【発明の詳細な説明】
立体選択的方法 発明の背景
強力なエンドセリンアンタゴニストの商業的に実施可能な不斉合成法の開発中
に、主要な中間体である２−アリールオキシカルボン酸の高度に立体選択的な合
成法を開発することが必要になった。キラル補助部として（Ｒ）−パントラクト
ンを使用してＤｕｒｓｔとＫｏｈにより種々の汎用方法が考案されている［Ｋｏ
ｈ，Ｋ．； Ｄｕｒｓｔ，Ｔ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６
８３参照］。ラセミα−ハロ酸のパントラクトンエステルが種々のフェノキシド
にカップリングされている。この方法で７６〜９０％のジアステレオ選択性が得
られており、新規に形成された不斉中心は主に「Ｓ」立体配置である。キラル補
助部として（Ｓ）−乳酸エチルを使用すると「Ｒ」立体配置が得られるが、ジア
ステレオ選択性はパントラクトンに比較して有意に低下する（６０〜７５％）。
［パントラクトン又は乳酸エチルを使用する他のジアステレオ選択的反応につい
ては、（ａ）Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．； Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．； Ｄａｖｉ
ｓ，Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．；
Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ． Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９
，１１１，７６５０、（ｂ）Ｋｏｈ，Ｋ．； Ｂｅｎ，Ｒ．Ｎ．； Ｄｕｒｓｔ
，Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，３７５、（ｃ）
Ｋｏｈ，Ｋ．；Ｂｅｎ，Ｒ．Ｎ．； Ｄｕｒｓｔ，Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４４７３参照］。反応は更に、速度が遅く、収
率が並である。
本発明は、ピロリジンから誘導されるラクタミドをキラル補助部として使用す
る高度に立体選択的なカップリング反応に関する。発明の要約
本発明は、アリールオキシ基によるα−ハロ酸のアルキル化の立体選択性を増
すために式Ｉの化合物等のキラル補助部を使用する２−アリールオキシカルボン
酸の立体選択的合成方法に関する。本発明は更に、キラル補助部として有用な式
：
［式中、Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロ
ヘキシルである］の新規化合物にも関する。本発明の別の側面は、式：
［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート、Ｏトリフラートであり、
Ｒｃはキラル補助部であり、
Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はアリールであり、但しアリールは置換基をもた
ないか又は下記に定義するように置換されたフェニル又はナフチルとして定義さ
れる］の化合物である。発明の詳細な説明
本発明は式：
［式中、*
はステレオジェン中心を表し、
ＲCはキラル補助部であり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又はＲ4、Ｒ5及びＲ6
として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル
として定義され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ9）−を表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−及び−Ｎ（Ｒ12）−であり、
Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又は２個の置換基で
置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、
Ｒ10は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2、
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑ、
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される置換基で置換された
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］２Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7である］の化合物の立体選択的製造方法に関し、該方法
は有機溶媒中、約−６０℃〜約３０℃の温度範囲で約３０分間〜約３０時間、ハ
ロ誘導体：
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート又はＯトリフラート
である）をアリールオキシ誘導体：
［式中、Ｍ＋はＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋又はＮ（Ｒ16）４+であり、Ｒ16はＨ又は
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである］でアルキル化し、キラル補助部をもつアルキル
化誘導体：
を得ることを特徴とする。
本発明は更に式：
［式中、*
はステレオジェン中心を表し、
Ｒcはキラル補助部であり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又
はＲ4、Ｒ5及びＲ6として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェ
ニル又はナフチルとして定義され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ9）−を表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−及び−Ｎ（Ｒ12）−であり、Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又は２個の置換基で
置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ1
−Ｃ6）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）ＮＨＳＯ2Ｒ12であり
Ｒ10は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2、
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑ2
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される一つの置換基で置換
された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）
又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7である］の化合物の製造方法に関し、該方法は、
１）有機溶媒中、約−６０℃〜約３０℃の温度範囲で約３０分間〜約３０時間、
ハロ誘導体：
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート又はＯトリフラート
である）をアリールオキシ誘導体：［式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+、Ｌｉ+又はＮ（Ｒ16）４+であり、Ｒ16はＨ又は（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルである］でアルキル化し、キラル補助部をもつアルキル化誘
導体：
を得る段階と、
２）アルキル化誘導体のキラル補助部を水性溶媒混合物中で無機塩基と過酸化物
で加水分解し、この酸の塩：
（式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+又はＬｉ+である）を得る段階と、
３）上記の酸の塩を酸性溶液で中和し、酸：
を得る段階を含む。
アルキル化段階はテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はジメチルホルム
アミド等の有機溶媒中で実施することがで
きる。アルキル化段階では、フェノールのテトラヒドロフラン溶液にｔ−ブトキ
シドの塩を加えることにより一般に製造されるフェノキシドの塩の溶液を加える
ことが必要である。このアルキル化段階では、カリウム、ナトリウム、リチウム
又はアンモニウム［Ｎ（Ｒ16）４+、但しＲ16はＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
として定義される］等の対イオンをもつフェノキシド塩が有用である。従って、
有機溶媒は多くの場合には混合物であり、例えばテトラヒドロフランとｔ−ブタ
ノールの混合物である。アルキル化段階に好ましい温度範囲は６０℃〜ほぼ室温
（２５℃）である。
加水分解段階は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＣＨ3、ＮａＯＣＨ3、Ｌ
ｉＯＣＨ3、ＫＯＣ2Ｈ5、ＮａＯＣ2Ｈ5、ＬｉＯＣ2Ｈ5等の無機塩基を使用して
実施することができる。加水分解段階には更に過酸化水素等の過酸化物の存在が
必要である。加水分解段階で有用な水性溶媒混合物はテトラヒドロフラン−水、
トルエン−水、ジメチルホルムアミド−水、又はメタノール、エタノールもしく
はｔ−ブタノール等の極性有機溶媒である。
中和段階では飽和塩化アンモニウム溶液等の酸性溶液が有用
である。
キラル補助部はアルキル化部位の近傍位置に結合し、求核攻撃方向に影響し得
る容易に脱離可能なキラル基として定義される。本方法で有用なキラル補助部の
例としては、
［式中、
Ｒａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］が挙げられる。
本発明で有用な好ましいキラル補助部は、Ｒcが
である化合物である。
本発明の１側面は式：
［式中、
Ｒａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物である。
本発明の別の側面は式：
［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート、Ｏトリフラートであり、
ＲCはキラル補助部であり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又はＲ4、Ｒ5及びＲ6
として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル
として定義され、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］２、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ） （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（o）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−を表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−及び−Ｎ（Ｒ12）−であり、
Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又は２個の置換基で
置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ2
−Ｃ6）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）−ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、
Ｒ10は
（ａ） Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2、
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑ、
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される置換基で置換された
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］２Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ） （Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7である］の化合物である。
本発明のこの側面の１態様は式：
［式中、
ＲCは
から構成される群から選択され、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシル
であり、
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物である。
本発明のこの側面の別の態様は式：［式中、
ＸはＢｒ又はＩであり、
ＲCは
であり、
Ｒはエチル、フェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニル
である］の化合物である。
上記アルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペ
ンチル、イソペンチル等の特定の長さを有する直鎖及び分枝鎖炭化水素を意味す
る。
アルケニル置換基とは、ビニル、アリル及び２−ブテニル等のように各々炭素
−炭素二重結合を含むように修飾された上記アルキル基を意味する。
シクロアルキルとは、３〜８個のメチレン基から構成される環を意味し、各々
他の炭化水素置換基で置換されていてもいなくてもよく、例えばシクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチルシクロヘキシルが挙げられる
。
アルコキシ置換基とは酸素橋を介して結合した上記アルキル基を意味する。
へテロアリールはカルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、
ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニル又はキノリニルとして定義される
。
ラクタミドキラル補助部はトリメチルアルミニウムとピロリジンを使用してＷ
ｅｉｎｒｅｂアミド化条件下で（Ｒ）−又は
（Ｓ）−乳酸エチルから合成される［（ａ）Ｎａｈｍ，Ｓ．； Ｗｅｉｎｒｅｂ
，Ｓ．Ｍ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，３８１５、
（ｂ）Ｂａｓｈａ，Ａ．； Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．； Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７７，２８，４１７１参照］。反応
は２時間未満で完了し、エナンチオ純度の検出可能な低下は見られない。生成物
は収率８０％で得られ、形成されるラクタミドはそれ以上精製せずに使用できる
。文献記載の方法により市販酸とのＤＣＣカップリング又は市販酸ハロゲン化物
との反応によりラセミα−ハロ酸のラクタミドエステルを調製した［（ａ）Ｄｕ
ｒｓｔ，Ｔ．； Ｋｏｈ，Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９
２， ３３，６７９９、（ｂ）Ｈａｒｐｐ，Ｄ．Ｎ．； Ｂａｏ，Ｌ．Ｑ．；
Ｂｌａｃｋ，Ｃ．Ｊ．； Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｇ．； Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．
；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９７５，４０， ３４２０参照］。
カップリング反応は所望温度（表１）でヨウ化トリカプリルメチルアンモニウ
ムの存在下又は不在下にハロゲン化物のＴＨＦ溶液に予め調製したアリールオキ
シドの溶液を加えることにより実施した。反応は従来のエステル助剤を使用する
よりも著し
く早い速度で進行することが認められた。ナトリウム４−メトキシフェノキシド
を用いて−３５℃で実施した反応は０．５時間以内に完了し、ジアステレオ選択
性は９２％であった（試験番号１）。乳酸エチルを助剤として使用する同様の反
応は０℃で２４時間の反応時間を要した。生成物は更に６０％と低いジアステレ
オ選択性で得られた。乳酸エチル助剤では常にこのような結果が認められる。ピ
ロリジンラクタミド助剤を用いるカップリング反応はその対応するエステルより
も迅速に進行するので、別のフェノキシド塩も使用できる。
表 １ *２０モル％ヨウ化トリカプリルメチルアンモニウムの存在下で実施した反応。**
Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを使用するＨＰＬＣとジアステレオマーメチル
ダブレットの３００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ積分により決定したジアステレオマー。
リチウム４−メトキシフェノキシドは−３５℃では非反応性であるが、−１５
℃〜周囲温度の範囲の温度ではα−ブロモエステルと容易に反応する（試験番号
３〜６）。温度の効果は観察されず、室温で得られるジアステレオ選択性は−３
５℃でナトリウム塩を用いて得られる値と同等である（試験番号６〜８）。他方
、α−ヨードエステルを用いてカップリング反応を実施すると、ジアステレオ選
択性は有意に増加する（試験番号９及び１０）。[α−ヨードエステルはアセト
ン中でα−ブロモエステルをＮａＩで処理することにより調製した。］周囲温度
と０℃で実施した反応は夫々９８：２及び９９：１の高いジ
アステレオマー比を示した。
種々のジアステレオマーハロゲン化物と置換フェノールを試験することにより
、反応の一般則を検討した（表２）。
*Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＣＮカラム又はＣｈｉｒａｃｅｌＭＯＤカラムを
使用するＨＰＬＣにより決定したジアステレオマー比（ＤＲ）。ジアステレオ選
択性は３００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲでも得られる。**
α−ヨードエステルを使用して実施した反応。
フェノールに関する置換パターンは反応のジアステレオ選択性に最小の影響し
か与えない。立体的にかさ高な２−プロピルフェノールは、かさの小さいフェノ
ールと同様のジアステレオマー比を与える（試験番号１、２〜４）。また、観察
されるジアステレオ選択性はキラル補助部として乳酸エチル又はパントラクトン
を使用して得られるよりも約５〜１５％高い。α−ヨードエステルを使用すると
室温で９９：１のジアステレオマー比を得ることができる（試験番号５）。フェ
ノキシドを加えると反応は完了し、優れた収率が得られる。
まず結合した生成物を加水分解してキラル補助部を脱離した後、酸を対応する
Ｒ−又はＳ−マンデル酸メチルに変換することにより、新規に形成されたステレ
オジェン中心の絶対配置を決定した［Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．； Ｌｉｎｋ，Ｊ．
Ｏ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３４３１参照］。
以下、実施例により本発明を更に説明するが、これらの実施例は発明を限定す
るものではない。実施例１ 塩化アルミニウム（１５０ｇ，１．１３モル）を塩化メチレン（８００ｍｌ）
に入れた−５５℃のスラリーにエチルオキサリルクロリド（１００ｍｌ，０．８
９モル）を５分間かけて加えた。反応は−４８℃まで放熱したので１５分間かけ
て−５５℃に戻した。ドライアイス／アセトンを使用して反応温度を−４５℃〜
−５５℃に維持しながら、１，３−ベンゾジオキソール（１００ｇ，９４ｍｌ，
０．８２モル）を１５分間かけて加えた。赤色溶液を２０分間熟成させた。バッ
チを注意深く氷水７００ｍｌに入れて反応を停止し、混合物を１０分間撹拌した
。層を分離し、有機層を水洗（５００ｍｌ）した。減圧濃縮して得られた茶色油
状物としての生成物（１８４ｇ）を精製せずに次段階で使用した。実施例２ ケト酸の合成 氷浴を使用して温度を３５℃未満に維持しながら、ケトエステル３（１８２ｇ
，０．８２モル）のメタノール（８００ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム（３
００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物を加えた。バッチを２０分間熟成させる
と、この間に沈殿が形成された。塩化メチレン（５００ｍｌ）を加え、濃ＨＣｌ
を使用して混合物をｐＨ３．０まで酸性化した。層を分離し、有機層を１００ｍ
ｌまで減圧濃縮した。トルエン（３００ｍｌ）を加え、最終容量３００ｍｌまで
濃縮を続けた。得られたスラリーを１時間熟成させ、濾過した。湿潤ケーキをヘ
キサンで洗浄し、風乾すると、ケト酸１２０ｇが黄褐色固体として得られた。実施例３ 乳酸エステル形成 ２０〜２５℃の塩化メチレン（８００ｍｌ）中のケト酸（８０ｇ，０．４１モ
ル）のスラリーにＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。塩化オキサリル（３７ｍｌ，０．
４２モル，ｄ＝１．４５ｇ／ｍｌ）を１０分間かけて加えた。
２０分以内に反応混合物は透明溶液となった。小サンプルのＮＭＲアッセイに
よると、残留ケト酸は＜５％であった。次に、氷浴を使用して温度を＜３０℃に
維持しながら、（Ｓ）−乳酸エチル（４４ｍｌ，０．３９モル，ｄ＝１．０４２
ｇ／ｍｌ）とＴＥＡ（１４３ｍｌ，ｄ＝９．７２ｇ／ｍｌ）の塩化メチレン（６
００ｍｌ）溶液に反応混合物をカニューレで１５分間かけて加えた。混合物を１
時間熟成させた。バッチを水（５００ｍｌ）に入れて反応を停止し、層を分離し
た。有機層を水洗（５００ｍｌ）し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（２×３００
ｍｌ）で洗浄した。減圧濃縮すると、生成物１００ｇが油状物
として得られた。この生成物を精製せずに次段階で使用する。実施例４ 乳酸エステル還元 １０〜１５℃の乳酸エステル（１００ｇ，０．３４モル）のＴＨＦ（６００ｍ
ｌ）溶液に水（６５ｍｌ）を加えた。ホウ水素化ナトリウム（５ｇ，０．１４モ
ル）を２５分間かけて５回に分けて加えた。反応温度は氷浴を使用して＜２５℃
に維持した。混合物を２０分間熟成させ、ブライン（３００ｍｌ）と酢酸エチル
（６００ｍｌ）に注入した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽
出した。有機抽出物をあわせて水洗（２００ｍｌ）し、層を分離した。減圧濃縮
して得られた油状物としての生成物１００ｇを精製せずに次段階で使用した。実施例５ 臭化物の調製 １０〜１５℃のヒドロキシエステル（１００ｇ，０．３４モル）の塩化メチレ
ン（５００ｍｌ）溶液に三臭化リン（１２．８ｍｌ，０．１３モル，ｄ＝２．８
５ｇ／ｍｌ）を５分間かけて加えた。混合物を２０℃まで昇温させ、１．５時間
熟成させた。バッチを水（２５０ｍｌ）に入れ反応を停止し、有機層を重炭酸ナ
トリウム水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた暗色
油状物としての臭化物１１１ｇを精製せずに次段階で使用した。実施例６ フェノキシドカップリング 氷浴を使用して温度を＜２０℃に維持しながら、５〜１０℃の４−ヒドロキシ
−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル（２３．７ｇ，０．１２モル）のＴＨＦ（１
７５ｍｌ）溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（１１．７ｇ，０．１２モル）を１
５分間かけ
て３回に分けて加えた。混合物を２０分間熟成させた後、カニューレで−３５℃
の臭化物（５５．０ｇ，０．１５モル）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に加えた。
反応物を−３５℃で２０時間エージングさせた。混合物をブライン（２００ｍｌ
）、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に注入した。層を
分離し、有機層を減圧濃縮すると、生成物６９．０ｇが油状物として得られた。ＨＰＬＣアッセイ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ；
溶媒：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０．１％Ｈ3ＰＯ4）６０：４０；
流速：１ｍ１／分； 波長：２２０ｎｍ； カラム温度２５℃;
保持時間：主異性体：２０．２分；少量異性体：１８．８分；
及び臭化物：７．８分。実施例７ 乳酸エステル加水分解 水酸化リチウム（７０９ｇ，１６．９モル）の水（３．５リットル）溶液に過
酸化水素（３．５リットル，１３３，８モル）を加え、混合物を２０〜２５℃で
２０分間熟成させた。次にこの溶液を３０分間かけてゆっくりと乳酸エステル８
（３．１ｋｇ，６．７６モル）の冷温（０〜５℃）ＴＨＦ（２８リットル）溶液
に加えた。反応混合物を３０分間熟成させ、０〜５℃まで冷却し、飽和亜硫酸水
素ナトリウム水溶液（６リットル）で反応を停止した。飽和塩化アンモニウム水
溶液（４リットル）及びメチルｔ−ブチルエーテル（３６リットル）を加え、撹
拌後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4（１ｋｇ）で乾燥後、減圧濃縮して得
られた暗色油状物としての粗生成物２．６ｋｇをそれ以上精製せずに使用した。実施例８ ケト酸（２９．１ｇ）の塩化メチレン（３７５ｍｌ）溶液にＤＭＦ３ｍｌを加
えた。塩化オキサリル（１３．１ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。
混合物を０℃まで冷却し、ヒドロキシアミド（２０．４ｇ）を加えた。トリエチ
ルアミン（４２ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間熟成させた。反応物を水（２
００ｍｌ）で反応停止し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、生成物４４．４ｇが油状物として得られ
た。実施例９ ケトエステル（４４．４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に水（３０ｍｌ）を
加えた。ホウ水素化ナトリウム（２．１ｇ）を１５分間かけて数回に分けて加え
、混合物を３０分間熟成させた。反応物をブライン（２００ｍｌ）で反応停止し
、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をあわせてＭｇＳＯ4で乾
燥し、濃縮すると、生成物４４．４ｇが油状物として得られた。実施例１０ ０℃のアルコール（８．１ｇ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液にＰＢｒ3（
０．９６ｍｌ）を５分間かけて加えた。混合物を３０分間エージングさせ、飽和
重炭酸ナトリウム５０ｍｌで反応停止した。層を分離し、水層を塩化メチレン（
１００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、
生成物７．３ｇが油状物として得られた。実施例１１ フェノキシドカップリング 周囲温度の４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル（１２２ｍｇ，
０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にリチウムｔ−ブトキシド（１Ｍ溶液
０．６３ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。こうして形成されたリチウ
ム塩をカニューレで臭化物１（２２０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍ
ｌ）溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌すると、この間にＨＰＬＣアッセ
イは残留臭化物が＜１％であることを示した。反応物を水（１０ｍｌ）で反応を
停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍ１）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１
×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をあわせてブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し
、減圧濃縮すると、粗生成物２９０ｍｇが得られた。生成物はジアステレオマー
の９８：２混合物（ＨＰＬＣにより決定）として単離され、それ以上精製せずに
使用した。ＨＰＬＣアッセイ
：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−ＣＮ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ； 溶媒
：ヘキサン：ＩＰＡ９８：２； 流速：１．０ｍｌ／分； 波長：２２０ｎｍ；
カラム温度２５℃； 保持時間：主異性体：１４．４分；少量異性体：１７．
２分；及び臭化物：１３．２分、１５．５分。実施例１２ ０℃のエステル（４．１ｇ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ ６９６ｍ
ｇと過酸化水素（６．８ｍｌ）の混合物を加えた。反応物を１時間熟成させ、飽
和亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｌで反応停止した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃ
ｌ2５０ｍｌで抽出した。有機相をあわせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、酸
５．１ｇが得られた。実施例１３〜１７ *Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＣＮカラム又はＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムを
使用するＨＰＬＣにより決定したジアステレオマー比（ＤＲ）。ジアステレオ選
択性は３００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲでも得られる。
†α−ヨードエステルを使用して実施した反応。
上記手順に従い、アルキル化物４（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である
）を調製した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Stereoselective method Background of the Invention
Under development of commercially viable asymmetric synthesis of potent endothelin antagonists
The highly stereoselective synthesis of the key intermediate 2-aryloxycarboxylic acid
It became necessary to develop a synthesis method. (R) -pantract as chiral auxiliary
Various general-purpose methods have been devised by Durst and Koh using Koto [Ko
h, K .; Durst, T .; J. Org. Chem. 1994, 59, 46
83]. Pantolactone esters of racemic α-halo acids are used in various phenoxides
Is coupled to In this way 76-90% diastereoselectivity is obtained.
And the newly formed asymmetric center is mainly in the “S” configuration. Chiral supplement
The use of (S) -ethyl lactate as an auxiliary gives the "R" configuration,
Stereoselectivity is significantly reduced (60-75%) compared to pantolactone.
[See other diastereoselective reactions using pantolactone or ethyl lactate.
(A) Larsen, R .; D. Corley, E .; G. FIG. Davi;
s, P. Reider, P .; J. ;
Grabowski, E .; J. J. J. Am. Chem. Soc. 1989
, 111, 7650; (b) Koh, K .; Ben, R .; N. Durst
, T .; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 375, (c)
Koh, K .; Ben, R .; N. Durst, T .; Tetrahedro
n Lett. 1993, 34, 4473]. The reaction is even slower and yields
The rates are average.
The present invention uses lactamide derived from pyrrolidine as a chiral auxiliary.
To highly stereoselective coupling reactions.Summary of the Invention
The present invention increases the stereoselectivity of the alkylation of an α-halo acid with an aryloxy group.
2-Aryloxycarboxy using a chiral auxiliary such as a compound of formula I
The present invention relates to a method for stereoselective synthesis of an acid. The present invention further provides compounds useful as chiral auxiliaries.
:
[Wherein, RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclo
Hexyl]. Another aspect of the invention is a compound of the formula:
[Where,
X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate, O triflate,
Rc is a chiral auxiliary,
R is (C1-C6) -Alkyl or aryl, wherein aryl has a substituent
Defined as phenyl or naphthyl, not substituted or substituted as defined below.
).Detailed description of the invention
The present invention has the formula:
[Where,*
Represents the stereogenic center,
RCIs the chiral auxiliary,
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, wherein aryl is unsubstituted or RFour, RFiveAnd R6
Phenyl or naphthyl substituted with 1, 2 or 3 substituents defined as
Defined as
R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl]Two,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo)m-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (R8)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) -C (R9)-
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-And -N (R12)-
R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12With one or two substituents selected from the group consisting of
Replaced (C1-C6) -Alkyl or (CTwo-C6) -Alkenyl,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12, (J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl, or
(N) NHSOTwoR12And
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) -NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two,
iii) -NHTwo,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQ,
vi) -CFThreeOr
vii) -CON (R7)TwoSubstituted with a substituent selected from the group consisting of
(C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7,
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo] 1 or 2 selected from the group consisting of 2Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7Is a stereoselective process for producing a compound of the formula
Is in an organic solvent at a temperature range of about -60 ° C to about 30 ° C for about 30 minutes to about 30 hours;
B derivative:
(Where X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate or O triflate
Is an aryloxy derivative:
[Wherein M + is Na +, K +, Li + or N (R16) 4+And R16Is H or
(C1-C6) -Alkyl] and alkyl having a chiral auxiliary
Derivatives:
It is characterized by obtaining.
The present invention further provides the formula:
[Where,*
Represents the stereogenic center,
RcIs the chiral auxiliary,
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, provided that the aryl has no substituent or
Is RFour, RFiveAnd R6Fe substituted with one, two or three substituents defined as
Defined as nil or naphthyl;
R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl]Two,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo)m-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (R8)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) -C (R9)-
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-And -N (R12)-And R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12With one or two substituents selected from the group consisting of
Replaced (C1-C6) -Alkyl or (C1
-C6) -Alkenyl,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12,
(J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl, or
(N) NHSOTwoR12Is
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) -NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two,
iii) -NHTwo,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQTwo
vi) -CFThreeOr
vii) -CON (R7)TwoSubstituted with one substituent selected from the group consisting of
(C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7,
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo]Two1 or 2 selected from the group consisting of Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)
Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7Wherein the method comprises the steps of:
1) in an organic solvent at a temperature in the range of about -60 ° C to about 30 ° C for about 30 minutes to about 30 hours;
Halo derivatives:
(Where X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate or O triflate
Is an aryloxy derivative:[Where M+Is Na+, K+, Li+Or N (R16) 4+And R16Is H or (C1
-C6) -Alkyl] and alkylation with a chiral auxiliary.
conductor:
Obtaining the
2) the use of an inorganic base and a peroxide in an aqueous solvent mixture
Hydrolyzed with the salt of this acid:
(Where M+Is Na+, K+Or Li+), And
3) The above-mentioned acid salt is neutralized with an acidic solution, and the acid:
.
The alkylation step consists of tetrahydrofuran, toluene, xylene or dimethylform.
It can be carried out in an organic solvent such as amide.
Wear. In the alkylation step, t-butoxy is added to a solution of phenol in tetrahydrofuran.
Add a solution of the salt of phenoxide, which is commonly made by adding the salt of sid
It is necessary. In this alkylation step, potassium, sodium, lithium
Or ammonium [N (R16) 4+Where R16Is H or (C1-CFour) -Alkyl
Phenoxide salts having a counterion such as defined above are useful. Therefore,
The organic solvent is often a mixture, for example, tetrahydrofuran and t-butadiene.
It is a mixture of knol. The preferred temperature range for the alkylation step is 60 ° C to about room temperature
(25 ° C.).
The hydrolysis step includes LiOH, KOH, NaOH, KOCHThree, NaOCHThree, L
iOCHThree, KOCTwoHFive, NaOCTwoHFive, LiOCTwoHFiveUsing an inorganic base such as
Can be implemented. In the hydrolysis stage, the presence of peroxides such as hydrogen peroxide
is necessary. Aqueous solvent mixtures useful in the hydrolysis step are tetrahydrofuran-water,
Toluene-water, dimethylformamide-water, or methanol, ethanol or
Is a polar organic solvent such as t-butanol.
Acid solution such as saturated ammonium chloride solution is useful in the neutralization stage
It is.
Chiral auxiliaries bind near alkylation sites and can influence the direction of nucleophilic attack
Is defined as an easily removable chiral group. Chiral auxiliary useful in this method
For example,
[Where,
Ra is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R13Is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
May form a 5- or 6-membered heterocyclic ring].
Preferred chiral auxiliaries useful in the present invention are RcBut
Is a compound.
One aspect of the invention is a formula:
[Where,
Ra is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
May form a 5- or 6-membered heterocyclic ring].
Another aspect of the invention is a formula:
[Where,
X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate, O triflate,
RCIs the chiral auxiliary,
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, wherein aryl is unsubstituted or RFour, RFiveAnd R6
Phenyl or naphthyl substituted with 1, 2 or 3 substituents defined as
Defined as
RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl] 2,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo)m-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (R8)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) = C (R9)-
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-And -N (R12)-
R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12With one or two substituents selected from the group consisting of
Replaced (C1-C6) -Alkyl or (CTwo
-C6) -Alkenyl,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12,
(J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O)n− (C1-CFour) -Alkyl, or
(N) -NHSOTwoR12And
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) -NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two,
iii) -NHTwo,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQ,
vi) -CFThreeOr
vii) -CON (R7)TwoSubstituted with a substituent selected from the group consisting of
(C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7,
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo] 1 or 2 selected from the group consisting of 2Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7Is a compound of the formula:
One embodiment of this aspect of the invention is represented by the formula:
[Where,
RCIs
Selected from the group consisting of
RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl
And
R13Is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
May form a 5- or 6-membered heterocyclic ring].
Another embodiment of this aspect of the invention is a compound of the formula:[Where,
X is Br or I;
RCIs
And
R is ethyl, phenyl or 3,4-methylenedioxyphenyl
Is a compound of the formula:
The alkyl substituent is methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, neope
Straight-chain and branched-chain hydrocarbons having a specific length, such as methyl and isopentyl
You.
Alkenyl substituents are each a carbon atom such as vinyl, allyl and 2-butenyl.
-Refers to the above alkyl groups modified to contain a carbon double bond.
Cycloalkyl means a ring composed of 3 to 8 methylene groups, each of which is
It may or may not be substituted with other hydrocarbon substituents, for example cyclopropyl
, Cyclopentyl, cyclohexyl and 4-methylcyclohexyl
.
The alkoxy substituent means the above-mentioned alkyl group bonded through an oxygen bridge.
Heteroaryl is carbazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazoly
, Imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl,
Defined as pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl or quinolinyl
.
The lactamide chiral auxiliary uses trimethylaluminum and pyrrolidine to form W
(R)-or under einreb amidation conditions
Synthesized from (S) -ethyl lactate [(a) Nahm, S .; ; Weinreb
, S .; M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815,
(B) Basha, A .; Lipton, M .; Weinreb, S .; M.
Tetrahedron Lett. 1977, 28, 4171]. reaction
Is completed in less than 2 hours with no detectable decrease in enantiopurity. Product
Is obtained in a yield of 80% and the lactamide formed can be used without further purification
. DCC coupling with commercially available acids or commercially available acid halides by methods described in the literature
To prepare a lactamide ester of racemic α-halo acid [(a) Du
rst, T .; Koh, K .; Tetrahedron Lett. 199
2, 33, 6799; (b) Harpp, D .; N. Bao, L .; Q. ;
Black, C.I. J. Gleason, J .; G. FIG. Smith, R .; A.
J .; Org. Chem. 1975, 40, 3420].
The coupling reaction was carried out at the desired temperature (Table 1) with tricaprylmethylammonium iodide.
Aryloxy prepared in a THF solution of halide in the presence or absence of
Performed by adding a solution of the sid. Reaction uses conventional ester auxiliaries
More author than
It was observed that it progressed at a very fast speed. Sodium 4-methoxyphenoxide
The reaction performed at −35 ° C. using was completed within 0.5 hours and diastereoselective
The sex was 92% (test number 1). A similar antioxidant using ethyl lactate as an auxiliary
The reaction required a reaction time of 24 hours at 0 ° C. The product is further reduced to 60% diastere
Obtained with selectivity. Such results are always observed with the ethyl lactate auxiliary. Pi
Coupling reaction with rolidine lactamide auxiliary is more efficient than its corresponding ester
Also proceeds rapidly so that other phenoxide salts can be used.
Table 1 *Reaction performed in the presence of 20 mol% tricaprylmethylammonium iodide.**
HPLC and Diastereomeric Methyl Using Chiracel OD Column
Doublet 300MHz1Diastereomer determined by HNMR integration.
Lithium 4-methoxyphenoxide is non-reactive at -35 ° C, but -15 ° C.
Reacts readily with α-bromoester at temperatures in the range of ° C. to ambient temperature (test no.
3-6). No effect of temperature was observed and the diastereoselectivity obtained at room temperature was -3.
It is equivalent to the value obtained with the sodium salt at 5 ° C. (test numbers 6 to 8). The other
When a coupling reaction is carried out using α-iodoester,
The selectivity is significantly increased (test numbers 9 and 10). [α-iodoester is aceto
Prepared by treating the α-bromoester with NaI in water. ]Ambient temperature
And at 0 ° C. yielded 98: 2 and 99: 1 high dimer, respectively.
Astereomeric ratios are indicated.
By testing various diastereomeric halides and substituted phenols
The general rules of the reaction were examined (Table 2).
*Supelcosil LCCN column or ChiracelMOD column
Diastereomeric ratio (DR) determined by HPLC used. Diastereo selection
Selectivity is 300MHz1It can also be obtained by HNMR.**
Reactions performed using α-iodoester.
Substitution pattern for phenol has minimal effect on diastereoselectivity of reaction
Do not give. The sterically bulky 2-propylphenol is a small bulk pheno
To give a diastereomer ratio similar to that of R.I. Also observe
Diastereoselectivity is determined by ethyl lactate or pantolactone as chiral auxiliary
About 5-15% higher than that obtained using When α-iodoester is used
A diastereomer ratio of 99: 1 can be obtained at room temperature (test number 5). Fe
Addition of noxide completes the reaction and gives excellent yields.
First, the bound product is hydrolyzed to remove the chiral auxiliary and then the acid
By converting to R- or S-methyl mandelate, the newly formed stereo
The absolute configuration of the Ogen center was determined [Corey, E. et al. J. Link, J .;
O. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3431].
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples, but these examples limit the present invention.
Not something.Example 1 Aluminum chloride (150 g, 1.13 mol) was replaced with methylene chloride (800 ml)
Ethyl oxalyl chloride (100 ml, 0.8 ml) was added to the slurry at −55 ° C.
9 mol) was added over 5 minutes. The reaction radiated to -48 ° C, so it took 15 minutes
To -55 ° C. Using dry ice / acetone to raise the reaction temperature to -45 ° C
While maintaining at −55 ° C., 1,3-benzodioxole (100 g, 94 ml,
0.82 mol) over 15 minutes. The red solution was aged for 20 minutes. Bag
The reaction was stopped by carefully placing the mixture in 700 ml of ice water and the mixture was stirred for 10 minutes.
. The layers were separated and the organic layer was washed with water (500ml). Brown oil obtained by vacuum concentration
The product as a product (184 g) was used in the next step without purification.Example 2 Synthesis of keto acid While maintaining the temperature below 35 ° C. using an ice bath, ketoester 3 (182 g
, 0.82 mol) in 5 ml of methanol (800 ml).
00 ml) and water (300 ml) was added. Aging the batch for 20 minutes
A precipitate was formed during this time. Methylene chloride (500 ml) was added, and concentrated HCl was added.
The mixture was acidified using to pH 3.0. The layers are separated and the organic layer is 100 m
It concentrated under reduced pressure to l. Add toluene (300ml) to final volume 300ml
Concentration was continued. The resulting slurry was aged for 1 hour and filtered. Wet cake
After washing with xane and air drying, 120 g of keto acid were obtained as a tan solid.Example 3 Lactate ester formation Keto acid (80 g, 0.41 mol) in methylene chloride (800 ml) at 20-25 ° C.
DMF (3 ml) was added to the slurry of (1). Oxalyl chloride (37 ml, 0.
42 mol, d = 1.45 g / ml) were added over 10 minutes.
The reaction mixture became a clear solution within 20 minutes. For small sample NMR assays
According to the report, the residual keto acid was <5%. Next, use an ice bath to bring the temperature to <30 ° C.
While maintaining, (S) -ethyl lactate (44 ml, 0.39 mol, d = 1.042)
g / ml) and TEA (143 ml, d = 9.72 g / ml) in methylene chloride (6 g / ml).
00 ml) solution was cannulated with the reaction mixture over 15 minutes. Mix 1
Aged for hours. The reaction was stopped by placing the batch in water (500 ml) and the layers were separated.
Was. The organic layer was washed with water (500 ml) and then saturated sodium bicarbonate (2 × 300
ml). After concentration under reduced pressure, 100 g of the product was oily
Was obtained as This product is used in the next step without purification.Example 4 Lactate ester reduction Lactic acid ester (100 g, 0.34 mol) in THF (600 m
l) Water (65 ml) was added to the solution. Sodium borohydride (5g, 0.14m
Was added in five portions over 25 minutes. Reaction temperature <25 ° C. using an ice bath
Maintained. The mixture was aged for 20 minutes, brine (300 ml) and ethyl acetate
(600 ml). Separate the layers and extract the aqueous layer with ethyl acetate (300 ml).
Issued. The combined organic extracts were washed with water (200 ml) and the layers were separated. Vacuum concentration
100 g of the oily product obtained were used in the next step without purification.Example 5 Preparation of bromide Methyle chloride of hydroxyester (100 g, 0.34 mol) at 10-15 ° C
Phosphorus tribromide (12.8 ml, 0.13 mol, d = 2.8)
5 g / ml) was added over 5 minutes. Allow the mixture to warm to 20 ° C. for 1.5 hours
Aged. The batch was placed in water (250 ml) to stop the reaction, and the organic layer was washed with sodium bicarbonate.
Washed with an aqueous thorium solution (250 ml). The dark color obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure
111 g of bromide as oil were used in the next step without purification.Example 6 Phenoxide coupling Using an ice bath to maintain the temperature <20 ° C.,
Methyl-3-n-propyl benzoate (23.7 g, 0.12 mol) in THF (1
75 ml) solution was added with sodium t-butoxide (11.7 g, 0.12 mol) in 1 part.
Over 5 minutes
And added three times. The mixture was aged for 20 minutes and then cannulated at -35 ° C.
(55.0 g, 0.15 mol) in THF (400 ml).
The reaction was aged at -35 ° C for 20 hours. Mix the mixture with brine (200 ml
), Water (200 ml) and ethyl acetate (400 ml). Layers
Separation and concentration of the organic layer under reduced pressure gave 69.0 g of the product as an oil.HPLC assay
Column: Zorbax Rx-C8 4.6 mm x 25 cm;
Solvent: CHThreeCN: HTwoO (0.1% HThreePOFour) 60:40;
Flow rate: 1 m1 / min; Wavelength: 220 nm; Column temperature: 25 ° C;
Retention time: main isomer: 20.2 minutes; minor isomer: 18.8 minutes;
And bromide: 7.8 minutes.Example 7 Lactate ester hydrolysis Transfer to a solution of lithium hydroxide (709 g, 16.9 mol) in water (3.5 L).
Hydrogen oxide (3.5 liters, 133,8 mol) is added and the mixture is heated at 20-25 ° C.
Aged for 20 minutes. Next, the solution was slowly added to lactate 8 over 30 minutes.
(3.1 kg, 6.76 mol) in cold (0-5 ° C.) THF (28 liter) solution
Added. The reaction mixture was aged for 30 minutes, cooled to 0-5 ° C.,
The reaction was stopped with an aqueous solution of sodium hydrogen (6 L). Saturated ammonium chloride water
The solution (4 liters) and methyl t-butyl ether (36 liters) were added and stirred.
After stirring, the layers were separated. Organic layerFour(1kg), dried and concentrated under reduced pressure
2.6 kg of the crude product obtained as dark oil were used without further purification.Example 8 To a solution of keto acid (29.1 g) in methylene chloride (375 ml) was added 3 ml of DMF.
I got it. Oxalyl chloride (13.1 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 30 minutes.
The mixture was cooled to 0 ° C. and hydroxyamide (20.4 g) was added. Triet
Luamine (42 ml) was added dropwise and the mixture was aged for 30 minutes. The reaction was washed with water (2
00 ml) and wash the organic layer with saturated sodium bicarbonate (200 ml)
And MgSOFourAnd concentrated to give 44.4 g of the product as an oil.
Was.Example 9 Water (30 ml) was added to a THF (300 ml) solution of the ketoester (44.4 g).
added. Add sodium borohydride (2.1 g) in several portions over 15 minutes
The mixture was aged for 30 minutes. The reaction was quenched with brine (200 ml)
The phases were separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are combined with MgSOFourDry
Drying and concentration gave 44.4 g of the product as an oil.Example 10 PBr was added to a solution of alcohol (8.1 g) in methylene chloride (60 ml) at 0 ° C.Three(
0.96 ml) was added over 5 minutes. The mixture is aged for 30 minutes and saturated
The reaction was stopped with 50 ml of sodium bicarbonate. Separate the layers and separate the aqueous layer with methylene chloride (
100 ml). Combine the organic layers with MgSOFourAfter drying and concentrating,
7.3 g of the product were obtained as an oil.Example 11 Phenoxide coupling Methyl 4-hydroxy-3-n-propylbenzoate at ambient temperature (122 mg,
062 mmol) in THF (2 ml) solution and lithium t-butoxide (1 M solution).
0.63 ml, 0.63 mmol) were added in one portion. Lichi thus formed
Of the bromide 1 (220 mg, 0.57 mmol) in THF (3 m
l) Added to the solution. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, during which time HPLC
A showed that the residual bromide was <1%. The reaction was quenched with water (10 ml).
Stopped and added EtOAc (10 ml). The phases were separated and the aqueous phase was separated with EtOAc (1
× 10 ml). Combine the organic phases and wash with brine (1 × 10 ml)
After concentration under reduced pressure, 290 mg of a crude product was obtained. The product is a diastereomer
Isolated as a 98: 2 mixture (determined by HPLC) without further purification
used.HPLC assay
:
Column: Supelcosil LC-CN 250 mm x 4.6 mm; solvent
: Hexane: IPA 98: 2; Flow rate: 1.0 ml / min; Wavelength: 220 nm;
Column temperature 25 ° C .; retention time: main isomer: 14.4 minutes; minor isomer: 17.
2 minutes; and bromide: 13.2 minutes, 15.5 minutes.Example 12 LiOH 696m was added to a solution of the ester (4.1g) in THF (33ml) at 0 ° C.
g of hydrogen peroxide (6.8 ml) was added. The reaction was aged for 1 hour,
The reaction was stopped with 20 ml of sodium bisulfite. The phases were separated and the aqueous phase was CHTwoC
lTwoExtracted with 50 ml. Combine the organic phases with MgSOFourDried and concentrated, acid
5.1 g were obtained.Examples 13 to 17 *Supelcosil LCCN column or Chiracel OD column
Diastereomeric ratio (DR) determined by HPLC used. Diastereo selection
Selectivity is 300MHz1It can also be obtained by HNMR.
反 応 Reaction performed using α-iodoester.
According to the above procedure, alkylated compound 4 (wherein R, R1And RTwoIs the same as above
) Was prepared.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９７年１０月１６日（１９９７．１０．１６）
【補正内容】
請求の範囲
１.式：
［式中、*
はステレオジェン中心を表し、
Ｒcは
から構成される群から選択されるキラル補助部であり、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又
はＲ4、Ｒ5及びＲ6として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェ
ニル又はナフチルとして定義され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）＝アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ10）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ9）−を
表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｎ（Ｒ12）−であり、
Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又は２個の置換基で
置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、
Ｒ10は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）＝ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2、
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2]2Ｑ、
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される置換基で置換された（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1-Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）
又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7であり、
Ｒ13は（Ｃ1-Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物の製造方法であって、有
機溶媒中、約−６０℃〜約３０℃の温度範囲で約３０分間〜約３０時間、ハロ誘
導体：
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート又はＯトリフラート
である）をアリールオキシ誘導体：
［式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+、Ｌｉ+又はＮ（Ｒ16）4 +であり、Ｒ16はＨ又は（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルである］でアルキル化し、キラル補助部をもつアルキル化誘
導体：
を得ることを特徴とする前記方法。
２.式：［式中、
＊はステレオジェン中心を表し、
Ｒｃは
から構成される群から選択されるキラル補助部であり、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又はＲ4、Ｒ5及びＲ6
として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル
として定義され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−を表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−及び−Ｎ（Ｒ12）−であり、
Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又
は２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルケ
ニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、
Ｒ10は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2、
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑ、
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される置換基で置換された
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）
又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7であり、
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物の製造方法であって、
１）有機溶媒中、約−６０℃〜約３０℃の温度範囲で約３０分間〜約３０時間、
ハロ誘導体：
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート又はＯトリフラート
である）をアリールオキシ誘導体：
［式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+、Ｌｉ+又はＮ（Ｒ16）4 +であり、Ｒ16はＨ又は（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルである］でアルキル化し、キラル補助部をもつアルキル化誘
導体：
を得る段階と、
２）アルキル化誘導体のキラル補助部を水性溶媒混合物中で無機塩基と過酸化物
で加水分解し、この酸の塩：
（式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+又はＬｉ+である）を得る段階と、
３）この酸の塩を酸性溶液で中和し、酸：
を得る段階から成る前記方法。
３．Ｒcが
である請求項２に記載の方法。
４．アルキル化段階における有機溶媒がテトラヒドロフランとｔ−ブタノールで
ある請求項３に記載の方法。
５．アルキル化段階におけるＭ+がＬｉ+である請求項４に記載
の方法。
６．アルキル化段階における反応時間が約１時間である請求項５に記載の方法。
７．アルキル化段階における反応温度がほぼ室温である請求項６に記載の方法。
８．Ｒcが
である請求項２に記載の方法。
９．アルキル化段階における有機溶媒がテトラヒドロフランとｔ−ブタノールで
ある請求項８に記載の方法。
１０．アルキル化段階におけるＭ+がＬｉ+である請求項９に記載の方法。
１１．アルキル化段階における反応時間が約１時間である請求項１０に記載の方
法。
１２．アルキル化段階における反応温度がほぼ室温である請求項１１に記載の方
法。
１３．加水分解段階における塩基が水酸化リチウムである請求
項１２に記載の方法。
１４．加水分解段階における過酸化物が過酸化水素である請求項１３に記載の方
法。
１５．加水分解段階における水性溶媒がテトラヒドロフランと水である請求項１
４に記載の方法。
１６．中和段階における酸性溶液が飽和塩化ナトリウム水溶液である請求項１５
に記載の方法。
１７.式：
［式中、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物。
１８.式：［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシラート、Ｏトシラート、Ｏトリフラートであり、
Ｒcは
から構成される群から選択されるキラル補助部であり、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒは
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）アリールであり、但しアリールは置換基をもたないか又はＲ4、Ｒ5及びＲ6
として定義される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル又はナフチル
として定義され、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
（ｃ）−ＮＯ2、
（ｄ）−ＮＨ2、
（ｅ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｆ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、
（ｇ）−ＳＯ2ＮＨＲ7、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｊ）−ＯＲ7、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ7、
（ｐ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｑ）−ＣＯＯＲ7、又は
（ｒ）−フェニルであり、
隣接する炭素原子上のＲ4とＲ5は一緒になって環構造：
を形成してもよく、
Ａは
（ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−、
（ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−、
（ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−、
（ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）］ｓ−Ｙ−、
（ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ8）−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｙ−、
（ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ8）−Ｙ−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ10）−Ｙ−、
又は
（ｉ）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ8）＝Ｃ（Ｒ9）−を表し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは２、３又は４であり、
ｓは１又は２であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−及び−Ｎ（Ｒ12）−であり、
Ｒ7は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル、又は
（ｅ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、
Ｒ8及びＲ9は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）各々置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｖ）−ＮＲ7−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｖ）−ＮＨＲ7、
ｖｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨＲ7、
ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ12、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12から構成される群から選択される１又
は２個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルケ
ニル、
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（ｅ）ＣＦ3、
（ｆ）−ＣＯＯＲ7、
（ｇ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｈ）−ＮＲ7Ｒ12、
（ｉ）−ＮＲ7ＣＯＮＲ7Ｒ12、
（ｊ）−ＮＲ7ＣＯＯＲ12、
（ｋ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ12、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）n-（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は
（ｎ）−ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、
Ｒ10は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）−ＮＲ7Ｒ12、
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ7、
ｉｖ）−ＣＯＮＨＲ7、もしくは
ｖ）−ＣＯＮＲ7Ｒ12のうちの１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、又は
（ｃ）ＣｌもしくはＦであり、
Ｒ12は
（ａ）置換基をもたないか又は
ｉ）−ＯＲ7、
ｉｉ）−Ｎ［Ｒ7］2
ｉｉｉ）−ＮＨ2、
ｉｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖ）−Ｎ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑ、
ｖｉ）−ＣＦ3、もしくは
ｖｉｉ）−ＣＯＮ（Ｒ7）2から構成される群から選択される置換基で置換された
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（ｂ）置換基をもたないか又は
ｉ）（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉｉｉ）−ＣＯ［ＮＲ7］2、
ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、
ｖ）−ＣＯＯＲ7、
ｖｉ）−ＮＨ2、
ｖｉｉ）−ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］、
ｖｉｉｉ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、もしくは
ｉｘ）−ＣＯＮ［ＣＨ2ＣＨ2］2Ｑから構成される群から選択される１又は２個
の置換基で置換されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール（但し、アリールは上記に定義した通
りである）、
（ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
（ｅ）
又は
（ｆ）ＣＦ3であり、
同一窒素原子上のＲ7とＲ12は一緒になってモルホリニル、ピペラジニル又はピ
ロリルから構成される群から選択される環を形成してもよく、
ＱはＯ、Ｓ又は−ＮＲ7であり、
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル又はシクロヘキシルであり、
Ｒ14及びＲ15は独立して（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであるか、又はＲ14とＲ15は
一緒になって、ピペラジニルもしくはピロリジニルから構成される群から選択さ
れる５もしくは６員複素環を形成してもよい］の化合物。
１９.式：［式中、
ＸはＢｒ又はＩであり、
Ｒcは
であり、
Ｒはエチル、フェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルである］の請求項
１８に記載の化合物。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act
[Submission date] October 16, 1997 (1997.10.16)
[Correction contents]
The scope of the claims
1. Formula:
[Where,*
Represents the stereogenic center,
RcIs
A chiral auxiliary selected from the group consisting of
RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, provided that the aryl has no substituent or
Is RFour, RFiveAnd R6Fe substituted with one, two or three substituents defined as
Defined as nil or naphthyl;
R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl]Two,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) = Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo)m-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (RTen)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) -C (R9)-
Represent
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-Or -N (R12)-
R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12With one or two substituents selected from the group consisting of
Replaced (C1-C6) -Alkyl or (CTwo-C6) -Alkenyl,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12,
(J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl, or
(N) NHSOTwoR12And
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) = NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two,
iii) -NH2,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQ,
vi) -CFThreeOr
vi) -CON (R7)TwoSubstituted with a substituent selected from the group consisting of (
C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo]Two1 or 2 selected from the group consisting of Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)
Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7And
R13Is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
Which may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring).
Halo at a temperature in the range of about -60 ° C to about 30 ° C for about 30 minutes to about 30 hours.
conductor:
(Where X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate or O triflate
Is an aryloxy derivative:
[Where M+Is Na+, K+, Li+Or N (R16)Four +And R16Is H or (C1
-C6) -Alkyl] and alkylation with a chiral auxiliary.
conductor:
The method as described above.
2. Formula:[Where,
* Represents the center of stereogen,
Rc is
A chiral auxiliary selected from the group consisting of
RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, wherein aryl is unsubstituted or RFour, RFiveAnd R6
Phenyl or naphthyl substituted with 1, 2 or 3 substituents defined as
Defined as
R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl]Two,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo)m-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (R8)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) = C (R9)-
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-And -N (R12)-
R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O) n- (C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12One or more selected from the group consisting of
Is substituted with two substituents (C1-C6) -Alkyl or (CTwo-C6) -Arche
Nil,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12,
(J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl, or
(N) NHSOTwoR12And
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) -NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two,
iii) -NHTwo,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQ,
vi) -CFThreeOr
vii) -CON (R7)TwoSubstituted with a substituent selected from the group consisting of
(C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7,
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo]Two1 or 2 selected from the group consisting of Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)
Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7And
R13Is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
Which may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring,
1) in an organic solvent at a temperature in the range of about -60 ° C to about 30 ° C for about 30 minutes to about 30 hours;
Halo derivatives:
(Where X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate or O triflate
Is an aryloxy derivative:
[Where M+Is Na+, K+, Li+Or N (R16)Four +And R16Is H or (C1
-C6) -Alkyl] and alkylation with a chiral auxiliary.
conductor:
Obtaining the
2) the use of an inorganic base and a peroxide in an aqueous solvent mixture
Hydrolyzed with the salt of this acid:
(Where M+Is Na+, K+Or Li+), And
3) The acid salt is neutralized with an acidic solution, and the acid:
Said method comprising the step of:
3. RcBut
3. The method according to claim 2, wherein
4. The organic solvent in the alkylation step is tetrahydrofuran and t-butanol
4. The method of claim 3, wherein:
5. M in the alkylation step+Is Li+The method according to claim 4, which is
the method of.
6. The method according to claim 5, wherein the reaction time in the alkylation step is about 1 hour.
7. 7. The method according to claim 6, wherein the reaction temperature in the alkylation step is about room temperature.
8. RcBut
3. The method according to claim 2, wherein
9. The organic solvent in the alkylation step is tetrahydrofuran and t-butanol
9. The method of claim 8, wherein:
10. M in the alkylation step+Is Li+The method according to claim 9, wherein
11. 11. The method according to claim 10, wherein the reaction time in the alkylation step is about 1 hour.
Law.
12. The method according to claim 11, wherein the reaction temperature in the alkylation step is approximately room temperature.
Law.
13. The base in the hydrolysis step is lithium hydroxide
Item 13. The method according to Item 12.
14． 14. The method according to claim 13, wherein the peroxide in the hydrolysis step is hydrogen peroxide.
Law.
15. The aqueous solvent in the hydrolysis step is tetrahydrofuran and water.
4. The method according to 4.
16. The acid solution in the neutralization step is a saturated aqueous sodium chloride solution.
The method described in.
17. Formula:
[Where,
RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
Which may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring].
18. Formula:[Where,
X is Cl, Br, I, O mesylate, O tosylate, O triflate,
RcIs
A chiral auxiliary selected from the group consisting of
RaIs (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R is
(A) (C1-C6) -Alkyl,
(B) aryl, wherein aryl is unsubstituted or RFour, RFiveAnd R6
Phenyl or naphthyl substituted with 1, 2 or 3 substituents defined as
Defined as
RFour, RFiveAnd R6Independently
(A) H,
(B) F, Cl, Br or I,
(C) -NOTwo,
(D) -NHTwo,
(E) -NH (C1-CFour) -Alkyl,
(F) -N [(C1-CFour) -Alkyl]Two,
(G) -SOTwoNHR7,
(H) -CFThree,
(I) (C1-C6) -Alkyl,
(J) -OR7,
(K) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl,
(L) -NHCO- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -NHCO-O (C1-CFour) -Alkyl,
(N) -CHTwoO- (C1-CFour) -Alkyl,
(O) -O- (CHTwo) M-OR7,
(P) -CONR7R12,
(Q) -COOR7Or
(R) -phenyl,
R on adjacent carbon atomFourAnd RFiveTogether form a ring structure:
May be formed,
A is
(A) -YC (R8) = C (R9)-,
(B) -YC (R8) = N−,
(C) -YN = C (R8)-,
(D) -Y- [C (RTen) (RTen)] S-Y-,
(E) -YC (R8) (R8) -C (R8) (R8)-,
(F) -C (R8) = C (R9) -Y-,
(G) -N = C (R8) -Y-,
(H) -C (RTen) (RTen) -C (RTen) (RTen) -Y-,
Or
(I) -C (R8) = C (R9) -C (R8) = C (R9)-
n is 0, 1 or 2;
m is 2, 3 or 4;
s is 1 or 2,
Y is -O-, -S (O)n-And -N (R12)-
R7Is
(A) H,
(B) (C1-C6) -Alkyl,
(C) phenyl,
(D) (C1-C6) -Alkylphenyl, or
(E) (CThree-C7) -Cycloalkyl;
R8And R9Independently
(A) H,
(B) each having no substituent or
i) -OH,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -S (O)n− (C1-CFour) -Alkyl,
iv) -NR7− (C1-CFour) -Alkyl,
v) -NHR7,
vi) -COOR7,
vii) -CONHR7,
viii) -OCOR12Or
ix) -CONR7R12One or more selected from the group consisting of
Is substituted with two substituents (C1-C6) -Alkyl or (CTwo-C6) -Arche
Nil,
(C) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(D) F, Cl, Br, I,
(E) CFThree,
(F) -COOR7,
(G) -CONR7R12,
(H) -NR7R12,
(I) -NR7CONR7R12,
(J) -NR7COOR12,
(K) -SOTwoNR7R12,
(L) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
(M) -S (O)n-(C1-CFour) -Alkyl, or
(N) -NHSOTwoR12And
RTenIs
(A) H,
(B) having no substituent or
i) -OH,
ii) -NR7R12,
iii) -COOR7,
iv) -CONHR7Or
v) -CONR7R12Substituted with one of the substituents (C1-CFour)-Archi
Or
(C) Cl or F,
R12Is
(A) having no substituent or
i) -OR7,
ii) -N [R7]Two
iii) -NHTwo,
iv) -COOR7,
v) -N [CHTwoCHTwo]TwoQ,
vi) -CFThreeOr
vii) -CON (R7)TwoSubstituted with a substituent selected from the group consisting of
(C1-C6) -Alkyl,
(B) having no substituent or
i) (C1-CFour) -Alkyl,
ii) -O- (C1-CFour) -Alkyl,
iii) -CO [NR7]Two,
iv) F, Cl, Br or I,
v) -COOR7,
vi) -NHTwo,
vii) -NH [(C1-CFour) -Alkyl],
viii) -N [(C1-CFour) -Alkyl]TwoOr
ix) -CON [CHTwoCHTwo]Two1 or 2 selected from the group consisting of Q
Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent of
(C)-(C1-CFour) -Alkylaryl, where aryl is as defined above.
),
(D) (CThree-C7) -Cycloalkyl,
(E)
Or
(F) CFThreeAnd
R on the same nitrogen atom7And R12Together form morpholinyl, piperazinyl or
May form a ring selected from the group consisting of loryl,
Q is O, S or -NR7And
R13Is (C1-C6) -Alkyl, phenyl or cyclohexyl;
R14And R15Are independently (C1-CTen) -Alkyl or R14And R15Is
Taken together, selected from the group consisting of piperazinyl or pyrrolidinyl
Which may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring].
19. Formula:[Where,
X is Br or I;
RcIs
And
R is ethyl, phenyl or 3,4-methylenedioxyphenyl].
19. The compound according to 18.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ６０／０１３，２８８
(32)優先日 平成８年３月12日(1996．3．12)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９６０８９２８．９
(32)優先日 平成８年４月29日(1996．4．29)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ
，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，
ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ
(72)発明者 ハイド，リチャード・エム，ジユニア
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ツシヤエン，デイビツド・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(31) Priority claim number 60 / 013,288
(32) Priority date March 12, 1996 (March 12, 1996)
(33) Priority country United States (US)
(31) Priority claim number 9608929.2
(32) Priority Date April 29, 1996 (April 29, 1996)
(33) Priority claim country United Kingdom (GB)
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA
, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ,
EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, K
Z, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK
, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG,
SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, U
Z, VN
(72) Inventors Hyde, Richard M, Genia
New Jersey, United States
07065, Lowway, East Linker
N Avenue 126
(72) Inventors Tushiyaen, David M
New Jersey, United States
07065, Lowway, East Linker
N Avenue 126