JP2000198735A - 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れたアレルギー性皮膚疾患予防・治療剤を提
供する。 【解決手段】下記式（１） ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子などを
示し、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロ
ゲン原子などを示す）を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそ
れぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基などを示し、Ｒ⁸は
水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒド
ロキシ基またはカルボキシル基を示す。］で表される化
合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性皮膚
疾患、特に、接触性皮膚疾患、掻痒などの予防・治療剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、多種類の疾病に対する薬剤とし
て、縮合ピリダジン骨格を有する化合物の合成が数多く
行われており、ＵＳＰ３，９１５，９６８には、式

【化６】 ［式中、ＲとＲ³はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル（ＲとＲ³の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ¹
とＲ²は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環基を示
す。］で表される化合物またはその塩が、ＵＳＰ４，１
３６，１８２には、式

【化７】 ［式中、Ｒは水素原子、フェニルまたは低級アルキルカ
ルボニルアミノを、Ｒ¹はモルホリノまたはピペリジノ
を、Ｒ²は水素原子または低級アルキルを示す。但し、
ＲとＲ²の少なくとも一方は水素原子以外の基であっ
て、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ¹はモルホリノでＲ²
が低級アルキルである。］で表される化合物またはその
塩がそれぞれ気管支痙攣を軽減する気管支拡張剤として
有用であることが開示されている。

【０００３】また、特開平６−２７９４４７には、式

【化８】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級ア
ルキル基またはハロゲン原子、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、あるいはＲ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５な
いし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式

【化９】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表される基また
は置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または
複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基、あるいはＲ⁶と
Ｒ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の
整数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合
物またはその塩、および合成例の１つとして

【化１０】 の化合物が抗喘息作用、抗ＰＡＦ作用、抗炎症作用、抗
アレルギー作用を有することが開示されている。

【０００４】さらに、特開平６−２７９４４６には、式

【化１１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有してもよい低級ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示し（ただしＲ²およびＲ³の一方が水素原子
ある場合、他方は置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基を示す）、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５
ないし７員環を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式

【化１２】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表される基また
は置換基を有していてもよい３ないし７員同素環または
複素環から誘導される２価の基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ⁶とＲ⁷
は隣接する窒素原子と共に置換基を有してもいてよい含
窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の整
数、ｎは０ないし４の整数を示す。］で表される化合物
またはその塩が記載されており、これらの化合物は抗ア
レルギー作用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ作用（血小板
活性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑
制することにより抗喘息剤として有効に用いられること
が開示されている。また、一方では、抗アレルギー作用
また抗ヒスタミン作用を有する化合物として、例えば、
テルフェナジン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ
ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）、１２版、９３０７］やエバス
チン［ザ、メルク、インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ
Ｉｎｄｅｘ）、１２版、３５３４］などが挙げられ、
それらは臨床において用いられている。

【０００５】また、ＥＰ１２８５３６には、式

【化１３】 などで示される抗菌性化合物が、ＵＳＰ４，４９９，０
８８には、式

【化１４】 などで示される抗菌性化合物が記載されているが、抗ア
レルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用などにつ
いては記載されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗アレルギー
剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤などと比べて、作用効
果、持続性、安全性などの点でより満足のいく新規化合
物またはその製造法および新規な医薬組成物の開発が望
まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンやイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の６位からスペイサー
を介して置換ピペリジンやピペラジンを有するところに
化学構造上の大きな特徴を持つ、式

【化１５】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、Ｂ環で示される含窒素複素環は式

【化１６】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
ない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグが、予想外にも接触性皮膚炎、掻痒などのア
レルギー性皮膚疾患に対して優れた予防・治療効果を有
することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基
づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに
至った。

【０００８】すなわち、本発明は、 １．式

【化１７】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、Ｂ環で示される含窒素複素環は式

【化１８】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
ない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを含有してなるアレルギー性皮膚疾患の予防
・治療剤、 ２．アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、掻痒、乾燥
性皮膚炎、急性蕁麻疹または痒疹である第１項記載の予
防・治療剤、 ３．Ａｒ¹およびＡｒ²が（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ
_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シア
ノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、
（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個の
ハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
もしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していても
よいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミ
ノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミ
ノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カル
ボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイル、（xx
i）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリー
ル−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アル
キルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）
Ｃ_6-10アリールオキシおよび（xxviii）Ｃ_7-16アラルキ
ルオキシから成る群から選ばれる基で置換されていても
よい（１）Ｃ_6-14単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含む５ないし８員の芳香族複素環基、または（３）該芳
香族複素環とＣ_6-14芳香族炭化水素環とが縮合して形成
された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を
示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に、（i）
ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（ii
i）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
ロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５な
いし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよい式、

【化１９】 ［式中、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されてい
てもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す］
で表される縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は、
（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、
（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）
ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）
５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオ
カルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（x
xiii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スル
ホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10
アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii
i）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから
成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、少なく
とも１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含んでいてもよい３ないし１３員の含窒素複素環を示
し、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって、結合
手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数
を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または直鎖状または
分枝状のＣ_1-6アルキル基を示す）または（ｉ）ハロ
ゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニ
トロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（i
x）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロ
キシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ない
し６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を介
していてもよい２価の直鎖状Ｃ_1-6炭化水素基を示し、
Ａは窒素原子またはＣＲ⁷〔Ｒ⁷は（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、（３）（ｉ）ハロゲン原子、（i
i）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）
シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３
個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有してい
てもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）
アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状ア
ミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カ
ルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイル、（xx
i）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリー
ル−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アル
キルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）
Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオ
キシおよび（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニ
ル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ
_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ
基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ
_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−Ｒ⁹、−（Ｃ
＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｓ）
Ｏ−Ｒ⁹または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹（Ｒ⁹は（ａ）水
素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アル
キレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）
Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン
原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくは
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6
アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xii
i）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、
（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カル
バモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
モイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリ
ールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または（ｃ）−Ｏ
Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（i
v）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
ケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
キニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ない
し３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（x
ii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（x
iv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環
状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvi
i）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイ
ル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
ii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ
_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子
またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、
または（５）−ＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素原子、または（ｉ）
ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（ii
i）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
ロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５な
いし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
ルキル基を示す）で表される基を示す〕を示し、Ｒ¹、
Ｒ²およびＲ³はそれぞれ（１）水素原子、（２）ハロゲ
ン原子、（３）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキ
レンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ
_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原
子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ
_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xii
i）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、
（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カル
バモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
モイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリ
ールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂−Ｒ¹³、−ＳＯ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｓ）
Ｏ−Ｒ¹³または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³（Ｒ¹³は（ａ）
水素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6ア
ルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、
（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（v
i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vi
i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（vi
ii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロ
ゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもし
くはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、
（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、
（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキ
シル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xi
x）カルバモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モ
ノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−
カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキル
スルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ
_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキ
シおよび（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル
基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ
_3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ
基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ
_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または
（ｃ）−ＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、または（ｉ）ハロゲ
ン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
シ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし
６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモ
イル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、
（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）
Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子
またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、
または（５）−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、または（ｉ）
ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（ii
i）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
ロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５な
いし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_{6- 10}アリ
ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁸は水素原
子、Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ
基、またはカルボキシル基を示す第１項記載の予防・治
療剤、 ４．Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子も
しくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル
基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
む５ないし８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式

【化２０】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（viI）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viiI）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
ＯＮＨ−、（iX）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'
（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カル
ボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（ii
i）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アル
キルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選
ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル基で、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒド
ロキシ基である第１項記載の予防・治療剤、 ５．Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、Ｂ環が式

【化２１】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はメチ
レン基またはエチレン基を示す］で表される環で、Ｘが
結合手または酸素原子で、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−
（ｐ¹は１〜６の整数を示す）で表される基で、ＡがＣ
Ｒ⁷''（Ｒ⁷''は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示
す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）カルボキシルま
たはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていても
よいＣ_1-6アルキル基（特に、イソプロピル基）または
（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル
基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素
原子である第１項記載の予防・治療剤、 ６．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメト
キシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン
酸またはその塩である第１項記載の予防・治療剤、 ７．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメト
キシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン
酸 二水和物である第１項記載の予防・治療剤、

【０００９】また、本発明は、 ８．Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基である第１記載の予防・治療剤、 ９．Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ置換基を有していても
よいフェニル基である第１記載の予防・治療剤、 １０．Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子
もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニ
ル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含む５ないし８員の芳香族複素環基である第１記載の予
防・治療剤、 １１．Ｂ環が式

【化２２】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環である第１記載の予防・治療
剤、 １２．Ｚ¹およびＺ²がそれぞれ直鎖状Ｃ_1-2アルキレン
基である第１１記載の予防・治療剤、 １３．Ｘが結合手、酸素原子またはＮＨである第１記載
の予防・治療剤、 １４．Ｘが結合手または酸素原子である第１記載の予防
・治療剤、 １５．Ｙが式 −（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²− ［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を
示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を
示す）、カルボニル基、カルボニルオキシ基または式

【化２３】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す）で表される
基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を示
す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される基
である第１記載の予防・治療剤、 １６．Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（iv）
−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vii）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
ＯＮＨ−、（ix）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
を示す）で表される基である第１記載の予防・治療剤、 １７．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれ同一または異
なって（１）水素原子、（２）カルボキシル基またはＣ
_1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ基、（４）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル基または（５）カルボキシ
ル基である第１記載の予防・治療剤、 １８．Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシ
ル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒド
ロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを
有していてもよいカルバモイルから成る群から選ばれる
基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ
_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボキシル
基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを有し
ていてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル基である第１記載の予防・治療剤、 １９．Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基またはカルボキシル基である第１記
載の予防・治療剤、 ２０．Ｒ³が水素原子である第１記載の予防・治療剤、 ２１．Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
ル基である第１記載の予防・治療剤、 ２２．Ｒ⁸が水素原子またはヒドロキシ基である第１記
載の予防・治療剤、 ２３．Ａが窒素原子である第１記載の予防・治療剤、 ２４．ＡがＣＲ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または
カルボキシル基を示す）である第１記載の予防・治療
剤、 ２５．ＡがＣＨである第１記載の予防・治療剤、 ２６．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸エチルまたはその塩である第１記載の予防・治療
剤、 ２７．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸またはその塩である第１記載の予防・治療剤、 ２８．化合物がＮ−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンエチル
またはその塩である第１記載の予防・治療剤、 ２９．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メ
チルプロピオン酸エチルまたはその塩である第１記載の
予防・治療剤、 ３０．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
チルアミノ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプ
ロピオン酸エチルまたはその塩である第１記載の予防・
治療剤、 ３１．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メ
チルプロピオン酸またはその塩である第１記載の予防・
治療剤、 ３２．化合物が式

【化２４】 ［式中、Ｒは水素原子またはエチル基を示す、］で表さ
れる化合物の水和物、あるいは化合物（Ｉ''）のコハク
酸塩またはクエン酸塩である第１記載の予防・治療剤、 ３３．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸エチル 二コハク酸塩である第１記載の予防・治療
剤、 ３４．化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸エチル クエン酸塩である第１記載の予防・治療
剤、 ３５．式

【化２５】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、Ｂ環で示される含窒素複素環は式

【化２６】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
ない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴と
するアレルギー性皮膚疾患の予防・治療方法、 ３６．アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、掻痒、乾
燥性皮膚炎、急性蕁麻疹または痒疹である第３５項記載
の予防・治療方法、 ３７．アレルギー性皮膚疾患の予防・治療剤を製造する
ための式

【化２７】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、Ｂ環で示される含窒素複素環は式

【化２８】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
ない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用、および ３８．アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、掻痒、乾
燥性皮膚炎、急性蕁麻疹または痒疹である第３７項記載
の使用を提供する。さらに、化合物（Ｉ）またはその塩
が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体および
ラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合
物またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよ
い。

【００１０】上記式中、Ａｒ¹およびＡｒ²は「置換基を
有していてもよい芳香族基」を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣
接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「芳香族基」としては、例
えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的には、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、１−ア
ントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェ
ナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリ
ル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなど
のＣ_6-14アリール基など（好ましくは、フェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチルまたは２−ナ
フチルなど、特に好ましくはフェニルなど）６ないし１
４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基な
ど、または 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる好ましくは１種または２種のヘテロ原子を１
個以上（例えば、１ないし４個、好ましくは１ないし３
個）を含む単環基（好ましくは５ないし８員）またはそ
の縮合芳香族複素環基、より具体的には、チオフェン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズ
イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオ
フェン、チアントレン、フラン、イソインドリジン、キ
サントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プ
リン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、
シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナン
トリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、
フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノ
キサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素環（好ま
しくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、より
好ましくはピリジンなど）、あるいはこれらの環（好ま
しくは、前記した単環の複素環）が１個あるいは複数個
（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の
芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ま
しくはベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意
の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられる。
Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、フェニ
ル基などが好ましい。

【００１１】Ａｒ¹およびＡｒ²で表され芳香族基の「置
換基」としては、例えば、（i）ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii）低級アルキ
レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシなどのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、（i
ii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキル基、（vi）ハロゲン化されて
いてもよい低級アルケニル基、（vii）ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキニル基、（viii）低級シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアル
キル基など）、（ix）置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、（x）ハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、（xi）ヒドロキシル基、（xii）アミノ基、
（xiii）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基など）、（xiv）ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
など）、（xv）５ないし６員環状アミノ基（例えば、モ
ルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリ
ジン−１−イルなど）、（xvi）低級アルキル−カルボ
ニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6
アルキル−カルボニル基など）、（xvii）カルボキシル
基、（xviii）低級アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル基など）、（xix）カルバモイル
基、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モノ−低級アル
キル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、
エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイル基など）、（xxii）ジ−低級アルキル−カルバ
モイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基な
ど）、（xxiii）アリール−カルバモイル（例えば、フ
ェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ
_6-10アリール−カルバモイルなど）、（xxiv）スルホ
基、（xxv）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ_1-6アルキル
スルホニル基など）、（xxvi）アリール基（例えば、フ
ェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）、（xx
vii）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチ
ルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基など）、（xxvi
ii）アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシなど
のＣ_7-16アラルキルオキシ基など）などが用いられる。

【００１２】上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有して
いてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6ア
ルキル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロ
ペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシ
ルなどが用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルケニル基」および「ハロゲン化されていても
よい低級アルキニル基」としては、例えば、１ないし３
個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよい低級アルケニル基（例えば、ビ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−
イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イ
ルなどのＣ_2-6アルケニル基など）および１ないし３個
のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、２
−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へ
キシン−１−イルなどのＣ_2-6アルキニル基など）など
が用いられる。上記「置換されていてもよい低級アルコ
キシ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、モノ−または
ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのモ
ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）または低
級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基など）を有していてもよい低級アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが
用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキルチオ基」としては、例えば、１ないし３個のハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有して
いてもよい低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-
ブチルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基など）などがあ
げられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが用いられる。

【００１３】Ａｒ¹とＡｒ²が隣接する炭素原子と共に縮
合環基を形成する場合の具体例としては、例えば、

【化２９】 ［式中、Ｒ⁸は前記と同意義を示す。］などで表される
縮合環基などが用いられる。Ａｒ¹およびＡｒ²として
は、それぞれ同一または異なって、置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素基（例、Ｃ_6-14芳香族炭化水素
基）が好ましく、置換基を有していてもよいフェニル基
がより好ましい。より具体的には、Ａｒ¹およびＡｒ²と
しては、それぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6ア
ルキルで置換されていてもよいフェニル基または（２）
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員
の芳香族複素環基などが好適である。

【００１４】上記式中、Ｂ環は「置換基を有していても
よい含窒素複素環」を示す。ただし、Ｂ環で示される含
窒素複素環は式

【化３０】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
ない。Ｂ環で表される「含窒素複素環」としては、例え
ば、１個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし３個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい３ないし１３員の含窒素複素
環などが用いられる。上記式においては、Ｂ環の窒素原
子とその他の原子からそれぞれ水素原子を１個ずつ取り
除いた２価の基を形成することが好ましい。具体的に
は、例えば

【化３１】 などの３ないし９員（さらに好ましくは３ないし６員）
の含窒素複素環基などが好ましい。Ｂ環で表される含窒
素複素環の置換基としては、例えば、上記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族
基」の「置換基」の他、オキソ基などが用いられる。

【００１５】Ｂ環の好ましい具体例としては、例えば、
式

【化３２】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す。］で表される環などが用いられる。該「Ｃ
_1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状
または分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該
「直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」としては、例えば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖
状のＣ_1-4アルキレン基を示す。Ｚ¹およびＺ²で表され
る「ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6アルキル基で
置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基」とし
て好ましくは、無置換の直鎖状Ｃ_1-4アルキレン基など
が用いられ、特に、無置換の直鎖状Ｃ_1-2アルキレン基
が好適である。Ｂ環としてより好ましくは、ピペリジ
ン、ピペラジンなどが用いられる。

【００１６】上記式中、ＸおよびＹはそれぞれ同一また
は異なって結合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは
０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。）または置換基を有して
いてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよ
い２価の直鎖状低級炭化水素基を示す。Ｒ⁴で表される
低級アルキル基をしては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状ま
たは分枝状のＣ_1-6アルキル基などが用いられる。

【００１７】ＸおよびＹで表される「ヘテロ原子１ない
し３個を介していてもよい２価の直鎖状低級炭化水素
基」としては、低級（Ｃ_1-6）炭化水素の同一または異
なった炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ（計２
個）取り除いてできる基であり、例えば、酸素原子、硫
黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含
んでいてもよい基を示す。「２価の直鎖状低級炭化水素
基」として具体的には、（i）Ｃ_1-6アルキレン基（例え
ば、−CH₂−，−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−，−（CH₂）
₄−，−（CH₂）₅−，−（CH₂）₆−など）、（ii）Ｃ_2-6
アルケニレン基（例えば、−CH＝CH−，−CH＝CH−CH₂
−，−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−（CH₂）₂−CH＝CH−CH₂
−，−（CH₂）₂−CH＝CH−（CH₂）₂−，−（CH₂）₃−CH
＝CH−CH₂−など）、（iii）Ｃ_2-6アルキニレン基（例
えば、−C≡C−，−C≡C−CH₂−,−CH₂−C≡C−CH₂−,
−(CH₂)₂−C≡C-CH₂−,-(CH₂)₂-C≡C-(CH₂)₂−,−(CH₂)
₃−C≡C−CH₂−など）などが用いられる。ＸおよびＹで
表される「ヘテロ原子１ないし３個を介していてもよい
２価の直鎖状低級炭化水素基」の「置換基」としては、
例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有
していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、オキソ基
などが用いられるが、特に、ヒドロキシ基またはオキソ
基が好ましい。

【００１８】Ｘとしては、結合手、酸素原子またはＮＨ
が好ましく、特に、結合手または酸素原子が好適であ
る。Ｙとして好ましくは、例えば式 −（ＣＨ₂）ｍ−Ｙ¹−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ²− ［式中、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐ前記と同意義を示
す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同意義を示す。）、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基または式

【化３３】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはＣ_1-4アルキル基を示す。）で表され
る基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数を
示す（但し、ｍとｎの和は６以下である）］で表される
基などが用いられる。Ｒ⁵およびＲ⁶で表される「Ｃ_1-4
アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチルなどの直鎖状または分枝状のＣ_1-4アル
キル基などが用いられる。

【００１９】Ｙとしては、例えば、（ｉ）Ｃ_1-6アルキ
レン基、（ii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ¹ＮＨ−、（iv）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−
（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−
（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vi
i）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（v
iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＣＯＮＨ−、（ix）−ＣＯＯ（Ｃ
Ｈ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（x
i）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹
Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ
₂）ｑ²ＮＨ−または（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）
ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそ
れぞれ１〜３の整数を示す）で表される基が好ましい。
なかでも、Ｙとしては、例えば、結合手、-(CH₂)₂-O-,-
(CH₂)₃-O-,-(CH₂)₄-O-,-(CH₂)₆-O-,-(CH₂)₂-NH-,-(CH₂)
₃-NH-,-(CH₂)₄-NH-,-(CH₂)₃-S-,-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-,-
(CH₂)₂-CO-NH-,-CH₂-CO-NH-,-CO-O-(CH₂)₂-O-,-CO-O-(C
H₂)₃-O-,-(CH₂)₆-NH-,-(CH₂)₆-S-,-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O
-,-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-S-などが好適である。

【００２０】上記式中、Ａは窒素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい
ヒドロキシ基を示す。）を示す。Ｒ⁷で表される「ハロ
ゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があ
げられる。Ｒ⁷で表される「炭化水素基」としては、例
えば、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基
を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール
基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があ
げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状（直
鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基などが好ま
しく、 ａ）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）］、 ｂ）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、sec−ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基な
ど）］、 ｃ）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例
えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘキシ
ニルなどのＣ_2-6アルキニル基など）］、 ｄ）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキ
ル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、
メトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などを有して
いてもよいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキ
シルなどのＣ_3-6シクロアルキル基）］、 ｅ）アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−イ
ンデニル、１−アントリル、２−アントリル、９−アン
トリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３
−フェナントリル、４−フェナントリルまたは９−フェ
ナントリルなどのＣ_6-14アリール基など、好ましくはフ
ェニル基）、 ｆ）アラルキル基［好ましくは、低級アラルキル基（例
えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−
ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエ
チル、２−ジフェニルエチル、１−フェニルプロピル、
２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル、５−フェニルペンチルなどのＣ_7-16アラ
ルキル基など、さらに好ましくはベンジル基）］などが
好ましい。Ｒ⁷で表される「炭化水素基」の「置換基」
としては、例えば、上記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される
「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の
他、オキソ基などが用いられる。

【００２１】Ｒ⁷で表される「アシル基」としては、例
えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−
Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹、
−（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、（Ｒ⁹
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ¹⁰
は水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルなど
のＣ_1-6アルキル基など、特にメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好まし
い。）を示す。）などがあげられる。このうち好ましく
は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−Ｒ⁹、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹であり、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹がより好ましい。Ｒ⁹で示される「炭
化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を１個取り
除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基などの鎖状（直鎖状もしくは
分枝状）または環状炭化水素基があげられる。具体的に
は、上記のＲ⁷で示された「炭化水素基」などがあげら
れ、なかでも炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭
化水素基などが好ましく、特に、低級（Ｃ_1-6）アルキ
ル基が好ましい。Ｒ⁹で示される「炭化水素基」が有し
ていてもよい「置換基」としては、例えば、上記Ａｒ¹
およびＡｒ²で表される「置換基を有していてもよい芳
香族基」の「置換基」の他、オキソ基などが用いられ
る。Ｒ⁹で示される「置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基」としては、例えば、後述のＲ⁷で表される「置
換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものな
どが用いられる。Ｒ⁷で表される「置換基を有していて
もよいヒドロキシ基」としては、例えば、（1）ヒドロ
キシ基または（2）ヒドロキシ基の水素原子の代わりに
例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」
などを１個有するヒドロキシ基を示す。Ｒ⁷としては、
（1）水素原子、（2）カルボキシル基またはＣ_1-6アル
コキシ−カルボキシルで置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ基、（4）Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基または（5）カルボキシル基が好ま
しく、特に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
ル基が好適である。Ａとしては、窒素原子またはＣＲ⁷'
（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
を示す）が好ましく、なかでも窒素原子、ＣＨまたはＣ
−ＣＨ₃が好ましく、特に窒素原子またはＣＨが好適で
ある。

【００２２】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を
有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を
有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示す。
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「ハロゲン原子」として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。Ｒ¹、
Ｒ²およびＲ³で表される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」としては、例えば、上記Ｒ⁷で表される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」などが用いられ
る。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「アシル基」として
は、例えば、上記Ｒ⁷で表される「アシル基」などが用
いられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「置換基を有
していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、上記
Ｒ⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」などが用いられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³としては、
それぞれ同一または異なって（1）水素原子、（2）カル
ボキシル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換
されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコ
キシ基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（5）
カルボキシル基または（6）Ｃ_6-14アリール基（特にフ
ェニル）が好ましく、（1）水素原子、（2）カルボキシ
ル基またはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、（3）Ｃ_1-6アルコキシ
基、（4）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基または（5）
カルボキシル基がより好ましい。また、Ｒ¹としては、
（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボキシル，（ii）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）ヒドロキシまたは
（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキルを有していても
よいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基、（３）Ｃ_6-14アリール
基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、（６）カルボキシル基、（７）カルボ
キシルもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカル
バモイル基、または（８）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基など
も好ましい。Ｒ²としては、水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
ル基なども好ましい。Ｒ³としては、水素原子が好まし
い。

【００２３】上記式中、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル
基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。上記式
中、Ｒ⁸で表される「低級アルキル基で置換されていて
もよいヒドロキシ基」の「低級アルキル基」としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などがあげられ
る。Ｒ⁸としては水素原子またはヒドロキシ基が好まし
く、特に水素原子が好ましい。

【００２４】本発明の化合物（Ｉ）としては、Ａｒ¹お
よびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくはＣ_1-6
アルキルで置換されていてもよいフェニル基または
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ない
し８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式

【化３４】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vii）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
ＯＮＨ−、（ix）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
（xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
（xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'
（Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボニル基を
示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カルボ
キシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（iii）
ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ば
れる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル基で、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒド
ロキシル基である化合物が好ましい。

【００２５】特に、Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、
Ｂ環が式

【化３５】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はメチ
レン基またはエチレン基（好ましくは、エチレン基）を
示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子またはＮ
Ｈ（好ましくは、結合手または酸素原子）で、Ｙが−
（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−（ｐ¹は１〜６の整数を示す）で表
される基で、ＡがＣＲ⁷''（Ｒ⁷''は水素原子またはＣ
_1-6アルキル基を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、
（２）カルボキシルまたはＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基または
（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル
基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素
原子である化合物が好適である。

【００２６】より具体的には、 ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルま
たはその塩（特に、二フマル酸塩、二コハク酸塩、クエ
ン酸塩など）、 ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸またはそ
の塩（特に、二水和物）、 Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジン−２−カルボニル］グリシンエチルまたはその
塩、 ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸エチルまたはその塩（特に、二塩酸塩）、 ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチルアミノ）
ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸エチ
ルまたはその塩、 ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸またはその塩、および Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペ
リジノ］プロピルアミノ］−３−メチルイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］グリシンまたは
その塩などが好適である。

【００２７】上記した化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、本発明の化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合物、すな
わち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明
の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分
解などを起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合
物であってよい。本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル
化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の
化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化
された化合物など）；本発明の化合物（Ｉ）の水酸基が
アシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合
物（例、本発明の化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、
パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サク
シニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメ
チルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基が
エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメ
チルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピ
バロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニル
オキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法
によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することができ
る。また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１
６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条
件で、本発明の化合物に変化するものであってもよい。

【００２８】次に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法
を述べる。化合物（Ｉ）またはその塩は、（Ａ）式

【化３６】 ［式中、Ｑ¹は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩と式

【化３７】 ［式中、Ｑ²は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。

【００２９】Ｑ¹で表される脱離基としては、例えばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属などが用いられ
る。また、Ｑ¹は水素原子であってもよい。Ｑ²で表され
る脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_6-10アリールスルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トリル
スルホニルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキル−スルホニル
オキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシなど）など
が用いられる。

【００３０】本反応において、化合物（III'）またはそ
の塩１モルに対して化合物（II'）またはその塩を、通
常約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
を用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるの
がよく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，
水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、
本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度
は、通常約１０ないし約２００℃、好ましくは約５０な
いし約１００℃である。反応時間は、通常約３０分ない
し約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。

【００３１】また、化合物（Ｉ）またはその塩は（Ｂ）
式

【化３８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化３９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３２】本反応において、化合物（III'）またはそ
の塩１モルに対して化合物（IV）またはその塩を、通常
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本反
応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジ
オキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベン
ゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ア
セトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約
１０ないし約２００℃、好ましくは約５０ないし約１０
０℃である。反応時間は、通常約３０分ないし約２４時
間、好ましくは約１ないし約６時間である。

【００３３】また、化合物（Ｉ）またはその塩は（Ｃ）
式

【化４０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化４１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３４】本反応において、化合物（VI'）またはそ
の塩１モルに対して化合物（Ｖ）またはその塩を、通常
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，水
素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの
水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本
反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常
約１０ないし約２００℃、好ましくは約５０ないし約１
００℃である。反応時間は、通常約３０分ないし約２４
時間、好ましくは約１ないし約６時間である。

【００３５】また、化合物（Ｉ）またはその塩は（Ｄ）
式

【化４２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化４３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３６】本反応において、化合物（VI）またはその
塩１モルに対して化合物（VII）またはその塩を、通常
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，水
素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの
水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本
反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常
約１０ないし約２００℃、好ましくは約５０ないし約１
００℃である。反応時間は、通常約３０分ないし約２４
時間、好ましくは約１ないし約６時間である。

【００３７】さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、
（Ｅ）式

【化４４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩と式

【化４５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３８】本反応において、化合物（VIII）またはそ
の塩１モルに対して化合物（VII）またはその塩を、通
常約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
を用いる。さらに、本反応は、メタノール，エタノール
などのアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラン
などのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなど
の芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともで
きる。反応温度は、通常約１０ないし約２００℃、好ま
しくは約５０ないし約１００℃である。反応時間は、通
常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約
６時間である。かくして得られた本発明の化合物は、遊
離体の場合定法に従って塩にすることかでき、また塩を
形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の
塩にすることができる。かくして得られた本発明の化合
物またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性
変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。本発明の化合
物またはその塩が光学異性体を含む場合は通常の光学分
割手段により、Ｒ体、Ｓ体に分割することもできる。

【００３９】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、無機
塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）と
の塩、あるいは行有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、化
合物（Ｉ）が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有
している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）ま
たは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−
Ｃ_1-3アルキルアミン）との塩を形成してもよい。

【００４０】次に、本発明の化合物の原料化合物（II）
ないし（VIII）またはそれらの塩の製造法を述べる。こ
れらの原料化合物の塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同
様のものが用いられる。原料化合物（II）および（IV）
またはそれらの塩は、例えば、ジャーナル オブ メデ
ィシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３２
巻、５８３頁（１９８９年）に記載の方法またはそれに
準じた方法により合成できる。原料化合物（III）また
はその塩は、例えばジャーナル オブ オルガニックケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３９巻、２１４
３頁（１９７４年）に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。原料化合物（V）またはその塩
は、例えば、特開昭６２−２７３９などに記載の方法ま
たはそれに準じた方法により合成できる。原料化合物
（VI）および（VIII）またはそれらの塩は、例えば、特
開平３−２２３２８７などに記載の方法またはそれに準
じた方法により合成できる。原料化合物（VII）または
その塩は、例えば、ジャーナル オブ メディシナルケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３８巻、２４７
２頁（１９９５年）に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。かくして得られたこれらの原料化
合物またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、
液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができるが、単離す
ることなくそのまま反応混合物のまま次の工程の原料と
して供されてもよい。

【００４１】また、前記本発明の各反応および原料化合
物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてア
ミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ
るような保護基が導入されたものであってもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニ
ルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキ
シカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10
アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル
など）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチル
アミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_{1- 6}アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボ
ニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし３個程度である。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ
_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチ
ルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベン
ゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベン
ジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリ
ルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベン
ジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし４個程度である。また、保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどで処理する方法が用いられる。

【００４２】化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグは、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作
用、好酸球化学遊走抑制作用などを有しており、かつ毒
性が低い（急性毒性：ＬＤ₅₀＞２ｇ／kg）ので、哺乳動
物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）
に対して安全な抗アレルギー剤として使用できる。さら
に、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッ
グは、抗ヒスタミン作用と共に好酸球化学遊走抑制作用
を併有し、前記哺乳動物における湿疹・皮膚炎、接触性
皮膚炎、掻痒、乾燥性皮膚炎、急性蕁麻疹、痒疹などの
アレルギー性皮膚疾患や、アトピー性皮膚炎などの炎症
性皮膚疾患などの治療または予防に用いることができ
る。さらに、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグは、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ、鼻汁分泌、花
粉症、上気道過敏症などの予防・治療剤としても有用で
ある。これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口
のいずれでもよい。

【００４３】本発明で用いられる製剤は、活性成分とし
て、化合物（Ｉ）またはその塩またはそのプロドラッグ
（以下、本発明の化合物と略記する）以外の他の医薬成
分を含有していてもよい。このような医薬活性成分とし
ては、例えば抗喘息剤（例えば、テオフィリン、プロカ
テロール、ケトチフェン、アゼラスチン、セラトロダス
トなど）、抗アレルギー剤（例えば、ケトチフェン、テ
ルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチンなど）、抗
炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロ
フェン、インドメタシンなど）、抗菌剤（例えば、セフ
ィキシム、セフジニル、オフロキサシン、トスフロキサ
シンなど）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、イト
ラコナゾールなど）などが挙げられる。これらの成分は
本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適
当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例として
は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を
含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含
む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法な
ど）に従って調製される。本発明の製剤において、本発
明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違する
が、通常製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重
量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに
好ましくは約０．５ないし約２０重量％程度である。

【００４４】具体的には、錠剤の製造法は、医薬品をそ
のまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適
当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法
で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかま
たは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらか
じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加
えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することも
できる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤な
どを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコー
ティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法
は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生
理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植
物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする
か、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封し
て製することができる。経口用製剤担体としては、例え
ば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において
常用されている物質が用いられる。注射用担体として
は、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸
液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる
添加剤を適宜添加することもできる。これらの製剤の投
与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数などに
より異なるが、例えば、成人の喘息患者に対して、１日
当たり有効成分（本発明の化合物）に換算して通常約
０.１ないし約１００mg／kg、好ましくは約１ないし約
５０mg／kg、より好ましくは約１ないし約１０mg／kgを
１日１または２回に分割して経口投与するのがよい。

【００４５】

【発明の実施の形態】以下において、参考例、実施例、
製剤例および実験例により本発明をより具体的にする
が、この発明はこれらに限定されるものではない。実施
例および参考例における目的物を含む画分の検出は、Ｔ
ＬＣ（Thin LayerChromatography, 薄層クロマトグラフ
ィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０
Ｆ₂₅₄を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。粉末Ｘ
線回折分析は次のようにして測定した。RINT 1100(理
学)測定器を用いて、試料を XRPD パターン測定のため
に石英（０散乱）の試料ホルダーに入れた。CuX線管
源、第一ビームモノクロメーターおよび位置検出器(PS
D)を具備した粉末回折計を使用した。入射ビームを1^。発
散スリットを使用して平行にした。Ｘ線管源を 40KV お
よび 40mA に設定し、CuK_α1 放射線を試料に照射し
た。XRPD データを3-35θにおいて 6.000°／min の速
度で測定した。最も顕著なピークを100%として、それに
対して30%以上に達するＸ線ピークを表示した。

【００４６】

【実施例】実施例１ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製
造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 268mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶
液0.7ml を加えて得られる結晶を95%含水エタノールか
ら再結晶して標記化合物 413mg を得た。 融点 251-253 ℃ 元素分析値: C₂₅H₃₀N₆OCl₂ として 計算値 (%) : C,59.88 ; H,6.03 ; N,16.76 実測値 (%) : C,59.76 ; H,6.09 ; N,16.80

【００４７】実施例２ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 39
0mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド127mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フ
マル酸 93mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結
晶して標記化合物 218mg を得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₆ として 計算値 (%) :C,64.39 ; H,5.94 ; N,12.51 実測値 (%) :C,64.16 ; H,5.71 ; N,12.32

【００４８】実施例３ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めてエタノール10mlに溶かし、1N 塩酸 3m
lを加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸エチルから
再結晶して標記化合物 582mg を得た。 融点 177 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₆N₆OCl₂ として 計算値 (%) : C,59.89 ; H,6.82 ; N,14.97 実測値 （％） ： Ｃ，５９．４７ ； Ｈ，６．
８９ ； Ｎ，１４．４５

【００４９】実施例４ ６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
8mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流
した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10
mlに溶かし、フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、エタ
ノールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。 融点 163-165 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として 計算値 (%) :C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) :C,65.77 ; H,6.46 ; N,11.71

【００５０】実施例５ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 928mg
をエタノール 10ml に溶かして 3-アミノ-1-プロパノー
ル 1.23g を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下
半量までに濃縮し、得られる結晶をエタノールで洗い、
乾燥して標記化合物 835 mg を得た。 融点 193-194 ℃ 元素分析値: C₈H₁₁N₅O として 計算値 (%) :C,49.73 ; H,5.74 ; N,36.25 実測値 (%) :C,49.70 ; H,5.53 ; N,36.28 工程B :6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 450mgをテトラヒドロフラン 15
ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 582mgと
メタンスルホニルクロリド 533mg 加えて室温で1時間か
きまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 10ml に溶かし、1-（ジフェニルメチル）ピペラジン
504 mg,よう化ナトリウム 298mg,炭酸カリウム 276mg
を加えて60℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 281 mg を得た。 融点 139-140 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₉N₇・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,68.78 ; H,6.93 ; N,22.46 実測値 (%) : C,68.72 ; H,6.86 ; N,22.16

【００５１】実施例６ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 290mgをテトラヒドロフラン 10ml に懸
濁してN-エチルジイソプロピルアミン 388mgとメタンス
ルホニルクロリド 344mgを加えて室温で1時間かきまぜ
た。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に
溶かし、4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 352 mg,
よう化ナトリウム 208mg,炭酸カリウム 193mg を加えて
室温で15時間、60℃で3時間かきまぜた。冷後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチル
エーテルで洗い、乾燥して標記化合物 209 mg を得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,6.83 ; N,18.99 実測値 (%) :C,70.43 ; H,6.83 ; N,19.04

【００５２】実施例７ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル
チオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 1.55gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧
下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を
集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に
懸濁して 1,3-ジブロモプロパン 3.06ml を加えて2時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル−ヘキサン
(1:1)を加えて析出した結晶を集めて、乾燥して標記化
合物 1.97g を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₈H₉N₄SBr として 計算値 (%) :C,35.18 ; H,3.32 ; N,20.51 実測値 (%) :C,35.11 ; H,3.13 ; N,20.43 工程B :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 546mg と1-(シ゛フェニルメチル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン 505 mg
をアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 3
73mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60℃で 15時間
かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶出した。目的の
フラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエ
ーテルで洗い、乾燥して標記化合物 507 mg を得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₈N₆S として 計算値 (%) : C,67.54 ; H,6.35 ; N,18.90 実測値 (%) : C,67.25 ; H,6.29 ; N,18.78

【００５３】実施例８ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の
製造 6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 546mg と4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ン 535 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナ
トリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60
℃で 15時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、エタノール 20ml に溶かしフマル酸 159mg
加えた。析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 435 mg を得た。 融点 185-187 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₃N₅O₅S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,61.63 ; H,5.86 ; N,11.98 実測値 （％） ： Ｃ，６１．９８ ； Ｈ，５．
８３ ； Ｎ，１１．９５

【００５４】実施例９ ６−［３−［４−（ジフェニルメチル)-1-ピペラジニ
ル]プロピルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.97gとを加えて40分間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 40ml に懸濁して 1-ブロモ-3-クロロプロパ
ン 2ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(2:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 2.39gを
得た。 融点 82-83 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₅N₄SCl として 計算値 (%) :C,48.79 ; H,5.58 ; N,20.69 実測値 (%) :C,48.79 ; H,5.53 ; N,20.87 工程B :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と1-（ジフ
ェニルメチル）ピペラジン 555 mgをアセトニトリル 15
ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 2
77mg を加えて20時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で再結晶、乾燥して
標記化合物 607 mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₄N₆S として 計算値 (%) : C,69.10 ; H,7.04 ; N,17.27 実測値 (%) : C,69.04 ; H,7.06 ; N,17.33

【００５５】実施例１０ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン フマル酸塩の製造 6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と4-（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジン 535 mgをアセトニトリル15ml に溶
かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を
加えて15時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)
で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留
物をエタノール20ml に溶かし、フマル酸196mg を加え
た。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、乾燥して
標記化合物 780 mg を得た。 融点 164-165 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₅S として 計算値 (%) : C,64.16 ; H,6.36 ; N,11.34 実測値 (%) : C,64.45 ; H,6.49 ; N,11.67

【００５６】実施例１１ 6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ][1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-（ジフェニルメトキシ）ピペリジン 1.12g と6-クロ
ロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 558mgを 1-ブ
タノール 25 ml に溶かして N-エチルジイソプロピルア
ミン700mgを加えて17時間加熱還流した。冷後、減圧下
濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で溶出した。目的の
フラクションを集めてエタノールから再結晶して標記化
合物 757mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₂₃H₂₃N₅O として 計算値 (%) :C,71.67 ; H,6.01 ; N,18.17 実測値 (%) :C,71.75 ; H,5.90 ; N,18.34

【００５７】実施例１２ 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.
83g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 5
57mgを 1-ブタノール 30 ml に溶かして N-エチルジイ
ソプロピルアミン931mgを加えて14時間加熱還流した。
冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(45:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て濃縮し、析出する結晶を集めて、エチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 149mg を得た。 融点 102-104 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.78 ; H,6.77 ; N,18.40

【００５８】実施例１３ 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジンの製造 2-アミノエタノール 2.01g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン2.03gを エタノール 22 ml に溶か
して20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、析出す
る結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。 融点 219-221 ℃ 元素分析値: C₇H₉N₅O として 計算値 (%) :C,46.92 ; H,5.06 ; N,39.09 実測値 (%) :C,46.67 ; H,5.00 ; N,38.93 工程B:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.25gをテトラヒドロフラン 40ml
に懸濁して N-エチルジイソプロピルアミン 1.81gとメ
タンスルホニルクロリド 1.60g を加えて室温で45分間
かきまぜた。 氷水を加え、塩化ナトリウムを加えて飽
和させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物を N,N-ジメチルホルムアミド 21ml に溶かし 4-（ジ
フェニルメトキシ）ピペリジン 1.79g、よう化ナトリウ
ム 1.00g、炭酸カリウム 927mg を加えて室温で15時
間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水を加え、エチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集
めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g
を得た。 融点 152-154 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₈N₆O として 計算値 (%) :C,70.07 ; H,6.59 ; N,19.61 実測値 (%) :C,69.66 ; H,6.40 ; N,20.03

【００５９】実施例１４ 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 774m
g を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド263mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
てエタノール10ml に溶かし、フマル酸 216mg を加えて
結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 420
mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₁N₅O₆・H₂O として 計算値 (%) :C,61.80 ; H,5.90 ; N,12.43 実測値 (%) :C,61.72 ; H,5.65 ; N,12.03

【００６０】実施例１５ 7-tert-ブチル-6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の
製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 740m
g を乾燥テトラヒドロフラン 18 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド251mg を加えて25分間加熱還流し
た。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 501mg を加えて 2時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて酢
酸エチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₅N₅O₂ として 計算値 (%) :C,71.73 ; H,7.26 ; N,14.42 実測値 (%) :C,71.47 ; H,7.06 ; N,14.19

【００６１】実施例１６ 1-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-3-([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-2-プロパノ
ール の製造 工程A:6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン の製造 グリシドール 0.13ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 309mg をN,N-ジメチルホルムアミド
5ml に懸濁して、室温で60%油性水素化ナトリウム 80m
g を加えて3時間かきまぜた。 食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥し
て標記化合物 170mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),3.
3-3.4(1H,m),4.1-4.4(1H,m),4.7-4.9(1H,m),7.11(1H,d,
J=9Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),8.34(1H,s). 工程B:6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 171mg と4-（ジフェニルメトキシ）
ピペリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁して 60℃
で5時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 327mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₉N₅O₃ として 計算値 (%) :C,67.96 ; H,6.36 ; N,15.24 実測値 (%) :C,67.84 ; H,6.13 ; N,15.34

【００６２】実施例１７ 1-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-3-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-2-プロパ
ノール 二塩酸塩の製造 6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 485mg と1-（ジフェニルメチル）ピペラジ
ン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60℃で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、得られ
る結晶を酢酸エチル 20ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸
エチル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮した。析出した結
晶をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得
た。 融点 242 ℃(decomp.) 元素分析値: C₂₅H₃₀N₆O₂Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,56.08 ; H,6.02 ; N,15.69 実測値 (%) :C,56.44 ; H,6.03 ; N,15.84

【００６３】実施例１８ 3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-N-([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)プロピオンアミド
の製造 工程A : 3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)プロピオンアミド 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.80g
を N,N-ジメチルアセトアミド7ml に溶かし、氷冷下で3
-クロロプロピオニルクロリド 0.68ml を加えて室温で1
時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物にエチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾過、
乾燥して標記化合物 0.875g を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ ppm: 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.91(2H,
t,J=7Hz), 8.36, 8.43(各1H,d,J=10Hz), 8.57(1H,s), 1
1.37(1H,s). 工程B :3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)プロピオンアミド 339mg と 4-（ジフェニ
ルメトキシ）ピペリジン 401 mgをアセトニトリル 15ml
に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249
mg を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メ
タノール(85:15)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥
して標記化合物 495 mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₈N₆O₂ として 計算値 (%) : C,68.40 ; H,6.18 ; N,18.41 実測値 (%) : C,68.20 ; H,6.00 ; N,18.36

【００６４】実施例１９ 3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-N-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)プロピオンアミ
ド の製造 3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-
イル)プロピオンアミド339mg と 1-(ジフェニルメチル)
ピペラジン 379 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、
よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて
室温で15時間かきまぜ、さらに8時間加熱還流した。冷
後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥
して標記化合物 408 mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₇N₇O として 計算値 (%) : C,66.65 ; H,6.26 ; N,21.76 実測値 (%) : C,66.36 ; H,6.16 ; N,21.95

【００６５】実施例２０ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 655mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロ
パンアミン 1.26g を1-ブタノール 20ml に懸濁してN-
エチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて22時間加
熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、得られる結晶を ヘキサンで洗い、乾燥
して標記化合物 547 mg を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.91 ; H,6.95 ; N,18.18

【００６６】実施例２１ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 74
3mg を乾燥テトラヒドロフラン 17 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド241mg を加えて60℃に加熱して
30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得ら
れる結晶をジエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合
物 700mg を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.67 ; H,6.94 ; N,15.34

【００６７】実施例２２ 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノール 2.04
g を乾燥テトラヒドロフラン 60 ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 480mg を加えて70分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 927mg と N,N-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて
18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg
を加え、減圧下濃縮して、メタノールから再結晶し、乾
燥して標記化合物 266mg を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆ として 計算値 (%) :C,64.91 ; H,6.15 ; N,12.21 実測値 (%) :C,64.72 ; H,6.10 ; N,12.06

【００６８】実施例２３ 2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-N-([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アセトアミド の製
造 工程A : 2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)アセトアミドの製造 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.32g
を N,N-ジメチルアセトアミド12ml に溶かし、氷冷下で
ブロモアセチルブロミド 1.02ml を加えて室温で30分間
かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢
酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。 融点 210 ℃(decomp.) 元素分析値: C₇H₆N₅OBr として 計算値 (%) :C,32.83 ; H,2.36 ; N,27.35 実測値 (%) :C,33.04 ; H,2.50 ; N,26.84 工程B :2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)アセトアミド 605mg と 4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン 632 mgをアセトニトリル 20ml に溶
かし、炭酸カリウム 391mg を加えて室温で3時間かきま
ぜた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エタノー
ルで再結晶、乾燥して標記化合物 769 mg を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₆N₆O₂ として 計算値 (%) : C,67.86 ; H,5.92 ; N,18.99 実測値 (%) : C,67.59 ; H,5.91 ; N,18.76

【００６９】実施例２４ 2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-N-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アセトアミド の
製造 2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-
イル)アセトアミド 636mg と 1-(ジフェニルメチル)ピ
ペラジン 627 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、炭
酸カリウム 411mg を加えて室温で2時間かきまぜた。反
応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、析出した結晶を濾過して集め、メタノールで再結
晶、乾燥して標記化合物 525 mg を得た。 融点 203-204 ℃ 元素分析値: C₂₄H₂₅N₇O として 計算値 (%) : C,67.43 ; H,5.89 ; N,22.93 実測値 (%) : C,67.22 ; H,5.87 ; N,22.97

【００７０】実施例２５ 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A : 2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ルオキシ)エタノールの製造 60%油性水素化ナトリウム 510mg をN,N-ジメチルホルム
アミド 70ml に懸濁して2-(tert-ブチルジフェニルシリ
ルオキシ)エタノール 3.83g を加えて室温で1時間かき
まぜた。6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
1.98g を加えて室温で5時間かきまぜた。反応液を氷水
に注ぎエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、テトラ-n-ブ
チルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて
室温で10分間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:
1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記
化合物 0.875g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 4.06(2H,t,J=5Hz),4.5-4.7(2H,
m),7.10,8.01(各1H,d,J=10Hz),8.34(1H,s). 工程B :2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ルオキシ)エタノール 275mgをテトラヒドロフラン 12ml
に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 544mgを加
えて室温で3時間かきまぜた。 そこに4-（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジン900 mgと N-エチルジイソプロピル
アミン 0.53ml を加えて室温でさらに13時間かきまぜ
た。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物 490mg を得た。 融点 75-76 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₇N₅O₄ として 計算値 (%) : C,65.95 ; H,5.75 ; N,14.79 実測値 (%) : C,65.88 ; H,5.84 ; N,14.88

【００７１】実施例２６ 6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカルボニ
ルオキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン の製造 2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキ
シ)エタノール 450mg をテトラヒドロフラン 20ml に溶
かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 649mg を加えて
室温で3時間かきまぜた。そこに1-(ジフェニルメチル)
ピペラジン 1.07gと N-エチルジイソプロピルアミン 0.
73ml を加えて 60℃で17時間かきまぜた。反応液を減圧
下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに
付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチル
から再結晶して標記化合物 464mg を得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C₂₅H₂₆N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,64.23 ; H,5.82 ; N,17.98 実測値 (%) : C,64.32 ; H,5.50 ; N,17.56

【００７２】実施例２７ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A :1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プ
ロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ン の製造 3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール
2.12g をテトラヒドロフラン 20ml に溶かし、N,N'-カ
ルボニルジイミダゾール 1.20g を加えて室温で20分間
かきまぜた。 そこに4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ン 1.98gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.28ml を
加えて室温で23時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し
残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮して標記化合物 3.95g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.04(9H,s), 1.50-1.90(6H,m),
3.05-3.25(2H,m), 3.50-3.80(5H,m), 4.21(2H,t,J=7H
z), 5.51(1H,s), 7.2-7.8(20H,m). 工程B :3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニ
ルオキシ]-1-プロパノール の製造 1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシ
カルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.9
5g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かしテトラ-n-ブチ
ルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室
温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.5-2.0(6H,m), 3.1-3.4(2H,m),
3.5-3.9(5H,m), 4.26(2H,t,J=6Hz), 5.52(1H,s), 7.1-
7.5(10H,m). 工程C :3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニ
ルオキシ]-1-プロパノール 1.33g をテトラヒドロフラ
ン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 339mg
を加えて 60℃で1.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 496mg を加えて2
時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮し、標記化合物 0.730g を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄ として 計算値 (%) : C,66.51 ; H,6.00 ; N,14.36 実測値 (%) : C,66.65 ; H,5.78 ; N,14.64

【００７３】実施例２８ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカルボニ
ルオキシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 塩酸塩の製造 工程A :1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プ
ロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン
の製造 3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール
1.71g をテトラヒドロフラン 16ml に溶かし、N,N'-カ
ルボニルジイミダゾール 0.97g を加えて室温で20分間
かきまぜた。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラジン
1.51gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加え
て60℃で16時間かきまぜた。冷後、反応液を減圧下濃縮
し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢
酸エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.03(9H,s), 1.7-2.0(2H,m), 2.
2-3.6(8H,m), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4.21(2H,t,J=6Hz),
4.21(1H,s), 7.1-7.7(20H,m). 工程B :3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカル
ボニルオキシ]-1-プロパノール の製造 1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシ
カルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン 2.50g
をテトラヒドロフラン 12ml に溶かしテトラ-n-ブチル
アンモニウムフルオリド 3水和物 1.46g を加えて室温
で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合
物 1.51gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.7-2.0(6H,m), 2.2-3.6(8H,m),
3.64(2H,t,J=6Hz), 4.25(2H,t, J=6Hz), 4.24(1H,s),
7.1-7.5(10H,m). 工程C :3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカル
ボニルオキシ]-1-プロパノール1.44g をテトラヒドロフ
ラン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 429
mg を加えて 60℃で0.5時間かきまぜた。冷後、6-クロ
ロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 627mg を加え
て3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸
エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.
32ml を加えて減圧下濃縮し、析出した結晶をエタノー
ルから再結晶して標記化合物 0.450g を得た。 融点 167-169 ℃ 元素分析値: C₂₆H₂₉N₆O₃Cl・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,60.29 ; H,5.84 ; N,16.22 実測値 (%) : C,60.52 ; H,5.96 ; N,16.05

【００７４】実施例２９ 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオ
キシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩
の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノール 0.
905g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かし、60%油性水
素化ナトリウム 118mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 381
mg を加えて3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて
酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 263
mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、残留物を
酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₆ として 計算値 (%) : C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) : C,65.79 ; H,6.54 ; N,11.62

【００７５】実施例３０ 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
オキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸
塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘキサノール 0.64
0g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし、60%油性水素
化ナトリウム 145mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 281
mg を加えて1.5時間加熱還流した。反応液に氷水を加え
て酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶
かしフマル酸 140mg のメタノール 10ml 溶液を加えて
濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して標記化合
物 189mg を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₅・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,64.52 ; H,6.60 ; N,14.11 実測値 (%) : C,64.95 ; H,6.64 ; N,13.91

【００７６】実施例３１ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
7mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド144mg を加えて40分間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 315mg を加えて4時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラ
ン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(1
0:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、
残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸
エチル溶液0.25 ml を加えて減圧下濃縮した。析出した
結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.334gを
得た。 融点 127-129 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₄N₅O₂Cl・H₂O として 計算値 (%) :C,66.95 ; H,6.32 ; N,12.20 実測値 (%) :C,67.01 ; H,6.46 ; N,12.27

【００７７】実施例３２ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 365mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 0.513g を1-ブタノール 8ml に懸濁してN
-エチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて19時間
加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し
て標記化合物 308 mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₄N₆O・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,72.84 ; H,7.69 ; N,15.93 実測値 (%) :C,73.08 ; H,7.61 ; N,16.03

【００７８】実施例３３ 2-tert-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 91
1mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド296mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 589mg を加えて6時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を
酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノー
ル 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸エチルか
ら再結晶して標記化合物 382mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₆ として 計算値 (%) :C,66.32 ; H,6.71 ; N,11.37 実測値 (%) :C,66.15 ; H,6.74 ; N,11.28

【００７９】実施例３４ 2-tert-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン フマル酸塩の製造 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 276mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジン
プロパンアミン 0.425g を 1-ブタノール 8mlに懸濁し
てN-エチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて40時
間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし
フマル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮
し、残留物をエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過し
て集めて標記化合物 164mg を得た。 融点 80 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₂N₆O₅・H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,64.55 ; H,7.37 ; N,12.55 実測値 (%) :C,64.79 ; H,7.76 ; N,12.44

【００８０】実施例３５ 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ル)アミノ]-1-ヘキサノールの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.03g
をエタノール 20ml に溶かして 6-アミノ-1-ヘキサノー
ル 3.85g を加えて19時間加熱還流した。冷後、得られ
る結晶を濾過して集めエタノールで洗い、乾燥して標記
化合物 3.64gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.3-1.8(8H,m),3.46(2H,t,J=6H
z),3.67(2H,q, J=6Hz),4.58(1H,broad s),6.71,7.78(各
1H,d,J=10Hz),8.19(1H,s). 工程B :6-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ル)アミノ]-1-ヘキサノール 1.64g をテトラヒドロフラ
ン 40ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.2
5g とメタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で5.5
時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をアセトニトリル 14ml に溶かし、4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジン 743 mg,よう化カリウム 457mg,炭
酸カリウム 380mg を加えて50℃で16時間かきまぜた。
冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)から再結晶して標記
化合物 597 mg を得た。 融点 97-98 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₆N₆O として 計算値 (%) : C,71.87 ; H,7.49 ; N,17.34 実測値 (%) : C,71.77 ; H,7.37 ; N,17.36

【００８１】実施例３６ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン
酸メチル の製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸メチル 0.92g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペ
リジンプロパンアミン 1.40g を N,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン
1.49ml を加えて80℃で15時間加熱還流した。冷後、氷
水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール-酢酸エ
チル(1:2)から再結晶して標記化合物 639mg を得た。 融点 93-96 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.99 ; H,6.53 ; N,16.49 実測値 (%) :C,65.69 ; H,6.28 ; N,16.58

【００８２】実施例３７ 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 1.64g をテトラヒドロフラン 40ml に
懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25gとメタン
スルホニルクロリド 2.0g を加えて室温で1時間かきま
ぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 13ml
に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 694mg,よ
う化カリウム 456mg,炭酸カリウム 379mg を加えて室温
で2時間、60℃で4時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結
晶し、乾燥して標記化合物 702 mg を得た。 融点 130-132 ℃ 元素分析値: C₂₈H₂₅N₇ として 計算値 (%) :C,71.61 ; H,7.51 ; N,20.88 実測値 (%) :C,71.39 ; H,7.39 ; N,21.04

【００８３】実施例３８ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩の製造 ナトリウム tert-ブトキシド 159mg を N,N-ジメチルホ
ルムアミド 15ml に溶かして 4-(ジフェニルメトキシ)-
1-ピペリジンプロパノール 489mg を加えて、60℃ で30
分間かきまぜた。冷後、 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン 253mgを加えて 80-90℃ で3時間かきまぜた。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル10ml に溶
かし、フマル酸 93mg をメタノール 10ml に溶かした溶
液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸
エチルで洗い、乾燥して標記化合物 288mg を得た。 融点 155-157 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₆・H₂O として 計算値 (%) :C,64.57 ; H,6.29 ; N,9.72 実測値 (%) :C,64.24 ; H,5.98 ; N,9.28

【００８４】実施例３９ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩[2:3]の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
325mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 184mg
とを 180℃ で1時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、フマル酸193
mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮し
た。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して
集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 246mg を
得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C₃₃H₃₇N₅O₇・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.45 ; H,6.13 ; N,11.21 実測値 (%) :C,63.66 ; H,6.00 ; N,11.12

【００８５】実施例４０ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
4.2g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.76g とを190-200℃
で3.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて酢酸エチル16ml に溶かし、フマル酸867mg をメ
タノール 16ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、残留物
にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセ
トンで洗い、乾燥して標記化合物 2.30g を得た。 融点 126-128 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,62.50 ; H,6.27 ; N,8.89 実測値 (%) :C,62.28 ; H,6.15 ; N,8.97

【００８６】実施例４１ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 75
8mg をN,N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、60℃で40分間
かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン428mg を加えて 100℃ で2.5時間かきま
ぜた。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル
-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ールから再結晶して標記化合物499mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₄O₃ として 計算値 (%) :C,71.16 ; H,6.83 ; N,11.86 実測値 (%) :C,71.23 ; H,6.83 ; N,11.94

【００８７】実施例４２ 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ]-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 251m
g をN,N-ジメチルホルムアミド 14ml に溶かして60%油
性水素化ナトリウム 36mg を加えて、60℃ で30分間か
きまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-
b]ピリダジン 149mg を加えて90℃ で4.5時間かきまぜ
た。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-
テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した
結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 99mg を得
た。 融点 144-146 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₁N₅O₂ として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.82 ; N,15.39

【００８８】実施例４３ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 468mg をエタノール 3mlに溶かし
1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸エチ
ルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH7 として酢酸エ
チル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過し
て集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 267mg
を得た。アセトンから再結晶できる。 融点 205-206 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 （％） ：Ｃ，７０．４６ ； Ｈ，７．０
６ ； Ｎ，１３．３６

【００８９】実施例４４ ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル 二フマル酸塩の製
造 60%水素化ナトリウム 70mg を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 5ml に溶かして4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジ
ンプロパノール 570mg を加えて室温減圧下で30分間か
きまぜた。 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル520mg を加え
て室温で8時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(195:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル5ml に溶かし、フマル酸 233mg をメタノ
ール10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶
を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物
631mg を得た。 融点 162-164 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₂N₄O₁₂ として 計算値 (%) :C,63.22 ; H,6.42 ; N,6.86 実測値 (%) :C,62.91 ; H,6.36 ; N,6.90

【００９０】実施例４５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 tert-ブチル 818mg を 1-ブタノール8ml に溶
かし水酸化カリウム 393mg を加えて90℃で14時間かき
まぜた。冷後、水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸エチルを加
えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 465mg を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₄・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,64.90 ; H,7.20 ; N,9.77 実測値 (%) :C,65.15 ; H,6.73 ; N,9.52

【００９１】実施例４６ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 529mg を N,N-ジメチルホルムアミド3ml に溶
かしN-エチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化
エチル 0.135mlを加えて室温で15時間かきまぜた。 反
応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出
した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル3ml に溶
かし、フマル酸 153mg をメタノール3mlに溶かした溶液
を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物406mg を得た。 融点 116-122 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₈N₄O₁₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.72 ; H,6.19 ; N,7.02 実測値 (%) :C,61.61 ; H,6.11 ; N,6.85

【００９２】実施例４７ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジンの製造 60%水素化ナトリウム 260mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.15g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 540mg を加えて3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を
濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物730mg を得た。 融点 71-72 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₂N₆O₂ として 計算値 (%) :C,68.62 ; H,6.82 ; N,17.78 実測値 (%) :C,68.35 ; H,6.71 ; N,17.79

【００９３】実施例４８ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 100mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 470mg を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 200mgを加えて4.5時間加熱還流した。冷後、
氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメ
タン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液 0.83ml を加えて、析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.54g を得た。 融点 182-184 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₂N₆O₂Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,56.83 ; H,6.24 ; N,15.29 実測値 (%) :C,56.98 ; H,6.10 ; N,15.39

【００９４】実施例４９ 6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブトキ
シ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二
塩酸塩の製造 60%油性水素化ナトリウム 240mg を テトラヒドロフラ
ン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ンブタノール 0.99g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 510mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタ
ン:酢酸エチル:メタノール(20:20:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液 0.64ml を加えて、析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物470mg を得た。 融点 190-192 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OCl₂・0.5AcOEt・H₂O として 計算値 (%) :C,58.88 ; H,6.82 ; N,14.21 実測値 (%) :C,59.11 ; H,6.82 ; N,14.03

【００９５】実施例５０ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 19.4ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減
圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶
を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml
に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.63ml を加えて
2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノー
ル(20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
標記化合物 0.60g を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 3.49(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,t,J
=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.90(2H,t,J=6Hz), 7.22,
7.93(各1H,d,J=9Hz), 8.37(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン890mg と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホルムアミド10ml
に溶かし、炭酸カリウム 490mg を加えて室温で24時間
かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル
5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.64ml を
加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。 融点 188-189 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₂N₆OSCl₂・H₂O として 計算値 (%) : C,55.22 ; H,6.06 ; N,14.86 実測値 (%) : C,55.49 ; H,6.02 ; N,15.08

【００９６】実施例５１ 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
オキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 210mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘ
キサノール 0.91g を加えて1時間加熱還流した。冷後、
6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 440mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化
水素酢酸エチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を
濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物1.06g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OCl₂・0.5EtOH として 計算値 (%) :C,62.06 ; H,7.11 ; N,14.47 実測値 (%) :C,61.77 ; H,6.94 ; N,14.33

【００９７】実施例５２ 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオ
キシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジン
ヘキサノール 1.24g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 570mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル
溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物0.70g を得
た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₈N₅O₂Cl・0.8H₂O として 計算値 (%) :C,65.45 ; H,7.25 ; N,12.72 実測値 (%) :C,65.47 ; H,7.21 ; N,12.60

【００９８】実施例５３ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 60%水素化ナトリウム 190mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ]エタノール 1.47g を加えて1時間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン660mg を加えて3時間加熱還流した。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエー
テルで洗い、乾燥して標記化合物1.23g を得た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₃N₅O₃ として 計算値 (%) :C,68.97 ; H,6.82 ; N,14.36 実測値 (%) :C,68.75 ; H,6.70 ; N,14.57

【００９９】実施例５４ 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
チオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 工程A :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.6ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷
後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出
する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラ
ン 30ml に懸濁して 1,6-ジブロモヘキサン 3.65ml を
加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化合物
2.42g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.49-1.54(4H,m), 1.75-1.95(4
H,m), 2.40(3H,s), 3.31(2H,t,J=7Hz), 3.43(2H,t,J=7H
z), 7.72(1H,s), 8.30(1H,s). 工程B :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 770 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10m
l に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で18時
間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.96ml を加えて、析
出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾
燥して標記化合物 0.98g を得た。 融点 180-182 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆SCl₂・0.4H₂O として 計算値 (%) : C,59.97 ; H,6.73 ; N,14.47 実測値 (%) : C,60.17 ; H,6.55 ; N,14.62

【０１００】実施例５５ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.6ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷
後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出
する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラ
ン 30ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 2.98ml
を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:
メタノール(30:30:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて標記化合物 2.06g を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 2.42(3H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz),
3.56(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.91(2H,t,J=6
Hz), 7.74(1H,s), 8.30(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフ
ェニルメチル)ピペラジン 790 mgをN,N-ジメチルホルム
アミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて
室温で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃
縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
0.85g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 198-200 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₄N₆OSCl₂ として 計算値 (%) : C,57.75 ; H,6.10 ; N,14.97 実測値 (%) : C,57.53 ; H,6.00 ; N,14.93

【０１０１】実施例５６ 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルチ
オ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フ
マル酸塩の製造 6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 1.0g と4-(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジン 810 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に
溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で24時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし、フマル酸290mg を加えて濃縮した。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.43g を得
た。 融点 137-138 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₁N₅O₅S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,63.73 ; H,6.61 ; N,10.93 実測値 (%) : C,63.97 ; H,6.44 ; N,11.00

【０１０２】実施例５７ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.09g と4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジン 840 mgをN,N-ジメチルホルムアミ
ド 10 ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温
で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留
物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸200mg を加え
て濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.78g を得た。 融点 119-122 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₅O₆S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,61.13 ; H,6.09 ; N,11.14 実測値 (%) : C,61.12 ; H,5.82 ; N,11.40

【０１０３】実施例５８ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.35g と4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 1.19gをN,N-ジメチルホルムアミド15ml に
溶かし、炭酸カリウム 740mg を加えて室温で17時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし フマル酸360mg を加えて濃縮した。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.64g を得
た。 融点 110-111 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₆S・0.5H₂O として 計算値 (%) : C,60.57 ; H,5.90 ; N,11.39 実測値 (%) : C,60.35 ; H,5.73 ; N,11.16

【０１０４】実施例５９ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.64ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.28ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノ
ール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標
記化合物 0.98g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.35(6H,s), 3.15-3.30(1H,m),
3.50(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6H
z), 3.91(2H,t,J=6Hz), 7.80(1H,s), 8.31(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.98g と1
-(ジフェニルメチル)ピペラジン 720 mgをN,N-ジメチル
ホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 470mg を
加えて室温で15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物
を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶
液 1.45mlを加えて、析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.04g を得
た。エタノールから再結晶した。 融点 143-145 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₈N₆OSCl₂・H₂O として 計算値 (%) : C,57.32 ; H,6.64 ; N,13.83 実測値 (%) : C,57.20 ; H,6.43 ; N,13.89

【０１０５】実施例６０ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-tert-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-tert-
ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.2ml と 6-クロロ-7-tert-ブチル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流し
た。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒド
ロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.19ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサ
ン(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物 1.06g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm: 1.56(9H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz),
3.58(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.92(2H,t,J=6
Hz), 7.94(1H,s), 8.32(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-tert-
ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.06g と1
-(ジフェニルメチル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチル
ホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を
加えて室温で18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出し
た結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥し
て標記化合物 0.85g を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₈N₆OS として 計算値 (%) : C,67.89 ; H,7.22 ; N,15.83 実測値 (%) : C,67.65 ; H,7.33 ; N,15.98

【０１０６】実施例６１ 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-b]ピリダジンの製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.20g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 610mg を加えて1時間加熱還
流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物790mg を得
た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₆N₆O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,68.34 ; H,7.32 ; N,16.49 実測値 (%) :C,68.64 ; H,7.31 ; N,16.54

【０１０７】実施例６２ 7-tert-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペ
ラジニル]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-
b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 150mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.05g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 650mg を加えて2時間加熱還流
した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.1ml を加えて、析出
した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥
して析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。 融点 150-152 ℃ 元素分析値: C₃₀H₄₀N₆O₂Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.39 ; H,6.92 ; N,14.09 実測値 (%) :C,60.20 ; H,6.64 ; N,14.09

【０１０８】実施例６３ 7-tert-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン フマル酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 120mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ]エタノール 0.94g を加えて1時間加熱還流
した。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 530mg を加えて3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて、残留物をエタノール 10ml に溶かし
フマル酸250mg を加えて濃縮した。残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチルエー
テルで洗い、乾燥して標記化合物 1.17g を得た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C₃₅H₄₃N₅O₇・1.3H₂O として 計算値 (%) :C,62.82 ; H,6.87 ; N,10.46 実測値 (%) :C,62.89 ; H,6.69 ; N,10.22

【０１０９】実施例６４ 2-[6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
1.41g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.536g とを190-200
℃で3.5時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラク
ションを集めてエタノール 5mlに溶かし、フマル酸235m
g をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮し
た。残留物にエチルエーテルを加えて析出した粉末を濾
過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合
物 0.629g を得た。 融点 138 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.58 実測値 (%) :C,64.24 ; H,6.92 ; N,8.42

【０１１０】実施例６５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノール 0.511g と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル0.268g と
を 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テ
トラヒドロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし、
フマル酸82mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加え
て濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて析出した
粉末を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.223g を得た。 融点 145 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₂・Et₂O として 計算値 (%) :C,61.56 ; H,6.77 ; N,7.98 実測値 (%) :C,61.39 ; H,6.49 ; N,7.91

【０１１１】実施例６６ 2-[6-[3-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.62gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.80
3g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水と
食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶
かし、フマル酸301mg をメタノール 10ml に溶かした溶
液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出し
た結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記
化合物 0.966g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₇N₅O₁₁F₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,59.13 ; H,5.81 ; N,8.41 実測値 (%) :C,58.94 ; H,5.84 ; N,8.34

【０１１２】実施例６７ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル
二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
686mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 477mg とを N,N-ジメチルホルムアミド 7
ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml を
加えて油浴中(80℃)で18.5時間かきまぜた。冷後、氷水
と食塩を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
酢酸エチル 5ml に溶かし、フマル酸95mg をエタノール
5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセ
トン-エチルエーテル(1:2)を加えて再結晶し、濾過して
集めてエチルエーテルで洗い、標記化合物 211mg を得
た。 融点 176-179 ℃ 元素分析値: C₃₈H₄₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,61.20 ; H,5.81 ; N,9.39 実測値 (%) :C,61.17 ; H,5.98 ; N,9.80

【０１１３】実施例６８ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 8.
10gを N,N-ジメチルホルムアミド 60ml に溶かし、60%
水素化ナトリウム 1.11g を加えて減圧下、室温で1時間
かきまぜた。氷冷下、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7.
79g を加えて、同温下4時間かきまぜた。氷水を加え、
酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧下濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、
フマル酸 476mg を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸
エチルを加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで
洗い、乾燥して標記化合物 1.05g を得た。 融点 145-147 ℃ 元素分析値: C₄₂H₅₀N₄O₁₂ として 計算値 (%) :C,62.83 ; H,6.28 ; N,6.98 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.10 ; N,7.04

【０１１４】実施例６９ 2-[6-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 2.11g と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル0.803g
とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタ
ノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶かし、フマ
ル酸358mg をメタノール 20mlに溶かした溶液を加えて
濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾
過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.9
01g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₄₃H₅₃N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.56 実測値 (%) :C,63.29 ; H,6.32 ; N,8.67

【０１１５】実施例７０ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.90g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステル 1.38g とを1-メチル
-2-ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピル
アミン 0.841ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間か
きまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルで
再結晶して標記化合物 1.28g を得た。 融点 172-174 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₄・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.30 ; H,6.78 ; N,14.50 実測値 (%) :C,66.42 ; H,6.68 ; N,14.55

【０１１６】実施例７１ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 二塩酸塩の製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シン エチルエステル 0.628g をテトラヒドロフラン 10
ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加え
て減圧下濃縮した。残留物にメタノール 10ml を加えて
減圧下濃縮した。得られる結晶を集めて酢酸エチルで洗
い標記化合物 0.658g を得た。 融点 205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₀N₆O₄Cl₂ として 計算値 (%) :C,59.72 ; H,6.26 ; N,13.06 実測値 (%) :C,59.74 ; H,6.41 ; N,12.63

【０１１７】実施例７２ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 0.810g をエタノール 4mlに溶かし
1N水酸化ナトリウム水溶液2ml を加えて室温で3時間か
きまぜた。減圧下濃縮し、残留物に氷水と 1N 塩酸2.1m
l を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて粉
末化させ濾過して集め酢酸エチルで洗い標記化合物 0.1
83g を得た。 融点 171 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₄N₆O₄・2H₂O・AcOEt として 計算値 (%) :C,61.25 ; H,6.95 ; N,12.60 実測値 (%) :C,61.30 ; H,6.74 ; N,12.45

【０１１８】実施例７３ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190-200℃
で70分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸
エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に酢
酸エチルを加えて析出した粉末を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物 0.823g を得た。 融点 191 ℃ 元素分析値: C₃₁H₄₀N₆O₂Cl₂・AcOEt として 計算値 (%) :C,64.11 ; H,7.38 ; N,12.82 実測値 (%) :C,63.70 ; H,7.27 ; N,12.34

【０１１９】実施例７４ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-N,N,2-ト
リメチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.04g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-N,N,2-トリメチルプロピオンアミド 0.426g とを 1
90-200℃で60分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(85:15:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化
水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残
留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823gを得
た。 融点 183 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₄N₆O₂Cl₂・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.54 ; H,7.24 ; N,11.84 実測値 (%) :C,60.48 ; H,7.28 ; N,11.90

【０１２０】実施例７５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロパノール の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロパノール 0.451g とを 190-200℃で90
分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残
留物をエチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.465
g を得た。 融点 105-108 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₉N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,71.24 ; H,7.71 ; N,13.40 実測値 (%) :C,71.22 ; H,7.87 ; N,13.32

【０１２１】実施例７６ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ヒ゜リタ゛シ゛ン-2-カルボニル]-2,2-ジメ
チルグリシンエチルエステル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.23g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.18g
とを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-エ
チルジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて70℃で9.5
時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。 残留物
に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得
た。 融点 194-196 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₄N₆O₄Cl₂ として 計算値 (%) :C,60.80 ; H,6.60 ; N,12.51 実測値 (%) :C,60.82 ; H,6.67 ; N,12.77

【０１２２】実施例７７ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
31g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 567mg とを 185℃で3
時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.80ml を加えて再度濃縮した。残留物に
エタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタ
ノール-酢酸エチル(1:3)で洗い、乾燥して標記化合物 5
02mg を得た。 融点 190-193 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₃N₆O₂Cl₃・H₂O として 計算値 (%) :C,57.53 ; H,6.79 ; N,12.58 実測値 (%) :C,57.27 ; H,6.52 ; N,12.55

【０１２３】実施例７８ 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.
56g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 617mg とを 185℃で3
時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、エタノール 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した。残渣をエタノ
ール 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml
を加えて室温で4時間かきまぜ、2N 水酸化ナトリウム水
溶液 1ml を加えて50℃で16時間かきまぜた。減圧下濃
縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層に 4
N 塩酸を加えて pH4.5 として酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に
酢酸エチルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して
標記化合物 271mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₂H₃₉N₅O₃・2.1H₂O,0.5AcOEt として 計算値 (%) :C,65.49 ; H,7.63 ; N,11.23 実測値 (%) :C,65.23 ; H,7.29 ; N,11.19

【０１２４】実施例７９ 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 工程A:2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-
b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロ
ピル の製造 2-アミノエタノール 130mg と2-(6-クロロイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロ
ピル 300mg とを 170℃で4時間かきまぜた。冷後、2-ア
ミノエタノール 260mg を加え、170℃で45分間かきまぜ
た。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢
酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集め減圧下濃縮し、析出した結晶を集めて乾燥
して、標記化合物 145mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,s), 1.32(3H,s), 1.64(6
H,s),3.44(2H,td,J=4.6,6.1Hz), 3.88(2H,t,J=4.6Hz),
4.96-5.15(1H,m),5.43(1H,t,J=6.2Hz), 5.72(1H,d,J=9.
7Hz), 6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.45(1H,s). 工程B:2-[6-[(2-メタンスルホニルオキシ)エチルアミ
ノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル の製造 2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 2.
18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁してN-エチルジ
イソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリ
ド 1.10ml を加えて室温で1時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して
標記化合物 2.37g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.19(3H,s), 1.22(3H,s), 1.63(6
H,s), 3.40(3H,s), 3.74(2H,td,J=5.1,5.4Hz), 4.48(2
H,t,J=5.1Hz), 4.76(1H,t,J=5.4Hz), 4.95-5.12(1H,m),
6.39(1H,d,J= 9.6Hz), 7.54(1H,s), 7.62(1H,d,J=9.6H
z). 工程C:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.13gを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml
に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 943m
g、よう化カリウム586mg、炭酸カリウム 488mg を加え
て、60℃で2時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和
させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 571mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.18(3H,s), 1.21(3H,s), 1.60-
1.20(4H,m), 1.62(6H,s), 2.10-2.30(2H,m), 2.59(2H,
t,J=5.6Hz), 2.70-2.85(2H,m), 3.35(2H,dt,J=5.3,5.6H
z), 3.35-3.55 (1H,m), 4.90-5.10(1H,m), 5.05(1H),
5.53(1H,s), 6.39(1H,d,J=9.4Hz), 7.16-7.39(10H,m),
7.54(1H,s), 7.57(1H,d,J=9.4Hz). 工程D:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノール 4m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.04ml を加
えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物
を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。酢酸エチ
ルを加え、析出した結晶を濾過して集め、水と酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 194-198 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₃・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,64.50 ; H,7.22 ; N,12.54 実測値 (%) :C,64.57 ; H,7.03 ; N,12.58

【０１２５】実施例８０ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の
製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸エ
チル 876mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナト
リウム水溶液 1.9ml を加えて室温で3時間かきまぜた。
減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、
水層を 1N 塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を
濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、 乾燥して標記
化合物 256mg を得た。 融点 152-155 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₁N₅O₃・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.61 ; H,6.69 ; N,13.66 実測値 (%) :C,65.52 ; H,6.61 ; N,13.61

【０１２６】実施例８１ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-
メチルプロピオン酸エチル 0.5フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 33
4mg をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、減圧下、室温で
35分間かきまぜた。その後、2-[3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 310mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ール 5ml に溶かし、フマル酸 160mg を加えて濃縮し
た。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、重曹水、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶化して濾過し
て集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1
68mg を得た。 融点 186-188 ℃ 元素分析値: C₃₅H₄₁N₄O₆Cl・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.87 ; H,6.43 ; N,8.51 実測値 (%) :C,63.33 ; H,6.34 ; N,8.85

【０１２７】実施例８２ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 1.0g
をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧下、室温で40
分間かきまぜた。反応液に、2-(3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 973mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル:トリエチルアミン(50:50:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エ
チル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.01ml
を加えて再度濃縮した。メタノールから再結晶して濾
過して集め、酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 4
24mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₀N₅O₃Cl₃・H₂O として 計算値 (%) :C,57.62 ; H,6.35 ; N,10.50 実測値 (%) :C,57.60 ; H,6.37 ; N,10.15

【０１２８】実施例８３ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.56g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.19gとを 160℃
で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル5ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液
0.80ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて
粉末化し、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₂N₅O₃Cl₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,58.97 ; H,6.45 ; N,10.42 実測値 （％） ：Ｃ，５８．９８ ； Ｈ，６．６
４ ； Ｎ，１０．４２

【０１２９】実施例８４ ２−［３−クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペ
ラジニル]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
75g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 854mg とを 160℃
で4時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(30:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢
酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.
55ml を加えて再度濃縮した。析出した結晶にエタノー
ル-酢酸エチル(1:3)を加えて洗い、濾過して集め、乾燥
して標記化合物 628mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₂N₆O₂Cl₄・H₂O として 計算値 (%) :C,54.71 ; H,6.31 ; N,11.96 実測値 (%) :C,54.88 ; H,6.07 ; N,11.97

【０１３０】実施例８５ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 633mgをエ
タノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.
31ml を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮
して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N
塩酸を加えて pH5 とした。メタノールを加え、 析出し
た結晶を濾過して集めて水-酢酸エチルで洗い、 乾燥し
て標記化合物 462mg を得た。 融点 184-186 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₆O₂Cl・H₂O として 計算値 (%) :C,63.76 ; H,6.60 ; N,14.87 実測値 (%) :C,63.49 ; H,6.52 ; N,14.81

【０１３１】実施例８６ 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エチ
ルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチ
ルプロピオン酸の製造 工程A:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニ
ル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.24g を N,N-ジメチルホルムアミド 15m
l に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 977mg、
よう化カリウム642mg、 炭酸カリウム 535mg を加え
て、室温で1時間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水と食
塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで
溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾
燥して標記化合物 570mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.17(3H,s), 1.20(3H,s), 1.62(6
H,s), 2.36-2.60(8H,m), 2.63(2H,t,J=5.8Hz), 3.37(2
H,dt,J=5.6,5.8Hz), 4.24(1H,s), 4.37(1H), 4.90-5.10
(1H,m), 6.38(1H,d,J=9.6Hz), 7.13-7.44(10H,m), 7.52
(1H,s), 7.55(1H,d,J=9.4Hz). 工程B:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニ
ル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノー
ル 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml
を加えて19時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸
エチルを加え、析出した結晶を濾過して集めて水、メタ
ノールで洗い、N,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル
(5:1)を加えて再度結晶化し、濾過して集めて酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して標記化合物 249mg を得た。 融点 192-194 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₄N₆O₂・3.0H₂O として 計算値 (%) :C,63.02 ; H,7.30 ; N,15.21 実測値 (%) :C,62.99 ; H,6.72 ; N,15.01

【０１３２】実施例８７ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 653mgをエ
タノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.
97ml を加えて2.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮
して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N
塩酸を加えて pH4.5とした。アセトンを加え、析出した
結晶を濾過して集めて水-アセトン(5:1)で洗い、乾燥し
て標記化合物 465mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Cl・H₂O として 計算値 (%) :C,64.18 ; H,6.60 ; N,12.07 実測値 (%) :C,64.16 ; H,6.64 ; N,12.33

【０１３３】実施例８８ 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 458mgを2-プロ
パノール 4ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液
1.34ml を加えて80℃で1.5時間かきまぜた後、2N 水酸
化ナトリウム水溶液 0.3ml を加えて2時間加熱還流し
た。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチ
ルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH4 として、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン
（２：５：１）を加え結晶化して、濾過して集め、エチ
ルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物１２５ｍｇ を
得た。 融点 118-121 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₄N₅O₃Cl・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,62.65 ; H,6.48 ; N,12.18 実測値 (%) :C,62.95 ; H,6.47 ; N,11.76

【０１３４】実施例８９ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 N,N-ジメチルホルムアミド 10ml の中に60%油性水素化
ナトリウム 0.16g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリ
ジンプロパノール 1.30g とを加えて室温、減圧下で1時
間かきまぜた。その反応液を氷水で冷却して 2-(6-クロ
ロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 1.31g を加えて室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:5)で溶出した。
目的のフラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-メチルイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソ
プロピル 582mg を油状物として得た。この油状物をエ
タノール 4mlに溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2m
l を加えて7時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 2ml を加えて酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物に少量の水とエチルエーテルを加えて結晶化させ、
濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物 0.413g を得た。 融点 122 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₄O₄・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,67.47 ; H,7.25 ; N,9.83 実測値 （％） ：Ｃ，６７．６１ ； Ｈ，７．１
３ ； Ｎ，９．６８

【０１３５】実施例９０ ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.40g と 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 0.63
6g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピ
ル 0.737g を油状物として得た。この油状物をエタノー
ル 6ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.15ml
を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物を氷冷下 1N 塩酸 1.89ml を加えて酢酸エチルで洗
った。水層に1N 塩酸 1.89ml を加えて、食塩を飽和さ
せ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて
減圧下濃縮乾固し、残留物にエチルエーテルを加えて結
晶化させ、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥
して標記化合物 0.445g を得た。 融点 202 ℃(分解) 元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.63 ; H,6.79 ; N,11.23 実測値 (%) :C,61.66 ; H,6.83 ; N,11.11

【０１３６】実施例９１ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸ピバロイルオキシメチル 二フマル酸塩の
製造 2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩 1.36g を酢酸エチル
20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をエタ
ノール 8ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4.3
ml を加えて室温で40時間かきまぜた。減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸
エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶
かし、ピバリン酸クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウ
ム 0.357g を加えて室温で20時間かきまぜた。氷水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて酢酸エチル 10ml に溶かし、フマル
酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃
縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物
0.772gを得た。 融点 164-167 ℃ 元素分析値: C₄₅H₅₅N₅O₁₃ として 計算値 (%) :C,61.84 ; H,6.34 ; N,8.01 実測値 (%) :C,61.83 ; H,6.30 ; N,8.10

【０１３７】実施例９２ 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造 1-クロロ-4-ヨードブタン 5.0g をトルエン-N,N-ジメチ
ルアセトアミド 50-5ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛
2.24g を加えて窒素雰囲気下、80℃で3.5時間かきまぜ
た。冷後、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 3.06g とジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 160mg
を加えて80℃で4時間かきまぜた。冷後、水と酢酸エチ
ルを加えて不溶物をセライト濾過し、水層を分離後、有
機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物
1.74g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=6.8Hz), 1.68(6H,
s), 1.80-2.00(4H,m),2.84(2H,t,J=7.2Hz), 3.59(2H,t,
J=6.0Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),
7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程B:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 828mg を ア
セトニトリル 10ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 752mg、よう化カリウム 552mg、炭酸カリウ
ム 460mg を加えて、60℃で4時間かきまぜた後、18時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(100:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 1.01mlを加えて、減圧下濃縮した。 エチ
ルエーテルから粉末化して、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.18g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₄H₄₄N₄O₃Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,63.25 ; H,7.18 ; N,8.68 実測値 (%) :C,63.10 ; H,7.43 ; N,8.64

【０１３８】実施例９３ 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸ナトリウムの製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩 631mg をエタノール 4mlに溶か
し、1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて3時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め
1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。アセトンを加え 結晶
化して水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 3
45mg を得た。 融点 177-179 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₄O₃Na・1.75H₂O として 計算値 (%) :C,66.25 ; H,7.04 ; N,9.66 実測値 (%) :C,66.13 ; H,6.93 ; N,9.81

【０１３９】実施例９４ 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチルの製造 2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 921mg を N,N-ジメ
チルホルムアミド 10ml に溶かし、1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 789mg、よう化カリウム 433mg、炭酸カ
リウム 520mg を加えて、60℃で5時間かきまぜた。冷
後、 酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:トリエチルアミ
ン(50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧
下濃縮し、エチルエーテル-ヘキサン(1:1)から結晶化し
て、濾過して集めてヘキサンで洗い、乾燥して標記化合
物 554mg を得た。 融点 105-106 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₁N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,72.23 ; H,7.71 ; N,12.76 実測値 (%) :C,72.48 ; H,7.73 ; N,12,95

【０１４０】実施例９５ 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて1時間加熱還
流した。冷後、減圧下濃縮して、残留物を水で薄め、1N
塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチルを加えて結晶化
して、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 3
86mg を得た。 融点 108-110 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₂・H₂O として 計算値 (%) :C,70.30 ; H,7.42 ; N,13.22 実測値 (%) :C,70.22 ; H,7.73 ; N,13.32

【０１４１】実施例９６ 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.67g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロペンタンカルボン酸イソプロピル 793mg とを
165℃で5.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(100:5:2)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶か
し、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.84ml を加えて濃縮
した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
999mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₆H₄₇N₅O₃Cl₂・0.5H₂O,0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,63.85 ; H,7.47 ; N,9.80 実測値 (%) :C,63.83 ; H,7.54 ; N,9.83

【０１４２】実施例９７ 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸 の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 598mgをエタノ
ール 3ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.24m
l を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH4.5 とした。食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラ
ヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエー
テル(1:1)を加え、粉末化してエチルエーテルで洗い、
乾燥して標記化合物 349mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₃₉N₅O₃・3.0H₂O として 計算値 (%) :C,65.22 ; H,7.46 ; N,11.52 実測値 (%) :C,65.19 ; H,7.17 ; N,11.29

【０１４３】実施例９８ 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパン
カルボン酸の製造 工程A:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 1.
14g をN,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 140mg を加えて、減圧下、室温
で30分間かきまぜた。その反応液に氷冷下、1-(6-クロ
ロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパン
カルボン酸イソプロピル 980mg を加えて、同温下4時間
かきまぜた。 氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸エチ
ル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 4
96mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.40-2.2
5(12H,m),2.43-2.55(2H,m),2.70-2.88(2H,s),3.36-3.55
(1H,m),4.33(2H,t,J=6.3Hz),4.98-5.18(1H,m),5.52(1H,
s),6.58(1H,d,J=9.8Hz),7.15-7.40(10H,m),7.64(1H,d,J
=9.4Hz),8.03(1H,s). 工程B:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタノール2ml
に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加え
て2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチル-
テトラヒドロフラン (1:3)で抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
エチルエーテルを加え、粉末化してエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 382mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₄N₄O₄・2.0H₂O として 計算値 (%) :C,66.17 ; H,6.81 ; N,9.96 実測値 (%) :C,66.27 ; H,7.00 ; N,9.75

【０１４４】実施例９９ 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.72g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 1.27g とを
165℃で4.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液0.72ml を加えて再度濃縮し
た。 残留物に酢酸エチル-アセトン(2:1)を加えて結晶
化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記
化合物 714mg を得た。 融点 206-208 ℃ 元素分析値: C₃₄H₄₃N₅O₃Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,62.86 ; H,6.83 ; N,10.78 実測値 (%) :C,63.10 ; H,6.88 ; N,10.83

【０１４５】実施例１００ 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 554mgをエタノ
ール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml
を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH5.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、アセ
トンで洗い、乾燥して標記化合物 321mg を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₅N₅O₃・H₂O として 計算値 (%) :C,68.49 ; H,6.86 ; N,12.88 実測値 (%) :C,68.24 ; H,6.89 ; N,12.93

【０１４６】実施例１０１ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル の製造 2-(3-ヨードプロポキシ)テトラヒドロピラン 10.6g を
トルエン-N,N-ジメチルアセトアミド 106-10.6ml に溶
かし、銅で活性化した亜鉛 3.87g を加えて窒素雰囲気
下、80℃で3時間かきまぜた。冷後、2-(6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エ
チル 5.28g とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II) 277mg を加えて80℃で14時間かきまぜ
た。冷後、氷水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライト
濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサ
ン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを
集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.64g を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.0Hz), 1.68(6H,
s), 1.40-1.95(6H,m), 1.98-2.15(2H,m), 2.87-2.96(2
H,m), 3.40-3.56(2H,m), 3.75-3.94(2H,m), 4.17(2H,q,
J=7.1Hz), 4.54-4.62(1H,broad t), 6.91(1H,d,J=9.2H
z),7.79(1H,s), 7.80(1H,d,J=9.0Hz). 工程B:2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 3.67g をエタノール 38ml に溶かし、p-トル
エンスルホン酸一水和物 2.40g を加え、室温で24時間
かきまぜた。エタノールを減圧留去し、残渣を水で薄め
て酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。 抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチルで溶出した。 目的のフラクションを集
め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.05g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.2Hz), 1.68(6H,
s), 1.95-2.10(2H,m), 2.94(2H,t,J=7.5Hz), 3.74(2H,
q,J=7.1Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=9.0Hz),
7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程C:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチルの製造 2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.04g をテ
トラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷下、N-エチル
ジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロ
リド 0.83ml を加えて室温で15分間かきまぜた。氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥
して標記化合物 2.78g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.68(6H,
s), 2.15-2.35(2H,m), 2.97(2H,t,J=7.5Hz), 3.03(3H,
s), 4.17(2H,q,J=7.4Hz), 4.34(2H,t,J=6.2Hz), 6.89(1
H,d,J=9.2Hz), 7.80(1H,s), 7.84(1H,d,J=10Hz). 工程D:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 1.32g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに
溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.15g、よ
う化カリウム 712mg、炭酸カリウム 593mg を加えて、6
0℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出し、目的のフラクションを集めて
減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。 エ
チルエーテルから粉末化して濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.55g を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₂N₄O₃Cl₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,63.66 ; H,6.96 ; N,9.00 実測値 (%) :C,63.61 ; H,6.94 ; N,9.07

【０１４７】実施例１０２ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩 905mg をエタノール 6ml に
溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて2時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、
結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg
を得た。 融点 195-205 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₆N₄O₃・0.3H₂O として 計算値 (%) :C,71.87 ; H,7.12 ; N,10.81 実測値 （％） ：Ｃ，７１．９５ ； Ｈ，６．９
４ ； Ｎ，１０．７３

【０１４８】実施例１０３ ２−［６−［３−［４−（ジフェニルメチル)-1-ピペラ
ジニル]プロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 1.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに溶か
し、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.16g、よう化カ
リウム 760mg、炭酸カリウム 633mg を加えて、60℃で2
時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:トリエチルアミン(50:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エ
チル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.4ml
を加えて再度濃縮した。アセトン:酢酸エチル(1:1)か
ら再結晶して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.3
9g を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C₃₂H₄₂N₅O₂Cl₃・H₂O として 計算値 (%) :C,58.85 ; H,6.79 ; N,10.72 実測値 (%) :C,58.82 ; H,6.52 ; N,10.67

【０１４９】実施例１０４ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 三塩酸塩 1.08g をエタノール 8ml
に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて2
時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で
薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加
え、結晶化させ、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標
記化合物 435mg を得た。 融点 176-178 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₂・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,71.12 ; H,7.16 ; N,13.82 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.86 ; N,13.87

【０１５０】実施例１０５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.38g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.03g とを
160℃で7.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.96ml を加えて再度濃縮し
た。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過し
て集め、乾燥して標記化合物 666mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₄H₄₅N₅O₃Cl₂・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.98 ; H,7.22 ; N,10.46 実測値 (%) :C,60.70 ; H,6.95 ; N,10.34

【０１５１】実施例１０６ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.98g と (6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-3-イル)カルボン酸エチル 1.46g とを 1-メチル-2-
ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.05ml を加えて120℃で40時間かきまぜた。冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物にエチ
ルエーテル-ヘキサン(1:2)を加えて、析出した結晶を濾
過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 412
mg を得た。 融点 117-119 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.16 ; H,6.93 ; N,13.01

【０１５２】実施例１０７ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチル 770mg をエタノール 5ml に溶かし 1N
水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で3.5時間
かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、
酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。析
出した結晶を濾過して集めて、水と酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 265mg を得た。 融点 101-103 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₃N₅O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,68.48 ; H,6.74 ; N,13.77 実測値 (%) :C,68.63 ; H,6.77 ; N,13.91

【０１５３】実施例１０８ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミン 3.12g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.72gとを 180
℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテル-ヘキサン
(1:3)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.83g を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₂N₆O₂ として 計算値 (%) :C,71.45 ; H,7.63 ; N,15.15 実測値 (%) :C,71.40 ; H,7.70 ; N,14.94

【０１５４】実施例１０９ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチル 612mg をエタノール 5ml に溶
かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて6時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH5 とした。
食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、エチル
エーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 503mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₂・2.7H₂O・0.8Et₂O として 計算値 (%) :C,64.93 ; H,7.87 ; N,13.28 実測値 (%) :C,64.99 ; H,7.72 ; N,12.85

【０１５５】実施例１１０ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-エチル
酪酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
3.03g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-エチル酪酸エチル 1.38g とを 160℃で1.5時間か
きまぜた後、180℃で2時間かきまぜた。90℃ に冷却
後、エタノールと重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(10
0:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下
濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エ
チル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。残留物にエチ
ルエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 893
mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₅H₄₇N₅O₃Cl₂・Et₂O として 計算値 (%) :C,64.10 ; H,7.86 ; N,9.58 実測値 (%) :C,63.78 ; H,7.57 ; N,9.96

【０１５６】実施例１１１ N-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-カルボニル)グリシンエチルエステル 0.53g とを 1-
メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソプ
ロピルアミン 0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24
時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(18
5:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸
エチルから再結晶して標記化合物 0.711g を得た。 融点 178-180 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₇N₆O₄Cl として 計算値 (%) :C,63.51 ; H,6.16 ; N,13.89 実測値 （％） ：Ｃ，６３．５６ ； Ｈ，６．２
１ ； Ｎ，１３．７８

【０１５７】実施例１１２ Ｎ−［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル]-β-アラニンエチルエステル の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
カルボニル)-β-アラニンエチルエステル 0.594g とを
1-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソ
プロピルアミン0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24
時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(37
0:30:4)で溶出した。目的のフラクションを集めてエチ
ルエーテルから再結晶して標記化合物 0.347g を得た。 融点 83-86 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,68.05 ; H,6.87 ; N,14.38

【０１５８】実施例１１３ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸ナトリウムの製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 (528 mg) のメタノール (2 mL)溶液に 2
規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 mL) を加え、室温
で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈
し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧
濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびエチルエ
ーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物 (47
4 mg) を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Na・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.65 ; H,6.68 ; N,12.54 実測値 (%) :C,66.45 ; H,6.54 ; N,12.53

【０１５９】実施例１１４ 6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
0.705g と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 0.309g とを 135-140℃で1.5時間かきまぜた。 冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めてエチルエーテルから再結晶
し、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。 融点 96-98 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₄N₆O・H₂O として 計算値 (%) :C,70.12 ; H,7.36 ; N,17.52 実測値 (%) :C,70.29 ; H,7.19 ; N,17.62

【０１６０】実施例１１５ 1-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-3-[([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アミノ]-2-プロパ
ノールの製造 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノール 0.675g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-
b]ピリダジン 0.335g とを 135-140℃で3時間かきまぜ
た。 冷後、重層水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフ
ラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて酢酸エチルから再結晶し、乾燥して標記化合物
0.509g を得た。 融点 82-87 ℃ 元素分析値: C₂₆H₃₀N₆O₂・H₂O として 計算値 (%) :C,65.53 ; H,6.77 ; N,17.63 実測値 (%) :C,65.36 ; H,6.50 ; N,17.25

【０１６１】実施例１１６ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸tert-ブチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
563mg と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸tert-ブチル 442mg をピリジン 5
mlに溶かし、80℃で13.5時間かきまぜた。 冷後、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加えて結晶化し、濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 365mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₈N₆O₃ として 計算値 (%) :C,68.61 ; H,7.06 ; N,15.49 実測値 (%) :C,68.18 ; H,6.81 ; N,15.46

【０１６２】実施例１１７ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.33g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸 714mg を 175℃で30分間かきま
ぜた。冷後、反応混合物に水-酢酸エチル-エタノール
(2:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、水-酢酸エチ
ル-エチルエーテル(2:1:2)で洗い、乾燥して標記化合物
598mg を得た。 融点 135-138 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.31 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.76 ; H,6.13 ; N,16.97

【０１６３】実施例１１８ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.42g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-7-イル)カルボン酸メチル 929mg を N,N-ジメチルホ
ルムアミド 20ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.51ml を加えて70℃で6時間かきまぜた。冷後、
水を加えて食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、残留物に酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(1:
2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 905mg を得た。 融点 120-122 ℃ 元素分析値: C₂₈H₃₂N₆O₃ として 計算値 (%) :C,67.18 ; H,6.44 ; N,16.79 実測値 (%) :C,67.11 ; H,6.54 ; N,16.87

【０１６４】実施例１１９ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチル 1.58g を エタノール 10ml に溶かし 1
N 水酸化ナトリウム水溶液8.0ml を加えて室温で1.5時
間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH4.5 とし
た。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得
られた結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾
燥して標記化合物 788mg を得た。 融点 207-209 ℃ 元素分析値: C₂₇H₃₀N₆O₃・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.30 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.17 ; H,6.19 ; N,16.90

【０１６５】実施例１２０ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシン エチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.41g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシンエチルエステル 1.23g を
N,N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-エチルジ
イソプロピルアミン 1.50ml を加えて室温で28時間かき
まぜた後、60℃で19時間かきまぜた。冷後、重曹水を加
えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、テトラヒドロフラン
を加えて再結晶し、濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 987mg を得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₇O₄ として 計算値 (%) :C,64.12 ; H,6.60 ; N,16.88 実測値 (%) :C,63.99 ; H,6.52 ; N,16.85

【０１６６】実施例１２１ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル フマル酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.56g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエス
テル 1.50g を N,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶か
し、N-エチルジイソプロピルアミン 1.65ml を加えて70
℃で16時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、得られた油状物のうち 880mg をエタノー
ル 5ml に溶かし、フマル酸170mg を加えて濃縮し、 エ
チルエーテルを加えて粉末化してエチルエーテルで洗
い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 931mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C₃₇H₄₅N₇O₈・H₂O・0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,60.76 ; H,6.80 ; N,12.72 実測値 (%) :C,60.71 ; H,6.85 ; N,12.34

【０１６７】実施例１２２ [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 65
3mg をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、減圧下、室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷冷下、 (6-クロロ[1,2,
4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸イ
ソプロピル 483mg を加えて、同温下、3.5時間かきまぜ
た。 氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:
1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出し
た結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥し
て標記化合物 462mg を得た。 融点 126-127 ℃ 元素分析値: C₃₀H₃₅N₅O₄ として 計算値 (%) :C,68.03 ; H,6.66 ; N,13.22 実測値 （％） ：Ｃ，６８．０１ ； Ｈ，６．７
９ ； Ｎ，１３．４２

【０１６８】実施例１２３ ［６−［３−［４−（ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イ
ル]カルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピル 1.85g を テトラヒドロフラン 18m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液3.8ml を加え
て室温で3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残
留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて
pH4.5 とした。エタノール-アセトン(1:2)を加えて結晶
化し、濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、乾燥して
標記化合物 1.33g を得た。 融点 173-177 ℃ 元素分析値: C₂₇H₂₉N₅O₄・2.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.89 ; H,6.43 ; N,13.15 実測値 (%) :C,60.86 ; H,6.21 ; N,13.06

【０１６９】実施例１２４ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシン エチルエステル1.71g を
エタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液
4.5ml を加えて室温で2時間かきまぜた。氷冷下、1N 塩
酸を加えて pH5 として、得られた結晶を水と酢酸エチ
ルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 1.24g
を得た。 融点 247-249 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₇O₄・H₂O として 計算値 (%) :C,63.14 ; H,6.67 ; N,16.63 実測値 (%) :C,63.09 ; H,6.81 ; N,16.70

【０１７０】実施例１２５ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステル 928mg を エタノール 7m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加え
て室温で1.5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 として、得られた結
晶を水とアセトンと酢酸エチルで洗い、濾過して集め、
乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 256-258 ℃ 元素分析値: C₂₉H₃₃N₇O₄・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,61.04 ; H,6.36 ; N,17.18 実測値 (%) :C,61.29 ; H,6.28 ; N,17.35

【０１７１】実施例１２６ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニ
ル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.5フマル酸
塩の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸 986mg とN-エチルジイソプロピルアミン 0.38ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 361mg を加え、室温で3時
間かきまぜた。 2-アミノイソ酪酸エチル 塩酸塩 372mg
を加えて43時間かきまぜた後、60℃で5時間かきまぜ
た。氷水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:1:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧濃縮後、エタノール 5ml に溶かし、フマル酸 13
9mg を加えて濃縮した。エタノール-酢酸エチル(1:3)を
加えて結晶化してエチルエーテルで洗い、濾過して集
め、乾燥して標記化合物 581mg を得た。 融点 127-130 ℃ 元素分析値: C₃₉H₄₆N₆O₁₁ として 計算値 (%) :C,60.45 ; H,5.98 ; N,10.85 実測値 (%) :C,60.06 ; H,5.91 ; N,10.80

【０１７２】実施例１２７ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.17g と N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシンエチル エステル0.891g と
を 1-メチル-2-ピロリドン 10ml に溶かし N-エチルジ
イソプロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中(90-100
℃)で15時間かきまぜた。 冷後、氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)で再結晶して標記化
合物 0.629g を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C₃₃H₄₀N₆O₄ として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,67.52 ; H,6.92 ; N,14.13

【０１７３】実施例１２８ 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
(2.60 g)、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン (0.783 g)、およびヨウ化カリウム (0.133 g)
の混合物を窒素雰囲気下、190℃で 5 時間攪拌した。
反応混合物を 100℃に冷却し、エタノール (2 mL) を滴
下した後室温に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリ
ウム (0.40 g) の水溶液を加え、酢酸エチルで 2 回抽
出した。合わせた有機層を水洗、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン
500:25:1 の後 50:5:1) に供した。これをメタノール
に溶解し 10% 塩化水素／メタノール溶液 (3 mL) を加
え、減圧濃縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₀H₃₈N₅OCl・0.75H₂O として 計算値 (%) :C,67.52 ; H,7.46 実測値 (%) :C,67.32 ; H,7.42

【０１７４】実施例１２９ 2-[6-[3-[4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.44gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 585m
g を 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で4
時間かきまぜた。冷後、エタノールと飽和重曹水を加え
て酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.86ml を加えて減圧
下濃縮した。 エタノール-酢酸エチル(1:4)から結晶化し
て濾過して集めて乾燥して標記化合物 609mg を得た。 融点 175-178 ℃ 元素分析値: C₃₁H₄₃N₆O₂SCl₃・H₂O として 計算値 (%) :C,54.11 ; H,6.59 ; N,12.21 実測値 (%) :C,54.17 ; H,6.49 ; N,12.08

【０１７５】実施例１３０ 2-[6-[3-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジンプロパ
ンアミン 427mg と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 235mg とを
160°Cで3.5時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和
重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸エ
チル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.23ml
を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化
し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 216mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C₃₃H₄₃N₅O₃Cl₂・H₂O・0.5Et₂O として 計算値 (%) :C,61.49 ; H,7.37 ; N,10.24 実測値 (%) :C,61.47 ; H,7.36 ; N,9.87

【０１７６】実施例１３１ 2-[6-[3-[3-(ジフェニルメトキシ)ピロリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 3-(ジフェニルメトキシ)-1-ピロリジンプロパンアミン
1.53g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 660mg とを1-メチル-
2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で8時間かきまぜた。
冷後、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:
5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、
残渣を酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチ
ル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを
加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 87
7mg を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₂H₄₁N₅O₃Cl₂・H₂O として 計算値 (%) :C,60.75 ; H,6.85 ; N,11.07 実測値 (%) :C,60.50 ; H,6.55 ; N,10.81

【０１７７】実施例１３２ 2-[6-[3-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ
ヘプテン-5-オキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エ
チル の製造 4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5
-オキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.69g と 2-(6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 645mg とを 1-メチル-2-ピロリドン
3ml に溶かし、170℃で7時間かきまぜた。 冷後、飽和重
層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、再度シリカゲ
ルカラムクロマトに付し、塩化メチレン:メタノール:ト
リエチルアミン(100:1:2)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、標記化合物 340mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-2.20
(8H,m), 1.64(6H,s), 2.43-2.60(2H,m), 2.70-2.92(2H,
m), 2.95-3.10(2H,m), 3.28-3.62(5H,m), 6.14(2H,d,J=
7.0Hz), 6.29(1H,d,J=9.4Hz), 6.40-6.50(1H,brs), 7.0
5-7.22(6H,m), 7.33-7.43(2H,m), 7.54(1H,d,J=9.4Hz).

【０１７８】参考例１ 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 2.67g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 20mlに溶かし、3-ブロモプロパノー
ル 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加えて室温で40時
間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化
合物 2.32g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.4(10H,m), 2.58(2H,t,J=5H
z), 3.3-3.6(1H,m), 3.78(2H,t,J=5Hz), 5.50(1H,s),
7.1-7.5(10H,m). 参考例２ 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノールの製
造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.05g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、酢酸(4-ブロモブチ
ル) 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加えて50℃で3時
間かきまぜた。氷水を注ぎ、エチルエーテルで抽出し、
抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮して残留物をエタノール 15mlに溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で1時間かき
まぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N 塩酸で中和後酢酸
エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮して析出した結晶を集め
て、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.21g
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.95(2H,t,J=5Hz), 1.6-3.4(13H,
m),3.74(2H,t,J=5Hz), 5.43(1H,s), 7.2-7.5(10H,m).

【０１７９】参考例３ 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.00g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、6-ブロモ-1-ヘキサノ
ール 0.49ml、よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム
0.62g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物1.24g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.0(12H,m), 2.0-2.2(2H,m),
2.30(2H,t,J=8Hz), 2.6-2.9(2H,m), 3.3-3.6(1H,m),
3.63(2H,t,J=6Hz), 5.52(1H,s), 7.1-7.5(10H,m). 参考例４ 2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エ
タノールの製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.30g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキ
シ)エタノール 0.52ml、よう化ナトリウム 0.73gと炭酸
カリウム 0.81g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.6-2.4(6H,m), 2.54(2H,t,J=6H
z), 2.6-3.0(2H,m), 3.3-3.5(1H,m), 3.5-3.8(6H,m),
5.50(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).

【０１８０】参考例５ 2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エトキ
シ]エタノールの製造 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.00g をN,N-ジメチ
ルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキシ)
エタノール 0.42ml、よう化ナトリウム 0.59gと炭酸カ
リウム 0.66g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:2.3-2.8(8H,m), 2.57(2H,t,J=6H
z), 3.5-3.8(6H,m), 4.21(1H,s), 7.1-7.5(10H,m). 参考例６ 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 工程A:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバルアミドオ
キシム N,N-ジメチルピバルアミド 36g をトルエン 85ml に溶
かし氷冷下オキシ塩化リン 11.3ml 滴下して室温で24
時間かきまぜた。そこに 3-アミノ-6-クロロピリダジン
12.0gを加えて 60-70℃で24時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルを加えて、2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル:トリエチルアミン(50:50:2)で溶出した。目
的のフラクションを集めて、N²-(6-クロロピリダジン-3
-イル)-N¹,N¹-ジメチルピバルアミジン 6.38gを得る。
母液からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミ
ジン 6.07g を得た。得られたアミジン誘導体 12.5g を
メタノール 60ml に溶かしヒドロキシルアミン塩酸塩
4.31g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で
2時間かきまぜた。減圧下メタノールを半量まで濃縮し
て析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで
洗い、乾燥して標記化合物10.44gを得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C₉H₁₃N₄OClとして 計算値 (%) : C,47.27 ; H,5.73 ; N,24.50 実測値 (%) : C,47.28 ; H,5.59 ; N,24.34 工程B:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバルアミドオ
キシム 4.07g をクロロホルム170mlに懸濁してオキシ塩
化リン 8.3ml を滴下して5時間加熱還流した。冷後、氷
水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g
を得た。 融点 95-97 ℃ 元素分析値: C₉H₁₁N₄Cl・0.3H₂Oとして 計算値 (%) : C,50.03 ; H,5.41 ; N,25.93 実測値 (%) : C,50.23 ; H,5.12 ; N,25.90

【０１８１】参考例７ 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 10.0g を氷冷下濃硫酸 55ml に加えて、同温度で重
クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少しずつ加えて室
温に戻し、4日間かきまぜた。氷水下で氷水を約 200ml
を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエー
テルで洗い乾燥して、標記化合物 9.74gを得た。 融点 221 ℃(decomp.) 元素分析値: C₆H₃N₄O₂Clとして 計算値 (%) : C,36.29 ; H,1.52 ; N,28.22 実測値 (%) : C,35.96 ; H,1.59 ; N,28.12 工程B:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 3.02g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml
に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン 3.15mlを加
えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加
えた。室温で19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を
加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテ
ルで洗い、母液からシリカゲルカラムクロマト精製して
得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を
得た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C₇H₅N₄O₂Clとして 計算値 (%) : C,39.55 ; H,2.37 ; N,26.35 実測値 (%) : C,39.65 ; H,2.46 ; N,26.34

【０１８２】参考例８ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸エチルの製造 方法A 工程A:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 11.2g をエタノール 150
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸エチル 28.6g を加え
て24時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて標記化合物12.7gを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7Hz), 3.89(2H,s),
4.23(2H,q,J=7Hz), 7.05, 7.85(各1H,d,J=9Hz), 7.95(1
H,s). 工程B:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 6.8g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶か
し、氷水下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム
2.46g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきま
ぜた。氷水下でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で2
時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を得た。 融点 64-65 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 (%) : C,53.85 ; H,5.16 ; N,15.80 方法B 標記化合物は以下の方法によっても合成される。3-アミ
ノ-6-クロロピリダジン (80.0 g)、4-ブロモ-2,2-ジメ
チル-3-オキソブタン酸エチル (201 g)、およびリン酸
水素二ナトリウム (131 g) のエタノール(300 mL) 懸濁
液を 8 時間加熱還流した。反応混合物に水 (300 mL)
を加え、酢酸エチル (300 mL) で 2 回抽出した。合わ
せた有機層を水 (600 mL) で 2 回、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液 (300 mL) で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプ
ロピルエーテル (200 mL) を加えて不溶物をろ過し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン：酢酸エチル 100:1、2:1、の後 1:1) に供
し、ヘキサンから結晶化させて標記化合物 (99.3 g) を
得た。

【０１８３】参考例９ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸メチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 10.1g をメタノール 120
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸メチル 23.5g を加え
て20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 としてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶
出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g を得た。 6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g
を N,N-ジメチルホルムアミド 70ml に溶かし、氷水下
でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム 3.5g を少
しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水
下でよう化メチル 6.3ml を加えて室温で5時間かきまぜ
た。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮して標記化合物 14.1g を得た。 融点 92-93 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₂N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,52.08 ; H,4.77 ; N,16.56 実測値 (%) : C,52.01 ; H,4.60 ; N,16.59

【０１８４】参考例１０ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 メチル 1.40g をテトラヒドロフラン
15ml に溶かして 1N 水酸化ナトリウム水溶液9ml を加
えて室温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に
1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して
集め 標記化合物 1.06g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.36 ; H,4.34 ; N,17.32 参考例１１ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 tert-ブチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.863g をトルエン 10ml に懸濁し
て、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセター
ル 2.6ml を加えて 80℃で1時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルで薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、標
記化合物 0.52g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.43(9H,s), 1.64(6H,s), 7.02,
7.87(各1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).

【０１８５】参考例１２ 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの製造 6-クロロ-2-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 2.6
9g を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、60％
油性水素化ナトリウム 838mg を少しずつ加え、室温で3
0分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 1.2ml を加え
て室温で3日間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.05g
を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C₇H₆N₃OClとして 計算値 (%) : C,45.79 ; H,3.29 ; N,22.89 実測値 (%) : C,45.68 ; H,3.27 ; N,22.79 参考例１３ 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
の製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、1,5-ジブロモペンタン5.4ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めてN-(5-ブロモペン
チル)フタルイミド 4.68gを油状物として得た。N-(5-ブ
ロモペンチル)フタルイミド 4.68g と4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン4.25g とをN,N-ジメチルホルムアミ
ド30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で15
時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン(50:
50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてN-[5-[4
-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイ
ミド 6.67gを油状物として得た。N-[5-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエ
タノール 30ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.694ml
を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水
酸化ナトリウム水溶液15ml と水20ml に溶かし酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化
合物 3.29g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-2.9(18H,m),3.3-3.6(1H,m),
5.52(1H,s),7.1-7.4(10H,m).

【０１８６】参考例１４ 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノールの製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、エピブロモヒドリン 2.58ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を集めてN-(2-オキシラニル
メトキシ)フタルイミド 3.7gを得た。N-(2-オキシラニ
ルメトキシ)フタルイミド 0.61g と4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジン0.802g とをエタノール 10ml に溶かし
2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めてN-[3-(4-ジフェニルメ
トキシ)ピペリジノ-2-ヒドロキシプロピル]フタルイミ
ド 1.30gを油状物として得た。この油状物をエタノール
10ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.14ml を加えて
3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエ
タノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナト
リウム水溶液3ml と水10ml に溶かし酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を集めて標記化合物
0.76g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.2-3.0(12H,m), 3.3-3.55(1H,
m), 3.55-3.8(1H,m), 5.52(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).

【０１８７】参考例１５ 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミンの製造 4,4'-ジフルオロベンゾフェノン 25g をエタノール-テ
トラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム 2.16g を加えて室温で30分間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(29.2g)をト
ルエン 800ml に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.6
g と p-トルエンスルホン酸一水和物 23.7g を加えて2
時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水
と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(34.5g)を
N,N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、N-(3-ブロ
モプロピル)フタルイミド 16.3g と炭酸カリウム 10.5g
を加えて室温で20時間かきまぜた。反応液に氷水を加
えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:
2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3-[4-
[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロ
ピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得た。この油
状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン
一水和物 2.02ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、
減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結
晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし
酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃
縮して標記化合物 12.07g を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.5-2.2(10H,m), 2.36(2H,d,J=7H
z),2.74(2H,d,J=7Hz), 3.3-3.5(1H,m), 5.47(1H,s), 6.
9-7.4(8H,m).

【０１８８】参考例１６ 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミンの製造 4,4'-ジメチルベンゾフェノン 25g をエタノール-テト
ラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム 2.23g を加えて室温で24時間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶
を集めて乾燥し、得られた結晶(30.5g)をトルエン 800m
l に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.9gと p-トル
エンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて3時間加熱還流
した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N
水酸化ナトリウム水溶液 140mlを加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン(9
0:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 4-
[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジン 32.8gを
油状物として得た。4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジン 16.4gを N,N-ジメチルホルムアミド100m
l に溶かし、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 14.2g
と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で16時間かきまぜ
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン-酢酸エチル(1:2)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて N-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 21.2gを油状物
として得た。この油状物 20.5gをエタノール 150ml に
溶かし、ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて3時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノール
を加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水
溶液 40ml に溶かし酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:
1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 10.5g を油状物
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.4-2.9(14H,m), 2.31(6H,s), 3.
3-3.50(1H,m), 5.46(1H,s), 7.11, 7.22(each 4H,d,J=8
Hz).

【０１８９】参考例１７ N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 0.5
93g を N,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、N,
N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g とグリシンエチ
ルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で30分間かきま
ぜた。そこにトリエチルアミン 0.457ml 加えてさらに1
時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶
を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.749
g を得た。 融点 190-191 ℃ 元素分析値: C₁₁H₁₁N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,46.74 ; H,3.92 ; N,19.82 実測値 (%) : C,46.70 ; H,4.03 ; N,19.75 参考例１８ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオンアミド の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 1.20g を N,N-ジメチルホルムアミド
8ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.892
g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化
アンモニウム 0.321g とトリエチルアミン 0.832ml 加
えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて
析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記
化合物 0.697g を得た。 融点 194-195 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₁N₄OClとして 計算値 (%) : C,50.32 ; H,4.65 ; N,23.47 実測値 （％） ： Ｃ，５０．３４ ； Ｈ，４．
６０ ； Ｎ，２３．４３

【０１９０】参考例１９ ２−（６−クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-
N,N,2-トリメチルプロピオンアミド の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.959g を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 6ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.7
14g を加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジ
メチルアミン塩酸塩 0.392g とトリエチルアミン 0.665
ml 加えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に食塩水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノー
ル(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g
を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₅N₄OClとして 計算値 (%) : C,54.04 ; H,5.67 ; N,21.01 実測値 (%) : C,53.90 ; H,5.85 ; N,21.04 参考例２０ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロパノール の製造2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 0.719g を
テトラヒドロフラン 15ml に溶かし、N,N'-カルボニル
ジイミダゾール 0.535g を加えて室温で60分間かきまぜ
た。そこに氷冷下水素化ホウ素テトラ-n-ブチルアンモ
ニウム 1.15g 加えて室温で1時間かきまぜた。反応液中
に 5N 塩酸2ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に重曹
水を加えて pH 7 として酢酸エチルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し
て得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.488g を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ｐｐｍ：１．３９（６Ｈ，ｓ），
３．７２（２Ｈ，ｓ）， ７．０４， ７．８２（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．７６（１
Ｈ，ｓ）．

【０１９１】参考例２１ Ｎ−（６−クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.2
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 12ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.16g を加え、室温で30分
間かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステ
ル塩酸塩 1.20gとトリエチルアミン 1.00ml を加え、室
温で16時間かきまぜた。 水を加えて析出した結晶を瀘
取し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
瀘取した結晶と合わせてシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 1.20g 得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.28(3H,t,J=7.2Hz), 1.70(6H,
s),4.25(2H,q,J=7.0Hz), 7.13(1H,d,J=9.4Hz), 7.87(1
H,brs),7.89(1H,d,J=9.6Hz), 8.41(1H,s). 参考例２２ 2-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2
-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸エチル 4.07g を酢酸エチル 60ml に
懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 2.13g を加えて、4時
間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物にシリカゲルカラムク
ロマトに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化
合物4.48g を得た。 融点 66-67 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₃O₂Cl₂ として 計算値 (%) :C,47.70 ; H,4.34 ; N,13.91 実測値 （％） ：Ｃ，４７．６７ ； Ｈ，４．２
３ ； Ｎ，１３．９３

【０１９２】参考例２３ ２−（６−クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-イル)-2-メチルプロピオン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸メチルの製造 6-アミノ-3-クロロ-4-メチルピリダジン 15.3g をメタ
ノール 200ml に懸濁して、4-クロロアセト酢酸メチル
25.0ml を加えて36時間加熱還流した。冷後、減圧下濃
縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7
として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:4)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物14.3gを得た。 融点 98-99 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.07 ; H,4.25 ; N,17.74 工程B:60％油性水素化ナトリウム 4.8g をN,N-ジメチル
ホルムアミド 150ml に懸濁し、氷水下でかきまぜなが
ら 6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢
酸メチル 11.4g を少しずつ加え、室温にもどして、30
分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 7.5ml を加え
て室温で6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9.17g
を得た。 融点 109-110 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 (%) : C,53.96 ; H,5.19 ; N,15.86

【０１９３】参考例２４ 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
ペンタンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A: 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロペンタンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.4
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム1.07g を
少しずつ加え、室温にもどして、1.5時間かきまぜた。
氷冷下で1,4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、室温
で18時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶出した。
目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合
物1.72g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.63-1.85(4H,m),2.10-2.38(2H,
m),2.42-2.68(2H,m),3.69(3H,s),7.02(1H,d,J=9.4Hz),
7.84(1H,s),7.86(1H,d,J=8.6Hz). 工程B:2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロペンタンカルボン酸メチル 1.7g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥し
て標記化合物 1.30g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢
酸エチル(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 356mg を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.18(3H,s), 1.21(3H,s), 1.68-
1.85(4H,m), 2.13-2.32(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 4.94
-5.13(1H,m), 7.02(1H,d,J=9.6Hz), 7.83(1H,s), 7.86
(1H,d,J=9.4Hz).

【０１９４】参考例２５ 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
プロパンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A:1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)
シクロプロパンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.9
3g を N,N-ジメチルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60％油性水素化ナトリウム2.31g を
少しずつ加え、室温にもどして、40分間かきまぜた。氷
冷下で1,2-ジブロモエタン 2.49ml を滴下して、室温で
14時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物
3.67g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.60-1.68(2H,m), 1.70-1.85(2H,
m), 3.75(3H,s), 7.00(1H,d,J=9.6Hz), 7.77(1H,d,J=9.
6Hz), 8.28(1H,s). 工程B:2-プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、エーテルとヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.98g を得た。濾液を減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 650mg
を得た。 融点 112-114 ℃ 元素分析値: C₁₃H₁₄N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,55.82 ; H,5.04 ; N,15.02 実測値 (%) : C,55.75 ; H,5.17 ; N,14.99

【０１９５】参考例２６ 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 工程A:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 2.44g をエタノール 37m
l に懸濁して4-ブロモ-3-オキソペンタン酸エチル 8.40
g を加えて18時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを
加えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて標記化合物2.63gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.54(3H,
s), 3.85(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 6.99(1H,d,J=9.
6Hz), 7.82(1H,d,J=9.6Hz). 工程B:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 5.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 40ml
に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60％油性水素化ナ
トリウム 1.87g を少しずつ加え、室温にもどして、40
分間かきまぜた。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加え
て室温で15時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化
合物 2.69gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.2Hz), 1.69(6H,
s), 2.48(3H,s), 4.47(2H,q,J=7.2Hz), 7.21(1H,d,J=9.
6Hz), 7.88(1H,d,J=9.6Hz).

【０１９６】参考例２７ 6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カル
ボン酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 12.9g をエタノール 250
ml に懸濁して2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル 18.1g
を加えて6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを加
えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、エタノール-1N 水酸化ナトリウム
水溶液(1:1)を加えて、析出した結晶を濾取し、瀘液を
再度濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、
濾過して集め、標記化合物3.09gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.45(3H,t,J=7.2Hz), 2.74(3H,
s),4.18(2H,q,J=7.2Hz), 6.97(1H,d,J=9.4Hz), 7.85(1
H,d,J=9.6Hz). 参考例２８ N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.86g とN-エチルジイソプロピルアミン 2.72ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 2.63g を加え、室温で1時間
かきまぜた。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩
2.21g を加え、室温で5時間かきまぜた。水を加えて析
出した結晶を瀘取し、水とエーテルで洗い、乾燥して標
記化合物2.93g 得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₅O₃Clとして 計算値 (%) : C,42.34 ; H,3.55 ; N,24.69 実測値 (%) : C,42.40 ; H,3.56 ; N,24.76

【０１９７】参考例２９ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-エ
チルブタン酸エチルの製造 工程A:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
の製造 2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル 11.5g を酢酸 5
0ml に溶かして、25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、
水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液を滴下した。室
温で3時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、残渣をヘキサ
ンに溶かして水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物
16.4g 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:0.65-0.90(6H,m), 1.28(3H,t,J=
7.2Hz), 1.80-2.15(4H,m), 4.09(2H,s), 4.22(2H,q,J=
7.2Hz). 工程B:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
13.2g、3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.89g、重曹 5.
76g をエタノール 33ml に懸濁させ、1日間加熱還流し
た。冷後、 水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物
5.20gを得た。 融点 68-70 ℃ 元素分析値: C₁₄H₁₈N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,55.85 ; H,6.13 ; N,14.21 実測値 (%) : C,55.86 ; H,6.07 ; N,13.99

【０１９８】参考例３０ 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミンの製造 工程A:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミドの製造 N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 7.38g と4-(ジフェ
ニルメチルアミノ)ピペリジン 7.07g とをN,N-ジメチル
ホルムアミド 80ml に溶かし、炭酸カリウム4.04g を加
えて室温で17時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチ
ルアミン(50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを
集めて減圧下濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.08-1.30(2H,m), 1.42-1.64(2H,
m), 1.74-1.92(4H,m),2.25-2.42(1H,m), 2.34(2H,t,J=
7.2Hz), 2.65-2.83(2H,m), 3.73(2H,t,J=6.9Hz), 4.96
(1H,s), 7.12-7.40(10H,m), 7.65-7.73(2H,m), 7.78-7.
88(2H,m). 工程B:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミド ９．６５ｇをエタノール ４
０ｍｌ に溶かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加え
て3.5時間加熱還流した。冷後、反応液にジイソプロピ
ルエーテルを加えて、析出した結晶を集めてジイソプロ
ピルエーテルで洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液45m
l、テトラヒドロフラン 20ml、水20ml に溶かし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物
4.02g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.23-1.67(4H,m), 1.82-1.98(4H,
m), 2.29-2.36(2H,m),2.32-2.52(1H,m), 3.73(2H,t,J=
7.4Hz), 2.71(2H,d,J=6.8Hz), 2.73-2.9.(2H,brm), 5.0
2(1H,s), 7.10-7.57(10H,m).

【０１９９】参考例３１ N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル)グリシンエチルエステルの製造 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシンエチルエステル 0.86g を 酢酸エチル 30ml に
懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 1.2g を加えて20時間
加熱還流した。冷後、テトラヒドロフラン 30ml を加え
てチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエ
ーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、エチルエ
ーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.552g を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.2Hz), 4.27(2H,d,
J=5.6Hz), 4.27(2H,q,J=7.2Hz), 7.21,7.91(each 1H,d,
J=9.6Hz), 7.82(1H,t,J=5.6Hz). 参考例３２ N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
β-アラニンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.9
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 25ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.78g を加えて室温で1時
間かきまぜた。そこにβ-アラニンエチルエステル塩酸
塩 1.69g とトリエチルアミン 1.53ml 加えてさらに3時
間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を
濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 2.57g
を得た。 融点 132-134 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.43 ; H,4.33 ; N,18.68

【０２００】参考例３３ 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.83g をエタノール 70m
l に懸濁して3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル9.75g と N-
エチルジイソプロピルアミン 8.6ml を加えて5時間加熱
還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチル-テトラヒ
ドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物に酢
酸エチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸エチルで洗
い、乾燥して標記化合物3.90gを得た。 融点 170-171 ℃ 元素分析値: C₁₀H₁₀N₃O₂Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.28 ; H,4.18 ; N,17.23 参考例３４ N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシン エチルエステルの製造 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁
して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で
3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 水 50ml と
1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して
集め、乾燥して 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-カルボン酸 2.55g を得た。このカルボン酸
1.27g をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、
N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.07g を加えて室温で
30分間かきまぜた。そこにグリシンエチルエステル塩酸
塩0.922g とトリエチルアミン 0.915ml 加えてさらに3
時間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出し
た結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物
1.18g を得た。 融点 192-195 ℃ 元素分析値: C₁₂H₁₃N₄O₃Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.65 ; H,4.13 ; N,18.93

【０２０１】参考例３５ 6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの
製造 3-メチル-2-ブタノン (5.17 g) のメタノール (60 mL)
溶液に氷冷下臭素 (3.1 mL) を加えて 45 分間攪拌し
た。これに水 (30 mL) を加え、室温で 30 分間攪拌し
た。この混合物に水およびヘキサンを加え、有機層を分
離、水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル (20 mL)に溶解し、3-アミノ-6-クロロピリダジン
(5.18 g) および炭酸水素ナトリウム(6.30 g) を加え、
3 時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチル
を加え不溶物をろ過、有機層を分離、水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を水洗、活性炭処理、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し不溶物を
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン：酢酸エチル 3:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶させて標記化合物 (1.37 g) を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C₉H₁₀N₃Cl として 計算値 (%) :C,55.25 ; H,5.15 ; N,21.48 ; Cl,18.12 実測値 (%) :C,55.35 ; H,5.10 ; N,21.50 ; Cl,18.03 参考例３６ 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸イソプロピルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.14g とN-エチルジイソプロピルアミン 5.57ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし、よう化
イソプロピル 3.23ml を加え、室温で10時間、50℃で3
時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物2.21g 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 5.33-
5.53(1H,m), 7.52(1H,d,J=9.6Hz), 8.19(1H,d,J=9.6H
z).

【０２０２】参考例３７ N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 1.52g とN-エチルジイソプロピルアミン 1.45ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 1.37g を加え、室温で3時間
かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステル
塩酸塩 1.41g を加え、室温で4時間かきまぜた。 水を
加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、析出した結晶をエチルエーテルで洗
い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.48g を得
た。瀘液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 450mg 得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ ppm:1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.73(6H,
s), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 7.52(1H,d,J=9.4Hz), 7.94(1
H,brs),8.16(1H,d,J=9.4Hz). 参考例３８ 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、2
-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチ
ルプロピオン酸メチル 1.0g を加え、40時間加熱還流し
た。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶
を集めて、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 794mg
を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル (5:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて乾燥して、標記化
合物 215mg を得た。 融点 100-101 ℃ 元素分析値: C₁₃H₁₆N₃O₂Cl として 計算値 (%) :C,55.42 ; H,5.72 ; N,14.91 実測値 (%) :C,55.46 ; H,5.53 ; N,14.94

【０２０３】実施例１３３ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二コハク酸塩の製造 実施例４０で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 0.278g を
エタノール 1mL に溶かし、コハク酸 0.118g を加えて
溶かし、減圧で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン
0.5mL を加えて溶かし、酢酸エチル 2mL を加えて析出
した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.382g を得た。 融点 98-101 ℃ (分解) 元素分析値: C₄₁H₅₃N₅O₁₁・1/3CH₃CO₂C₂H₅ として 計算値 (%) :C,61.92 ; H,6.83 ; N,8.53 実測値 (%) :C,61.54 ; H,6.83 ; N,8.50

【０２０４】実施例１３４ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル クエン酸塩(1:1)の製造 実施例４０で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 1.667g を
エタノール 8mL に溶かし、クエン酸一水和物 0.631g
を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物に酢
酸エチル 23mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて
酢酸エチル 12mL で洗った。この結晶にメタノール 30m
L を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物に
エタノール 30mL を加えて溶かし、静置後析出した結晶
を濾過して集めてエタノール 10mL で洗い、乾燥して標
記化合物 2.01g を得た。 融点 176 ℃ (分解) 元素分析値: C₃₉H₄₉N₅O₁₀ として 計算値 (%) :C,62.64 ; H,6.60 ; N,9.36 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.56 ; N,9.43

【０２０５】実施例１３５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸二水和物の製造法 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
363.6g(1120mmol),2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 200.0g(747
mmol),炭酸ナトリウム 158.4g(1490mmol) をジメチルス
ルホキシド 600mL に懸濁して、窒素ガスを通じながら
油浴(浴温165-170゜C)中で加熱し、3.5時間かきまぜた。
室温まで冷却し、酢酸エチル 2000mL と水 2000mL を添
加して分液した。有機層を水 1000mL で2回洗浄し、有
機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール 1000mL を添
加し、減圧下濃縮して粗2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 588g を油
状物として得た。この油状物をエタノール 1400mL に溶
かし、水酸化ナトリウム 59.8g(1490mmol) を水 600mL
に溶解して添加した。反応液を 60 ℃(内温)に加熱して
1時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮して残留物に水
2000mL と酢酸エチル 2000mL を添加して分液した。水
層を酢酸エチル1000mL で2回洗浄し、水層にエタノール
2000mL を添加した。 1N 塩酸 1000mLを加えて 約 pH
6 として析出した結晶を濾過して集めて、水 800mL と
エタノール：水(1:1)800mL で洗浄し、乾燥して粗標記
化合物 353.6g を得た。 HPLC純度 面積百分率 97.7%,
収率 82.0%。ここで得られた粗標記化合物 353.6g にエ
タノール 1240mL を加えて1時間加熱還流した。反応液
を氷冷下かきまぜ、析出した結晶を濾過して集め、冷エ
タノール 930mL で洗い、乾燥した。得られた結晶を水
2000mL に懸濁して水浴(内温65-70゜C)中で加熱しながら
1時間かきまぜた。室温まで冷やし、析出した結晶を濾
過して集め、水 1000mL で洗い、乾燥して標記化合物 2
76g を得た。 融点 203-205 ℃(110-120 ℃で軟化しはじめ、再び固
化) 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃・2H₂O として 計算値 (%) :C,66.05 ; H,7.33 ; N,12.42 実測値 (%) :C,66.35 ; H,7.29 ; N,12.39 粉末X線回折分析結果 D-面間隔、オングストローム 強度 I/I₀ (%) 6.94 84 12.88 41 13.72 62 15.10 53 17.56 84 18.70 39 19.24 62 20.66 60 21.06 100 21.76 54 26.42 43 28.24 37

【０２０６】実施例１３６ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸（無水物）の製造法 実施例１３５で得られた2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸二水和物3.20g(5.6
7mmol) をエタノール500mL に加熱して溶かし、常圧で
全量が 250mLになるまで濃縮した。室温で静置して析出
した結晶を濾過して集めて、エタノールで洗浄し、乾燥
して標記化合物 2.67g を得た。 融点 205-206℃(分解) 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.42 ; H,6.89 ; N,13.32 粉末X線回折分析結果 D-面間隔、オングストローム 強度 I/Ｉ₀ (%) 3.20 32 3.48 100 11.62 30 15.46 35 16.60 37 17.56 33 18.46 72 19.26 33 20.12 30 20.58 38 23.38 32 23.40 33

【０２０７】実施例１３７ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸二水和物の製造法 実施例１３６で得られた2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸（無水物） 0.250g
を水 10mL に懸濁して水浴(浴温 80゜C)中で3時間かき
まぜた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾過して集め
て、水 で洗浄し、乾燥して標記化合物0.233g を得た。
ここで得られた 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸二水和物は実施例１３５で
得られた化合物と、融点、元素分析値、粉末X線回折分
析等のデータが一致することから、同一化合物と決定し
た。

【０２０８】実施例１３８ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
17.0g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 7.39g とを
N-メチル-2-ピロリジノン 25mL に溶かし、160゜C で8.
5時間かきまぜた。冷後、水層を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 10.4g を油
状物として得た。この油状物 10.4g をエタノール100mL
に溶かし、5N 水酸化ナトリウム水溶液 18.3mL を加え
て2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、ジイソプロピルエーテルで洗い、水層に 5N
塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を濾過して集
め、メタノール-水(10:1)から再結晶し、乾燥して標記
化合物 4.09g を得た。 融点 219-220 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₉N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.95 ; H,7.26 ; N,12.93 実測値 (%) :C,70.85 ; H,7.00 ; N,13.20

【０２０９】実験例１ モルモットにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進
反応に対する作用 雄性(ハートレー)Hartley系モルモット(体重約500g)を
使用した。エチルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バリ
カンを用いて刈った後、2.5%ポンタミンスカイブルー液
1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二カ所の皮内に 3
μg/ml のヒスタミン液 0.1ml をそれぞれ投与した。30
分後に動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切断
し放血により屠殺した。背部の皮を剥ぎそれぞれのブル
ー・スポットの長径および短径(mm)を測定しその積を求
め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいずれ
も 5% アラビアゴム液に懸濁し、ヒスタミン投与1時間前
に0.2ml/100g 体重の容量で経口投与した。また対照群
の動物には同容量の 5% アラビアゴム液を投与した。被
検体の本反応に対する抑制率を〔数１〕に従い算出し、
結果を〔表１〕にまとめた。 〔数１〕 ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率(%)=100 ×
(１−薬物投与時の血管透過性指数/対照群の血管透過性
指数)

【０２１０】

【表１】

【０２１１】実験例２ １）モルモット好酸球の調製 ハートレー系雄性モルモットに馬血清(Bio-Whittaker,I
nc.) 2ml を週1回8週間連続に腹腔内投与した。最終投
与48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、
その回収液を 400Xg で5分間遠心した。その沈渣を Per
coll 液(比重d=1.07) 5mlに懸濁し、 Percoll 比重不連
続層(比重d=1.112,5ml;d=1.095,10ml;1.090,10ml;d=1.0
85,5ml) に重層し、1000×g で25分間(20℃)遠心した。
比重d=1.112およびd=1.095 の境界面にできた細胞層を
分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処
理(水に30分間懸濁)により除去した。10mM Hepes(同仁
化学)を含む Hanks 液(Hanks-Hepes) にて3回洗浄し、2%
ヒト血清アルブミン(和光純薬または Sigma)を含む Han
ks-Hepes 液(Hanks-Hepes-HSA) に懸濁し、 5.56X10⁶cel
ls/ml に調製した。なお、好酸球の純度は、90%であり、
その viability は98%以上であった。 2)化学遊走反応抑制測定法 下室の24穴培養皿に Hanks-Hepes-HSA 液に溶解した LT
B₄(終濃度10^-8M,Cascade Biochemical Ltd.) 600μl を
入れ、炭酸ガスインキュベーター中で37℃、30分間保温し
た。また、37℃、15分間恒温槽でインキュベーションした
好酸球浮遊液200μl(5X10⁶cells/ml)を24穴培養皿に上
室となる Chemotaxicell(Polycarbonate membrane,pore
size 3μm、厚さ 10μm) を装着した後に、上室に添加
した。炭酸ガスインキュベーターで2時間反応後、 Chemo
taxicell を除去し下室内液に2%(W/V)EDTA生理食塩水溶
液 60μl を添加した。氷冷した後、下室内液中に遊走し
た細胞数を血球計算機(Coulter Counter(商品名))にて
計測した。なお、薬物はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)
に溶解し、終濃度10^-5M となるように下室と上室の両方
に添加した。 〔数２〕 化学遊走反応抑制率＝（１−薬物添加時の遊走細胞数／
薬物非添加時の遊走細胞数）×１００ 被検体（1×10^-5M濃度)の LTB₄ による化学遊走反応に
対する抑制率を求めた。結果を〔表２〕に示す。

【０２１２】

【表２】

【０２１３】 製剤例１ (1)実施例６の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例６で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgお
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。

【０２１４】 製剤例２ (1)実施例６の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例６で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【０２１５】 製剤例３ (1)実施例６の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例６で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０mg
を蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとした。
溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填し
た。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得た。

【０２１６】 製剤例４ (1)実施例135の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例135で得られる化合物１０.０mgと乳糖６０.０mg
およびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラ
チン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０ｍｇ）を用
い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃
で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステア
リン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得ら
れる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラ
ビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠
を得る。

【０２１７】 製剤例５ (1)実施例135の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例135で得られる化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

【０２１８】 製剤例６ (1)実施例138の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例138で得られる化合物１０.０mgと乳糖６０.０mg
およびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラ
チン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用
い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で
乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得られ
る中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーテ
ィングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を
得る。

【０２１９】 製剤例７ (1)実施例138の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例138で得られる化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

【０２２０】製剤例８ 流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で実施
例135に記載されている化合物１５００ｇ、乳糖２０２
５ｇおよびトウモロコシデンプン ５５６．５ｇを均一
に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース １２
６ｇ を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動
層造粒乾燥機中で乾燥した。得られた造粒物をパワーミ
ルを用いて 直径１．５ｍｍ のパンチングスクリーンで
解砕して整粒末とした。この整粒末 ３９２７gをとり、
これにクロスカルメロースナトリウム２１０g とステア
リン酸マグネシウム ６３g を加え、タンブラー混合機
で混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径
６．５ｍｍ の枠を用いて重量３００mg で打錠し裸錠と
した。得られた裸錠はドリアコータ―コーティング機中
でヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ
−５）とマクロゴール６０００を溶解、酸化チタン、三
二酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり１００ｍｇ
を含有する下記処方のフィルム錠、約 １３５００錠を
得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例135記載の化合物 １００．０ (2)乳糖 １３５．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０

【０２２１】製剤例９ 製剤例８に記載の方法に準じて実施例135に記載されて
いる化合物を１錠当たり、２５ｍｇ 含有する下記処方
のフィルム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例135記載の化合物 ２５．０ (2)乳糖 ２１０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０

【０２２２】製剤例１０ 製剤例８に記載の方法に準じて実施例135に記載されて
いる化合物を１錠当たり、５ｍｇ 含有する下記処方の
フィルム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例135記載の化合物 ５．０ (2)乳糖 ２３０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０

【０２２３】製剤例１１ 製剤例８に記載の方法に準じて実施例135に記載されて
いる化合物を１錠当たり、１ｍｇ 含有する下記処方の
フィルム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例135記載の化合物 １．０ (2)乳糖 ２３４．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０

【０２２４】製剤例１２ 白色ワセリン ４０ｇ セタノ−ル １０ｇ サラシミツロウ ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ５ｇ ラウロモクロゴールド ０．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 精製水 適量 上記組成からなる局方吸水軟膏（１００ｇ）を予め７０
℃に加熱して、その溶液中に実施例135の化合物１ｇを
メタノール２０ｍｌに加熱して溶解した溶液を加えた。
同温度で１０分間加熱混合し、残存するメタノールを除
き、室温まで冷却して吸水軟膏を得た。

【０２２５】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作
用および好酸球化学遊走抑制作用などを有し、接触性皮
膚炎、掻痒、乾燥性皮膚炎、急性蕁麻疹、痒疹などのア
レルギー性皮膚疾患の予防・治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
   てもよい芳香族基を示し、Ａｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素
   原子と共に縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は置換
   基を有していてもよい含窒素複素環を示し、ＸおよびＹ
   はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、Ｓ
   （Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基
   を有していてもよく、ヘテロ原子１ないし３個を介して
   いてもよい２価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Ａは窒
   素原子またはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置
   換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
   換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、
   Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水素
   原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
   素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
   キシ基を示し、Ｒ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換
   されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
   示す。ただし、Ｂ環で示される含窒素複素環は式 【化２】 （式中、ｎは０または１を示す）で表わされる複素環で
   ない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
   ロドラッグを含有してなるアレルギー性皮膚疾患の予防
   ・治療剤。
2. 【請求項２】アレルギー性皮膚疾患が接触性皮膚炎、掻
   痒、乾燥性皮膚炎、急性蕁麻疹または痒疹である請求項
   １記載の予防・治療剤。
3. 【請求項３】Ａｒ¹およびＡｒ²が（i）ハロゲン原子、
   （ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（i
   v）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   ケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   キニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ない
   し３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有し
   ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（x
   ii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（x
   iv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環
   状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvi
   i）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイ
   ル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   ii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ
   _6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
   v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシおよび（xxviii）
   Ｃ_7-16アラルキルオキシから成る群から選ばれる基で置
   換されていてもよい（１）Ｃ_6-14芳香族炭化水素基また
   は（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
   原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５な
   いし８員の芳香族複素環基、または（３）該芳香族複素
   環とＣ_6-14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された環
   から任意の水素原子を除いてできる１価の基を示し、Ａ
   ｒ¹とＡｒ²は隣接する炭素原子と共に、（i）ハロゲン
   原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
   ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
   １ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
   を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
   されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
   シ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし
   ６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
   （xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
   ルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモ
   イル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、
   （xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）
   Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
   v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる基で置換されていてもよい式、 【化３】 ［式中、Ｒ⁸は水素原子、Ｃ_1-6アルキルで置換されてい
   てもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す］
   で表される縮合環基を形成していてもよく、Ｂ環は、
   （i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、
   （iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキ
   ル、（ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−または
   ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カ
   ルボニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）
   ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）
   ５ないし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カル
   ボニル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコ
   キシ−カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオ
   カルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
   イル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（x
   xiii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スル
   ホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10
   アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxvii
   i）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから
   成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、少なく
   とも１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子
   および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
   を含んでいてもよい３ないし１３員の含窒素複素環を示
   し、ＸおよびＹはそれぞれ同一または異なって、結合
   手、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数
   を示す）、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または直鎖状または
   分枝状のＣ_1-6アルキル基を示す）または（ｉ）ハロ
   ゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニ
   トロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（i
   x）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
   ルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロ
   キシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルア
   ミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ない
   し６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
   バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
   ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
   ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
   （xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
   ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子およ
   び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を介
   していてもよい２価の直鎖状Ｃ_1-6炭化水素基を示し、
   Ａは窒素原子またはＣＲ⁷〔Ｒ⁷は（１）水素原子、
   （２）ハロゲン原子、（３）（ｉ）ハロゲン原子、（i
   i）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）
   シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
   ル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
   ル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
   ル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３
   個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
   ミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有してい
   てもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていて
   もよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）
   アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）
   ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状ア
   ミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カ
   ルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
   （xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイル、（xx
   i）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−
   Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリー
   ル−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アル
   キルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）
   Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオ
   キシおよび（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で
   置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニ
   ル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ
   _3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ
   基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ
   _6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−
   （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ⁹、−ＳＯ−Ｒ⁹、−（Ｃ
   ＝Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ⁹、−（Ｃ＝Ｓ）
   Ｏ−Ｒ⁹または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁰Ｒ⁹（Ｒ⁹は（ａ）水
   素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アル
   キレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）
   Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン
   原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくは
   Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6
   アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xii
   i）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、
   （xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カル
   バモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
   モイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
   ニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリ
   ールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
   （xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または（ｃ）−Ｏ
   Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、または（ｉ）ハロゲン原子、
   （ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（i
   v）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   ケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
   キニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ない
   し３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有し
   ていてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（x
   ii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（x
   iv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環
   状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvi
   i）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモイ
   ル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xx
   ii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ
   _6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
   v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
   個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
   とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
   ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子
   またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、
   または（５）−ＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素原子、または（ｉ）
   ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（ii
   i）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていて
   もよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていても
   よいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていても
   よいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
   （ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
   ロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５な
   いし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
   バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
   ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
   ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
   （xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
   ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
   個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
   とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
   ルキル基を示す）で表される基を示す〕を示し、Ｒ¹、
   Ｒ²およびＲ³はそれぞれ（１）水素原子、（２）ハロゲ
   ン原子、（３）（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキ
   レンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ
   _3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロゲン原
   子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ
   _1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいＣ_1-6ア
   ルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   キルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、（xii
   i）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、（xvi）
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキシル、
   （xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xix）カル
   バモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モノ−Ｃ
   _1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−カルバ
   モイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホ
   ニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ_6-10アリ
   ールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキシおよび
   （xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ
   _2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ_3-6シク
   ロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ基を有
   していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ_6-14アリ
   ール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、（４）−（Ｃ＝
   Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂−Ｒ¹³、−ＳＯ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝
   Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ¹³、−（Ｃ＝Ｓ）
   Ｏ−Ｒ¹³または−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹³（Ｒ¹³は（ａ）
   水素原子、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6ア
   ルキレンジオキシ、（iii）ニトロ、（iv）シアノ、
   （v）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（v
   i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（vi
   i）ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、（vi
   ii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）１ないし３個のハロ
   ゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノもし
   くはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい
   Ｃ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキシ、（xii）アミノ、
   （xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xiv）ジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし６員環状アミノ、
   （xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、（xvii）カルボキ
   シル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（xi
   x）カルバモイル、（xx）チオカルバモイル、（xxi）モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6
   アルキル−カルバモイル、（xxiii）Ｃ_6-10アリール−
   カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xxv）Ｃ_1-6アルキル
   スルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリール、（xxvii）Ｃ
   _6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ_7-16アラルキルオキ
   シおよび（xxix）オキソから成る群から選ばれる基で置
   換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，Ｃ_2-6アルケニル
   基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基，Ｃ
   _3-6シクロアルキル基と１ないし３個のＣ_1-6アルコキシ
   基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，Ｃ
   _6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラルキル基、または
   （ｃ）−ＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、または（ｉ）ハロゲ
   ン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（iii）ニト
   ロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、（ix）
   １ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
   を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲン化
   されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒドロキ
   シ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５ないし
   ６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
   （xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ−カ
   ルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカルバモ
   イル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、
   （xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxiii）
   Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、（xx
   v）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリー
   ル、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
   個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
   とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
   ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子
   またはＣ_1-6アルキル基を示す）で示されるアシル基、
   または（５）−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子、または（ｉ）
   ハロゲン原子、（ii）Ｃ_1-6アルキレンジオキシ、（ii
   i）ニトロ、（iv）シアノ、（v）ハロゲン化されていて
   もよいＣ_1-6アルキル、（vi）ハロゲン化されていても
   よいＣ_2-6アルケニル、（vii）ハロゲン化されていても
   よいＣ_2-6アルキニル、（viii）Ｃ_3-6シクロアルキル、
   （ix）１ないし３個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニルを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、（x）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（xi）ヒド
   ロキシ、（xii）アミノ、（xiii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ、（xiv）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（xv）５な
   いし６員環状アミノ、（xvi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル、（xvii）カルボキシル、（xviii）Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル、（xix）カルバモイル、（xx）チオカル
   バモイル、（xxi）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
   ル、（xxii）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（xxi
   ii）Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ、
   （xxv）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（xxvi）Ｃ_6-10アリ
   ール、（xxvii）Ｃ_6-10アリールオキシ、（xxviii）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシおよび（xxix）オキソから成る群
   から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基，Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基，Ｃ_3-6シクロアルキル基と１ないし３
   個のＣ_1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
   とが縮合した基，Ｃ_6-14アリール基もしくはＣ_7-16アラ
   ルキル基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁸は水素原
   子、Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ
   基、またはカルボキシル基を示す請求項１記載の予防・
   治療剤。
4. 【請求項４】Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ（１）ハロゲ
   ン原子もしくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよい
   フェニル基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
   原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
   原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基で、Ｂ環が式 【化４】 ［式中、Ｚは窒素原子またはメチン基を示し、Ｚ¹およ
   びＺ²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはＣ_1-6ア
   ルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ_1-4アルキレ
   ン基を示す］で表される環で、Ｘが結合手、酸素原子ま
   たはＮＨで、Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキレン基、（ii）−
   （ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（iii）−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（i
   v）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｓ−、（v）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、（vi）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−、（vii）−（ＣＨ₂）ｑ¹ＣＨ
   （ＯＨ）（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−、（viii）−（ＣＨ₂）ｐ¹Ｃ
   ＯＮＨ−、（ix）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹Ｏ−、（x）−
   ＣＯＯ（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−、（xi）−ＣＯＯ（ＣＨ₂）
   ｐ¹Ｓ−、（xii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｏ−、
   （xiii）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²ＮＨ−または
   （xiv）−（ＣＨ₂）ｑ¹Ｏ（ＣＨ₂）ｑ²Ｓ−（ｐ¹は１〜
   ６の整数を示し、ｑ¹およびｑ²はそれぞれ１〜３の整数
   を示す）で表される基で、Ａが窒素原子またはＣＲ⁷'
   （Ｒ⁷'は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
   Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
   を示す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）（ｉ）カル
   ボキシル，（ii）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル，（ii
   i）ヒドロキシまたは（iv）モノもしくはジ−Ｃ_1-6アル
   キルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選
   ばれる基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
   （３）Ｃ_6-14アリール基、（４）Ｃ_1-6アルコキシ基、
   （５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）カルボ
   キシル基、（７）カルボキシルもしくはＣ_1-6アルコキ
   シ−カルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   を有していてもよいカルバモイル基、または（８）Ｃ
   _1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ
   _3-6シクロアルキル基で、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキ
   ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
   シル基で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素原子またはヒド
   ロキシ基である請求項１記載の予防・治療剤。
5. 【請求項５】Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基で、Ｂ環が
   式 【化５】 ［式中、Ｚ'はメチン基を示し、Ｚ¹'およびＺ²'はメチ
   レン基またはエチレン基を示す］で表される環で、Ｘが
   結合手または酸素原子で、Ｙが−（ＣＨ₂）ｐ¹ＮＨ−
   （ｐ¹は１〜６の整数を示す）で表される基で、ＡがＣ
   Ｒ⁷''（Ｒ⁷''は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示
   す）で、Ｒ¹が（１）水素原子、（２）カルボキシルま
   たはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていても
   よいＣ_1-6アルキル基（特に、イソプロピル基）または
   （３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていて
   もよいＣ_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル
   基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁸が水素
   原子である請求項１記載の予防・治療剤。
6. 【請求項６】化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェ
   ニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ
   ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプ
   ロピオン酸またはその塩である請求項１記載の予防・治
   療剤。
7. 【請求項７】化合物が２−［６−［３−［４−（ジフェ
   ニルメトキシ）ピペリジノ］プロピルアミノ］イミダゾ
   ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２−メチルプ
   ロピオン酸 二水和物である請求項１記載の予防・治療
   剤。