JP2000247906A - グリセリド誘導体含有点眼剤 - Google Patents
グリセリド誘導体含有点眼剤Info
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- JP2000247906A JP2000247906A JP11047346A JP4734699A JP2000247906A JP 2000247906 A JP2000247906 A JP 2000247906A JP 11047346 A JP11047346 A JP 11047346A JP 4734699 A JP4734699 A JP 4734699A JP 2000247906 A JP2000247906 A JP 2000247906A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 グリセリドエステル化した非ステロイド
系抗炎症剤を含有する点眼剤である。非ステロイド系抗
炎症剤はたとえばインドメタシン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、プラノ
プロフェン、フルフェナム酸である。グリセリドエステ
ル化した非ステロイド系抗炎症剤の好ましい例は、１，
３−ジアセチル−２−ケトプロフェン グリセリドであ
る。 【効果】 非ステロイド系抗炎症薬の眼内移行性を格段
に向上させた点眼液を提供することができる。
系抗炎症剤を含有する点眼剤である。非ステロイド系抗
炎症剤はたとえばインドメタシン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、プラノ
プロフェン、フルフェナム酸である。グリセリドエステ
ル化した非ステロイド系抗炎症剤の好ましい例は、１，
３−ジアセチル−２−ケトプロフェン グリセリドであ
る。 【効果】 非ステロイド系抗炎症薬の眼内移行性を格段
に向上させた点眼液を提供することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グリセリドエステ
ル化した非ステロイド系抗炎症剤を含有する点眼剤に関
するものであって、非ステロイド系抗炎症剤の眼内移行
性の向上を目的とするものである。
ル化した非ステロイド系抗炎症剤を含有する点眼剤に関
するものであって、非ステロイド系抗炎症剤の眼内移行
性の向上を目的とするものである。
【０００２】
【従来の技術】非ステロイド系抗炎症剤は炎症性疾患に
汎用されているが、粘膜刺激性があり経口剤として服用
すると胃障害を伴う場合が多く、製剤処方の工夫や薬物
の化学修飾による改善が種々研究されている。この化学
修飾の一つとして、グリセリドエステル化する方法が報
告されている（特開平５１−６５７０６）。
汎用されているが、粘膜刺激性があり経口剤として服用
すると胃障害を伴う場合が多く、製剤処方の工夫や薬物
の化学修飾による改善が種々研究されている。この化学
修飾の一つとして、グリセリドエステル化する方法が報
告されている（特開平５１−６５７０６）。
【０００３】また、このグリセリドエステル化方法は、
薬物の臓器移行性の改善を目的としても研究されてお
り、非ステロイド系抗炎症剤としてケトプロフェンを用
いた例が報告されている（薬物動態１２巻Ｓ２０４（１
９９７））。
薬物の臓器移行性の改善を目的としても研究されてお
り、非ステロイド系抗炎症剤としてケトプロフェンを用
いた例が報告されている（薬物動態１２巻Ｓ２０４（１
９９７））。
【０００４】非ステロイド系抗炎症剤は点眼剤として応
用されているが、グリセリドエステル化した非ステロイ
ド系抗炎症剤の点眼剤への応用についての報告はない。
用されているが、グリセリドエステル化した非ステロイ
ド系抗炎症剤の点眼剤への応用についての報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】薬物を点眼液に適用す
るためには、薬物の溶解性、調剤後の点眼液の安定性等
種々検討を行わなければならない課題がある。しかし、
最も難しい課題は、目的とする薬効を発揮するため、薬
物が眼内に効率良く移行するかどうかである。
るためには、薬物の溶解性、調剤後の点眼液の安定性等
種々検討を行わなければならない課題がある。しかし、
最も難しい課題は、目的とする薬効を発揮するため、薬
物が眼内に効率良く移行するかどうかである。
【０００６】眼は非常に鋭敏な器官であり、角膜バリア
ーによって外部からの異物混入を防御している。薬物も
眼にとっては異物の一種であり、その眼内移行は角膜バ
リアーによって制御される。角膜は無血管組織であり、
そのバリアー機能は皮膚や血管等のバリアー機能とは同
一視できず、薬物の眼内移行を研究するには角膜バリア
ーを通過するのに適した方法を検討しなければならな
い。
ーによって外部からの異物混入を防御している。薬物も
眼にとっては異物の一種であり、その眼内移行は角膜バ
リアーによって制御される。角膜は無血管組織であり、
そのバリアー機能は皮膚や血管等のバリアー機能とは同
一視できず、薬物の眼内移行を研究するには角膜バリア
ーを通過するのに適した方法を検討しなければならな
い。
【０００７】非ステロイド系抗炎症剤は一般に眼内移行
性が良くないとされ、その眼内移行性の改善が課題とな
っている。また、薬物の開発には副作用の問題を避けて
は通れないが、眼内移行性の改善により配合量の低減が
可能になれば、副作用の低減に繋がり、この点からも眼
内移行性改善のための研究が望まれている。
性が良くないとされ、その眼内移行性の改善が課題とな
っている。また、薬物の開発には副作用の問題を避けて
は通れないが、眼内移行性の改善により配合量の低減が
可能になれば、副作用の低減に繋がり、この点からも眼
内移行性改善のための研究が望まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】非ステロイド系抗炎症剤
の眼内移行性の改善方法として、製剤処方の工夫や薬物
の化学修飾、いわゆるプロドラッグ化があるが、本発明
ではプロドラッグ化に焦点を絞り研究を行った。
の眼内移行性の改善方法として、製剤処方の工夫や薬物
の化学修飾、いわゆるプロドラッグ化があるが、本発明
ではプロドラッグ化に焦点を絞り研究を行った。
【０００９】前述の様に眼は角膜という特異なバリアー
で保護されているため、非ステロイド系抗炎症剤をどの
ようなプロドラッグに誘導するかは、非常に難しい問題
である。本発明者は、非ステロイド系抗炎症剤のプロド
ラッグ化について鋭意研究した結果、非ステロイド系抗
炎症剤をグリセリドエステル化した化合物に誘導するこ
とにより、非ステロイド系抗炎症剤の眼内移行性が格段
に改善されることを見出した。
で保護されているため、非ステロイド系抗炎症剤をどの
ようなプロドラッグに誘導するかは、非常に難しい問題
である。本発明者は、非ステロイド系抗炎症剤のプロド
ラッグ化について鋭意研究した結果、非ステロイド系抗
炎症剤をグリセリドエステル化した化合物に誘導するこ
とにより、非ステロイド系抗炎症剤の眼内移行性が格段
に改善されることを見出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、グリセリドエステル化
した非ステロイド系抗炎症薬を含有する点眼液に関する
ものであり、その技術的特徴は非ステロイド系抗炎症薬
の眼内移行性を格段に高めることにある。
した非ステロイド系抗炎症薬を含有する点眼液に関する
ものであり、その技術的特徴は非ステロイド系抗炎症薬
の眼内移行性を格段に高めることにある。
【００１１】本発明におけるグリセリドとは、２個の水
酸基が飽和または不飽和脂肪酸とエステル結合をし、残
りの１個の水酸基が遊離の状態であるグリセリン、即ち
ジグリセリドを示す。グリセリドエステル化した非ステ
ロイド系抗炎症薬とは、上記ジグリセリドの１個の遊離
水酸基が非ステロイド系抗炎症薬のカルボキシル基とエ
ステル結合した化合物を示す。
酸基が飽和または不飽和脂肪酸とエステル結合をし、残
りの１個の水酸基が遊離の状態であるグリセリン、即ち
ジグリセリドを示す。グリセリドエステル化した非ステ
ロイド系抗炎症薬とは、上記ジグリセリドの１個の遊離
水酸基が非ステロイド系抗炎症薬のカルボキシル基とエ
ステル結合した化合物を示す。
【００１２】上記ジグリセリドの好ましい例として、１
位と３位の水酸基が飽和または不飽和脂肪酸とエステル
結合したグリセリンが挙げられ、より好ましい例として
は、飽和脂肪酸とエステル結合したグリセリンが挙げら
れる。この脂肪酸の種類については特に制限はないが、
溶解性の点から低級脂肪酸が好ましい。特に好ましい例
としては、１位と３位の水酸基が酢酸とエステル結合し
たグリセリン、即ち１，３−ジアセチルグリセリドが挙
げられる。
位と３位の水酸基が飽和または不飽和脂肪酸とエステル
結合したグリセリンが挙げられ、より好ましい例として
は、飽和脂肪酸とエステル結合したグリセリンが挙げら
れる。この脂肪酸の種類については特に制限はないが、
溶解性の点から低級脂肪酸が好ましい。特に好ましい例
としては、１位と３位の水酸基が酢酸とエステル結合し
たグリセリン、即ち１，３−ジアセチルグリセリドが挙
げられる。
【００１３】本発明が適用できる非ステロイド系抗炎症
薬は、分子構造中にカルボキシル基を含む非ステロイド
系抗炎症薬であればよく、特に制限はないが、代表的な
例としてインドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、プラノプロフェ
ン、フルフェナム酸が挙げられる。
薬は、分子構造中にカルボキシル基を含む非ステロイド
系抗炎症薬であればよく、特に制限はないが、代表的な
例としてインドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、プラノプロフェ
ン、フルフェナム酸が挙げられる。
【００１４】グリセリドエステル化した非ステロイド系
抗炎症薬の特に好ましい具体例は１，３−ジアセチル−
２−ケトプロフェン グリセリドである。
抗炎症薬の特に好ましい具体例は１，３−ジアセチル−
２−ケトプロフェン グリセリドである。
【００１５】グリセリドエステル化した非ステロイド系
抗炎症薬は公知の方法を用いて製造することができる。
例えば、J.Med.Chem.,22,683-687(1979)、J.Med.Chem.,
23,9-12(1980)、J.Med.Chem.,23,79-82(1980)、Eur.J.M
ed.Chem.-Chim.Ther,17,193-195(1982)、特開平５１−
６５７０６等に開示された方法を用いて製造することが
できる。
抗炎症薬は公知の方法を用いて製造することができる。
例えば、J.Med.Chem.,22,683-687(1979)、J.Med.Chem.,
23,9-12(1980)、J.Med.Chem.,23,79-82(1980)、Eur.J.M
ed.Chem.-Chim.Ther,17,193-195(1982)、特開平５１−
６５７０６等に開示された方法を用いて製造することが
できる。
【００１６】本発明の効果は、後述の眼内移行試験で詳
細に説明するが、グリセリドエステル化した非ステロイ
ド系抗炎症薬の例として、ケトプロフェンをグリセリド
エステル化した化合物を用いて点眼液を調製し、これを
用いてケトプロフェンの眼内移行性を検討したところ、
グリセリドエステル化していないケトプロフェンの点眼
液を用いた場合に比べて、点眼直後から房水中ケトプロ
フェン濃度が速やかに上昇し、かつ、格段に高い値を維
持することが見出された。
細に説明するが、グリセリドエステル化した非ステロイ
ド系抗炎症薬の例として、ケトプロフェンをグリセリド
エステル化した化合物を用いて点眼液を調製し、これを
用いてケトプロフェンの眼内移行性を検討したところ、
グリセリドエステル化していないケトプロフェンの点眼
液を用いた場合に比べて、点眼直後から房水中ケトプロ
フェン濃度が速やかに上昇し、かつ、格段に高い値を維
持することが見出された。
【００１７】この試験結果は、非ステロイド系抗炎症薬
をグリセリドエステル化することにより、薬物の眼内移
行性を格段に向上させるだけでなく、点眼直後から優れ
た移行性を示し、薬物の即効性を上げる効果も併せ持つ
ことを示している。
をグリセリドエステル化することにより、薬物の眼内移
行性を格段に向上させるだけでなく、点眼直後から優れ
た移行性を示し、薬物の即効性を上げる効果も併せ持つ
ことを示している。
【００１８】さらに、薬物の眼内移行性が格段に向上す
ることにより、非ステロイド系抗炎症薬の配合量も低減
でき、副作用の軽減効果も期待できる。
ることにより、非ステロイド系抗炎症薬の配合量も低減
でき、副作用の軽減効果も期待できる。
【００１９】本発明点眼剤を調製するに際しては、有効
成分であるグリセリドエステル化した非ステロイド系抗
炎症薬の他に、必要に応じて各種添加物を加えることが
できる。例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等
張化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、
ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリソルベート
８０等の可溶化剤、酢酸ナトリウム、ホウ酸等の緩衝
剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、ｐＨ
調整剤等が挙げられる。
成分であるグリセリドエステル化した非ステロイド系抗
炎症薬の他に、必要に応じて各種添加物を加えることが
できる。例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等
張化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、
ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリソルベート
８０等の可溶化剤、酢酸ナトリウム、ホウ酸等の緩衝
剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、ｐＨ
調整剤等が挙げられる。
【００２０】本発明点眼剤の調製方法としては特別な技
術は必要でなく、汎用されている方法によって点眼液を
調製することができる。
術は必要でなく、汎用されている方法によって点眼液を
調製することができる。
【００２１】本発明点眼剤の投与量は症状、年令等によ
って適宜選択できるが、非ステロイド系抗炎症薬の濃度
に換算すると、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好
ましくは０．０５〜０．５％のものを１日１回〜数回点
眼することができる。
って適宜選択できるが、非ステロイド系抗炎症薬の濃度
に換算すると、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）、より好
ましくは０．０５〜０．５％のものを１日１回〜数回点
眼することができる。
【００２２】つぎに、具体的処方例を実施例として挙げ
るが、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのも
のであって、発明の範囲を限定するものではない。
るが、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのも
のであって、発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】 １．製剤例 処方例１（１００ｍｌ中） １，３−ジアセチル−２−ケトプロフェン グリセリド １６２ｍｇ ポリソルベート８０ ５０００ｍｇ ホウ酸 ２５０ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ５ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００２４】上記処方例１の１６２ｍｇの１，３−ジア
セチル−２−ケトプロフェン グリセリドは、ケトプロ
フェンに換算すると、１００ｍｇに相当し、濃度で示す
と０．１％（ｗ／ｖ）に相当する。以下、特記なき限
り、処方例１の点眼液をＤＡＫＧ点眼液と略記する。
セチル−２−ケトプロフェン グリセリドは、ケトプロ
フェンに換算すると、１００ｍｇに相当し、濃度で示す
と０．１％（ｗ／ｖ）に相当する。以下、特記なき限
り、処方例１の点眼液をＤＡＫＧ点眼液と略記する。
【００２５】上記処方例１に準じて、ケトプロフェン換
算濃度が０．０１％、０．０５％、０．５％の点眼液処
方が得られる。
算濃度が０．０１％、０．０５％、０．５％の点眼液処
方が得られる。
【００２６】 処方例２ １，３−ジアセチル−２−ジクロフェナク グリセリド １５４ｍｇ リン酸二水素ナトリウム １００ｍｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ グリセリン ２３００ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００２７】 処方例３ １，３−ジアセチル−２−プラノプロフェン グリセリド １６２ｍｇ リン酸二水素ナトリウム ５００ｍｇ ポリソルベート８０ ５０００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ グリセリン １５００ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００２８】２．眼内移行性試験 グリセリドエステル化した非ステロイド系抗炎症剤の代
表例として、１，３−ジアセチル−２−ケトプロフェン
グリセリド（ＤＡＫＧ）を用い、眼内移行性を下記方
法により検討した。
表例として、１，３−ジアセチル−２−ケトプロフェン
グリセリド（ＤＡＫＧ）を用い、眼内移行性を下記方
法により検討した。
【００２９】処方例１のＤＡＫＧ点眼液と０．１％ケト
プロフェンを含有する点眼液（処方例１において、ＤＡ
ＫＧの代わりにケトプロフェン１００ｍｇを使用し、他
の成分は同量を用いて調製した。但し、両者の浸透圧を
等しくするため塩化ナトリウムを添加し浸透圧を調整し
た。以下、対照点眼液とする。）を調製し、これらの点
眼液をウサギの両眼にそれぞれ単回点眼し、房水中のケ
トプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を用い経時的に測定し、薬物の眼内移行性を検討
した。また、房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算
出し、眼内移行量を評価した。
プロフェンを含有する点眼液（処方例１において、ＤＡ
ＫＧの代わりにケトプロフェン１００ｍｇを使用し、他
の成分は同量を用いて調製した。但し、両者の浸透圧を
等しくするため塩化ナトリウムを添加し浸透圧を調整し
た。以下、対照点眼液とする。）を調製し、これらの点
眼液をウサギの両眼にそれぞれ単回点眼し、房水中のケ
トプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を用い経時的に測定し、薬物の眼内移行性を検討
した。また、房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算
出し、眼内移行量を評価した。
【００３０】投与方法及び測定方法：１．ＪＷ系雄性白
色ウサギの両眼に、ＤＡＫＧ点眼液を５０μｌ点眼（１
回）した。
色ウサギの両眼に、ＤＡＫＧ点眼液を５０μｌ点眼（１
回）した。
【００３１】２．点眼の０．２５、０．５、１、２、
４、６時間後にネンブタール注射液（５ｍｌ）を耳静脈
内投与し、ウサギを麻酔致死させた。
４、６時間後にネンブタール注射液（５ｍｌ）を耳静脈
内投与し、ウサギを麻酔致死させた。
【００３２】３．注射器で房水を約１００μｌを採取し
た。
た。
【００３３】４．房水中のケトプロフェン濃度をＨＰＬ
Ｃ法で測定し、房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を
計算した。
Ｃ法で測定し、房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を
計算した。
【００３４】また、対照点眼液を用い、１−４と同じ操
作を行った。
作を行った。
【００３５】（結果及び考察）房水中でのケトプロフェ
ン濃度の経時変化を図１に示す。図１中の各点の値は４
例の平均値を示す。また、図１より計算したＡＣＵの値
を表１に示す。
ン濃度の経時変化を図１に示す。図１中の各点の値は４
例の平均値を示す。また、図１より計算したＡＣＵの値
を表１に示す。
【００３６】
【表１】
ＤＡＫＧ点眼液 対照点眼液
ＡＵＣ(ng・hr/ml) ２１６５ ９２１
【００３７】図１に示すようにＤＡＫＧ点眼液投与群
と、対照点眼液投与群との結果を比較すると、ＤＡＫＧ
点眼液点眼群では点眼直後から房水中ケトプロフェン濃
度が速やかに上昇し、点眼後４時間以上経過しても、格
段に高い房水中ケトプロフェン濃度が得られた。
と、対照点眼液投与群との結果を比較すると、ＤＡＫＧ
点眼液点眼群では点眼直後から房水中ケトプロフェン濃
度が速やかに上昇し、点眼後４時間以上経過しても、格
段に高い房水中ケトプロフェン濃度が得られた。
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば、非ステロイド系抗炎症
薬の眼内移行性を格段に向上させた点眼液を提供するこ
とができる。
薬の眼内移行性を格段に向上させた点眼液を提供するこ
とができる。
【図１】ＤＡＫＧ点眼液と対照点眼液を点眼後の房水中
でのケトプロフェン濃度の経時変化を示す。
でのケトプロフェン濃度の経時変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｋ 47/48 (72)発明者 河津 剛一 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社奈良ＲＤセンター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC05 CC41 DD22 DD49 EE23 FF34 4C084 AA17 MA58 NA11 ZA331 ZB112 4C206 AA01 AA02 DB20 DB48 MA37 MA78 NA11 ZA33 ZB11
Claims (3)
- 【請求項１】グリセリドエステル化した非ステロイド系
抗炎症剤を含有する点眼剤。 - 【請求項２】非ステロイド系抗炎症剤がケトプロフェン
である請求項１記載の点眼剤。 - 【請求項３】グリセリドエステル化した非ステロイド系
抗炎症剤が１，３−ジアセチル−２−ケトプロフェン
グリセリドである請求項１記載の点眼剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11047346A JP2000247906A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | グリセリド誘導体含有点眼剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11047346A JP2000247906A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | グリセリド誘導体含有点眼剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247906A true JP2000247906A (ja) | 2000-09-12 |
Family
ID=12772607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11047346A Withdrawn JP2000247906A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | グリセリド誘導体含有点眼剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000247906A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007137796A (ja) * | 2005-11-16 | 2007-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 水分分泌促進剤 |
-
1999
- 1999-02-25 JP JP11047346A patent/JP2000247906A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007137796A (ja) * | 2005-11-16 | 2007-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 水分分泌促進剤 |
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