニルピペリジン（６０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を２時間環流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を、酢酸エチルーメタノール（５：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］ピペラジン（９０ｍｇ）を得た。 IR（ニート）：3250,1630,1430,1275,1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.52-4.93（24H,m）,6.60-8.28(13H, m)，10.87（1H，s）質量分析： 657（M+1）実施例４７（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−ヒドロキシエチル）ビペラジン（５０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍｌ）中の溶液を酢酸エチルの４Ｎ塩化水素溶液（０．２ｍｌ）で処理し、生じた混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ）−２−（３，４ −ジクロロベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン塩酸塩（４５ｍｇ）を粉末として得た。 IR（ニート）：3260,2550,1640,1425,1275cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.80-5.53（13H,m）,6.91-8.32（6H, m），10.96（1H，br s）質量分析： 530（M+1）（遊離化合物）実施例４８下記の化合物を実施例４７と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−４−（４−アミノベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 179℃（分解） IR（ヌジョール）：3400-3050,2650-2300,1660-1580,1275, 1125cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-2.20（6H,m）,2.80-5.05（11H, m)，6.45-8.25（10H，m），11.40-11.90（2H，m）質量分析： 550（M+1）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−４−（４−ニトロベンジル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 140=C（分解） IR（ヌジョール）：3600-3200，2650-2200，1640，1520，1350, 1275,1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-2.20（6H,m）,2.80-5.00（11H, m），6.50-8.40（10H，m）質量分析： 580（M+1）（遊離化合物）実施例４９（２Ｒ）−４−［４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２１０ｍｇ）の酢酸エチル中の溶液に、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（０．５ｍｌ）を加え、全体を室温で２３時間攪拌した。真空中で溶液から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物で粉砕して、（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（１８３．７ｍｇ）を得た。 mp： 161℃（分解） IR（ヌジョール）：3400-3150，2650-2300，1675，1635，1595, 1280-1250，1275,1125cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-2.25（2H,m）,3.05-5.20（13H, m），6.55-8.25（12H，m），10.95（1H，s），11.10-11.50（1H，m）質量分析： 620（M+1）（遊離化合物）製造例６テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウムのトルエン（４９．７ｇ）中の７０％溶液に窒素雰囲気下に加え、冷却した。４−モルホリノ−２−ブチン−１−オール（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を、反応温度を４ないし５℃に保持しながら滴下した。１０分間攪拌後、反応混合物を室温まで温度上昇させた。１時間後、水（６ｍｌ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ）を注意深く加え、次いで濾過した。濾液を炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状生成物を得て、これを酢酸エチルーメタノール（５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテン−１−オール（１．０８ｇ）を得た。 IR（ニート）：3350,1450,1110,990,855cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）：2.48（4H,t,J=4.7Hz）,2.77（1H,s）, 3.02（2H，d，J:5.4Hz），3.73（4H，t，J:4.7Hz），4.15（2H，d, J=4.OHz），5.64-5.96（2H，m）質量分析： 158（M+1）製造例７塩化チオニル（０．９６ｍｌ）を（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテン−１− オール（１．０３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に氷浴温度で滴下した。３時間後、減圧下に反応混合物から溶媒を留去し、生じた残留物を酢酸エチルで粉砕して、（Ｅ）−４-モルホリノ−２−ブテニルクロライド塩酸塩（０. ９８ｇ）を得た。 mp： 155-160℃ IR（ヌジョール）：2750-2700，1275，1255，1120，1078，1065, 975cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.80-3.55（4H,m）,3.64-4.10（6H, m），4.26（2H，d，J=5.7Hz），5.90-6.25（2H，m），11.82（1H，br s）質量分析： 176(M)（遊離化合物）実施例５０（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．２０ｇ）、５−モルホリノ−３−ペンチニルクロライド塩酸塩（０．１７５ｇ）、炭酸カリウム（０．３０３ｇ）とヨウ化カリウム（１０ｍｇ）の無水アセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物を環流下に６０時間攪拌した。溶媒を除去後、生じた残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を、トルエン−酢酸エチル（１：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（５−モルホリノ− ３−ペンチニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１７４ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：3600-3150，2700-2300，1640，1280，1170, 1185cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.90-5.20（23H,m）,6.80-8.30（8H, m），10.95（1H，s），11.79（2H，br s）質量分析（APCI）：608（M+2），607（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₂F₆N₄O₂・2HCl・1.5H₂O 計算値 C 52.70，H 5.28，N 7.93 実測値 C 52.72，H 5.54，N 7.60実施例５１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．２ｇ）、１−メチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ）とトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１５１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に１滴の酢酸を加えた。室温で一夜攪拌後、減圧下に溶液から溶媒を留去した。生じた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル−メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（１ −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩（９７ｍｇ）を得た。 mp：243-244℃ IR（ヌジョール）：3350，2750-2000，1655，1635，1275，1165, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.97-2.28（7H,m）,2.78-5.10（13H, m），6.50-8.30（8H，m），11.24-11.74（1H，br m）質量分析（APCI）：539（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₂₇H₂₈F₆N₄O-HC1・2.7H₂O 計算値 C 52.00，H 5.56，N 8.98 実測値 C 51.82，H 5.15，N 8.99実施例５２下記の化合物を実施例５１と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3350，2550，1640，1430，1275，1170, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.07（3H,s）,2.17（3H,s）,2.72− 5.10（11H，m），3.88（3H，s），6.60-9.08（8H，m）質量分析： 539（M+1）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3350，2500，1640，1430，1280，1175, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.53− 5.14（11H，m），3.94（3H，s），6.47-8.26（8H，m）質量分析： 539（M+1）（遊離化合物）実施例５３下記の化合物を実施例４３と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 mp：220-23O℃ IR（ヌジョール）：3350,2650，1655，1635，1620，1445，1370, 1270cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.92-5.22（29H,m）,6.56-8.28（6H, m），11.43（2H，br s）質量分析（APCI）：572（M+l）（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₃₅F₆N₃O₂・2HCl 計算値 C 54.04，H 5.79，N 6.52 実測値 C 53.72，H 5.80，N 6.29 （２）（２Ｒ）−４−［２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ］エチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3350，2650，1655，1635，1620，1445，1370, 1270cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.92-5.22（27H,m）,3.32（6H，s）, 6.56-8.28（6H，m）質量分析（APCI）：604（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₃₉F₆N₃O₃・2HCl-1.6H₂O 計算値 C 51.08，H 6.32，N 5.96 実測値 C 51.06，H 6.40，N 6.14 （３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 mp：〉200℃ IR（ヌジョール）:3500-3100,2700-2400,1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.20-4.20（21H,m）,5.72（1H,d, J=10.2Hz），5.93（1H，d，J=10.2Hz），6.55-8.23（8H，m），10.95 （1H，br s）質量分析(APCI)：579（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₃₂F₆N₄O・2HCl・2H₂O 計算値 C 52.41，H 5.57，N 8.15 実測値 C 52.03，H 5.77，N 7.72 （４）（２Ｒ）−４−［３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）プロピル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 150℃（分解） IR（ヌジョール）:3500-3100,2700-2400,1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）:1.60-3.90（29H,m）,6.90-8.30（6H,m）質量分析（APCI）：652（M+2），650（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₅Cl₂F₆N₃0・2HCl・H₂0 計算値 C 50.22，H 5.30，N 5.67 実測値 C 50.25，H 5.60，N 5.32 （５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［３−（４，１’−ビピペリジン−１ −イル）プロピル］ピペラジン三塩酸塩 mp：〉200℃ IR（ヌジョール）:3300,2700-2400,1630,1450 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）:1.60-3.90（34H,m）,6.90-8.30（6H,m）質量分析（FAB）：693（M+1），695（遊離化合物）元素分析：C₃₃H₄₀C1₂F₆N₄O・3HCl 計算値 C 49.36，H 5.40，N 6.98 実測値 C 49.81，H 5.75，N 6.75実施例５４（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン（１４１ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）により室温で２ないし３気圧にて水素化した。触媒を濾去後、減圧下に濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン−メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−モルホリノブチル）ピペラジン二塩酸塩（１０６ｍｇ）を得た。 mp：279℃ IR（ヌジョール）：3300，2700-2400，1645，1500，1445，1370, 1270,1170cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）： 1.70-5.22（31H,m）,6.56-8.28（6H, m），11.00-11.40（2H，m）質量分析（APCI）：586（M+1）（遊離化合物）実施例５５下記の化合物を実施例５４と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（５−モルホリノペンチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3400-3200,2700-2400，1640，1430cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.50-5.20（27H,m）,6.60-8.30（8H, m），10.80-11.50（3H，m）質量分析： 611 （M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₆F₆N₄O₂・2HCl-1・3H₂O 計算値 C 52.67，H 5.79，N 7.92 実測値 C 52.66，H 6.13，N 7.76実施例５６（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（５−モルホリノ−３−ペンチニル）ピペラジン（２００ｍｇ）の溶液を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（５−モルホリノ−３−ペンチニル）ピペラジン二塩酸塩を得た。 IR（ニート）：3700-3100，2920，2750-2250，1635，1500, 1430，1275,1170，1120cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）：2.05-2.20（6H,m）,2.75-5.15（23H, m），6.65-8.28（6H，m），11.60-12.20（2H，m）質量分析： 596（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₅F₆N₃O₂・2HC1・1.5H₂O 計算値 C 53.53，H 5.80，N 6.04 実測値 C 53.47，H 6.14，N 5.91実施例５７（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジンフマル酸塩（９．１３ｇ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍｌ）とジクロロメタン（６５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。上記の方法で得られた（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン、炭酸カリウム（３．６０ｇ）と１，４−ジクロロ−２−ブチン（１．９ｍｌ）のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（７２ｍｌ）中の混合物を室温で４．５時間攪拌した。混合物を水（３６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を、トルエン−酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−クロロ−２−ブチニル）ピベラジン（4．８６g）を得た。 IR（ニート）： 1706,1635,1503,1275,1125cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 2.05-5.20（19H,m）,6.60-7.84（6H,m）質量分析（APCI）：531 （M+1）実施例５８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−クロロ−２−ブチニル）ピペラジン（０．４９ｇ）、３−メチルモルホリン塩酸塩（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ）とヨウ化カリウム（１０ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３−メチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．２８ｇ）を得た。 mp： 150-160℃ IR（ヌジョール）:3300，2700-2400，1650，1430 cm^-1 NMR（DMS0-d₆，6）： 1.20-5.22（29H，m），6.60-8.20（6H, m），12.20-12.40（2H，m）質量分析（APCI）：596（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₅F₆N₃O₂・2HCl・1.7H₂O 計算値 C 53.25，H 5.82，N 6.01 実測値 C 53.28，H 5.97，N 5.80実施例５９下記の化合物を実施例５８と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（２−メトキシメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 150-165℃ IR（ヌジョール）:3300，2700-2400，1640，1430 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-5.22（28H,m）,3.25（3H,s）, 6.50-8.20（6H，m），12.20-12.40（2H，m）質量分析（APCI）：626（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₇F₆N₃O₃・2HCl-H₂O 計算値 C 53.64，H 5.77，N 5.86 実測値 C 53.60，H 5.94，N 5.67 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（２−フルオロメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 175-180℃ IR（ヌジョール）:3300，2700-2400，1635，1500 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）:2.00-5.22（28H,m）,6.50-8.20（6H,m）質量分析（APCI）: 614（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₄F₇N₃O₂・2HCl-H₂O 計算値 C 52.85，H 5.44，N 5.96 実測値 C 52.82，H 5.45，N 5.74 （３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 180-190℃ IR（ヌジョール）:3300，2700-2400，1635 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.30-1.40（6H,m）,2.00-5.22（25H, m），6.60-8.20（6H，m），12.05-12.20（2H，m）質量分析（APCI）：610（M+1H）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₇F₆N₃O₂・2HC1・2.5H₂O 計算値 C 52.82，H 6.09，N 5.68 実測値 C 52.84，H 5.89，N 5.78 （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 195-197℃ IR（ヌジョール）:3450，2700-2400，1640，1450 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-5.22（28H,m）,3.32（3H,s）, 6.50-8.20（6H，m），11.50-11.70（2H，m）質量分析（APCI）：610（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₇F₆N₃O₂・2HC・2H₂O 計算値 C 53.49，H 6.03，N 5.85 実測値 C 53.66，H 5.73，N 5.82 （５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（３−メトキシメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 140-155℃ IR（ヌジョール）:3300，2700-2400，1635，1440 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-5.22（28H,m）,3.32（3H，s）, 6.50-8.20（6H，m) 質量分析（APCI）: 626（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₇F₆N₃O₃・2HCl 計算値 C 52.32，H 5.90，N 5.72 実測値 C 52.35，H 6.11，N 5.43実施例６０（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（０．３８ｇ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ）、３−（３−ピリジル）−２−プロピニルクロライド塩酸塩（１．９ｍｌ）と少量のヨウ化カリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラジン二塩酸塩（０．２６ｇ）を得た。 mp： 140-150℃ IR（ヌジョール）:3300,2700-2４0０，1630，1450 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）：2.00-5.22（17H,m）,6.50-8.20（8H, m），8.70-8.85（2H，m）質量分析（APCI）：560（M+1)（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₂₇F₆N₃O・2HCl・2.8H₂O 計算値 C 52.76，H 5.11，N 6.15 実測値 C 52.74，H 4.96，N 6.05実施例６１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（３００ｍｇ）、チオモルホリン（０．０５４ｍｌ）と粉末炭酸カリウム（１００ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を５０℃で１０時間加熱した。さらに炭酸カリウム（１００ｍｇ）とチオモルホリン（０．０５４ｍｌ）を加え、生じた混合物を同温でさらに加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０．６ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−（（Ｅ）−４−チオモルホリノ−２ −ブテニル）ピペラジン二塩酸塩（1９０ｍg）を得た。 mp：〉230℃ IR（ヌジョール）：3650-3100,2410,1640,1274,1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.55-5.30（21H,m）,6.00-6.30（2H, m），7.00-8.20（10H）質量分析： 622（M+1）（遊離化合物）実施例６２下記の化合物を実施例６１と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 mp：〉230℃ IR（ヌジョール）：3600-3100,2450,1639,1273,1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.80-5.30（21H,m）,6.10-6.30（2H, m），7.00-8.25（10H，m）質量分析： 606（M+1）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−チオモルホリノ−２− ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 mp：＞230℃ IR（ヌジョール）：3600-3100,2450,1642,1274,1130cm^-1 NMR（DMSO-d6,δ）： 2.10-5.10（27H,m）,5.90-6.30（2H, m），6.65-7.05（3H，m），7.57（2H，s），8.05（1H，s）質量分析： 600（M+1）（遊離化合物）実施例６３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（４５０ｍｇ）、３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（１３０ｍg）と粉末炭酸カリウム（３５０ｍｇ）の無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を環流温度で３時間加熱した。さらに炭酸カリウム（３５０ｍｇ）と３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩（１３０ｍｇ）を加え、生じた混合物を環流温度でさらに加熱した。６時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノール（５０：１）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４ −［（Ｅ）−４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩（３７０ｍｇ）を得た。 mp：＞230℃ IR（ヌジョール）:3400，2450，1639，1274，1130 cｍ^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.34-1.40（6H,m）,2.10-2.18（6H, m），2.70-5.20（19H，m），6.10-6.30（2H，m），6.65-8.30（6H，m ）， 11.20-12.00（2H，m）質量分析： 612（M+1）（遊離化合物）実施例６４（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（１．０ｇ）、（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（０．３１ｍｌ）と粉末炭酸カリウム（０．４ｇ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の混合物を５０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル］ピペラジン（０．５３ｇ）を油状物として得た。 IR（ニート）：3460,1638,1272,1125,900cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）：2.00-5.20（19H,m）,5.75-6.00（2H, m)，6.60-8.00（6H，m）質量分析： 533（M+1）実施例６５下記の化合物を実施例６４と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニル］ピペラジン IR（ニート）： 1637,1273，1128,900cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 2.05-5.20(13H,m),5.80-6.00(2H, m)，7.10-8.10（IOH，m) 質量分析.: 555(M＋1)実施例６６（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン（１５０ｍｇ）、４−アミノモルホリン（３６ｍｇ）とトリエチルアミン（５２ｍｇ）の無水メタノール（５ｍｌ）中の混合物を２時間環流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状生成物を得て、これを酢酸エチル中の４N塩化水素溶液（０．５ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（モルホリノアミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩（５８ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）:3300，2500，1630，1420，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.00-5.24（23H,m）,6.60-8.28（8H, m），10.94（1H，s），11.50（1H，br s）質量分析： 598（M+1）（遊離化合物）実施例６７下記の化合物を実施例６６と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［3，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3350，2600，1640，1280，1175，1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.55（6H,m）,2.52-5.20（19H,m）, 6.60-8.24（8H，m），10.95（1H，ｓ）質量分析： 597（M+1）（遊離化合物）（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3350，2600，1640，1280 cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）： 1.20（6H,m）,2.08-5.20（21H,m）, 6.63-8.33（8H，m），10.94（1H，s）質量分析： 611（M+1）（遊離化合物）（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（１−イミダゾリル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3350，2700，2575，1640，1430，1280，1170, 1130cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）：2.04-5.20（13H,m）,2.09（3H,s）, 2.18（3H，s），6.55-8.22（8H，m），9.29（1H，s）質量分析： 539（M+1）（遊離化合物）（４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（モルホリノアミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3350，2550，1640，1430，1280 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.97-5.14（23H,m）,2.10（3H,s）, 2.18（3H，s），6.64-8.24（6H，m），10.92（1H，br s）質量分析： 587（M+1）（遊離化合物）（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（３−ピリジルメチルアミノ）エチル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ヌジョール）：3400，2600，1640，1430，1280，1170, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.07-5.20（13H,m）,2.10（3H,s）, 2.18（3H，s），4.50（2H，s），6.60-9.09（1OH，m），10.32（1H，br s) 質量分析： 579（M+1）（遊離化合物）（６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ホモモルホリノエチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3400,2600,2450,1640,1430,1280cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.04-5.17（23H,m）,2.10（3H,s）, 2.18（3H，s），6.62-8.26（6H，m）質量分析： 572（M+1）（遊離化合物）（７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（３−ホモモルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3400，2600，1635，1430，1280 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.73-5.20（25H,m）,2.10（3H,s）, 2.18（3H，s），6.62-8.24（6H，m）質量分析： 586（M+1）（遊離化合物）（８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−ホモモルホリノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3300，2650，1640，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.90-5.23（25H,m）,6.62-8.34（8H, m），10.95（1H，s）質量分析： 597(M＋1)（遊離化合物）（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［３−（４−アセチルピペリジノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3350，2650，1700，1630，1275 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.69-5.21（24H,m）,2.16（3H,s）, 6.97-8.36（6H，m）質量分析： 652（M）（遊離化合物）（１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（４−アセチルピペリジノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3425,3375,2500,1705,1640,1275cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.67-5.20（24H,m）,2.16（6H,s）, 2.18（3H，s），6.62-8.25（6H，m），10.60（1H，br s），11.49（1 H,br s）質量分析： 612(M＋1)（遊離化合物）（１１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3350，2600，1630，1270 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,δ)： 2.14-5.16（21H,m）, 6.93-8.27（6H，m）質量分析： 598（M）（遊離化合物）（１２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［３−（４−メトキシピペリジノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:3300，2550，1625，1270 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.57-5.20（24H,m）,3.27（3H,s）, 6.60-8.28（8H，m），10.95（1H，s）質量分析： 611 （M+1）（遊離化合物）（１３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−N−メチルアミノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp：222℃（分解） IR（ヌジョール）:3380，2400,1644，1275，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.0-2.3（7H,m）,2.88（3H,s）,3.33 (3H，s），2.3-5.3（18H，m），6.6-8.3（6H，m）質量分析： 560（M+1）（遊離化合物）（１４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（へキサメチレンイミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3400，2600，1640，1430，1280cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.49-5.20（27H,m）,2.10（3H,s）, 2.19（3H，s），6.67-8.23（6H，m）質量分析： 584（M+1）（遊離化合物）（１５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（４−ピリジルメチルアミノ）エチル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ニート）：3400，2600，1640，1430，1280，1175, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.10（3H，s）,2.18（3H,s）,2.64- 5.20（13H，m），4.16（2H，s），6.40-8.97（10H，m）質量分析： 579（M+1）（遊離化合物）（１６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（１，２，４−トリアゾール −３−イルアミノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3075，2700，1675，1640，1430，1280，1170, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.05-5.20（15H,m）,2.09（3H，s）, 2.18（3H，s），6.60-8.34（9H，m）質量分析： 569（M+1）（遊離化合物）実施例６８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン（３００ｍｇ）、４−チオモルホリノ−２−ブチニルクロライド塩酸塩（１７０ｍｇ）と粉末炭酸カリウム（２１０ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ）の存在下に７．５時間環流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルとメタノールの混合物（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（０．６ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩（３００ｍｇ）を得た。 mp： 152-156℃ IR（ヌジョール）:3350，2500，1637，1275，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.70-5.30（21H,m）, 7.00-8.20（10H，m）質量分析： 620（M+1）（遊離化合物）実施例６９（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−クロロ−２−ブチニル）ピペラジン（２００ｍｇ）、１−シクロヘキシルピペラジン（６３ｍｇ）と粉末炭酸カリウム（２１０ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。さらに１−シクロヘキシルピペラジン（２５ｍｇ）を加え、２時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（３０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（０．６ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−ブチニル］ピペラジン三塩酸塩（２２０ｍｇ）を得た。 mp： 175-190℃ IR（ヌジョール）：3370，2750-1920，1635，1276，1126cm^-1 NMR（DMSO-d6,δ）:1.02-5.20（38H,m）,6.60-8.30（6H,m）質量分析： 664（M+1）（遊離化合物）実施例７０炭酸カリウム（１８７ｍｇ）と２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８１ｍｇ）を（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ１）中の溶液に室温で攪拌しながら加えた。２時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、酢酸エチルとトルエンの混合物（１：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３, ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（２−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩（１２３ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）:3360，2560，1640，1278，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.0-2.3（10H,m）,2.6-5.8（9H,m）, 6.6-8.7（10H，m）質量分析： 536（M+1）（遊離化合物）実施例７１リンドラー触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ₃−Ｐｂ（ＯＡｃ）２）（４０ｍｇ）を（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ− インドール−３−イルメチル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジンのメタノール（８ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気中２５℃で２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた残留物を、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、物質を得て、これを酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［（Ｚ）−４−モルホリノ−２− ブテニル］ピペラジン二塩酸塩（１０４ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：3700-3150，2750-2300，1635，1275，1170, 1120cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）： 3.00-4.10（21H,m）,6.05-6.35（2H, m），6.80-8.10（8H，m），10.72（1H，s）質量分析： 595（M+1）（遊離化合物）実施例７２下記の化合物を実施例７１と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｚ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 mp：243-246℃ IR（ヌジョール）：3600-3150，2600-2300，1645，1275，1170, 1130cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.10-2.20（6H,m）,3.O-4.2（21H, m），6.05-6.35（2H，m），6.80-7.10（3H，m），7.60（2H，s），8.09 （1H，s）この化合物のＮＭＲスペクトルを９０℃で測定した。質量分析： 584（M+1）（遊離化合物）実施例７３（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジンのメタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ−炭素（５０ｍｇ）の存在下に室温で水素化した。反応完了（１時間２０分）後、反応混合物をを濾過し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、物質を得て、これを酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（４−モルホリノブチル）ピペラジン二塩酸塩（１６５．１ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：3700-3150，2720-2450，1635，1275，1180- 1080cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.70-2.00（4H,m）,2.95-5.20（21H, m），6.60-8.25（8H，m），10.95（1H，s），11.10-11.80（2H，m）質量分析： 597（M+1）（遊離化合物）実施例７４下記の化合物を実施例７３と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（５−モルホリノペンチル）ピペラジン二塩酸塩 mp：235-238℃ IR（ヌジョール）：3500-3100，2600，1630，1270，1180-1060cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.2-2.0（6H,m）,2.0-2.5（8H,m）, 2.6-5.2（19H，m），6.6-8.3（6H，m），11.26（2H，m）質量分析： 600（M+1）（遊離化合物）実施例７５（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン（２００ｍｇ）と炭酸カリウム（1８７ｍg）を、（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニルクロライド塩酸塩（１０５ｍｇ）とアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を環流温度で攪拌しながら加熱した。１６時間後、減圧下に反応混合物から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、油状物を得て、これを、ジクロロメタン−メタノール（５０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、物質を得て、これを酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（０．２ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩（１９４ｍｇ）を得た。 mp： 236-242℃ IR（ヌジヨール）：3350，2900，1645，1275，1185，1170, 1135cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.16（3H，s）,2.20（3H,s）,2.60− 4.80（19H，m），3.91（4H，t，J=4.8Hz），6.04-6.40（2H，m），6. 74−7.15（3H，m），7.61（2H，s），8.08（1H，s）この化合物のＮＭＲスペクトルを９０℃で測定した。質量分析： 584（M+1）（遊離化合物）実施例７６下記の化合物を実施例７５と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 123-128℃ IR（ヌジョール）：3350，2750-2000，1655，1635，1275，1175, 1125cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）：2.60-5.00（17H,m）,3.89（4H,t, J=4.8Hz），6.00-6.40（2H，m），6.70-7.50（5H，m），7.80（2H，s ）, 8.03（1H，s），10.74（1H，s）この化合物のＮＭＲスペクトルを９０℃で測定した。質量分析： 595（M+1）（遊離化合物）実施例７７窒素雰囲気下にある（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．２ｇ）と１−メチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の攪拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ）を室温で加えた。４時間後、減圧下に反応混合物から溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３− イルメチル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩（１５４ｍｇ）を得た。 mp： 122-136℃ IR（ヌジョール）：3350，2750-2000，1655，1640，1275，1175, 1125cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.80-5.20（14H,m）,6.50-8.30（10H, m），10.90（1H，s），11.40-11.90（1H，br s）質量分析： 550（M+1）（遊離化合物）実施例７８（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチル］ピペラジン（２００ｍｇ）、２−エトキシエチルアミン（０．０４４ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０９８ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を１．５時間環流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状生成物を得て、これを酢酸エチル溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（２−エトキシエチルアミノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩（６４．５ｍｇ）を得た。 IR（ニート）：3400，2650，1640，1430，1280，1170，1150, 900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.63（3H,m）,2.0-2.30（6H,m）, 2.6-5.3（20H，m），6.6-8.3（6H，m），9.2-9.６(1H，br s），11.2 - -11.8(1H，br s）質量分析： 560（M+1）（遊離化合物）製造例８Ｎ−（第三級ブチルカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（５．２５ｇ）、Ｎ-ベンジルグリシンベンジルエステル塩酸塩（５．４１ｇ）とトリエチルアミン（９．０４ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（５．２１ｇ）を室温で加え、混合物を２．５時間攪拌した。減圧下に混合物から溶媒を留去し、生じた残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（９．６２ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）:3350，1735，1680，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）： 1.24，1.30（9H,2s）,2.70-2.90（2H, m），3.85-4.80（5H，m），5.12（2H，d，J:3.2Hz），6.95-7.45（14 H, m）質量分析： 521 （M+1）製造例９（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（９．４８ｇ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）中の氷***液に、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（５４．６ｍｌ）を加えた。混合物を同温で１５分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、生じた残留物に過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を５０℃近くに数分間加温し、生じた沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空中で乾燥して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（５．００ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）:3200，3050，1665，1220 cm^-1 NMR（DMSO-d6，δ）：2.80（1H,d,J:17.3Hz）,2.88（1H, dd，J=13.7Hz，4.7Hz），3.15（1H，dd，J=13.7Hz，4.1Hz），3.53 （1H，d，J=17.3Hz），4.15（1H，d，J=14.4Hz），4.26（1H，m），4 .63 （1H，d，J=14.4Hz），6.80-7.40（9H，m），8.33（1H，br s）質量分析： 313（M+1）製造例１０水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（９１ｍｌ）中の氷冷却懸濁液に、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（４．９５ｇ）を少しずつ加えた。混合物を同温で１５分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、生じた残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を５０℃近くで数分間加温し、生じた沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空中で乾燥して、（３Ｒ）−１−ベンジル-３−（４ −フルオロベンジル）ピペラジン（４．６０ｇ）を油状物として得た。 IR（ニート）：3300,1215cm^-1 NMR(DMSO-d6，δ)： 1.90（2H,m）,2.45-2.90（5H,m）, 3.30-3.45（4H，m），6.95-7.35（9H，m）質量分析： 285（M+1）製造例１１（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（７．９２ｇ）、蟻酸アンモニウム（２．３８ｇ）と１０％パラジウム炭（０．７９ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合溶媒中の混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１．５時を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水と食塩水とで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、（２Ｒ）−１−［３ ,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（６．０４ｇ）を油状物として得た。 IR（ニート）：3300，1630，1150cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.55-3.80（8H,m）,4.25（1H,m）, 6.90-7.50（5H，m），7.64（1H，br s），8.13（1H，br s）質量分析： 435（M+1）製造例１２下記の化合物を製造例８と同様にして製造した。（１）（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２− （第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド IR（ニート）：3300,1740,1700,1650,1240cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.27，1.31（9H,2s）,2.76（2H,m）, 3.69，3.70（3H，2s），3.95-4.90（5H，m），5.13（2H，d，J=4.9Hz ）, 6.70-7.36（14H，m）質量分析： 533（M+1）（２）（２Ｒ）−Ｎ−べンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２− （第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパンアミド IR（ヌジョール）:3350，1735，1720，1670，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.19,1.27（9H,2s）,2.90（2H,m）, 4.00-4.75（5H，m），5.12（2H，s），7.10-7.60（15H，m）質量分析： 571 （M+1）（３）（２Ｒ）−Ｎ−べンジル−Ｎ−べンジルオキシカルボニルメチル−２− （第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−ナフチル）プロパンアミド IR（ニート）：3300，2970，1740，1700，1645cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.18，1.26（9H,2s）,3.20-3.50（2H, m），3.90-5.20（7H，m），7.10-8.10（17H，m）質量分析： 553（M+1）製造例１３下記の化合物を製造例９と同様にして製造した。（１）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジル）ピペラジン− ２，５−ジオン IR（ヌジョール）:3250，1680，1640，1245 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.60（1H,d,J=17.2Hz）,2.80（1H, dd，J:13.6Hz，4.7Hz），3.09（1H，dd，J=13.6Hz，3.8Hz），3.46 （1H，d，J=17.2Hz），3.67（3H，s），4.11（1H，d，J=14.4Hz），4 .22 （1H，br s)，4.65（1H，d，J:14.4Hz），6.63（2H，d，J=8.7Hz）, 6.93（2H，d，J=8.7Hz），7.10-7.40（5H，m），8.30（1H，br s）質量分析： 325(M＋1) （２）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン IR（ヌジョール）:3250，1680，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.85（1H,d,J:17.4Hz）,3.00（1H, dd，J=13.4Hz，4.8Hz），3.25（1H，dd，J=13.4Hz，4.4Hz），3.59 （1H，d，J=17.4Hz），4.08（1H，d，J=14.4Hz），4.35（1H，br s） , 4.74（1H，d，J=14.4Hz），7.00-7.15（2H，m），7.25-7.35（5H，m ）, 7.48（2H，d，J=8.1Hz），8.41（1H，s）質量分析：363（M+1）（３）（３Ｒ）−１−ベンジル-３−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２，５−ジオン IR（ヌジョール）:3250，1685，1655 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.92（1H,d,J=17.2Hz）,3.40-3.65 (3H，m），4.31（3H，s），7.03（2H，m），7.29（5H，m），7.54（2 H, m），7.82（1H，dd，J:6.5Hz，3.0Hz），7.94（1H，m），8.14（1H， m）, 8.31（1H，d，J:3.OHz）質量分析： 345（M+1）製造例１４下記の化合物を製造例１０と同様にして製造した。（１）（３Ｒ）−１−べンジル-３−（４−メトキシベンジル）ピペラジン IR（ニート）：3250,1240cm^-1 NMR（DMSO-d₆，6）： 1.60-2.00（4H,m）,2.40-2.90（5H, m），3.30-3.50（2H，m），3.70（3H，s），6.81（2H，d，J=8.6Hz） , 7.07（2H，d，J=8.6Hz），7.15-7.40（6H，m）質量分析： 297（M+1）（２）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン IR（ニート）：3250,2925,2800,1320cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.72（1H,t,J:10.0Hz）,1.91（1H, m），2.55-2.95（6H，m），3.30-3.50（3H，m），7.15-7.35（6H，m ）， 7.40（2H，d，J=8.0Hz），7.60（2H，d，J=8.0Hz）質量分析： 335（M+1）（３）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（１−ナフチルメチル）ピペラジン IR（ニート）：3300,3050,2925,2800cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： l.75-2.05（2H,m）,2.50-3.60（9H, m），7.10-7.65（9H，m），7.77（1H，d，J:7.9Hz），7.90（1H，m） , 8.12（1H，dd，J=7.1Hz，2.3Hz）質量分析： 317（M+1）製造例１５下記の化合物を製造例１１と同様にして製造した。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（４−メトキシベンジル）ピペラジン IR（ニート）：3300,1630,1280cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.40-3.55（9H,m）,3.72（3H,s）, 6.70-8.45（7H，m）質量分析： 447（M+1）（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.60-3.70（9H,m）,7.15-7.40（2H, m），7.50-7.75（4H，m），8.12（1H，s）質量分析： 485（M+1）（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１−ナフチルメチル）ピペラジン IR（ニート）：3340,3050,2950,2825,1630cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）:2.50-4.30（9H,m）,7.10-8.55（10H,m）質量分析： 467（M+1）製造例１６１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（２．０ｇ）とホスホノ酢酸トリエチル（４．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を氷冷却下に攪拌した。数分後、混合物に水素化ナトリウム（１. ０９ｇ、鉱油中６０％）を加え、同温で１時間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸エチルを得た。 IR（ヌジョール）:2975，1700，1635 cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）： 1.32（3H,t,J=7.1Hz）,4.23（2H,q, J=7.1Hz），6.16（1H，d，J=16.OHz），7.54（1H，s），7.55（1H，d , J=16.OHz），7.69（1H，s）質量分析：181（M+1）製造例１７２−（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸塩（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（０．２ｇ）により２気圧の水素雰囲気下に室温で水素化した。触媒をセライル−４−イル）プロピオン酸エチルを得た。 IR（ニート）：2950,1725cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.24（3H，t，J=7.1Hz（，2.50（2H，t, J=7.5Hz），2.78（2H，t，J=7.5Hz），3.84（3H，s），4.13（2H，q, J=7.1Hz），7.18（1H，s），7.31（1H，s）質量分析： 183（M+1）製造例１８３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（１. ０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の氷***液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２２ｇ）を窒素雰囲気下にて加えた。混合物を３０分間攪拌後、この混合物に水と１５％水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。生じた沈殿物を酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール −４−イル）−１−プロパノールを得た。 IR（ニート）：3300,2930cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.87（2H,m）,2.55（2H,t, J=7.6Hz），3.68（2H，t，J=6.1Hz），3.85（3H，s），7.16（1H，s ）, 7.31（1H，s）質量分析： 141（M+1）製造例１９ドライアイス−アセトン浴で−６５℃以下に冷却した塩化オキサリル（０．３６１ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（０．３８１ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の溶液を効率的に攪拌しながら１０分間かけて加えた。−６５℃以下で２０分後、混合物に３−（１−メチル− １Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパノールのジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を−６５℃以下で１０分間かけて加え、混合物を同温で２０分間、−４５ないし−４０℃で３０分間攪拌した。この混合物にトリエチルアミンを１０分間かけて滴下し、次いで１５分間攪拌後、これにＩＮ塩酸溶液を加えた。生じた混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で数回で抽出した。抽出物を減圧濃縮し、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパノールを得た。 IR（ニート）：2925,1720cm^-1 NMR（DMSO-d₆，6）： 2.65-2.90（4H,m）,3.86（3H，s）, 7.17（1H，s），7.32（1H，s），9.80（1H，s）質量分析： 139（M+1）実施例７９３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（４．１３ｇ）とピリジン（０．０４１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍｌ）中の混合物に、塩化オキサリル（３．２５ｇ）を２２ないし３８℃で１５分間かけて加え、混合物を５５ ℃で４時間攪拌した。上記の方法で得られた酸塩化物溶液を（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（４．５１ｇ）とトリエチルアミン（４．８３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中の氷***液に５℃以下で３０分かけて加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（０．８７ｇ）をシロップとして得た。 IR（ニート）： 1740,1150cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-4.40（11H,m）,6.80-7.50（10H, m），7.74（1H，br s），8.13（1H，br）質量分析： 525（M+1）実施例８０下記の化合物を実施例７９と同様にして製造した。（１）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−メトキシベンジル）ピペラジン IR（ニート）： 1740,1640,1270cm^-1 NMR（DMS0-d₆,6）： 1.70-2.40（3H,m）,2.60-3.80（11H, m），6.60-7.60（10H，m），7.65-8.55（2H，m）質量分析： 537（M+1）（２）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン IR（ニート）：2950,2800,1765,1740,1640cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.70-4.30（11H,m）,7.13（1H,d, J=7.8Hz），7.20-7.70（10H，m），8.13（1H，d，J=7.8Hz）質量分析： 575（M+1）（３）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１−ナフチルメチル）ピペラジン IR（ヌジョール）: 1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.00-4.40（11H,m）,7.00-8.55（15H, m）質量分析： 557（M+1）実施例８１下記の化合物を実施例６６と同様にして製造した。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3400,2550,2450,1640,1430,1280,1175, 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，6）： 1.14（6H,m）,2.05-5.24（19H,m）, 2.10（3H，s），2.18（3H，s），6.64-8.24（6H，m）質量分析： 600（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₉F₆N₃O₂・2HC1・2.35H₂O 計算値 C52.08，H6.29，N5.77 実測値 C52.08，H6.44，N5.88 実施例８２下記の化合物を実施例２３と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３− アミノプロピル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ニート）：3600-3100,2800-1950,1270,1125cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）：2.09-5.20（24H,m）,6.60-9.00 （10H，m）質量分析： 593（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₂₁H₃₄F₆N₄O・3HCl・4H₂O 計算値 C48.10，H5.86，N7.24 実測値 C47.89，H5.75，N7.02 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（Ｎ−モルホリノ−２−アミノエチル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3600-3000,2800-2000,1630,1274,1120cm^-1 NMR（DMS0-d₆，δ）:2.02-5.20（28H,m）,6.50-8.30（6H,m）質量分析： 573（M+1）（遊離化合物）元素分析:C₂₈H₃₄F₆N₄O₂・2HCl・9/2H₂O-1/4CH₃CO₂ C₂H₅: 計算値 C46.53，H6.33，N7.48 実測値 C46.64，H6.23，N6.67 （３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（Ｎ−モルホリノ−４−アミノ−２− ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3600-3000,2600-1950，1630，1273，1120cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）:2.10-5.20（28H,m）,6.20-8.30（6H,m）質量分析： 597（M+1）（遊離化合物）（４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［Ｎ−メチル-Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−アミノエチル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ヌジョール）：3600-3100,2700-1950,1630,1275,1122cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.10-5.20（24H,m）,6.60-7.80（6H, m），8.10-8.35（2H，m），8.70-8.95（2H，m）質量分析： 593（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₄F₆N₄0・3HCl・7/2H₂0 計算値 C48.67，H5.80，N7.32 実測値 C48.88，H5.88，N6.79 （５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ−２−ブテニル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ニート）：3600-3100,2800-1950,1630,1274,1124cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 2.09-5.20（22H,m）,6.05-6.25（2H, m），6.60-9.00（10H，m）質量分析： 605（M+1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₄F₆N₄O・3HCl・5H₂O 計算値 C47.80，H5.89，N6.97 実測値 C47.81，H5.53，N6.48 （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−Ｎ−モルホリノ−４−アミノ−２−ブテニル］ビペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3600-3000,2750-1950,1620,1273,1120cm^-l NMR（DMS0-d₆,δ）:2.09-5.20（28H,m）,5.80-8.30（8H,m）質量分析： 599（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₃₆F₆N₄O₂ ^・2HCl・7/2H₂O 計算値 C 49.05，H 6.17，N 7.63 実測値 C 49.15，H 6.16，N 7.41 （７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（２−ナフチルメチル）−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−アミノエチル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ニート）：3600-3100,2800-1950,1630,1273,1120 cm^-1 NMR(DMSO-d₆，δ):2.50-5.20(16H,m),7.00-9.00（14H,m）質量分析： 601 （M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₀F₆N₄O・3HC1・4H₂O 計算値 C 49.15，H ５.28，N 7.16 実測値 C 49.26，H 5.24，N 6.80 （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（Ｎ−モルホリノ−２−アミノエチル）ピペラジンニ塩酸塩 IR（ニート）：3600-3100,2800-1950,1630,1273,1120 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,δ):2.50-5.30(22H,m),7.00-8.20(10H,m) 質量分析： 595（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₃₂F₆N₄O₂・2HCl・11/3H₂O 計算値 C 49.12，H 5.68，N 7.64 実測値 C 49.04，H 5.57，N 7.39 （９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（Ｎ−モルホリノ−３−アミノプロピル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）：3650-3100,2800-1970，1636，1275，1123 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.20-5.30(24H,m),7.00-8.20 (10H,m)，10.60-11.80（3H,m）質量分析： 610（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₄F₆N₄O₂・2HCl・3H₂O 計算値 C 50.62，H 5.75，N 7.62 実測値 C 50.72，H 5.58，N 6.99 （１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（２−ナフチルメチル）−４−［（Ｅ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）− ４−アミノ−２−ブテニル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ヌジョール）：3650-3100,2750-1930,1620,1272,1122 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：3.00-5.30(16H,m),6.00-6.30（2H, m），7.00-9.10（14H,m）質量分析： 627（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₄H₃₂F₆N₄O・3HC1・2H₂O 計算値 C 52.89，H 5.09，N 7.26 実測値 C 52.73，H 5.09，N7.16 （１１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（２−ナフチルメチル）−４−［（Ｅ）−Ｎ−モルホリノ−４−アミノ− ２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3650-3000,2750-1970,1630,1274 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.80-5.30(22H,m),6.15-6.50(2H, m)，7.00-8.25（１0H,m）質量分析： 621 （M＋1）（遊離化合物）（１２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（２−ナフチルメチル）−４−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノプロピル］ピペラジン三塩酸塩 IR（ヌジョール）：3600-3100,2750-1950,1630,1273,1121 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,6):2.20-5.30(18H,m),7.00-9.10（14H,m）質量分析： 615（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₃H₃₂F₆N₄O・3HCl・10/3H₂O 計算値 C 50.56，H 5.36，N 7.15 実測値 C 50.53，H 5.38，N 6.94実施例８３下記の化合物を実施例３５と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（２−ナフチルメチル）−４−（４−ホモモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 IR（ニート）：3400，2500，1640，1430，1280，1175, 1130 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,δ):1.95-5.34(23H,m),7.05-8.20（10H,m）質量分析： 618（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₃H₃₃F₆N₃O₂・2HCl・2.9H₂O 計算値 C 53.37，H 5.53，N 5.66 実測値 C 53.38，H 5.47，N 5.67 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ− ２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 IR（ヌジョール）:2400，1645，1275，1135 cm^-1 NMR（DMS0-d₆,δ）：2.20(3H,s),2.80-5.20(21H,m), 6.00-8.26（8H,m）質量分析： 588（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₃₂F₇N₃O₂・2HCl 計算値 C 52.74，H 5.19，N 6.36 実測値 C 52.39，H 5.20，N 6.29 （３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）べンゾイル］− ２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２− ブテニル］ピペラジン IR（ニート）： 1640,1430,1275,1130 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,δ):1.91-4.93（13H,m）,5.71-8.20（8H,m）質量分析： 537（M＋1）（４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 mp：98-10C NMR（DMSO-d₆，6）：2.O-5.2(25H,m),5.74(1H,b rd), 5.89(1H,br d)，6.6-8.2（6H,m）質量分析： 578（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₁H₃₃F₆N₃O・2HCl・2H₂O 計算値 C 54.23，H 5.73，N 6.12 実測値 C 53.99，H 5.88，N 5.93実施例８４下記の化合物を実施例５０と同様にして得た。（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 18C（分解） IR（ヌジョール）:3350，1630，1125 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,6）： 2.60-4.30(21H,m),6.85-7.25(3H, m)，7.46(2H,br s)，7.75(1H,br s)，8.16（1H,d,J=9.4Hz）質量分析： 588（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₂₈H₂₈F₇N₃0S・2HCl・H₂0 計算値 C 49.56，H 4.75，N 6.19 実測値 C 49.47，H 5.13，N 5.93 （２）（２）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（４−メトキシベンジル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 19C（分解） IR（ヌジョール）:2500，1640，1275 cｍ^-1 NMR(DMSO-d₆,δ):2.60-4.70(24H,m),6.70-8.30(7H,m) 質量分析： 600（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₃₁F₆N₃0₂S・2HCl・1.3H₂0 計算値 C 50.05，H 5.16，N 6.04 実測値 C 50.06，H 5.36，N 5.77 （３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピペラジン二塩酸塩 mp： 17C（分解） IR（ヌジョール）:2400，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.70-5.30(21H,m),7.22(1,d, J=7.7Hz)，7.41（1H,s)，7.50-7.80(4H,m)，8.18（1H,d, J=7.OHz）質量分析： 638（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₂₈F₉N₃OS・2HCl・1.3H₂O 計算値 C 47.46，H 4.48，N 5.73 実測値 C 47.43，H 4.51，N 5.51 （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］− ２−（１−ナフチルメチル）−４−（４−チオモルホリノ−２−ブチニル）ピベラジン二塩酸塩 mp： 1C（分解） IR（ヌジョール）:2500，1635 cm^-1 NMR(DMSO-d₆,δ):2.65-4.80(21H,m),7.10-8.60（10H,m）質量分析： 620（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₂H₃₁F₆N₃OS・2HCl・O.4H₂O 計算値 C 54.92，H 4.87，N 6.00 実測値 C 54.88，H 5.04，N 5.65実施例８５下記の化合物を実施例５１と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（１−メチル-１Ｈ−ピラゾール−４ −イル）プロピル］ピペラジン塩酸塩 mp： 163-16C IR（ヌジョール）:2550，1635 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.90-2.25(6H,m),3.00-4.00(15H, br)，6.65-8.25（8H,m）質量分析： 567（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₂₉H₃₂F₆N₄O・HCl・H₂O 計算値 C 56.08，H 5.68，N 9.02 実測値 C 56.44，H 5.76，N 8.98実施例８６下記の化合物を実施例６１と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブテニル］ピペラジン二塩酸塩 mp：21C（分解） IR（ヌジョール）：3660-3300，2700-2300，1640，1445，1430, 1370,1270 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.30-1.50(6H,m),2.85-5.25(19H, m)，6.05-6.30（2H,m），6.65-8.25(8H,m)，10.97(1H,brs), 11.40-12.20（2H,m）質量分析： 623（M＋1）（遊離化合物）実施例８７下記の化合物を実施例５４と同様にして得た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 mp： 163-16C IR（ヌジョール）：3600-3300，2700-2300，1635，1445，1430, 1370,1280 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.92-5.22(29H,m),6.56-8.28(6H, m)，11.43（2H,brs）質量分析： 564（M＋1）（遊離化合物）元素分析：C₃₀H₃₁F₆N₃O・2HCl・2.4H₂O 計算値 C 53.01，H 5.60，N 6.18 実測値 C 53.04，H 5.98，N 5.77

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０３ 31/5375 31/535 ６０５ 31/541 31/54 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４１Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４１ 401/12 ２４１ 401/12 ２４１ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９２４１２４１ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９２２３２２３２３１２３１２３３２３３２４１２４１ 403/14 ２０９ 403/14 ２０９ 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (31)優先権主張番号ＰＯ２６８３ (32)優先日平成８年９月30日(1996．9．30) (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＵＳ (72)発明者重永信次兵庫県神戸市須磨区横尾７―３―75―103 (72)発明者松田博大阪府大阪市東淀川区豊里２―11―63― 306 (72)発明者寺坂忠嗣大阪府池田市畑４―14―17

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｙは結合または低級アルキレン基、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ²はアリール基またはインドリル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴はクロロ（低級）アルケニル基；クロロ（低級）アルキニル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基；低級アルカノイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノカルボニルまたはニトロを有していてもよいフェニル（低級）アルキル基；低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル基；低級アルカノイルベンゾイル基；低級アルキル、塩素またはジ（低級）アルキルアミノを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ハロゲンおよび低級アルキルを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ジハロベンゾイル（低級）アルキル基；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基；（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；（低級）アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；（低級）アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルケニル基、飽和複素環（低級）アルキニル基、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩。２．Ｙが低級アルキレン基、Ｒ¹が、１ないし３個のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを有していてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｒ²がＣ₆−Ｃ₁₀アリール基またはインドリル基であって、その各々は、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｒ³が水素、Ｒ⁴がクロロ（低級）アルケニル基；クロロ（低級）アルキニル基; ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基；低級アルカノイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノカルボニルまたはニトロを有していてもよいフェニル（低級）アルキル基低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル；低級アルカノイルベンゾイル；低級アルキル、塩素またはジ（低級）アルキルアミノを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ハロゲンおよび低級アルキルを有するベンゾイル（低級）アルキル基; ジハロベンゾイル（低級）アルキル基；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基；（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；低級アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基、１，２，３，６-テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルケニル基、飽和複素環（低級）アルキニル基、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基［「飽和複素環部分」は、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；または式で表される飽和複素環基である。］であって、その各々は、シクロ（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、ハロゲン、らなる群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、である請求項１に記載の化合物。３．Ｙが低級アルキレン基、Ｒ¹が、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを１ないし２個有していてもよいフェニル基、Ｒ²がフェニル基、ナフチル基またはインドリル基であって、その各々は、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を１ないし２個有していてもよい、Ｒ³が水素、Ｒ⁴がクロロ（低級）アルケニル基；クロロ（低級）アルキニル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基；低級アルカノイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノカルボニルまたはニトロを有していてもよいフェニル（低級）アルキル基；低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル基；低級アルカノイルベンゾイル基；低級アルキル、塩素またはジ（低級）アルキルアミノを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ハロゲンおよび低級アルキルを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ジハロベンゾイル（低級）アルキル基；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ-４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基；（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；低級アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基、１，２，３，６-テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルケニル基、飽和複素環（低級）アルキニル基、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基［「飽和複素環部分」は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、へキサメチレンイミノ、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニルまたは３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルである。］であって、その各々は、シクロ（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、なる群より選ばれる置換基を１または２個有していてもよい、である請求項２に記載の化合物。４．Ｙが低級アルキレン基、Ｒ¹が、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルを１または２個有していてもよいフェニル基、Ｒ²が、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を１または２個有していてもよいフェニル基；ナフチル基またはインドリル基、Ｒ³が水素、Ｒ⁴が（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；低級アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基；１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基；または４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、である請求項３に記載の化合物。５．Ｙが低級アルキレン基、Ｒ¹が、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを１または２個有していてもよいフェニル基、Ｒ²が、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を１または２個有していてもよいフェニル基；ナフチル基またはインドリル基、Ｒ³が水素、Ｒ⁴が、低級アルキルを１または２個有していてもよいモルホリニル（低級）アルキル基；ホモモルホリニル（低級）アルキル基；チオモルホリニル（低級）アルキル基；（ヘキサメチレンイミノ）（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）（低級）アルキル基；フェニルまたはシクロ（低級）アルキルを有していてもよいピペラジニル（低級）アルキル基；１または２個の低級アルキルを有していてもよいモルホリニル（低級）アルケニル基；低級アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを１または２個有してもよいモルホリニル（低級）アルキニル基；チオモルホリニル（低級）アルケニル基；チオモルホリニル（低級）アルキニル基；低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいピロリジニル（低級）アルキニル基：シクロ（低級）アルキルを有していてもよいピペラジニル（低級）アルキニル基；モルホリニルアミノ（低級）アルキル基；モルホリニルアミノ（低級）アルケニル基；モルホリニルアミノ（低級）アルキニル基；［スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］（低級）アルキル基；フェニル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ピペリジルまたはオキソを有するピペリジル（低級）アルキル基；またはフェニルおよびシアノを有するピペリジル（低級）アルキル基、である請求項３に記載の化合物。６．Ｙが低級アルキレン基、Ｒ¹が、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルを１または２個有していてもよいフェニル基、Ｒ²が、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を１または２個有していてもよいフェニル基、ナフチル基またはインドリル基、Ｒ³が水素、Ｒ⁴が、メチルを１または２個有していてもよいモルホリニル（低級）アルキル基：ホモモルホリニル（低級）アルキル基；チオモルホリニル（低級）アルキル基；（ヘキサメチレンイミノ）（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）（低級）アルキル基；フェニルまたはシクロヘキシルを有するピペラジニル（低級）アルキル基；１または２個のメチルを有していてもよいモルホリニル（低級）アルケニル基；メチル、メトキシメチルまたはフルオロメチルを１または２個有してもよいモルホリニル（低級）アルキニル基；チオモルホリニル（低級）アルケニル基；チオモルホリニル（低級）アルキニル基；メトキシメチルを有していてもよいピロリジニル（低級）アルキニル基；シクロヘキシルを有していてもよいピペラジニル（低級）アルキニル基；モルホリニルアミノ（低級）アルキル基；モルホリニルアミノ（低級）アルケニル基；モルホリニルアミノ（低級）アルキニル基；［スピロ［インダン-１，４’−ピペリジン］−１’−イル］（低級）アルキル基；フェニル、メトキシ、アセチル、ピペリジルまたはオキソを有するピペリジル（低級）アルキル基；またはフェニルおよびシアノを有するピペリジル（低級）アルキル基、である請求項５に記載の化合物。７．Ｙがメチレン基、Ｒ¹がビス（トリフルオロメチル）フェニル基、Ｒ²がフェニル基またはナフチル基であって、その各々はメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフッ素からなる群より選ばれる適当な置換基を１または２個有していてもよい、またはインドリル基Ｒ³が水素、Ｒ⁴がチオモルホリニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；メチルを１または２個有していてもよいモルホリニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル基；メチル、メトキシメチルまたはフルオロメチルを１または２個有していてもよいモルホリニル（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル基；またはモルホリニルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、である請求項６に記載の化合物。８．（１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−（３−チオモルホリノプロピル）ピペラジン、（２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）−２−（２−ナフチルメチル）ピペランン、（３）（２Ｒ）−４−（４−モルホリノ−２−ブチニル）−１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン、（４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［３−（モルホリノアミノ）プロピル］ピペラジンおよび（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ −２−（３，４−ジメチルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニル］ピペラジン、からなる群より選ばれる請求項７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。９．式［式中、Ｙは結合または低級アルキレン基、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ²はアリール基またはインドリル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴はクロロ（低級）アルケニル基；クロロ（低級）アルキニル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキルアミノ（低級）アルケニル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；トリアゾリルアミノ（低級）アルキル基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；低級アルキルスルホニルオキシ（低級）アルキル基；低級アルカノイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノカルボニルまたはニトロを有していてもよいフェニル（低級）アルキル基；低級アルコキシフェニル（低級）アルキルカルボニル基；低級アルカノイルベンゾイル基；低級アルキル、塩素またはジ（低級）アルキルアミノを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ハロゲンおよび低級アルキルを有するベンゾイル（低級）アルキル基；ジハロベンゾイル（低級）アルキル基；ジ（低級）アルキルベンゾイル（低級）アルキル基；３−フルオロベンゾイル（低級）アルキル基；３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル基；４，４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル基；シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニルカルボニル（低級）アルキル基；（２−ピリジル）（低級）アルキル基；（３−ピリジル）プロピル基；（３−ピリジル）（低級）アルキニル基；（低級）アルキルを有していてもよいイミダゾリル（低級）アルキル基；（低級）アルキルを有していてもよいピラゾリル（低級）アルキル基；チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル基；（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニル（低級）アルキル基；またはチエニルカルボニル（低級）アルキル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（低級）アルキル基、１，２，３，６-テトラヒドロピリジル（低級）アルキニル基、１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリル（低級）アルキル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルキル基、飽和複素環（低級）アルケニル基、飽和複素環（低級）アルキニル基、飽和複素環アミノ（低級）アルキル基、飽和複素環アミノ（低級）アルケニル基または飽和複素環アミノ（低級）アルキニル基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩の製造法であって、（１）式で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式Ｗ₁−Ｒ⁴ で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｗ₁は脱離基、をそれぞれ意味する。］を得るか、または、（２）式で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁵は低級アルコキシフェニル（低級）アルキル基または低級アルカノイルフェニル基、をそれぞれ意味する。］を得るか、または、（３）式で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式Ｈ−Ｒ⁶ で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｘは低級アルキレン基、Ｒ⁶は、シクロペンチルまたはハロフェニルを有するピペラジニル基；またはチオモルホリニル基、をそれぞれ意味する。］を得るか、または、（４）式で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付して、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁷はアシルオキシ基、をそれぞれ意味する。］を得るか、または、（５）式で表される化合物またはその塩を、式Ｈ−Ｒ⁸ で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁸はピリジル（低級）アルキルアミノ基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［ピリジル（低級）アルキル］アミノ基；トリアゾリルアミノ；モルホリノアミノ基；低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ基；ビス［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ基；Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−［（低級）アルコキシ（低級）アルキル］アミノ基；イミダゾリル基；ピラゾリル基；または１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル基または飽和複素環基であって、その各々は適当な置換基を有していてもよい、をそれぞれ意味する。］を得るか、または、（６）式で表される化合物またはその塩を還元反応に付して、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りである。］を得るか、または、（７）式で表される化合物またはその塩を、式Ｗ₂−Ｒ⁹ で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩［上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｗ₂は脱離基、Ｒ⁹は低級アルカノイル基、をそれぞれ意味する。］を得ることを特徴とする前記製造法。１０．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。１１．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。１２．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、タキキニン介在性疾患の治療または予防方法。１３．医薬としての使用される請求項１に記載の化合物。１４．請求項１に記載の化合物の、タキキニン介在性疾患の治療または予防のための医薬の製造への使用。