JP2000212110A

JP2000212110A - Production of optically active alpha-alkyl benzyl alcohol

Info

Publication number: JP2000212110A
Application number: JP11018143A
Authority: JP
Inventors: Takao Ikariya; 隆雄碇屋
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 2000-08-02

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an optically active α-alkyl benzyl alcohol useful as an intermediate for medicament and agrochemicals by the asymmetric reduction of a specific phenyl alkyl ketone with a hydrogen donor in the presence of a specific combinatorial catalyst. SOLUTION: By the asymmetric reduction of a phenyl alkyl ketone (preferably m-trifluoromethylacetophenone) of formula I [wherein, R1 is H, a halogen or a (halo)alkyl; (n) is -5; R2 is an alkyl or a cycloalkyl] with a hydrogen donor in the presence of a combinatorial catalyst between a group IX transition metal compound [preferably dirhodium (III) di-μ-chlorodichlorobis(pentamethylcyclopentadienyl)], having a (substituted) cyclopentadienyl group and an optically active cyclohexanediamine compound (preferably N-tosyl-1,2- cyclohexanediamine) of formula II [wherein, R3 is a lower alkyl or a (substituted) phenyl], the objective compound of formula III (wherein, * shows asymmetric carbon) is obtained.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なα−ア
ルキルベンジルアルコール類の製造方法に関する。特
に、医農薬中間体として有用な光学活性ｍ−トリフルオ
ロメチル−α−メチルベンジルアルコールの製造に好適
な方法に関するものである。The present invention relates to a method for producing optically active α-alkylbenzyl alcohols. In particular, the present invention relates to a method suitable for producing optically active m-trifluoromethyl-α-methylbenzyl alcohol useful as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate.

【０００２】[0002]

【従来の技術】光学活性なα−アルキルベンジルアルコ
ール類の製造法としては種々の方法が知られている。例
えば、医農薬中間体として特に有用な光学活性ｍ−トリ
フルオロメチル−α−メチルベンジルアルコールの製造
法としては、不斉オキサアザボロリジンを用いたアセト
フェノン類の不斉還元による方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，ｐ５７４１）、パラジ
ウム−不斉ホスフィン触媒を用いたスチレン類の不斉ヒ
ドロシリル化による方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，１９９５，４３（６），ｐ９２７）、ジカルボ
ン酸のハーフエステルとしたのち、光学活性アミンによ
り分割する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８
５，ｐ４５１３）、リパーゼによる不斉アシル化により
分割する方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｓｙ
ｍ．，１９９６，ｐ３２８５）が知られている。2. Description of the Related Art Various methods are known for producing optically active α-alkylbenzyl alcohols. For example, as a method for producing optically active m-trifluoromethyl-α-methylbenzyl alcohol, which is particularly useful as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate, a method by asymmetric reduction of acetophenones using asymmetric oxaazaborolidine (J. Am .Che
m. Soc. 1990, 112, p5741), a method of asymmetric hydrosilylation of styrenes using a palladium-asymmetric phosphine catalyst (Chem. Pharm. Bu).
ll. , 1995, 43 (6), p927), a method for preparing a half-ester of a dicarboxylic acid, followed by resolution with an optically active amine (J. Am. Chem. Soc. 198).
5, p4513), a method of splitting by asymmetric acylation with lipase (Tetrahedron Assy)
m. , 1996, p3285).

【０００３】また高圧水素による芳香族ケトンの不斉接
触還元（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，２６
７５）が知られているが、高圧反応装置が必要であり、
また危険性のある水素ガスを用いること等の問題点があ
る。Ｌｅｍａｉｒｅらはシクロオクタジエン配位子を有
するロジウム化合物と、１，２−ジフェニル−Ｎ，Ｎ′
−ジメチルエチレンジアミンの組み合わせにより、アセ
トフェノンが水素移動型で不斉還元されることを示した
が（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３４，４
３，６８９７（１９９３））、そのエナンチオマー過剰
率（以下、「ｅｅ」と略記する）は６７％程度で、反応
時間は７日間を要し低選択率、低活性であった。Asymmetric catalytic reduction of aromatic ketones with high-pressure hydrogen (J. Am. Chem. Soc. 1995, 26)
75) is known, but requires a high-pressure reactor,
There are also problems such as the use of dangerous hydrogen gas. Lemaire et al. Have reported that rhodium compounds having a cyclooctadiene ligand and 1,2-diphenyl-N, N '.
-Dimethylethylenediamine showed that acetophenone was asymmetrically reduced by hydrogen transfer (Tetrahedron Lett., 34, 4).
3, 6897 (1993)), its enantiomeric excess (hereinafter abbreviated as "ee") was about 67%, the reaction time required 7 days, and the selectivity and activity were low.

【０００４】野依らは不斉ジアミン化合物から得られる
不斉ルテニウム触媒により、アセトフェノン類の水素移
動型不斉還元が行われることを見出した（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，ｐ７５６２；Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９
７，３６，ｐ２８５）。本出願人らは、この触媒が特に
光学活性ｍ−トリフルオロメチル−α−メチルベンジル
アルコールの製造方法として優れていることを見出した
が（特願平９−２１８５４２号公報）、本ルテニウム触
媒ではエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９０％前後で、
さらに高選択率の触媒が求められていた。Noyori et al. Have found that hydrogen transfer type asymmetric reduction of acetophenones is carried out by an asymmetric ruthenium catalyst obtained from an asymmetric diamine compound (J. Am. C.).
hem. Soc. 1995, 117, p7562; An
gew. Chem. Int. Ed. Engl. 199
7, 36, p285). The present applicants have found that this catalyst is particularly excellent as a method for producing optically active m-trifluoromethyl-α-methylbenzyl alcohol (Japanese Patent Application No. 9-218542). When the enantiomeric excess (ee) is around 90%,
There has been a demand for a catalyst having a higher selectivity.

【０００５】一方、Ｂｌａｃｋｅｒらは不斉アミノアル
コール配位子を有する金属シクロペンタジエニル錯体を
触媒とする不斉水素移動反応により、光学活性α−メチ
ルベンジルアルコールを得る方法を開示しているが（Ｗ
Ｏ９８／４２６４３号公報）、ｅｅは最高で８７％であ
る。Ｍａｓｈｉｍａらは、不斉１，２−ジフェニル−
１，２−エチレンジアミン配位子を有する金属シクロペ
ンタジエニル錯体を触媒とする不斉水素移動反応によ
り、光学活性α−メチルベンジルアルコールを得る方法
を開示しているが（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒ
ｓ，１１９９（１９９８））、ｅｅは最高で９０％であ
る。On the other hand, Blacker et al. Disclose a method for obtaining optically active α-methylbenzyl alcohol by an asymmetric hydrogen transfer reaction catalyzed by a metal cyclopentadienyl complex having an asymmetric amino alcohol ligand. (W
O98 / 42643), and ee is 87% at the maximum. Mashima et al. Describe asymmetric 1,2-diphenyl-
A method for obtaining optically active α-methylbenzyl alcohol by an asymmetric hydrogen transfer reaction catalyzed by a metal cyclopentadienyl complex having a 1,2-ethylenediamine ligand is disclosed (Chemistry Letter).
s, 1199 (1998)), ee is up to 90%.

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬農薬等の
合成中間体として有用な光学活性α−アルキルベンジル
アルコールを高選択性で効率よく製造する方法の提供を
課題とする。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing an optically active α-alkylbenzyl alcohol useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals with high selectivity.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決するため検討を重ね、シクロペンタジエニル基を有す
るロジウム化合物と光学活性シクロヘキシルアミン化合
物とを組み合わせた触媒を用いることにより、より高い
ｅｅを実現できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明の要旨は、下記一般式（１）Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have been studying in order to solve the above-mentioned problems, and have achieved a higher cost by using a catalyst in which a rhodium compound having a cyclopentadienyl group and an optically active cyclohexylamine compound are used. The inventors have found that ee can be realized, and have completed the present invention.
That is, the gist of the present invention is represented by the following general formula (1)

【０００８】[0008]

【化５】 Embedded image

【０００９】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、ハロア
ルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルケニルオキシ基
を表し、ｎは１から５の整数を表し、ｎが２以上の時、
複数のＲ¹は同じでも異なっていてもよい。Ｒ²はアル
キル基、シクロアルキル基を表す）で表されるフェニル
アルキルケトン類を、置換されていても良いシクロペン
タジエニル基を含有する９族遷移金属化合物と、下記一
般式（２）(Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom,
Represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or a haloalkenyloxy group; n represents an integer of 1 to 5; ,
A plurality of R ¹ may be the same or different. R ² represents an alkyl group or a cycloalkyl group), and a group 9 transition metal compound containing a cyclopentadienyl group which may be substituted;

【００１０】[0010]

【化６】 Embedded image

【００１１】（式中、Ｒ³は低級アルキル基または置換
基を有していても良いフェニル基を示す）で表される光
学活性シクロヘキシルジアミン化合物とを組み合わせた
触媒存在下に、水素供与体を用いて不斉還元することを
特徴とする下記一般式（３）(Wherein R ³ represents a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent) and a hydrogen donor in the presence of a catalyst in combination with an optically active cyclohexyldiamine compound represented by the formula: Asymmetric reduction using the following general formula (3):

【００１２】[0012]

【化７】 Embedded image

【００１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは一般式
（１）と同一の意義を有し、＊は不斉炭素を表す）で表
される光学活性α−アルキルベンジルアルコール類の製
造方法に存する。(Wherein R ¹ , R ² and n have the same meanings as in formula (1) and * represents an asymmetric carbon) Production of optically active α-alkylbenzyl alcohols represented by the formula: Be in the way.

【００１４】[0014]

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の原料であるフェニルアルキルケトン類は
一般式（１）で表される。一般式（１）における置換基
Ｒ¹、Ｒ²が炭化水素基或いは炭化水素基を含む基の場
合、炭素数４以下であることが好ましい。Ｒ¹として、
具体的には水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などのアルキル基；ビ
ニル基、１−メチルビニル基、２−メチルビニル基など
のアルケニル基；アセチレニル基、２−メチルアセチレ
ニル基などのアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、
ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などのアルコキシ
基；ビニルオキシ基、２−メチルビニルオキシ基などの
アルケニルオキシ基；アセチレニルオキシ基、２−メチ
ルアセチレニルオキシ基などのアルキニルオキシ基；ク
ロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフル
オロエチル基などのハロアルキル基；クロロメトキシ
基、ブロモメトキシ基、フルオロアルコキシ基、フルオ
ロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメ
トキシ基などのハロアルコキシ基、２−フルオロビニル
メトキシ基などのハロアルケニルオキシ基等が例示され
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail. The phenyl alkyl ketones as the raw material of the present invention are represented by the general formula (1). When the substituents R ¹ and R ² in the general formula (1) are a hydrocarbon group or a group containing a hydrocarbon group, it preferably has 4 or less carbon atoms. As R ^1,
Specifically, a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group;
alkyl groups such as i-butyl group and sec-butyl group; alkenyl groups such as vinyl group, 1-methylvinyl group and 2-methylvinyl group; alkynyl groups such as acetylenyl group and 2-methylacetylenyl group; methoxy group , An ethoxy group,
alkoxy groups such as i-propoxy group and n-butoxy group; alkenyloxy groups such as vinyloxy group and 2-methylvinyloxy group; alkynyloxy groups such as acetylenyloxy group and 2-methylacetylenyloxy group; Haloalkyl groups such as methyl group, bromomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group; chloromethoxy group, bromomethoxy group, fluoroalkoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethyl group Examples include a haloalkoxy group such as a methoxy group and a haloalkenyloxy group such as a 2-fluorovinylmethoxy group.

【００１５】Ｒ²として具体的にはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の鎖
状又は環状のアルキル基が例示される。一般式（１）で
示されるフェニルアルキルケトンとして、具体的にはア
セトフェノン、ｍ−クロロアセトフェノン、ｐ−メチル
アセトフェノン、ｐ−メトキシアセトフェノン、ｐ−ビ
ニルアセトフェノン、ｐ−ビニルオキシアセトフェノ
ン、ｐ−アセチレニルアセトフェノン、ｐ−アセチレニ
ルオキシアセトフェノン、ｍ−トリフルオロメチルアセ
トフェノン、ｏ−トリフルオロメチルアセトフェノン、
ｐ−トリフルオロメチルアセトフェノン、ｍ−フルオロ
アセトフェノン、ｍ−トリフルオロメトキシアセトフェ
ノン、ｍ−トリフルオロメチルフェニルエチルケトン、
ｍ−トリフルオロメチルフェニルブチルケトン等が例示
でき、特に本発明方法の適用性が高い化合物はｍ−トリ
フルオロメチルアセトフェノンである。Specific examples of R ² include linear or cyclic alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, s-butyl and t-butyl. Groups are exemplified. Specific examples of the phenylalkyl ketone represented by the general formula (1) include acetophenone, m-chloroacetophenone, p-methylacetophenone, p-methoxyacetophenone, p-vinylacetophenone, p-vinyloxyacetophenone, and p-acetylenyl. Acetophenone, p-acetylenyloxyacetophenone, m-trifluoromethylacetophenone, o-trifluoromethylacetophenone,
p-trifluoromethylacetophenone, m-fluoroacetophenone, m-trifluoromethoxyacetophenone, m-trifluoromethylphenylethylketone,
Examples of the compound include m-trifluoromethylphenylbutyl ketone, and a compound having high applicability in the method of the present invention is m-trifluoromethylacetophenone.

【００１６】本発明は置換されていても良いシクロペン
タジエニル基を含有する９族遷移金属化合物を触媒の前
駆体として用いる。置換されていても良いシクロペンタ
ジエニル基としてはシクロペンタジエニル基、ｔ−ブチ
ルシクロペンタジエニル基、メチルシクロペンタジエニ
ル基、ペンタメチルシクロペンタジエニル基などが例示
され、好ましくはペンタメチルシクロペンタジエニル基
である。９族遷移金属としてはコバルト、ロジウム、イ
リジウムが例示され、好ましくはロジウムである。シク
ロペンタジエニル基を含有する９族遷移金属化合物とし
ては、ジ−μ−クロロジクロロビス（ペンタメチルシク
ロペンタジエニル）二ロジウム（III)、ジ−μ−クロロ
ジクロロビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）二
イリジウム（III)などが好適に用いられ、特にジ−μ−
クロロジクロロビス（ペンタメチルシクロペンタジエニ
ル）二ロジウム（III)が好適である。In the present invention, a Group 9 transition metal compound containing an optionally substituted cyclopentadienyl group is used as a catalyst precursor. Examples of the optionally substituted cyclopentadienyl group include a cyclopentadienyl group, a t-butylcyclopentadienyl group, a methylcyclopentadienyl group, and a pentamethylcyclopentadienyl group. A methylcyclopentadienyl group. Examples of the Group 9 transition metal include cobalt, rhodium and iridium, and preferably rhodium. Group 9 transition metal compounds containing a cyclopentadienyl group include di-μ-chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentadienyl) dirhodium (III) and di-μ-chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentadiene). (Enyl) diiridium (III) and the like are preferably used, and especially di-μ-
Chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentadienyl) dirhodium (III) is preferred.

【００１７】本発明において使用される光学活性シクロ
ヘキシルジアミン化合物は前記一般式（２）で表され
る。一般式（２）において、Ｒ³が低級アルキル基であ
る場合には、炭素数１〜６の鎖状もしくは環状のアルキ
ル基を示す。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシ
ル基等が挙げられる。またＲ³が置換されていても良い
フェニル基の場合は無置換のフェニル基のほかに、トリ
ル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，４，６−トリメチ
ルフェニル基等の低級アルキル基、低級アルコキシ基等
を有するフェニル基が挙げられる。好ましいＲ³はトリ
ル基である。一般式（２）の化合物として好ましいもの
はＮ−トシル−１，２−シクロヘキシルジアミンであ
る。The optically active cyclohexyldiamine compound used in the present invention is represented by the general formula (2). In Formula (2), when R ³ is a lower alkyl group, it represents a chain or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group and a cyclohexyl group. When R ³ is a phenyl group which may be substituted, in addition to an unsubstituted phenyl group, a lower alkyl group such as a tolyl group, a p-methoxyphenyl group or a 2,4,6-trimethylphenyl group, or a lower alkoxy group may be used. And a phenyl group having a group. Preferred R ³ is a tolyl group. Preferred as the compound of the general formula (2) is N-tosyl-1,2-cyclohexyldiamine.

【００１８】本発明方法は、置換されていても良いシク
ロペンタジエニル基を含有する９族遷移金属化合物と一
般式（２）で示される光学活性シクロヘキシルジアミン
化合物とを組み合わせた触媒を用いることを特徴とす
る。一般的には、一般式（２）の光学活性シクロヘキシ
ルジアミン化合物と９族遷移金属化合物を塩基存在下に
アルコール中で反応させ、この反応液をそのまま用いる
ことができる。The method of the present invention uses a catalyst obtained by combining a group 9 transition metal compound containing a cyclopentadienyl group which may be substituted with an optically active cyclohexyldiamine compound represented by the general formula (2). Features. Generally, an optically active cyclohexyldiamine compound of the general formula (2) is reacted with a Group 9 transition metal compound in an alcohol in the presence of a base, and this reaction solution can be used as it is.

【００１９】光学活性ジアミン化合物の使用量は、９族
遷移金属化合物に対し、略０．５〜２０当量で、好まし
くは１〜４当量の範囲である。９族遷移金属化合物の使
用量は反応容器の大きさ、その形式あるいは経済性によ
っても異なるが、反応基質である一般式（１）のカルボ
ニル化合物に対して金属のモル比で略１／１００〜１／
１００，０００用いることができ、好ましくは１／２５
０〜１／１０，０００、特に好ましくは１／３００〜１
／５，０００の範囲である。The amount of the optically active diamine compound used is about 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, based on the Group 9 transition metal compound. The amount of the Group 9 transition metal compound varies depending on the size of the reaction vessel, its type or economical efficiency, but is approximately 1/100 to 1 in molar ratio of the metal to the carbonyl compound of the general formula (1) as the reaction substrate. 1 /
100,000 can be used, preferably 1/25
0 to 1 / 10,000, particularly preferably 1/300 to 1
/ 5,000 range.

【００２０】また、あらかじめ不斉金属錯体を単離して
使うこともできる。すなわち、前記の金属錯体の反応液
を冷却して減圧下で処理した後、再結晶により不斉錯体
触媒を得ることができる。単離された不斉触媒の形とし
ては、例えば９族遷移金属がＲｈ(III) の場合、下記一
般式（４）Further, an asymmetric metal complex can be isolated and used in advance. That is, an asymmetric complex catalyst can be obtained by cooling the reaction solution of the above metal complex, treating it under reduced pressure, and then recrystallizing it. As the form of the isolated asymmetric catalyst, for example, when the transition metal of Group 9 is Rh (III), the following general formula (4)

【００２１】[0021]

【化８】 Embedded image

【００２２】（式中、Ｒ³は前記一般式（２）と同一の
意義を有し、Ｒ⁴は置換基を有していても良いシクロペ
ンタジエニル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で
示すことができる。一般式（４）において、Ｒ⁴で示さ
れる置換されていても良いシクロペンタジエニル基とし
ては、シクロペンタジエニル基、ｔ−ブチルシクロペン
タジエニル基、メチルシクロペンタジエニル基、ペンタ
メチルシクロペンタジエニル基などが例示され、好まし
くはペンタメチルシクロペンタジエニル基である。一般
式（４）で示される化合物の具体例として、好ましくは
下記（５）式の化合物が例示される。(Wherein, R ³ has the same meaning as in the general formula (2), and R ⁴ represents a cyclopentadienyl group which may have a substituent. X represents a halogen atom. )). In the general formula (4), the optionally substituted cyclopentadienyl group represented by R ⁴ may be a cyclopentadienyl group, a t-butylcyclopentadienyl group, a methylcyclopentadienyl group, a pentamethyl A cyclopentadienyl group is exemplified, and a pentamethylcyclopentadienyl group is preferable. As a specific example of the compound represented by the general formula (4), a compound represented by the following formula (5) is preferably exemplified.

【００２３】[0023]

【化９】 Embedded image

【００２４】本発明方法は、塩基不存在下で実施するこ
ともできるが、好ましくは塩基存在下において反応を行
う。塩基としてはアルカリ金属化合物、４級アンモニウ
ム塩及びアミン類が例示される。アルカリ金属化合物と
して具体的にはＫＯＨ、ＫＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、ＫＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＫＯＣ（ＣＨ₃）₃、Ｋ
Ｃ ₁₀Ｈ₈、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ₃、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ
₃）₂、ＬｉＯＣ（ＣＨ₃）₃、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ
₃、ＮａＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＮａＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｎ
ａＣ₁₀Ｈ₈、ＮａＯＣ（ＣＨ₃）₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨ
ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ ₃、ＮａＨＣＯ₃等が例示される。
好適なアルカリ金属化合物はＫＯＨ、ＫＯＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂及びＫＯＣ（ＣＨ₃）₃である。４級アンモニ
ウム塩として具体的にはテトラメチルアンモニウムヒド
ロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が
例示される。アミン類として具体的にはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン等が例示される。好適なアミンはトリエチ
ルアミンである。The method of the present invention can be carried out in the absence of a base.
The reaction is preferably performed in the presence of a base.
U. Alkali metal compounds and quaternary ammonium as bases
Salts and amines. With alkali metal compounds
And specifically KOH, KOCH_Three, KOCH_TwoC
H_Three, KOCH (CH_Three)_Two, KOC (CH_Three)_Three, K
C _TenH₈, LiOH, LiOCH_Three, LiOCH (CH
_Three)_Two, LiOC (CH_Three)_Three, NaOH, NaOCH
_Three, NaOCH_TwoCH_Three, NaOCH (CH_Three)_Two, N
aC_TenH₈, NaOC (CH_Three)_Three, K_TwoCO_Three, KH
CO_Three, Na_TwoCO _Three, NaHCO_ThreeEtc. are exemplified.
Suitable alkali metal compounds are KOH, KOCH (C
H_Three)_TwoAnd KOC (CH_Three)_ThreeIt is. 4th grade ammonium
Tetramethylammonium hydride
Loxide, tetrabutylammonium hydroxide, etc.
Is exemplified. Specific examples of amines include trimethylamido.
, Triethylamine, triisopropylamine,
Tylamine, diethylamine, diisopropylamine,
Methylamine, ethylamine, isopropylamine,
And benzylamine. The preferred amine is triethyl
Luamine.

【００２５】塩基の使用量は、不斉錯体触媒に対して略
０．５〜５０当量であり、好ましくは１〜１０当量であ
る。本発明方法で用いられる水素供与体とは、熱的作用
によって、あるいは触媒作用によって水素を供与するこ
とのできる有機または無機の化合物を意味しており、こ
のような水素供与性の化合物については、特にその種類
に限定はないが、好適なものとしては、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタ
ノール、ベンジルアルコールなどのアルコール化合物、
ギ酸およびその金属塩およびアンモニウム塩、ギ酸とア
ミンの共沸混合物、テトラリンやデカリン等の部分的に
飽和炭素結合を持つ不飽和炭化水素や複素環化合物、ヒ
ドロキノンあるいは亜リン酸等が例示できる。なかでも
アルコール化合物とギ酸が好適であり、より好ましくは
２−プロパノールが例示される。The amount of the base used is about 0.5 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the asymmetric complex catalyst. The hydrogen donor used in the method of the present invention means an organic or inorganic compound capable of donating hydrogen by a thermal action or a catalytic action. For such a hydrogen-donating compound, The type is not particularly limited, but preferred are alcohol compounds such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol;
Examples include formic acid and its metal salts and ammonium salts, azeotropic mixtures of formic acid and amine, unsaturated hydrocarbons and heterocyclic compounds having partially saturated carbon bonds such as tetralin and decalin, hydroquinone and phosphorous acid. Of these, alcohol compounds and formic acid are preferred, and 2-propanol is more preferred.

【００２６】ギ酸およびギ酸とアミンの共沸混合物を水
素供与体として用いる場合は、溶媒を用いなくてもよい
し、用いる場合はトルエン、キシレン等の芳香族化合
物、ジクロロメタン等のハロゲン化合物、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）あるいはアセトニトリル等が例示される。本発明方
法においては水素供与体となる化合物を過剰量用いるこ
とが好ましく、その使用量は、通常は一般式（１）の原
料ケトンに対し２〜１０００モル倍、好ましくは１０〜
１００モル倍が例示される。When formic acid or an azeotrope of formic acid and an amine is used as a hydrogen donor, a solvent may not be used, and when it is used, an aromatic compound such as toluene or xylene, a halogen compound such as dichloromethane, or dimethyl sulfoxide may be used. (DMSO), dimethylformamide (DM
F) or acetonitrile. In the method of the present invention, it is preferable to use an excess amount of the compound serving as a hydrogen donor. The amount of the compound is usually 2 to 1000 times, preferably 10 to 10 times the amount of the starting ketone of the general formula (1).
A 100-mol ratio is exemplified.

【００２７】水素供与体化合物が液体の場合、それ自体
を反応溶媒として用いることが可能である。この場合の
基質（原料ケトン）濃度は略０．０１〜２ｍｏｌ／ｌ、
好ましくは０．１〜１．５ｍｏｌ／ｌが例示される。本
発明方法では、水素加圧は必須ではないが、反応状況に
よっては水素加圧してもよい。水素加圧する場合の圧力
は１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜１０気圧が
例示される。When the hydrogen donor compound is a liquid, it can itself be used as a reaction solvent. In this case, the concentration of the substrate (raw material ketone) is approximately 0.01 to 2 mol / l,
Preferably 0.1 to 1.5 mol / l is exemplified. In the method of the present invention, hydrogen pressurization is not essential, but may be pressurized depending on the reaction situation. The pressure when hydrogen is pressurized is, for example, 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.

【００２８】反応温度は、経済性を考慮して−２０℃か
ら１００℃程度とすることができる。より実際的には２
５〜４０℃の室温付近で反応を実施することができる。
反応時間は反応基質濃度、温度、圧力等の反応条件によ
って異なるが、数分から１００時間で反応は完結する。
通常は２〜２４時間で行われる。反応終了後、必要に応
じ水の添加もしくは酸の添加により反応を終了させる。
添加する酸としては塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、酢
酸、クエン酸等の有機酸類が例示される。The reaction temperature can be set at about -20 ° C. to about 100 ° C. in consideration of economy. More practically 2
The reaction can be carried out at around room temperature of 5 to 40 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate, temperature and pressure, but the reaction is completed in several minutes to 100 hours.
Usually, it is performed in 2 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction is terminated by adding water or an acid as necessary.
Examples of the acid to be added include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acids such as acetic acid and citric acid.

【００２９】本発明において得られた生成物は、通常の
方法すなわち抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により単離精製することができる。本発明方法
により製造される一般式（３）で表される、光学活性α
−アルキルベンジルアルコール類として具体的には、α
−メチル−ベンジルアルコール、α−メチル−ｍ−クロ
ロベンジルアルコール、α−メチル−ｐ−メチルベンジ
ルアルコール、α−メチル−ｐ−メトキシベンジルアル
コール、α−メチル−ｐ−ビニルベンジルアルコール、
α−メチル−ｐ−ビニルオキシベンジルアルコール、α
−メチル−ｐ−アセチレニルベンジルアルコール、α−
メチル−ｐ−アセチレニルオキシベンジルアルコール、
α−メチル−ｍ−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ル、α−メチル−ｏ−トリフルオロメチルベンジルアル
コール、α−メチル−ｐ−トリフルオロメチルベンジル
アルコール、α−メチル−ｍ−フルオロベンジルアルコ
ール、α−メチル−ｍ−トリフルオロアルコキシベンジ
ルアルコール、α−エチル−ｍ−トリフルオロメチルベ
ンジルアルコール、α−ブチル−ｍ−トリフルオロメチ
ルベンジルアルコール等が例示できる。The product obtained in the present invention can be isolated and purified by a usual method, ie, extraction, distillation, recrystallization, column chromatography and the like. Optical activity α represented by general formula (3) produced by the method of the present invention
-Alkylbenzyl alcohols, specifically, α
-Methyl-benzyl alcohol, α-methyl-m-chlorobenzyl alcohol, α-methyl-p-methylbenzyl alcohol, α-methyl-p-methoxybenzyl alcohol, α-methyl-p-vinylbenzyl alcohol,
α-methyl-p-vinyloxybenzyl alcohol, α
-Methyl-p-acetylenylbenzyl alcohol, α-
Methyl-p-acetylenyloxybenzyl alcohol,
α-methyl-m-trifluoromethylbenzyl alcohol, α-methyl-o-trifluoromethylbenzyl alcohol, α-methyl-p-trifluoromethylbenzyl alcohol, α-methyl-m-fluorobenzyl alcohol, α-methyl- Examples include m-trifluoroalkoxybenzyl alcohol, α-ethyl-m-trifluoromethylbenzyl alcohol, α-butyl-m-trifluoromethylbenzyl alcohol, and the like.

【００３０】[0030]

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、さらに詳し
く本発明について説明するが、本発明はその要旨を超え
ない限り以下の例に制約されるものではない。実施例１ジ−μ−クロロジクロロビス（ペンタメチルシクロペン
タジエニル）二ロジウム(III) ６１８ｍｇ（１ｍＭ）、
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−
１，２−シクロヘキサンジアミン５３７ｍｇ（２ｍＭ）
及びトリエチルアミン４０５ｍｇ（４ｍＭ）をイソプロ
パノール１０ｍｌ中で室温下６時間反応させた。反応液
を濃縮したところ、オレンジ色の結晶が析出し、濾別し
た後に少量のメタノールで洗浄し乾燥したところ、前記
式（５）の不斉ロジウム錯体が収率８５％で得られた。
錯体の構造は単結晶Ｘ線解析により決定した。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to the following Examples unless it exceeds the gist thereof. Example 1 di-μ-chlorodichlorobis (pentamethylcyclopentadienyl) dirhodium (III) 618 mg (1 mM),
(1R, 2R) -N- (p-toluenesulfonyl)-
537 mg (2 mM) of 1,2-cyclohexanediamine
And 405 mg (4 mM) of triethylamine were reacted in 10 ml of isopropanol at room temperature for 6 hours. When the reaction solution was concentrated, orange crystals precipitated. The crystals were separated by filtration, washed with a small amount of methanol, and dried to obtain the asymmetric rhodium complex of the above formula (5) in a yield of 85%.
The structure of the complex was determined by single crystal X-ray analysis.

【００３１】得られた錯体（５）３１ｍｇ（０．０５ｍ
Ｍ）、ｍ−トリフルオロメチルアセトフェノン１．８９
ｇ（１０ｍＭ、Ｓ／Ｃ（触媒錯体に対する原料ケトンの
モル比）＝２００）をイソプロパノール１００ｍｌに溶
解させ（基質濃度０．１ｍｏｌ／Ｌ）、ここにカリウム
ｔ−ブトキシド６．７ｍｇを加え、反応を開始させた。
光学活性ガスクロマトグラフィーで反応を追跡したとこ
ろ、室温下１２時間で転化率は９９．５％に達し、エナ
ンチオマー過剰率（ｅｅ）は９７．４％であった。31 mg (0.05 m) of the obtained complex (5)
M), m-trifluoromethylacetophenone 1.89
g (10 mM, S / C (molar ratio of starting ketone to catalyst complex) = 200) was dissolved in 100 ml of isopropanol (substrate concentration: 0.1 mol / L), and 6.7 mg of potassium t-butoxide was added thereto. Started.
When the reaction was followed by optically active gas chromatography, the conversion reached 99.5% in 12 hours at room temperature, and the enantiomeric excess (ee) was 97.4%.

【００３２】比較例１触媒としてＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇｌ．１９９７，３６，ｐ２８５記載の下式（６）のル
テニウム触媒を用いた他は実施例１と同様に反応を行っ
たところ、６時間で転化率は９９．６％、ｅｅは８９．
４％であった。Comparative Example 1 Angew. Chem. Int. Ed. En
gl. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the ruthenium catalyst of the following formula (6) described in 1997, 36, p285 was used. The conversion was 99.6% in 6 hours, and the ee was 89.
4%.

【００３３】[0033]

【化１０】 Embedded image

【００３４】実施例２〜３実施例１と同じ錯体触媒を使用し、表−１に示す錯体触
媒（Ｃ）に対する反応基質（Ｓ）ケトンのモル比（Ｓ／
Ｃ）、反応液中の基質濃度、反応時間を採用する以外は
実施例１と同様に反応を行い、表−１に示す成績を得
た。Examples 2-3 Using the same complex catalyst as in Example 1, the molar ratio (S / ketone) of the reaction substrate (S) ketone to the complex catalyst (C) shown in Table 1 was used.
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that C), the substrate concentration in the reaction solution, and the reaction time were employed, and the results shown in Table 1 were obtained.

【００３５】[0035]

【表１】 [Table 1]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｍ 7:00 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI Theme coat ゛ (Reference) C07M 7:00

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、ハロアルキル基、ハ
ロアルコキシ基、ハロアルケニルオキシ基を表し、ｎは
１から５の整数を表し、ｎが２以上の時、複数のＲ¹は
同じでも異なっていてもよい。Ｒ²はアルキル基、シク
ロアルキル基を表す。）で表されるフェニルアルキルケ
トン類を、置換されていても良いシクロペンタジエニル
基を含有する９族遷移金属化合物と、下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ³は低級アルキル基または置換基を有してい
ても良いフェニル基を示す。）で表される光学活性シク
ロヘキシルジアミン化合物とを組み合わせた触媒存在下
に、水素供与体を用いて不斉還元することを特徴とする
下記一般式（３）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前記一般式（１）と同一
の意義を有し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学
活性α−アルキルベンジルアルコール類の製造方法。[Claim 1] The following general formula (1) (Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group,
Represents an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a haloalkenyloxy group, n represents an integer of 1 to 5, and when n is 2 or more, R ¹ may be the same or different. R ² represents an alkyl group or a cycloalkyl group. Phenylalkylketones represented by the following general formula (2) and a cyclopentadienyl group-containing transition metal compound which may be substituted. (Wherein, R ³ represents a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent.) In the presence of a catalyst in combination with an optically active cyclohexyldiamine compound represented by the following formula: The following general formula (3) characterized by asymmetric reduction: (Wherein, R ¹ , R ² and n have the same meanings as in the general formula (1), and * represents an asymmetric carbon.) A method for producing an optically active α-alkylbenzyl alcohol represented by the formula: .

【請求項２】触媒が、下記一般式（４）【化４】（式中、Ｒ³は前記一般式（２）と同一の意義を有し、
Ｒ⁴は置換基を有していても良いシクロペンタジエニル
基を示す。Ｍは９族遷移金属原子を表し、Ｘはハロゲン
原子を示す。）で示される不斉金属触媒であることを特
徴とする請求項１記載の光学活性α−アルキルベンジル
アルコール類の製造方法。2. The catalyst according to claim 1, wherein the catalyst has the following general formula (4): (Wherein, R ³ has the same meaning as in the general formula (2),
R ⁴ represents a cyclopentadienyl group which may have a substituent. M represents a Group 9 transition metal atom, and X represents a halogen atom. 2. The method for producing optically active α-alkylbenzyl alcohols according to claim 1, wherein the catalyst is an asymmetric metal catalyst represented by the formula:

【請求項３】出発物質が、一般式（１）において、Ｒ
¹がｍ−トリフルオロメチル基であり、Ｒ²がメチル基
であり、ｎが１であるフェニルアルキルケトン類である
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の光学活性α−
アルキルベンジルアルコール類の製造方法。3. A starting material represented by the general formula (1):
The optically active α- according to claim 1 or 2, wherein ¹ is an m-trifluoromethyl group, R ² is a methyl group, and n is 1;
A method for producing an alkylbenzyl alcohol.

【請求項４】触媒を構成する９族遷移金属原子がロジ
ウムであることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに
記載の光学活性α−アルキルベンジルアルコール類の製
造方法。4. The method for producing optically active α-alkylbenzyl alcohols according to claim 1, wherein the transition metal atom of Group 9 constituting the catalyst is rhodium.