JP2000351729A

JP2000351729A - トロンボキサンａ２受容体拮抗剤の経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP2000351729A
Application number: JP11161586A
Authority: JP
Inventors: Yoshitaka Nishihara; 義孝西原; Koichiro Hirano; 耕一郎平野
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2000-12-19

Abstract

(57)【要約】【課題】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有する
製剤の血中濃度を持続させ、副作用の軽減を図り、その
適応疾患を拡大する。【解決手段】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有
する経皮吸収製剤を開発し、血中濃度を維持し、副作用
の軽減を図り、その適応疾患の拡大が可能な製剤を見出
した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、トロンボキサンＡ
₂受容体拮抗剤を含有する経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来技術】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤は、血小
板凝集抑制作用、血栓形成抑制作用等の作用を有し、ア
レルギー性鼻炎治療剤、喘息治療剤、抗血栓剤、または
心筋梗塞治療剤として有用である。その製剤としては、
一般的に経口製剤、注射製剤等が考えられている。一般
的に経口製剤では投与後に血中濃度の急激な立ち上がり
が見られる。その血中濃度の急激な立ち上がりにより、
副作用の出現等が考えられる。また、胃腸障害等の副作
用も考えれられる。また、肝初回通過効果のため、血中
濃度の維持も困難である。また、注射製剤では、投与直
後に最高血中濃度を示し、速やかに薬剤が血中から消失
してしまう。現在、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤
を、外用製剤、経皮吸収製剤とした例は知られていな
い。

【０００３】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤として、
(5Z)-7-[3-エンド-[(フェニルスルホニル)アミノ]ビシ
クロ[2.2.1]ヘプト-2-エキソ-イル]ヘプテン酸が知られ
ている（特公平５−７９０６０）。前記化合物に関し
て、経口製剤、注射製剤以外の製剤例として、化合物を
リピッドマイクロスフェアーとして含有する局所用気管
支疾患治療剤が開示されている（特開平５−７０３４
６）。

【０００４】一方、プロスタグランジンＥ₁誘導体は軟
膏剤として販売されているが、その作用はトロンボキサ
ンＡ₂受容体拮抗剤とは異なる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】トロンボキサンＡ₂受
容体拮抗剤の血中濃度を維持し、副作用の軽減を図り、
その適応疾患を拡大する製剤を開発する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決のため、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有
する経皮吸収製剤を開発し、血中濃度を維持し、副作用
の軽減を図り、その適応疾患の拡大が可能な製剤を見出
した。

【０００７】すなわち、本発明は、１）トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有することを
特徴とする経皮吸収製剤。２）トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤が、式Ｉ：

【化２】で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物であ
る上記１）記載の経皮吸収製剤。３）水性基剤を用いて調製した上記１）または２）に記
載された経皮吸収製剤。４）水性基剤として、低級アルコール、ポリオール、お
よび精製水を含む上記３）記載の経皮吸収製剤。５）水性基剤として、イソプロパノール、プロピレング
リコール、および精製水を含む上記３）記載の経皮吸収
製剤。６）油性基剤を用いて調製した上記１）または２）に記
載された経皮吸収製剤。７）油性基剤として、親油性アルコールおよび高級脂肪
酸エステルを含む上記６）記載の経皮吸収製剤。８）油性基剤として、ベンジルアルコール、およびイソ
プロピルミリステートを含む上記６）記載の経皮吸収製
剤。９）創傷治療用、アレルギー性鼻炎治療用、喘息治療
用、抗血栓用、または心筋梗塞治療用である上記１）〜
８）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。に関する。

【０００８】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤として
は、ラマトロバン（Bay-u-3405, (+)-9-(2-カルボキシ
エチル)-3(R)-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)-1,
2,3,4-テトラヒドロカルバゾール, WO97/44031）、セラ
ベナスト（()-7-(3,5,6-トリメチル-1,4-ベンゾキノン-
2-イル)-7-フェニルヘプタノイックアシッド）、式
（Ｉ）：

【化３】で示される化合物（(5Z)-7-[3-エンド-[(フェニルスル
ホニル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エキソ-イル]
ヘプテン酸、化合物（Ｉ））等が挙げられる。

【０００９】化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、リジン塩等が挙げられ
る。特に、カルシウム塩が好ましい。化合物（Ｉ）の塩
の水和物としては、1/2 カルシウム塩 1 水和物が好ま
しい。

【００１０】基剤としては、水性基剤および油性基剤が
挙げられる。水性基剤としては、低級アルコール、ポリ
オール、および精製水が挙げられる。油性基剤として
は、親油性アルコールおよび高級脂肪酸エステルが挙げ
られる。

【００１１】本発明製剤に使用する低級アルコール、ポ
リオール、親油性アルコールおよび高級脂肪酸エステル
は、第十二改正日本薬局方、化粧品原料基準等に記載さ
れているものを使用すればいい。

【００１２】本発明製剤に使用する「低級アルコール」
とは、炭素数１〜４の低級アルコールを意味し、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール等が挙げられる。特にイソプロパノールが好まし
い。

【００１３】基剤中の低級アルコールの配合量はトロン
ボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）の種類、濃度または
添加量、低級アルコールの種類等により適宜変更可能で
あるが、基剤全量に対して5〜50重量％、好ましくは5〜
30重量％、さらに好ましくは5〜15重量％である。これ
以上の量を配合すると皮膚刺激が強くなり、経皮吸収製
剤としてこのましくない。低級アルコールは、主薬の吸
収を促進するために用いられるが、これ以下の量であれ
ば体内への吸収率が低くなり、適切な薬理効果が得られ
ない。

【００１４】本発明製剤に使用する「ポリオール」と
は、２以上の水酸基を有するアルコールを意味し、例え
ば、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、
ブチレングリコール等が挙げられる。特にプロピレング
リコールが好ましい。

【００１５】基剤中のポリオールの配合量はトロンボキ
サンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）の種類、濃度または添加
量、ポリオールの種類等により適宜変更可能であるが、
基剤全量に対して2〜20重量％、好ましくは2〜15重量
％、さらに好ましくは2〜10重量％である。ポリオール
は、主薬の吸収を促進するために用いられるが、これ以
下の量であれば体内への吸収率が低くなり、適切な薬理
効果が得られない。また、これ以上の量を配合すると皮
膚刺激が強くなり、使用感も悪くなる。

【００１６】精製水の配合量は、トロンボキサンＡ₂受
容体拮抗剤（主薬）の種類、濃度または添加量等により
適宜変更可能である。精製水は基剤全量に対し20〜95重
量％、好ましくは30〜90重量％、さらに好ましくは50〜
90重量％の割合で配合すればよい。

【００１７】本発明製剤に使用する「親油性アルコー
ル」とは、炭素数６以上の親油性の高いアルコールを意
味し、例えば、ベンジルアルコール、ラウリルアルコー
ル、オレイルアルコール、2-オクチルドデカノール、フ
ェニルエチルアルコール等が挙げられる。特にベンジル
アルコールが好ましい。

【００１８】基剤中の親油性アルコールの配合量はトロ
ンボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）の種類、濃度また
は添加量、親油性アルコールの種類等により適宜変更可
能であるが、基剤全量に対して1〜20重量％、好ましく
は2〜10重量％、さらに好ましくは2〜8重量％である。

【００１９】本発明製剤に使用する「高級脂肪酸エステ
ル」とは、炭素数１０以上の高級脂肪酸のエステルを意
味する。エステルは、炭素数１〜２０の直鎖状または分
枝状のアルキルエステルを意味する。例えば、イソプロ
ピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、ステア
リン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸セチル等
が挙げられる。特にイソプロピルミリステートが好まし
い。

【００２０】高級脂肪酸エステルの配合量は、トロンボ
キサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）の種類、濃度または添
加量等により適宜変更可能である。高級脂肪酸エステル
は基剤全量に対し55〜99重量％、好ましくは60〜99重量
％、さらに好ましくは70〜99重量％の割合で配合すれば
よい。

【００２１】水性基剤とするか油性基剤とするかは、ト
ロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）の種類や目的と
する剤形等により異なり、適宜選択可能である。貼付剤
とする場合には油性基剤が好ましく、特に高級脂肪酸エ
ステルとしてイソプロピルミリステートを使用すれば製
剤化が容易となる。

【００２２】また、遊離のトロンボキサンＡ₂受容体拮
抗剤を用いるときは、基剤として油性基剤を用いるのが
好ましく、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤として塩ま
たはその水和物を用いるときは、基剤として水性基剤を
用いるのが好ましい。

【００２３】精製水や高級脂肪酸エステルは、上記以上
の量を配合すれば、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤
（主薬）の溶解量が増え、製剤中の主薬濃度を高く設定
することが可能である。しかし、体内への高い吸収率を
得るためには低級アルコール、ポリオールもある程度の
配合量が必要であり、また親油性アルコールもある程度
の配合量が必要であるため、これらの配合量を考慮し、
水または高級脂肪酸エステルの量を設定することが望ま
しい。逆に、上記以下の配合量であればトロンボキサン
Ａ₂受容体拮抗剤（主薬）の溶解量が減少し、充分な体
内吸収量を得るために投与量を増やす必要性が生じる。
その結果、適用量が不適当に多くなり、または適用面積
が不適当に広くなり好適に使用可能な製剤となり難い。
また、適用量または適用面積を減らせば目的とする程度
の薬理効果が得られなくなる。

【００２４】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤の経皮吸
収製剤の適応としては、創傷治療剤、アレルギー性鼻炎
治療剤、喘息治療剤、抗血栓剤、心筋梗塞治療剤等が考
えられる。化合物（Ｉ）は、皮弁生着域拡大の効果が動
物試験（ラットにおける静脈内投与）から確認されてお
り、皮弁生着域拡大作用を持つ薬剤は、創傷治療促進効
果が認められることが多いため、化合物（Ｉ）、すなわ
ちトロンボキサン受容体拮抗剤も創傷治療剤としての効
果が期待される。また、炎症部位は血行不良を起こして
おり、化合物（Ｉ）、すなわちトロンボキサン受容体拮
抗剤はその血行不良を改善するため、特に創傷治療剤と
して有用である。

【００２５】本発明製剤中のトロンボキサンＡ₂受容体
拮抗剤（主薬）は基剤１ｇ中に1〜100ｍｇ、好ましくは
2〜50ｍｇの濃度で溶解または分散させればよい。これ
以上の量のトロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）を
添加しても溶解または均一に分散せず、体内に吸収され
ないため好ましくない。これ以下の量であれば適切な体
内への吸収量を得るためには投与量を増やす必要があ
り、適応面積が不適当な程広くなる等により好適な製剤
となり得ない。また、投与量を減らせば目的とする程度
の薬理効果が得られなくなり、例えば１日１回塗布で充
分に効果が得られるような持続性製剤とならない。

【００２６】本発明経皮吸収製剤の剤形としては、例え
ば軟膏剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、リニメント剤、
ローション剤、貼付剤（テープ剤、ハップ剤等）等が挙
げられ、特に、軟膏剤、ハップ剤が好ましい。これら
は、当業者に周知の方法で調製することができる。

【００２７】例えば、まず、水性基剤の成分である、低
級アルコール、ポリオール、および精製水、または油性
基剤の成分である、親油性アルコールおよび高級脂肪酸
エステルを適切な配合比で均一に混合する。

【００２８】次に、主薬であるトロンボキサンＡ₂受容
体拮抗剤（例えば、化合物（Ｉ））を添加し、超音波を
１０〜１５分程度照射し、必要であればさらに攪拌、混
合する。

【００２９】その後は軟膏剤、貼付剤等の各種剤形に応
じた方法により調製すればよい。必要であれば賦形剤
（例えばワセリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００
等）、防腐剤（例えばメチルパラベン、エチルパラベン
等）、安定化剤（例えばＥＤＴＡ−２Ｎａ、水酸化カル
シウム等）、ｐＨ調製剤（例えば酒石酸、クエン酸
等）、界面活性剤（例えばソルビタンモノオレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレート等）、保湿剤
（例えばグリセリン、ヒアルロン酸、ピロリドンカルボ
ン酸、コラーゲン等）、酸化防止剤（例えばアスコルビ
ン酸、ビタミンＥ、ブチルハイドロキシトルエン等）、
懸濁剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム
等）、軟化剤（例えば流動パラフィン等）、粘着剤（例
えばゼラチン、アラビアゴム、グリセリン、アクリル系
ポリマー、ゴム質ポリマー、シリコーン系ポリマー、α
−ピネン等）、着色剤（例えばカオリン、酸化チタン
等）および香料等の通常経皮吸収製剤に使用される添加
剤を適宜選択し、添加、混合することができる。

【００３０】貼付剤を調製する場合、上記により得たト
ロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）および基剤の混
合物を適当な担持体（例えば布、不織布、紙、ゴムシー
ト、発泡シート、プラスチックフイルム等）に吸収させ
るかまたは展延することにより製造できる。展延が容易
にできる様、上述の粘着剤を練合し、ペースト状に調製
してから担持体に塗着させるのが好ましい。均一に展延
した面を剥離紙（例えばシリコン処理したポリエチレン
テレフタレートフイルム、ポリエチレンコートしたグラ
シン紙、ポリエステルフイルム、ポリプロピレンフイル
ム等）で覆い、使用時まで保護しておいてもよい。逆に
トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤（主薬）および基剤の
混合物を剥離紙の上に塗布し、そこに適当な担持体を積
層してもよい。

【００３１】本発明製剤の投与量は、トロンボキサンＡ
₂受容体拮抗剤（主薬）の種類および濃度、患者の年齢
および疾病の種類や程度等を考慮した上で設定すればよ
い。例えば、成人に投与する場合にはトロンボキサンＡ
₂受容体拮抗剤（主薬）２〜５０ｍｇ／日で投与できる
製剤を調製し、上記投与量で１日１回投与すれば充分で
ある。必要であれば数回に分けて投与することもでき
る。

【００３２】本発明経皮吸収製剤を塗布または貼付する
箇所については特に制限はなく、適切な経皮吸収が得ら
れる体表面のいずれか、例えば腕、足、耳の裏、首筋、
胸等に塗布または貼付すればよい。

【００３３】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し
く説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

【００３４】

【実施例】試験例１実験方法（Ｉ）主薬として化合物（Ｉ）のカルシウム塩を用い、
水性基剤（10%イソプロパノール/5%プロピレングリコー
ル/85%精製水）中に10mg/mlで分散させた。なお、対照
基剤としては0.5%ハイドロキシプロピルセルロース/99.
5%精製水を用いた。（ＩＩ）非絶食ラット（Jcl-SD系ラット，8〜10Ｗ）
に、エーテル麻酔下バリカンとシェーバーを用いて腹部
の剃毛を行い、上記で調製した本発明製剤0.3mlを不織
布（5cm²）に塗布・浸透させ腹部に貼付し、その上を絆
創膏で固定した（投与量：8mg/Kg，n=4）。貼付後2，
4，6，8，10，24時間に尾静脈あるいは頚静脈より0.25m
l採血し、血漿分離してキャピラリーガスクロマトグラ
フィーにより血漿中濃度を測定した。また、24時間採血
後、本発明製剤投与部位および不織布の残存薬物をメタ
ノール30mlで洗浄・回収し、回収されなかった量を吸収
された量として、みかけの吸収率を求めた。なお、キャ
ピラリーガスクロマトグラフィーで定量した血漿中濃度
推移よりAUCおよびMRTを計算により求めた。結果を表１
および図１に示す。

【表１】

【００３５】試験例２主薬として化合物（Ｉ）を用い、油性基剤（5%ベンジル
アルコール/95%イソプロピルミリステート）中に10mg/m
lで溶解させてラットに投与した以外は、試験例１と同
様にして試験を行った（投与量：10mg/Kg，n=5）。な
お、対照基剤−1としては流動パラフィンを、対照基剤
−２としてはアクリル酸系ポリマーを用いた。結果を表
２および図２に示す。

【表２】

【００３６】試験例３主薬として化合物（Ｉ）のナトリウム塩を用い、水性基
剤（5%エタノール/10%ブチレングリコール/pH=7.4 PBS
Buffer）中に2mg/mlで溶解させてラットに投与した以外
は、試験例１と同様にして試験を行った（投与量：1.5m
g/Kg，n=3）。なお、対照基剤−１としては2%卵黄レシ
チン/pH=7.4 PBS Bufferを、対照基剤−２としては2%水
添卵黄レシチン/pH=7.4 PBS Bufferを用いた。結果を表
3に示す。

【表３】

【００３７】実施例１軟膏剤油性基剤（5%ベンジルアルコール/95%イソプロピルミリ
ステート）900mgに化合物（Ｉ）10mgを添加し、超音波
を15分ほど照射した後、ボルテックスキキサーを用いて
よく攪拌し、溶液とした。これにパラフィンワックスを
100mg加え、80℃水浴上で加温・溶融した後、ボルテッ
クスキキサーを用いてよく攪拌・混合して軟膏剤とし
た。

【００３８】実施例２軟膏剤水性基剤（5%エタノール/10%プロピレングリコール/85%
精製水）900mgに化合物（Ｉ）のナトリウム塩100mgを添
加し、超音波を15分ほど照射した後、ボルテックスキキ
サーを用いてよく攪拌し、溶液とした。PEG400を4部お
よびPEG4000を4部均一に加温・混合し、調製した溶液を
2部加えてさらによく混合・冷却して軟膏剤とした。

【００３９】実施例３液剤水性基剤（10%イソプロパノール/5%ブチレンリコール/8
5%精製水）950mgに化合物（Ｉ）のカルシウム塩50mgを
添加し、超音波を15分ほど照射した後、ボルテックスキ
キサーを用いてよく攪拌・溶解して液剤とした。

【００４０】実施例４ゲル剤上記実施例３の液剤9部と10%カルボキシビニールポリマ
ー水懸濁液1部をよく混合して、NaOH水溶液でpHを約6に
調整してゲル剤とした。

【００４１】実施例５テープ剤油性基剤（10%オレイルアルコール/90%パルミチン酸イ
ソプロピル）800mgに化合物（Ｉ）のカリウム塩200mgを
添加し、超音波を15分ほど照射した後、ボルテックスキ
キサーを用いてよく攪拌し、懸濁液を調製した。ゴム質
ポリマー7部および流動パラフィン0.5部を均一に混合
し、そこへ調製した懸濁液2.5部を加え、これをさらに
均一に混合した後、プラスチックフィルムに塗布し、テ
ープ剤とした。

【００４２】実施例６ハップ剤水性基剤（5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精
製水）950mgに化合物（Ｉ）のリジン塩50mgを添加し、
超音波を15分ほど照射した後、ボルテックスキキサーを
用いてよく攪拌し、溶液とした。グリセリン5部、カオ
リン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合
し、調製した溶液1部を添加した。これをさらに混合し
てペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステル
フィルムで覆い、ハップ剤とした。

【００４３】

【発明の効果】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有
する経皮吸収製剤を開発し、血中濃度を維持し、副作用
の軽減を図り、その適応疾患の拡大が可能な製剤を見出
した。

【図面の簡単な説明】

【図１】水性基剤を用いて調製した経皮吸収製剤のラ
ットにおける血中濃度の推移である。

【図２】油性基剤を用いて調製した経皮吸収製剤のラ
ットにおける血中濃度の推移である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ６１１６１１Ｃ６３７６３７Ｅ６４３６４３Ｃ 45/00 45/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA11 AA72 CC21 DD37 DD38 DD44 EE51 FF34 FF67 FF68 4C084 AA17 MA05 MA63 NA10 ZA341 ZA342 ZA361 ZA362 ZA541 ZA542 ZA591 ZA592 ZB131 ZB132 ZC421 ZC422 4C206 AA01 AA02 JA13 MA01 MA02 MA04 MA05 MA83 ZA34 ZA36 ZA54 ZA59 ZB13 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤を含有
することを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤が、式
Ｉ：【化１】で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物であ
る請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】水性基剤を用いて調製した請求項１また
は２に記載された経皮吸収製剤。
【請求項４】水性基剤として、低級アルコール、ポリ
オール、および精製水を含む請求項３記載の経皮吸収製
剤。
【請求項５】水性基剤として、イソプロパノール、プ
ロピレングリコール、および精製水を含む請求項３記載
の経皮吸収製剤。
【請求項６】油性基剤を用いて調製した請求項１また
は２に記載された経皮吸収製剤。
【請求項７】油性基剤として、親油性アルコールおよ
び高級脂肪酸エステルを含む請求項６記載の経皮吸収製
剤。
【請求項８】油性基剤として、ベンジルアルコール、
およびイソプロピルミリステートを含む請求項６記載の
経皮吸収製剤。
【請求項９】創傷治療用、アレルギー性鼻炎治療用、
喘息治療用、抗血栓用、または心筋梗塞治療用である請
求項１〜８のいずれかに記載の経皮吸収製剤。