JP2000351795A - Production of steroid derivative and its intermediate - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a steroid derivative as an intermediate for producing various kinds of vitamin D derivatives useful for the therapy of chronic renal failure, hypoparathyroidism, etc., by way of a process where a palladium compound is made to act on a specific epoxy compound. SOLUTION: A compound expressed by formula III (wherein R3 is H or a protecting group for OH), [e.g. (1α,3β,20S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1- hydroxy-20-methylpregna-5,7-diene, etc.], is obtained by making a palladium compound [e.g. tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium (chloroform), etc.], act on a 1,2-epoxy compound expressed by formula I (wherein R1 is H or a protecting group for OH; R2 is an acyl or an alkoxycarbonyl; and X is a halogen) to obtain a 1,2-epoxy-5-5,7-diene compound expressed by formula II, followed by reducing the resultant compound of formula II.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はステロイド誘導体の
製造方法およびその中間体に関する。本発明により提供
されるステロイド誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能
低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠
陥症および乾癬などの皮膚疾患や骨髄性白血病などの細
胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に有効な１α−
ヒドロキシビタミンＤ_３、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２、２４−エ
ピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２、２β−
（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_３、１α，２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ_３、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ_３、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，
２４−ジヒドロキシビタミンＤ_３などのビタミンＤ誘導
体の合成中間体として有用である。[0001] The present invention relates to a method for producing a steroid derivative and an intermediate thereof. The steroid derivative provided by the present invention has abnormalities in calcium metabolism defects such as chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia and osteoporosis, and in cell differentiation functions such as skin diseases such as psoriasis and myeloid leukemia. 1α- effective for the treatment of illness
Hydroxyvitamin D ₃ , 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , 1α-hydroxyvitamin D ₂ , 24-epi-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ , 2β-
(3-hydroxypropoxy) -1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , 1α, 24-dihydroxyvitamin D ₃ , 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , 22-dehydro-26,27-cyclo-1α,
It is useful as an intermediate for the synthesis of vitamin D derivatives such as 24-dihydroxyvitamin D _3.

【０００２】[0002]

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、ビ
タミンＤの側鎖部分やＡ環部分を修飾することによりカ
ルシウム代謝調節作用と分化誘導作用を分離あるいは増
強した種々のビタミンＤ誘導体が開発されている。これ
らのビタミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法
としては、例えば、２５−ヒドロキシコレステロール
を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン（ＤＤＱ）で酸化して得られる２５−ヒドロキ
シコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オンの２５位
の水酸基を保護した後に３位をエノールアセチル化し、
得られた化合物を還元することを特徴とする１α，２５
−ジヒドロキシ−７−デヒドロコレステロールの製造方
法（米国特許４２８７１２９号参照）、１α，２α−
エポキシ−２０−メチル−４，６−プレグナジエン−３
−オン−２１−オールの３位を還元し、次いで４，５−
エポキシ化してジエポキシアルコールに変換した後、３
位の水酸基を酸化し、次いで還元してその立体を反転さ
せ、得られた化合物の該エポキシ部分を還元的に開裂さ
せ、生じた水酸基を転位した後、脱離させることにより
５，７−ジエンを構築することを特徴とするプレグナン
誘導体の製造方法（特許第２７３１５４３号公報参
照）、２０−メチル−１，４−プレグナジエン−３−
オン−２１−オールを２０−メチル−１，５−プレグナ
ジエン−３−オン−２１−オールに異性化した後、３位
を還元し、次いで側鎖を構築した後、得られた化合物を
酸化することにより７−ケト体へ誘導し、さらに１，２
−エポキシ化した後、７−ケト部をトシルヒドラジンに
よりトシルヒドラジドに変換して水素化リチウムで処理
することにより５，７−ジエンを構築することを特徴と
するステロイド誘導体の製造方法（特表平６−５０８３
４７号公報参照）などが知られている。2. Description of the Related Art In recent years, along with the progress of research on vitamin D, various vitamin D derivatives have been developed in which the side chain portion and the A-ring portion of vitamin D have been modified to separate or enhance calcium metabolism regulation and differentiation induction. Have been. As a method for producing these vitamin D derivatives and their synthetic intermediates, for example, 25-hydroxycholesterol is oxidized with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) to obtain 25-hydroxycholesterol. -Hydroxycholesta-1,4,6-trien-3-one, after protecting the hydroxyl group at position 25, enolacetylation at position 3;
1α, 25 characterized by reducing the obtained compound
Method for producing dihydroxy-7-dehydrocholesterol (see U.S. Pat. No. 4,287,129), 1α, 2α-
Epoxy-20-methyl-4,6-pregnadiene-3
Reducing the 3-position of -on-21-ol, followed by 4,5-
After epoxidation and conversion to diepoxy alcohol, 3
By oxidizing the hydroxyl group at the co-position and then reducing it to invert its stereochemistry, the epoxy part of the obtained compound is reductively cleaved, and the resulting hydroxyl group is rearranged and then eliminated to give the 5,7-diene. , A method for producing a pregnane derivative (see Japanese Patent No. 2731543), 20-methyl-1,4-pregnadiene-3-
After isomerizing on-21-ol to 20-methyl-1,5-pregnadien-3-one-21-ol, reducing the 3-position and then building a side chain, the resulting compound is oxidized. To the 7-keto body,
-A method for producing a steroid derivative, comprising converting the 7-keto moiety to tosyl hydrazide with tosyl hydrazine after epoxidation and treating with lithium hydride to form 5,7-diene (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-5083
No. 47) is known.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、ビタミ
ンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法は既に知ら
れている。しかしながら、の方法は、既に側鎖部分の
骨格を有する原料を用いるという点において、種々の側
鎖を有するビタミンＤ誘導体の製造方法には適さない。
の方法は、目的とする３位の立体配置を得るために、
３位の水酸基を酸化し、次いで還元してその立体を反転
させる必要がある。の方法は、酸化により７−ケト体
へ誘導し、該７−ケト部をトシルヒドラジンによりトシ
ルヒドラジドに変換後、水素化リチウムで処理すること
により５，７−ジエンを構築しており、工程が長いとい
う欠点を有している。しかして、本発明の目的は、種々
のビタミンＤ誘導体を製造するための中間体として有用
なステロイド誘導体およびその製造方法を提供すること
にある。As described above, methods for producing vitamin D derivatives and synthetic intermediates thereof are already known. However, the method is not suitable for a method for producing a vitamin D derivative having various side chains in that a raw material having a skeleton of a side chain portion is used.
In order to obtain the desired 3-position configuration,
It is necessary to oxidize the hydroxyl group at the 3-position and then reduce it to invert its configuration. In the method of 5, the 7-keto derivative is induced by oxidation, the 7-keto moiety is converted to tosyl hydrazide with tosyl hydrazine, and then treated with lithium hydride to form 5,7-diene. It has the disadvantage of being long. Accordingly, an object of the present invention is to provide a steroid derivative useful as an intermediate for producing various vitamin D derivatives and a method for producing the same.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（１）一般式（Ｉ）According to the present invention, the above objects are achieved by the following (1) general formula (I)

【０００５】[0005]

【化１７】 Embedded image

【０００６】（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニ
ル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される
１，２−エポキシ化合物にパラジウム化合物を作用させ
て一般式（ＩＩ）(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, R ² represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and X represents a halogen atom). Formula (II) by reacting a palladium compound

【０００７】[0007]

【化１８】 Embedded image

【０００８】（式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおり
である。）で示される１，２−エポキシ−５，７−ジエ
ン化合物（以下、１，２−エポキシ−５，７−ジエン化
合物（ＩＩ）と略称する）を得、得られた１，２−エポ
キシ−５，７−ジエン化合物（ＩＩ）を還元することを
特徴とする一般式（ＩＩＩ）(Wherein R ¹ and X are as defined above) (hereinafter, referred to as 1,2-epoxy-5,7-diene compound) (II)), and reducing the obtained 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II).

【０００９】[0009]

【化１９】 Embedded image

【００１０】（式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおり
であり、Ｒ^３は水素原子または水酸基の保護基を表
す。）で示される５，７−ジエン化合物（以下、５，７
−ジエン化合物（ＩＩＩ）と略称する）の製造方法、
（２）１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物（Ｉ
Ｉ）を還元することを特徴とする５，７−ジエン化合物
（ＩＩＩ）の製造方法、（３）１，２−エポキシ−５，
７−ジエン化合物（ＩＩ）、（４）１，２−エポキシ化
合物（Ｉ）を還元することにより、一般式（ＩＶ）(Wherein R ¹ and X are as defined above, and R ³ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group) (hereinafter referred to as 5,7-diene compound).
-Diene compound (III));
(2) 1,2-epoxy-5,7-diene compound (I
A method for producing a 5,7-diene compound (III), which comprises reducing (I), (3) 1,2-epoxy-5,
By reducing the 7-diene compound (II), (4) the 1,2-epoxy compound (I), the compound represented by the general formula (IV)

【００１１】[0011]

【化２０】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義の
とおりである。）で示される７−ヒドロキシ−５−エン
化合物（以下、７−ヒドロキシ−５−エン化合物（Ｉ
Ｖ）と略称する）を得、得られた７−ヒドロキシ５−エ
ン化合物（ＩＶ）の７位の水酸基をアシル基またはアル
コキシカルボニル基で保護することにより一般式（Ｖ）(Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above) (hereinafter, a 7-hydroxy-5-ene compound (I)
V)), and the 7-hydroxy-5-ene compound (IV) is protected by protecting the hydroxyl group at the 7-position with an acyl group or an alkoxycarbonyl group.

【００１３】[0013]

【化２１】 Embedded image

【００１４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義の
とおりであり、Ｒ^４はアシル基またはアルコキシカルボ
ニル基を表す。）で示される５−エン化合物（以下、５
−エン化合物（Ｖ）と略称する）を得、得られた５−エ
ン化合物（Ｖ）にパラジウム化合物を作用させることを
特徴とする５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）の製造方
法、（５）７−ヒドロキシ−５−エン化合物（ＩＶ）の
７位の水酸基をアシル基またはアルコキシカルボニル基
で保護することにより５−エン化合物（Ｖ）を得、得ら
れた５−エン化合物（Ｖ）にパラジウム化合物を作用さ
せることを特徴とする５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）
の製造方法、（６）７−ヒドロキシ−５−エン化合物
（ＩＶ）、および（７）１，２−エポキシ化合物（Ｉ）
を還元することを特徴とする７−ヒドロキシ−５−エン
化合物（ＩＶ）の製造方法を提供することにより達成さ
れる。(Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above, and R ⁴ represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group.)
-Abbreviated as -ene compound (V)), and a palladium compound is allowed to act on the obtained 5-ene compound (V), a method for producing a 5,7-diene compound (III), (5) The 5-ene compound (V) is obtained by protecting the hydroxyl group at the 7-position of the 7-hydroxy-5-ene compound (IV) with an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and the resulting 5-ene compound (V) is treated with palladium. 5,7-diene compound (III) characterized by allowing a compound to act
(6) 7-hydroxy-5-ene compound (IV) and (7) 1,2-epoxy compound (I)
Is achieved by providing a method for producing a 7-hydroxy-5-ene compound (IV), characterized by reducing

【００１５】[0015]

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ^１およびＲ^３が
表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として通
常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチ
ルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシ
メチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキ
シ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（ア
ルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テト
ラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル
基；ｔ-ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラ
メトキシベンジル基などのアラルキル基；アリル基、プ
ロペニル基などのアルケニル基；パラメトキシフェニル
基などのアリール基；アセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基；メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオ
キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、
ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニ
ル基、ｔ-ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシ
カルボニル基などを挙げることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above general formula, the protecting group for a hydroxyl group represented by R ¹ and R ³ is not particularly limited as long as it is a protecting group generally known as a protecting group for a hydroxyl group. Trisubstituted silyl groups such as triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group; methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 1- (ethoxy) ethyl group, methoxyisopropyl group 1- (alkoxy) alkyl group; 2-oxacycloalkyl group such as tetrahydrofuranyl group and tetrahydropyranyl group; alkyl group such as t-butyl group; aralkyl group such as benzyl group and paramethoxybenzyl group; An alkenyl group such as a propenyl group; an aryl group such as a paramethoxyphenyl group; Cetyl group, trifluoroacetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an acyl group such as a methyl benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyl group, an isopropyloxycarbonyl group,
Examples thereof include an alkoxycarbonyl group such as a butyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, and a t-butyloxycarbonyl group.

【００１６】Ｘが表すハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。The halogen atom represented by X includes a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

【００１７】Ｒ^２およびＲ^４が表すアシル基としては、
例えばアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メ
チルベンゾイル基などが挙げられ、アルコキシカルボニ
ル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロ
ピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、
イソブチルオキシカルボニル基、ｔ-ブチルオキシカル
ボニル基などが挙げられる。The acyl groups represented by R ² and R ⁴ include:
For example, acetyl group, trifluoroacetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, benzoyl group, methylbenzoyl group and the like.Examples of the alkoxycarbonyl group include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, isopropyl Oxycarbonyl group, butyloxycarbonyl group,
Examples thereof include an isobutyloxycarbonyl group and a t-butyloxycarbonyl group.

【００１８】以下、各工程について説明する。Hereinafter, each step will be described.

【００１９】工程Ａ：１，２−エポキシ化合物（Ｉ）に
パラジウム化合物を作用させることによる１，２−エポ
キシ−５，７−ジエン化合物（ＩＩ）の製造Step A: Production of 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II) by allowing a palladium compound to act on 1,2-epoxy compound (I)

【００２０】パラジウム化合物としては、０価パラジウ
ム化合物または２価パラジウム化合物のいずれも用いる
ことができるが、例えばトリス（ジベンジリデンアセト
ン）２パラジウム（クロロホルム）、酢酸パラジウム、
硝酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（アセチルアセ
トナト）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムなどが挙げられ、特にトリス（ジベン
ジリデンアセトン）２パラジウム（クロロホルム）が好
ましい。パラジウム化合物の使用量に特に制限はない
が、通常、１，２−エポキシ化合物（Ｉ）１モルに対し
て０．０１〜１モルの範囲が好ましい。As the palladium compound, either a zero-valent palladium compound or a divalent palladium compound can be used. For example, tris (dibenzylideneacetone) 2palladium (chloroform), palladium acetate,
Palladium nitrate, palladium chloride, bis (acetylacetonato) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like are mentioned, and tris (dibenzylideneacetone) 2palladium (chloroform) is particularly preferred. The amount of the palladium compound used is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 0.01 to 1 mol per 1 mol of the 1,2-epoxy compound (I).

【００２１】パラジウム化合物は安定化のため３級ホス
フィン化合物と併用するのが好ましい。かかる３級ホス
フィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリストリルホスフィンなどのトリアリールホスフ
ィン；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロ
アルキルホスフィン；トリブチルホスフィン、トリイソ
ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの
トリアルキルホスフィン；ジフェニルホスフィノエタ
ン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフ
ィノブタンなどの２座配位ホスフィンなどが挙げられる
が、特にトリブチルホスフィンが好ましい。３級ホスフ
ィン化合物を併用させる場合、その使用量はパラジウム
化合物１モルに対して１〜２０モルの範囲が特に好まし
い。The palladium compound is preferably used in combination with a tertiary phosphine compound for stabilization. Such tertiary phosphine compounds include, for example, triarylphosphines such as triphenylphosphine and tristriphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; trialkylphosphines such as tributylphosphine, triisobutylphosphine and tri-t-butylphosphine. Bidentate phosphines such as diphenylphosphinoethane, diphenylphosphinopropane and diphenylphosphinobutane; and the like, with tributylphosphine being particularly preferred. When a tertiary phosphine compound is used in combination, the use amount is particularly preferably in the range of 1 to 20 mol per 1 mol of the palladium compound.

【００２２】反応に際しては、副反応を抑制する観点か
ら、塩基性物質を共存させることが好ましい。このよう
な塩基性物質としては、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどの脂肪族または芳香族
アミンが挙げられ、これらの中でもトリエチルアミンが
特に好ましい。塩基性物質を共存させる場合、その使用
量は１，２−エポキシ化合物（Ｉ）１モルに対して１〜
１０モルの範囲が好ましい。At the time of the reaction, it is preferable to coexist a basic substance from the viewpoint of suppressing side reactions. Examples of such a basic substance include aliphatic or aromatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, among which triethylamine is particularly preferred. When a basic substance is allowed to coexist, the amount of the basic substance is 1 to 1 mol of the 1,2-epoxy compound (I).
A range of 10 moles is preferred.

【００２３】反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。
使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスル
ホキシドなどが挙げられる。溶媒の使用量は、１，２−
エポキシ化合物（Ｉ）に対して５〜５００倍重量の範囲
が好ましい。The reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
Examples of the solvent used include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide, N, N
Amides such as N-dimethylacetamide; dimethylsulfoxide; The amount of the solvent used is 1,2-
The weight is preferably in the range of 5 to 500 times the weight of the epoxy compound (I).

【００２４】反応温度は−７０〜２００℃の範囲が好ま
しく、０〜１５０℃の範囲がより好ましい。The reaction temperature is preferably in the range of -70 to 200 ° C, more preferably in the range of 0 to 150 ° C.

【００２５】反応は、アルゴンまたは窒素などの不活性
ガス雰囲気下、室温でパラジウム化合物、３級ホスフィ
ン化合物および溶媒を混合し、必要に応じて塩基性物質
を加えた後、この溶液に１，２−エポキシ化合物（Ｉ）
を添加し、所定温度として行うのが好ましい。In the reaction, a palladium compound, a tertiary phosphine compound and a solvent are mixed at room temperature under an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, and a basic substance is added if necessary. -Epoxy compound (I)
At a predetermined temperature.

【００２６】このようにして得られた１，２−エポキシ
−５，７−ジエン化合物（ＩＩ）の反応混合物からの単
離・精製は、通常の有機反応において用いられる単離・
精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混
合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧下に濃縮し
て得られる粗生成物を、再結晶・クロマトグラフィーな
どによって精製する。The 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II) thus obtained is isolated and purified from the reaction mixture by the isolation and purification used in ordinary organic reactions.
It can be performed in the same manner as the purification method. For example, the reaction mixture is filtered to remove insolubles, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, chromatography or the like.

【００２７】工程Ｂ：１，２−エポキシ−５，７−ジエ
ン化合物（ＩＩ）を還元することによる５，７−ジエン
化合物（ＩＩＩ）の製造Step B: Production of 5,7-diene compound (III) by reducing 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II)

【００２８】還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素
化アルミニウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水
素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリｓ
ｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムなどの金属水素化物錯体などが挙げられ
る。これらの中でも水素化アルミニウムリチウムが特に
好ましい。還元剤の使用量は１，２−エポキシ−５，７
−ジエン化合物（ＩＩ）１モルに対して１〜１０モルの
範囲が好ましい。As the reducing agent, sodium borohydride, calcium borohydride, lithium borohydride,
Zinc borohydride, lithium aluminum hydride, aluminum hydride, lithium triethylborohydride, trisec-butylborohydride, lithium s
Metal hydride complexes such as ec-butylboron potassium, diisobutylaluminum hydride, and sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride are included. Among these, lithium aluminum hydride is particularly preferred. The amount of the reducing agent used was 1,2-epoxy-5,7
-The range of 1 to 10 mol is preferable for 1 mol of the diene compound (II).

【００２９】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、還元剤の種類によっても
異なるが、例えばヘキサン、へプタン、オクタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；エタノー
ル、メタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテルが挙げられる。
溶媒の使用量は、１，２−エポキシ−５，７−ジエン化
合物（ＩＩ）に対して５〜２００重量倍の範囲が好まし
い。The reaction is preferably performed in the presence of a solvent. Solvents that can be used vary depending on the type of reducing agent, but include, for example, hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, benzene, toluene, and xylene; alcohols such as ethanol and methanol; diethyl ether;
Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like can be mentioned.
The use amount of the solvent is preferably in a range of 5 to 200 times by weight based on the 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II).

【００３０】反応温度は−７０〜２００℃の範囲が好ま
しく、−３０〜１００℃の範囲がより好ましい。The reaction temperature is preferably in the range of -70 to 200 ° C, more preferably in the range of -30 to 100 ° C.

【００３１】反応は、１，２−エポキシ−５，７−ジエ
ン化合物（ＩＩ）を溶媒と混合して所定温度とし、この
溶液に還元剤を添加することにより行うのが好ましい。The reaction is preferably carried out by mixing the 1,2-epoxy-5,7-diene compound (II) with a solvent to a predetermined temperature, and adding a reducing agent to this solution.

【００３２】このようにして得られた５，７−ジエン化
合物（ＩＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常
の有機反応において行われている単離・精製法と同様に
して行うことができる。例えば、反応混合物に水、硫酸
ナトリウム水溶液、希塩酸、酢酸水溶液またはメタノー
ルなどを加えて過剰の還元剤を分解し、必要に応じてさ
らに水で希釈した後、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出
し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得
られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り精製する。The thus obtained 5,7-diene compound (III) is isolated and purified from the reaction mixture in the same manner as in an ordinary organic reaction. Can be. For example, water, sodium sulfate aqueous solution, dilute hydrochloric acid, acetic acid aqueous solution or methanol or the like is added to the reaction mixture to decompose the excess reducing agent, further diluted with water as needed, and then extracted with an organic solvent such as ethyl acetate. The extract is washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and the like, and then concentrated. The obtained crude product is purified by recrystallization, chromatography and the like.

【００３３】工程Ｃ：１，２−エポキシ化合物（Ｉ）を
還元することによる７−ヒドロキシ−５−エン化合物
（ＩＶ）の製造Step C: Production of 7-hydroxy-5-ene compound (IV) by reducing 1,2-epoxy compound (I)

【００３４】本工程の反応は、上記した工程Ｂと同様に
して行うことができる。得られた７−ヒドロキシ−５−
エン化合物（ＩＶ）の反応混合物からの単離・精製は、
通常の有機反応において用いられる単離・精製法と同様
にして行うことができる。例えば、反応混合物に水、硫
酸ナトリウム水溶液、希塩酸、酢酸水溶液またはメタノ
ールなどを加えて過剰の還元剤を分解し、必要に応じて
さらに水で希釈した後、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽
出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して
得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製する。The reaction in this step can be carried out in the same manner as in the above step B. 7-Hydroxy-5 obtained
Isolation / purification of the ene compound (IV) from the reaction mixture
It can be carried out in the same manner as in the isolation / purification method used in ordinary organic reactions. For example, water, sodium sulfate aqueous solution, dilute hydrochloric acid, acetic acid aqueous solution or methanol or the like is added to the reaction mixture to decompose the excess reducing agent, further diluted with water as needed, and then extracted with an organic solvent such as ethyl acetate. The extract is washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and the like, and then concentrated. The obtained crude product is purified by recrystallization, chromatography and the like.

【００３５】工程Ｄ：７−ヒドロキシ−５−エン化合物
（ＩＶ）の７位の水酸基をアシル基またはアルコキシカ
ルボニル基により保護することによる５−エン化合物
（Ｖ）の製造Step D: Preparation of 5-ene compound (V) by protecting the 7-hydroxyl group of 7-hydroxy-5-ene compound (IV) with an acyl group or an alkoxycarbonyl group

【００３６】７位の水酸基のアシル基またはアルコキシ
カルボニル基による保護は、通常水酸基を保護するに際
して行われる方法と同様の方法で行うことができる。例
えば、水酸基の保護基としてアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基を保護基とす
る場合、反応は無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの
カルボン酸無水物または塩化ベンゾイルなどのカルボン
酸ハロゲン化物を、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下に７−ヒドロキシ−５−エン化合物（Ｉ
Ｖ）と反応させることにより行う。また、水酸基の保護
基としてメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基を保護基とする場合、反
応はクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどのクロロ
炭酸エステルをピリジン、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下に７−ヒドロキシ−５−エン化合物（ＩＶ）と
反応させることにより行う。The protection of the hydroxyl group at the 7-position with an acyl group or an alkoxycarbonyl group can be carried out in the same manner as the method usually carried out for protecting a hydroxyl group. For example, when an acyl group such as an acetyl group, a trifluoroacetyl group, or a benzoyl group is used as a protecting group for a hydroxyl group, the reaction is performed using a carboxylic anhydride such as acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride or a carboxylic acid such as benzoyl chloride. The halide is reacted with a 7-hydroxy-5-ene compound (I) in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
V). When an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is used as a protecting group for a hydroxyl group, the reaction is performed using a chlorocarbonate such as methyl chlorocarbonate or ethyl chlorocarbonate in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. To a 7-hydroxy-5-ene compound (IV).

【００３７】工程Ｅ：５−エン化合物（Ｖ）にパラジウ
ム化合物を作用させることによる５，７−ジエン化合物
（ＩＩＩ）の製造Step E: Production of 5,7-diene compound (III) by reacting palladium compound with 5-ene compound (V)

【００３８】本工程の反応は、上記した工程Ａと同様に
して行うことができる。得られた５，７−ジエン化合物
（ＩＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有
機反応において用いられる単離・精製法と同様にして行
うことができる。例えば、反応混合物を濾過して不溶物
を除去し、濾液を減圧下に濃縮して得られる粗生成物
を、再結晶・クロマトグラフィーなどによって精製す
る。The reaction of this step can be carried out in the same manner as in the above step A. Isolation and purification of the obtained 5,7-diene compound (III) from the reaction mixture can be performed in the same manner as the isolation and purification method used in a usual organic reaction. For example, the reaction mixture is filtered to remove insolubles, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, chromatography or the like.

【００３９】５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）は、例え
ば次に示したスキームにより１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ_３に変換することができる。The 5,7-diene compound (III) can be converted to 1α-hydroxyvitamin D ₃ by the following scheme, for example.

【００４０】[0040]

【化２２】 Embedded image

【００４１】すなわち、５，７−ジエン化合物（ＩＩ
Ｉ）の１位の水酸基を保護し、次いで２１位をヨウ素に
置換し、リチウムジイソアミル銅を作用させた後に水酸
基の保護基の脱保護を行うことで、一般式（ＶＩ）で示
される１α−ヒドロキシプロビタミンＤ_３が得られる。
この１α−ヒドロキシプロビタミンＤ_３は、紫外線を照
射した後、熱異性化することにより１α−ヒドロキシビ
タミンＤ_３に変換できる。That is, the 5,7-diene compound (II
By protecting the hydroxyl group at the 1-position of I), then substituting iodine at the 21-position, and reacting with lithium diisoamyl copper, the protecting group of the hydroxyl group is deprotected to give 1α represented by the general formula (VI). - hydroxy provitamin _{D 3} is obtained.
The 1α- hydroxy provitamin D _3, after irradiation of ultraviolet rays, can be converted by heat isomerization 1α- hydroxyvitamin D _3.

【００４２】なお、本発明で原料として使用する１，２
−エポキシ化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法によって
調製することができる（参考例１〜５参照）。It should be noted that 1,2 used as a raw material in the present invention
-The epoxy compound (I) can be prepared, for example, by the following method (see Reference Examples 1 to 5).

【００４３】[0043]

【化２３】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記定義のとおりであ
る。）Embedded image (In the formula, R ¹ , R ² and X are as defined above.)

【００４４】[0044]

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定
されるものではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.

【００４５】参考例１ （７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨード−２
０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン１
５．０ｇを塩化メチレン３００ｍｌに溶解し、アセトン
３００ｍｌを加えた。この溶液を氷冷し、酸化剤とし
て、三酸化クロム１０ｇと濃硫酸１１ｍｌを水５０ｍｌ
に溶かして調製した溶液（Jones試薬）を反応液が橙黄
色を呈するまで注意深く加えた（添加量３３．２ｇ）。
反応液をさらに１時間氷冷下で撹拌した後、反応液の橙
黄色が消えるまで反応液にイソプロパノールを加え（添
加量２５ｍｌ）、残存する酸化剤を分解した。混合液中
の不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，７−ジオ
ン１０．６ｇを得た（収率７１％）。Reference Example 1 (7α, 20S) -7-hydroxy-21-iodo-2
0-methyl-pregna-1,4-dien-3-one 1
5.0 g was dissolved in 300 ml of methylene chloride, and 300 ml of acetone was added. This solution was cooled on ice, and 10 g of chromium trioxide and 11 ml of concentrated sulfuric acid were added as oxidizing agents to 50 ml of water.
(Jones reagent) was carefully added until the reaction solution turned orange-yellow (addition amount: 33.2 g).
After the reaction solution was further stirred for 1 hour under ice-cooling, isopropanol was added to the reaction solution until the orange-yellow color of the reaction solution disappeared (addition amount: 25 ml) to decompose the remaining oxidizing agent. The insolubles in the mixture were filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography, (20S) -21-iodo-
10.6 g of 20-methylpregna-1,4-diene-3,7-dione was obtained (yield 71%).

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７８（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２
６（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．
４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl ₃ , TMS, ppm) δ: 0.78 (s, 3
H), 1.04 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.2
6 (s, 3H), 3.13-3.18 (dd, J = 9.
4,4.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.4)
Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.4, 2.0H)
z, 1H), 3.58 (dd, J = 13.4, 2.0H
z, 1H), 6.07 (dd, J = 2.0, 2.0H
z, 1H), 6.29 (dd, J = 9.9, 2.0H
z, 1H), 7.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H)

【００４７】参考例２ 参考例１の方法で得られた（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，７−ジオ
ン１．０ｇを酢酸イソプロペニル１３ｍｌおよび酢酸ブ
チル１３ｍｌに懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸
１．５ｇを加え、３時間還流した。反応混合物を水２５
ｍｌにあけ、酢酸エチル２５ｍｌで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して
（２０Ｓ）−３，７−ジアセチルオキシ−２１−ヨード
−２０−メチルプレグナ−１，３，５，７−テトラエン
の粗生成物１．５ｇを得た。得られた粗（２０Ｓ）−
３，７−ジアセチルオキシ−２１−ヨード−２０−メチ
ルプレグナ−１，３，５，７−テトラエンをエタノール
８ｍｌとテトラヒドロフラン８ｍｌの混合溶媒に溶解さ
せ、この溶液に水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロ
フラン溶液（約１Ｍ，７ｍｌ）を０℃で数回に分けて加
え、その後、氷冷下で１７時間撹拌した。反応液を室温
とし、さらに水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロフ
ラン溶液（約１Ｍ，３ｍｌ）を加えた後、室温で６時間
撹拌した。この反応混合物に５０％酢酸水溶液５０ｍｌ
を氷冷下に加えて過剰の水素化ホウ素カルシウムを分解
した後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、（３β，２０Ｓ）−３，７−ジ
ヒドロキシ−２１−ヨード−２０−メチルプレグナ−
１，５−ジエンの２種のジアステレオマーとして、下記
の物性を有するジアステレオマーＡ（以下、単にジアス
テレオマーＡと称する）を０．４ｇおよび下記の物性を
有するジアステレオマーＢ（以下、単にジアステレオマ
ーＢと称する）を０．１ｇ得た（両者を合わせた収率５
０％）。Reference Example 2 (20S) -21-iodo- obtained by the method of Reference Example 1.
After 1.0 g of 20-methylpregna-1,4-diene-3,7-dione was suspended in 13 ml of isopropenyl acetate and 13 ml of butyl acetate, 1.5 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture is
The mixture was poured into 25 ml, and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (20S) -3,7-diacetyloxy-21-iodo-20-methylpregna-1. 1.5 g of a crude product of 3,3,5,7-tetraene was obtained. Obtained crude (20S)-
3,7-Diacetyloxy-21-iodo-20-methylpregna-1,3,5,7-tetraene is dissolved in a mixed solvent of 8 ml of ethanol and 8 ml of tetrahydrofuran, and a calcium borohydride solution in tetrahydrofuran (about 1 M) is added to this solution. , 7 ml) was added in several portions at 0 ° C., and the mixture was stirred under ice-cooling for 17 hours. The reaction solution was brought to room temperature, a tetrahydrofuran solution of calcium borohydride (about 1M, 3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 50 ml of 50% acetic acid aqueous solution was added to the reaction mixture.
Was added under ice-cooling to decompose excess calcium borohydride, followed by extraction with 50 ml of ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (3β, 20S) -3,7-dihydroxy-21-iodo-20-methylpregna-
As the two diastereomers of 1,5-diene, 0.4 g of diastereomer A having the following physical properties (hereinafter simply referred to as diastereomer A) and diastereomer B having the following physical properties (hereinafter, referred to as diastereomer B) , Simply referred to as diastereomer B) (a combined yield of 5).
0%).

【００４８】ジアステレオマーＡ^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０４
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３
Ｈ），２．２８−２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，
９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝
１２．４，５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．９，３．７，２．５，１Ｈ），４．２５
（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９，２．０，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）Diastereomer A ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
TMS, ppm) δ: 0.76 (s, 3H), 1.04
(D, J = 5.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 3
H), 2.28-2.36 (ddd, J = 11.6,
9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J =
12.4, 5.9, 1.7 Hz, 1H), 3.18 (d
d, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.33 (d
d, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (dd
d, J = 9.9, 3.7, 2.5, 1H), 4.25
(Dddd, J = 9.9, 5.9, 2.0, 2.0H
z, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.58
(Dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.74
(Dd, J = 10.4, 2.0Hz, 1H)

【００４９】ジアステレオマーＢ^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０３
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．１５−３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，
１．７Ｈｚ，１Ｈ）Diastereomeric B ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
TMS, ppm) δ: 0.76 (s, 3H), 1.03
(D, J = 5.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3
H), 2.63 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1
H), 3.15-3.21 (dd, J = 10.1,5.
1 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 10.1, 2.
5Hz, 1H), 3.90 (br d, J = 7.1H)
z, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 5.2
5 (br s, 1H), 5.55 (dd, J = 9.9,
1.7 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J = 9.9,
1.7Hz, 1H)

【００５０】参考例３ 参考例２の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３，７−
ジヒドロキシ−２１−ヨード−２０−メチルプレグナ−
１，５−ジエンのジアステレオマーＡ３．３ｇをジメチ
ルホルムアミド３０ｍｌに溶解させ、イミダゾール１．
１ｇと塩化リチウム３．１ｇを加えた。この溶液を氷冷
してｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．４ｇを加え
た後、室温に戻して２時間撹拌した。反応混合物を冷却
した１Ｎ塩酸水溶液３０ｍｌにあけ、酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２１−クロロ−７−ヒドロキシ−２０−メチルプレ
グナ−１，５−ジエン１．６ｇを得た（収率４６％）。Reference Example 3 (3β, 20S) -3,7- obtained by the method of Reference Example 2.
Dihydroxy-21-iodo-20-methylpregna-
3.3 g of diastereomer A of 1,5-diene was dissolved in 30 ml of dimethylformamide to give imidazole 1.
1 g and lithium chloride 3.1 g were added. This solution was ice-cooled, 2.4 g of t-butyldimethylsilyl chloride was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into a cooled 1N aqueous hydrochloric acid solution (30 ml), and ethyl acetate (30 ml) was added.
Extracted with l. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography,
1.6 g of (3β, 20S) -3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-7-hydroxy-20-methylpregna-1,5-diene was obtained (yield 46%).

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０８５（ｓ，６Ｈ），
０．７３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３
Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３
（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，
１．７Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl ₃ , ppm) δ: 0.085 (s, 6H),
0.73 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.1
1 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (s, 3
H), 2.29-2.43 (m, 2H), 3.45 (d
d, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (d
d, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (b
r dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.23
(Ddd, J = 8.9, 6.9, 1.7 Hz, 1H),
5.36 (br s, 1H), 5.50 (d, J = 1
0.4 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 10.4,
1.7Hz, 1H)

【００５２】参考例４ 参考例３の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２０−メチルプレグナ−１，５−ジエン２．２
ｇをピリジン１０ｍｌおよび無水酢酸２．３ｍｌに溶解
させて氷冷し、ジメチルアミノピリジン０．６ｇを加
え、その後、室温に戻して１２時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル１０ｍｌで希釈した後、３Ｎ塩酸水溶液１０
ｍｌにあけた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−２０−メチル
プレグナ−１，５−ジエン２．１ｇを得た（収率８６
％）。Reference Example 4 (3β, 20S) -3-t- obtained by the method of Reference Example 3.
Butyldimethylsilyloxy-21-chloro-7-hydroxy-20-methylpregna-1,5-diene 2.2
g was dissolved in 10 ml of pyridine and 2.3 ml of acetic anhydride, cooled with ice, 0.6 g of dimethylaminopyridine was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 12 hours. After diluting the reaction solution with 10 ml of ethyl acetate, 3N aqueous hydrochloric acid solution 10
Drain into ml. The organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography,
2.1 g of (3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-20-methylpregna-1,5-diene was obtained (yield 86).
%).

【００５３】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０７１（ｓ，３Ｈ），
０．０７６（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．
８９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），
２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ
＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ
＝１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，
Ｊ＝８．９，６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３
（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ） ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl ₃ , ppm) δ: 0.071 (s, 3H),
0.076 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.
89 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),
2.27-1.41 (m, 2H), 3.41 (dd, J
= 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J
= 10.6, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (ddd,
J = 8.9, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 5.03
(Ddd, J = 8.4, 1.5, 1.5 Hz, 1H),
5.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.51
(D, J = 10.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J
= 10.4, 2.0Hz, 1H)

【００５４】参考例５ 参考例４の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−２０−メチルプレグナ−１，５−ジエン
１．３ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解して氷冷し、ｍ
−クロロ過安息香酸０．９ｇを加えた後、室温で４８時
間撹拌した。この反応混合物を冷却した１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液５０ｍｌにあけ、酢酸エチル５０ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、（１
α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−１，
２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エン（一般
式（Ｉ）の化合物）、（１β，２β，３β，２０Ｓ）−
７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチル
プレグナ−５−エン（一般式（Ｉ）の化合物）および副
生成物として（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン、（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エンの４種類の化合物の混合物（モル比で４３：
９：１９：２９）０．５２ｇを得た（（３β，２０Ｓ）
−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチ
ルプレグナ−５−エンの収率２０％）。Reference Example 5 (3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2 obtained by the method of Reference Example 4.
1.3 g of 1-chloro-20-methylpregna-1,5-diene was dissolved in 50 ml of methylene chloride and cooled with ice.
After adding 0.9 g of -chloroperbenzoic acid, the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was poured into a cooled 10% aqueous sodium thiosulfate solution (50 ml), and ethyl acetate (50 ml).
Extracted. The extract is saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
The extract was successively washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography, (1)
α, 2α, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-
t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,
2-epoxy-20-methylpregna-5-ene (compound of general formula (I)), (1β, 2β, 3β, 20S)-
7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5-ene (compound of the general formula (I)) and (3β, 5α, 6α, 20S) -7-Acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2
1-chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-5-ene, (3β, 5β, 6β, 20S) -7-acetyloxy-3-tert-butyldimethylsilyloxy-2
A mixture of four compounds of 1-chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-5-ene (in a molar ratio of 43:
9:19:29) 0.52 g ((3β, 20S))
-7-Acetyloxy-3-tert-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5-ene yield 20%).

【００５５】（１α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．１３−３．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−
３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，
７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）(1α, 2α, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2
1-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5-ene ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
ppm) [delta]: 0.04-0.13 (s, 3H), 0.0
4-0.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H),
0.86-0.94 (s, 9H), 1.07-1.17
(D, 3H), 1.17-1.28 (s, 3H), 2.
02 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.0 Hz, 1
H), 3.13-3.16 (d, J = 4.0 Hz, 1
H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.55-
3.61 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.4,
7.4 Hz, 1 H), 5.02 (br d, J = 8.4)
Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H)

【００５６】（１β，２β，３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１６（１Ｈ），３．
１３−３．１６（１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１
Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８−
３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６，１．９，１
Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１９
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）(1β, 2β, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2
1-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5-ene ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
ppm) [delta]: 0.04-0.13 (s, 3H), 0.0
4-0.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H),
0.86-0.94 (s, 9H), 1.07-1.17
(D, 3H), 1.17-1.28 (s, 3H), 2.
03 (s, 3H), 3.13-3.16 (1H), 3.
13-3.16 (1H), 3.34-3.44 (m, 1
H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.88-
3.94 (ddd, J = 11.9, 5.6, 1.9, 1
H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.19
(D, J = 2.2 Hz, 1H)

【００５７】（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．３４−
３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１
Ｈ），４．４９−４．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，
６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），(3β, 5α, 6α, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2
1-chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-5-ene ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
ppm) [delta]: 0.04-0.13 (s, 3H), 0.0
4-0.13 (s, 3H), 0.67 (s, 3H),
0.86-0.94 (s, 9H), 1.07-1.17
(D, 3H), 1.17-1.28 (s, 3H), 2.
07 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.34-
3.44 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1
H), 4.49-4.55 (br dd, J = 9.4,
6.4 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz,
1H), 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H),
5.79 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H),

【００５８】（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１６（１Ｈ），３．
３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１
（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝
１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝
９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，
２．０Ｈｚ，１Ｈ）(3β, 5β, 6β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-2
1-chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-5-ene ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ ,
ppm) [delta]: 0.04-0.13 (s, 3H), 0.0
4-0.13 (s, 3H), 0.68 (s, 3H),
0.86-0.94 (s, 9H), 1.07-1.17
(D, 3H), 1.17-1.28 (s, 3H), 2.
09 (s, 3H), 3.13-3.16 (1H), 3.
34-3.44 (m, 1H), 3.55-3.61
(M, 1H), 4.34-4.40 (br dd, J =
10.4, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J =
9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 1
0.4 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J = 10.4,
2.0Hz, 1H)

【００５９】実施例１ トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（クロ
ロホルム）４５ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解させた
後、トリブチルホスフィン９０μｌおよびトリエチルア
ミン０．１ｍｌを加えた。この溶液に、参考例５の方法
で得られた（１α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセチ
ルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−
５−エン、（１β，２β，３β，２０Ｓ）−７−アセチ
ルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−
５−エン、（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−アセチ
ルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ−
５−エン、（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−アセチ
ルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ−
５−エンの混合物（モル比で４３：９：１９：２９）
０．５２ｇをジオキサン９ｍｌに溶解させて得られた溶
液を加え、撹拌しながら２．５時間還流した。反応混合
物を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（１α，２α，３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−ク
ロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５，
７−ジエン（一般式（ＩＩ）の化合物）０．１２ｇを得
た（収率７０％）。Example 1 Tris (dibenzylideneacetone) 2 45 mg of palladium (chloroform) was dissolved in 5 ml of dioxane, and 90 μl of tributylphosphine and 0.1 ml of triethylamine were added. To this solution was added (1α, 2α, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21 obtained by the method of Reference Example 5.
-Chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-
5-ene, (1β, 2β, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21
-Chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-
5-ene, (3β, 5α, 6α, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21
-Chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-
5-ene, (3β, 5β, 6β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21
-Chloro-5,6-epoxy-20-methylpregna-
A mixture of 5-enes (43: 9: 19: 29 in molar ratio)
A solution obtained by dissolving 0.52 g in 9 ml of dioxane was added and refluxed for 2.5 hours with stirring. After cooling the reaction mixture, the insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography, (1α, 2α, 3β, 20
S) -3-tert-Butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5,
0.12 g of 7-diene (compound of the general formula (II)) was obtained (yield 70%).

【００６０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ^＋）MS (m / z): 477 (M ⁺ )

【００６１】実施例２ 実施例１で得られた（１α，２α，３β，２０Ｓ）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−
１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５，７−ジ
エン０．１２ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解して
氷冷し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフ
ラン溶液（１Ｍ、１．３ｍｌ）を滴下した。混合液を氷
冷下で２時間撹拌した後、昇温し、還流下で撹拌しなが
らさらに１時間反応させた。反応混合物に酢酸エチル５
ｍｌを加えて残存する水素化アルミニウムリチウムを分
解した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、（１α，３β，２０Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−１−ヒド
ロキシ−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン（一般
式（ＩＩＩ）の化合物）０．９６ｇを得た（収率８０
％）。Example 2 (1α, 2α, 3β, 20S) -3 obtained in Example 1
-T-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-
0.12 g of 1,2-epoxy-20-methylpregna-5,7-diene was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran, cooled with ice, and a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (1M, 1.3 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours under ice-cooling, then heated, and further reacted for 1 hour while stirring under reflux. Ethyl acetate 5 was added to the reaction mixture.
After adding remaining water to decompose the remaining lithium aluminum hydride, 1 ml of a saturated aqueous sodium sulfate solution was added, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography, (1α, 3β, 20S) -3-t-
0.96 g of butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1-hydroxy-20-methylpregna-5,7-diene (compound of the general formula (III)) was obtained (yield: 80).
%).

【００６２】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）MS (m / z): 479 (M +)

【００６３】実施例３ 参考例５の方法で得られた（１α，２α，３β，２０
Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−
メチルプレグナ−５−エン、（１β，２β，３β，２０
Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−
メチルプレグナ−５−エン、（３β，５α，６α，２０
Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−
メチルプレグナ−５−エン、（５β，６β，３β，２０
Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−
メチルプレグナ−５−エンの混合物（モル比で４３：
９：１９：２９）０．２２ｇをテトラヒドロフラン４ｍ
ｌに溶解して氷冷し、水素化アルミニウムリチウムのテ
トラヒドロフラン溶液（１Ｍ，０．８ｍｌ）を滴下し
た。混合液を氷冷下で２時間撹拌した後、昇温し、撹拌
しながらさらに還流下で３０分間反応させた。反応混合
物に酢酸エチル５ｍｌを加えて残存する水素化アルミニ
ウムリチウムを分解した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液
１ｍｌを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、（１α，３β，２
０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−
クロロ−１，７−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン（一般式（ＩＶ）の化合物）０．０６ｇを得
た（（１α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロ
ロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エ
ンを基準とした収率：７０％）。Example 3 (1α, 2α, 3β, 20) obtained by the method of Reference Example 5
S) -7-Acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-
Methylpregna-5-ene, (1β, 2β, 3β, 20
S) -7-Acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-
Methylpregna-5-ene, (3β, 5α, 6α, 20
S) -7-Acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-5,6-epoxy-20-
Methylpregna-5-ene, (5β, 6β, 3β, 20
S) -7-Acetyloxy-3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-5,6-epoxy-20-
A mixture of methylpregna-5-ene (43: molar ratio:
9:19:29) 0.22 g of tetrahydrofuran 4 m
and cooled with ice, and a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (1M, 0.8 ml) was added dropwise. The mixture was stirred under ice cooling for 2 hours, then heated, and further reacted under reflux with stirring for 30 minutes. After the remaining lithium lithium hydride was decomposed by adding 5 ml of ethyl acetate to the reaction mixture, 1 ml of a saturated aqueous solution of sodium sulfate was added, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography, (1α, 3β, 2
0S) -3-t-Butyldimethylsilyloxy-21-
0.06 g of chloro-1,7-dihydroxy-20-methylpregna-5-ene (compound of general formula (IV)) was obtained ((1α, 2α, 3β, 20S) -7-acetyloxy-3-t-). Yield based on butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,2-epoxy-20-methylpregna-5-ene: 70%).

【００６４】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０６３（ｓ，６Ｈ），
０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０
５（ｓ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．８３−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．
４６（ｓ，１Ｈ）The ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl ₃ , ppm) δ: 0.063 (s, 6H),
0.71 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.0
5 (s, 3H) 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3
H), 2.29-2.38 (m, 2H), 3.44 (d
d, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.59 (d
d, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H) 3.83 (br
s, 1H), 3.83-4.03 (m, 2H), 5.
46 (s, 1H)

【００６５】実施例４ 実施例３で得られた（１α，３β，２０Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−１，７−
ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−５−エン０．０
６ｇを塩化メチレン１ｍｌおよびピリジン０．１ｍｌに
溶解させた後、氷冷し、この溶液に無水トリフルオロ酢
酸０．３ｍｌおよびジメチルアミノピリジン３ｍｇを加
え、氷冷下で１時間撹拌した後、さらに室温で１時間撹
拌した。反応混合物を氷水２ｍｌにあけ、エーテル３ｍ
ｌで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、（１α，３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−１，７−ビス
（トリフルオロアセチルオキシ）−２０−メチルプレグ
ナ−５−エン（一般式（Ｖ）の化合物）０．０６ｇを得
た（収率７２％）。Example 4 (1α, 3β, 20S) -3-t- obtained in Example 3
Butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,7-
Dihydroxy-20-methylpregna-5-ene 0.0
6 g was dissolved in methylene chloride (1 ml) and pyridine (0.1 ml), and the mixture was cooled with ice. To this solution was added trifluoroacetic anhydride (0.3 ml) and dimethylaminopyridine (3 mg). For 1 hour. The reaction mixture was poured into 2 ml of ice water and 3 m of ether was added.
Extracted with l. The extract was washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography. To give (1α, 3β, 20S) -3-t-butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,7-bis (trifluoroacetyloxy) -20-methylpregna-5-ene (compound of general formula (V) ) 0.06 g (72% yield).

【００６６】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０３（ｓ，３Ｈ），０．
０３（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８６
（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．７
Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．
４，７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）The ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl ₃ , ppm) δ: 0.03 (s, 3H), 0.
03 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.86
(S, 9H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.20 (s, 3H), 2.38 (d, J = 7.
9Hz, 1H) 3.42 (dd, J = 10.4, 5.7)
Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 2.5
Hz, 1H), 3.77-3.89 (ddt, J = 8.
4,7.9, 4.5 Hz, 1H), 5.20 (br
s, 1H), 5.20-5.23 (d, J = 8.4H
z, 1H), 5.38 (br s, 1H)

【００６７】実施例５ トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（クロ
ロホルム）４．３ｍｇをジオキサン２．８ｍｌに溶解さ
せた後、トリブチルホスフィンのジオキサン溶液（２ｖ
ｏｌ％）０．２ｍｌおよびトリエチルアミン０．３４ｍ
ｌを加えた。この溶液０．１４ｍｌを別のフラスコに秤
取し、続いて実施例４で得られた（１α，３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−ク
ロロ−１，７−ビス（トリフルオロアセチルオキシ）−
２０−メチルプレグナ−５−エン２９ｍｇをジオキサン
０．３ｍｌに溶解させて得られた溶液を加えた。反応混
合物を還流下で２．５時間撹拌した後、冷却し、減圧下
に濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、（１α，３β，２
０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−
クロロ−１−トリフルオロアセチルオキシ−２０−メチ
ルプレグナ−５，７−ジエン（一般式（ＩＩＩ）の化合
物）１５ｍｇを得た（収率６４％）。Example 5 After dissolving 4.3 mg of tris (dibenzylideneacetone) 2palladium (chloroform) in 2.8 ml of dioxane, a solution of tributylphosphine in dioxane (2 v
ol%) 0.2 ml and triethylamine 0.34 m
1 was added. 0.14 ml of this solution was weighed into another flask and subsequently obtained in Example 4 (1α, 3β, 20
S) -3-t-Butyldimethylsilyloxy-21-chloro-1,7-bis (trifluoroacetyloxy)-
A solution obtained by dissolving 29 mg of 20-methylpregna-5-ene in 0.3 ml of dioxane was added. The reaction mixture was stirred under reflux for 2.5 hours, cooled, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to give (1α, 3β, 2
0S) -3-t-Butyldimethylsilyloxy-21-
15 mg of chloro-1-trifluoroacetyloxy-20-methylpregna-5,7-diene (compound of the general formula (III)) was obtained (yield: 64%).

【００６８】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０３３−０．１００
（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．
８７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１１
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１−３．４５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４
−３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７
Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）The ¹ H-NMR spectrum (270 MHz,
CDCl _3, ppm) δ: 0.033-0.100
(M, 6H), 0.63 (s, 3H), 0.86-0.
87 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.11
(D, J = 7.4 Hz, 3H), 3.41-3.45
(Dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.54
-3.57 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1
H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.14 (b
rs, 1H), 5.41 (dd, J = 5.4, 2.7)
Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H)

【００６９】[0069]

【発明の効果】本発明によれば、種々のビタミンＤ誘導
体を製造するための中間体として有用なステロイド誘導
体の製造方法およびその中間体が提供される。According to the present invention, a method for producing a steroid derivative useful as an intermediate for producing various vitamin D derivatives and an intermediate thereof are provided.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１，２−エポキ
シ化合物にパラジウム化合物を作用させて一般式（Ｉ
Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりである。）で
示される１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物を
得、得られた１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物
を還元することを特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ^３
は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
５，７−ジエン化合物の製造方法。1. A compound of the general formula (I) (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
R ² represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
X represents a halogen atom. ) Is reacted with a palladium compound to give a compound of the general formula (I
I) (Wherein, R ¹ and X are as defined above), and the obtained 1,2-epoxy-5,7-diene compound is obtained. Having the general formula (III): (In the formula, ^{R 1} and X are as defined above, ^{R 3}
Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. )), A method for producing a 5,7-diene compound. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１，２−エポキ
シ−５，７−ジエン化合物を還元することを特徴とする
一般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ^３
は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
５，７−ジエン化合物の製造方法。2. A compound of the general formula (II) (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
X represents a halogen atom. Wherein the 1,2-epoxy-5,7-diene compound represented by the general formula (III) is reduced. (In the formula, ^{R 1} and X are as defined above, ^{R 3}
Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. )), A method for producing a 5,7-diene compound. 【請求項３】 一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１，２−エポキ
シ−５，７−ジエン化合物。3. A compound of the general formula (II) (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
X represents a halogen atom. ), A 1,2-epoxy-5,7-diene compound. 【請求項４】 一般式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１，２−エポキ
シ化合物を還元することにより、一般式（ＩＶ） 【化８】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ^３
は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
７−ヒドロキシ−５−エン化合物を得、得られた７−ヒ
ドロキシ−５−エン化合物の７位の水酸基をアシル基ま
たはアルコキシカルボニル基で保護することにより一般
式（Ｖ） 【化９】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義のとおりであ
り、Ｒ^４はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表
す。）で示される５−エン化合物を得、得られた５−エ
ン化合物にパラジウム化合物を作用させることを特徴と
する一般式（ＩＩＩ） 【化１０】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義のとおりであ
る。）で示される５，７−ジエン化合物の製造方法。4. A compound of the general formula (I) (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
R ² represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
X represents a halogen atom. )) To reduce the 1,2-epoxy compound represented by the general formula (IV): (In the formula, ^{R 1} and X are as defined above, ^{R 3}
Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. ) Is obtained, and the hydroxyl group at the 7-position of the obtained 7-hydroxy-5-ene compound is protected with an acyl group or an alkoxycarbonyl group to obtain a compound of the general formula (V). 9] (Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above, and R ⁴ represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group). General formula (III) characterized by reacting a palladium compound (Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above). 【請求項５】一般式（ＩＶ） 【化１１】 （式中、Ｒ^１およびＲ^３は水素原子または水酸基の保護
基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される７−
ヒドロキシ−５−エン化合物の７位の水酸基をアシル基
またはアルコキシカルボニル基で保護することにより一
般式（Ｖ） 【化１２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義のとおりであ
り、Ｒ^４はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表
す。）で示される５−エン化合物を得、得られた５−エ
ン化合物にパラジウム化合物を作用させることを特徴と
する一般式（ＩＩＩ） 【化１３】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは前記定義のとおりであ
る。）で示される５，７−ジエン化合物の製造方法。5. A compound of the general formula (IV) (Wherein, R ¹ and R ³ represent a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and X represents a halogen atom).
By protecting the hydroxyl group at the 7-position of the hydroxy-5-ene compound with an acyl group or an alkoxycarbonyl group, a compound represented by the general formula (V): (Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above, and R ⁴ represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group). General formula (III) characterized by reacting a palladium compound (Wherein R ¹ , R ³ and X are as defined above). 【請求項６】 一般式（ＩＶ） 【化１４】 （式中、Ｒ^１およびＲ^３は水素原子または水酸基の保護
基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される７−
ヒドロキシ−５−エン化合物。6. A compound of the general formula (IV) (Wherein, R ¹ and R ³ represent a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and X represents a halogen atom).
Hydroxy-5-ene compounds. 【請求項７】 一般式（Ｉ） 【化１５】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１，２−エポキ
シ化合物を還元することを特徴とする一般式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ^３
は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
７−ヒドロキシ−５−エン化合物の製造方法。7. A compound of the general formula (I) (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group,
R ² represents an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
X represents a halogen atom. Wherein the 1,2-epoxy compound represented by the general formula (IV) is reduced: (In the formula, ^{R 1} and X are as defined above, ^{R 3}
Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. A method for producing a 7-hydroxy-5-ene compound represented by the formula: