JP2000501111A - アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼインヒビター

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ジェラルド サリチュロ，フランセスコ
ディー． デニンジャー，デイビッド
ラオ ビセッチ，ゴビンダ
トッド ベーカー，クリストファー
スパルテンステイン，アンドリュー
エム． カズミエルスキー，ワイズロー
ウェブスター，ザ サード アンドリューズ，クラレンス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである式(I)の新規なクラスの化合物に関する。１つの実施態様において、本発明は、特定の構造的および物理化学的特徴により特徴付けられるアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規なクラスに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、特に、HIV-1およびHIV-2プロテアーゼ活性の阻害によく適合し、そしてそれ故、HIV-1およびHIV-2ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、アスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法およびウイルス感染を処置する方法に関する。式(I)の化合物（ここで、各Ｚは(a)または(b)または(c)であり、ここで任意のＺは必要に応じてＲ6と縮合し得；各ＸおよびＸ’は独立して、C-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-および-S(O)2からなる群より選択され；各ＹおよびＹ’は独立して、-(C(R2)2)p-、-NR2-、-(C(R2)2)p-M-、C=C(R2)2、および-N(R2)-CH2-からなる群より選択される）。

Description

【発明の詳細な説明】 アスパルチルプロテアーゼインヒビター 発明の技術分野 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規クラスの化合物 に関する。１つの実施態様において、本発明は、特定の構造および物理化学的特 徴により特徴付けられるHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規クラ スに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。 本発明の化合物および薬学的組成物は、HIV-1およびHIV-2プロテアーゼ活性を阻 害するために特によく適しており、そして結果的にHIV-1およびHIV-2ウイルスに 対する抗ウイルス剤として有利に用いられ得る。本発明はまた、アスパルチルプ ロテアーゼ活性を阻害する方法、本発明の化合物および組成物を用いるウイルス 感染を処置する方法、ならびに本発明の中間体および化合物を作製する方法に関 する。 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)は、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)---日和 見感染に感染しやすいことに付随して、免疫系の破壊（特にCD4+Ｔ細胞の破壊） により特徴付けられる疾患の原因となる因子(agent)であり、そしてその前駆体 であるAIDS関連複合体(「ARC」)--持続性で、全身性のリンパ節疾患、発熱、お よび減量のような症候により特徴付けられる症候群である。 種々の他のレトロウイルスの場合におけるように、HIVは感染性ビリオンの形 成に必要なプロセスにおいて、前駆体ポリペプチドの翻訳後の切断を行うプロテ アーゼの産生をコードする(S．Crawfordら、「A Deletion Mutation in the 5'P art of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins」J ．Virol.、53、899頁、(1985) )。これらの遺伝子産生物としては、pol（ビリオンRNA依存性DNAポリメラーゼ( 逆転写酵素)をコードする)、エンドヌクレアーゼ、HIVプロテアーゼ、およびgag （ビリオンのコアタンパク質をコードする）が挙げられる(H．Tohら、「Clos e Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Tra nsposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Le ukemia Virus」、EMBO J.、４、1267頁、(1985)；L.H．Pearlら、「A Structura l Model for the Retroviral Proteases」、Nature、329-351頁(1987))；M.D．P owerら、「Nucleotide Sequence of SRV-1、a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus」、Science、231、1567頁(1986))。 多くの合成抗ウイルス剤が設計され、HIVの複製サイクルにおける様々な段階 を標的とした。これらの薬剤としては、CD4+T-リンパ球(例えば、可溶性CD4)へ のウイルスの結合を遮断(block)する化合物、およびウイルス逆転写酵素(例えば 、ジダノシンおよびジドブジン(AZT))を阻害することによりウイルス複製に干渉 し、そしてウイルスDNAの細胞DNAへの取り込みを阻害する化合物を包含する(M.S ．Hirsh および R.T．D'Aqulia、「ヒト免疫不全ウイルス感染の治療」、N ．Eng ．J. Med. 、328、1686頁、(1993))。しかし、このような薬剤は主にウイルス複 製の初期段階に関し、慢性的感染細胞における感染ビリオンの産生を予防しない 。さらに、これらの薬剤のいくつかを有効量で投与することにより、細胞毒性お よび所望されない副作用（例えば、貧血および骨髄抑制）を引き起こす。 さらに近年の、薬剤設計の努力は、ウイルスのポリタンパク前駆体のプロセシ ングに干渉することにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を創造する ことに向けられている。これらの前駆体タンパクのプロセシングは、複製に不可 欠なウイルスコード化プロテアーゼの作用を必要とする(Kohl、N.E.ら、「Activ e HIV Protease is Required for Viral Infectivity」、Proc ．Natl．Acad．Sc i．USA 、85、4686頁、(1988))。HIVプロテアーゼ阻害の抗ウイルス能は、ペプチ ド(peptidal)インヒビターの使用により証明されている。しかし、このようなペ プチド化合物は代表的には大きく、そして低いバイオアベイラビリティを示す傾 向のある複合体分子は、一般的に経口投与に適切ではない。従って、慢性および 急性ウイルス感染を予防し、そして治療するための薬剤としての使用のために、 ウイルスプロテアーゼの作用を有効に阻害し得る化合物の必要性が未だに存在す る。このような薬剤は、本来有効な治療剤として作用することが期待される。さ らに、このような薬剤は、ウイルスのライフサイクルにおいて、先に記載した抗 レトロウイルス剤とは別の段階で作用するので、薬剤併用投与により、治療上の 効能を上昇させることが期待される。 国際公開番号WO 94/19329は、プロテアーゼインヒビターとしての環状カルボ ニルおよびその誘導体を開示している。国際公開番号WO 95/24385は、スルホン アミドプロテアーゼインヒビターを開示している。 発明の要旨 本発明は、アスパルチルプロテアーゼおよび特にHIVアスパルチルプロテアー ゼのインヒビターとして有用である化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体 の新規クラスを提供する。本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤または 予防剤（例えば、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤、またはワクチン）と組 み合わせて、ウイルス感染の処置または予防のために用いられ得る。 好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、Ｔ細胞を含有するヒトCD4+細 胞、マクロファージおよびデンドロサイト(dendrocyte)を含有する単球系、およ び他の許容細胞内のHIVウイルス複製を阻害し得る。これらの化合物は、無症候 性感染症、AIDS関連複合体(「ARC」)、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、また は免疫系の同様な疾患に起因し得るHIV-1および関連ウイルスによる感染を処置 または予防するための治療剤および予防剤として有用である。 本発明の主要な目的は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター、および特に HIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規クラスの化合物を提供す ることである。この新規クラスの化合物は、以下の式Ｉにより表される： ここで、各々のＺは、ここで任意のＺは、必要に応じてＲ6と縮合され得る； 各々のＸおよびＸ’は、独立して、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、および-S(O )2からなる群から選択される； 各々のYおよびY'は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、＞C =C(Ｒ2)2、および-N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択される； 各々のＲ1は、独立して、水素；Ｒ6；C1〜C6アルキル；C2〜C6アルケニル；C2 〜C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルからなる群より選択され；そし てここでＲ1は隣接する原子に結合され、Ｒ1はその結合した隣接する原子ととも に炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し、これは必要に応じてＲ6と縮合 され得；ここでＲ1の任意のメンバーが、必要に応じて１つ以上のＲ2により置換 され得る； 各々のＲ2は、独立して、水素；Ｒ3；C1〜C6アルキル；C2〜C6アルケニル；C2 〜C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルから選択され；そしてここで２ つのＲ2が同一のジェミナル原子に結合し、Ｒ2はその結合したジェミナル原子と ともにスピロ炭素環式環系またはスピロヘテロ環式環系を形成し得、ここでＲ2 の任意のメンバーが、必要に応じて１つ以上のＲ3によって置換され得る； 各々のＲ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-O Ｒ9、N(Ｒ9)-X-N(Ｒ9)2、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、 NO2、CN、COOＲ9およびＲ6から選択される； 各々のＲ4は、独立して、OＲ9；N(Ｒ9)2；X-Ｒ9；C(O)N(Ｒ9)2；Ｒ6；C1〜C6 アルキル；C 2 〜C4アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルからなる群から選択され；ここ でＲ4の任意のメンバーが、必要に応じてＲ9およびＲ3からなる群から、独立し て選択される１つ以上の基によって置換され得る； 各々のＲ5は、独立してＨ、OH、ＯおよびＲ1からなる群から選択される； 各々のＲ6は、独立してアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから なる群から選択され、ここで上記アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリ ルは、必要に応じて、オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、S Ｒ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロ ゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換され得る ； 各々のＲ7は、独立して水素、OHおよびＯからなる群から選択される； 各々のＲ8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される； 各々のＲ9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、カルボシクリルアルキルお よびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで任意のアリール、 カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、必要に応じてＲ8と縮合され、そして Ｒ8の任意のメンバーが、-OＲ8、-N(Ｒ8)2、-CN、-NO2、-X-Ｒ8、-X-N(Ｒ8)2、- C(O)OＲ8、-N(Ｒ8)-XNＲ8、およびハロゲンからなる群から、独立して選択され る１つ以上の基により必要に応じて置換され得る； 各々のＱは、CHおよびＮから独立して選択される； 各々のＭは、NH、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群から、 独立して選択される； 各々のｎは１または２である； 各々のｒは０、１または２である； 各々のｐは、独立して、１または２である； 各々のｑは、独立して、１、２または３である；そして 各々のＧは、独立して、-NH-、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-C(O)-、 および-C(Ｒ2)2-からなる群から選択される。 本発明の別の目的は、式IVによって示される新規クラスの化合物である： ここで： XおよびX'は、独立して、-C(O)-または-S(O)2-である； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-または-N(Ｒ2)-CH2-である；そ して 各々のＲ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、pおよびMは、独立して、式Ｉについて定義したとお りである。 本発明の別の目的は、式Ｖにより示される新規クラスの化合物である： ここで： Ｘは-C(O)-または-S(O)2-である； Ｙは-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-または-N(Ｒ2)-CH2-である； Ｒ10はＯまたはH2である； 各々のＲ11は、独立して、Ｈ、OHまたはＯであり、ここで両方のＲ11が同時に 水素であることはなく； Ｚは式VIの構造である：ここで、任意の構造の式VIは、必要に応じて、アリール、炭素環式環またはヘテ ロ環式環と縮合し、そして必要に応じて、Ｒ2から独立して選択される１〜３の 置換基で置換されており；そして 各々のＲ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびX'は、独立して、 式Ｉについて定義した通りである。 本発明の目的はまた、式Ｉ、IVおよびＶの化合物を含有する薬学的組成物なら びにアスパルチルプロテアーゼ、および特にHIVアスパルチルプロテアーゼのイ ンヒビターとしてのそれらの使用方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および組成物を使用する、ウイルス 性の疾患、および特にHIV関連疾患を処置する方法を提供することである。 発明の詳細な説明 本明細書中に記載された本発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細 な説明を記載する。この説明において、以下の略語を用いる： 略称 試薬またはフラグメント Ac アセチル Me メチル Et エチル Bn ベンジル Trityl トリフェニルメチル Asn D-またはL-アスパラギン Ile D-またはL-イソロイシン Phe D-またはL-フェニルアラニン Val D-またはL-バリン Boc tert-ブトキシカルボニル Cbz ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ） Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIC ジイソプロピルカルボジイミド EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOSu 1-ヒドロキシスクシンイミド TFA トリフルオロ酢酸 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン EtOAc 酢酸エチル t-Bu tert-ブチル iBu iso-ブチル DMF ジメチルホルムアミド THP テトラヒドロピラン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド 以下の用語は、本明細書中で用いられる； 特に反対に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「-ＳＯ2-」および「- Ｓ(Ｏ)2-」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方ともＳに結合し た付加基）を指し、そしてスルフィン酸エステルを指さない。 用語「アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで用語「アル キル」は上記で定義した通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例とし ては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定さ れない。 用語「アルキル」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素 原子数を有するか、または原子数が特定されていないが、好ましくは１個〜10個 の炭素原子、そしてより好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する、直鎖または 分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルラジカルの例としては、メ チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル 、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これ らに限定されない。 用語「アルケニル」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭 素原子数を有するか、または原子数が特定されていないが、好ましくは２個〜10 個の炭素原子、そしてより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖また は分枝鎖モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジ カルの例としては、エテニル、E-およびZ-プロペニル、イソプロペニル、E-およ びZ-ブテニル、E-およびZ-イソブテニル、E-およびZ-ペンテニル、E-およびZ-ヘ キセニル、E,E-、E,Z-、Z,E-、およびZ,Z-ヘキサジエニルなどが挙げられるが、 これらに限定されない。 用語「抗ウイルス剤」または「抗レトロウイルス剤」は、ウイルス阻害活性を 有する化合物または薬剤を指す。このような薬剤としては、逆転写酵素インヒビ ター（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドアナログを含む）およびプロテアーゼ インヒビターが挙げられる。好ましくは、プロテアーゼインヒビターはHIVプロ テアーゼインヒビターである。ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターの 例としては、ジドブジン（zidovudine）(AZT)、ジデオキシシチジン（dideoxycy tidine）(ddC)、ジダノシン（didanosine）(ddI)、スタブジン(stavudine)(d4T) 、3TC、935U83、1592U89および524W91が挙げられるが、これらに限定されない。 非ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターの例としては、TIBO、デラビル ジン（delavirdine）(U90)およびネビラピン(nevirapine)が挙げられるが、これ らに限定されない。HIVプロテアーゼインヒビターの例としては、VX-478（Verte x、141W94（Glaxo-Wellcome）およびKVX-478（Kissei）としても知られている） 、 サクイナビル(saquinavir)(Ｒo 31-8959、Roche)、インジナビル(indinavir)（L -735,524、Merck）、リトナビル(ritonavir)（ABT 538、Abbott）、ネルフィナ ビル(nelfinavir)（AG 1343、Agouron）、パリナビル(palinavir)（Bila 2011 B S）、U-103017（Upjohn）、XM 412（DuPont Merck）、XM 450（DuPont Merck） 、BMS 186318（Bristol-Meyers Squibb）、CPG 53,437（Ciba Geigy）、CPG 61, 755(Ciba Geigy)、CPG 70,726（Ciba Geigy）、ABT 378（Abbott）、GS 3333（G ilead Sciences）、GS 3403（Gilead Sciences）、GS 4023（Gilead Sciences） 、GS 4035（Gilead Sciences）、GS 4145（Gilead Sciences）、GS 4234（Gilea d Sciences）、およびGS 4263（Gilead Sciences）が挙げられるが、これらに限 定されない。 用語「アリール」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素 原子数、好ましくは６個〜14個の炭素原子、そしてより好ましくは６個〜10個の 炭素原子を有する、炭素環式芳香族ラジカル（例えば、フェニルまたはナフチル ）を指す。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、 インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、 これらに限定されない。 用語「炭素環」および「カルボシクリル」ラジカルは、飽和、モノ不飽和、ま たはポリ不飽和であり得る非芳香族で安定な３員〜８員の炭素環を指す。炭素環 は、安定な構造となる任意の環内炭素原子と結合し得る。好ましい炭素環は５個 〜６個の炭素を有する。 用語「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」ラジカルは、本明細書中で特に定 義されない限り、飽和または不飽和のいずれかであり、そして単環式の場合、必 要に応じてベンゾ縮合し得る、安定な３員〜７員の単環式ヘテロ環式環または８ 員〜11員の二環式ヘテロ環式環を指す。各々のヘテロ環は、１つまたはそれ以上 の炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個〜４ 個のヘテロ原子からなる。本明細書中に用いられる用語「窒素および硫黄ヘテロ 原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化 形態が挙げられる。さらに、任意の環窒素は、式Ｉの化合物について本明細書中 に定義されるように、置換基Ｒ2で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリル ラジカルは、安定な構造を形成する任意の環内炭素またはヘテロ原子において結 合され得る。好ましいヘテロ環としては、５員〜７員の単環式ヘテロ環および８ 員〜10員の二環式ヘテロ環が挙げられる。上記で定義した好ましいヘテロ環とし ては、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダ ゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリ ノリル(indazolinolyl)、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロ リル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピ ペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジ ニル、モルホリニリル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、 チアゾリル、β-カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノ イル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキソ ピペリジニル、オキソピロリジニル(oxopyrroldinyl)、オキソアゼピニル、アゼ ピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル 、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキ シニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ヂチオリル、チオフェニル、テ トラヒドロチオフェニル、およびスルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル 、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、 ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、およびテトラヒドロピラノフラ ニルが挙げられる。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。 用語「HIVプロテアーゼ」および「HIVアスパルチルプロテアーゼ」は、交換し て用いられ、そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるア スパルチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施態様においては、これら の用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパルチルプロテアーゼを指す。 用語「不活性溶媒」とは、試薬が、示した溶媒と反応する任意の試薬に関連し て実質的に増加された速度で共に反応できる、溶媒反応媒体を指す。 用語「脱離基」または「LG」は、求核試薬により容易に置換可能な基（例えば 、アミン、アルコール、リンまたはチオール求核試薬またはそれらの各アニオン ）を指す。このような脱離基は、公知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒド ロ キシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハライド） 、トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシ、ホス フィネート、ホスホネートなどを含む。他の強力な求核試薬は、当業者に公知の 有機金属試薬を含む。 用語「保護基」は、官能基に結合されそして後期段階で除去されて完全な官能 基を示し得る適切な化学基を指す。種々の官能基に関する適切な保護基の例は、 T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis ，第２ 版 、John Wiley and Sons(1991)；L.FieserおよびM.Fieser、Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis 、John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette 編 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons( 1995)に記載されている。 用語「必要に応じて」により、限定されているか否かに関わらず、用語「縮合 」は、２つの異なる環系が、両方の環が少なくとも２つの共有原子を共有するよ うに共に結合する構造を指す。これは、環原子上の炭素−水素または窒素−水素 結合の炭素−炭素（第２環から）または窒素−炭素（第２環から）結合での置換 として考えられ得る。例えば、シクロヘキシル環を第２のシクロヘキシル環に縮 合するとデカヒドロナフタレンができ、シクロヘキシル環をピペリジン環に縮合 するとデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンができ、あるいはフェ ニル環をチアゾール環に縮合するとベンゾチアゾールができる。 用語「必要に応じて」により、限定されているか否かに関わらず、用語「置換 された」および本発明の各式中に含まれる置換は、所定の構造中の１つ以上の水 素ラジカルの特定の置換基ラジカルでの置換を指す。所定の構造中の１つより多 い位置が、特定の基から選択される１種以上の置換基で置換され得る場合、その 置換基は、あらゆる位置(例えば、-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)部分)において同一であるか、 または異なるかのいずれかであり得る。代表的に、構造が必要に応じて置換され 得る場合、０個〜３個の置換が好ましく、そして０個〜１個の置換がより好まし い。最も好ましい置換基は、非置換化合物と比較して、許容哺乳動物細胞または 不死化哺乳動物細胞株におけるプロテアーゼ阻害活性または細胞内抗ウイルス活 性を増強する置換基であるか、または溶解特性を増強するか、あるいは薬物動力 学もしくは薬力学プロフィールを増強することにより送達能を増強する置換基で ある。他のより好ましい置換基としては、表１〜５に示される化合物において用 いられる置換基が挙げられる。 用語「薬学的有効量」は、単一療法(monotherapy)としてか、または他の薬剤 と併用するかのいずれかで、患者のHIV感染症を処置するのに有効な量を指す。 本明細書中で用いられる用語「処置」は、患者の特定の疾患の症候の軽減、また は特定の疾患に関連する確認可能な(ascertainable)測定法の改善を指す。特に 、HIVに関して、本発明の化合物および組成物を用いる有効な処置は、HIV関連の 確認可能な測定法の改善となる。用語「予防的有効量」は、患者のHIV感染を予 防するために有効な量を指す。本明細書中で用いられる、用語「患者」は、ヒト を含む哺乳動物を指す。 用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物 と併用して患者に投与され得、そして抗レトロウイルス剤の治療量を送達するの に十分な用量で投与される場合、それらの薬理学的活性を破壊せず、かつ非毒性 であるキャリアまたはアジュバントを指す。 本明細書中で用いられる、式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に受 容可能なそれらの誘導体またはプロドラッグを包含すると定義される。「薬学的 に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容可能な塩、エ ステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味し、これは受 容体に投与されると、本発明の化合物もしくはそれらの阻害活性な代謝物または 残基を（直接的または間接的に）提供し得る。特に好ましい誘導体およびプロド ラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与される（例えば、経口投与化合物を 、血液中へより容易に吸収させることにより）場合に、本発明の化合物のバイオ アベイラビリティを高める誘導体およびプロドラッグであるか、または親種(par ent species)と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合 物の送達を増強する誘導体およびプロドラッグである。 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および 有機酸ならびに塩基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例としては、塩酸 、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコ ー ル酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、 クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、 ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（ 例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合 物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩 の調製において用いられ得る。 適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム ）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、およびＮ -(Ｃ1-4アルキル)4 +塩が挙げられる。 用語「チオカルバメート」は、官能基Ｎ-ＳＯ2-Ｏを含有する化合物を指す。 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し、そしてこれによりラセ ミ化合物およびラセミ混合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物 、ならびに個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこの ような異性体は、本発明に明確に含まれる。各々のステレオジェン炭素は、Ｒま たはＳ配置であり得る。本出願中で示される特定の化合物は、特定の立体化学配 置で描かれ得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物、 またはそれらの混合物もまた、示される(envision)。 本発明によって示される置換基と変数(variables)との組み合わせは、安定な 化合物を形成する組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書中で用い られるように、製造するのに十分な安定性を有し、そして本明細書中で詳述する 目的（例えば、哺乳動物への治療的投与または予防的投与、あるいはアフィニテ ィクロマトグラフィー的施用における使用）のために有用であるのに十分な期間 、化合物の完全性を維持する化合物を指す。代表的には、このような化合物は、 少なくとも１週間、水分、または他の化学的反応条件の不存在下で、40℃または それ未満の温度で安定である。 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で用いられ得る 。このような酸塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、 シ クロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩(digluconate)、ドデシル硫酸塩、 エタン硫酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロ リン酸塩、ヘミスルホン酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン 酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、 酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。 本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級 化を示す。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低級ハロゲ ン化アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、 臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩 化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸 ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）；長鎖ハライド （例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリ ル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩 化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）；および臭化ベンジ ルおよび臭化フェネチルを包含するハロゲン化アラルキルを用いて四級化され得 る。水溶性または油溶性、あるいは分散性生成物が、このような四級化によって 得られ得る。 本発明の化合物は、式Ｉのものである：ここで、 各Ｚは、 であり、 ここで、任意のＺは必要に応じてＲ6と縮合され得； 各ＸおよびＸ’は、独立して、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、および-S(O)2か らなる群から選択され； 各ＹおよびＹ’は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、>C=C (Ｒ2)2、および-N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択され； 各Ｒ1は、独立して、水素；Ｒ6；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6ア ルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択され；およびＲ1が隣接原 子に結合される場合、Ｒ1はその結合隣接原子と一緒に炭素環式またはヘテロ環 式環系を形成し、これらは必要に応じてＲ6と縮合し得；ここでＲ1の任意のメン バーが必要に応じて１つ以上のＲ2で置換され得； 各Ｒ2は、独立して、水素；Ｒ3；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6ア ルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルから選択され；および２つのＲ2が同じジェミ ナル原子に結合する場合、Ｒ2はその結合ジェミナル原子と一緒にスピロ炭素環 式またはスピロヘテロ環式環系を形成し得；ここでＲ2の任意のメンバーが必要 に応じて１つ以上のＲ3で置換され得； 各Ｒ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-OＲ9 、N(Ｒ9)-X-N(Ｒ9)2、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、NO2 、CN、COOＲ9、およびＲ6から選択され； 各Ｒ4は、独立して、OＲ9；N(Ｒ9)2；X-Ｒ9；C(O)N(Ｒ9)2；Ｒ6；C1-C6アルキ ル；C2-C4 アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ4の任 意のメンバーは、必要に応じてＲ9およびＲ3からなる群から独立して選択される １つ以上の基で置換され得； 各Ｒ5は、独立して、H、OH、OおよびＲ1からなる群から選択され； 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、ここで上記アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル は必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X -Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、- NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換され得； 各Ｒ7は、独立して、水素、OH、およびOからなる群から選択され； 各Ｒ8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され； 各Ｒ9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、カルボシクリルアルキルおよび ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで任意のアリール、カル ボシクリルまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＲ8に縮合され得、そしてこ こでＲ8の任意のメンバーは、必要に応じて-OＲ8、-N(Ｒ8)2、-CN、-NO2、-X-Ｒ8 、-X-N(Ｒ8)2、-C(O)OＲ8、-N(Ｒ8)-XNＲ8、およびハロゲンからなる群から独 立して選択された１つ以上の基で置換され得； 各Ｑは、独立してCHおよびNから選択され； 各Ｍは、独立して、NH、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群 から選択され； 各ｎは、１または２であり； 各ｒは、０、１、または２であり； 各ｐは、独立して１または２であり； 各ｑは、独立して１、２または３であり； 各Ｇは、独立して、-NH-、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-C(O)-および- C(Ｒ2)2-からなる群から選択される。 反対に記載される場合を除いて、用語「式Ｉについて定義したとおりの[変数] 」は、すぐ上に示される定義をいう。さらに、ある変数について特定の定義が参 照されない場合、定義はすぐ上に示す式Ｉについて定義したとおりである。 式Ｉの好ましい化合物は、以下のものである： ここで、 各YおよびY'は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、および- N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択され；そして 各Ｒ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-OＲ9 、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、NO2、CN、COOＲ9、およ びＲ6から選択される。 式Ｉの別の好ましい化合物は、式1Aの構造を有するものである： ここで、 各Ｒ12は、独立して、Ｒ6；必要に応じてＲ6で置換されたC1-C6アルキル；C2- C6アルケニル；C2-C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアル キル；必要に応じてＲ6と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択さ れ；ここで、Ｒ12の任意のメンバーは、必要に応じて１つ以上のＲ2で置換され 得る。 式Ｉの好ましい化合物は、ｎが１である化合物；式IIの構造を有する化合物： および式IIIの構造を有する化合物である： Ｘは、-C(O)-または-S(O)2-であり、そしてＹは-(C(Ｒ2)2)p-M-である式Ｉの 化合物；Ｘが-C(O)-または-S(O)2-であり、そしてＹが-(C(Ｒ2)2)pである式Ｉの 化合物； Ｘは-C(O)-、-C(O)C(O)-、または-S(O)2-であり、そしてＹは-N(Ｒ2)-または-N( Ｒ2)-CH2-である式Ｉの化合物もまた好ましい。 本発明の別の目的は、式IVによって表される新規なクラスの化合物である： ここで： XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-、または-N(Ｒ2)-CH2-であり； そして各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、ｐ、およびＭは、独立して式Ｉについて定義した とおりである。 本発明の別の目的は、式Ｖにより示される新規なクラスの化合物である： ここで： Xは、-C(O)-または-S(O)2-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-、または-N(Ｒ2)-CH2-であり； Ｒ10はOまたはH2であり； 各Ｒ11は独立してH、OH、またはOであり、ここで両方のＲ11は同時に水素では なく； ｚは式VIの構造であり： ここで式VIの任意の構造は、必要に応じてアリール、炭素環式環またはヘテロ環 式環に縮合されており、そして必要に応じて、Ｒ2（ここで式Ｖにおいて、Ｒ10 がH2である場合、メチレンが含まれる）から独立して選択される１〜３の置換基 で置換されており；そして各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、Ｑお よびＸ’は、独立して、式Ｉについて定義したとおりである。 Ｒ10およびＲ11はOである式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； ｑは１であり； ＧはＳであり；そして Ｘ’は-C(O)-である式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； ｑは１であり； ＧはＳであり； Ｘ’は-C(O)-であり；そして Ｒ4はt-ブチルアミノである式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； Ｘは-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)p-であり；そして Ｒ7はＨである式Ｖの構造を有する化合物； ＸおよびＸ’は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである式Ｖの構造を有する化合物 もまた好ましい； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、水素、Ｒ3、またはＲ3で必要に応じて置換されたC1-C6ア ルキルから選択される式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、水素、-N(Ｒ9)2、または必要に応じてベンゾ縮合され得 るヘ テロシクリルから選択され、そしてここで上記ヘテロシクリルは必要に応じてオ キソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9 )2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3か らなる群から選択される１つ以上の基で置換され得る式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、以下からなる群から選択される式Ｖの化合物： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N (Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、- CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択され る１つ以上の基で置換されるアリールである式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルである式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり； Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ3は、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリ ル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、イ ミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニルまた はピラジニルであり、ここで上記Ｒ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9 )、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、 -X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で 置換され得る式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり； Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルであり；そして Ｙの定義中のＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9 、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、 ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリー ルである式Ｖの化合物もまた好ましい。 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1はベンジルであり；そしてｚは である； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、-OＲ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9-OＲ9、-CN、ハロゲン、-N O2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されたベンジ ルである； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、-OＲ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9-OＲ9、-CN、ハロゲン、-N O2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されたベンジ ルであり；そして ｚは である； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、OCH3、OH、およびNH2からなる群から選択される１〜３の置換基で必要 に応じて置換されたベンジルである； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、OCH3、OH、およびNH2からなる群から選択される１〜３の置換基で必要 に応じて置換されたベンジルであり；そして ここでｚは である；もまた好ましい。 本発明の別の実施態様は、式Ｖに記載の化合物、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、上記のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、 オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N( Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、-CF3、-O -(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチレンジ オキシからなる群から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p 、q、およびGは、独立して、式Ｉについて定義したとおりである；および 式Ｖに記載の化合物、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、上記のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、 オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N( Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、-CF3、-O -(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチレンジ オキシからなる群から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され； Ｙの定義中のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルから選択され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p、q、 およびGは、独立して、式Ｉについて定義したとおりである； 式Ｖの化合物、ここで： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである ； 式Ｖの化合物、ここで： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； MはOであり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである；である。 式IXの構造を有する式Ｉの化合物： ここで Ｘは-C(O)-または-S(O)2-である；および式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり；そして Ｒ7はHである；式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり； Ｙは-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7はＨである； および式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり；Yは、-(C(Ｒ2)2)であり；そしてＲ7はHである；もまた好 ましい。 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物：ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-である； 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-であり； Ｒ4は1-アミノ-2-ヒドロキシインダニルである；および 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Ｒ4は1(S)-アミノ-2(Ｒ)-ヒドロキシインダニルである；もまた好ましい。 式XIIIの構造を有する式Ｉに記載の化合物： ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-である； 式XIIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Xは-C(O)-または-S(O)2-； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-または-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7はＨである； 式XIIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Xは-C(O)-であり； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7はＨである； 式XIIIの化合物、ここで Xは-C(O)-であり； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり；そして Yの定義内のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ2は、水素、-N(Ｒ9)2、または必要に応じてベンゾ縮合され得る ヘテロシクリルから選択され、ここで、このヘテロシクリルは、必要に応じてオ キソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9 )2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3 からなる群から選択される１個〜３個の基で置換され得； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ2の少なくとも１つは、以下からなる群より選択され： 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N( Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-C O2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9 )、ハロゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換 されるアリールであり； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ3は、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリル 、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、イミ ダゾリル、チエニルチアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、または ピラジニルであり、ここで、このＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9 )、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、 -X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、または-CF3から選択される１個〜３個の置換 基で置換され得； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9 、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、 ハロゲン、-NO2、または-CF3からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置 換されるアリールであり； 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、ベンジルであり；そして Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じて-OＲ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9 -OＲ9、-CN、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１個〜３個の置換基で 置換されるベンジルから選択される； 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じて-OＲ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9 -OＲ9、-CN、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１個〜３個の置換で置 換されるベンジルから選択され；そして Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 前述の好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じてOCH3、OH、およびNH2からなる群から選択さ れる１個〜３個の置換基で置換されるベンジルから選択され；そして 前述の好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じてOCH3、OH、およびNH2からなる群から選択さ れる１個〜３個の置換基で置換されるベンジルから選択され； Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 別の実施態様は、式XIIIによる化合物であり、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから なる群より選択され、ここで、このアリール、カルボシクリル、およびヘテロシ クリルは、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、 SＲ9、-X-Ｒ9、 -O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、- CF3、-O-(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチ レンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p 、q、およびGは、独立して、式XIIIについて定義したとおりである。 別の実施態様は、式XIIIによる化合物であり、ここで： Yの定義内のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから なる群より選択され、ここで、このアリール、カルボシクリル、およびヘテロシ クリルは、オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9 、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2 、-CF3、-O-(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-Ｒ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メ チレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、-n、r、p、q 、およびGは、独立して、式XIIIについて定義したとおりである。 別の実施態様は、式XIIIの構造を有する式Iの化合物であり、ここで Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり； 式XIIIの構造を有する式Iの化合物は、ここで Xは、-SO2-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり；そして 式XIIIの構造を有する式Iの化合物は、ここで Xは、-SO2-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7は、Hである。 別の実施態様において、好ましい化合物は式Vのものであり、ここで Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして Zは以下からなる群より選択され そして、Ｒ2は式Iで定義したとおりであり；そして式Vのものは、ここで、Zは、 以下からなる群より選択され Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHである。 また、好ましい式Vの化合物は、ここで、XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして 式Vのこれらの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして 式Vのこれらの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； Mは、Oであり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして上記の式Vの化合物 は、ここで、Zは、以下からなる群より選択され： そしてＲ2は、請求項１に記載される通りである。 また、好ましい式Vの化合物は、ここで、XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして これらの式Vの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして これらの式Vの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； Mは、Oであり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして上記の式Vの化合物 は、ここで、Zは、以下からなる群より選択され： また、好ましい式Iの化合物は、ここで： Zは、-X'Ｒ4、-N(Ｒ1)-X'-Ｒ4、-N(Ｒ1)-N(Ｒ1)-X'-Ｒ4、および式VIからなる 群より選択される；ここで、式VIのいずれかの構造は、必要に応じてアリール、炭素環、またはヘテ ロ環と縮合され、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３員で置 換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n 、r、p、q、およびGは、独立して、式Iについて定義したとおりである。 本発明の別の実施態様は、式XIVの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびＲ6は、式Iについて定義したとおりであり、以下の工程を含 む： （１）式XVの化合物： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりである）を、不活性溶媒（好ましく は、ジエチルエーテルまたはTHFのようなエーテル性溶媒）において、塩基（好 ましくは、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド）と約-7 8℃と約25℃との間の温度で反応させる工程； （２）工程（１）の生成物と、アルデヒドＲ6CHOを反応させ、続いて必要に応 じて脱水剤（dehyrating agent）（好ましくは、Martin's sulfurane脱水剤）で 処理する工程。ここでＲ6は式Iについて定義したとおりであり、式XVIの化合物 を与える： ここで、Ｒ1およびＲ6は、式Iについて定義したとおりである； （３）工程（２）の生成物と、水素ガスとを不活性溶媒（好ましくは、メタノ ール）中で、水素化触媒（好ましくは、炭素担持10％パラジウム）の存在下で反 応させ、続いて無水酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸またはジオキサン中の４ N HCl）で処理し、式XIVの生成物を与える工程。 本発明の別の実施態様は、式XVIIの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびＲ6は式Iについて定義したとおりである、以下の工程を含む ： （１）式XVIIIの化合物： （ここで、Ｒ1およびＲ2は式Iについて定義したとおりである）を、不活性溶媒 （好ましくは、DMFまたはTHF）において、塩基（好ましくは、ナトリウム水素化 物と、次いでブロモエチルアクリル酸）と約-78℃と約25℃との間の温度で反応 させる工程； （２）工程（１）の生成物と、酸化剤（好ましくは、オゾン）とを反応させ、 そして必要であれば硫化ジメチルのような還元剤により還元後処理する工程； （３）工程（２）の生成物と、チオプロリンt-ブチルアミドと、適切なアミド 結合カップリング試薬（好ましくは、EDC、HOBTおよびN-メチルモルホリン）と を不活性溶媒（例えば、DMF）中で反応させ、式XVIIの生成物を与える工程。 本発明の別の実施態様は、式XIXの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびrは式Iについて定義したとおりであり、以下の工程を含む： （１）式XXの化合物： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりであり、PGはN-保護基（例えば、Gr eeneおよびwuts（下記）に記載されているもの、好ましくはp-メトキシベンジル ）を、不活性溶媒（好ましくは、THF）で、約-78℃と約25℃との間の温度で、塩 基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と、次いで式XXIのビス脱離 基アルカンXXI：（ここで、LGは、ハロ（好ましくはクロロまたはヨード）、アリールスルホネー トエステル（好ましくは、トシル）、およびアルキルスルホネートエステル（好 ましくは、メシル）であり、そしてrは、式Iについて定義したとおりである）と を反応させ、式XXIIの生成物： （ここで、Ｒ1およびPGは、式XXについて定義したとおりであり、そしてLGおよ びrは、式XXIについて定義したとおりである）を与える工程； （２）工程（１）の生成物を、不活性溶媒（好ましくは、THF）において、塩 基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と約-78℃と約25℃との間の 温度で、反応させ、式XXIIIの産物を与える工程： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりであり、PGはN-保護基である）を与 える工程； （３）工程（２）の生成物を、不活性な溶媒中で、N-保護基PG（例えば、Gree neおよびWuts（下記）に記載）の除去に適切な試薬と反応させ、式XIXの化合物 を与える工程。 別の実施態様において、構造VII、VIII、IX、およびXを有する式Iの化合物が 好ましい：ここで、式Iについての全ての変数の定義を適用する。 式Iについての好ましいＲ2基は、以下を含む：必要に応じてＲ6で置換されるC1 〜C6アルキルおよびアルケニル；ここで、２つのＲ2が一緒になってスピロ環を 形成し、C3〜C6シクロアルキルまたはシクロアルケニルが、必要に応じてＲ6と 縮合する。 本発明の特定の化合物を含む好ましい式Iの化合物は、表１〜５に含まれる。 本発明の好ましい化合物は、以下の化合物番号(表１〜５と同様)のものである ：１、２、３、４、７、８、９、13、14、16、17、18、20、23、24、25、26、32 、35、38、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、62、63、72、75、76 、78、80、82、83、91、92、94、95、96、101、102、109、121、122、123、124 、126、127、128、129、131、132、133、134、135、137、138、140、141、145、 146、147、149、150、155、156、160、161、162、164、165、170、171、175、17 6、177、179、180、185、186、190、191、192、194、195、200、201、208、219 、220、228、および264。より好ましくは以下の化合物番号のものである：２、 ７、８、９、14、18、20、25、26、32、38、45、47、48、49、50、51、53、54、 62、63、72、82、83、91、92、94、95、96、123、126、140、141、219、220、22 8、および264。さらにより好ましくは以下の化合物番号のものである：７、８、 ９、20、45、50、51、53、54、82、83、92、94、96、219、220、228、および264 。 別の実施態様では、本発明はまた、以下の構造の化合物および中間体の調製の ための新規な方法に関する。 ひとつの実施態様はプロセスに関する。 本発明の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの 化合物は、容易に入手できる出発物質から簡単に合成される。 本発明の化合物の合成は当業者に公知であるが、以下の概略スキームはこれら の方法を例示するために記載される。これらのスキームは、いかなるようにも本 発明を限定するものとして見なされるべきではない。 標準的な技術を用いて、一般式Ｉを有する本発明の化合物は、以下のスキーム に記載されるようにして得られ得る。 スキーム１ スキーム１(続き) スキーム２ スキーム３ スキームIV スキーム５ スキーム６ 本発明の化合物を調製する方法は、有機合成の分野で周知である。それぞれの 中間体は市販(例えば、Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI.から) されている。複素環分子E1〜E6(スキーム１および２)の合成は、任意の保護され たアミノアルデヒドを用いて開始し、アミノアルデヒドの調製は、適切に保護さ れたアミノ酸、エステルまたはアルコールから当該分野で周知である。本中間体 の場合、アミノ基の一時的な保護は当該分野で公知の手段(例えば、T.W．Greene and P.G.M．Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic S rk，NY および E．Gross and J.Meinhofer「ペプチド、第３巻：ペプチド合成 における官能基の保護(The Peptides，Vol．3: Protection of Functional Grou − NY、を参照のこと)により達成され得る。カルバメート(例えば、Boc，Fmoc， AllocおよびCbz)は、特に便利な保護基であり、その導入および除去について、 上記参考文献に記載されている。 E1の合成は、スキーム１に例示される。保護されたアミノアルデヒドは、当該 分野で周知の代表的な還元的アミノ化条件下(例えば、DMF/酢酸の溶媒混合物中 のシアノ水素化ホウ素ナトリウム)で、α置換またはα、α二置換アミノエステ ルで処理される。次いで得られた化合物E1は、脱保護され、そして３級アミン塩 基またはメタノール中の炭酸カルシウム(potasium carbonate)を用いて遊離塩基 化して、環化し、EIIを形成する。得られた２級アミンは、次いで、当該分野で 周知の条件を用いてベンジルまたはt-ブチルオキシカルボニル(Boc)のような基( 上記参考文献に詳細に記述されている)で保護され得、E1のアナログを形成する 。 E2の調製は、出発物質のアルデヒドとジエチルホスホラニルメタンスルホン酸 エチルとの反応、次いで二重結合の還元(Gennariら、Angew．Chem．Int．Ed．En gl.，33，2067-69頁(1994)を参照のこと)により達成され、化合物EIIIaが得られ る。次いで、環化が、Gennariに記載されるようにスルホネート部分のジエステ ル化および活性化によって達成され得、次に窒素保護基の脱保護により環状生成 物EIVが得られる。あるいは、アミノ酸はスキーム１に例示した標準的な合成法 を用いて化合物EIIIbに変化され得る。化合物EIIIbは環化され得、化合物EIVが 得られる。化合物EIVは、次いで、例えば、Boc無水物およびDMAPの存在下でN-保 護され得(Flynnら、J．Org．Chem．48，2424-26頁(1983)を参照のこと)、そして 非求核性塩基(例えば、LDAまたはヘキサメチルジシラザン)で処理されて、SO2部 分に関してα中心にアニオンを生成し得る。このアニオンは、次いで、種々の求 電子試薬でクエンチされ、そして次に脱保護され、E2の所望のアナログを形成し 得る。あるいは、このアニオンは、アルデヒドでクエンチされて、（続く脱水、 すなわち、アルドール型縮合の後に）エキソメチレン化合物を形成し得る。エキ ソメチレン化合物は、次いで還元（すなわち、水素化）されて、E2の所望のアナ ログを形成し得る。同様に、E3の調製は、メチル(トリフェニルホスホルアニリ デン)アセテートを用いるウィッティッヒ反応、次いでメタノール中の金属マグ ネシウムを用いて同時に２重結合の還元および環化(Weiら、Tetrahedron Lett., 34(28)，4439-42頁(1993))することにより生成する。E2の調製に関して記載し たものと同様のN-保護、脱保護、クエンチ、およびN-脱保護スキーム、または縮 合-還元スキームは、E3の所望のアナログを生成する。あるいは、E3は市販され ているEVIから調製され得る。ヒドロキシル基は、市販の試薬(例えば、３級アミ ン塩基存在下でのメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニルク ロライド)を用いて活性化され得る。メシレートまたはトシレートを置換するた めの求核剤の添加により、EVIIが得られ(Ackermannら、Helv．Chim．Acta，73， 122-32頁(1990))、これはE3を得るために上記と同様に処理され得る。 化合物E4〜E6の調製法もまた、当該分野で周知であり、そして容易に入手可能 な保護されたアミノアルデヒドから生成する。当該分野で周知の還元的アミン化 条件下で、これらのアルデヒドを種々のアミンで処理し(例えば、溶媒混合物と してDMF/酢酸を用いるシアノ水素化ホウ素ナトリウム)、次いで１級アミンの脱 保護によりジアミンEVIIIを得る。３級アミン存在下で種々の活性化カルボニル 、ジカルボニルまたはスルフリル等価物を用いる分子内環化により、化合物E4〜 E6を得る。活性化試薬の例は、これらに限定されないが、カルボニルジイミダゾ ール、ホスゲン、スルフリルジクロライド、スルフリルジイミダゾール、スルホ ニルジイミド、およびオキサリルクロライドを含む。 化合物E7のアナログの生成に通じる方法もまた、当該分野で公知である(McMan usら、J．Med．Chem.，8，766-76頁(1965))。スキーム３は、化合物E7の合成の それぞれ可能なルートを例示する。任意の保護されたアミノアルコールは、脱プ ロトン化され得、置換されたαブロモエステルと反応しうるアルコキシドを形成 し、エーテルEIXを形成し得る(ルートＡ)。あるいは(ルートＢ)、EIXは、例えば 、３級アミン塩基中のメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニ ルクロライドを用いて、保護されたアミノアルコールを活性化することにより形 成され得、次いで求核剤(例えば、αヒドロキシ酸由来のアルコキシド)を添加し てメシレートまたはトシレートを置換し、EIXを得る。次いで、化合物EIXは脱保 護され得、メタノール中の３級アミンまたは炭酸カリウムで遊離塩基化され、そ し て加熱され、環化されてE7を形成する。あるいは(ルートC)、E7は、例えばt−ブ チルジメチルシリルクロライド/イミダゾールを用いてヒドロキシル基を保護す る（シリルエーテルを得る）ことにより保護されたアミノ酸から調製され得る。 次に、任意数の利用可能なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボ ジイミド、他の関連カルボジイミド試薬またはイソブチルクロロホルメート)の 存在下のα臭素酸を用いる窒素脱保護およびアシル化、またはα臭素酸塩化物を 用いるアシル化により、化合物EXを得る。例えば、THF中のテトラブチルアンモ ニウムホルメートを用いる脱シリル化、次いで塩基を用いたアルコキシドの形成 により、環化されE7を得る。あるいは、E7は対応のa-メチレン化合物(すなわち 、E7において両方のＲ2がHであり、必要であれば窒素は保護され得る)から、複 数の脱プロトン化-アルキル化の順序により調製され得、E7が得られる(ここで、 各Ｒ2は独立のアルキル化工程で挿入され、そして各Ｒ2はスピロ環生成物を形成 (すなわち、ジハロアルカンを用いるアルキル化)するように結合され得る。 スキーム４〜６は、環状化合物E1〜E7を本発明の化合物に変換する方法を記載 する。例えば、タイプZの化合物(化合物E1〜E7によって例示される)は、脱プロ トン化され得、そして官能基化されたエポキシドと反応し得、スキーム４に記載 の所望の化合物を生成する。記載されたいくつかの化合物は、当該分野で周知の 方法で容易に合成される(Maligresら、Tetrahedron Lett.，36，2195-98頁(1995 ))。必要であれば、この化合物のさらなる改変は、当該分野で周知の反応および 物質を用いたエポキシドの開裂に次いでなされ得る。例えば、実施例EXIbを用い たエポキシドの開裂の後のカルバメートの脱保護は、マスクされていないアミン のさらなる改変を可能にする。 あるいは、スキーム５に示したように、化合物EZはより段階的な方法で所望の 生成物に変換され得る。化合物EZは、例えばDMF中の水素化ナトリウムを用いて 脱プロトン化され得、そして３つの炭素原子を有するエポキシド（three carbon based epoxyde）で処理され得、エポキシドEXIIを生成する。このような試薬の 例は、これらに限定されないが、エピブロモヒドリン、エピクロロヒドリン、お よびグリシジルトシレートを含む。タイプEXIIの化合物を調製するための他のい くつかの可能な方法は当該分野で周知であり、例えば、Zのアニオンは臭化アリ ルまたはヨウ化アリルと反応し得、アリル中間体を形成する。この中間体はその 後酸化され、所望のエポキシドを形成する。ラセミまたはキラルなエポキシドの いずれかを生成するためのいくつかのエポキシ化条件は、当該分野で周知である 。次いでエポキシドEXIIはアミンで処置され得、そして次に当該分野で周知であ る活性化された化学種を用いてカルボニル化またはスルホン化され得、タイプE9 の最終化合物を生成する。あるいは、EXIIは、官能基化された２級アミンと反応 し得、次いでＲ2の任意の操作によりタイプE10の化合物が生成する。このような 操作の１つの例はEXIIと公知のBocピペラジンEXIIIとの反応である(Dorseyら、J ．Med．Chem.，37，3443-51頁(1994))。エポキシドの開裂に続いて、Boc基は除 去され得、そしてマスクされていない２級アミンは、種々の求電子剤との反応に よってさらに操作され、所望の生成物を形成する。 スキーム６はタイプEXIVの化合物中に求電子剤を導入する方法を記載する。該 化合物は種々の保護基(例えば、t-ブチルジメチルシリルトリフレート)で保護さ れ得、２級ヒドロキシル基をマスクし、次いで非求核性塩基(例えば、リチウム ジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilyzane)) で処置することによって、カルボニルに関してα位にアニオンが生成する。次い で、種々の求電子剤がカルボニルに関してα位に置換されるように添加され得る か、またあるいは、アルドール型縮合-還元スキームが採用され得る。次いで２ 級ヒドロキシルの脱保護により所望の生成物を得る。 当業者によって理解されるように、上記合成スキームは、本出願に記載され請 求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な一覧を構成することを意図 するものではない。さらなる方法は当業者にとって明白である。 さらに、最適な全体スキームの決定、ならびに与えられたスキームの種々の工 程を実施するために用いられる試薬および反応は、当業者に容易に明白な要素に 基づく。これらの要素は生成される化合物の同定、全体的な収率、時間、ならび に試薬のコストおよび利便性の点での化合物の生成における各工程およびスキー ムの効率を含む。従って、いくつかの既定の実験が本発明の特定の化合物を生成 するための最適スキームを決定することに必要とされ得ることは明白である。 本発明の化合物が選択的な生物学的特性を増強するために適切な機能性を付与 することにより改変され得ることが理解されるべきである。このような改変は当 該分野で公知であり、そして与えられた生物学的コンパートメント(例えば、血 液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリテ ィーを高め、注射投与を可能にするように溶解度を高め、代謝を変化させ、そし て***速度を変化させるものを含む。 本発明の化合物は、プロテアーゼ活性およびウィルス複製、特にアスパルチル プロテアーゼ活性を阻害する優れた能力によって特徴付けられる。これらの化合 物は、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害に特によく適している。本発明者ら は、この活性が、プロテアーゼと本発明の化合物との間の立体的および電気的に 特異的な相互作用によるものであると考えている。この考えは、HIVプロテアー ゼおよび結合するインヒビターの公知の結晶構造(例えば、Millerら、「基質に 基づくインヒビターを伴う合成HIV-1プロテアーゼの複合体の解像度2.3Åにおけ る構造(Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate -Based Inhibitor at 2.3Å Resolution)」、Science、246巻、1149-1152頁(198 9)、(これは本明細書中で参考として援用される)に報告された構造、および本発 明者らの研究室で決定した構造)を考慮して、本発明の化合物の活性に関する本 発明者らの構造的基礎の分析によるものである。 本発明の新規化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIV-1およびHIV-2プ ロテアーゼに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物はHIV複製 の後期段階の事象(すなわち、HIVにコードされているプロテアーゼによるウィル スポリタンパク質のプロセッシング)を標的化し、そして阻害する能力がある。 このような化合物はアスパルチルプロテアーゼを阻害することによって、ウィル スポリタンパク質前駆体のタンパク質分解のプロセッシングを阻害する。アスパ ルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生に必須であるので、プロセッシングの 阻害は、感染性ビリオンの産生を阻害することにより、特に慢性的に感染した細 胞からのウィルスの伝播を効果的にブロックする。細胞外p24抗原(ウィルス複製 に特異的なマーカー)のアッセイにより決定されるように、本発明による化合物 は、不死化したヒトＴ細胞に感染するHIV-1ウィルスの能力を、一定期間以上有 効に阻害する。他の抗ウィルスアッセイは、これらの化合物の効力を確認した。 本発明の化合物は、ウィルス(例えば、HIVおよびHTLV)の処置に従来の方法で 採用され得、これはそれらの生活環に必須の事象に関するアスパルチルプロテア ーゼに依存する。このような処置の方法、それらの用量レベル、および必要量は 、利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば、本発明の 化合物は、薬学的に受容可能な方法で、そしてウィルス感染の重症度を軽減する のに有効な量で、あるいはHIV感染または免疫抑制(例えば、日和見感染または種 々のガン、腫瘍、CMV網膜炎、カンジダ感染、母子感染、およびAIDS関連の痴呆) に付随する病理学的影響を緩和するのに有効な量でウィルスに感染した患者に投 与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。 あるいは、本発明の化合物は、予防薬に、そして特定の事象(例えば、出生)の 間、または一定期間を超えたウィルス感染に対する各個体の保護方法に用いられ 得る。この化合物は、このような予防薬に単独で、あるいは各薬剤の効果を増強 するために他の抗レトロウィルス剤と合わせて用いられ得る。このように、本発 明の新規プロテアーゼインヒビターは、哺乳類におけるHIV感染の処置または防 止のための薬剤として投与され得る。 式Ｉの化合物、このうち特に約700g/molより少ない分子量を有するものは、経 口投与で哺乳類の血流中に容易に吸収され得る。約600g/molより少ない分子量を 有し、そして0.1mg/mL以上の水溶性を有する式Ｉの化合物は、一貫して高い経口 アベイラビリティーがほぼ実証されている。この驚くほど目覚ましい経口アベイ ラビリティーは、このような化合物が経口投与処置およびHIV感染に対する予防 療法のための優れた薬剤としている。 本発明の化合物は、健常者またはHIV感染者に、単独の薬剤またはHIVの複製サ イクルを妨害する他の抗ウィルス剤との組み合わせのいずれかで投与され得る。 ウィルスの生活環における異なる事象を標的とし、かつ特定の薬剤に対して種々 の感受性を有する異なるウィルスの亜系を標的とする他の抗ウィルス剤とともに 、本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果は増強され る。例えば、併用投与される抗ウィルス剤はウィルスの生活環の初期の事象(例 えば、細胞侵入、逆転写、および細胞DNA中へのウィルスDNAの組込)を標的とす るものであり得る。このような生活環の初期の事象を標的とする抗HIV剤は以下 のもの が含まれる：ジダノシン(ddI)、ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、ジドブジン(AZ T)、3TC、935U83、1592U89、524W91、ポリ硫酸化ポリサッカライド、sT4(可溶性 CD4)、ガニクロビル(ganiclovir)、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン 、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメトトレキセー ト(trimethotrexate)。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター(デラ ビルジン(delavirdine)(U90)またはネビラピン)は、ウィルス非コーティングイ ンヒビター、トランス作動性タンパク質(例えば、tatまたはrev)のインヒビター 、またはウィルスインテグラーゼのインヒビターのように、本発明の化合物の効 果を増強するために用いられ得る。 本発明による組み合わせ治療は、組み合わせの各成分薬剤はHIVの複製の異な る部位、または感染群に存在する別系統のウィルスに作用するので、HIV複製の 阻害に相加的または相乗的効果を発揮する。このような組み合わせ治療の使用は また、単独治療として薬剤が投与される場合に比べて、所望の治療効果または予 防効果に要する、所与の従来の抗レトロウィルス剤の用量を有効に減少させ得る 。このような組み合わせ治療は、これらの薬剤の抗レトロウィルス活性を妨害す ることなく、従来の単独の抗レトロウィルス剤治療の副作用を軽減または排除し 得る。これらの組み合わせは、付随するいかなる毒性も最小化し、単独薬剤治療 に対する潜在的な耐性を減少する。 HIVプロテアーゼインヒビターを組み合わせる優位性は、ウィルス群効果を含 み得、これにより１つのプロテアーゼインヒビターに対する感受性が減少したウ ィルス群の特定のメンバーは、別のインヒビターには十分に感受性であり得るか 、または実際には第２のインヒビターに対する感受性が増大し得る。あるいはさ らに、２つ以上の異なるインヒビターの投与は、単独の薬剤に付随する特定の毒 性を軽減するために用いら得る。この組み合わせ治療の優位性もまた、本発明の プロテアーゼインヒビターと他の抗ウィルス剤とを併用投与することに応用する 。あるいはさらに、１つより多くのプロテアーゼインヒビターを併用投与するこ とは、例えば、酵素系(例えば、シトクロムP450、またはエステラーゼなど)の阻 害により、本発明の化合物の代謝不活性化の速度を低減し得る。特に、本発明の 化合物とプロテアーゼインヒビター(例えば、リトナビル)または他の薬剤(例え ば、 ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、および抗潰瘍薬剤(例えば、H2-ブ ロッカー、これはシトクロムP4503A4を阻害する))とを併用投与することにより 、それらの生物学的半減期を有効に増長し得る。 これらの組み合わせもまた、付随する毒性は増加させずに従来の薬剤の有効性 を増加し得る。他の抗HIV剤と組み合わせた本発明の化合物は、ヒトＴ細胞中のH IVの複製を妨害するように相加的または相乗的に作用し得る。好ましい組み合わ せ治療は、本発明の化合物をAZT、ddI、ddC、d4T、3TC、935U83、1592U89、524W 91、またはそれらの組み合わせと併用投与することを含む。 あるいは、本発明の化合物はまた、他のHIVプロテアーゼインヒビター(例えば 、VX-478(Vertex、141W94(Glaxo-Wellcome)およびKVX-478(Kissei)としても公知 )、サクイナビル(Ro 31-8959、Roche)、インジナビル(L-735,524、Merck)、リト ナビル(ABT 538、Abbott)、ネルフィナビル(AG1343、Agouron)、パリナビル(Bil a 2011 BS)、U-103017(Upjohn)、XM 412(DuPont Merck)、XM 450(DuPont Merck) 、BMS 186318(Bristol-Meyers Squibb)、CPG 53,437(Ciba Geigy)、CPG 61,755( Ciba Geigy)、CPG 70,726(Ciba Geigy)、ABT 378(Abbott)、GS 3333(Gilead Sci ence)、GS 3403(Gilead Science)、GS 4023(Gilead Science)、GS 4035(Gilead Science)、GS 4145(Gilead Science)、GS 4234(Gilead Science)、およびGS 426 3(Gilead Science)、あるいは、これらプロドラッグまたは治療効果を増大する 関連化合物または種々のウィルス変異株もしくはHIV準系統に対する予防薬)と併 用投与され得る。 本発明の化合物は単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビ ター（例えば、ヌクレオシド誘導体、または他のHIVアスパルチルプロテアーゼ インヒビター）と併用して投与され、３種から５種の薬剤から構成される多様な 組み合わせを含むのが好ましい。発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス 逆転写酵素インヒビターまたはHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターと併 用投与することによって、実質的な付加的効果または相乗的効果が発揮され得、 これにより、ウイルス複製、あるいは感染あるいはその両方、およびこれらに関 連する症候が予防され、実質的に軽減され、または完全になくなり得ると考えて いる。特に好ましいのは、式Ｉの化合物、3TCおよびジドブジン(AZT)の組み合わ せ投与である。また好ましいのは、式Ｉの化合物と1592U89、または式Ｉの化合 物とVX-478の組み合わせ投与、必要であれば１つ以上の逆転写酵素インヒビター (特にAZT、3TCおよび1592U89)の組み合わせ投与である。 本発明の化合物はまた、免疫調節剤および免疫刺激剤（例えば、ブロピリミン 、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、インターフェロンα、ジエチ ルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、ツスカラゾール(tusca rasol)、およびrEPO）；および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート ）を併用して投与され得、HIV感染に関連する感染および疾患（例えば、AIDS、A RC、およびHIV関連ガン）を予防するか、または対抗する。 本発明の化合物が、他の薬剤との併用治療にて投与される場合、これらは、患 者に連続的に、または同時に投与され得る。多回投与療法の一部として、本発明 の化合物とは別に、さらなる薬剤が投与され得る。あるいは、これらの薬剤は単 回投与形態の一部であり得、本発明の化合物と共に単一組成物中に混合して加え られ得る。本発明に従う薬学的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼイ ンヒビターと１種またはそれ以上の治療剤あるいは予防剤との組み合わせを包含 し得る。 本発明は、HIV感染の予防および治療に対して、本明細書中に開示した化合物 を使用することに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、ウイルスの ライフサイクルの必須事象の、同様のアスパルチルプロテアーゼに依存する他の ウイルスに対する阻害剤としても用いられ得る。これらのウイルスとしては、レ トロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、HTLV-IおよびHTLV-II）により 引き起こされる他のAIDS様疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物はまた、 他のアスパルチルプロテアーゼ(例えば、レニン、ペプシン、サイモシン(cymosi n)、RSVプロテアーゼ、AMVプロテアーゼ、SIVプロテアーゼおよびFIVプロテアー ゼ、そして特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼ（エンドセリン前駆体をプロ セシングするレニンおよびアスパルチルプロテアーゼを含む）を阻害するために 用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント 、またはベヒクルと共に本発明の任意の化合物およびその薬学的に受容可能な塩 を 含有する。本発明の薬学的組成物中に用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア 、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリ ン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達系(SEDDS)（例えば、d-α-トコ フェロールポリエチレングリコール1000スクシネート）、薬学的投与形態に用い られる界面活性剤(例えば、Tweensまたは他の類似のポリマー性送達マトリック ス)、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、ポリエチレングリコール ポリマー(例えば、PEG-400)、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソ ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水 ）、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リ ン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグ ネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリ コール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス 、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコ ール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリ ン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に改変さ れた誘導体(例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(2-および3-ヒドロ キシプロピル-β-シクロデキストリンを含む))、または他の可溶性誘導体もまた 、式Ｉの化合物の送達を増強するために有利に用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、 口内、膣、または移植された貯蔵器(reservoir)により投与され得る。経口投与 または注射による投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒 性な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る 。いくつかの場合には、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩 衝液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強 し得る。本明細書中で用いられる、非経口との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋 肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、胞膜内、病変内局注、および頭蓋内注射または 注入技術を包含する。 この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製物の形態（例えば、無菌注射可能な 水性または油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従 って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween80）ならびに懸濁剤を用いて 製剤化され得る。この無菌注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可 能な希釈液または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール溶液）中の無菌注射可能溶 液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マ ンニトール、水、リンガー液、および等張力性塩化ナトリウム溶液である。さら に、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的 のため、任意の無刺激の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを 含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘 導体）は、注射可能な製剤において有用であり、同様に天然の薬学的に受容可能 な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形 態）も有用である。これらの油性溶液あるいは懸濁液はまた、長鎖アルコール希 釈剤または分散剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容 可能な投与形態(例えば、エマルジョンおよび/または懸濁液)の処方に一般に用 いられる類似の分散剤)を含み得る。一般に使用される他の界面活性剤(例えば、 TweensおよびSpans)および/または他の類似乳化剤、あるいは薬学的に受容可能 な固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に用いられるバイオアベイラビ リティー増強剤もまた、処方のために用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態で経口投与され 得る。この形態としては、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、錠剤、エマルジ ョンおよび水性懸濁剤、分散剤ならびに溶液が挙げられるが、これらに限定され ない。経口用の錠剤の場合には、通常用いられるキャリアとしては、ラクトース およびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ ム）もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態で経口投与の場合、有用な希 釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液 および/またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および/ または懸濁剤と組み合わされた油相中に懸濁されるか、または溶解される。所望 であれば、特定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤が添加され 得る。 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために、坐剤形態で投与され得る。 これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することに より調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では 液体であり、従って直腸で溶解して活性成分を放出する。このような物質として は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これ らに限定されない。 本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の治療が、局所的な施用によって 容易に接近可能な領域または器官に関連する場合に特に有用である。皮膚への局 所的施用のために、薬学的組成物は、キャリア中に適切な乳化剤とともに懸濁さ れるか、または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきで ある。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体石油 (liquid petroleum)、白色石油(white petroleum)、プロピレングリコール、ポ リオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げ られるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸 濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤 化され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポ リソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール(cetearyl)アルコール 、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これ らに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤製剤によるか、ま たは適切な浣腸製剤により下位の腸管に局所的に施用される。局所的経皮性パッ チもまた、本発明に含まれる。 本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。 このような組成物は薬学的処方の技術分野において周知の技術に従って調製され 、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他 の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製され得る。 １日当たり約0.01mg／kg体重と約100mg／kg体重との間、好ましくは１日当た り約0.5mg／kg体重と約75mg／kg体重との間の活性成分化合物の投与量レベルが 、ウイルス感染（HIV感染を含む）の予防および治療において有用である。代表 的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あ る いは連続的な注入物として投与され得る。このような投与は、慢性治療または急 性治療で用いられ得る。単一の投与量を得るためにキャリア物質と組み合わせら れ得る活性成分量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変化する。 典型的な調製物は、約５％〜約95％（w/w）の活性化合物を含有する。好ましく は、このような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含有する。 患者の病状が改善される場合、必要があれば、本発明の化合物、組成物、また は組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与量または投与頻度、ある いはその両方を、症候の因子として、症候の改善が保持されるレベルまで減少さ せ得、症候が所望のレベルまで緩和した場合、治療を停止するべきである。しか し患者は、症候の任意の再発時には、長期間の間欠的な治療を必要とする。 当業者は、上記に示した用量よりも少ない用量または多い用量が必要とされ得 ることを理解する。任意の特定の患者に対する特定の投与量および治療方法は、 様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性 別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進行度、 感染に対する患者の体質、および治療の主治医の決定を含む）に依存する。 本発明の化合物はまた、アスパルチルプロテアーゼ；特にHIVアスパルチルプ ロテアーゼと効果的に結合する市販用試薬としても有用である。市販用試薬とし て、本発明の化合物およびこれらの誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解を ブロックするために用いられ得るか、またはアフィニティクロマトグラフィーに 適用するための担持物質(tethered substrate)として誘導体化され得、安定な樹 脂と結合させ得る。例えば、式Ｉの化合物は、アフィニティカラムに担持され得 、組み換え産生HIVプロテアーゼを精製する。アフィニティクロマトグラフィー 樹脂を作製するために本発明の化合物を誘導体化することおよびこのような樹脂 を使用してプロテアーゼを精製するために用いられる方法は、周知であり、かつ 当業者の技術範囲内である。市販のアスパルチルプロテアーゼインヒビターを特 徴付けるこれらの使用およびその他の使用は、当業者にとって自明である（Ritt en house,J.ら、Biochem ．Biophys .Res．Commun. 171、60頁(1990)およびHeimb ach,J.C.ら、Ibid 164、955頁(1989)を参照のこと）。 本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施 例は、例示のみを目的とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限する として解釈されるべきではない。一般的な材料および方法 全ての温度は、摂氏で記録される。薄層クロマトグラフィー(TLC)が、厚み0.2 5mmのE．Merckシリカゲル60 F254プレートおよび指定の(indicated)溶媒系によ る溶出を用いて実施した。化合物の検出は、このプレートを適切な視覚化剤（例 えば、リンモリブデン酸の10％エタノール溶液またはニンヒドリンの0.1％エタ ノール溶液）で処理し、次いで加熱し、そして／または所望であればUV光または ヨウ素蒸気に曝すことによって実施した。厚層シリカゲルクロマトグラフィーも また、0.5mm、1.0mm、または2.0mmの厚さのE．Merck 60 F254プレート（「分取 プレート(prep plate)」）を用いることにより実施した。プレートの展開後、所 望の化合物を含有するシリカバンドを分離し、そして適切な溶媒を用いて溶出し た。分析用HPLCを、以下の表中の条件を用い、1.5mL／分の流速で、Water's Del ta Pak、５μMシリカ、C18逆相カラム、3.9mmID×15cmＬを用いて実施した： 移動相 ：Ａ＝ＣＦ3ＣＯ2Ｈの0.1％水溶液 Ｂ＝ＣＦ3ＣＯ2Ｈの0.1％CH3CN溶液 勾配 ：Ｔ＝０分、Ａ(95％)、Ｂ(５％) Ｔ＝20分、Ａ(０％)、Ｂ(100％) Ｔ＝22.5分、Ａ(０％)、Ｂ(100％) 分取HPLCもまた、Ｃ18逆相媒体を用いて実施した。HPLC保持時間を、分単位で 記録した。NMRスペクトルデータは、リバースプローブまたはQNPプローブのいず れかを備えたBruker AMX500を用いて、500MHzにて記録し、そして指定の溶媒中 で測定した。 発明者らは、M.W．Penningtonら、Peptides 1990、Giralt、E．and D．Andreu 編、Escom；Leiden、オランダ(1991)に本来記載された方法；およびPartaledis ら、J.Virol.、69、5228-35頁(1995)に本来記載された方法を用いて、HIV-1プ ロテアーゼに対する各化合物の阻害定数を測定した。 本発明の化合物を、種々のウイルス学的アッセイにおいて、これらの抗ウイル ス性の効力について試験した。第１のアッセイでは、この化合物のジメチルスル ホキシド(DMSO)溶液を、標準プロトコル（Meek、T.D.ら、「合成ペプチドアナロ グによる感染Ｔリンパ球におけるHIV-1プロテアーゼの阻害」、Nature、343、90 頁(1990)参照）を用いて、HIVIIIb をを前もって急性感染させたCCRM-CEM細胞（C D4+ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株）の試験細胞培養物中に加えた。 ウイルス複製の阻害時の化合物の効果を、HIV細胞外p24抗原濃度を、市販の酵 素免疫アッセイ（Coulter Corporation、Hialeah、FLから得た）を用いて測定す ることにより評価した。 抗ウイルス活性もまた、MT4細胞での別々のアッセイで測定され得る。抗ウイ ルスHIV活性および化合物誘導細胞毒性を、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルスに 形質転換された細胞株MT4において、ヨウ化プロピジウムを基にした手順により 平行して測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを用いて96ウ ェルプレート(Costar 3598)中で、培地(RPMI 1640、10％胎児仔ウシ血清(FCS)、 およびゲンタマイシン)に連続的に希釈した。指数関数的に増殖するMT4細胞を回 収し、そしてJouan遠心分離器(model CR 4 12)で1000rpmで10分間遠心分離した 。細胞のペレットを新鮮な培地(RPMI 1640、20％ FCS、20% IL-2、およびゲンタ マイシン)中に再懸濁し、５×105細胞/mlの密度にした。細胞アリコートを、希 釈したHIV-1(IIIB株)の添加により感染させ、100×TCID50のウイルス感染効率を 得た。同様の細胞アリコートを培地で希釈し、模擬感染コントロールを提供した 。細胞感染を、加湿5％CO2雰囲気下の組織培養インキュベーター中で37℃で１時 間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液 を新鮮な培地で６倍に希釈し、そして125μlの細胞懸濁液を希釈前の化合物を含 むプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを加湿5％CO2雰囲気下の組 織培養インキュベーター中で５日間インキュベートした。インキュベーション期 間の終わりに、27μlの５％Nonidet-40をインキュベーションプレートの各ウェ ルに添加した。Costar multitip pipetterを用いて完全に混合した後、60μlの 混合物を、フィルター底(filter-bottomed)96ウェルプレートに移した。プレー ト を自動アッセイ装置(Pandex Screen Machine，Baxter Biotechnology System)で 分析した。アッセイは、各ウェルのDNA含有量を概算するために染色するヨウ化 プロピジウムを利用する。試験化合物の抗ウイルス効果は、IC50(すなわち、HIV 誘導細胞変性効果を50％減少させる阻害濃度)として報告される。この効果を、 非感染MT-4細胞のコントロールと比較して、HIV感染したMT-4細胞の細胞増殖を5 0％回復するために必要な試験化合物の量によって測定する。 参考文献： １．Averett，D.R．1989．２つの新規高用量アッセイによる抗HIV化合物の評価( Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays)、J ．Viro l．Methods 23：263-276. ２．Schwartz，O.ら、1988. 抗HIV剤の研究のための迅速かつ単純な比色試験(A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents.)、AIDS Res ．and Human Retroviruses ，4(6)：441-447. ３．Daluge，S.M.ら、1994. 5-クロロ-2',3'-デデオキシ-3'フルオロウリジン( 935U83)、改良された代謝的および毒物学的性質を有する選択的抗ヒト免疫不全 ウイルス剤(5-chloro-2',3'-dedeoxy-3'fluorouridine(935U83)，a selective a nti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and to xicological profile.)Antimicro ．Agents and Chemother.，38(7): 1590-1603 . ４．Dornsife，R.E.ら、1991. ジドブジン(3'-アジドチミジン)およびジダノシ ン(ジデオキシイノシン)による抗ヒト免疫不全ウイルス相乗作用と、正常ヒト髄 前駆細胞のそれらの相加的な阻害は対照的である。(Anti-human immunodeficien cy virus synergism by zidovudine（3'-azidothymidine）and didanosine（did eoxyinosine）contrasts with their additive inhibition of normal human ma rrow progenitor cells.)Antimicro ．Agents and Chemother. 35(2): 322-328. 細胞型および所望のリードアウトに応じて、シンシチウム(syncytia)形成、逆 転写酵素(RT)活性、または色素取り込み方法(dye uptake method)によりアッセ イされるような細胞変性効果が、抗ウイルス活性のリードアウトとして用いられ 得る。H.MitsuyaおよびS．Broder「2',3'-ジデオキシヌクレオシドによるヒトＴ リンパ球ウイルスIII型／リンパアデノパシー腫関連ウイルス(HTLV-III／LAV)の インビトロでの感染力および細胞変性効果の阻害」、Proc ．Natl．Acad．Sci．U SA 、83巻、1911頁〜1915頁(1986)を参照のこと）。 本発明の化合物が、ヒト系統のCD4 +中のHIVウイルスの複製を阻害し得る限り 、これらはHIV感染の治療のための明確な臨床学的用途を有する。これらの試験 により、この化合物のインビボにおけるHIVプロテアーゼを阻害する能力が予測 される。 合成実施例 実施例１ Ａ． N-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール； 251.3ｇ/Mol 10.0ｇ 39.8 mmol DMSO 78ｇ/Mol 3.80 mL 49.0 mmol 塩化オキサリル 126.9ｇ/Mol 3.82 mL 43.8 mmol トリエチルアミン 101ｇ/Mol 23.0 mL 160 mmol 塩化メチレン 200 mL この塩化オキサリルを、−78℃で、塩化メチレン中のDMSOの溶液に滴下した。 10分間撹拌した後、このアルコールを、塩化メチレン溶液として添加した。次い で、この反応系を、−78℃で45分間撹拌した。この時点で、このトリエチルアミ ンを添加すると、白色の沈殿物が形成された。次いで、この反応系を、−78℃で 45分間、そして０℃で45分間撹拌した。次いで、この反応を、水300 mL中のクエ ン酸90ｇの溶液の添加によりクエンチした。次いで、この反応系の有機部分を、 飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの両方(２×80 mL)により洗浄した。次い で、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮す ると、白色の固形物が残った。次いで、このアルデヒドを、さらに精製すること なく、還元的アミノ化で使用した。 Ｂ． アリルアミン 57ｇ/Mol 6.0 mL 160 mmol アルデヒド 約39.8 mmol シアノホウ水素化ナトリウム 62.8ｇ/Mol 4.0ｇ 6.4 mmol DMF 180 mL 酢酸(氷酢酸) 1.8 mL 実施例１Ａのアルデヒドを、25℃で、DMF(180 mL)に溶解した。これに続いて 、このアルデヒドおよび酢酸1.8 mLをそれぞれ添加した。２時間後、固形物とし て、シアノホウ水素化ナトリウムを添加した。次いで、この反応系を、25℃で12 時間撹拌した。次いで、この反応を、飽和重炭酸ナトリウム50 mLの添加により クエンチし、10分後、ジエチルエーテル100 mLで希釈した。次いで、その有機部 分を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの両方(２×50 mL)により洗浄した 。次い で、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮 した。この粗オイルを、30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製して、生成物8.8ｇ(29.8 mmol、75％)を得た。 Ｃ． Bocアミン 291ｇ/Mol 6.8ｇ 23.4 mmol HCl/ジオキサン ４N HCl 15 mL 脱保護ジアミン−２HCl 3.83ｇ 14.7 mmol カルボニルジイミダゾール 162.15ｇ/Mol 2.77ｇ 17.1 mmol トリエチルアミン 12.7 mL 179 mmol 塩化メチレン 550 mL 0.03 M 実施例１ＢのBocアミンを、25℃で1.5時間にわたり、４N HCl(15 mL)中で撹拌 した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して、白色の発泡固形物を得た。 この脱保護ジアミン3.83 mgを、塩化メチレン500 mLに溶解した。これに、トリ エチルアミンを添加した。20分間撹拌した後、CDIを添加した(固形物)。次いで 、この反応系を24時間撹拌した。これに続いて、真空中で濃縮した。この粗製物 質を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所 望のアリル尿素2.15ｇ(67％)を得た。実施例２ Ａ． １ アルデヒド 1.0当量 ２ メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート 1.05当量 ３ トルエン 80 mL ４ 塩化メチレン 120 mL (S)-N-Boc-アミノ-3-フェニル-1-プロパナール7.9ｇ、無水トルエン40 mLおよ び無水塩化メチレン60 mLを合わせる。このイリド9.8ｇに続いて、トルエン20 m Lおよび塩化メチレン60 mLを添加する。室温で一晩撹拌する。およそ18時間後、 真空中で溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキ サン)により精製して、所望のエステル7.1ｇ(77％)を得る。 Ｂ．１ エステル 4.5ｇ 1.0当量 ２ マグネシウムターニング(Aldrich) 3.2ｇ 10.0当量 ３ ２N HCl 約10当量 エステル１の無水メタノール溶液に、０℃で、N2下にて撹拌しながら、Mgター ニングを添加した。１時間以内に、泡立ちが明らかとなった。次いで、この反応 系を、０℃で約2.5時間撹拌し、次いで、室温まで一晩かけて暖めた(TLC(95：５ 、CH2Cl2：MeOH)により、反応の完結が明らかとなった；出発物質のRf＝0.84、 生成物のRf＝0.25)。この反応系を０℃まで冷却し、２N HClで中和し、水で希釈 し、そして真空中で容量を減らした。残留している水層を、３部分の塩化メチレ ンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中で濃縮した。次いで、この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィー(CH2Cl2--＞３％MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望のラクタム生成物( 1.74ｇ、収率75％)を得た。 参考文献：Tetrahedron．Lett.，1993，34(28)，pp．4439-4442。 Ｃ． １ ２Ｂからのラクタム 1.0当量 1.7ｇ ２ BOC無水物 2.5当量 5.2ｇ ３ トリエチルアミン 2.0当量 2.7 mL ４ DMAP 1.2当量 1.4ｇ ラクタム１を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、この溶液に、CH2Cl2(10 mL)中の Boc無水物２の溶液に続いて、トリエチルアミン(２当量)およびDMAP(1.2当量)を 添加した。室温で４時間撹拌した後、この反応系を４時間還流し、この後、ア セトニトリル(20 mL)中の追加のBoc無水物1.0ｇおよびトリエチルアミン700μL を添加した。この反応系を、室温で15時間撹拌した。(TLC(95：５、CH2Cl2：MeO H)Rf(出発物質)＝0.31、Rf(生成物)＝0.66)。次いで、真空中で溶媒を除去し、 その残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。その有機層を水およびブライン で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。次いで、乾燥した有機層を真空中 で濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して 、所望のBocラクタム２(2.3ｇ、86％)を得た。 Ｄ． １ ２ＣからのBOC-ラクタム 1.0当量 85 mg ２ 臭化アリル(Aldrich) 1.8当量 51μL ３ LDA、1.29 M(Aldrich) 2.0当量 420μL Boc-ラクタム１を無水THFに溶解し、そして−78℃まで冷却し、この溶液に、 注射器によって、LDAを添加した。−78℃で40分間撹拌した後、注射器によって 、臭化アリルを添加し、この反応系を３時間撹拌し、その後、追加量の臭化アリ ル(17μL)を添加した。次いで、この反応系を、−78℃で４時間撹拌した(TLC(５ ：95、MeOH：CH2Cl2)Rf(出発物質)＝0.34、Rf(２個のジアステレオマー)＝0.55 および0.61)。次いで、この反応を、飽和NaCl溶液１ mLでクエンチし、そして飽 和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。次いで、その有機層を水お よびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。そ の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アリル化生成物２(4 7 mg、収率48％)を得た。 Ｅ． ジイソプロピルアミン(4.6 mL ３当量)およびTHF(10 mL)の混合物を−78℃ま で冷却し、この溶液に、注射器によって、n-ブチルリチウム(1.4当量)を添加し た。この混合物を−10℃まで暖め、そして40分間撹拌し、その後、この混合物を −78℃まで冷却し直した。THF(全体で15 mL)中のBocラクタム１(3.0ｇ、１当量) の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を−78℃で40分間撹拌し、続いて、 注射器によって、臭化ベンジル(1.45 mL、1.1当量)を添加した。−78℃で2.5時 間撹拌した後、この反応系を−45℃まで暖め、さらに１時間撹拌した。次いで、 この反応物を、−78℃で、飽和NaCl溶液0.5 mLでクエンチした。この反応系を室 温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、その有機層を水および飽和NaClで洗浄し、乾 燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。次いで、その残渣を塩化メチレン(50 m L)に溶解し、この溶液に、トリフルオロ酢酸(８ mL、過剰)を添加した。４時間 後、この反応系を真空中で濃縮し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液と酢酸エ チルとの間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥 し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として、所望の ベンジルラクタム生成物２(726 mg、30％)を得た。実施例３ Ａ． 2- オキソ-3-メチル-6-フェニルメチルモルホリンの合成 S-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.51ｇ、10 mmol)をTHF(10 ml) に溶解する。０℃溶液に、(rac)-2--ブロモプロピオニルブロマイド(1.04 ml、1 0 mmol)を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(1.73 ml、10 mmol)を 滴下する。室温まで暖めて、90分間連続撹拌する。真空中で溶媒を除去し、そし て酢酸エチル/水の抽出(３×)により、塩を除去する。硫酸マグネシウムによる 乾燥に続いて、酢酸エチル層をエバポレートさせ、残渣を無水THFに再溶解させ る。中間体２の０℃溶液に、NaH(60％鉱油分散液から得、ヘキサンで洗浄するこ とにより、取り出した)13 mMを添加する。溶液を室温まで暖め、そして１時間後 、反応をクエンチする(MeOH)。溶媒除去後に残った残渣を、酢酸エチル/水(２× )の間で再分配し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし てエバポレートさせると、粗生成物1.20ｇが得られた。シリカゲルクロマトグラ フィー(酢酸エチル)により、純粋生成物0.70ｇを得た(収率34％)。1H NMR(CDCl3): 7.25(m，5H)，6.75(ブロード s，1H)，4.19(q，1H，J=7.0Hz) ，3.76(2H，d，J=7.5Hz)，3.57(1H，m)，2.90(2H，m)，1.49+1.46(両方 s，全積 分 3H)．CHN: 70.0(計算値：70.2)，7.3(7.4)，6.8(6.8)．質量分析(API-)=204( M-1)．シリカゲルプレート；Rf=0.19(1/1 酢酸エチル／ヘキサン)．HPLC at 220 nm（YMC 0.46cmｘ25cm C18 逆相）t=11.47分(単一ピーク)，勾配：0-100%B/30 分，1.5ml/分，A=O.1% TFA(水中)，B=0.1% TFA(アセトニトリル中)． Ｂ． 2- オキソ-3,3-ジメチル-6-フェニルメチルモルホリンの合成 S-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール3.02ｇ(20 mM)をTHF(10 ml)に溶 解する。０℃溶液に、2-ブロモイソブチリルブロマイド(2.47 ml、20 mmol)を添 加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(3.47 ml、20 mmol)を滴下する。室 温まで暖めて、90分間連続撹拌する。真空中で溶媒を除去し、そして酢酸エチル /水の抽出(３×)により、塩を除去する。硫酸マグネシウムによる乾燥に続いて 、酢酸エチル層をエバポレートさせ、残渣を無水THFに再溶解させる。シリカゲ ルクロマトグラフィー(1/1の酢酸エチル/ヘキサン)に続いて、過アシル化生成物 を含む混合物から、中間体２(1.20ｇ)を単離する。 無水DMF(４ ml)中の２の０℃溶液に、NaH(60％鉱油分散液から得、ヘキサンで 洗浄することにより、取り出した)４ mMを添加する。 室温で14時間後、この溶媒を除去し、固体残渣を酢酸エチル/水(２×)の間で 分配し、有機層を合せ、濾過し、エバポレートさせ、そして酢酸エチルで(シリ カゲル)クロマトグラフィーにかけて、TLCでは均一であるがHPLCでは不均一な生 成物0.20ｇを得た。 Ｃ． 多重脱プロトン化−アルキル化経路を介した2- オキソ-3,3-スピロシクロヘキシ ル-6-フェニルメチルモルホリン の合成 １(5.73ｇ)の溶液を、無水DMF(５ ml)に溶解し、０℃まで冷却し、そしてNaH( 0.72ｇ)を少しずつ添加した。室温で15分間撹拌した後、この溶液を０℃まで冷 却し、そしてp-メトキシベンジルクロライド4.70ｇを添加した。次いで、この反 応系を室温で２時間撹拌し、続いて、シリカゲル精製をして、２(4.72ｇ、51％) を得た。 M（AP+）=312.1(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.26-6.87(9H,m)，5.42(1H,d)，3.85(1 H,d)，4.34(1H,d)，4.20(d,1H)，3.79(s,3H)，3.68(1H,d)，3.42(1H,d)，3.26(1 H,m)，2.95(2H，m). ２(4.70ｇ)を無水THF(10 ml)に溶解し、−78℃まで冷却し、そしてヘプタン/T HF/エチルベンゼン中の２M LDA(9.8 ml)を添加した。15分後、1-クロロ-5-ヨー ドペンタン4.56ｇを滴下し、この反応を-78℃で１時間行い、次いで、クエンチ した。これらの溶媒を除去し、この物質をシリカゲルにより精製した(2.6ｇ、41 .4％)。得られた化合物(３)は、２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物で あった。 MS(API+)=416.2(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.4-6.9(9H，m)，5.40(1H)，4.23(1H) ，3.83(1H)，3.80(s,3H)，3.75(1H)，3.55(3H)，3.36(1H)，3.12(1H)，2.96(1H) ，1.88(m,4H)，1.58(m,4H). ３(2.6ｇ)をアセトン５ mlに溶解した。ヨウ化ナトリウム1.87ｇを添加し、一 晩還流した。次いで、真空中にてアセトンを除去し、その粗製物質を、酢酸エチ ル/水抽出により精製して、４(2.8ｇ、88.3％)を得た。 MS(API+)=508.1(M+1)、530.1(M+Na)。 ４(2.8ｇ)を無水THF(40 ml)に溶解し、−78℃まで冷却し、そして２M LDA(3.6 ml)を添加した。温度を徐々に室温まで上げつつ、この反応を２時間進行させた 。その残渣を水で反応をクエンチし、THFをエバポレートさせ、その粗製物質を 酢酸エチル/水で脱塩して、５(1.90ｇ)を得た。 1H NMR(CDCl3)=7.35-6.83(m,9H)，5.35(d,1H)，3.79(s,3H)，3.76(d,1H)，3.5 5(m,2H)，3.23(m,1H)，3.0(m,2H)，2.0-1.05(m,10H). ５(1.90ｇ)を、３/１(v/v)のアセトニトリル/水中にて、室温で一晩にわたり 、CAN(9.61ｇ)により脱保護した。この生成物６(0.50ｇ)を、EtOAc/ヘキサン/メ タノール勾配を用いて、シリカ上で精製した。 M（AP+）=259(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.22(m,5H)，6.96(s,1H)，3.82(m,1H)，3 .67(m,1H)，3.60(m,1H)，2.83(m,2H)，2.0-1.20(m,10H). 実施例４ Ａ． アルデヒド１(7.0ｇ)をTHF(40 mL)に溶解し、エーテル中の１Mトリメチルシリ ルメチルマグネシウムブロマイド128 mL(128 mMol)の冷却(−78℃)溶液に滴下す る。得られた混合物を室温まで暖め、そして水に注いだ。酢酸エチルおよび１N HClで希釈した後、層分離し、その有機層を10％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄 した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中にてこの溶媒を除去して、粘稠なオイ ルを得、これをジクロロメタン150 mLに再溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート 15.6 mLで滴下処理した。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、次いで、10％ NaOHで反応をクエンチした。その有機層を乾燥し、エバポレートさせ、その残渣 をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて(20％酢酸エチル/ヘキサン)、黄 色の固形物5.2ｇを得た。ヘキサンからの再結晶により、３個の群の白色固形物 として、所望のアルケン4.6ｇを得た。 Ｂ． 先の工程からのアルケン2.0ｇ(7.1 mMol)を、四塩化炭素10 mLおよびチオ酢酸 1.4 mL(20 mMol)と混合した。スパチュラの先端量のAIBNを添加し、この混合物 を、石英容器にて、254 nmで２時間光照射した。得られた混合物をジクロロメタ ンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この溶媒を乾燥お よび除去し、続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(15％酢酸エチル/ヘ キサン)により、淡黄色の液体(これは、放置すると、固化する)として、所望の チオ酢酸塩(2.0ｇ)を得た。 Ｃ． 先の工程の酢酸30 mLおよび１N HCl(15 mL)中のチオ酢酸塩0.85ｇの溶液を氷 上で冷却し、そして塩素ガス流に２時間曝した。酢酸エチルを添加し、その有機 層を分離し、乾燥し、そしてトルエンと共エバポレートさせて、白色の固形物(1 .05ｇ)として、所望のスルホニルクロライドを得た。 先の工程で得たスルホニルクロライド２(0.7ｇ)を、酢酸中の30％ HBr(30 mL) に溶解した。２時間後、真空中にて揮発性物質を除去し、ガム状残渣をクロロホ ルム100 mLに再溶解し、この溶液をトリエチルアミン１ mLで処理した。この混 合物を１時間撹拌し、次いで、１N HClおよび10％重炭酸ナトリウム水溶液で抽 出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒の除去により、褐色のオイルを得 、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて(２％MeOH/ジクロロメタン )、灰白色の固形物(0.305ｇ)として、所望のスルホンアミドを得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.20(1H,m)，2.48(1H,m)，2.89(2H,m)，3.10(1H,m)，3.23(1H ,m)，3.84(1H,m)，4.18(1H，bs)，7.30(5H,m)．13C-NMR(CDCl3): 28.8，42.0，4 7.8，56.2，127.8，129.1，129.3，136.6. 実施例５ スルファメートの合成 Ａ． ジメチルホルムアミド300 mL中のCbz-(L)-フェニルアラニン30ｇ、メチルアミ ン塩酸塩6.8ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール14.8ｇおよびN-メチルモルホリ ン22 mLの溶液を、氷浴上で冷却し、そしてEDCI(19.2ｇ)で処理した。この混合 物を一晩で室温にし、次いで、水2000 mLに注いだ。この生成物を濾過により集 め、乾燥し、そしてメタノール500 mLおよびTHF(300 mL)に再溶解した。炭素上 の５％パラジウム１ｇを添加し、この混合物を水素下で36時間撹拌した。濾過お よび溶媒除去に続いて、シリカゲルを介した短プラグ濾過(５％MeOH(２M NH3)/ ジクロロメタン)により、淡黄色の固形物(17ｇ)として、所望のアミンを得た。 Ｂ． THF(28 mL)中のホウ水素化リチウム1.22ｇ(56 mMol)の溶液を、クロロトリメ チルシラン14.2 mL(112 mMol)で処理した。得られた混合物を、先の工程からの アミド５ｇ(28 mMol)で少しずつ処理した。室温で24時間撹拌した後、メタノー ル40 mLを注意深く添加し、続いて、酢酸10 mLを添加した。メタノールからの繰 り返しのエバポレートにより、無色のガラス状物を得、これを、20％ NaOH(100 mL)に溶解した。クロロホルム(４×50 mL)で抽出し、続いて、この溶媒を乾燥お よび除去して、黄色のオイルを得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー にかけて(20％メタノール(２Mアンモニア)/ジクロロメタン)、無色のオイルとし て、所望のジアミン1.5ｇおよび回収出発物質2.0ｇを得た。 先の工程からのジアミン0.15ｇをピリジン0.5 mLに溶解し、そしてピリジン1. 5 mL中のスルホニルジイミド0.1ｇの還流溶液に滴下した。還流を24時間継続し 、その揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色のオイルを、シリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて(20％メタノール(２Mアンモニア)/ジクロロメタ ン)、黄色のオイル(0.04ｇ)として、所望のスルホニル尿素を得た。 1H-NMR(CD3OD): 2.60(3H,s)，2.86(1H,dd)，2.96(1H,dd)，3.15(1H,dd)，3.47 (1H,dd)，4.18(1H,m)，7.22(5H,m)，7.38(1H,d)．13C-NMR(CD3OD): 31.8，39.9 ，50.0，57.8，126.5，128.2，129.0，136.6 実施例６ Bocラクタム１(1.27ｇ、１当量)をTHF(27 mL)に溶解し、そして−78℃に冷却 した。この溶液に、注射器を通して３分間にわたり、LDA(Aldrich、ヘキサン中 の1.5 M、3.7 mL、1.2当量)を添加した。−78℃で85分間撹拌した後、注射器を 通して６分間にわたり、THF(13 mL)中のヨード酢酸エチル(600μL、1.1当量)の 溶液を添加した。次いで、この反応系を−78℃で4.5時間撹拌し、次いで、−40 ℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反応系を−78℃まで冷却し直し、そして飽 和NaCl溶液2.5 mLでクエンチし、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル の間で分配した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾 過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、５％ EtOAc/CH2Cl2で溶出するフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、少量のラクタム出発物 質１で汚染された置換ラクタム生成物２(1.67ｇ)を得た。HPLCは、生成物52％お よび出発物質28％を示した。次いで、この混合物を塩化メチレン(45 mL)に溶解 し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(２ mL)を添加し 、この反応系を室温で1.5時間撹拌した。TLCは、BOC物質のないことを示し、こ の反応系を真空中で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチル の間で分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4) 。この有機層を真空中でエバポレートさせて、その残渣を、３：１のEtOAc/ヘキ サンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋なラクタム 生成物２(770 mg)を得た。 実施例７ 5-ベンジルピロリジノン１(1.5グラム、8.86 mmol)の溶液を、無水ジクロロメ タン(40 mL)に、窒素下にて、室温で溶解した。TMEDA(6.5 mL、42.8 mmol)をピ ペットを通して添加し、この溶液を冷却し、そして−20℃で維持した。TMSI(2.3 3 mL、17.12 mmol)をピペットを通して添加し、この混合物を15分間撹拌した。 固体ヨウ素(4.345ｇ、17.12 mmol)を添加し、この混合物を15分間激しく撹拌し 、 次いで、この反応混合物の10％亜硫酸ナトリウム水溶液(100 mL)への急速な添加 により、反応をクエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その 有機層を１N NaHSO4、水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。次いで、この溶 液をメタノールで半分に希釈し、そして窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。この 溶媒を真空中にて除去し、その残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(７：３)で溶出す るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固形物(2.11ｇ)として、純粋 なヨードラクタム生成物２を回収した。 実施例８ Ａ． 塩化メチレン(100 mL)中のジベンジルフェニルアリノール１(100 mmol)の溶液 に、トリエチルアミン(150 mmol)を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そ してメタンスルホニルクロライド(110 mmol)をゆっくりと添加した。この混合物 を０℃で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(400 mL)を含むビーカーに注 いだ。この混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルでさらに洗浄し、その濾液 を水、飽和NaHCO3および飽和ブラインで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥し (MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、淡黄褐色の濃厚オイルとして、粗メシレー ト生成物２(41ｇ)を得、これを、引き続く工程で、そのまま使用した。 Ｂ． マロン酸ジエチル(300 mmol)をアセトニトリル(250 mL)に溶解し、この溶液に 、炭酸カリウム(300 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次い で、この反応混合物に、アセトニトリル(60 mL)中のメシレート１(100 mmol)を 添加し、これを、次いで、80℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、この 反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣へのヘキサンの添加に より、沈殿物が形成され、これを、純粋なマロン酸エステル生成物２(19.5ｇ)と して濾過した。物質は、そのまま使用した。 Ｃ． マロン酸エステル１(10.6 mmol)を無水THF(40 mL)に溶解し、そして０℃まで 冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム(17 mmol)を少しずつ添加し、この懸 濁液を０℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、無水THF(10 mL)中 のトリフレート２(12 mmol)をゆっくりと添加し、完全に添加した後、この反応 系を室温まで暖め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応系を水(100 mL)で希 釈し、そしてジエチルエーテル(３×50 mL)で抽出した。次いで、合わせた有機 層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した 。この粗生成物をmplc(９：１のヘキサン：酢酸エチルから４：１のヘキサン： 酢 酸エチルまでの勾配で溶出した)により精製すると、生成物３(4.2ｇ、73％)が得 られた。 Ｄ． 置換マロン酸エステル１(1.62 mmol)をエタノールに懸濁し、これに、濃HCl(0 .24 mL、2.4 mmol)および炭素上の10％パラジウム(0.162 mmol)を添加した。次 いで、この混合物を、室温で、水素ガスのバルーン下にて、一晩撹拌した。次い で、この反応系をセライトで濾過し、この濾液に、トリエチルアミン(10 mL、過 剰)を添加し、続いて、固形の重炭酸ナトリウム(過剰)を添加した。この混合物 を0.5時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物を得た。次いで、こ の残渣を酢酸エチルに溶解し、水、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラ インで洗浄した。その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥して、粗ラ クタム生成物２を得、これをそのまま使用した。 Ｅ． ラクタム１(1.18 mmol)をエタノール(５ mL)に溶解し、この溶液に、KOH(10 m mol)を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮 した。その残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。次いで、そ の水層をHClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥し(Mg SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色の固形物341 mgを得た。この残 渣をDMSO(３ mL)に溶解し、この溶液に、p-トルエンスルホン酸１水和物を添加 し、この混合物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。この混合物を水(15 mL )で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和炭酸ナトリウムお よびブラインで洗浄し、続いて、MgSO4で乾燥した。次いで、その有機層を濾過 し、そして真空中で濃縮して、THF置換ラクタム生成物(245 mg、エステルから77 ％)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程にて、そのまま使用した 。 実施例９ Ａ． 水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、4.0ｇ、1.17当量)を、ヘキサンの４ ×25 mL部分で洗浄して、この鉱油を除去し、次いで、DMF(25 mL)に懸濁して、 ０℃まで冷却した。次いで、カニューレを通して、冷NaH懸濁液に、40分間にわ たって、無水DMF(25 mL)中のラクタム１(15ｇ、１当量)の溶液を滴下した。次い で、追加のDMF(65 mL)を添加して、撹拌を促進した。このアニオンを１時間撹拌 した後、p-メトキシベンジルクロライド(14.5 mL、1.26当量)を０℃で、５分間 にわたって添加した。次いで、この反応系を室温まで暖めた。追加量のp-メトキ シベンジルクロライドを添加して、この反応を完結させた。TLC(EtOAc)Rf ラク タム１＝0.21。Rf 生成物２＝0.43。 3.5時間後、この反応系を冷水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合 わせた有機層を水(５×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した 。真空中で濃縮して粗固形物を得、これを、結晶化(７：１のヘキサン：EtOAc) により精製して、保護ラクタム生成物２(19ｇ、75％)を得た。 Ｂ． −15℃でのジクロロメタン15 mL中の保護ラクタム１(328 mg、1.11 mmol)およ びN,N,N1,N1-テトラメチルエチレンジアミン(Aldrich、5.0当量、5.55 mmol、64 5 mg、838 ml)に、ヨードトリメチルシラン(Aldrich、1.0当量、1.11 mmol、222 mg、158 ml)を添加した。15分後、ヨウ素(Aldrich、1.2当量、1.33 mmol、338 mg)を一度に添加し、この反応系を０℃まで暖めた。30分後、この反応を、各５ mlの10％亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし た。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で 濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5×10 cm、ジ クロロメタン中の2.5％ジエチルエーテル)による精製により、白色固形物として 、ジアステレオマー状のヨードラクタム２(322 mg)を得た。 Ｃ． 還流トルエン25 ml中のヨードラクタム１(1.18ｇ、2.91 mmol)およびメチルビ ニルスルホン(Aldrich、6.0当量、17 mmol、1.82ｇ、1.5 ml)に、トルエン５ ml 中の溶液として、1.2時間にわたって、トリブチルスズハイドライド(Aldrich、1 .3当量、3.79 mmol、1.10ｇ、1.0 ml)およびAIBN(Pfaltz & Bauer、0.12当量、0 .35 mmol、57 mg)を添加した。16時間後、この溶媒を真空中にて除去し、その残 渣をジエチルエーテル200 mlに取り出し、そして室温にて、10％(重量/容量)フ ッ化カリウム水溶液(20 ml)と共に撹拌した。３時間後、その有機層を分離し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー(シリカゲル、５×20 cm、２：１の酢酸エチル/ヘキサン) による精製により、白色の固形物として、ジアステレオマー状のスルホン２(0.3 1ｇ)を得た。 実施例10 Ａ． １％ AcOH/DMF(200 mL)中のCbz-L-フェニルアリナール(13ｇ、45.9 mmol)の溶 液に、室温で撹拌しながら、アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩１(8.5ｇ、55 .1 mmol)を添加した。一旦、均一になると、固形のシアノホウ水素化ナトリウム (8.6ｇ、137.6 mmol)を一度に添加した。ある程度の泡立ちが見られ、この反応 系を室温で一晩撹拌した。この反応系を水(20 mL)でクエンチし、そして真空中 で約100 mLまで濃縮した。この濃縮物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブ ラインで洗浄し、続いて、乾燥した(MgSO4)。その有機層を真空中でエバポレー トさせて、黄色の残渣を得、これをMPLC(溶出液は、１：２の酢酸エチル：ヘキ サンである)により精製して、アミン生成物２(11.6ｇ、66％)を得た。 Ｂ． 塩化メチレン(25 mL)中のアミン１(1.41グラム、3.7 mmol)の溶液に、ピペッ トを通して、酢酸(６ mL)中の30％ HBrを添加した。激しい気体の発生が起こり 、この反応系を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空中でエバポレー トさせ、そして高真空下にて乾燥した。次いで、この残渣をメタノール(25 mL) に溶解し、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(５当量)に添加し、この反 応系を室温で一晩撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、その残渣を酢酸エチル に取り出し、そして水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層を乾 燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー(８％メタノール/塩化メチレン)により、純粋な ピペラジノン生成物２(556 mg、70％)を得た。 Ｃ． ピペラジノン１(556 mg、2.55 mmol)および炭酸カリウム(1.06ｇ、7.6 mmol) のアセトニトリル溶液に、臭化ベンジル(364μL、３ mmol)を添加し、この反応 系を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応系を濾過し、そして真空中で濃縮し た。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥し た(MgSO4)。次いで、その有機層を真空中で濾過し、その残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(塩化メチレン中の３％メタノール)にかけて、純粋なベンジル保 護ピペラジノン生成物２(589 mg、75％)を得た。 実施例11 Ａ． DMF(250 mL)中のCbz-(1)-フェニルアラニン(15グラム、50 mmol)、HOBT(7.4ｇ 、50 mmol)、N-メチルモルホリン(5.5 mL、50 mmol)およびベンジルアミン(６ m L、 55 mmol)の溶液を０℃まで冷却し、そしてEDCI(9.6ｇ、50 mmol)で処理した。得 られた混合物を25℃で12時間撹拌し、その揮発性物質を真空中で除去した。酢酸 エチルと１N塩酸との間の分配に続いて、10％重炭酸ナトリウムでの抽出、硫酸 マグネシウムでの乾燥および溶媒のエバポレートにより、白色の固形物(19.5ｇ) として、所望のアミドを得た。 上記物質19ｇを、酢酸中の30％臭化水素280 mLに溶解し、そして25℃で３時間 撹拌した。この揮発性物質を除去し、その残渣を水とエーテルとの間で分配した 。その水層を過剰の６N水酸化ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで２回抽 出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒のエバポレートにより、淡黄色の オイル(14.0ｇ)として、所望のアミンを得、これを、テトラヒドロフラン200 mL に再溶解し、そしてテトラヒドロフラン中の１Mボラン−THF(200 mL)で処理した 。この混合物を25℃で72時間撹拌し、次いで、還流状態まで４時間加熱した。こ の溶液を冷却し、そして激しい気体の発生下にて、メタノール100 mLで処理した 。揮発性物質を除去し、得られた残渣を濃塩酸150 mLに溶解した。１時間還流し た後、この揮発性物質を除去し、その残渣を３N水酸化ナトリウム300 mLに溶解 した。ジクロロメタン250 mLでの３回抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、および ２インチのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(２％メタノール−ジクロロメ タン)により、淡黄色の蜜状物(9.2ｇ)として、所望のジアミンを得た。 Ｂ． ピリジン100 mL中のスルホニルジイミド(3.6ｇ、36 mmol)の溶液を還流状態ま で加熱し、そして先の工程からのピリジン20 mL中のジアミン１(7.2ｇ、30 mmo l)の溶液で滴下処理した。２時間還流後、トリエチルアミン15 mLおよび4-ジメ チルアミノピリジン0.4ｇを添加し、加熱を12時間継続した。揮発性物質をエバ ポレートさせ、その残渣を１N塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。飽和重炭酸 ナトリウムによる有機層の抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥およびシリカゲル上 でのクロマトグラフィー(１：１の酢酸エチル−ヘキサン)により、白色の固形物 (6.0ｇ)として、所望の環状スルファメート２を得た。 1H-HMR(CDCl3): 2.80(1H，dd)，2.96(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.32(1H，dd) ，3.95(1H，m)，4.04(1H，d)，4.24(1H，d)，4.40(1H，d)，7.18(2H，d)，7.2-7 .4(8H) 13C-NMR(CDCl3): 41.5，50.0，52.7，53.8，127.5，128.0，128.2，128.3，28 .4，128.5，135.5，136.0 実施例12 Ａ． このCbz-フェニルアラニノールメシレート１(280 mg、0.77 mmol)を、ベンジ ルアミン(413 mg、3.85 mmol)およびヨウ化ナトリウム(115 mg、0.77 mmol)を含 有するアセトニトリル(５ mL)中で撹拌した。次いで、この反応系を24時間還流 した。次いで、この反応系を25℃まで冷却し、そして真空中で濃縮した。次いで 、この粗オイルを、１：１までのCH2Cl2：EtOAc勾配のCH2Cl2で溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアミン２(120 mg)を得た。 Ｂ． このCbz保護ジアミン１(120 mg、0.32 mmol)を、酢酸中の30％ HBr(2.0 mL)に て、１時間撹拌した。これに続いて、真空中にて濃縮した。次いで、この粗オイ ルをトルエンに溶解し、真空中にて２回濃縮し、続いて、およそ１ mmHgにて脱 気した。次いで、この粗ジアミンを、95：５：１のCH2Cl2：MeOH：NH4OHで溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアミン２(71 mg、 90％)を得た。 Ｃ． このジアミン１(56 mg、0.23 mmol)を、CH2Cl2(3.0 mL)に溶解した。これに続 いて、TEA(66μL、0.25 mmol)を添加し、次いで、CDI(32 mg、0.25 mmol)を添加 した。２〜３時間後、TLCにより、新しいスポットが観察された(EtOAc中にて、S iO2上で、Rf＝0.29)。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残渣を、EtOAcで 溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のベンジル尿素２ (32 mg、52％)を得た。実施例13 化合物１の合成 アリル尿素 216ｇ/Mol 100 mg 0.46 mmol NaH(オイル中で60％) 24ｇ/Mol 140.0 mg 9.7 mmol エポキシド 325.4ｇ/Mol 150.0 mg 0.46 mmol DMF 2.0 mL 実施例１Ｃの尿素を無水DMF(1.0 mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。こ れに続いて、NaH(140 mg)を添加した。この反応系は、０℃にて、次の１時間に わたって、黒くなった。これに続いて、DMF(0.6 mL)中の溶液として、このエポ キシドを滴下し、DMF(300μL)で洗浄した。次いで、この反応系を０℃で１時間 撹拌し、続いて、25℃まで暖めた。TLCにより、２個の新規生成物へのほぼ完全 な変換が明らかとなった(２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたSiO2上でのRf ＝0.4および0.45。エポキシドと尿素との間。)。次いで、この反応系を25℃まで 冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム３ mLの添加によりクエンチした。次いで 、この反応混合物を塩化メチレン15 mLで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム およびブラインの両方(各２×15 mL)で洗浄した。次いで、その有機部分を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、この粗生成物 を、80％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製して、所望のアルコール35.0 mgを得た。実施例14 Ａ． １ ラクタム 1.0当量 295 mg ２ スルホンアミドエポキシド 1.1当量 520 mg ３ NaH、オイル中で60％(Aldrich) 1.5当量 102 mg ４ DMF ８ mL ラクタム１をDMF(３ mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、この溶 液に、固形物として、水素化ナトリウムを添加し、この反応系を０℃で40分間撹 拌した。このアニオン溶液を、カニューレで、DMF(３ mL)中のエポキシド２の溶 液に入れた。この反応系を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、そして 一晩撹拌した(TLC(95：５、CH2Cl2：MeOH)Rf(出発物質)＝0.26、Rf(生成物)＝0. 46)。22時間後、この反応系を０℃まで冷却し、そしてH2O/EtOAcでクエンチした 。その有機層を水(５×)およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中で濃縮した。次いで、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40 ％エーテル/CH2Cl2)により精製して、生成物３(310 mg、37％)を得た。実施例15 Ａ．１ ラクタム 1.15ｇ 1.0当量 t-ブチルジメチルシリル 1.5当量＋0.5当量、 トリフルオロメタンスルホネート (1.06 mL) イミダゾール 2.5当量＋0.5当量(470 mg) ラクタム１をDMF(５ mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、この溶 液に、イミダゾールに続いてTBDMS-トリフレートを添加した。次いで、この反応 系を室温まで暖めた。およそ２時間後、追加のTBDMS-トリフレート0.5当量(80 m g)およびイミダゾール0.5当量(265μL)を添加し、この反応系を一晩撹拌した。 この反応系を飽和NaHCO3でクエンチし、そしてH2O/EtOAcの間で分配した。その 有機層を水(５×)およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真 空中で濃縮して、生成物２(1.5グラム、37％)を得、これをそのまま使用した。実施例16 化合物７の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 23 mg 臭化アリル(Aldrich) 2.1当量 ７μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.25当量 36μL TBAF、1.0M(Aldrich) 2.5当量 95μL シリル保護ラクタム１をTHFに溶解し、そして−78℃まで冷却した。この溶液 に、注射器を通して、LDA(1.25当量)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、 注射器を通して、臭化アリルを添加した。２時間後、追加の臭化アリル２μlを 添加し、この反応系を−78℃で2.5時間撹拌し、次いで、17時間にわたって、室 温まで暖めた(TLC（２：８、エーテル：CH2Cl2）Rf(出発物質)＝0.56、Rf(シリ ル生成物)＝0.72)。この時点の後、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室 温で７時間撹拌した(TLC（１：９、エーテル：CH2Cl2）Rf(生成物)＝0.20)。次 いで、この反応混合物をH2O/EtOAcの間で分配し、その有機層を水およびブライ ンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10％エーテル/塩化メチレン)により精製 して、生成物２(６ mg、収率30％)を得た。実施例17 化合物20の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 122 mg 臭化ベンジル(Aldrich) 1.5当量 42μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.4当量 275μL TBAF、1.0M(Aldrich) 2.5当量 625μL シリルラクタム１を無水THF(６ mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。次 いで、この溶液に、LDAを添加し、−78℃で30分間撹拌し、その後、注射器を通 して、臭化ベンジルを添加した。この反応が完結するまで(1.5時間、TLC（１： ９、エーテル：CH2Cl2）Rf(出発物質)＝0.29、Rf(シリル生成物)＝0.62、Rf(BzB r)＝0.79)、この反応系を−78℃で撹拌した。次いで、この反応系を−78℃で水 ６μLによりクエンチし、次いで、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室 温まで暖め、そして３時間撹拌した(TLC（１：９、エーテル：CH2Cl2）Rf(生成 物)＝0.28)。この反応系をH2O/EtOAcの間で分配し、その有機層を水およびブラ インで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(10％エーテル/CH2Cl2)により精製して、ベンジ ル生成物２(71 mg、48％)を得た。実施例18 化合物16の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 66 mg ヨウ化メチル(Aldrich) 1.6当量 16μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.3当量 110μL TBAF、1.0M(Aldrich) 3.0当量 325μL 上記メチル化化合物の反応を、上記表に記述の程度で、臭化ベンジルをヨウ化 メチルで置き換えて、化合物20(実施例17)に記述の方法の通りに行った。最終生 成物を、10％エーテル/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して、メチル化生成物２(33 mg、収率60％)を得た。 実施例19 Ａ． １ ラクタム 1.0当量 400 mg エピブロモヒドリン 1.5当量 280μL 水素化ナトリウム(80％オイル分散液) 2.0当量 126 mg DMF 15 mL ラクタム１を無水DMF(15 mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下にて０℃まで冷却 した。この溶液に、水素化ナトリウム(２当量)を一度に添加し、この反応系を０ ℃で１時間撹拌し、その後、注射器を通して、エピブロモヒドリンを添加した。 ０℃で５分間撹拌した後、この反応系を室温まで暖め(TLC（EtOAc）Rf(出発物質 )＝0.16、Rf(生成物)＝0.23)。室温で1.5時間後、この反応系を飽和NH4Clでクエ ンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。次いで、その有機層を水(４×)およびブライ ンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：１のEtOAc：ヘキサン)により精製し て、エポキシド生成物２(315 mg、60％)を得、これを、次の工程で、そのまま使 用した。 Ｂ． １ ラクタム 1.0当量 315 mg シクロペンチルメチルアミン 5.75当量 775 mg 無水EtOH ３ mL エポキシド１をEtOH(３ mL)に溶解し、この溶液に、シクロペンチルメチルア ミンを添加した。この反応系を、2.5時間にわたって80℃まで加熱した(TLC(９： １のCH2Cl2：MeOH)Rf(出発物質)＝0.56、Rf(生成物)＝0.13)。この溶媒を真空中 で除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３％MeOH/CH2Cl2から10％ MeOH/CH2Cl2まで)により精製して、アミン生成物２(224 mg、50％)を得た。Ｃ．化合物15の合成 １ ラクタム 1.0当量 315 mg クロロトリメチルシラン 2.2当量 112μL トリエチルアミン 5.0当量 280μL 4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド 1.5当量 124 mg TBAF、1.0M 4.4当量 1.78 mL 実施例19Bからのアミン１を塩化メチレンに溶解し、そして０℃まで冷却した 。この溶液に、トリエチルアミン(2.5当量)を添加し、続いて、クロロトリメチ ルシランを添加した。次いで、この反応系を室温まで暖め、そして窒素下にて2. 0時間撹拌した。追加量のトリエチルアミンを添加し(2.5当量)、そして4-メトキ シベンゼンスルホニルクロライドを添加した。この反応系を室温で３時間撹拌し た。この時点の後、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室温で１時間撹拌 した。この溶媒を真空中で除去し、その残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶 液との間で分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾 過し、この溶媒を真空中で除去した(TLC(８：２のCH2Cl2：エーテル)、Rf(上部 ジアステレオマー)＝0.21、Rf(下部ジアステレオマー)＝0.12)。その残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー(25％エーテル/CH2Cl2)により精製して、上部ジアス テレオマー52 mg(26％)を得た。この下部ジアステレオマーを、分取TLC(１：１ 、エーテル：CH2Cl2)によりさらに精製して、下部ジアステレオマー23 mg(12％) を得た。 実施例20 化合物47の合成 モルホリン１を無水DMF(１ ml)に溶解し、０℃まで冷却し、この溶液に、NaH( 4.4 mg)を添加した。この溶液を30分間にわたって室温にし、次いで、エポキシ ド２(0.20ｇ)を添加する前に、０℃まで冷却した。45℃で５時間加熱した後、こ の溶媒を真空中で除去し、そしてシリカゲル上で精製して、最終生成物２(化合 物47)111 mgを得た。 M(ES+)=585(M+1)，607.1(M+Na)．1H NMR(CDCl3)=7.52(d，2H)，7.30(m，5H)， 6.95(d，2H)，4.05(m，1H)，3.87(3H，s)，3.60(m，2H)，3.16(m，4H)，3.0(m， 4H)，2.18(1H，m)，1.97(m，2H)，1.60(m，14H)，1.23(m，4H). 実施例21 化合物109の合成 無水THF(4.0 mL)中のベンジルラクタム１(0.150ｇ、0.57 mmol)およびブロモ メチルアクリル酸(0.094ｇ、0.57 mmol)の冷却溶液(−78℃)に、撹拌しながら、 NaH(60％、0.046ｇ、1.14 mmol)を添加した。この溶液を徐々に室温まで加熱し 、そして1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(60 mL)で希釈 し、そして1.0N HCl(２×10 mL)およびブライン(２×10 mL)で洗浄した。その有 機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そしてエバポレートさせて、灰白色 の固形物を得た。この固形物を塩化メチレン/メタノール(80/20、10 mL)に溶解 し、この冷却溶液(−78℃)に、10分間にわたって、オゾンを泡立たせた。この溶 液を酸素でフラッシュし、０℃まで暖め、そして０℃にて、硫化メチル(2.0 mL) を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして1.0時間放置した。この溶媒を エバポレートさせると、黄色のオイルとして、粗生成物２を得た。無水DMF(3.0 mL)中の酸２の溶液に、室温で撹拌しながら、チオプロリン-t-ブチルアミド(0.1 1ｇ、0.57 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.77ｇ、0.57 mmol)、N-メチ ル-モルホリン(0.62 mL、0.57 mmol)およびEDCI(0.11ｇ、0.57 mmol)をそれぞれ 添加した。室温で24時間後、この反応混合物をエバポレートさせ、その残渣を酢 酸エチル(100 mL)に溶解させた。この溶液を1.0N HCl(２×20 mL)、10％炭酸ナ トリウム(２×20 mL)、水(１×10 mL)、ブライン(１×10 mL)で洗浄し、濾過し 、そ してエバポレートさせて、黄色のオイル0.210ｇを得た。このオイルを、カラム クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(60/40))により精製して、化合物３(0 .050ｇ、18％)を得た。 MS: M+1=522; H NMR(クロロホルム -d)1.35(d，9H); 1.85(m，2H); 2.6(m，3H ); 2.85(m，1H); 3.15(m，2H); 3.40(m，1H); 3.8(m，1H); 4.1(m，2H); 4.4(m ，1H); 4.70(m，1H); 4.95(m，1H); 6.1(d，1H); 7.1(m，4H); 7.25(m，6H). 実施例22 化合物80の合成 アリルラクタム１(0.80ｇ)をDMF(１ mL)に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、 水素化ナトリウム89.5 mgを添加した。次いで、この溶液を30分間にわたって、 室温まで上げ、０℃まで再冷却し、そしてエポキシド２(1.4ｇ)を添加した。こ の反応系を、N2ブランケット下にて３時間にわたり、50℃まで暖めた。次いで、 得られた粗混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、３(1.4ｇ 、63.7％)を得た。この量を、30分間にわたり、ジオキサン中の４N HCl(12 mL) 、および水２ mLで処理した。次いで、この生成物を、C18rphplc上でのクロマト グラフィーにかけて、２種のジアステレオマー0.36ｇを得、キラル分離にかけて 、 純粋なジアステレオマー３(138 mg)を得た。 MS(ES- 551.3(M-1))，ES+，553.3(M+1)および575.3(M+Na)．1H NMR(CDCl3)=7. 20(m，14H)，6.26(m，1H)，5.62(m，1H)，5.24(m，1H)，4.97(m，2H)，4.23(m， 1H)，3.83(m，2H)，3.61(m，1H)，2.95(m，10H)，2.40(m，1H)，2.24(m，1H)，2 .04(m，1H)，1.95(m，2H)，1.70(m，2H). 実施例23 化合物91の合成 ジメチルホルムアミド２ mL中の環状スルファメート１(0.1ｇ、0.33 mmol)の 溶液を０℃まで冷却し、そしてオイル中の60％水素化ナトリウム(0.005ｇ、0.13 mmol)で処理した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、そしてエポキシド２(0. 125ｇ、0.33 mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で３時間撹拌し、さらに 水素化ナトリウム(0.005ｇ)を添加し、そして加熱を一晩継続した。真空中にて 揮発性物質を除去し、その残渣を、1,4-ジオキサン中の４M塩化水素２ mLに溶解 した。水(0.5 mL)を添加し、この混合物を25℃で６時間撹拌した。この反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、そして10％重炭酸ナトリウムで抽出した。硫酸マグネ シウムで乾燥および溶媒除去により、黄色のゴム状物を得、これを、C-18分取HP LC(アセトニトリル−水勾配)にかけた。白色の固形物としての少量画分(９ mg) として、所望の物質３を単離した。 1H-NMR(CDCl3): 2.10(2H)，2.70(2H)，2.8-3.2(8H)，3.4(1H)，3.58(1H)，4.0 2(1H)，4.15(1H)，4.22(2H)，5.30(1H)，5.86(1H)，7.06(2H)，7.1-7.4(16H). 実施例24 化合物83の合成 化合物１(0.190ｇ、0.72 mmol)の無水DMF(10 mL)冷却溶液(０℃)に、撹拌しな がら、NaH(60％、0.028ｇ、0.72 mmol)を添加した。この溶液を室温まで暖め、 そして1.0時間撹拌した。室温で、化合物２(0.275ｇ、0.73 mmol)を添加し、こ の混合物を60℃で5.0時間加熱した。この溶液をエバポレートさせ、その残渣を 、酢酸エチル(150 mL)と水(30 mL)との間で分配した。その有機層を水(２×10 m L)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートさ せて、灰色のオイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサ ン/酢酸エチル(60/40))により精製して、アセトニド保護生成物0.23ｇ(50％)を 得た。このアセトニド(0.185ｇ、0.29 mmol)をイソプロパノール(10 mL)に溶解 し、そして室温にて濃HCl(3.0 mL)で処理した。1.5時間後、この溶液を、3.0N N aOHでpH 11まで調整し、次いで、濃縮した。この水溶液を酢酸エチル(３×75 mL )で抽出した。この酢酸エチルを乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートさせて、透 明なフィルムを得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢 酸エチル(45/55))により精製して、白色の固形物(0.090ｇ、50％)として、この 生成 物を得た。キラル相上の分取HPLC(イソプロパノール−ヘキサン勾配)により、所 望のジアステレオマーおよび別のエピマーの１：１混合物(50 mg)と共に、所望 のジアステレオマー３(10 mg)を得た。 MS: M+1=603 H NMR（クロロホルム -d）1.80(m，6H); 2.50(m，1H); 2.60(m， 2H); 3.0(m，8H); 3.60(m，1H); 3.70(m，1H); 3.95(m，1H); 4.25(m，1H); 5.3 0(m，1H); 6.00(m，1H); 7.05(m，4H); 7.25(m，15H). 実施例25 化合物Ｂの合成 Ａ． アリルラクタム１(443 mg、2.06 mmol)をDMF(２ mL)に溶解し、この溶液に、 水素化ナトリウム(2.2 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し 、その後、(s)-エピクロロヒドリン(172μl、2.2 mmol)をそのまま添加した。こ の反応系を室温で４時間撹拌し、水(20 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出 した。次いで、その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾 過した。真空中での濃縮により、粗エポキシド生成物２を得、これを、さらに精 製することなく使用した。 Ｂ． ラクタムエポキシド１(180 mg、0.66 mmol)およびデカヒドロイソキノリン２( 160 mg、0.66 mmol)を、イソプロパノール中にて、80℃まで加熱した。３時間後 、この反応系を25℃まで冷却し、そして室温で48時間撹拌した。次いで、この反 応系を真空中で濃縮した。25％ EtOAc：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して、所望の生成物３(90 mg、HPLCによる純度90％)を得 た。 実施例26 化合物９の合成 Ａ． Boc保護ピペラジン１(21.4 mg、0.081 mmol)を、i-PrOH(1.5 mL)に溶解した。 これに続いて、ラクタムエポキシド２(18.3 mg、0.068 mmol)を添加した。次い で、この反応容器に還流冷却器を取り付け、そして16時間にわたって、75℃まで 加熱した。TLCにより、両方の出発物質が完全に消費されて新しい物質が形成さ れたことが明らかとなった。次いで、この反応系を25℃まで冷却し、そして真空 中で濃縮した。エポキシドの完全な消費は、TLCおよび1H NMRの両方により確認 した。次いで、この粗付加生成物を、さらに精製することなく使用した。 Ｂ． 先の工程からのBoc保護ピペラジン付加生成物１を、４N HCl/ジオキサン1.0 m L中にて、２時間撹拌した。これに続いて、真空中で濃縮した。次いで、この粗 固形物をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽 和ブライン水溶液のそれぞれ(２×10 mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機部 分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の中間体の遊離塩 基を得た。次いで、この粗アミンを、25℃にて、DMF(1.0 mL)に溶解した。これ に続いて、3-ピコリルクロライドの塩酸塩(0.081 mmol)を添加した。５分間撹拌 した後、トリエチルアミン(300μL、mmol)を添加した。次いで、この反応系を36 時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液1.0 mLの添加によりクエンチし た。次いで、この反応混合物を、ジエチルエーテル10 mLの添加により希釈し、 そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液のそれぞれ(２×1 0 mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして 真空中で濃縮して、この粗生成物を得た。この粗固形物の精製は、20％MeOH/CH2 Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1000μMのSiO2分取プレート)によ り、行った。これにより、所望の生成物２(3.1 mg)が得られ、これは、HPLCによ る純度96％であった。N-Bocの付加、脱保護および3-ピコリルクロライドとのカ ップリングに対する全収率は、９％であった。実施例27 化合物３の合成 Ａ． アリル尿素１(195.2 mg、0.09 mmol)をDMF(6.0 mL)に溶解し、そして０℃まで 冷却した。これに続いて、NaH(54 mg、1.0 mmol)を添加した。次いで、固形物と して、グリシジルトシレート(410 mg、mmol)を添加した。この反応系を25℃で４ 時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４ mLの添加によりクエンチ した。次いで、この反応系を、Et2O(10 mL)により抽出した。次いで、その有機 層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10 mLおよび飽和ブライン２×10 mLで洗浄し た。次いで、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮 して、所望のエポキシド２(180 mg、収率73％)を得た。次いで、このエポキシド を、さらに精製することなく使用した。 Ｂ． ピペラジン１(25.7 mg、mmol)およびエポキシド２(22.6 mg、mmol)を、i-PrOH (1.5 mL)中にて、18時間にわたり、75℃まで加熱した。25℃まで冷却した後、 この粗反応混合物を真空中にて濃縮した。このエポキシドの完全な消費は、TLC および1H NMRの両方により、明らかとなった。 Ｃ． 先の工程からのBoc保護ピペラジン１を、ジオキサン中の４N HCl(1.0 mL)にて 、1.5時間撹拌した。これに続いて、真空中にて濃縮した。次いで、この粗塩酸 塩を、CH2Cl2(10 mL)に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和ブライ ンの両10 mLにより、洗浄した。次いで、その有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し 、そして真空中にて濃縮した。次いで、この遊離アミンを、DMF(１ mL)に取り出 した。これに続いて、3-ピコリルクロライドHCl塩(50 mg、mmol)およびトリエチ ルアミン(300μL)のそれぞれを添加した。次いで、この反応系を25℃で30時間撹 拌した。次いで、この反応系を、飽和重炭酸ナトリウム２ mLの添加によりクエ ンチし、そしてEt2O(10 mL)により希釈した。次いで、その有機部分を、飽和重 炭酸ナトリウム10 mLおよび飽和ブライン２×10 mLで洗浄した。次いで、合わせ た有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物質 を、３：１のCH2Cl2：MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1000μMの 分取プレート)により精製して、所望の生成物２(8.8 mg)を得た。N-Bocの付加、 脱保護および3-ピコリルクロライドとの反応に対する全収率は、19.3％であった 。実施例28 化合物62の合成 このTHFラクタム１(0.4 mmol)を、０℃で、無水DMFに溶解し、この溶液に、水 素化ナトリウム(0.47 mmol)を添加した。30分間の撹拌後、(s)-エピクロロヒド リン(0.47 mmol)を添加し、この反応系を室温まで暖めて、一晩撹拌した。次い で、この反応系を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、0. 5N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄し、続いて、乾燥し(MgSO4) 、濾過し、そして真空中にて濃縮して、生成物(118 mg、粗製)を得、これをその まま使用した。このラクタム−エポキシド(0.4 mmol、粗製)をイソプロパノール (２ mL)に溶解し、この溶液に、デカヒドロイソキノリンt-ブチルアミド(0.7 mm ol)を添加した。次いで、この混合物を80℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。 この反応混合物を冷却し、そして真空中にて乾燥状態まで濃縮し、その残渣を、 分取TLCプレートに適用し、100％酢酸エチルで溶出して、ジアステレオマーの混 合物として、純粋な生成物(88 mg、42％)を得た。実施例29 化合物92の合成 Ａ． 無水テトラヒドロフラン35 mL中のピロリジノン1.4ｇ(5.0 mmol)の撹拌冷却( −78℃)溶液を、滴下様式にて、リチウムジイソプロピルアミド3.6 mL(7.2 mmol )で処理した。得られた溶液を70分間撹拌し、そして3-ピリジンカルボキシアル デヒド0.57 mL(6.0 mmol)で連続処理した。この均一溶液を、室温(RT)まで暖め て、そして撹拌を一晩継続した。この反応混合物をジクロロメタン400 mLで希釈 し、水150 mLで１回洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、そし て溶出液として３：１の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して 、金色のオイルとして、所望の化合物0.6ｇ(46％)を得た。これは、放置すると 固化した。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.65(s，1H); 8.47(m，2H); 7.83(d，J=8.0Hz，1H ); 7.41(m，1H); 7.23(m，5H); 7.03(t，J=2.7Hz，1H); 3.96(m，1H); 3.07(m， 1H); 2.89-2.65(mのシリーズ，3H)．M+H(265.2). Ｂ． 無水メタノール12 mL中のエンアミド330 mg(1.25 mmol)および炭素上の10％パ ラジウム(Degussa)80 mgの激しく撹拌した懸濁液を、１時間水素化した(水素バ ルーン)。この混合物をメタノール100 mLで希釈し、注意深く濾過し、濃縮し、 そして溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル上にて精製して、金色のオイ ルとして、所望化合物の異性体混合物295 mg(89％)を得た。これは、放置すると 固化した。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.36(s，2H); 7.88(s，1H); 7.56(d，J=7.9Hz，1H ); 7.27-7.12(m，7H); 3.66(m，1H); 2.96-2.37(mのシリーズ，7H)．M+H(267.2) ; M+Na(289.2) Ｃ． 上で得たラクタムを、実施例24に使用したプロトコルに従って、対応するエポ キシドにカップリングした。シリカゲル(ジクロロメタン中の２％の２Mアンモニ ア−メタノール)上で最終精製を行って、それぞれ、白色固形物として、シス− およびトランスラクタムジアステレオマーを得た。 トランス異性体 1: Rf: 0.20 1H NMR（CDCl3,．400MHz）：1.62(2H，m)，1.8 6(4H，m)，2.19(1H，m)，2.63(2H，m)，2.78-3.10(8H，m)，3.65(1H，m)，3.75( 1H，bt)，3.95(1H，t)，4.27(1H，t)，5.24(1H，m)，6.32(1H，d)，7-7.4(14H， m)，8.22(1H，s)，8.34(1H，s)．M+H(604) シス異性体 2: Rf: 0.18．1H NMR（CDCl3,．400MHz）：1,35(1H，m)，1.60(2 H，m)，1.95(2H，m)，2.19(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.8-3.05(5H ，m)，3.10(1H，dd)，3.26(1H，dd)，3.60(1H，m)，3.78(1H，m)，3.99(1H，m) ，4.15(1H，bs)，4.24(1H，t)，5.24(1H，m)，6.18(1H，d)，7.02(2H，d)，7-7. 3(10H，m)，7.41(1H，d)，8.25(1H，s)，8.40(1H，d)．M+H(604) 実施例30 ヨードラクタム１(0.43 mmol)を、高圧管にて、無水アセトニトリルに溶解し 、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(Pierce、0.65 mmol)を添加し、続 いて、アニリン２(Aldrich、0.47 mmol)を添加した。この管を密封し、この反応 系を、一晩撹拌しながら、70℃まで加熱した。この反応系を室温まで冷却し、真 空中にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル/水に取り出した。その有機層を 飽和NaHCO3およびブラインで連続洗浄し、続いて、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中にて濃縮した。この粗残渣を、１：１の酢酸エチル/ヘキサンで溶出 するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物３(61 mg )を得た。 TLC Ｒf=0.29(1:1 酢酸エチル/ヘキサン); HPLC Rt=12.6分(96%); MALDI-TOF MS m/z 267(M+). 実施例31 Ａ． PMBラクタム１(1.5g、5.07mmol)をTHF(12mL)中に溶解し、-78℃まで冷却し、 そしてこの溶液にLDA（6.6mmol、1.3当量）を７分間かけて添加して、緑褐色の アニオンを得た。反応混合物を-78℃で55分間攪拌し、その後ブロモアセトニト リル（400μl、0.75mmol、1.1当量）の溶液を２分間かけて添加し、その間、内 部反応温度を＜-65℃に維持した。反応系を-78℃で２時間攪拌し、次いで室温ま で加温し、そしてさらに16時間攪拌した。反応系を-50℃まで冷却し、そして飽 和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応系を酢酸エチルと飽和重炭酸溶液 との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水、ブ ラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して、1.6 ｇの粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して640mg（38％ ）の所望の物質２を得た。 1H NMR（CDCl3）d 7.31(m，3H)，7.18(d，2H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，5 .08(d，1H)，3.92(d，1H)，3.81(s，3H)，3.70(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.72(m ，2H)，2.55(dd，1H)，2.42(m，1H)，2.19(dd，1H)，1.81(m，1H). Ｂ． PMBラクタム１(640mg、1.9mmol)をCH3CN(9mL)中に溶解した。１mLの水を加え 、次に3.1ｇの硝酸アンモニウムセリウムを加えた。反応系は５分以内に暗い琥 珀色から明るいオレンジ色になった。これを室温で18時間攪拌した。反応系を減 圧下濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸溶液との間で分配した。水層 を酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた有機層を飽和重炭酸溶液、水、ブライ ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して590mgの粗物質を 得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(９：１ CH2Cl2：EtOAc)で精製し、28 5mg（70％）の所望の物質２を得た。HPLCは、保持時間9.95分（主）および10.17 分（副）の２のジアステレオマーを示唆する。 1H NMR（CDCl3）d 7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，7.20(m，2H)，5.74(br s，1H) ，3.95(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.55(dd，1H)，2.27(m，2H) .実施例32 Ａ． PMBラクタム１(0.46mmol)を乾燥THFに-78℃で溶解し、そしてこの溶液にリチ ウムジイソプロピルアミド(Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、0.65mmol)を添加 した。溶液を15分間-78℃で攪拌し、そして4-(クロロメチル)-3,5-ジメチルイソ オキサゾール２(Acros Organics、0.56mmol)を添加した。冷却浴を取り去り、そ して溶液を室温まで加温し、終夜攪拌した。反応系を水で希釈し、そして酢酸エ チルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次い で乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣を10％ジエチルエー テル／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精 製して53mgの生成物３をジアステレオマーの混合物として得た。 Ｂ． ラクタム１(0.13mmol)を７：３アセトニトリル／水に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム(Aldrich、0.26mmol)を加え、そしてこの混合物を、出発物質がTLC で検出されなくなるまで周囲温度で攪拌した。減圧下アセトニトリルを除去 し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および ブラインで順次洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した 。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで８％メタノールを含むジ クロロメタンで溶出して精製して、21mgの生成物２を得た。TLC Ｒf＝0.47(８％ MeOH／CH2Cl2)。 実施例33 Ａ． ラクタム１(1.43mg、4.86mmol)を無水THF(25mL)中に溶解し、そして-78℃に冷 却した。次にこれに3.9mLのLDA（5.83mmol、1.2当量）を添加した。このアニオ ン溶液を-78℃で45分間攪拌し、そして次に25mLのTHF中のp-ホルムアルデヒド(4 37mg)の-78℃の溶液中にカニューレ挿入し(cannulate)、１mLのTHFで洗浄した。 反応系を室温まで４時間かけて加温し、そして終夜攪拌した。10mLの飽和重炭酸 ナトリウムを加えることによって反応をクエンチし、そして減圧下で濃縮してTH Fを除去した。粗反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水、ブラインで洗 浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（50〜75％の酢酸エチル：ヘキサン の勾配）で精製して584mg（45％）の所望のアルコールならびに265mgの回収され た出発物質を得た。 次にこのアルコール(316mg、0.979mmol)を3mlのCH2Cl2に溶解し、そして3mlの CH2Cl2中にトリフェニルホスフィン（734mg、2.8当量）およびNBS(534mg、３当 量)を含む０℃の溶液に添加した。１時間後、10mLのEt2Oを加えることによっ て反応をクエンチした。次に有機層を濾過し、そして濾液を飽和重炭酸ナトリウ ム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して粗生 成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2）で精製して151mg（4 0％）の臭化物を得た。 この臭化物(87.2mg、0.28mmol)を２mLのベンゼンに溶解し、そしてイミダゾー ル（46mg、３当量）で処理した。125℃まで20時間加熱した後、反応系を25℃ま で冷却し、そして減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー( ５％MeOH／CH2Cl2)で精製して、付加生成物（50％）および脱離生成物(eliminat ion product)（２）を50％の収率で得た。 Ｂ． ラクタム１(621mg、2.02mmol)を７mLのアセトニトリルに溶解し、H2O（３mL） を添加した。これにCANを3.32g（6.06mmol、３当量）添加した。反応系を25℃で １時間攪拌した。反応系を減圧下濃縮した後、粗物質を酢酸エチル中に再懸濁さ せ、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして 濾過した。減圧下濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー (３％メタノール：CH2Cl2)で精製して、所望の非保護化ラクタム（122mg、32％ ）を得た。 次にこのα,β-不飽和ラクタム(55mg、0.29mmol)を、イミダゾール(30mg、0.4 4mmol)を含む2mLのベンゼン中で24時間、130℃まで加熱した。25℃まで冷却した 後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで ５％メタノール：CH2Cl2で溶出して精製して、46.7mgの所望の付加生成物（6 3％）ならびに15.7mgの回収された出発オレフィン（29％）を得た。 実施例34 ヨードラクタム１(0.45mmol)を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶解 し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン(Pierce、1.35mmol)を添加し 、次いでインドリン２（Aldrich、0.54mmol）を添加した。チューブを密封し、 そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温度に冷却し、 減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層を飽和 NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、濾過し、 そして減圧下濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで酢 酸エチルで溶出して精製して、113mgの生成物３を得た。TLC Ｒf＝0.39（酢酸エ チル）；HPLC Rt＝13.1分（92％）；MALDI-TOF MS m/z 293(M+)。 実施例35 Ａ． オーブンで乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ビニルスルホンPMBラクタム１ （1.2126g、2.55mmol）を50mLのC6H6中に溶解した。フェニルイソシアネート(2. 0mL、18.4mmol)をシリンジを通じて添加し、次いでニトロエタンを滴下した（0. 4mL、5.56mmol）。トリエチルアミン（2.0mL、14.3mmol）を滴下した。溶液を15 分間還流し、そして冷却した。白色固体が加熱期間中に沈殿した。この混合物を 冷却し、水中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、 そして減圧下でエバポレートして褐色の油状物を得、これをクロマトグラフィー にかけてイソオキサゾールPMBラクタム２（901mg、90％）を淡黄色の油状物とし て得た。 Ｂ． 25mLの丸底フラスコ中で、イソオキサゾールPMBラクタム１（900mg、2.30mmol ）を14mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニウムセリウム（3.607ｇ、 6.58mmol）を添加して暗橙色の溶液を形成した。この混合物を、出発物質がTLC （10％EtOAc／CH2Cl2）によって検出されなくなるまで攪拌した。この淡黄色の 溶液をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し 、そして減圧下エバポレートして褐色がかった赤色の油状物を得、これをクロマ トグラフィー(10％EtOAc／CH2Cl2)にかけてラクタム２（300.3mg、48％）を無色 の油状物として得た。実施例36 ヨードラクタム１(0.78mmol)を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶解 し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン（Pierce、2.35mmol）を添加 し、次いでN-メチルアニリン２（Aldrich、0.94mmol）を添加した。チューブを 密封し、そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温度に 冷却し、減圧下溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層 を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、濾 過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーで２：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、134mgの生成物３を得た。T LC Ｒf＝0.24（２：１酢酸エチル／ヘキサン）；HPLC Rt＝12.7分（80％）；MAL DI-TOF MS m/z 282(M+)。 実施例37 Ａ． NaH（0.96ｇ、40mmol）を20mLのジオキサン中に懸濁させた。これにマロン酸 ジエチル（4.6mL、40mmol）を添加し、次いでヨウ化フェニル（2.2mL、20mmol） を添加し、最後にヨウ化銅(I)(7.6ｇ、40mmol)を添加した。次に反応系を100℃ まで14時間加熱した。次に反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈し、 有機層を水および飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。 粗生成物をMPLC(SiO2)で4：1のトルエン：酢酸エチルで溶出してさらに精製し、 1.21ｇの生成物（29％の単離された収率）を得た。 Ｂ． アルキル化マロン酸エステル（１、227mg、1.09mmol）を、炭酸セシウム（710 mg、2.18mmol）および臭化物（516mg、1.31mmol）を含むアセトニトリル（2.5mL ）中で14時間攪拌した。次いで反応系を減圧下濃縮乾固した。反応混合物を酢酸 エチル中に再懸濁した後、反応混合物を水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。粗生成物をMPLC(SiO2)でさらに精 製して、200mgの所望の生成物（35.2％収率）を得た。 Ｃ． エタノール(3mL)中のマロネート（１、200mg）に濃HCl（100μL）および過剰 の５％Pd/C（約50mg）を添加した。次に反応系にH2のバルーンを装着し、そして 14時間水素化した。反応混合物からH2をパージした後、トリエチルアミン（1mL 、7mmol、過剰量）および過剰の固体NaHCO3を添加した。30分間攪拌した後、反 応系を濾過し、そして減圧下濃縮した。次に黄色油状物を酢酸エチル中に再懸濁 させ、そして反応混合物を水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgS O4)し、そして減圧下濃縮して所望の生成物を得た。1Ｈ NMRは所望の物質と一致 した。 実施例38 Ａ． オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、PMB-ラクタム１（563.7mg、2.7 5mmol）を10mLのTHF中に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、そして1.5MのLDA（ 2.0mL、3.00mmol）をシリンジを通じて滴下して黄色のエノレートを生成した。 溶液を15分間-78℃で撹拌し、そして臭化プロパルギル（310μL、3.48mmol）を 添加して黄色を消散させた。冷却浴を取り去り、そしてこの溶液を室温まで加温 し、そして終夜攪拌した。溶液を１NのHCl中に注ぎ入れ、そしてCH2Cl2で抽出し た。有機抽出物を合わせ、そして飽和HaNCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し 、乾燥（MgSO4）し、そして減圧下エバポレートして褐色の油状物を得、これを クロマトグラフィー（90％CH2Cl2／ヘキサン）にかけてプロパルギルラクタム２ （577mg、86％）を無色油状物として得た。 Ｂ． 25mLの丸底フラスコ中で、プロパルギルPMBラクタム１（358.2mg、1.08mmol） を6mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニウムセリウム（1.321g、2.41 mmol）を添加して、暗橙色の溶液を形成した。混合物を、TLC（10％EtOAc/CH2Cl2 ）で出発物質が確認されなくなるまで攪拌した。淡黄色の溶液をEtOAcで希釈し 、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、そして減圧下濃縮 して黄色油状物を得、これをクロマトグラフィー（10％EtOAc/CH2Cl2）にかけて プロパルギルラクタム２（145mg、63％）を無色油状物として得た。 実施例39 ヨードラクタム１（1.38mmol）を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶 解し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン(Pierce、4.15mmol)を添加 し、次いでテトラヒドロキノリン２（Aldrich、1.66mmol）を添加した。チュー ブを密封し、そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温 度に冷却し、減圧下溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有 機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し（MgSO 4 ）、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣を１：１の酢酸エチル／ヘキサン で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して233mgの生成物 ３を得た。TLC Ｒf＝0.21（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；HPLC Rt＝14.0分（ 85％）；MALDI-TOF MS m/z 307(M+)。 実施例40 Ａ． オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコ中で、N-クロロスクシンイミド（2.5 177ｇ、18.9mmol）を75mLのCH2Cl2中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして チオフェノール（1.90mL、18.5mmol）をシリンジを通じて滴下すると、即時に黄 色および発熱が生じた。PhSClの橙色溶液を室温で30分間撹拌し、そしてアリル ラクタム１（6.156ｇ、18.4mmol）の溶液を滴下して橙色を消散させた。淡黄色 溶液を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下除去した。CCl4を残った黄色油状物に 添加し、そして溶解しないスクシンイミドを濾過によって除去した。濾液を減圧 下エバポレートしてジアステレオマーのクロロスルフィドを黄色油状物として得 、これを迅速にクロマトグラフィー（CH2Cl2）にかけて低Ｒfの不純物を除去し た。２つの高Ｒfのスポットはクロロスルフィドジアステレオマーであった。ク ロロスルフィドの精製混合物をCH2Cl2に溶解し、そして氷浴から冷却しながらm- クロロ過安息香酸(2.0ｇ、11.6mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、そし て濾過した。濾液を減圧下エバポレートして黄色油状物（8.125ｇ、86％）を得 、これは薄層クロマトグラフィーを用いると、２つのクロロスルホンジアステレ オマーについての２つの低Ｒfスポット(CH2Cl2)を与えた。油状物をCH2Cl2中に 再溶解し、そしてDBU（2.7mL、18.1mmol）を室温で滴下した。この溶液を15分間 加熱して溶液を暗黄色に変化させた。溶液を冷却し、そして溶媒を減圧下エバポ レートした。 残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2)にかけて純粋なビニルスルホン２（4.805ｇ 、55％）を無色油状物として得た。 Ｂ． オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、トリメチルシリルジアゾメタン（ 140μL、0.280mmol）を5mLのTHF中に溶解した。明るい黄色の溶液を-78℃まで冷 却し、そしてn-BuLi（320μL、480mmol）を添加した。別のオーブン乾燥した25m L丸底フラスコ中で、ビニルスルホンPMBラクタム１（108mg、0.227mmol）を5mL のTHF中に溶解し、そしてシリンジを通じて-78℃でこのリチエート(lithiate)溶 液に滴下した。得られた溶液を１時間、-78℃で撹拌し、次いで２時間、０℃で 攪拌した。混合物を1NのHClで酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物 を乾燥(MgSO4)し、そして減圧下エバポレートして濁った無色油状物を得、これ をクロマトグラフィー(20％EtOAc／CH2Cl2)にかけてTMSピラゾールPMBラクタム ２（88.4mg、87％）を透明な無色油状物として得た。 Ｃ． オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、TMSピラゾールPMBラクタム１（ 1.1345ｇ、2.53mmol）を110mLの91％CH3CN／H2O中に溶解した。フッ化テトラブ チルアンモニウム（THF中1.0M溶液2.7mL、2.70mmol）をシリンジを通じて滴下し た。反応を48時間還流し、そして冷却した。溶媒を減圧下エバポレートし、そし て残渣をCH2Cl2中に溶解した。有機溶液を1NのHCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し 、そして減圧下エバポレートして黄色油状物を得、これをクロマトグラフィー（ 20％EtOAc／CH2Cl2）にかけて、ピラゾール（688mg、72％）を淡黄色油状物とし て得た。 Ｄ． オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ピラゾールPMBラクタム１（588m g、1.57mmol）を25mLのTHF中に溶解した。NaH（鉱物油中の60％分散体50mg、2.0 8mmol）を添加した。ガスの発生が観察された。メチルクロロホルメート（140μ L、1.81mmol）を添加し、そして反応系を室温で終夜攪拌した。混合物を1NのHCl で酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして減 圧下エバポレートしてピラゾールカルバメートPMBラクタム２（588mg、87％）を 淡黄色油状物として得た。 Ｅ． オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ピラゾールカルバメートPMBラク タム１（577mg、1.33mmol）を30mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム（2.5123ｇ、4.58mmol）を添加した。この橙色溶液を、TLCで出発 物質が確認されなくなるまで（１時間）室温で攪拌した。この淡黄色液体を水に 注ぎ入れ、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして減圧下 エバポレートしてピラゾールカルバメートラクタム２（228mg、55％）を透明な 無色油状物として得た。 実施例41 Ａ． 壁厚ねじ口試験管中で、プロパルギルラクタム１（1.111ｇ、3.33mmol）を7mL のキシレン中に溶解した。トリブチル錫アジド（1.965ｇ、5.92mmol）を添加し 、試験管を密封し、そして205℃まで終夜加熱した。暗褐色の溶液を冷却し、そ してCH2Cl2から50％EtOAc／CH2Cl2までの勾配を用いて直接クロマトグラフィー にかけて、トリアゾールPMBラクタム２（827mg、66％）を淡黄色油状物として得 た。 Ｂ． オーブンで乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、トリアゾールPMBラクタム１ （827mg、2.20mmol）を40mLのTHF中に溶解した。NaH（鉱物油中の60％分散体124 mg、5.17mmol）を添加した。ガスの発生が観察された。臭化ベンジル（400μL、 3.36mmol）を添加した。反応系を、薄層クロマトグラフィー（50％EtOAc／CH2Cl2 ）で出発物質が確認されなくなるまで還流攪拌した。混合物を1NのHClで酸性化 し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下エバポレー トして暗黄色の残渣を得、これをクロマトグラフィー（20％EtOAc／CH2Cl2）に かけて、ベンジルトリアゾールPMBラクタム２（740mg、72％）を淡黄色油状物と して得た。 Ｃ． オーブンで乾燥した50mLの丸底フラスコ中で、ベンジルトリアゾールPMBラク タム１（740mg、1.59mmol）を22mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム（2.1ｇ、3.83mmol）を添加した。この橙色溶液を、TLCで出発物質 が確認されなくなるまで（１時間）室温で攪拌した。この混合物を水中に注ぎ入 れ、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、そして減圧下エバ ポレートして、ベンジルトリアゾールラクタム２（336mg、61％）を透明な無色 油状物として得た。実施例42 BOC-ラクタム１（1.8ｇ、6.6mmol）をTHF（50mL）中に溶解し、そして-78℃に 冷却した。この溶液にLDA（Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、5.3mL、7.9mmol） をシリンジを通じて10分間かけて添加した。-78℃で60分間攪拌した後、アセト ン（4.9mL、66mmol）をシリンジを通じて１分間かけて添加した。反応系をさら に40分間撹拌し、その後1NのHCl（15mL）でクエンチした。酢酸エチル（100mL） を添加し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮して、黄色油状物とし、これをゆっくり結 晶化させた。この粗アルコールをジクロロメタン（50mL）中に溶解し、そしてMa rtin'sスルフラン（Aldrich、7.5ｇ、11mmol）を一度に（in one portion）で添 加した。反応系を36時間室温で攪拌した後、減圧下濃縮した。シリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により、アルケン を異性体の混合物として得た。このアルケン、10％Pd-C（1.0ｇ）、およびメタ ノール（40mL）をParrボトル中で合わせ、そして50psiの水素ガスで加圧した。 ４時間の攪拌の後、反応容器を排気し、そしてセライトのプラグを通して濾過し た。ケーキを酢酸エチル（20mL）で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下濃縮し て、イソプロピルBOC-ラクタムを淡黄色油状物として得た。ラクタムをジクロロ メタン（20mL）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（10mL）をゆっくり添加し た。反応系を室温で24時間撹拌し、その後酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして1 0％炭酸ナトリウムでpH７まで注意深く中和した。層を分離し、そして有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。シリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：ヘキサン）によりイソプロピ ルラクタムを白色粉末として得た。MS(ES+)＝240(M+Na) 実施例43 35mLの無水テトラヒドロフラン中1.4ｇ（5.0mmol）のピロリジノンを攪拌し、 冷却（-78℃）した溶液を、3.6mL（7.2mmoL）のリチウムジイソプロピルアミド を滴下して処理した。得られた溶液を70分間攪拌し、そして次に0.57mL（6.0mmo L）の3-ピリジンカルボキシアルデヒドで処理した。この均質な溶液を室温まで 温度を上昇させ、そして終夜攪拌を続けた。反応混合物を400mLのジクロロメタ ンで希釈し、150mLの水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、 濃縮し、そして３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルで 精製して、0.6ｇ（46％）の所望の化合物を金色の油状物として得、これを放置 して凝固させた。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.65(s，1H); 8.47(m，2H); 7.83(d，J=8.0Hz，1H ); 7.41(m，1H); 7.23(m，5H); 7.03(t，J=2.7Hz，1H); 3.96(m，1H); 3.07(m， 1H); 2.89-2.65(mのシリーズ，3H)．M+H(265.2). 実施例44 実施例４３の場合と同様に一連の工程のうちの第１の工程を行った。オレフィ ンを以下のように、次に進めた。 工程２ 激しく攪拌した12mLの無水メタノール中の330mg（1.25mmoL）のエンアミドお よび80mgの炭素担持10％パラジウム（Degussa）の懸濁液を１時間水素化（水素 バルーン）した。混合物を100mLのメタノールで希釈し、注意深く濾過し、濃縮 し、そして酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルで精製して、295mg（89 ％）の所望の化合物の異性体混合物を金色の油状物として得、これを放置して凝 固させた。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）d 8.36(s，2H); 7.88(s，1H); 7.56(d，J=7.9Hz， 1H); 7.27-7.12(m，7H); 3.66(m，1H); 2.96-2.37(mのシリーズ，7H)．M+H(267. 2); M+Na(289.2) 実施例45 2-ピリジルメチルピロリドンの合成を実施例４４に示すように行った。 実施例46 4-ピリジルメチルピロリドンを実施例４４に概説した手順に従って調製した。 実施例47 X＝N-Bn Ａ． ０℃に冷却した15mLTHF中の5.06ｇ（20mmol、１当量）のtert-ブチル-P,P-ジ メチルホスホノアセテートの溶液を、０℃で0.528ｇのNaHで処理し、そして次に 室温まで30分間加温した。次に５mLのTHF中の5.0ｇ（20mM、１当量）のBoc-フェ ニルアラニナールの溶液を０℃で滴下し、そして反応を２時間続けた。粗生成物 を酢酸エチルで希釈し、そしてクエン酸水溶液（２×）および重炭酸ナトリウム （２×）で分配し、有機層を採取し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。次に 生成物を100mLのメタノール中に溶解し、0.6ｇの10％Pd/Cを添加し、そして25ps iで終夜水素化し、そして所望の化合物を１／４酢酸エチル／ヘキサンを用いて シリカカラムで精製した。収量3.8ｇ（51.4％）。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ（ブロードなシグナルおよびコンホメーションの 平均化）7.20(m，5H)，4.46(m，0.5H)，3.79(m，0.5H)，3.72(s，0.5H)，2.80(m ，0.5H)，2.46(m，0.5H)，2.27(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，｛1.44，1 .42，1.41，1.38｝(全て s，合計 18H)． 低分解能 MS m/e 372.2(M+Na+). Ｂ． 200mLのTHF中の4.63ｇ（13.25mmol、１当量）の上記エステルの溶液を40mL（3 9.75mmol、３当量）の１Ｍリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液で- 78℃で処理した。-78℃で90分後、溶液に10mLのTHF中の5.5ｇ（13.25mmol、１当 量）のN-ベンジル-N-ビス(ヨードエタン)を加え、反応を６時間継続し、その間 に室温まで達した。反応を10％のクエン酸水溶液でクエンチし、そして酢酸エチ ルに抽出し、そして生成物を１：１(v/v)のDCM/TFA（40mL）で40分間処理し、そ の後溶媒を除去し、そして粗生成物をRP HPLCで均質になるまで精製したところ 、総収率は14.2％であった。得られたTFA塩を次にトリエチルアミンで中和し、 酢酸エチル／水の間で抽出し、有機層を採取して乾燥し、それによりスピロピロ リドン生成物の遊離塩基形態を得、これを次のエポキシドとのカップリングに用 いた。 1H NMR（TFA 塩，CDCL3，300MHz）δ7.30(m，10H)，5.85(m，1H)，4.16(m，2H )，3.86(m，1H)，3.68(m，1H)，3.36(m，3H)，2.88(dd，1H)，2.62(dd，1H)，1. 7-2.2(m，6H)． 低分解能 MS m/e 335.2(M+H+) 実施例48 スピロ環X=Oを、反応工程Ｂにおいてビス-O-(ヨードエチル)エーテルを用いたこ と以外は上記実施例47のビスアルキル化プロトコルに従って合成した（1.26ｇ、 3.87mmol、１当量）。1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.79(s，1H)，7.22(m，5H)，3.73(m，3H)，3.24 (m，2H)，2.88(dd，1H，J=4.8，13.4)，2.57(dd，1H，J=8.4，13.4)，2.03(m，1 H)，1.76(m，1H)，1.55(m，2H)，1.22(m，1H)，1.01(m，1H)． 低分解能 MS m /e 246.2(M+H+). 実施例49 スピロ環X=CH2 Ａ． ５mLのTHF中の実施例47の工程Ａのエステル1.36ｇ（3.88mmol、１当量）の溶 液を-78℃に冷却し、そして9.32mL（9.32mmol、2.4当量）の１Mリチウムビス(ト リメチルシリル)アミドTHF溶液で処理した。-78℃で１時間後、0.992ｇ（4.27mm ol、1.1当量）の1,5-ヨードクロロペンタンを添加し、そして反応を-15℃で１時 間進行させ、10％クエン酸水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、1. 60ｇの生成物を得た。低分解能MS m/e 476.2(M+Na+) Ｂ． 30mLのアセトン中の1.6ｇ（3.53mmol、１当量）の上記塩化物の溶液を5.29ｇ （35.3mmol、10当量）のNaIで処理し、そして終夜還流した。次に溶媒を除去し 、そして残渣を酢酸エチル／水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、そして１／３酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、1.2 ｇ の所望のヨウ化物を得た（クロマトグラフィー後、62.4％の収率）。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.20(m，5H)，4.38(m，1H)，3.79(m，1H)，3.13(t ，2H，J=6.9)，2.73(m，2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.43(s，9H)，1.38(s ，9H)，1.2-1.7(m，7H)． 低分解能 MS m/e 568(M+Na+)，m/e 362.2(M+H+) Ｃ． 20mLの無水THF中の1.15ｇ（2.1mM、１当量）の上記生成物の溶液を-78℃に冷 却し、そして3.2mL（３mmol、1.5当量）の１Mリチウムビス(トリメチルシリル) アミドのTHF溶液で処理した。次に反応系を室温まで温度上昇させ、溶媒を除去 し、そして粗生成物を分取HPLCで精製した。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.32(m，4H)，7.19(d，12H)，3.88(m，1H)，2.82( m，2H)，2.24(dd，1H)，1.2-1.8(m，11H)． 低分解能 MS m/e 384.2(M+Na+)， m/e 362.2(M+H+). 実施例50 Ａ． Boc-ピロリドン（4.4ｇ、16mmol）をTHF(40mL)中に溶解し、そして-78℃に冷 却した。この溶液にLDA(Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、12.8mL、19mmol)をシ リンジを通して10分間かけて添加した。-78℃で60分間攪拌した後、THF(５mL)中 の3-ホルミル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン(米国特許第4,532,337号)(1.8g、16mmol) をシリンジを通して1分間かけて添加した。次に反応系を室温まで到達させ、そ して20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム(15mL)でクエンチした。酢酸エチ ル(50mL)を添加し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィー(95：5クロロホルム：メタノール)で精製して、ベー ジュ色の粉末としてジヒドロピランラクタムを得た。MS(ES+)＝270(M+1)、292(M +Na) Ｂ． 上記で得られたジヒドロピラン(1.2g、4.4mmol)、10％Pd-C(0.2g)、およびメ タノール(35mL)をParrボトル中で合わせ、そして50psiまで水素ガスで加圧した 。３時間の攪拌の後、反応容器を排気し、そしてセライトプラグを通して濾過し た。ケーキをメタノール(20mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下濃縮した 。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(95：5クロロホルム：メタノー ル)により、テトラヒドロピランラクタム2を白色粉末として得た。MS(ES+)＝274 (M+1)、296(M+Na) 実施例51 Ａ． 80mLのテトラヒドロフランおよび25mLの水の中の2.6g(8.24mmol、１当量)のア リルピロリドンの溶液を０℃に冷却し、そして5.29g(24.7mmol、３当量)のNaIO4 で処理し、2-メチル-2-プロパノール中の四酸化オスミウムの2.5％溶液838mgを 添加した。反応を室温で２時間継続し、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル と水との間で分配した。次に酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、3.0gの粗アルデヒド を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ9.75(s，1H)，7.22(m，5H)，4.32(m，1H)，3.05(m ，2H)，2.82(m，3H)，2.53(m，1H)，2.22(m，1H)，1.58(s，9H)． 低分解能 M S m/e 356.1(M+Na+); m/e 689.3(2M+Na+). Ｂ． 10mLのメタノール中の2.88gの上記アルデヒドの溶液を０℃に冷却し、そして 出発物質(Rf＝0.55、Merck Kiselgel 60、0.25mm、1：1酢酸エチル／ヘキサン) が消費されるまで、ホウ水素化ナトリウムを２時間かけて添加した。表題化合物 はRf＝0.30(同条件)を有した。次に溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと10 ％クエン酸水溶液との間で抽出した。有機画分を水で洗浄し、そして硫酸マグネ シウムで乾燥した。シリカカラム(1：1酢酸エチル／ヘキサン)上での精製により 、1.5g(57％収率)のアルコールを得た。低分解能MS m/e 342.2(M+Na+)；m/e 661 .4(2M+Na+)。 Ｃ． ４mLのテトラヒドロフラン中の0.46g(1.44mmol、１当量)の上記アルコールの 溶液を0.215g(1.875mmol、1.3当量)の塩化メシルおよび0.242g(1.875mmol、1.3 当量)のジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応を室温で30分間進行させ 、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、そしてシリカカラム(１／１酢酸エチル／ヘキサン)上で 精製して0.50g(87.3％)の所望のメシレートを得た。Ｒf＝0.57(Merck Kiselgel 60、0.25mm、1：1酢酸エチル／ヘキサン)。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.22(m，5H)，4.39(m，3H)，3.09(dd，1H，J=6.4 ，13.2)，2.98(s，3H)，2.76(dd，1H，J=8.9，13.2)，1.64(m，2H)，1.57(s，9H ). Ｄ． ３mLのDMF中の0.33g(0.831mmol、１当量)の上記メシレートの溶液を０℃に冷 却し、そして26mg(1.080mmol、1.3当量)の水素化ナトリウムで処理した。室温で ３時間の後、反応をクエン酸水溶液でクエンチし、そして1：3酢酸エチル／ヘキ サン(v:v)を用いてシリカゲル上で精製した。次に得られた生成物(0.18g、72.0 ％収率)を1：1ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(５ml)で1／2時間処理して0.1 2g(メシレート基準で71.8％)の所望の生成物を得た。低分解能 MS m/e 342.2(M+ Na+) 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.23(m，5H)，7.04(ブロード s，1H)，3.99(m，1H )，2.85(m，2H)，2.26(dd，1H，J=8.1，12.9)，1.92(dd，1H，J=5.0，12.9)，1. 10(m，2H)，0.72(m，2H)． 低分解能 MS m/e 342.2(M+Na+); 実施例52 25mLのテトラヒドロフラン中の1.5g(5.4mMol)のピロリジノンの溶液を-78℃に 冷却し、そして4.3mL(6.5mMol)のリチウムジイソプロピルアミド(２MのTHF溶液) で処理した。0.25時間の攪拌後、アセトン(2.8g(50mMol))を添加し、反応混合物 を-78℃で２時間維持し、そして次に１Nの塩酸でクエンチした。酢酸エチルで抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去して粗生成物を得、 これを25mLのジクロロメタンに再溶解し、そして８gのMartin'sスルフランで処 理した。25℃で12時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルと１N塩酸との間で分配 した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して所望のアルケンを得た 。0.755gの粗アルケンを15mLのトルエンに溶解し、そして３mL(３mMol)のシアン 化ジエチルアルミニウム(１mのトルエン溶液)で処理し、そして得られた混合物 を25℃で５時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルでのクロマト グラフィー(20％酢酸エチル−ヘキサン)にかけて所望のニトリル(0.4g)を無色油 状物として得た。トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(1：1)で25℃で３時間脱保 護した後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望のラクタム(0.22g)を 白色固体として得た。M+H：243 実施例53 Ａ． ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-ヨード-5-ベンジル-ピロリジノン(2.67g、 8.87mmol)およびナトリウムアジド(0.69g、10.61mmol)を窒素雰囲気下、周囲温 度で18時間攪拌した。窒素気流を用いて溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢 酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、そして減圧下濃縮して黄色固体 を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル(4：1)で溶 出して、1.82gの生成物をジアステレオマーの1：1混合物として得、これを分離 せずに次の反応に使用した。MS：ES+、239(M+Na)。このクロマトグラフィーによ り、また、0.12gのトランス異性体を無色油状物として得、そして0.43gのシス異 性体を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。TLC(ヘキサン：酢酸 エチル(1：1))Rfトランス異性体＝0.6およびRfシス異性体＝0.5。 Ｂ． メタノール(20mL)中の上記アジド(0.575g、2.66mmol)および５％パラジウム担 持炭素(0.030g)の混合物を40psiの水素下で18時間、周囲温度で攪拌した。この 混合物をセライトのパッドを通して濾過して結晶を除去し、次に５gのシリカゲ ルを通して濾過し、クロロホルム：メタノール(9：1)で洗浄した。濾液を減圧下 除去して0.46g(90％)の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。MS：ES+ 、191(M+1)および213(M+Na)。 Ｃ． ジクロロメタン(20mL)中の上記アミン(0.44g、2.3mmol)、4-アニシルクロロジ フェニルメタン(0.71g、2.3mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)の溶 液を窒素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。溶液を水(2×50mL)およびブラ インで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのク ロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル(7：3)および次にヘキサン：酢酸エチ ル(1：1)で溶出して精製して、0.41gのシス異性体を黄色固体として、そして0.1 9gのトランス異性体を白色固体として得た。TLC(ヘキサン：酢酸エチル(7：3))R fシス異性体＝0.5およびRfトランス異性体＝0.4。 実施例54 ヨードラクタム１(実施例７で先に記載したように調製)(0.55g、1.8mmol)をDM F(５mL)に溶解し、そして2-フルオロアニリン(Aldrich、0.20g、1.8mmol)および 固体炭酸ナトリウム(0.39g、3.7mmol)で処理した。次に反応系を70℃まで24時間 加熱し、その後溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加え 、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧 下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1：1ヘキサン：酢酸 エチル)により、アニリノラクタム２を淡黄色泡状物として得た。MS(AP+)＝285( M+1)、307(M+Na) 実施例55 実施例54で記載した手順を用いて、アニリノラクタムを調製し、精製し、そし てベージュ色の泡状物として単離した。MS(AP+)＝285(M+1)、307(M+Na) 実施例56 実施例54で記載した手順を用いて、アニリノラクタムを調製し、精製し、そし てベージュ色の泡状物として単離した。MS(AP+)＝292(M+1)、314(M+Na) 実施例57 ヨードラクタム１(実施例７で先に記載したように調製)(0.77g、2.6mmol)を無 水エタノール(10mL)に溶解し、そして3-アミノピリジン(0.26g、2.8mmol)および 固体炭酸ナトリウム(0.40g、3.8mmol)で処理した。次に反応系を還流下24時間加 熱し、その後溶媒を減圧下除去した。クロロホルム(50mL)および水(20mL)を加え 、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧 下濃縮した。分取シリカゲルTLC(95：5クロロホルム：メタノール)によりピリジ ルアミノラクタム２を赤色油状物として得た。MS(AP+)＝268(M+1)、290(M+Na) 実施例58 Ａ． ジメチルホルムアミド(60mL)中のヨードラクタム１(13.43g、44.6mmol、１当 量)の溶液に、窒素下でシアン化カリウム(3.49g、1.2当量)を添加した。周囲温 度で24時間攪拌後、反応混合物を減圧下エバポレートし、そして残渣を酢酸エチ ル、飽和ブラインおよび水で分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで 2回逆抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、そして減圧下エバポレートした。残渣を、フラッシュシリ カゲルクロマトグラフィーでヘキサン：アセトン(3：1)で溶出して精製した。生 成物を含む画分を合わせ、減圧下エバポレートして、5.89g(66％)のシアノラク タムをジアステレオマーの混合物として得た。MS(APCI)：M+Na＝223。 Ｂ． 窒素下、無水エタノール(233mL)中の工程Ａからのシアノラクタム(5.78g、28. 9mmol)の溶液に10wt％のパラジウム担持木炭(2.33g)および濃塩酸(9.31mL、４当 量)を合わせた。混合物を水素ガス下50psiで16時間還元した。反応を窒素でパー ジし、濾過し、そして減圧下エバポレートした。残渣をトルエン(〜100mL)と合 わせ、そして減圧下で残渣まで濃縮して、残留水を除去した。トルエンによる共 沸除去を４回繰り返して残渣を残し、これを高真空下で乾燥して、粗アミンをゴ ム状物(7.18g、103％)として得た。MS(ESI)：M+1＝205。 Ｃ． 工程Bの粗アミン(7.16g、29.8mmol、１当量)をアルゴン下、ジクロロメタン(1 00mL)中、ジイソプロピルエチルアミン(13mL、74.4mmol、2.5当量)および塩化ト リフェニルメチル(9.13g、32.7mmol、1.1当量)と合わせた。周囲温度で16時間攪 拌した後、反応混合物を５％のw/v炭酸カリウム水溶液で処理し、そして分離漏 斗に移した。相分離の後、水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして組み合わせ た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下エバポレートしてジアス テレオマーの粗混合物を得た。混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーで酢酸エチル：ヘキサン(3：7)で溶出して精製した。極性の低い方のジアステ レオマーを含む画分を合わせ、そして減圧下エバポレートして、3.52g(26％)の トリチル保護アミンを結晶性固体として得た。MS(APCI)：M+Na＝469。 実施例59 ベンジルラクタムの合成のための別の手順： Ａ． メチル2-(トリフェニルホスホルアニリデン)ヒドロシンナメート(13.20g、31. 1 mmol、1.15当量)とN-テトラブトキシカルボニル-L-フェニルアラナール(6.76g 、27.1mmol、１当量)との混合物を200mLのクロロホルム中で合わせ、そして周囲 温度で64時間かけて攪拌した。反応系を減圧下濃縮し、そして残渣を85：15のヘ キサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製 した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下エバポレートしてオレフィンを 結晶性固体として得た(9.38g、77％)。MS(ESI)：M+Na＝418。 Ｂ． 無水エタノール(250mL)中の工程Ａのオレフィン(9.30g、23.5mmol、１当量)の 溶液を窒素下でパラジウム担持炭素(10wt％、1.90g)と合わせ、そして水素ガス のバルーン下で16時間かけて還元した。反応混合物を窒素でパージし、ジクロロ メタンで希釈し、濾過し、そして減圧下エバポレートして容量を減らした。溶液 をジクロロメタンで希釈し、そしてケイソウ土のパッドを通してジクロロメタン で洗浄して濾過した。濾液を減圧下エバポレートし、そして減圧下乾燥してBOC- アミノエステルのジアステレオマーの5：1混合物を油状物(9.68g、104％)として 得た。MS(ESI)：M+Na＝420。 この油状物をジクロロメタン(25mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(25mL) で、アルゴン下、処理した。周囲温度で0.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧 下エバポレートした。残渣をメタノール(50mL)に溶解し、そしてジイソプロピル エチルアミン(17mL)で処理し、次いで無水炭酸カリウム(13.49g、98mmol、４当 量)で処理し、そしてアルゴン雰囲気下周囲温度で16時間攪拌した。混合物を減 圧下エバポレートし、そして残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。層を 分離し、そして水層をジクロロメタンで３回逆抽出した。合わせた有機層を塩酸 水溶液(1N)で洗浄し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、 そして合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で残渣ま でエバポレートした。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでヘ キサン中45〜60％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。極性の低い方のジア ステレオマーを含む画分を合わせ、そして減圧下で固体まで濃縮し、そして高真 空下で乾燥してエナンチオマー的に純粋なラクタムを白色結晶性固体として得た (4.48g、72％)。MS(ESI)：M+Na＝288。 H NMR(CDCl3): 1.90(m，1H); 2.01(m，1H); 2.67(m，4H); 3.16(m，1H); 3.65 (m，1H); 5.70(s，1H); 7.18(m，10H). 実施例60 化合物123の合成 Ａ． 乾燥アセトニトリル中の(2S)-(+)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート １(Aldrich、19.47mmol)および炭酸カリウム(Baker、38.93mmol)の懸濁液に、(S )-t-ブチル デカヒドロ-3-イソキノリンカルボキシアミド２(NSC Technologie s、21.41mmol)を加え、そして反応系を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下 除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理し、有機層を飽和NaHCO3およびブラ インで順次洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残 渣を10％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルク ロマトグラフィーで精製して、3.62gの生成物３を得た。HPLC Rt=9.2分(100％) 、TLC Ｒf=0.26(10％ジエチルエーテル／ジクロロメタン)； 1H NMR（CDCl3）d 6.59(br s，1H)，3.00(d，1H)，2.97(m，1H)，2.89(dd，1H )，2.73(m，1H)，2.65(m，1H)，2.57(m，1H)，2.22(dd，1H)，2.08(dd，1H)，1. 81-1.70(m，4H)，1.65-1.19(m，8H)，1.38(s，9H). Ｂ． 2-ピリジルメチルラクタム１(35mg、0.13mmol)を無水THF(１mL)に溶解し、そ して-78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、ヘキサン中1.0M、130 μL、0.13mmol)を添加して、橙色がかった褐色のアニオンを得た。アニオン溶液 を-78℃で35分間攪拌し、そして次に窒素下、１mLのTHF中の２(39mg、0.13mmol) の-78℃溶液中にカニューレ挿入し、そして0.5mLのTHFで洗浄した。反応系を４ 時間かけて徐々に室温まで加温し、次に室温で3日間攪拌した。反応系を-78℃ま で冷却し、0.5mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして減圧下濃縮 してTHFを除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配し、そ して水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し 、そして乾燥(MgSO4)および濾過した。減圧下濃縮して75mgの粗物質を得、これ を シリカゲルで精製して18mg(25％)の３を得た。Maldi MS：M+H=561.5(MW＝560.79 )。TLC(EtOAc)Rf＝0.19(主ジアステレオマー)および0.29(副ジアステレオマー) 。TLC(５％MeOH／EtOAc)Rf＝0.28(主ジアステレオマー)および0.36(副ジアステ レオマー)。HPLC保持時間は11.24分(主)および11.32分(副)であった。 1H NMR（CDCl3）d 8.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.34-7.10(m，7H)，6.10-5.95 (m，1H)，4.11(m，1H)，3.96-3.73(m，3H)，3.46-2.74(m，6H)，2.65-2.47(m，2 H)，2.23(m，2H)，2.10-1.15(m，15H)，1.37(s，9H). 実施例61 化合物72の合成 Ａ． 3-ピリジルメチルラクタム１(85mg、0.32mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、０℃に 冷却し、そしてこの溶液に水素化ナトリウム(0.48mmol)を添加して、黄色のアニ オンを得た。反応混合物を０℃で70分間攪拌し、その後、(s)-エピクロロヒドリ ン(35μl、0.45mmol)を無溶媒で加えた。反応系を０℃で５分間攪拌し、次に室 温まで加温し、そして24時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、そして0.5mLの 飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応系を酢酸エチルと飽和重炭酸塩 溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水 、ブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して4 9mgの粗エポキシドを得、これをさらに精製することなく使用した。 Ｂ． 粗ラクタムエポキシド１(49mg)およびデカヒドロイソキノリン２(91mg、0.38m mol)をイソプロパノール中で65〜70℃に加熱した。90時間後、反応系を25℃に冷 却し、そして１時間室温で攪拌した。次に反応系を減圧下濃縮し、そして５％Me OH：EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、30mg(HPLCで87 ％純粋)の所望の生成物３を４種のジアステレオマーの混合物として得た。HPLC は11.30分および11.04分の2つの***したピークを示した。TLC(5％MeOH／CH2Cl2 )Rf＝0.27。TLC(10％MeOH／CH2Cl2)Rf＝0.45。 1H NMR（CDCl3）d 8.45-8.35(m，2H)，7.48(m，1H)，7.35-7.09(m，6H)，6.63 -5.94(m，1H)，3.98-3.63(m，3H)，3.42-2.73(m，5H)，2.70-2.11(m，5H)，2.07 -1.20(m，16H)，1.36(s，9H). 実施例62 化合物54の合成 4-ピリジルメチルラクタム１(33mg、0.12mmol)を無水THF(１mL)中に溶解し、 そして-78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、ヘキサン中1.0M、12 5μL、0.125mmol)を添加して、褐色のアニオンを得た。アニオン溶液を-78℃で3 5分間攪拌し、そして次に窒素下で30秒間かけて１mLのTHF中の２(39mg、0.13mmo l)の-78℃の溶液にカニューレ挿入し、そして0.5mLのTHFで洗浄した。反応系を ４時間かけて室温まで徐々に加温し、次に室温で３日間攪拌した。反応系を-78 ℃に冷却し、0.5mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして減圧下濃 縮してTHFを除去した。次に残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を次に水、ブラインで 洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して83mgの粗物質 を得、これをシリカゲルで精製して、11mg(16％)の３を得た。Maldi MS：M+H＝5 60.4。(MW＝560.79)。TLC(EtOAc)Rf＝0.08(主ジアステレオマー)および0.16(副 ジアステレオマー)。TLC(５％MeOH／EtOAc)Rf＝0.18(主ジアステレオマー)およ び0.26(副ジアステレオマー)。HPLC保持時間は11.05分であった。 1H NMR（CDCl3）d 8.50(m，2H)，7.35-7.02(m，7H)，5.89(m，1H)，4.05-3.78 (m，3H)，3.37-2.69(m，5H)，2.62-2.45(m，4H)，2.26(m，2H)，2.08-1.16(m，1 5H)，1.38(s，9H). 実施例63 化合物130の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、アルキンラクタム１(54.6mg、0 .682mmol)を５mLのDMFに溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中の34.4mgの60％ 分散液、0.860mmol)を氷浴を用いて冷却しながら添加した。ガスの発生が観察さ れ た。(S)-エピクロロヒドリン(60μL、0.765mmol)を添加した。混合物を室温で終 夜攪拌し、次にデカヒドロイソキノリンアミド(182mg、0.770mmol)を添加した。 混合物を終夜80℃まで加熱した。混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、そしてCH2C l2で抽出した。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下エ バポレートして黄色残渣を得、これを分取HPLCで精製して、アルキンDHIQラクタ ム２(120mg、34％)のジアステレオマー混合物を淡黄色油状物として得た。HPLC ：保持時間13.57分、13.67分、13.87分が各々5：1：1の比。1H NMR：d 1.3-1.4 2：1：1の比の３つのシングレット；1.4-2.7（いくつかの重なり合うマルチプレ ット）、2.8-2.95（マルチプレット）、3.0-3.7（マルチプレット）、3.8-4.1（ マルチプレット）、5.95-6.05（マルチプレット）、6.1、6.18、6.32、6.4（1： 1：1：1の比のブロードなシングレット）、6.2-6.3（ダブレットのダブレット） 、7.15-7.35（マルチプレット）。MALDI-MS：506.3（M + H+）にピーク。 実施例64 化合物124の合成 ラクタム１(0.13mmol)を-78℃で乾燥THF中に溶解し、そしてこの溶液にホスフ ァゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、1.0Mヘキサン溶液、0.14mmol)を添加した。15分間攪 拌した後、このアニオン溶液をカニューレを通して-78℃で乾燥THFに溶解したエ ポキシド２(0.13mmol)の溶液に添加し、そして反応系を室温まで温度上昇させ、 そして終夜攪拌した。次に反応系を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し 、 そして減圧下濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中で処理し、そしてシリカゲル のプラグを通じて、ジクロロメタン中の８％MeOHで溶出して濾過した。生成物を 含む画分を減圧下濃縮し、そして得られた残渣をさらに分取HPLC(カラム：Delta -Pak C1815mm 100Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを含む水中の20％〜100％のア セトニトリル。流速：20ml／分。検出：214nm)で精製して、３mgの生成物３をジ アステレオマーの混合物として得た：TLC Ｒf＝0.44(８％MeOH／CH2Cl2)；HPLC Rt＝14.8、14.9分(95％)；MALDI-TOF MS m/z 561(M+)； 1H NMR（CDCl3）d 7.35-7.10(m，7H)，6.73(m，1H)，6.58(d，2H)，5.82(br s ，1H)，4.12-3.85(m，4H)，3.51(m，1H)，3.30(m，1H)，2.92(m，1H)，3.63-2.2 0(m，4H)，2.05-1.12(m，18H)，1.38(s，9H)． 実施例65 化合物127の合成 シアノメチルラクタム１（82mg、0.38mmol）を無水THF（２mL）中で溶解し、 そして-78℃まで冷却する。ホスファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M 、380uL、0.38mmol）を添加して黄色のアニオンを得た。アニオン溶液を-78℃で 35分間撹拌し、次いで窒素下で30秒にわたり２mLのTHF中の２の-78℃溶液（112m g、0.38mmol）へカニューレ挿入(cannulate)し、そして0.5mLのTHF中で洗浄した 。反応物を４時間にわたり徐々に室温まで暖め、次いで室温で３日間撹拌した。 反応物を-78℃まで冷却し、0.5mL飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そし て 真空中で濃縮してTHFを除去した。次いで、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶 液との間で分配し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、併せた有機層 を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（MgSO4）、そして濾過した。真空中で の濃縮は、375mgの粗製物質を与え、これを、シリカゲル（8:2、酢酸エチル：CH2 Cl2）により精製して80％未満の純度である118mg（61％）の３を得た。58mgを 分取HPLCにより精製して10mgの純粋物質を2：1のジアステレオマーとして得た。 HPLCの保持時間は、12.73分（67％）および12.86分（33％）であった。 Maldi MS: M+H=510.47(MW=508.71)．TLC（EtOAc）Rf=0.37 & 0.31. 1H NMR（CDCl3）d 7.38-7.13(m，5H)，6.09-5.82(br s，1H)，4.29-3.96(m，3 H)，3.84(m，1H)，3.49-2.91(m，5H)，2.77-2.18(m，9H)，2.10-1.20(m，11H)， 1.39(s，9H). 実施例66 化合物131の合成 ラクタム１（0.061mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホ スファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.067mmol）を添加した。15 分の撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキ シド２の溶液（0.061mmol）に-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そ して一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した 。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（ Mg SO4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中３％MeO Hでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー溶出により精製して、1：1のジ アステレオマーの混合物である2.1mgの生成物３を得た。TLC Ｒf=0.14(2:1 酢酸 エチル／ヘキサン)；HPLC Rt=13.6、13.8分(68％)； MALDI-TOF MS m/z 580(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.32-7.08(m，5H)，5.86(br s ，1H)，4.08-3.73(m，4H)，3.65-3.14(m，4H)，3.00-2.49(m，8H)，2.41-0.92(m ，13H)，2.27(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.11(s，1.5H)，1.46 (s，9H). 実施例67 化合物126の合成 ラクタム１（0.20mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.21mmol）を添加した。15分 の撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシ ド２（0.20mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして 一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有 機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し 、そしてジクロロメタン中３％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過 した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC （カラム：Delta-Pak C18 15mm 100Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、ジアステレオマーの混合物として2.5mgの精製物３を得た。TLC Ｒf=0.2 1(３％MeOH/CH2Cl2)；HPLC Rt=14.8分(98％)；MALDI-TOF MS m/z 588(M+)。 実施例68 混合物132の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、イソオキサゾールラクタム１（ 54.6mg、0.201mmol）を３mLのTHF中に溶解した。（S）-エピクロロヒドリン（20 uL、0.255mmol）を添加した。P-4-tBu ホスファゼン塩基（210uL、0.210mmol） をシリンジを介して滴下した（初めに暗いオレンジー褐色を生成し、これは消失 する）。混合物を30分間室温で撹拌し、そして混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2 で抽出した。有機抽出物を乾燥して（Na2SO4）、そして真空中でエバポレートし た。残渣を無水CH3CN中で溶解し、そしてデカヒドロイソキノリンアミド（54.4m g、0.230mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートし、そ して残渣を分取HPLCにより精製して明黄色のオイルとしてイソキサノゾールDHIQ ラクタム２（38mg、34％）を得た。HPLC：保持時間は、93％の純度で12.28、12. 86、13.68分。1H NMR:d 1.3-1.4 4:4:1の比で３重線；1.4-2.7（いくつかの重な り合うマルチプレット）、1.4-2.3（いくつかの重なり合うマルチプレット）、2 .45-3.35（いくつかの重なり合うマルチプレット）、3.35-4.1（いくつかのマル チプレット）、4.3-4.4（ダブレット）、5.8（マルチプレット）、5.9,6.0,およ び6.3（4:4:1の比の３つのブロードなシングレット）、7.1-7.2（マルチプレ ット）、7.2-7.4（マルチプレット）。MALDI-MS：計算値：564.9；実測値 565.5 (M + H+)。 実施例69 化合物125の合成 ラクタム１（0.12mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.13mmol）を添加した。15分の 撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシド ２（0.12mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして一 晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機 層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し、 そしてジクロロメタン中３％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過し た。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC（ カラム：Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、単一のジアステレオマーとして1.5mgの生成物３を得た； TLC Ｒf=0.27(3% MeOH/CH2Cl2); HPLC Rt=14.7分(100%); MALDI-TOF MS m/z 5 76(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.40-7.15(m，7H)，6.70(m，1H)，6.55(d，2H)，5.8 0(br s，1H)，4.28(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.70-3.38(m，2H)，3.20(m，1H )，3.00-2.75(m，2H)，2.70(s，3H)，2.55(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20-0.80(m ，14H)，1.35(s，9H). 実施例70 化合物128の合成 A. ラクタム１（90mg、0.28mmol）をTHF（３mL）中に溶解し、そして-78℃まで冷 却した。これに、ホスファゼン塩基（Fluka；ヘキサン中1M、0.28mL、0.28mmol ）の添加が続く。-78℃で１時間撹拌した後、エポキシドを１mLのTHF溶液として 添加した。次いで、反応物を25℃まで暖め、そしてさらに３時間撹拌した。次い で、反応物を水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。次いで 、有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中での濃縮した。粗製オイル を、1：1の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、これは２つの主要な生成物を提供した（HPLCは各単離物について二つ の成分を示した）。 B. 2:1のTHF：H2O(5mL)中のエバポレートしたラクタム１(40mg)に、LiOH（２当量 ）を添加した。次いで、反応物を40℃で16時間撹拌した。TLCは、新しい成分の 形成を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機部分を分離した後、MgSO4で 乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ジアステレオマーの混合物として生 成物２を得た。 1H NMR（CDCl3）：d 7.10-7.50(m，10H)，5.90-6.15(m，1H)，3.90-4.40(m，2 H)，3.20-3.70(m，3H)，2.80-3.10(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.20-2.60(m，3 H)，1.60-2.10(m，9H)，1.40(q，15H)，1.20-1.40(m，8H). 実施例71 化合物259の合成 ラクタム１（0.11mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.12mmol）を添加した。15分の 撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシド ２（0.11mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして一 晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機 層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し、 そしてジクロロメタン中５％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過し た。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC（ カラム：Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、12mgの生成物３を得た；TLC Ｒf=0.50(8％ MeOH/CH2Cl2)；HPLC Rt=12. 8分(100％)；MALDI-TOF MS m/z 541(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.35-7.16(m，5H)，5.86(br s，1H)，4.08-3.76(m，4H)，3 .49-3.22(m，4H)，2.89(br s，1H)，2.50(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.14-1.11( m，22H)，1.38(s，9H). 実施例72 化合物260の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、トリアゾールラクタム１（124m g、0.358mmol）を５mLのTHF中に溶解した。（S）-エピクロロヒドリン（50uL、0 .639mmol）を添加した。P-4-tBu ホスファゼン塩基（ヘキサン中1.0M溶液の370u L、0.370mmol）をシリンジを介して滴下した（初めに暗いオレンジー褐色を生成 し、これは消失する）。混合物を30分間室温で撹拌し、そしてデカヒドロイソキ ノリンアミド（124mg、0.525mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を エバポレートし、そして残渣を分取HPLCにより精製してトリアゾールDHIQラクタ ム（189.1mg、84％）を得た。HPLC：保持時間は、99％の純度で12.94、14.42分 。1H NMR:d 1.3-1.4 1:1の比で２つの１重線；1.4-3.1（いくつかの重なり合う マルチプレット）、1.4-2.3（いくつかの重なり合うマルチプレット）、2.45-3. 35（いくつかの重なり合うマルチプレット）、3.2-4.2（いくつかのマルチプレ ット）、5.4-5.6（マルチプレット）、6.1および6.45（1:1の比の２つのブロー ドなシングレット）、5.9,6.0,および6.3（4:4:1の比の３つのブロードなシング レット）、7.1（ダブレット）、7.2-7.5（マルチプレット）。MALDI-MS：計算値 (-DHIQ)：401.2；実測値 403.6(M - DHIQ + 2H+)。 実施例73 化合物129の合成 壁厚のねじ口(heavy-walled screw-top)の試験管中で、アルキンラクタム１(8 3mg、0.164mmol)を5mLのキシレン中に溶解した。トリブチルスズアジド（200mg 、0.602mmol）を添加し、そして管に封をして、そして205℃で一晩加熱した。暗 褐色の溶液を冷却し、そしてCH2Cl2から50％EtOAc/MeOHの勾配を使用して直接ク ロマトグラフを行って、明黄色のオイルとしてトリアゾール生成物２（14mg、2. 5％）を得た。HPLC：保持時間は、99％の純度で8:4:1:1の比で12.01、12.44、13 .01、13.22分。MALDI-MS：計算値(-DHIQ)：550.4；実測値552.9(M + 2H+)。実施例74 化合物227の合成 無水THF(1.0mL)中のラクタム1(0.10g、0.46mmol)の冷却された溶液(-78℃)に 、ホスファゼン塩基P4 t-ブチル溶液（ヘキサン中1.0M、0.46mL、0.46mmol）を 撹拌しながら添加した。15分間の撹拌期間の後、エポキシド２(0.173g、0.46mmo l)を一部分に添加し、そして反応物を室温まで緩やかに温めた。室温で0.5時間 の後、1.0M HCl(10.0mL)を添加し、そして溶液を酢酸エチル(60mL)で希釈した。 酢酸エチルを飽和NaHCO3(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、濾過し、そしてエバポレートして褐色の発泡体を得た。粗製のアセトニド(0. 270g、0.46mmol)をイソプロパノール(10mL)中で溶解し、そして濃塩酸(3.0mL)を 用いて室温で処理した。２時間後、溶液を3.0N NaOHを用いてpH11に調製し、そ して酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。酢酸エチルを乾燥し(MgSO4)、そしてエバ ポレートして粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール(98/2)）により精製して灰白色の固体として生成物を得た（0.090g 、36％）。MS：粗製アセトニド：M+Na=617；生成物：M+Na=577。 1H NMR（CDCl3）0.90(m，6H); 1.15(m，1H); 1.40(m，1H); 1.50-1.80(m，2H) ; 1.90(m，1H); 2.18(m，2.25H); 2.30-2.50(m，1H); 2.60(m，0.75H); 2.80-3. 10(m，4H); 3.30(m，2H); 3.60(m，1.25H); 3.80(m，1.75H); 3.95(m，1H); 4.2 5(m，1H); 4.40(m，0.75H); 5.00(m，0.25H); 5.25(m，1H); 5.95(d，0.25H); 6 .10(d，0.75H); 7.00-7.40(m，14H) 実施例75 化合物232の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=647。生成 物をカラムクロマトグラフィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H =585。 1H NMR（CDCl3）1.70(m，2H); 1.80(m，1H); 1.90(m，1H); 2.10(m，1H); 2.4 0-3.10(m，10H); 3.60(s，3H); 3.75(m，1H); 3.90(m，1H); 4.0(m，1H); 4.30( m，3H); 5.30(m，1H); 6.10(d，1H); 7.00-7.40(m，14H). 実施例76 化合物231の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=642。生成物をカラムク ロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=602。 1H NMR（CDCl3）1.50-2.50(m，6H); 2.50-3.40(m，6H); 3.50-4.40(m，7H); 5 .25(m，1H); 5.95(m，1H); 7.00-7.60(m，18H). 実施例77 化合物216の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（50/50のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=645。生成 物をカラムクロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+N A=605。 1H NMR（CDCl3）1.10-1.40(m，2H); 1.70(m，2H); 1.80-2.10(m，4H); 2.35(m ，0.5H); 2.50(m，1H); 2.65(m，0.5H); 2.80-3.10(m，4H); 3.20(m，2H); 3.30 -3.55(m，3H); 3.70(m，1H); 3.80-4.00(m，4H); 4.25(m，1H); 4.37(m，1H); 5 .27(m，1H); 6.15(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例78 化合物221の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+H=644。生成物をカラムクロマト グラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=604。1H NMR（CDCl3）1.40-2.20(m，6H); 2.30(m，1H); 2.50-3.40(m，9H); 3.75(m ，2H); 4.00(m，1H); 4.25(m，1H); 5.30(m，1H); 6.35(d，0.5H); 6.50(d，0.5 H); 7.00-7.40(m，14H); 7.50(m，2H); 8.50(m，2H). 実施例79 化合物223の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=670。生成物をカラムクロマト グラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=630。 1H NMR（CDCl3）1.40(m，1H); 1.30-1.80(m，2H); 1.95(m，1H); 2.10(m，1H) ; 2.25(m，2H); 2.30-3.40(m，7H); 3.60-3.80(m，2H); 3.85(m，1H); 4.00(m， 1H); 4.25(m，1H); 4.45(m，1H); 5.30(m，1H); 5.80(m，1H); 6.15(d，1H); 7. 10-7.40(m，14H). 実施例80 化合物230の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=746。生成物をカラムクロマト グラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=706。 実施例81 化合物224の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=673。生成物をカラムクロマト グラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=633。 1H NMR（CDCl3）0.090-1.30(m，4H); 1.40-1.80(m，4H); 1.90-2.35(m，3H); 2.45(m，1H); 2.65(m，1H); 2.70-3.10(m，6H); 3.25(m，3H); 3.60-4.00(m，6H ); 4.25(m，1H); 4.35(m，0.5H); 4.75(m，0.5H); 5.25(m，1H); 6.20(m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例82 化合物225の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）2M+NA=1179。生成物をカラムクロマ トグラフィー（80/20の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。MS：M+H=539。1H NMR（CDCl3）0.55(m，1H); 0.659m，1H); 0.95(m，1H); 1.05(m，1H); 1.7 5(m，2H); 1.95(m，1H); 2.20(dd，1H); 2.65(dd，1H); 2.70-3.10(m，6H); 3.2 0(d，1H); 3.65(dd，1H); 3.95m，2H); 4.25(t，1H); 5.25(m，1H); 5.95(d，1H ); 7.10-7.40(m，14H). 実施例83 化合物226の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=666。生成 物をカラムクロマトグラフィー（40/60のヘキサン／酢酸エチル）により精製し た。MS：M+H=604。 1H NMR 1.55(m，0.5H); 1.70m，0.5H); 1.95(m，1H); 2.50(m，1H); 2.70-3.1 0(m，7.5H); 3.15(dd，1H); 3.30(m，1H); 3.40(m，1H); 3.75(m，1H); 3.80-4. 10(m，2H); 4.25(m，2.5H); 4.45(m，0.5H); 5.25(m，1H); 6.15(m，1H); 6.45( d，1H); 6.55(q，1H); 6.70(q，1H); 7.10-7.40(m，16H). 実施例84 化合物229の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製し、そしてジアステレオマーを別々に単離した。MS：（異性体 １）M+NA=642；（異性体２）M+NA=642。個々のジアステレオマーを脱保護し、そ してカラムクロマトグラフィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製して異性体１ および異性体２を得た。MS：（異性体１）M+NA=602；（異性体２）M+NA=602。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.05(d，1H); 1.35(s，3H); 1.45(s，3H); 1.75(m ，1H); 1.90-2.20(m，3H); 2.65(m，1H); 2.70-3.10(m，8H); 3.70(m，1H); 3.9 5(m，2H); 4.20(m，1H); 4.35(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05(d，1H); 7.10-7.40( m，14H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.10(d，1H); 1.40(s，3H); 1.50(s，3H); 1.75(m，1H); 1.95(m，1H); 2.15(m，1H); 2.50(m，2H); 2.80-3.10(m，6H); 3 .35(m，2H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.00(m，2H); 4.25(m，1H); 5.25(m， 1H); 5.95(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例85 化合物261の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、そしてジアステレオマ ーを別々に単離した。MS：（異性体１）M+H=658；（異性体２）M+H=658。個々の ジアステレオマーを脱保護し、そしてカラムクロマトグラフィー（40/60のヘキ サン／酢酸エチル）により精製して異性体１および異性体２を得た。MS：（異性 体１）M+H=618；（異性体２）M+NA=640。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.75(m，1H); 1.90-2.20(m，3H); 2.70(s，3H); 2 .75-3.15(m，6H); 3.75(m，1H); 4.00(m，3H); 4.25(m，1H); 4.65(m，1H); 5.2 5(m，1H); 6.05(d，1H); 6.55(dd，2H); 6.70(m，1H); 7.00-7.40(m，16H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.70(m，2H); 1.95(m，1H); 2.25(m，1H); 2.55(m，1H) ; 2.70(s，3H); 2.80-3.10(m，8H); 3.35(dd，1H); 3.40(dd，1H); 3.75(m，1H) ; 3.80(m，1H); 4.05(m，1H); 4.25(m，1H); 4.55(t，1H); 5.30(m，1H); 6.05( d，1H); 6.70(m，2H); 7.10-7.40(m，17H). 実施例86 化合物228の合成 カラムクロマトグラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により、実施例80からのベ ンジルトリアゾールを精製した（そしてジアステレオマーを単離した）。MS：M+ NA=706。個々のベンジル保護ジアステレオマーをMeOH中に溶解し、そして20％Pd /C（触媒）と併せた。各溶液を室温で５日間圧力（50psi）下で水素化し、そし て得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）によ り精製して異性体１および２を得た。MS：（異性体１）M+H=594；（異性体２）M +NA=616。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.60(m，1H); 1.80(m，2H); 2.40(s，1H); 2.60-3 .15(m，10H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.00(m，1H); 4.20(m，1H); 5.25(m ，1H); 6.90(m，1H); 7.00-7.40(m，14H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.30(m， 1H); 1.75(m，1H); 1.95(m，2H); 2.35(m，1H); 2.50(m，1H); 2.80-3.10(m，8H ); 3.25(d，1H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.05(m，1H); 4.30(m，1H); 4.50 (m，1H); 5.25(m，1H); 6.75(m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例87 化合物219の合成 異性体１：実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムク ロマトグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA= 645。生成物をカラムクロマトグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）によ り精製した。MS：M+NA=605。 1H NMR（CDCl3）1.45(m，1H); 1.70(m，1H); 1.80-2.05(m，4H); 2.25(q，1H) ; 2.35(q，1H); 2.65(m，1H); 2.75-3.10(m，8H); 3.60(m，3H); 3.75(m，1H); 3.85(m，1H); 3.95(m，2H); 4.25(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05(m，1H); 7.10-7. 40(m，14H)． 異性体２、３：（THF環内のキラル中心は、上記異性体１と反対の立体配置を 有する）。実施例74に記載の手順を使用して調製した。カラムクロマトグラフィ ー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により、アセトニドを精製した（ジアステ レオマーを単離した）。MS：M+NA=645。個々のジアステレオマーをカラムクロマ トグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：（異性体 ２）M+NA=605；（異性体３）M+NA=605。1H NMR（CDCl3）（異性体 2）1.45(m，2H); 1.90(m，2H); 2.10(m，1H); 2.30 (m，1H); 2.35(m，1H); 2.45(m，1H); 2.75-3.10(m，6H); 3.25(m，2H); 3.65(m ，3H); 3.75(m，3H); 3.95(m，2H); 4.25(m，2H); 5.25(m，1H); 6.10(m，1H); 7.10-7.40(m，14H)．1H NMR（CDCl3）（異性体 3）1.15(m，1H); 1.80(m，1H); 1.95(m，2H); 2.10(m，1H); 2.25(m，1H); 2.40(m，1H); 2.60(m，1H); 2.75-3. 10(m，8H); 3.40(m，1H); 3.60-4.00(m，6H); 4.25(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05 (m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例88 化合物233の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（45/5 5のヘキサン／酢酸エチル）により、アセトニドを精製した（ジアステレオマー を単離した）。MS：M+NA=692。個々のジアステレオマーをカラムクロマトグラフ ィー（35/65のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：（異性体１）M+H=6 30；（異性体２）M+H=630。1H NMR（CDCl3）（異性体 1）1.75(m，1H); 1.95(m，1H); 2.10(m，2H); 2.75 -3.10(m，8H); 3.15(d，2H); 3.30(m，2H); 3.80(m，2H); 4.00(m，2H); 4.25(m ，1H); 5.25(m，1H); 6.00(m，1H); 6.20(d，1H); 6.60(t，1H); 6.95-7.40(m， 18H)．1H NMR（CDCl3）（異性体 2）1.75(m，1H); 1.95(m，2H); 2.15(m，1H); 2.55(m，1H); 2.75-3.10(m，8H); 3.20-3.50(m，4H); 3.75(m，1H); 3.85(m，1H )4.00(m，1H); 4,25(m，1H); 4.35(m，1H); 5.25(m，1H); 6.10(m，1H); 6.30(m ，1H); 6.56(t，1H); 7.10-7.40(m，18H). 実施例89 化合物234の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=633。生成物を精製しな かった。MS：M+H=593。 実施例90 化合物235の合成 A. ジメチルホルムアミド（４mL）中の上記ラクタムのトランス異性体（0.125g、 0.27mmol）および60％水素化ナトリウム（0.010g、0.25mmol）の混合物を、窒素 雰囲気下で30分間撹拌した。エポキシド（0.113g、0.30mmol）を添加し、そして 混合物を60℃で４時間加熱した。混合物を、60％水素化ナトリウム（0.015g、0. 37mmol）で再負荷し（re-charge）、60℃でさらに1.5時間加熱し、そして18時間 室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル(7:3)、次い でヘキサン：酢酸エチル(1:1)で溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィー により精製して、褐色のオイルとして0.11g（48％）の生成物を得た。MS：AP+,8 62(M+Na)およびAP-,874(M+Cl)。 B. 2-プロパノール（７mL）中のアセトニド(0.11g、0.13mmol)の溶液および濃塩酸 （３mL）を、室温で３時間撹拌し、２N水酸化ナトリウムで中和し、そしてジエ チルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃 縮して0.040g(58％)の収量の粗製生成物を得、これをさらなる精製をすることな く使用した。MS：ES+,550(M+Na)およびES-,562(M+Cl)。 C. ジクロロメタン（２mL）中のアミン（0.14g、0.27mmol）、クロロギ酸メチル（0 .023mL、0.30mmol）およびEt3N（0.05mL、0.36mmol）を、窒素雰囲気下、室温で 18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、そして残渣を、逆相の分取HPLCによ り精製して黄褐色のオイルを得た。凍結乾燥により白色固体として0.012g（８％ ）の生成物を得た。MS：ES+,608(M+Na)。 1H NMR（CDCl3）1.71(m，1H); 1.96(m，1H); 2.11(m，1H); 2.26(m，1H); 2.7 1-3.05(m，8H); 3.50(s，3H); 3.65(m，1H); 3.82(m，1H); 4.00-4.39(m，5H); 5.28(m，1H); 5.43(s，1H); 6.40(d，1H); 7.08-7.33(m，14H). 実施例91 化合物239の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP-)=660(M-1)。生成物のMS(AP+)= 644(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.68(m，3H)，2.07(m，3H)，2.54(m，2H)，2.92( m，6H)，3.43(m，1H)，3.78(m，1H)，4.00(m，2H)，4.50(m，1H)，5.34(m，1H) ，6.10(m，1H)，6.70(m，1H)，7.24(m，18H) 実施例92 化合物238の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP+)=684(M+Na)。生成物のMS(AP+) =644(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.62(m，3H)，2.00(m，3H)，2.50(m，2H)，2.80( m，6H)，3.30(m，2H)，4.00(m，2H)，4.34(m，1H)，5.33(m，1H)，6.14(m，1H) ，6.30(m，1H)，7.24(m，18H) 実施例93 化合物240の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP+)=691(M+Na)。生成物のMS(AP+) =651(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.66(m，3H)，2.08(m，3H)，2.59(m，2H)，2.95( m，6H)，3.40(m，1H)，3.85(m，1H)，4.14(m，2H)，4.27(m，1H)，5.32(m，1H) ，6.22(m，1H)，6.73(m，1H)，7.25(m，18H). 実施例94 化合物241の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いては、実施例74 に記載のように調製した。アセトニドのMS（AP+）=645（M + 1）。生成物のMS（ AP+）=627（M + Na）。生成物の1HNMR（CDCl3）：d 1.70(m，3H)，2.00(m，3H) ，2.58(m，2H)，2.97(m，6H)，3.40(m，1H)，3.85(m，1H)，4.10(m，2H)，4.32( m，1H)，5.33(m，1H)，6.30(m，1H)，6.80(m，1H)，7.25(m，17H)，8.01(m，1H) . 実施例95 化合物208の合成 A. ラクタム（1.20g、2.69mmol、１当量）を、アルゴン下で、無水ジメチルホルム アミド（８ml）中に溶解し、そしてイソプロパノールドライアイス浴を用いて-4 0℃まで冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム（THF中1.0M、2.69 mL、2.69mmol、１当量）の溶液を、シリンジを介して滴下し、そして反応液を15 分間攪拌し、浴槽の温度を-40℃〜-50℃に維持した。ジヒドロ-5(S)-[[[(トリフ ルオロメチル)スルホニル]オキシ]メチル]-3(R)-(フェニルメチル)-3(2H)-フラ ノン（J．Med．Chem.，1994，第37巻，第21号，3443-51；1.00g、2.96mmol、1.1 当量）を、固体として添加し、そして反応液を10分間力強く攪拌し、次いで数滴 の氷酢酸を用いてクエンチした。反応混合物を真空で残渣までエバポレートし、 そして酢酸エチル、飽和ブライン、および水の間で分配した。層を分離した後、 水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして酢酸エチル： ヘキサン（３：７）を用いて溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーによって精製した。アルキル化ラクタムを含む画分を組み合わせ、真空でエバ ポレートし、0.883g（52％）の生成物を泡状物として得た。MS（ESI）：M + Na = 657。 B. 工程Aからのブチロラクトン（1.202g、1.89mmol、１当量）を、室温でジメトキ シエタン（20mL）中に溶解し、そして氷水浴を用いて冷却した。水酸化リチウム 水溶液（1.0N、4.75mL、4.75mmol、2.5当量）を、ピペットを介して添加し、そ して混合物を0.5時間攪拌した。反応液を室温にまで加温し、そしてさらに１時 間攪拌した。クエン酸水溶液（10％ w/v）を、酸性pHに達するまで添加し、そし て混合物を真空でエバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ジエチルエーテル（ ４：１）とクエン酸水溶液（10％ w/v）との間で分配した。層を分離した後、水 層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を、水、飽和ブラインで洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして高真空下で 乾燥し、酸（1.32g、106％）を泡状物として得た。MS（APCI）：M - 1 = 651。 C. アルゴン下で、５mLの無水ジメチルホルムアミド中の工程Bからの酸（1.28g、1. 97mmol、１当量）を、イミダゾール（1.472g、21.6mmol、11当量）と組み合わせ 、次いでtertブチルジメチルシリルクロライド（2.96g、19.7mmol、10当量）と 組み合わせ、そして室温で16時間攪拌した。反応をメタノール（15mL）の添加に よりクエンチし、そしてさらに45分間攪拌した。水酸化リチウム水溶液（1.0N、 2.0mL、１当量）を添加し、そして混合物を真空でエバポレートした。残渣を酢 酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液（1.0N）との間で分配した。層を分離した 後、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして高真空下で 乾燥し、シリル保護酸（1.46g、97％）を泡状物として得た。MS（APCI）：M - 1 = 766。 D. アルゴン下で、無水ジメチルホルムアミド（７mL）中の工程Cからのシリル保護 酸（1.32g、1.72mmol、１当量）を、ジイソプロピルエチルアミン（0.316mL、1. 81mmol、1.05当量）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.244g、1.81mmol、1. 05当量）、(1S,2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール（0.283g、1.90mmol、1.1当量 ）、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.3 47g、1.81mmol、1.05当量）で連続的に処理した。室温で３時間攪拌した後、反 応混合物を真空でエバポレートし、そして酢酸エチル、飽和ブライン、および水 の間で分配した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせ た有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエ バポレートし、そして酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いて溶出させるフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分 を組み合わせ、真空下でエバポレートし、そして高真空下で乾燥し、保護アミド （1.06g、69％）を泡状物として得た。MS（ESI）：M + Na = 920。 E. 工程Dからの保護アミド（1.035g、1.15mmol、１当量）を、トリフルオロ酢酸（1 5mL）中に溶解し、そしてアルゴン下で15分間攪拌した。反応液を真空でエバポ レートし、そしてジメチルエーテル/ヘキサンですりつぶした。母液をデカント した後、残渣の固体を高真空下で乾燥し、部分的に脱保護された生成物を得た。 粗物質をトリフルオロ酢酸（15mL）中に再溶解し、そしてアルゴン下で20分間攪 拌した。反応混合物を真空で残渣までエバポレートし、そしてヘキサン/ジエチ ルエーテルですりつぶした。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして高真 空下で乾燥し、脱保護アミン（0.607g、83％）をトリフルオロ酢酸塩として得た 。MS（ESI）：M + 1 = 542。 F. 工程Eからのアミン（0.025g、0.038mmol、１当量）を、アルゴン下で、ジクロロ メタン（1.5mL）中のジイソプロピルエチルアミン（0.0146mL、0.038mmol、2.2 当量）と組み合わせた。溶液をクロロギ酸メチル（0.0028mL、0.0362mmol、0.95 当量）で処理した。約10分間の攪拌の後、反応混合物を、20×20cm（500uM、シ リカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレートに直接かけ、そして95： ５のジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物のバンドをプレー トから取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン：メタノール（10mL ）を用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空でエバポレートし、ヘキサンで すりつぶし、真空でエバポレートし、そして高真空下で乾燥し、カルバメートを 白色固体（0.0164g、72％）として得た。生成物をアセトニトリル：水（１：１ ）から凍結乾燥した。MS（APCI）：M + Na = 622。H NMR（CDCl3 + NaOD）：1.6 6(m，1H); 1.90(m，3H); 2.29(m，1H); 2.64(m，1H); 2.92(m，7H); 3.18(m，1H ); 3.40(m，1H); 3.56(s，3H); 3.66(m，1H); 3.85(m，1H); 3.98(m，1H); 4.26 (m，1H); 5.27(m，1H)，6.07(d，1H，J=7.8); 7.14(m，6H); 7.28(m，8H). 実施例96 化合物236の合成 アミノメチルピロリジノン（0.025g、0.038mmol、１当量）を、ジクロロメタン （1.5mL）中のジイソプロピルエチルアミン（0.0146mL、0.038mmol、2.2当量） と組み合わせ、そしてドライアイスアセトン浴を用いて-78℃まで冷却した。溶 液を、ジクロロメタン（0.5mL）中のトリフルオロメタン硫酸無水物（0.0064mL 、0.038mmol、１当量）で処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そ して20×20cm（500uM、シリカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレート に直接かけ、95：５のジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物 のバンドをプレートから取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン： メタノール（10mL）を用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空で残渣までエ バポレートし、そしてアセトニトリル：水（１：１）から凍結乾燥し、所望の化 合 物を白色の凍結乾燥体（0.008g、31％）として得た。MS（APCI）：M + Na = 696 。H NMR（CDCl3 + NaOD）：1.64(m，1H); 1.98(m，3H); 2.22(m，1H); 2.72(m， 1H); 2.91(m，8H); 3.47(m，1H); 3.78(m，1H); 3.97(m，1H); 4.09(m，1H); 4. 31(m，1H); 5.23(m，1H); 6.17(d，1H，J=8.7); 7.21(m，14H). 実施例97 化合物211の合成 アミノメチルピロリジノン（0.030g、0.046mmol、１当量）を、ジイソプロピル エチルアミン（0.0175mL、0.10mmol、2.2当量）、およびジクロロメタン（1.5mL ）中の3-(R)-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-N-ヒドロキシスクシンイミド炭酸 塩（WO93-US8458、0.016g、0.046mmol、１当量）と組み合わせ、そして室温で16 時間攪拌した。ジクロロメタンを真空で除去し、そしてアセトニトリル（２mL） で置き換えた。混合物を20分間加熱還流し、次いで冷却し、そして真空でエバポ レートした。残渣をジクロロメタン（約0.5mL）中に溶解し、20×20cm（500uM、 シリカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレートに直接かけ、９：１の ジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物のバンドをプレートか ら取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン：メタノール（10mL）を 用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空で残渣までエバポレートし、そして アセトニトリル：水（１：１）から凍結乾燥し、所望の化合物を白色の凍結乾燥 体（0.022g、73％）として得た。MS（ESI）：M + Na = 678。H NMR（CDCl3 + Na OD）： 1.65(m，1H); 1.93(m，5H); 2.32(m，1H); 2.65(m，1H); 2.90(m，7H); 3.22(m ，1H); 3.37(m，1H); 3.54(m，2H); 3.79(m，4H); 3.97(m，1H); 4.22(m，1H); 5.11(m，1H); 5.27(m，1H); 6.34(d，1H，J=8.9); 7.22(m，14H). 実施例98 化合物215の合成 出発物質の環状尿素を、実施例11および12において概説される手順に従って得た 。プロトコルに従うエポキシドとのカップリングは、実施例24において詳述され る。 実施例99 化合物242の合成 実施例98において得た0.3gの保護中間体を、室温で５時間にわたり、10mLのTFA で処理した。反応を、TFAを除去することでクエンチし、そして得られた粗生成 物をメタノール/水中の過剰の炭酸ナトリウムで10分間処理した。溶媒を除去し 、生成物を酢酸エチル/水間で抽出し、有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空で除去し、そして分取HPLCによって精製し、0.15g（76.7％）の 生 成物２を得た。1H NMR（CDCl3、300MHz）δ8.10(1H，d，J=8.4)，7.24(10H，m) ，7.05(5H，m)，5.28(m，1H)，4.10(1H，t，J=4.2)，3.97(1H，t，J=4.9)，3.53 (1H，m)，3.39(2H，m)，2.95(5H，m)，2.69(m，2H)，2.54(1H，dd)，2.17(1H，m )，1.92(1H，m)，1.78(m，1H). 低分解能MS m/e 514.1（M + H+）、m/e 536.2（M + Na+）。 実施例100 化合物243の合成 20mg（0.039mmol）の実施例99で得た尿素の１mL DMF中溶液を、カリウムt-ブト キシド（26.3mg、0.234mmol、６当量）で処理し、そして室温で10分間平衡させ た。次いで、１mL DMF中の6.3mgの3-ピコリルクロライドを添加し、そして反応 を20分後にクエンチした。次いで溶媒を除去し、そして残渣を分取RP HPLC上で 精製し、14.2mg（60.20％）の生成物を得た。1H NMR（d6-アセトン、400MHz）δ 8.57(d，1H，J=5.3)，8.42(s，1H)，8.01(d，1H，J=8.0)，7.80(t，1H，J=5.9) ，7.20(m，14H)，6.92(d，1H，J=8.8)，5.23(m，1H)，4.29(d，1H，J=16.2)，4. 29(m，1H)，4.11(d，1H，J=16.2)，3.98(m，2H)，3.48(dd，1H)，3.18(m，2H)， 3.00(m，4H)，2.75(m，3H)，1.93(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66(m，1H). 低分解能MS m/e 605.4（M + H+）、m/e 627.4（M + Na+）。 実施例101 化合物244の合成 この化合物を、51mg（0.1mM）の環状尿素および3-メチルベンジルブロミド（1 8.5mg、0.1mmol、１当量）で開始する実施例100に概説されたプロトコルを用い て合成し、分取HPLC精製後、6.2mgの生成物を得た。 1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.68(1H，d，J=8.5)，7.24(19H，m)，5.18(1H， m)，4.26(1H，m)，4.16(1H，d，J=15.7)，4.01(1H，d，J=15.7)，3.79(2H，m)， 3.33(1H，m)，3.05(6H，m)，2.78(m，2H)，2.62(2H，m)，2.24(s，3H)，1.80(1H ，m)，1.38(1H，m)． 低分解能 MS m/e 618.2(M+H+). 実施例102 化合物245の合成 この化合物を、51mg（0.1mM）の環状尿素および3-フルオロベンジルブロミド （18.9mg、0.1mmol、１当量）で開始する実施例100に概説されたプロトコルを用 いて合成し、分取HPLC精製後、7.6mgの生成物を得た。 1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.71(1H，d，J=8.5)，7.24(19H，m)，5.18(1H， m)，4.28(1H，m)，4.19(1H，d，J=15.7)，4.03(1H，d，J=15.7)，3.82(2H，m)， 3.33(1H，dd)，3.05(6H，m)，2.80(m，2H)，2.59(2H，m)，1.79(1H，m)，1.38(1 H，m)． 低分解能 MS m/e 622.1(M+H+). 実施例103 化合物262の合成 2-ピコリルクロリドを用いて、実施例100に概説されたプロトコルに従って得 た。 LC/MS-MH+605。実施例104 化合物213の合成 3,4,5-トリメトキシベンジルクロリドを用いて、実施例100に概説されたプロ トコルに従って得た。 1H NMR(DMSO)d6 1.35(t，1H)，1.78(t，1H)，2.45(m，2H)，2.62(m，2H)，(s ，6H)，3.8(m，2H)，4.1(q，2H)，4.28(t，2H)，5.18(m，2H)，6.45(s，2H)，6. 93-7.38(m，16H)，7.68(d，2H)，LC/MS-MH+ 694. 実施例105 化合物246の合成 4-アミドベンジルクロリドを用いて、実施例100に概説されるプロトコルに従 って得た。1H NMR（DMSOd6）1.35(t，1H)，1.78(t，1H)，2.45(m，2H)，2.62(m，(s，6H) ，3.8(m，2H)，4.1(q，2H)，4.28(t，2H)，5.18(m，2H)，6.45(s，2H)，6.93-7. 38(m，16H)，7.68(d，2H)，LC/MS-MH+694. 実施例106 化合物257の合成 実施例21に概説される手順に従って、逆相HPLCによる精製後、白色の綿毛状固 体（fluffy solid）として所望のケトアミドを得た。 M+H: 504 1H NMR: 1.38 and 1.48(9H，s)，1.8-3.0(ca 7H，m)，3.72 and 3.7 3(3H，s)，3.5(1H，m)，3.8(1H，m)，4.0(2H，m)，4.2-4.8(3H，m)，7.2-7.4(5H ，m). 注意：回転異性体、ジアステレオマー、およびケトン−水和物等価物に帰属する 複合体NMRシグナル。 実施例107 化合物258の合成 ケト酸１にカップリングしたチオプロリン-t-ブチルアミドの代わりにチオプ ロリンジメチルプロパルギルアミド２を使用した以外は、実施例21に記載の手順 に従った。ジイソプロピルエチルアミン（4.5mL，26mmol）を有するTHF（40ml） 中、０℃のN-BOC-4-チオ-L-プロリン溶液（Sigma、2.0g、8.6mmol）で処理し、 その後シリンジを介してイソブチルクロロホメート（1.1mL、8.6mmol）を滴下す ることによって、この化合物を作製した。90％1,1-ジメチルプロパルギルアミン （Aldrich、1.0mL、8.6mmol）の滴下前に、反応物を０℃で30分間撹拌した。室 温で17時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。酢酸エチル（70mL）および 水（35mL）を残渣に添加し、そして層を分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。次いで、粗残漬をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（20mL）でゆっくり処理した。酢酸エチ ル（70mL）で希釈し、そして10％炭酸ナトリウムでpH７まで中性化する前に、反 応物を、24時間撹拌した。層を分割し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル（1:1 ヘキサン：酢酸エチル） のフラッシュクロマトグラフィーにより、白色泡状物としてアミド２を得た。MS (ES+)=199(M+1)。ケト酸１（300mg、0.854mmol）のアミド２（170mg、0.854mmol ）とのカップリングにより、分取シリカゲルTLC（3:1 酢酸エチル：ヘキサン） 後にケトアミド３（84mg、0.211mmol、25％）を得た。 MS（AP+）=532(M+1)，554(M+Na); 1HNMR（CDCl3）: d 1.66(s，3H)，1.69(s， 3H)，1.94(m，2H)，2.37(d，1H)，2.51(m，3H)，2.92(m，1H)，3.21(m， 2H)，3.52(m，1H)，3.83(m，1H)，4.22(m，2H)，4.44(m，1H)，4.81(m，1H)，5. 00(m，1H)，6.57(d，1H)，7.1(m，4H)，7.22(m，6H). 実施例108 化合物263の合成 実施例24に概説された手順を用いて調製した。アセトニドをカラムクロマトグ ラフィーによって精製した：65/35 ヘキサン／酢酸エチル。MS:M+Na=643。生成 物をカラムクロマトグラフィーによって精製した：40/60 ヘキサン／酢酸エチル 。 MS: M+Na=603 1H NMR（CDCl3）1.05(m，1H); 1.10-1.40(m，6H); 1.50-1.75(m ，4H); 1.80-2.00(m，2H); 2.45(m，1H); 2.80-3.10(m，4H); 3.20(m，2H); 3.3 0(m，1H); 3.45(s，1H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 3.90(m，1H); 4.25(m，1H ); 4.60(m，1H); 5.27(m，1H); 6.00(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例109 化合物206の合成 ０℃に冷却した、30mL THF中、22.3gのS(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノ ール（0.147mol、１当量）溶液を、25.5mLのDIEA（0.147mol、１当量）で処理し 、その後11.7mLのクロロアセチルクロリド（0.147mol、１当量）を添加した。室 温で１時間後、18.0gのカリウム-tert-ブトキシド（0.16mol）を０℃にて添加し 、反応物を室温まで温め、そして15分間続行させた。次いで、溶媒を取り除き、 そして粗残渣を酢酸エチル／水の間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥し、23.8g（ 85％）の所望の生成物を得た。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.20(m，5H)，6.67(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(m ，1H)，3.86(dd，1H，J=11.6，3.7)，3.55(dd，1H，J=11.6，6.3)，2.82(m，2H) ． 低分解能 MS m/e 192.1(M+H+) Ｂ． １mLの無水DMF中、上記の0.447gのモルホリノン（2.5mmol、１当量）溶液を、 12mg（0.5mmol、0.2当量）の水酸化ナトリウム（95％）で０℃にて処理した。反 応を、室温で10分間続行し、次いで、０℃まで冷却し、その後１mL DMF中0.813g のエポキシド（2.5mmol、１当量）を添加した。酢酸エチル／水抽出後、有機層 を合わせ、そして乾燥して、1.18gの粗生成物を得、さらなる精製なしで使用し た。低分解能MS m/e 539.0(M+Na+)。 Ｃ． ４mL無水THF中、1.18gの上記粗生成物（2.287mol、１当量）溶液を、0.44gのD IEA（3.43mol、1.5当量）で処理し、その後0.907gのTBDMSトリフレート（3.43mm ol、1.5当量）で処理した。室温で１時間後、生成物をシリカゲル（Ｒf=0.26、1 :3 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、0.85gのTBDSエーテル（59.0％）を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.50(d，2H，J=8.9)，7.24(m，5H)，6.97(d，2H， J=8.9)，4.40(m，1H)，4.21(d，1H，J=6.3)，4.17(d，1H，J=6.3)，3.82(s，3H) ，3.65(m，2H)，3.54(m，1H)，3.35(m，1H)，3.17(m，1H)，3.00(m，4H)，2.77( m，1H)，2.21(m，1H)，1.79(m，1H)，1.57(m，5H)，1.24(m，1H)，1.03(m，1H) ，0.86(s，9H)，0.05(s，3H)，0.02(s，3H)． 低分解能 MS m/e 653.1(M+Na+) ，m/e 631.1(M+H+). Ｄ． 1.5mLのTHF中、0.12gの上記前駆物質（0.19mmol、１当量）溶液を、-78℃に冷 却し、そして0.25mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.25mmol、1. 3当量）（THF中１M溶液）を添加した。20分後、0.029mLのベンジルブロミド（0. 248mmol、1.3当量）を添加し、そして反応を室温でさらに１時間続行させた。シ リカゲル（ジアステレオマーの混合物、1:3 酢酸エチル／ヘキサン中、Ｒf=0.46 、0.51）での精製により、44mgのTBDMS保護生成物（32.2％）を得た。低分解能M S m/e 1464.6(2M+Na+)、m/e 721.1(M+H+)。 Ｅ． 0.3mL THF中の、40mgの上記シリル化生成物溶液を、THF中の、0.3mLの１M TBA Fで室温にて25分間処理し、そしてシリカカラムで精製し、30mgの最終生成物を 得た。Ｒf=0.38および0.34（2/5/0.3 酢酸エチル：ヘキサン：メタノール）。1H NMR（CDCL3、300MHz）は、予想されるジアステレオマーおよび複合体の両方を 示す。低分解能MS m/e 629.3(M+Na+)。実施例110 化合物205の合成 実施例109Cにおいて調製した0.12gの化合物（0.19mmol、１当量）溶液を、1.5 mL THFに溶解し、そして0.30mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（0. 30mmol、1.5当量）（THF中１M溶液）で-78℃にて処理した。20分後、0.023mLの アリルブロミド（0.266mmol、1.4当量）を添加し、反応物を室温まで温め、そし てさらに１時間行った。次いで、反応を水性アンモニウムクロリドでクエンチし 、そして両方のジアステレオマーをシリカゲル上で分離した。次いで、（低）Ｒf =0.50ジアステレオマー（1:3 酢酸エチル／ヘキサン）を、10倍過剰のTBAF（TH F中１M）で室温にて25分間処理し、その後別のシリカ精製に供し、14mgの所望の アリル化生成物を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.73(d，2H，J=9.0)，7.24(m，5H)，6.99，(d，1H ，J=8.9)，5.84(m，1H)，5.12(m，2H)，4.27(m，1H)，4.10(m，1H)，3.86(s，3H )，3.84(m，3H)，3.58(m，1H)，2.8-3.3(m，7H)，2.62(m，2H)，2.09(m，1H)，1 .60(m，6H)，1.24(m，2H)． 低分解能 MS m/e 579.3(M+Na+)，m/e 1135.4(2M+ Na+). 実施例111 化合物207の合成 1.5mL無水DMF中の、実施例20に記載の0.092gのモルホリノン溶液（0.35mmol、 １当量）を、０℃に冷却し、そして9.6mgのNaH（0.4mmol、１当量）を添加した 。1/2時間後、0.13gのエポキシド２（0.32mmol）を添加し、そして反応を室温で 10時間行い、１N HClagでクエンチし、そして分取RP HPLCで精製した。収率は70 mg（36.5％）である。低分解能MS m/e 622.1(M+Na+)、m/e 1221.1(2M+Na+)。 実施例112 PenningtonらおよびPartaledisら（前出）によって記載された方法を用いて、 本発明者らは、本発明の以下の化合物に対する阻害定数を得た： 化合物 Ki （nM） 1 160 2★ 180 3★ 1,800 5★ >10,000 6★ >10,000 7 9 8★ 5 9★ 90 10 >10,000 11 >10,000 12 >10,000 13 225 14 16 15 550 16 56 17 115 18 15 19 3,000 20 1.5 21 >20,000 22 600 23 70 24 350 25 83 26 58 27 3,000 28 1,400 30 >15,000 31 390 32 160 33 1,100 34 950 35 130 36 >20,000 37 >20,000 38 17 39 600 40 >20,000 41 >20,000 42 330 43 >10,000 44 120 45 30 46 >10,000 47 20 50★ 100 51★ 90 52★ 1,100 54★ 12 55★ 30 56★ 280 57★ 400 58★ 5,800 59★ >8,000 60★ 170 61★ >1,000 62★ 120 63★ 200 64★ >5,000 65★ 2,900 66★ 1,300 67★ 3,900 68★ >10,000 69★ >10,000 70★ 790 71★ 2,500 72★ 85 73★ 190 74★ 1,200 76★ 250 77★ 560 78★ 10 79★ >3,000 80★ 3 82★ 15 83★ 0.50 85★ 2,600 87★ 15 88★ 270 90★ 220 91★ 12 92★（異性体 1） 3.0 92★（異性体 2） 300 93★ 420 95★ 10 96★ 4 98★ >10,000 102★ 1,200 105★ >10,000 109★ 250 111★ >10,000 112★ 8,600 113★ >10,000 114★ >1,000 115★ >10,000 123★（異性体 1） 300 123★（異性体 2） 13 124★（異性体 1） 800 124★（異性体 2） 1900 125★（異性体 1） 400 125★（異性体 2） 1000 126★ 86 127★ 92 128★ 96 129★ 400 130★ 100 131★（異性体 1） 42 131★（異性体 2） 52 132★ 60 133★（異性体 1） 24 133★（異性体 2） 120 208★ 100 209★ 2,200 210★ 100 211★ 5,600 212★ 5,900 213★ 3,100 214★ 240 215★ 10,000 216★ 1,000 217★ >10,000 218★ 700 219★（異性体 1） 20 219★（異性体 2） 54 219★（異性体 3） 330 220★ 7 221★ 50 223★ 18 224★ 90 225★ 370 226★ 29 227★ 100 228★ 16 229★ 28 232★ 500 233★（異性体 1） 23 233★（異性体 2） 1200 235★ 270 236★ 3.6* pH 6.0で測定した阻害定数。 実施例113 MT4細胞アッセイ法（前記）を使用して、本発明者らは、本発明の以下の化合 物の抗ウイルス活性を測定した： 化合物 IC50 （μM） 26 16 45 9 54 1.0 83 0.32 92（異性体 1） 0.21 95 2 96 0.40 123（異性体 1） 0.90 123（異性体 2） 0.74 127 0.85 130 1.0 131（異性体 1） 2.4 131（異性体 2） 2.9 132 0.75 214 2.15 219（異性体 1） 0.4 219（異性体 2） 1.7 219（異性体 3） 6.0 220 0.10 223 0.68 224 2.0 225 2.0 226 3.5 227 2.75 228 0.48 229 0.79 232 2.47 233（異性体 1） 3.7 233（異性体 2） 1.6 236 5.0 上記のデータは、各試験された化合物が、HIVアスパルチルプロテアーゼを阻 害することを示す。 本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記載してきたが、本発明者らの基本 的な構築物が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供す るために変化され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲が、例示のた めに示されている特定の実施態様によるよりも、むしろ添付の請求の範囲によっ て定義されることが認識される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ 31/4192 31/41 ６０１ 31/433 ６０４ 31/4164 31/415 ６０６ 31/425 31/425 31/427 ６０２ 31/437 31/435 ６０５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/496 31/495 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/5365 31/535 ６０３ 31/5377 ６０６ 31/538 ６０７ Ｃ０７Ｄ 207/36 Ｃ０７Ｄ 207/36 209/54 209/54 233/32 233/32 233/36 233/36 241/06 241/06 241/36 241/36 265/28 265/28 275/02 275/02 285/10 285/10 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２３３ ２３３ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２３３ ２３３ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 413/06 ２１７ 413/06 ２１７ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ ２１７ ２１７ ２３３ ２３３ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/107 491/107 498/04 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 サリチュロ，フランセスコ ジェラルド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01752，マールバロウ，ベーカー ドライ ブ 25 (72)発明者 デニンジャー，デイビッド ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174，アーリントン，フレイザー ロー ド ４ (72)発明者 ビセッチ，ゴビンダ ラオ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，グラスランド ス トリート 70 (72)発明者 ベーカー，クリストファー トッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02154，ウォルザム，ジュディス レーン 23，アパートメント ５ (72)発明者 スパルテンステイン，アンドリュー アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27606，ラレイフ，ブリュースター ドラ イブ 4105 (72)発明者 カズミエルスキー，ワイズロー エム. アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27615，ラレイフ，ストーン クリーク ウェイ 1221 (72)発明者 アンドリューズ，クラレンス ウェブスタ ー，ザ サード アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27704，ダーハム，グレンデール アベニ ュー 2604

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物であって： ここで： 各Ｚが であり、 ここで任意のＺが必要に応じてＲ6と縮合しており； 各ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ ）−および−Ｓ（Ｏ）2からなる群より選択され； 各ＹおよびＹ’が独立して、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−ＮＲ2−、−（Ｃ（Ｒ2 ）2）p−Ｍ−、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒ2）2、および−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−からなる群より 選択され； 各Ｒ1が独立して、水素；Ｒ6；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ2 −Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからなる群より選択され；ここ でＲ1の任意のメンバーが必要に応じて１つ以上のＲ2により置換され； 各Ｒ2が独立して、水素；Ｒ3；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ2 −Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6シクロアルキル；必要 に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから選択され；そして２つの Ｒ2が同一のジェミナル原子に結合している場合、Ｒ2がそれらの結合しているジ ェミナル原子と一緒になって環系を形成し；ここでＲ2の任意のメンバーが必要 に応じて１つ以上のＲ3により置換され； 各Ｒ3が独立して、オキソ、ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｎ（Ｒ9 ）−Ｘ−ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、ＳＲ9、Ｘ−Ｒ9、Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ9およびＲ6か ら選択され； 各Ｒ4が独立して、ＯＲ9；Ｎ（Ｒ9）2；Ｘ−Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2；Ｒ6； −Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ4アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6 シクロアルキル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからな る群から選択され；ここでＲ4の任意のメンバーが必要に応じてＲ9またはＲ3か ら独立して選択される１つ以上の基により置換され； 各Ｒ5が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯおよびＲ1からなる群より選択され； 各Ｒ6が独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルおよび Ｃ３−Ｃ１１ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アリール、カル ボシクリルまたはヘテロシクリルが必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基で置換され ； 各Ｒ7が独立して、水素、ＯＨおよびＯからなる群より選択され； 各Ｒ8が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、 Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、 およびＣ３−Ｃ１１ヘテロシクリルから選択され； 各Ｒ9が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、 Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、 Ｃ３−Ｃ１１ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換Ｃ６−Ｃ１０アリール 、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルおよびＣ１−Ｃ１０アル キ ル置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＲ9の任意のメンバーが 必要に応じてＲ8と縮合し、そしてここでＲ8の任意のメンバーが、必要に応じて 、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｘ−Ｒ8、−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）2、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）−ＸＮ（Ｒ8）2、またはハロゲンから独立して選 択される１つ以上の基により置換され； 各Ｑが独立して、ＣＨおよびＮからなる群より選択され； 各Ｍが独立して、ＮＨ、−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および− Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され； 各ｎが独立して１または２であり； 各ｒが独立して０、１または２であり； 各ｐが独立して１または２であり； 各ｑが独立して１、２または３であり；そして 各Ｇが独立して、−ＮＨ−、−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ （Ｏ）2、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｒ2）2−からなる群より選択される、化 合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで： 各ＹおよびＹ’が独立して、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−ＮＲ2−、−（Ｃ（Ｒ2 ）2）p−Ｍ−、および−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−からなる群より選択され；そして 各Ｒ3が独立して、オキソ、ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｎ（Ｒ9 ）−Ｘ−ＯＲ9、ＳＲ9、Ｘ−Ｒ9、Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、 ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ9およびＲ6から選択される、化合物。 ３．以下の式ＩＡの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって： ここで： 各Ｒ12が独立して、Ｒ6；必要に応じてＲ6で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2 −Ｃ6アルケニル；Ｃ2−Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6 シクロアルキル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからな る群より選択され；ここでＲ12の任意のメンバーが必要に応じて１つ以上のＲ2 により置換されている、化合物。 ４．ｎが１である、請求項１に記載の化合物。 ５．以下の式IIの構造を有する、請求項１に記載の化合物： ６．以下の式IIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物： ７．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）p−Ｍ−である、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そして Ｙが（−Ｃ（Ｒ2）2−）pである、請求項１に記載の化合物。 ９．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そ して Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−または−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−である、請求項１に記載の 化合物。 １０．式IVの化合物であって：ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり； Ｙが、−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−Ｎ（Ｒ2）−または −Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−であり；そして 各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、ｐおよびＭが独立して、請求項１で定義した通りであ る、化合物。 １１．式Ｖの化合物であって： ここで： Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり； Ｙが、−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−Ｎ（Ｒ2）−または −Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−であり； Ｒ10がＯまたはＨ2であり； 各Ｒ11が独立して、Ｈ、ＯＨまたはＯであり、ここで両方のＲ11が同時に水素 ではなく； Ｚが以下の式VIの構造であり：ここで式VIの任意の構造が、必要に応じてアリール、炭素環式環または複素環式 環と縮合し、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３の置換基で 置換され；そして 各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＸ’が独立して、請 求項１で定義した通りである、化合物。 １２．Ｒ10およびＲ11がＯである、請求項１１に記載の化合物。 １３．ｑが１であり； ＧがＳであり；そして Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｒ4がｔ−ブチルアミノである、請求項１３に記載の化合物。 １５．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）p−であり；そして Ｒ7がＨである、請求項１２に記載の化合物。 １６．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−であり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 １７．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。 １８．Ｙの定義内のＲ2が、水素、−Ｎ（Ｒ9）2、または必要に応じてベンゾ縮 合され得るヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルが、必要に応 じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、 ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9 、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より 選択される１つ以上の基で置換され得る、請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が以下からなる群より選択される、請 求項１８に記載の化合物： ２０．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、 −Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9 ）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基 で置換されたアリールである、請求項１７に記載の化合物。 ２１．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じてＲ3で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルである、請求項１７に記載の化合物。 ２２．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ3が、ピリジル、トリアゾリル、オキサ ゾリル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル 、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル またはピラジニルであり、ここで該Ｒ3が、必要に応じて、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換され得る、請 求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｙの定義内のＲ3が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9） 、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9− ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、お よび−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリールである、請求 項２１に記載の化合物。 ２４．Ｒ1がベンジルであり；そしてＺが以下である、請求項１７から２３のい ずれか１項に記載の化合物： ２５．Ｒ1が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、 −Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される１〜 ３の置換基で置換されたベンジルである、請求項１７から２３のいずれか１項に 記載の化合物。 ２６．Ｚが以下である、請求項２５に記載の化合物： ２７．Ｒ1が、必要に応じてＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2からなる群より選択され る１〜３の置換基で置換されたベンジルである、請求項２５に記載の化合物。 ２８．Ｚが以下である、請求項２７に記載の化合物： ２９．式Ｖの化合物であって： ここで： 各Ｒ6が独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる 群より選択され、ここで該アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが必 要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ −Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、− ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ Ｈ2）q−Ｒ6、−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＯＲ9、２，３−メチレンジオキシおよび３， ４−メチレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そし て 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、 Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化合 物。 ３０．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物。 ３１．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが-Ｎ（Ｒ2）−であり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 ３２．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−であり； ＭがＯであり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 ３３．式XIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって： ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物 。 ３４．Ｒ4が１−アミノ−２−ヒドロキシインダニルである、請求項３３に記載 の化合物。 ３５．式XIIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物 。 ３６．Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−または−Ｎ（Ｒ2）−であり；そして Ｒ7がＨである、請求項３５に記載の化合物。 ３７．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ３８．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項３７に記載の化合物。 ３９．Ｙの定義内のＲ2が、水素、−Ｎ（Ｒ9）2、または必要に応じてベンゾ縮 合され得るヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルが必要に応じ て、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｓ Ｒ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、 −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選 択される１〜３の基で置換され得る、請求項３８に記載の化合物。 ４０．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が以下からなる群より選択される、請 求項３９に記載の化合物： ４１．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、 −Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9 ）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基 で置換されたアリールである、請求項３８に記載の化合物。 ４２．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じてＲ3で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルである、請求項３８に記載の化合物。 ４３．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ3が、ピリジル、トリアゾリル、オキサ ゾリル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル 、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル またはピラジニルであり、ここで該Ｒ3が、必要に応じて、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、または−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換され得る、請 求項４２に記載の化合物。 ４４．Ｙの定義内のＲ3が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9） 、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9− ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、ま たは−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリールである、請求 項４２に記載の化合物。 ４５．各Ｒ1がベンジルであり；そして Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項３８ から４４のいずれか１項に記載の化合物。 ４６．各Ｒ1が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9 、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される １〜３の置換基で置換されたベンジルである、請求項３８から４４のいずれか１ 項に記載の化合物。 ４７．Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項４６ に記載の化合物。 ４８．各Ｒ1が、必要に応じてＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2からなる群より選択さ れる１〜３の置換基で置換されたベンジルから独立して選択される、請求項４６ に記載の化合物。 ４９．Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項４８ に記載の化合物。 ５０．式XIIIの化合物であって：ここで： 各Ｒ6が独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる 群より選択され、ここで該アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが必 要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ −Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、− ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ Ｈ2）q−Ｒ6、−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＯＲ9、２，３−メチレンジオキシおよび３， ４−メチレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換さ れ；そして 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、 Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化合 物。 ５１．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項５０に記載の化合物。 ５２．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５３．Ｘが−ＳＯ2−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５４．Ｘが−ＳＯ2−であり；そして Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５５．Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨであり；そして Ｚが以下からなる群より選択され： そしてＲ2が請求項１で定義した通りである、請求項１１に記載の化合物。 ５６．Ｚが以下からなる群より選択され： Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化合物 。 ５７．Ｚが以下からなる群より選択され： そしてＲ2が請求項１で定義した通りである、請求項１６から３２のいずれか １項に記載の化合物。 ５８．Ｚが以下からなる群より選択される、請求項１６から３２のいずれか１項 に記載の化合物：５９．式Ｉの化合物であって： ここで： Ｚが、−Ｘ’Ｒ4、−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ’−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ1）−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ’ −Ｒ4、および式VIからなる群より選択され： ここで式VIの任意の構造が、必要に応じてアリール、炭素環式環または複素環式 環と縮合し、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３のメンバー で置換され；そして 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ 、Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化 合物。 ６０．以下の表Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに示す化合物番号： 1、2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、20、23、24、25、26、32、35、38 、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、62、63、72、75、76、78、80 、82、83、91、92、94、95、96、101、102、109、121、122、123、124、126、12 7、128、129、131、132、133、134、135、137、138、140、141、145、146、147 、149、150、155、156、160、161、162、164、165、170、171、175、176、177、 179、180、185、186、190、191、192、194、195、200、201、208、219、220、22 8および264、 からなる群より選択される化合物： ６１．化合物番号：２、７、８、９、１４、１８、２０、２５、２６、３２、３ ８、４５、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５４、６２、６３、７２、８ ２、８３、９１、９２、９４、９５、９６、１２３、１２６、１４０、１４１、 ２１９、２２０、２２８および２６４からなる群より選択される、請求項６０に 記載の化合物。 ６２．化合物番号：７、８、９、２０、４５、５０、５１、５３、５４、８２、 ８３、９２、９４、９６、２１９、２２０、２２８および２６４からなる群より 選択される、請求項６１に記載の化合物。 ６３．アスパルチルプロテアーゼの阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物、 および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、 薬学的組成物。 ６４．経口投与可能である、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ６５．他の抗ウイルス剤および免疫刺激剤からなる群より選択される１つ以上の さらなる薬剤をさらに含有する、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ６６．前記他の抗ウイルス剤がプロテアーゼインヒビターまたは逆トランスクリ プターゼインヒビターである、請求項６５に記載の薬学的組成物。 ６７．前記プロテアーゼインヒビターがHIVプロテアーゼインヒビターである、 請求項６６に記載の薬学的組成物。 ６８．前記HIVプロテアーゼインヒビター（単数または複数）が、VX-478、サク イナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、パリナビル、U-103017 、XM 412、XM 450、BMS 186318、CPG 53,437、CPG 61,755、CPG 70,726、ABT 37 8、GS 3333、GS 3403、GS 4023、GS 4035、GS 4145、GS 4234、およびGS 4263か らなる群より選択される、請求項６７に記載の薬学的組成物。 ６９．前記逆トランスクリプターゼインヒビターがヌクレオシドアナログである 、請求項６６に記載の薬学的組成物。 ７０．前記ヌクレオシドアナログが、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン （ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン（d4T）、3TC、935U83、1592U89およ び524W91からなる群より選択される、請求項６９に記載の薬学的組成物。 ７１．前記逆トランスクリプターゼインヒビターが非ヌクレオシドアナログであ る、請求項６６に記載の薬学的組成物。 ７２．前記非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビターがデラビルジン （U90）またはネビラピンである、請求項７１に記載の薬学的組成物。 ７３．１つ以上のシトクロームP450酵素サブタイプの代謝効果を阻害し得る薬剤 をさらに含有する、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ７４．アスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、アスパルチルプ ロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。 ７５．アスパルチルプロテアーゼを可逆的に結合する方法であって、アスパルチ ルプロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該化合物 が固体マトリクスに共有結合している、方法。 ７６．哺乳動物におけるHIV感染を予防する方法であって、請求項６３または６ ４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方 法。 ７７．哺乳動物におけるHIV感染を予防する方法であって、請求項６５に記載の 薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。 ７８．哺乳動物におけるHIV感染を処置する方法であって、薬学的に有効量の請 求項６３または６４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工 程を包含する、方法。 ７９．哺乳動物におけるHIV感染を処置する方法であって、請求項６５に記載の 薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。 ８０．請求項７６または７８のいずれかに記載の方法であって、他の抗ウイルス 剤および免疫刺激剤からなる群より選択される１つ以上のさらなる薬剤を、単回 用量または複数回用量で前記哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。 ８１．前記他の抗ウイルス剤がプロテアーゼインヒビターまたは逆トランスクリ プターゼインヒビターである、請求項８０に記載の方法。 ８２．前記プロテアーゼインヒビターがHIVプロテアーゼインヒビターである、 請求項８１に記載の方法。 ８３．前記HIVプロテアーゼインヒビターが、VX-478、サクイナビル、インジナ ビル、リトナビル、ネルフィナビル、パリナビル、U-103017、XM 412、XM 450、 BMS 186318、CPG 53,437、CPG 61,755、CPG 70,726、ABT 378、GS 3333、GS 340 3、GS 4023、GS 4035、GS 4145、GS 4234、およびGS 4263からなる群より選択さ れる、請求項８２に記載の方法。 ８４．前記逆トランスクリプターゼインヒビターがヌクレオシドアナログである 、請求項８１に記載の方法。 ８５．前記ヌクレオシドアナログが、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン （ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン（d4T）、3TC、935U83、1592U89およ び524W91からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。 ８６．前記逆トランスクリプターゼインヒビターが非ヌクレオシドアナログであ る、請求項８１に記載の方法。 ８７．前記非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビターがデラビルジン （U90）またはネビラピンである、請求項８６に記載の方法。 ８８．ウイルス感染を処置または予防する方法であって、請求項６３または６４ のいずれかに記載の薬学的組成物を前記哺乳動物に投与する工程を包含する、方 法。 ８９．HIV関連疾患影響を処置または予防する方法であって、請求項６３または ６４のいずれかに記載の薬学的組成物を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、 該HIV関連疾患影響が、腫瘍、CMV網膜炎、カンジダ感染、母性胎児伝播、または AIDS関連痴呆を含む、方法。 ９０．前記さらなる抗ウイルス剤が3TCおよびジドブジン（AZT）である、請求項 ６５に記載の組成物。 ９１．前記さらなる抗ウイルス剤が1592U89である、請求項６５に記載の組成物 。 ９２．以下の式XIVの化合物： ここでＲ1およびＲ6は請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XVの化合物： ここでＲ1は請求項１で定義した通りである； を不活性溶媒中で塩基と反応させる工程； （２）工程（１）の生成物をＲ6CHO（ここでＲ6は請求項１で定義した通りで ある）のアルデヒドと反応させ、続いて必要に応じて脱水剤（dehyrating agent ）で処理し、式XVIの化合物を得る工程： ここでＲ1およびＲ6は請求項１で定義した通りである； （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中、水素化触媒の存在下で水素ガス と反応させ、続いて無水酸で処理して式XIVの生成物を得る工程。 ９３．以下の式XVIIの化合物： ここでＲ1およびＲ2は請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XVIIIの化合物： ここでＲ1およびＲ2は請求項１で定義した通りである； を不活性溶媒中で塩基、次いでブロモメチルアクリル酸と反応させる工程； （２）工程（１）の生成物を酸化剤と反応させる工程： （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中でチオプロリンｔ−ブチルアミド および適切なアミド結合カップリング剤と反応させ、式XVIIの生成物を得る工程 。 ９４．以下の式XIXの化合物： ここでＲ1およびｒは請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XXの化合物： を不活性溶媒中で塩基、次いで式XXIのビス脱離基アルカン ここでLGはハロ、アリールスルホネートエステルおよびアルキルスルホネートエ ステルから選択され、ｒは請求項１で定義した通りである； と反応させ、式XXIIの生成物 ここでＲ1およびPGは式XXで定義した通りであり、LGおよびｒは式XXIで定義した 通りである； を得る工程； （２）工程（１）の生成物を不活性溶媒中で塩基と反応させ、式XXIIIの生成 物を得る工程： ここでＲ1は請求項１で定義した通りであり、PGはN-保護基である； （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中でN-保護基PGを除去するのに適切 な試薬と反応させ、式XIXの化合物を得る工程。 ９５．式Ｉの化合物であって： ここで： 各Ｚが であり、 ここでＺが必要に応じてＲ6と縮合し； Ｑ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびｒが請求項１で定義した通りで あり； 但し、Ｙが−ＮＲ2−または−（Ｃ（Ｒ2）2）pであり、ｐが１であり、Ｘが−Ｃ （Ｏ）−であり、ＱがＮであり、そしてｒが１である場合、Ｘ’がＳＯ2でない 、化合物。 ９６．式IXの構造を有する、請求項９５に記載の化合物であって： ここで： Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物。
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