JPH0899961A - Benzene sulfonamide derivative and its production - Google Patents
Benzene sulfonamide derivative and its productionInfo
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- JPH0899961A JPH0899961A JP6312280A JP31228094A JPH0899961A JP H0899961 A JPH0899961 A JP H0899961A JP 6312280 A JP6312280 A JP 6312280A JP 31228094 A JP31228094 A JP 31228094A JP H0899961 A JPH0899961 A JP H0899961A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はエンドセリン拮抗作用を
有する新規ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel benzenesulfonamide derivative having an endothelin antagonism and a process for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタ等の内皮細胞より産
生され、強力な血管収縮作用、気管支収縮作用及び細胞
増殖作用を有することが知られている。またエンドセリ
ンは、臨床上本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺
性高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテロー
ム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或いは気
道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加している
ことが報告されている。このように、エンドセリンは直
接的又は間接的に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的
に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生
産や過剰分泌は高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
（クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
症、片頭痛、脳血管攣縮、脳梗塞等の病因のひとつであ
ると考えられている。よってエンドセリンに強く拮抗す
る物質は上記種々の病態の治療に有用であると考えられ
ている。BACKGROUND OF THE INVENTION Endothelin is a polypeptide consisting of 21 amino acids and is produced by endothelial cells of humans, pigs, etc., and is known to have a strong vasoconstrictor action, bronchoconstrictor action and cell proliferation action. . In addition, endothelin is clinically used in patients with essential hypertension, patients with acute myocardial infarction, patients with pulmonary hypertension, patients with Raynaud's disease, patients with diabetes mellitus, patients with atherosclerosis and blood of asthma patients or normal airway lavage fluid. It is reported that the number is clearly higher than that of. Thus, endothelin is an endogenous physiologically active substance that directly or indirectly directly and indirectly contracts vascular and non-vascular smooth muscles, and its overproduction and hypersecretion cause hypertension and pulmonary hypertension. , Renal hypertension, Raynaud's disease, bronchial asthma, gastric ulcer, inflammatory bowel disease (Crohn's disease), shock, carcinogenesis, restenosis after angioplasty, organ dysfunction after organ transplantation, diabetes, thrombosis, arteriosclerosis It is considered to be one of the etiological factors such as illness, heart failure, acute renal failure, glomerulonephritis, cyclosporine-induced nephrotoxicity, myocardial infarction, angina, arrhythmia, glaucoma, migraine, cerebral vasospasm, cerebral infarction, etc. Has been. Therefore, substances that strongly antagonize endothelin are considered to be useful for the treatment of the above various pathological conditions.
【０００３】一方、特開平５−１５５８６４号及び特開
平５−２２２００３号には、エンドセリン拮抗作用を有
するベンゼンスルホンアミド誘導体として、Ｎ−｛〔５
−置換フェニル（もしくは置換フェノキシ）〕−６−ヒ
ドロキシアルコキシピリミジン−４−イル｝−置換ベン
ゼンスルホンアミド等が記載されている。On the other hand, JP-A-5-155864 and JP-A-5-222003 disclose N-{[5 as a benzenesulfonamide derivative having an endothelin antagonistic action.
-Substituted phenyl (or substituted phenoxy)]-6-hydroxyalkoxypyrimidin-4-yl} -substituted benzenesulfonamide and the like are described.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドセリン拮抗作用を有する新規ベンゼンスルホンアミド
誘導体を提供するものである。また、本発明はこのよう
な新規ベンゼンスルホンアミド誘導体の製法をも提供す
るものである。The present invention provides a novel benzenesulfonamide derivative having an excellent endothelin antagonism. The present invention also provides a method for producing such a novel benzenesulfonamide derivative.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]
【０００６】[0006]
【化１４】 [Chemical 14]
【０００７】（但し、環Ａ及び環Ｂは同一又は異なって
置換もしくは非置換ベンゼン環、Ｑは単結合手又は式−
Ｏ−、−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −もしくは−ＣＨ2
−で示される基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で
示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケ
ニレン基、Ｚは単結合手又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−
で示される基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環
式基もしくはアリール基、Ｒ1 は水素原子、トリフルオ
ロメチル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは
非置換低級アルケニル基、置換もしくは非置換低級アル
キニル基、置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置
換もしくは非置換低級アルコキシ基、芳香族複素環式
基、置換もしくは非置換脂肪族複素環式基又はアリール
基を表す。但し、Ｚが単結合手である場合、Ｒがアリー
ル基のものを除く。）で示されるベンゼンスルホンアミ
ド誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を提供するもの
である。(However, ring A and ring B are the same or different and are substituted or unsubstituted benzene rings, Q is a single bond or a formula-
O -, - S -, - SO -, - SO 2 - or -CH 2
A group represented by-, Y is a group represented by the formula -O-, -S- or -NH-, Alk is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z is a single bond or a formula -O- or -NH-.
R is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group, R 1 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a mono- or di-lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group A substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, an aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group Alternatively, it represents an aryl group. However, when Z is a single bond, R is not an aryl group. And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００８】本発明目的物〔Ｉ〕における環Ａ及び／又
は環Ｂ上の置換基としては、例えばハロゲン原子；低級
アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルケニル基；低
級アルキニル基；低級アルキルチオ基；シクロアルキル
基；トリフルオロメチル基；カルボキシル基；シアノ
基；テトラゾリル基；ホルミル基；カルバモイル基；モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基；低
級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシカルボニル
−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル基；低級アルコキシカルボニル−低級アルケニ
ル基；ジ−低級アルコキシ基置換低級アルキル基；ヒド
ロキシ基置換低級アルキル基；カルボキシル基置換低級
アルキル基；カルボキシル基置換低級アルケニル基；カ
ルボキシル基置換低級アルコキシ基；ブロモピリミジニ
ルオキシ低級アルキル基；低級アルキレンジオキシ基；
アリール低級アルコキシ基；又はアリールアミノカルボ
ニル基等があげられる。Examples of the substituent on the ring A and / or ring B in the object [I] of the present invention include a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyl group; a lower alkynyl group; a lower alkylthio group; Alkyl group; trifluoromethyl group; carboxyl group; cyano group; tetrazolyl group; formyl group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy group; lower alkoxycarbonyl -Lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl-lower alkenyl group; di-lower alkoxy group substituted lower alkyl group; hydroxy group substituted lower alkyl group; carboxyl group substituted lower alkyl group; carboxyl group substituted lower alkenyl group; carboxyl group substituted low Alkoxy groups; bromo pyrimidinyl-lower alkyl group, lower alkylenedioxy group;
Aryl lower alkoxy group; or an arylaminocarbonyl group.
【０００９】また低級アルキル基上の置換基としては、
ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、芳香族複素環式基又はアリール基等があげられ
る。Further, as the substituent on the lower alkyl group,
Examples thereof include a halogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and an aryl group.
【００１０】低級アルキニル基の置換基としては、カル
ボキシル基等があげられる。低級アルコキシ基上の置換
基としては、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基置換低級アル
コキシ基等があげられる。さらに脂肪族複素環式基上の
置換基としては、低級アルキル基等があげられる。Examples of the substituent of the lower alkynyl group include a carboxyl group and the like. Examples of the substituent on the lower alkoxy group include a hydroxy group and a hydroxy group-substituted lower alkoxy group. Further, examples of the substituent on the aliphatic heterocyclic group include a lower alkyl group and the like.
【００１１】さらに芳香族複素環式基又はアリール基上
の置換基としては、例えばハロゲン原子；保護されてい
てもよいヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ
基；ホルミル基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｎ
−低級アルキルカルバモイルオキシ基；Ｎ−ヒドロキシ
イミノメチル基；Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基；
低級アルキル基；ヒドロキシ基置換低級アルキル基；シ
クロアルキル基；低級アルコキシ−低級アルキル基；低
級アルコキシカルボニル−低級アルケニル基；トリフル
オロメチル基；ヒドロキシ基及びアリール基置換低級ア
ルキル基；低級アルキルチオ基；モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ基；低級アルカノイルアミノ基；低級
アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキシル基で
置換された低級アルコキシ基；アリールオキシ基；低級
アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ−低級アルケ
ニル基；低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；
低級アルケニルオキシ基；ヒドロキシ基置換低級アルキ
ニル基；トリメチルシリル基で保護されていてもよい低
級アルキニル基；シアノ低級アルコキシ基；シクロアル
キル−低級アルコキシ基；低級アルキルスルフィニル
基；低級アルキルスルホニル基；アリール基；フェニル
低級アルキル基；芳香族複素環式基置換低級アルキル
基；芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基；フェニル
低級アルケニル基；フェニル低級アルコキシ基；アリー
ルカルボニルアミノ基；ハロゲン原子及び低級アルキル
から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい芳香族
複素環式基置換オキシ基；又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよい芳香族複素環式基等があげられる。Further, as the substituent on the aromatic heterocyclic group or the aryl group, for example, a halogen atom; an optionally protected hydroxy group; a nitro group; a cyano group; an amino group; a formyl group; a carboxyl group; a carbamoyl group. ; N
-Lower alkylcarbamoyloxy group; N-hydroxyiminomethyl group; N-lower alkoxyiminomethyl group;
Lower alkyl group; hydroxy group-substituted lower alkyl group; cycloalkyl group; lower alkoxy-lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl-lower alkenyl group; trifluoromethyl group; hydroxy group and aryl group-substituted lower alkyl group; lower alkylthio group; mono -Or di-lower alkylamino group; lower alkanoylamino group; lower alkoxy group; lower alkoxy group substituted with an optionally protected carboxyl group; aryloxy group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxy-lower alkenyl group; Lower alkanoyl group; arylcarbonyl group;
Lower alkenyloxy group; hydroxy group-substituted lower alkynyl group; lower alkynyl group optionally protected by trimethylsilyl group; cyano lower alkoxy group; cycloalkyl-lower alkoxy group; lower alkylsulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; aryl group; Phenyl lower alkyl group; aromatic heterocyclic group substituted lower alkyl group; aromatic heterocyclic group substituted lower alkoxy group; phenyl lower alkenyl group; phenyl lower alkoxy group; arylcarbonylamino group; selected from halogen atom and lower alkyl And an aromatic heterocyclic group-substituted oxy group which may be substituted with groups 1 to 3; or an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group.
【００１２】環Ａ及び／又は環Ｂは、同一又は異なっ
て、上記の置換基を１〜３個有していてもよく、低級ア
ルキル基、芳香族複素環式基及び／又はアリール基は同
一又は異なって、上記の置換基を１〜４個有していても
よい。Ring A and / or Ring B may be the same or different and may have 1 to 3 of the above-mentioned substituents, and the lower alkyl group, the aromatic heterocyclic group and / or the aryl group are the same. Or, differently, it may have 1 to 4 of the above-mentioned substituents.
【００１３】ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の
保護基としては、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル
基の保護基となりうる慣用の保護基を用いることがで
き、例えば、ヒドロキシ基の保護基としては、ベンジル
基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があ
げられ、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、
エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等があげら
れる。As the protecting group for the hydroxy group and / or the carboxyl group, a conventional protecting group which can be a protecting group for the hydroxy group and / or the carboxyl group can be used. For example, as the protecting group for the hydroxy group, a benzyl group can be used. , A methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, and the like, and a carboxyl group protecting group includes a methyl group,
Examples thereof include an ethyl group, a tert-butyl group and a benzyl group.
【００１４】芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピロリル基、イミダゾリル基、フリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キ
ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリア
ジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、キノキサリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基又はベンゾイミダゾリル基等があげられ
る。The aromatic heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 different ring atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. , For example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group,
Oxazolyl group, oxazolinyl group, pyrazolyl group, quinazolinyl group, thienopyrimidinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group Group or a benzimidazolyl group.
【００１５】またアリール基並びにアリールカルボニル
アミノ基、アリールアミノカルボニル基、アリールオキ
シ基及びアリールカルボニル基におけるアリール部分と
してはフェニル基、低級アルコキシフェニル基又はナフ
チル基等があげられる。Examples of the aryl moiety and the aryl moiety in the arylcarbonylamino group, the arylaminocarbonyl group, the aryloxy group and the arylcarbonyl group include a phenyl group, a lower alkoxyphenyl group and a naphthyl group.
【００１６】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリニル基又
はモルホリニル基等があげられる。The aliphatic heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 different ring atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Examples thereof include a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a homopiperidyl group, a thiomorpholinyl group and a morpholinyl group.
【００１７】本発明の目的物〔Ｉ〕のうち薬効上好まし
い化合物は、一般式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキ
ル基；１又は２の低級アルコキシ基；低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基；ヒドロキシ基置換低級アル
キル基；及び低級アルコキシカルボニル−低級アルコキ
シ基から選ばれる基で置換されているベンゼン環、環Ｂ
がトリフルオロメチル基；ホルミル基；低級アルキル
基；１又は２の低級アルコキシ基；低級アルキレンジオ
キシ基；ヒドロキシ低級アルキル基；及び低級アルコキ
シカルボニル基から選ばれる基で置換されているベンゼ
ン環、Ｑが単結合手又は式−Ｏ−もしくは−Ｓ−で示さ
れる基、Ｙが式−Ｏ−で示される基、Ａｌｋが低級アル
キレン基、Ｚが式−Ｏ−で示される基、Ｒがアミノ基、
ニトロ基、ハロゲン原子及びヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；ア
ミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基及び低級アル
カノイルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよ
いピリジル基；ハロゲン原子、ホルミル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基、低級アルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルキニル基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、シア
ノ低級アルコキシ基、チアゾリル基、低級アルキル基置
換チエニル基、低級アルキル基置換ピロリル基、フェニ
ル基及び低級アルコキシフェニル基から選ばれる基で置
換されていてもよいピリミジニル基；又はベンゾチアゾ
リル基、Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基、モルホリニ
ル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物であ
る。Among the object [I] of the present invention, a compound which is preferable in terms of efficacy is a compound represented by the formula [I] in which the ring A is a lower alkyl group; a lower alkoxy group of 1 or 2; a lower alkoxycarbonyl-lower alkyl group; Group-substituted lower alkyl group; and benzene ring substituted with a group selected from lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy group, ring B
A benzene ring substituted with a group selected from a trifluoromethyl group; a formyl group; a lower alkyl group; a lower alkoxy group of 1 or 2; a lower alkylenedioxy group; a hydroxy lower alkyl group; and a lower alkoxycarbonyl group, Q Is a single bond or a group represented by the formula —O— or —S—, Y is a group represented by the formula —O—, Alk is a lower alkylene group, Z is a group represented by the formula —O—, and R is an amino group. ,
Phenyl group optionally substituted with a group selected from nitro group, halogen atom and hydroxy lower alkyl group; optionally substituted with group selected from amino group, nitro group, trifluoromethyl group and lower alkanoylamino group Pyridyl group; halogen atom, formyl group, thienyl group, furyl group, pyridyl group, lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, lower alkynyl group,
Lower alkenyloxy group, lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, cyano lower alkoxy group, thiazolyl group, lower alkyl group substituted thienyl group, lower alkyl group substituted pyrrolyl group, phenyl group and lower alkoxyphenyl group Or a benzothiazolyl group which may be substituted with a group represented by the formula; or a compound in which R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
【００１８】薬効上より好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換されてい
るベンゼン環、環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているベ
ンゼン環、Ｒがハロゲン原子、チエニル基、フリル基及
び低級アルキルチオ基から選ばれる基で置換されている
ピリミジニル基、Ｒ1 が水素原子又はピリミジニル基で
ある化合物である。A compound more preferable from the viewpoint of efficacy is a benzene ring in which ring A is substituted with a lower alkyl group in formula [I], and ring B is substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. A benzene ring, R is a pyrimidinyl group substituted with a group selected from a halogen atom, a thienyl group, a furyl group and a lower alkylthio group, and R 1 is a hydrogen atom or a pyrimidinyl group.
【００１９】薬効上最も好ましい化合物としては、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）
−６−｛２−（５−（３−チエニル）ピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−メチルチオ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−
（５−（２−フリル）ピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフ
ェニル）−６−｛２−（５−（２−チエニルピリミジン
−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−ブロ
モピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２
−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−２−（２−ピリミジル）ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−クロ
ロピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（４−メトキシフェニル）−６−
｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−メトキ
シフェノキシ）−６−｛２−（５−（２−チエニル）ピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−
（５−ヨードピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−クロロフェニル）
−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド又は４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−メトキシフェニルチオ）−６−｛２−（５−ブロモピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−２−（２−ピ
リミジル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドである。The most preferable compound in terms of efficacy is 4-
tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl)
-6- {2- (5- (3-thienyl) pyrimidine-2-
Iloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5-
(4-Methylphenyl) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine-
4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2-
(5- (2-furyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- ( 5- (2-thienylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl]
Benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N-
[5- (4-Methylphenyl) -6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-
Butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2
-(5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -2- (2-pyrimidyl) pyrimidin-4-yl]
Benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N-
[5- (4-Methylphenyl) -6- {2- (5-chloropyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-
Butyl-N- [5- (4-methoxyphenyl) -6-
{2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy)
Ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- {2- (5- (2-thienyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy } Pyrimidine-4
-Yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2-
(5-Iodopyrimidin-2-yloxy) ethoxy}
Pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-
tert-butyl-N- [5- (4-chlorophenyl)
-6- {2- (5-Methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide or 4-tert-butyl-N- [5- (2
-Methoxyphenylthio) -6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -2- (2-pyrimidyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.
【００２０】本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、他の好まし
い化合物は、一般式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキ
ル基で置換されているベンゼン環、環Ｂが低級アルキル
基又は低級アルコキシ基で置換されているベンゼン環、
Ｑが単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−
で示される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ
−で示される基、Ｒがハロゲン原子、ホルミル基、シア
ノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルキニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル基、
低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ−低級
アルカノイルオキシ基、シアノ基置換低級アルコキシ
基、ヒドロキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ
−低級アルケニル基、低級アルキル基置換ピロリル基、
チアゾリル基、チエニル基、低級アルキル基置換チエニ
ル基、フリル基、ピリジル基、ジ−低級アルキル基置換
オキサゾリニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換
されていてもよいピリミジニル基、Ｒ1 が水素原子、モ
ルホリニル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化
合物である。Of the object [I] of the present invention, other preferred compounds are the benzene ring in which the ring A is substituted with a lower alkyl group in the general formula [I], the ring B is a lower alkyl group or a lower alkoxy group. A benzene ring substituted with a group,
Q is a single bond or a group represented by the formula -O-, and Y is a group represented by the formula -O-.
A group represented by, Alk is a lower alkylene group, and Z is a formula-O.
A group represented by-, R is a halogen atom, a formyl group, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyl group, a lower alkynyl group, a lower alkenyloxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfinyl group,
Lower alkylsulfonyl group, lower alkylamino-lower alkanoyloxy group, cyano group-substituted lower alkoxy group, hydroxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxy-lower alkenyl group, lower alkyl group-substituted pyrrolyl group,
Thiazolyl group, thienyl group, lower alkyl group-substituted thienyl group, furyl group, pyridyl group, di-lower alkyl group-substituted oxazolinyl group and pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from phenyl group, R 1 is a hydrogen atom, A compound which is a morpholinyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
【００２１】このうち、より好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、Ｒがハロゲン原子、低級アルキルチオ
基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルケ
ニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基及びフェニ
ル基から選ばれる基で置換されているピリミジニル基、
Ｒ1 が水素原子、モルホリニル基又はピリミジニル基で
ある化合物である。Of these, more preferred compounds are those represented by the general formula [I] in which R is a halogen atom, a lower alkylthio group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy-lower alkenyl group, and thienyl. A pyrimidinyl group substituted with a group selected from a group, a furyl group, a pyridyl group and a phenyl group,
A compound in which R 1 is a hydrogen atom, a morpholinyl group or a pyrimidinyl group.
【００２２】本発明の目的物〔Ｉ〕には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。The object [I] of the present invention may have optical isomers based on an asymmetric carbon atom, and the present invention includes any of these optical isomers and mixtures thereof.
【００２３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩、無機塩基、有
機塩基又はアミノ酸との塩があげられ、例えば塩酸塩、
硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、アルカリ金属
（ナトリウム、カリウム等）塩、アルカリ土類金属（マ
グネシウム、カルシウム等）塩、トリエチルアミン塩、
リジンとの塩などがあげられる。The object compound [I] of the present invention can be used in medicinal use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Examples of such pharmacologically acceptable salts include acid addition salts with inorganic acids or organic acids, inorganic bases, salts with organic bases or amino acids, for example, hydrochloride,
Sulfate, hydrobromide, methanesulfonate, acetate,
Fumarate, maleate, oxalate, alkali metal (sodium, potassium, etc.) salt, alkaline earth metal (magnesium, calcium, etc.) salt, triethylamine salt,
Examples include salts with lysine.
【００２４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその薬
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。The object compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be administered in a conventional manner, for example, tablets, granules,
It can be used as an appropriate pharmaceutical preparation such as a capsule, powder, injection, and inhalant.
【００２５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０
１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。The dose of the objective compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age, weight and condition of the patient, but is usually about 0.0 per day.
It is preferably about 1 to 100 mg / kg.
【００２６】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下
記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕又は〔Ｄ法〕によって
製造することができる。According to the present invention, the target compound [I] can be produced by the following [Method A], [Method B], [Method C] or [Method D].
【００２７】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一
般式〔ＩＩ〕[Method A] The object compound [I] of the present invention has the general formula [II]
【００２８】[0028]
【化１５】 [Chemical 15]
【００２９】（但し、Ｘ1 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一
般式〔ＩＩＩ〕(Wherein X 1 represents a reactive residue, and other symbols have the same meanings as described above) and a compound of the general formula [III]
【００３０】[0030]
【化１６】 [Chemical 16]
【００３１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させて製造
することができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above), and can be produced by reacting with a compound or a salt thereof.
【００３２】〔Ｂ法〕また、化合物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＶ〕[Method B] Further, the compound [I] has the general formula [IV]
【００３３】[0033]
【化１７】 [Chemical 17]
【００３４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕(Where the symbols have the same meanings as defined above) or a salt thereof and a compound of the general formula [V]
【００３５】[0035]
【化１８】 [Chemical 18]
【００３６】（但し、Ｘ2 は反応性残基を表し、環Ａは
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せて製造することができる。(Wherein X 2 represents a reactive residue and ring A has the same meaning as described above), and can be produced.
【００３７】〔Ｃ法〕本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、Ｚ
が式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示される基である一般式
〔Ｉ−ａ〕[Method C] Of the object [I] of the present invention, Z
Is a group represented by the formula -O- or -NH-.
【００３８】[0038]
【化１９】 [Chemical 19]
【００３９】（但し、Ｚ1 は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＶＩ〕(However, Z 1 is of the formula —O— or —NH—
The other symbols have the same meanings as described above. ) Is a compound represented by the general formula [VI]
【００４０】[0040]
【化２０】 Embedded image
【００４１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕(Where the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof, and a compound of the general formula [VI
I]
【００４２】[0042]
【化２１】 [Chemical 21]
【００４３】（但し、Ｘ3 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを
反応させて製造することができる。(Wherein X 3 represents a reactive residue, and other symbols have the same meanings as described above), and can be produced.
【００４４】〔Ｄ法〕更に本発明の目的物〔Ｉ〕のう
ち、Ｑが単結合手である一般式〔Ｉ−ｂ〕[Method D] Further, in the object [I] of the present invention, a compound of the general formula [Ib] in which Q is a single bond.
【００４５】[0045]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００４６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩＩ〕The compounds represented by the formula (where the symbols have the same meanings as described above) are represented by the general formula [VIII]
【００４７】[0047]
【化２３】 [Chemical formula 23]
【００４８】（但し、Ｘ4 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又は
その塩と一般式〔ＩＸ〕(Wherein X 4 represents a reactive residue, and other symbols have the same meanings as described above) and a salt thereof and a general formula [IX].
【００４９】[0049]
【化２４】 [Chemical formula 24]
【００５０】（但し、Ｗは低級アルキル基を表し、環Ｂ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応
させて製造することができる。(Wherein W represents a lower alkyl group, and ring B
Has the same meaning as above. ) It is possible to produce by reacting a compound represented by.
【００５１】化合物〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ＶＩ〕又
は〔ＶＩＩＩ〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等
の無機酸との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩等の無機塩基との塩が使用できる。The salts of the compounds [III], [IV], [VI] or [VIII] include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochlorides and sulfates and inorganic salts such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts. Salts with bases can be used.
【００５２】Ｘ1 、Ｘ2 、Ｘ3 又はＸ4 の反応性残基と
しては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基等を好適に用いるこ
とができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。As the reactive residue of X 1 , X 2 , X 3 or X 4 , a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group or the like can be preferably used, but a halogen atom is particularly preferable. .
【００５３】〔Ａ法〕：化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ
金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアル
カリ金属、アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化ア
ルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、有機塩基（１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
等）等を好適に用いることができる。また溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、スル
ホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、エチレング
リコールジメチルエーテル等を適宜用いることができ
る。本反応は、室温〜１５０℃、とりわけ室温〜１００
℃で好適に進行する。[Method A]: Compound [II] and Compound [II]
The reaction with I] or a salt thereof can be carried out in the presence of a deoxidizing agent, in a suitable solvent or without a solvent. As the deoxidizer, alkali metal hydride, alkali metal carbonate, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, alkyl alkali metal, alkali metal, alkaline earth metal, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, organic base ( 1,
8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like) can be preferably used. As the solvent, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethylene glycol dimethyl ether and the like can be appropriately used. This reaction is carried out at room temperature to 150 ° C, especially room temperature to 100 ° C.
Suitably proceeds at ° C.
【００５４】〔Ｂ法〕：化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化
合物〔Ｖ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤及び溶媒と
しては、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤及び溶媒をいずれ
も好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０
℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。また、
本反応は硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリ
メチルベンジルアンモニウム、１８−クラウン−６等の
相間移動触媒を触媒量添加するとより好適に進行する。[Method B]: The reaction of compound [IV] or a salt thereof with compound [V] can be carried out in the presence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without solvent. As the deoxidizing agent and the solvent, any of the deoxidizing agent and the solvent described in the above [Method A] can be preferably used. This reaction is from 0 to 150
Suitably progresses at ℃, especially room temperature to 100 ℃. Also,
This reaction proceeds more suitably when a catalytic amount of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogensulfate, trimethylbenzylammonium chloride or 18-crown-6 is added.
【００５５】〔Ｃ法〕：化合物〔ＶＩ〕又はその塩と化
合物〔ＶＩＩ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤をいずれも好適に用い
ることができる。また溶媒としては、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、スルホラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ト
ルエン等を適宜用いることができる。本反応は、室温〜
１５０℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。[Method C]: The reaction of compound [VI] or a salt thereof with compound [VII] can be carried out in the presence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without solvent. As the deoxidizing agent, any of the deoxidizing agents described in the above [Method A] can be preferably used. As the solvent, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide,
1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone, ethylene glycol dimethyl ether, hexamethylphosphoramide, sulfolane, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like can be appropriately used. This reaction is from room temperature to
It suitably proceeds at 150 ° C, especially room temperature to 100 ° C.
【００５６】〔Ｄ法〕：化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩
と化合物〔ＩＸ〕との反応は、触媒の存在下、適当な溶
媒中で実施することができる。触媒としてはビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パ
ラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム系触媒
を適宜用いることができる。本反応は、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ．）第５８巻、１９６３頁（１９９３年）記載の
方法に準じ、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（Ｉ）等の銅（Ｉ）塩を添加するとより好適に進行す
る。また溶媒としては、例えばジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、酢
酸エチル、低級アルコール、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン、酢酸、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、水
又はそれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反
応は、５０〜１００℃で好適に進行する。[Method D]: The reaction of compound [VIII] or a salt thereof with compound [IX] can be carried out in the presence of a catalyst in a suitable solvent. As the catalyst, a palladium-based catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or the like can be appropriately used. This reaction is based on the Journal of Organic Chemistry (J. Org. C
hem. ) According to the method described in Vol. 58, p. 1963 (1993), copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, etc. are added more preferably, and copper (I) salts are more suitably processed. To do. Examples of the solvent include dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, benzene, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, ethyl acetate, lower alcohol, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinone, acetic acid, diethyl ether, dimethoxyethane, water or a mixed solvent thereof can be appropriately used. This reaction suitably proceeds at 50 to 100 ° C.
【００５７】本発明の目的物〔Ｉ〕は、上記の如くして
得られる目的物を他の目的物へ相互変換することによっ
ても製造することができる。このような目的物間の相互
変換反応としては、その化合物が有する置換基の種類に
応じ、適宜選択すればよいが、例えば次の（ａ）〜
（ｗ）法の如く実施することができる。The object [I] of the present invention can also be produced by mutually converting the object obtained as described above into another object. The interconversion reaction between such target substances may be appropriately selected depending on the kind of the substituents of the compound, and for example, the following (a) to
It can be carried out as in the method (w).
【００５８】（ａ）法：Ｒが置換基を有する芳香族複素
環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ
がハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物と置換させる基のトリアルキルスズ
錯体とを触媒の存在下に反応させることにより製造する
ことができる。触媒としては上記〔Ｄ法〕で記載の触媒
をいずれも好適に用いることができる。本反応は、室温
〜１００℃で好適に進行する。Method (a): The object [I] in which R is a substituted aromatic heterocyclic group or aryl group is the corresponding R
It can be produced by reacting a compound in which is an aromatic heterocyclic group substituted with a halogen atom or an aryl group with a trialkyltin complex of a group to be substituted in the presence of a catalyst. As the catalyst, any of the catalysts described in the above [Method D] can be preferably used. This reaction suitably proceeds at room temperature to 100 ° C.
【００５９】（ｂ）法：Ｒが低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基等）で置換された芳香族複素環式基又は
アリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アル
コキシ−低級アルケニル基（例えば、１−エトキシビニ
ル基等）で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を酸処理することにより製造することがで
きる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等を好
適に用いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適
に進行する。Method (b): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkanoyl group (eg, acetyl group or the like) or an aryl group has a corresponding R is lower alkoxy-lower. It can be produced by acid-treating a compound which is an aromatic heterocyclic group or an aryl group substituted with an alkenyl group (eg 1-ethoxyvinyl group etc.). As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid or the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to room temperature.
【００６０】（ｃ）法：Ｒがヒドロキシ基置換低級アル
キル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある目的物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルカノイル基ま
たはホルミル基で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物を還元剤で処理することにより製造
することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を好適に用
いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適に進行
する。Method (c): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a hydroxy group-substituted lower alkyl group or an aryl group has the corresponding R substituted with a lower alkanoyl group or a formyl group. It can be produced by treating the compound which is the aromatic heterocyclic group or aryl group thus treated with a reducing agent. As the reducing agent, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to room temperature.
【００６１】（ｄ）法：Ｒが低級アルキル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕
は、対応のＲがヒドロキシ基置換低級アルキル基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を
ハロゲン化し、次いで還元することにより製造すること
ができる。ハロゲン化は、チオニルクロリド、オキシ塩
化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と反
応させることにより実施できる。Method (d): The target compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkyl group or an aryl group.
Can be produced by halogenating a compound in which the corresponding R is an aromatic heterocyclic group substituted with a hydroxy group-substituted lower alkyl group or an aryl group, and then reducing the compound. The halogenation can be carried out by reacting with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
【００６２】還元は、パラジウム−炭素、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−酸化アルミニウム、パラジ
ウム黒等のパラジウム系触媒で処理することにより実施
でき、本還元反応は脱酸剤の存在下に水素雰囲気中で実
施するのが好ましく、脱酸剤としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢
酸ナトリウム等を好適に用いることができる。本反応
は、室温〜６０℃で好適に進行する。For reduction, palladium-carbon, palladium-
Barium sulfate, palladium-aluminum oxide, can be carried out by treatment with a palladium catalyst such as palladium black, the present reduction reaction is preferably carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a deoxidizing agent, as the deoxidizing agent, Triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at room temperature to 60 ° C.
【００６３】（ｅ）法：Ｒが無置換の芳香族複素環式基
又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロ
ゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、還元して製造することができる。還元
は上記（ｄ）法記載と同様の条件で好適に実施すること
ができる。Method (e): The object [I] in which R is an unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group is an aromatic heterocyclic group or aryl group in which the corresponding R is substituted with a halogen atom. Can be produced by reduction. The reduction can be suitably carried out under the same conditions as described in the above method (d).
【００６４】（ｆ）法：また、Ｒが無置換の芳香族複素
環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲ
が低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物を、脱硫反応に付すことによ
っても製造することができる。脱硫反応はラネーニッケ
ル、パラジウム−炭素等の触媒の存在下に好適に実施す
ることができる。本反応は、室温〜５０℃で好適に進行
する。Method (f): Further, the target compound [I] in which R is an unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group is the corresponding R
It can also be produced by subjecting a compound in which is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkylthio group or an aryl group to a desulfurization reaction. The desulfurization reaction can be suitably carried out in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium-carbon. This reaction suitably proceeds at room temperature to 50 ° C.
【００６５】（ｇ）法：Ｒがホルミル基、ヒドロキシ基
置換低級アルキル基、或いはヒドロキシ基及びアリール
基置換低級アルキル基で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲ
ン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある化合物を、リチオ化し、次いで対応するカルボニル
化合物（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトン、ベ
ンズアルデヒド等）と反応させることにより製造するこ
とができる。リチオ化は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のリチオ化剤と反
応させることにより好適に実施できる。本反応は、−１
００℃〜２５℃で好適に進行する。Method (g): R is a formyl group, a hydroxy group-substituted lower alkyl group, or an aromatic heterocyclic group substituted with a hydroxy group and an aryl group-substituted lower alkyl group or an aryl group [I] Is a compound in which the corresponding R is an aromatic heterocyclic group substituted with a halogen atom or an aryl group is lithiated and then reacted with a corresponding carbonyl compound (eg, dimethylformamide, acetone, benzaldehyde, etc.). It can be manufactured. The lithiation can be suitably carried out by reacting with a lithiation agent such as n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium. This reaction is -1
It suitably proceeds at 00 ° C to 25 ° C.
【００６６】（ｈ）法：Ｒがアミノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対
応のＲがニトロ基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物を還元することにより製造でき
る。還元反応は、遷移金属触媒の存在下水素雰囲気中で
還元するか、又は還元剤と反応させることにより実施で
きる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、パラ
ジウム−酸化アルミニウム、パラジウム黒、コロイドパ
ラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を、還元剤とし
ては、リチウムアルミニウムヒドリド、スズ、塩化第一
スズ、亜鉛、鉄等を好適に用いることができる。本反応
は、−２０℃〜８０℃で好適に進行する。Method (h): The object [I] in which R is an amino-substituted aromatic heterocyclic group or aryl group is an aromatic heterocyclic group in which the corresponding R is a nitro group. Alternatively, it can be produced by reducing a compound which is an aryl group. The reduction reaction can be carried out by reducing in a hydrogen atmosphere in the presence of a transition metal catalyst or by reacting with a reducing agent. Suitable transition metal catalysts include palladium-carbon, palladium-aluminum oxide, palladium black, colloidal palladium, platinum oxide, Raney nickel, and the like, and reducing agents include lithium aluminum hydride, tin, stannous chloride, zinc, iron, and the like. Can be used for. This reaction suitably proceeds at -20 ° C to 80 ° C.
【００６７】（ｉ）法：Ｒが低級アルカノイルアミノ基
又はアリールカルボニルアミノ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリー
ル基である化合物をアシル化することにより製造でき
る。アシル化剤としては、カルボン酸又はその反応性誘
導体（酸クロリド、酸ブロミド、酸無水物、混合酸無水
物等）があげられる。遊離のカルボン酸を用いて本反応
を実施する場合、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリ
ン酸アジド等の縮合剤の存在下に実施するのが好まし
く、カルボン酸の反応性誘導体を用いて本反応を実施す
る場合、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）等の脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。
本反応は、−２０℃〜１００℃で好適に進行する。Method (i): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group or aryl group substituted with a lower alkanoylamino group or an arylcarbonylamino group has the corresponding R substituted with an amino group. It can be produced by acylating a compound which is an aromatic heterocyclic group or an aryl group. Examples of the acylating agent include carboxylic acids or their reactive derivatives (acid chloride, acid bromide, acid anhydride, mixed acid anhydride, etc.). When this reaction is carried out using a free carboxylic acid, it is present in the presence of a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-dimethylaminopropyl-N′-ethylcarbodiimide, diethylphosphoric acid cyanide, diphenylphosphoric acid azide. Is preferably carried out, when carrying out the reaction using a reactive derivative of a carboxylic acid, alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate,
It is preferably carried out in the presence of a deoxidizing agent such as an alkali metal carbonate or an organic base (triethylamine, pyridine, etc.).
This reaction suitably proceeds at -20 ° C to 100 ° C.
【００６８】（ｊ）法：Ｒがモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＲがアミノ基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
をアルキル化することにより製造できる。アルキル化は
（１）脱酸剤の存在下、低級アルキルハライド（低級ア
ルキルクロリド、低級アルキルブロミド等）または低級
アルキルスルホネート（メタンスルホネート、トルエン
スルホネート等）等を反応させるか、或いは（２）還元
剤の存在下、低級アルキルアルデヒドとの反応物を還元
することにより実施することができる。脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン
等）等を好適に用いることができる。還元剤としては、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム、ギ酸等を好適に用いることができる。本反
応は、０〜１００℃で好適に進行する。Method (j): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a mono- or di-lower alkylamino group or an aryl group has a corresponding R substituted with an amino group. It can be produced by alkylating a compound which is an aromatic heterocyclic group or an aryl group. Alkylation is performed by (1) reacting a lower alkyl halide (lower alkyl chloride, lower alkyl bromide, etc.) or lower alkyl sulfonate (methane sulfonate, toluene sulfonate, etc.) in the presence of a deoxidizing agent, or (2) reducing agent Can be carried out by reducing the reaction product with a lower alkyl aldehyde in the presence of As the deoxidizing agent, alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, organic base (triethylamine, pyridine, etc.) and the like can be preferably used. As a reducing agent,
Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, formic acid and the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C.
【００６９】（ｋ）法：Ｒがテトラゾリル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕
は、対応のＲがシアノ基で置換された芳香族複素環式基
又はアリール基である化合物とアジ化トリブチルスズを
反応させることにより製造できる。本反応は５０〜１２
０℃で好適に進行する。Method (k): Target compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a tetrazolyl group or an aryl group
Can be prepared by reacting tributyltin azide with a compound in which the corresponding R is an aromatic heterocyclic group substituted with a cyano group or an aryl group. This reaction is 50-12
Suitably proceeds at 0 ° C.
【００７０】（ｌ）法：Ｒが保護されていてもよいカル
ボキシル基置換低級アルコキシ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがヒドロキシ基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物を保護されていてもよいカルボキ
シル基置換低級アルキルハライド又は保護されていても
よいカルボキシル基置換低級アルキルスルホネート等と
反応させることにより製造できる。本反応は、水酸化ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等の脱
酸剤の存在下に好適に進行する。本反応は、０〜１００
℃で好適に進行する。カルボキシル基の保護基として
は、慣用のカルボキシル基の保護基を用いることがで
き、その種類に従い、常法によって除去することができ
る。Method (l): In the desired compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group or aryl group substituted with an optionally protected carboxyl group-substituted lower alkoxy group, the corresponding R is a hydroxy group. Can be produced by reacting a compound which is an aromatic heterocyclic group or an aryl group substituted with an optionally protected carboxyl group-substituted lower alkyl halide or an optionally protected carboxyl group-substituted lower alkyl sulfonate, etc. . This reaction suitably proceeds in the presence of a deoxidizing agent such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal carbonate, an organic base (triethylamine, pyridine, etc.). This reaction is 0-100
Suitably proceeds at ° C. As the carboxyl group-protecting group, a conventional carboxyl group-protecting group can be used, and it can be removed by a conventional method depending on its type.
【００７１】（ｍ）法：Ｒが低級アルコキシ−低級アル
キル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある目的物〔Ｉ〕は、対応のＲがヒドロキシ基置換低級
アルキル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール
基である化合物をハロゲン化し、次いで、アルコキシ化
することにより製造できる。ハロゲン化剤としては、
（ｄ）法で記載のハロゲン化剤を好適に用いることがで
きる。本反応は、−２０℃〜１００℃で好適に進行す
る。アルコキシ化は、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコールと反応させることによ
り、実施することができる。本アルコキシ化反応は脱酸
剤の存在下に実施するのが好ましく、脱酸剤としては水
酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等
を好適に用いることができる。本反応は、−２０℃〜１
００℃で好適に進行する。Method (m): The target compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkoxy-lower alkyl group or an aryl group has the corresponding R substituted with a lower alkyl group substituted with a hydroxy group. The compound which is the aromatic heterocyclic group or the aryl group can be halogenated and then alkoxylated. As a halogenating agent,
The halogenating agent described in the method (d) can be preferably used. This reaction suitably proceeds at -20 ° C to 100 ° C. The alkoxylation can be carried out by reacting with a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. This alkoxylation reaction is preferably carried out in the presence of a deoxidizing agent, and as the deoxidizing agent, alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, organic base (triethylamine, pyridine, etc.) and the like are preferably used. be able to. This reaction is from -20 ° C to 1
Suitably proceeds at 00 ° C.
【００７２】（ｎ）法：Ｒが低級アルキルスルフィニル
基及び／又は低級アルキルスルホニル基で置換された芳
香族複素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、
対応のＲが低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物を酸化剤の存在下に
反応させることにより製造できる。酸化剤としては、３
−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフル
オロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウム等を好適に用いることができ
る。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。Method (n): The target compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group or aryl group substituted with a lower alkylsulfinyl group and / or a lower alkylsulfonyl group is
It can be prepared by reacting a compound in which the corresponding R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkylthio group or an aryl group in the presence of an oxidizing agent. 3 as an oxidant
-Chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate and the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C.
【００７３】（ｏ）法：Ｒが低級アルキルチオ基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である目的物
〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルキルスルフィニル基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
を、まず酸無水物の存在下に反応させ、次いで加水分解
してチオールとした後、さらに塩基の存在下、低級アル
キルハライドと反応させることにより製造できる。酸無
水物としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、等
を好適に用いることができ、塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、低級アルコキシナトリウム（例え
ば、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）等を好適に用いることが
できる。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。Method (o): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkylthio group or an aryl group is an aromatic heterocyclic group in which the corresponding R is substituted with a lower alkylsulfinyl group. It can be produced by first reacting a compound which is a cyclic group or an aryl group in the presence of an acid anhydride, then hydrolyzing it to give a thiol, and further reacting it with a lower alkyl halide in the presence of a base. As the acid anhydride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, etc. can be preferably used, and as the base, potassium carbonate, sodium carbonate, lower alkoxy sodium (eg, MeONa, EtONa), etc. can be preferably used. You can This reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C.
【００７４】（ｐ）法：Ｒがシアノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である目的物〔Ｉ〕は、対
応のＲがハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物とシアン化亜鉛とを触媒の存
在下に反応させることにより製造できる。触媒として
は、上記〔Ｄ〕法に記載の触媒をいずれも好適に用いる
ことができる。本反応は６０〜１００℃で好適に進行す
る。Method (p): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group or aryl group substituted with a cyano group is an aromatic heterocyclic group in which the corresponding R is substituted with a halogen atom. Alternatively, it can be produced by reacting a compound that is an aryl group with zinc cyanide in the presence of a catalyst. As the catalyst, any of the catalysts described in the above [D] method can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 60 to 100 ° C.
【００７５】（ｑ）法：Ｒがトリメチルシリル基置換低
級アルキニル基又はヒドロキシ基置換低級アルキニル基
で置換された芳香族複素環式基又はアリール基である目
的物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲン原子で置換された芳
香族複素環式基又はアリール基である化合物を、トリメ
チルシリル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ基置
換低級アルキニル化させることにより製造できる。トリ
メチルシリル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ基
置換低級アルキニル化は、触媒及び有機塩基の存在下に
反応させることにより製造できる。触媒としては、上記
〔Ｄ〕法に記載の触媒を、また有機塩基としては上記
〔ｊ〕法に記載の有機塩基をいずれも好適に用いること
ができる。また本反応は、上記〔Ｄ〕法と同様、銅
（Ｉ）塩を添加するとより好適に進行する。本反応は室
温〜１００℃で好適に進行する。Method (q): In the desired compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group or aryl group substituted with a trimethylsilyl group-substituted lower alkynyl group or a hydroxy group-substituted lower alkynyl group, the corresponding R is halogen. It can be produced by subjecting a compound which is an aromatic heterocyclic group substituted with an atom or an aryl group to lower alkynylation substituted with trimethylsilyl group or lower alkynyl group substituted with hydroxy group. The trimethylsilyl group-substituted lower alkynylation or the hydroxy group-substituted lower alkynylation can be produced by reacting in the presence of a catalyst and an organic base. Any of the catalysts described in the above method [D] can be suitably used as the catalyst, and any of the organic bases described in the above method [j] can be suitably used as the organic base. Further, this reaction proceeds more suitably when a copper (I) salt is added, as in the above method [D]. This reaction suitably proceeds at room temperature to 100 ° C.
【００７６】（ｒ）法：Ｒが低級アルキニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である目的物
〔Ｉ〕は、対応のＲがトリメチルシリル基置換低級アル
キニル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、酸又は無機塩基の存在下に反応させる
ことにより製造できる。酸としては、塩酸、硫酸、臭化
水素酸等を、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を好適に用
いることができる。本反応は０℃〜室温で好適に進行す
る。Method (r): The object [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a lower alkynyl group or an aryl group is an aromatic compound in which the corresponding R is substituted with a lower alkynyl group substituted with a trimethylsilyl group. It can be produced by reacting a compound which is a group heterocyclic group or an aryl group in the presence of an acid or an inorganic base. As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like can be suitably used, and as the base, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to room temperature.
【００７７】（ｓ）法：Ｒがフェニル低級アルキル基で
置換された芳香族複素環式基又はアリール基である目的
物〔Ｉ〕は、対応のＲがフェニルアルケニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を、
触媒の存在下に反応させることにより製造できる。触媒
としては、上記〔ｄ〕法に記載の触媒をいずれも好適に
用いることができる。本反応は室温〜６０℃で好適に進
行する。Method (s): The target compound [I] in which R is an aromatic heterocyclic group substituted with a phenyl lower alkyl group or an aryl group is an aromatic heterocyclic group in which the corresponding R is substituted with a phenylalkenyl group. A compound which is a cyclic group or an aryl group,
It can be produced by reacting in the presence of a catalyst. As the catalyst, any of the catalysts described in the above method [d] can be preferably used. This reaction suitably proceeds at room temperature to 60 ° C.
【００７８】（ｔ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがホルミル
基で置換されたベンゼン環である目的物〔Ｉ〕は、対応
の環Ａ及び／又は環Ｂがジ−低級アルコキシ基置換低級
アルキル基で置換されたベンゼン環である化合物を、酸
の存在下に反応させることにより製造できる。酸として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等の有機酸又は
塩酸、硫酸、臭化水素等の鉱酸等を好適に用いることが
できる。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。Method (t): The object [I], in which ring A and / or ring B is a benzene ring substituted with a formyl group, has a corresponding ring A and / or ring B substituted with a di-lower alkoxy group. It can be produced by reacting a compound having a benzene ring substituted with an alkyl group in the presence of an acid. As the acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid and oxalic acid, or mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrogen bromide can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C.
【００７９】（ｕ）法：環Ａ及び／又は環Ｂが低級アル
コキシカルボニル−低級アルケニル基で置換されたベン
ゼン環である目的物〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／又は環
Ｂがホルミル基で置換されたベンゼン環である化合物と
置換させる基のトリフェニルリン錯体とを反応させるこ
とにより製造できる。本反応は室温〜６０℃で好適に進
行する。Method (u): The object [I] in which ring A and / or ring B is a benzene ring substituted with a lower alkoxycarbonyl-lower alkenyl group is a formyl group in which the corresponding ring A and / or ring B is a formyl group. It can be produced by reacting a compound which is a benzene ring substituted with and a triphenyl phosphorus complex of a group to be substituted. This reaction suitably proceeds at room temperature to 60 ° C.
【００８０】（ｖ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがカルボキ
シ基置換低級アルケニル基で置換されたベンゼン環であ
る目的物〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／又は環Ｂが低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルケニル基で置換されたベ
ンゼン環である化合物を無機塩基の存在下に反応させる
ことにより製造できる。無機塩基としては、水酸化ナト
リウム、等の無機塩基を好適に用いることができる。本
反応は０℃〜室温で好適に進行する。Method (v): The object [I] in which ring A and / or ring B is a benzene ring substituted with a lower alkenyl group substituted with a carboxy group has a corresponding ring A and / or ring B is a lower alkoxycarbonyl group. It can be produced by reacting a compound having a benzene ring substituted with a lower alkenyl group in the presence of an inorganic base. An inorganic base such as sodium hydroxide can be preferably used as the inorganic base. This reaction suitably proceeds at 0 ° C to room temperature.
【００８１】（ｗ）法：Ｑが式−ＳＯ−又−ＳＯ2 −で
示される基である目的物〔Ｉ〕は、対応のＱが式−Ｓ−
で示される基である化合物を酸化剤の存在下に反応させ
ることにより製造できる。酸化剤としては、３−クロロ
過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢
酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過
マンガン酸カリウム等を好適に用いることができる。本
反応は０〜５０℃で好適に進行する。Method (w): In the target compound [I] in which Q is a group represented by formula -SO- or -SO 2- , the corresponding Q is represented by formula -S-.
It can be produced by reacting a compound represented by the formula (1) in the presence of an oxidizing agent. As the oxidizing agent, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate and the like can be preferably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C.
【００８２】上記（ａ）〜（ｗ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、低級ア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシ
ド、水又はそれらの混合溶媒を適宜用いることができ
る。The solvent used in the reactions (a) to (w) is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, and examples thereof include dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethyl. Phosphoramide, benzene, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, ethyl acetate, lower alcohol, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride,
1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone, acetic acid, diethyl ether, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
【００８３】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕及び
〔ＶＩ〕は、例えば特開平５−１５５８６４号又は特開
平５−２２２００３号記載の方法に準じて製造すること
ができる。即ち、Ｑが単結合手である化合物〔ＩＩ〕
は、まず、一般式〔Ｘ〕The starting compounds [II] and [VI] of the present invention can be produced, for example, according to the method described in JP-A-5-155864 or JP-A-5-222003. That is, a compound in which Q is a single bond [II]
Is the general formula [X]
【００８４】[0084]
【化２５】 [Chemical 25]
【００８５】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、ハロゲン化剤（チオニルク
ロリド等）で処理して対応の酸ハライドとし、次いでア
ルコールで処理して対応のエステルとした後、塩基（水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在
下、炭酸ジエチルと反応させて、一般式〔ＸＩ〕(Wherein ring B has the same meaning as above), the compound is treated with a halogenating agent (thionyl chloride etc.) to give the corresponding acid halide, and then treated with alcohol to give the corresponding ester. And then reacted with diethyl carbonate in the presence of a base (sodium hydride, potassium t-butoxide, etc.) to give a compound of the general formula [XI]
【００８６】[0086]
【化２６】 [Chemical formula 26]
【００８７】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とする。次いで生成物をアンモ
ニアで処理してアミド化して一般式(The ring B has the same meaning as described above.) The product is then amidated by treatment with ammonia to give the general formula
【００８８】[0088]
【化２７】 [Chemical 27]
【００８９】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、生成物を塩基（ナトリウ
ムエチラート等）の存在下に一般式(Wherein ring B has the same meaning as described above), and the product is represented by the general formula in the presence of a base (sodium ethylate etc.).
【００９０】[0090]
【化２８】 [Chemical 28]
【００９１】（但し、Ｒ1 は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させて、一般式〔ＸＩ
Ｉ〕(Wherein R 1 has the same meaning as described above), and the compound of the general formula [XI
I]
【００９２】[0092]
【化２９】 [Chemical 29]
【００９３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得るか、または、化合物〔Ｘ
Ｉ〕を塩基（ナトリウムメトキシド等）の存在下一般式
〔ＸＩＩＩ〕(Wherein the symbols have the same meanings as described above), or the compound [X
I] in the presence of a base (sodium methoxide, etc.)
【００９４】[0094]
【化３０】 [Chemical 30]
【００９５】（但し、Ｒ1 は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミジン化合物と反応させて化合物
〔ＸＩＩ〕を得る。さらに生成物の水酸基をハロゲン化
剤（オキシ塩化リン等）で処理して反応性残基に変換さ
せて一般式〔ＸＩＶ〕The compound [XII] is obtained by reacting with an amidine compound represented by the formula (wherein R 1 has the same meaning as described above). Further, the hydroxyl group of the product is treated with a halogenating agent (phosphorus oxychloride, etc.) to convert it into a reactive residue, and then the compound of the general formula [XIV]
【００９６】[0096]
【化３１】 [Chemical 31]
【００９７】（但し、Ｘ5 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
し、これを一般式〔ＸＶ〕(Provided that X 5 represents a reactive residue and other symbols have the same meanings as described above), and the compound is represented by the general formula [XV]
【００９８】[0098]
【化３２】 [Chemical 32]
【００９９】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。(Wherein ring A has the same meaning as described above) and a deoxidizing agent (sodium hydride,
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.)
It can be produced by reacting in the presence of.
【０１００】一方、Ｑが式−Ｏ−で示される基である化
合物〔ＩＩ〕は、一般式〔ＸＶＩ〕On the other hand, the compound [II] in which Q is a group represented by the formula -O- is represented by the general formula [XVI]
【０１０１】[0101]
【化３３】 [Chemical 33]
【０１０２】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とブロモマロン酸ジエチルエス
テルとを脱酸剤（炭酸カリウム等）の存在下に反応させ
て、一般式〔ＸＶＩＩ〕(Wherein ring B has the same meaning as described above) and bromomalonic acid diethyl ester are reacted in the presence of a deoxidizing agent (potassium carbonate etc.) to give a compound of the general formula [XVII].
【０１０３】[0103]
【化３４】 Embedded image
【０１０４】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これを塩基（ナトリウム
メチラート等）の存在下にアミジン化合物〔ＸＩＩＩ〕
と反応させて、一般式〔ＸＶＩＩＩ〕(However, ring B has the same meaning as described above), and this is used in the presence of a base (sodium methylate, etc.) for the amidine compound [XIII].
Reacting with the compound of the general formula [XVIII]
【０１０５】[0105]
【化３５】 Embedded image
【０１０６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、前記のＱが単結合手
である化合物〔ＸＩＩ〕の水酸基の反応性残基への変換
工程と同様にして、一般式〔ＸＩＸ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and then a step of converting the hydroxyl group of the compound [XII] wherein Q is a single bond to a reactive residue. Similarly, the general formula [XIX]
【０１０７】[0107]
【化３６】 Embedded image
【０１０８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、引き続き化合物〔ＸＩ
Ｖ〕と化合物〔ＸＶ〕との反応と同様に処理して化合物
〔ＩＩ〕を製造することができる。(Where the symbols have the same meanings as described above), and then the compound [XI
Compound [II] can be produced by treating in the same manner as the reaction of V] with compound [XV].
【０１０９】さらに化合物〔ＶＩ〕は、対応の化合物
〔ＩＩ〕を一般式〔ＸＸ〕Further, the compound [VI] is obtained by converting the corresponding compound [II] into the general formula [XX].
【０１１０】[0110]
【化３７】 Embedded image
【０１１１】（但し、Ｙ、Ａｌｋ及びＺ1 は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナ
トリウム等）の存在下に反応させることにより製造でき
る。(Wherein Y, Alk and Z 1 have the same meanings as described above) and the reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent (such as sodium hydride).
【０１１２】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は、
（ｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＩＸ〕と、化合
物〔ＩＩＩ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の
存在下反応させて、一般式〔ＸＸＩ〕The starting compound [IV] of the present invention is
(I) Compound [XIV] or compound [XIX] is reacted with compound [III] in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride) to give a compound of general formula [XXI]
【０１１３】[0113]
【化３８】 [Chemical 38]
【０１１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and this is reacted with sodium azide to give a compound of the general formula [XXII]
【０１１５】[0115]
【化３９】 [Chemical Formula 39]
【０１１６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
製造するか、或いは、（ii）化合物〔ＸＩＶ〕又は化合
物〔ＸＩＸ〕と、アンモニアを反応させて、一般式〔Ｘ
ＸＩＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and then the compound is produced by catalytic hydrogen reduction, or (ii) compound [XIV] or compound [XIX], Ammonia is reacted to give a compound of the general formula [X
XIII]
【０１１７】[0117]
【化４０】 [Chemical 40]
【０１１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例え
ば、水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩＩ〕
と反応させることにより製造することができる。(Where the symbols have the same meaning as described above), and the compound [III] is prepared in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride).
It can be produced by reacting with.
【０１１９】原料化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｚが式−Ｏ−
もしくは−ＮＨ−で示される基である一般式〔ＩＶ−
ａ〕In the starting compound [IV], Z is of the formula —O—
Alternatively, a group represented by -NH- is represented by the general formula [IV-
a]
【０１２０】[0120]
【化４１】 Embedded image
【０１２１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、（ｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又
は化合物〔ＸＩＸ〕と、化合物〔ＸＸ〕を脱酸剤（例え
ば水素化ナトリウム等）の存在下反応させて、一般式
〔ＸＸＩＶ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), the compounds (i) compound [XIV] or compound [XIX] and compound [XX] are treated with a deoxidizing agent (eg sodium hydride, etc.). ) In the presence of the general formula [XXIV]
【０１２２】[0122]
【化４２】 [Chemical 42]
【０１２３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＶ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and this is reacted with sodium azide to give a compound of the general formula [XXV]
【０１２４】[0124]
【化４３】 [Chemical 43]
【０１２５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＶＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), the compound of the general formula [XXVI] is obtained by catalytic hydrogen reduction.
【０１２６】[0126]
【化４４】 [Chemical 44]
【０１２７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例えば
水素化ナトリウム等）の存在下化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させて製造するか、或いは、（ii）化合物〔ＸＸＩＩ
Ｉ〕を化合物〔ＸＸ〕と反応させて、化合物〔ＸＸＶ
Ｉ〕を得た後、これを脱酸剤（例えば、水素化ナトリウ
ム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させることに
より製造することができる。(Where the symbols have the same meaning as described above), and the compound [VII] is reacted with the compound [VII] in the presence of a deoxidizing agent (for example, sodium hydride). Or (ii) compound [XXII
I] is reacted with compound [XX] to give compound [XXV
After obtaining I], it can be produced by reacting it with compound [VII] in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride etc.).
【０１２８】更に、本発明の原料化合物〔ＶＩＩＩ〕
は、（ｉ）一般式〔ＸＸＶＩＩ〕Further, the starting material compound [VIII] of the present invention
Is (i) the general formula [XXVII]
【０１２９】[0129]
【化４５】 [Chemical formula 45]
【０１３０】（但し、Ｒ1 は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と化合物〔ＸＶ〕を脱酸剤（例
えば水素化ナトリウム等）の存在下反応させ、一般式
〔ＸＸＶＩＩＩ〕(Wherein R 1 has the same meaning as described above) and the compound [XV] are reacted in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride) to give a compound of the general formula [XXVIII].
【０１３１】[0131]
【化４６】 [Chemical formula 46]
【０１３２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、この化合物を脱酸剤
（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕と反応させて一般式〔ＸＸＩＸ〕(Where the symbols have the same meaning as described above), and the compound [II] is prepared in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride).
I] to give a compound of the general formula [XXIX]
【０１３３】[0133]
【化４７】 [Chemical 47]
【０１３４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤等
で反応性残基を形成させることにより製造するか、或い
は、（ii）化合物〔ＸＸＶＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕を
脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下反応させ
て、一般式〔ＸＸＸ〕(Provided that the symbols have the same meanings as described above), and then a reactive residue is formed with a halogenating agent or the like, or (ii) compound [XXVII ] And the compound [III] in the presence of a deoxidizing agent (eg, sodium hydride) to give a compound of the general formula [XXX]
【０１３５】[0135]
【化４８】 [Chemical 48]
【０１３６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and this compound is reacted with sodium azide to give a compound of the general formula [XXXI]
【０１３７】[0137]
【化４９】 [Chemical 49]
【０１３８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＸＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), the compound of the general formula [XXXII] is obtained by catalytic hydrogen reduction.
【０１３９】[0139]
【化５０】 [Chemical 50]
【０１４０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを脱酸剤
（水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔Ｖ〕と反応
させて化合物〔ＸＸＩＸ〕とし、更にハロゲン化剤等で
反応性残基を形成させることにより製造することができ
る。(Where the symbols have the same meanings as described above), and this is reacted with compound [V] in the presence of a deoxidizing agent (sodium hydride, etc.) to give the compound It can be produced by forming [XXIX] and further forming a reactive residue with a halogenating agent or the like.
【０１４１】原料化合物〔ＶＩＩＩ〕のうち、Ｚが式−
Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示される基である一般式〔ＶＩ
ＩＩ−ａ〕In the starting compound [VIII], Z is represented by the formula-
A general formula [VI, which is a group represented by O- or -NH-
II-a]
【０１４２】[0142]
【化５１】 [Chemical 51]
【０１４３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、（ｉ）化合物〔ＸＸＶＩＩ
Ｉ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、
化合物〔ＸＸ〕と反応させて一般式〔ＸＸＸＩＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), the compounds represented by (i) compound [XXVII
I] in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride, etc.),
The compound of the general formula [XXXIII] is obtained by reacting with the compound [XX].
【０１４４】[0144]
【化５２】 [Chemical 52]
【０１４５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤
（例えばＮ−ブロモスクシンイミド等）で処理して反応
性残基を形成させて一般式〔ＸＸＸＩＶ〕(Where the symbols have the same meaning as described above), and then treated with a halogenating agent (for example, N-bromosuccinimide etc.) to form a reactive residue, and the compound of the general formula [ XXXIV]
【０１４６】[0146]
【化５３】 Embedded image
【０１４７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させることにより製造するか、或いは、（ii）化合物
〔ＸＸＶＩＩ〕と化合物〔ＸＸ〕を脱酸剤（例えば水素
化ナトリウム等）の存在下反応させて、一般式〔ＸＸＸ
Ｖ〕(Wherein the symbols have the same meanings as described above), and then the compound [VII] is reacted in the presence of a deoxidizing agent (eg, sodium hydride). Alternatively, (ii) the compound [XXVII] is reacted with the compound [XX] in the presence of a deoxidizing agent (eg, sodium hydride) to give a compound of the general formula [XXX
V]
【０１４８】[0148]
【化５４】 [Chemical 54]
【０１４９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＶＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and this compound is reacted with sodium azide to give a compound of the general formula [XXXVI]
【０１５０】[0150]
【化５５】 [Chemical 55]
【０１５１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＸＶＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and then catalytic hydrogen reduction is carried out to obtain a compound of the general formula [XXXVII].
【０１５２】[0152]
【化５６】 [Chemical 56]
【０１５３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを化合物
〔Ｖ〕と反応させて一般式〔ＸＸＸＶＩＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above), and then the compound [V] is reacted with the compound of the general formula [XXXVIII].
【０１５４】[0154]
【化５７】 [Chemical 57]
【０１５５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、ハロゲン化剤（例えば臭
素等）で処理して反応性残基を形成させて化合物〔ＸＸ
ＸＩＶ〕を得たのち、脱酸剤（例えば水素化ナトリウム
等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させることによ
り製造することができる。(Where the symbols have the same meaning as described above), and the compound is treated with a halogenating agent (eg, bromine) to form a reactive residue.
After obtaining XIV], it can be produced by reacting with compound [VII] in the presence of a deoxidizing agent (eg sodium hydride etc.).
【０１５６】なお、本発明において、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキレン基、低級アルキレン
ジオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスル
ホニル基は、炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものがあ
げられる。また、低級アルケニル基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基，低級アルキニル基、低級アルケニルオキシ基、
低級アルケニレン基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオ
キシ基、Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基又はＮ−低
級アルキルアミノカルボニル基は炭素数２〜７、とりわ
け２〜５のものがあげられる。さらに、シクロアルキル
基は炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものがあげられ
る。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨ
ウ素があげられる。In the present invention, a lower alkyl group,
The lower alkoxy group, lower alkylene group, lower alkylenedioxy group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower alkylsulfinyl group or lower alkylsulfonyl group has 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 4 carbon atoms. Further, a lower alkenyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkynyl group, a lower alkenyloxy group,
The lower alkenylene group, N-lower alkylcarbamoyloxy group, N-lower alkoxyiminomethyl group or N-lower alkylaminocarbonyl group has 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms. Further, the cycloalkyl group has 3 to 8 carbon atoms, and particularly 3 to 6 carbon atoms. Examples of the halogen atom include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
【０１５７】[0157]
実施例１ ２−ピリジンメタノール１３０ｍｇのジメチルアセトア
ミド０．５ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、水素化ナトリウム
（６２．７％分散型）６０ｍｇを徐々に加え、次いで４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−（３−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド１００ｍｇを加える。１００℃にて３０分
間反応させた後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に
てｐＨを８とする。酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、
乾燥後、減圧乾固し、残渣を酢酸エチルから結晶化して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−（２−ピリジニルメトキシ）ピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド１１０ｍｇを結晶
として得る。Example 1 To a solution of 130 mg of 2-pyridinemethanol in 0.5 ml of dimethylacetamide, 60 mg of sodium hydride (62.7% dispersion type) was gradually added under stirring with ice cooling, and then 4
Add 100 mg of -tert-butyl-N- {6-chloro-5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide. After reacting at 100 ° C. for 30 minutes, the mixture is cooled and adjusted to pH 8 with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Extract with ethyl acetate, wash the extract,
After drying, the mixture was dried under reduced pressure and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 4-tert-butyl-N- {5- (3-methoxyphenoxy) -6- (2-pyridinylmethoxy) pyrimidin-4-yl}. 110 mg of benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１５８】ｍ．ｐ．：２０６−２０７．５℃ 実施例２〜１８ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１〜
３表記載化合物を得る。M. p. : 206-207.5 ° C. Examples 2 to 18 Corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 1 to give the following
3 The compounds listed in Table 3 are obtained.
【０１５９】[0159]
【表１】 [Table 1]
【０１６０】[0160]
【表２】 [Table 2]
【０１６１】[0161]
【表３】 [Table 3]
【０１６２】実施例１９ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−
（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド及び２−アミノエタノールを実施
例１と同様に処理した後、析出する結晶を塩酸塩とし
て、Ｎ−｛６−（２−アミノエトキシ）−５−（３−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩〔化合物
Ａ〕を得る。Example 19 (1) 4-tert-butyl-N- {6-chloro-5-
After treating (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide and 2-aminoethanol in the same manner as in Example 1, N- {6- (2-aminoethoxy) was used as the precipitated crystal as a hydrochloride. -5- (3-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} -4-te
rt-Butylbenzenesulfonamide / hydrochloride [Compound A] is obtained.
【０１６３】一方、母液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：０．３）で精製後、クロロホルム−ジイソプロ
ピルエーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
｛６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（３−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド〔化合物Ｂ〕を得る。On the other hand, the mother liquor was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol: acetic acid = 1).
0: 1: 0.3) and then recrystallized from chloroform-diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-N-.
{6- (2-hydroxyethylamino) -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide [Compound B] is obtained.
【０１６４】〔化合物Ａ〕；ｍ．ｐ．：２０１．５−２
０２℃ 〔化合物Ｂ〕；ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃ （２）上記化合物Ａ１５０ｍｇ、２−クロロピリミジン
６１ｍｇ、炭酸カリウム１２２ｍｇ及びジメチルアセト
アミド１．５ｍｌの混液を１００℃で３日間加熱撹拌す
る。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出液を洗浄後、乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精
製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェノキ
シ）−６−｛２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキ
シ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド水
和物１３５ｍｇを結晶として得る。[Compound A]; m. p. : 201.5-2
02 ° C [Compound B]; m. p. 161-163 ° C. (2) A mixed solution of 150 mg of the compound A, 61 mg of 2-chloropyrimidine, 122 mg of potassium carbonate and 1.5 ml of dimethylacetamide is heated and stirred at 100 ° C. for 3 days. The reaction mixture is diluted with aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed and then dried. The solvent was evaporated, the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 100: 1), and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-t.
135 mg of ert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (2-pyrimidinylamino) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide hydrate are obtained as crystals.
【０１６５】ｍ．ｐ．：１０１−１０２℃（分解） 実施例２０ 実施例１９−（１）で得た化合物Ｂ１１６ｍｇのジメチ
ルアセトアミド２ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％
分散型）３３ｍｇを加え、次いで２−クロロピリミジン
４０ｍｇを加える。反応液を室温にて終夜撹拌後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製後、
クロロホルム−ジイソプロピルエーテルで結晶化して４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェノ
キシ）−６−｛２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エ
チルアミノ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド１２５ｍｇを結晶として得る。M. p. : 101-102 ° C. (decomposition) Example 20 To a solution of 116 mg of the compound B obtained in Example 19- (1) in 2 ml of dimethylacetamide, sodium hydride (60%)
(Dispersed type) 33 mg, followed by 40 mg of 2-chloropyrimidine. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, treated with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 20: 1),
Crystallized with chloroform-diisopropyl ether and 4
125 mg of -tert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (pyrimidin-2-yloxy) ethylamino} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１６６】ｍ．ｐ．：１４７．５−１４９℃ 実施例２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド２５０ｍｇのジメ
チルアセトアミド５ｍｌ溶液に室温で水素化ナトリウム
（６０％分散型）６４ｍｇを加え２０分間撹拌する。反
応液に５−ブロモ−２−クロロピリミジン１３３ｍｇを
加え、室温で１８時間撹拌する。反応液を氷水中に注
ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）
で精製して粗結晶を得、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶してＮ−〔６−｛２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−メト
キシフェノキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド２８０ｍｇを結晶と
して得る。M. p. 147.5-149 ° C. Example 21 4-tert-butyl-N- {6- (2-hydroxyethoxy) -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 250 mg dimethylacetamide 5 ml 64 mg of sodium hydride (60% dispersion type) is added to the solution at room temperature and stirred for 20 minutes. 133 mg of 5-bromo-2-chloropyrimidine is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is poured into ice water, neutralized with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 40: 1).
To give crude crystals, and recrystallize with ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidine- 4-yl] -4-ter
280 mg of t-butylbenzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１６７】ｍ．ｐ．：１６８−１６８．５℃ 実施例２２〜７５ 対応原料化合物を実施例２１と同様に処理して下記第４
〜１１表記載化合物を得る。M. p. 168-168.5 ° C. Examples 22 to 75 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 21 to give the following 4th
~ 11 The compounds listed in Table 1 are obtained.
【０１６８】[0168]
【表４】 [Table 4]
【０１６９】[0169]
【表５】 [Table 5]
【０１７０】[0170]
【表６】 [Table 6]
【０１７１】[0171]
【表７】 [Table 7]
【０１７２】[0172]
【表８】 [Table 8]
【０１７３】[0173]
【表９】 [Table 9]
【０１７４】[0174]
【表１０】 [Table 10]
【０１７５】[0175]
【表１１】 [Table 11]
【０１７６】実施例７６ ６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−アミン１５０ｍｇ、４−ｔｅｒｔ−アミルベンゼン
スルホニルクロリド１８４ｍｇ、９６％水酸化カリウム
（粉末状）３００ｍｇ、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム３４ｍｇ及びトルエン１０ｍｌの混合物を室温で一
晩攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精
製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、４−ｔｅｒ
ｔ−アミル−Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン
−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェ
ニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
１８８ｍｇを得る。Example 76 6- [2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy)
Ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-
A mixture of 150 mg of 4-amine, 184 mg of 4-tert-amylbenzenesulfonyl chloride, 300 mg of 96% potassium hydroxide (powder), 34 mg of tetrabutylammonium hydrogensulfate and 10 ml of toluene is stirred overnight at room temperature. Dilute with saturated aqueous ammonium chloride and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 5: 1) and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 4-ter.
188 mg of t-amyl-N- {6- [2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained.
【０１７７】ｍ．ｐ．：１５３．５−１５４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２７０，１５７０，１
５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４，６１２（ＭＨ+ ） 実施例７７−８２ 対応原料化合物を実施例７６と同様に処理して下記第１
２表記載化合物を得る。M. p. : 153.5-154.5 ° C. IR (nujol, cm −1 ): 3270, 1570, 1
550 FABMS (m / z): 614, 612 (MH + ). Examples 77-82 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 76 to give the following first
2 The compounds listed in Table are obtained.
【０１７８】[0178]
【表１２】 [Table 12]
【０１７９】実施例８３ ６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−アミン１５０ｍｇ、４−ブロモベンゼンスルホニル
クロリド１９１ｍｇ、ヨウ化ナトリウム１１２ｍｇ、水
素化ナトリウム（６０％分散型）４５ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌する。更に
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド１９１ｍｇ及び
水素化ナトリウム（６０％分散型）４５ｍｇを加え、一
晩加熱還流する。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウ
ムで処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１
０：１）で精製して、４−ブロモ−Ｎ−｛６−〔２−
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
ベンゼンスルホンアミド８５ｍｇを得る。Example 83 6- [2- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy)
Ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-
A mixture of 150 mg of 4-amine, 191 mg of 4-bromobenzenesulfonyl chloride, 112 mg of sodium iodide, 45 mg of sodium hydride (60% dispersion type) and 5 ml of tetrahydrofuran is stirred overnight at room temperature. Further, 191 mg of 4-bromobenzenesulfonyl chloride and 45 mg of sodium hydride (60% dispersion type) are added, and the mixture is heated under reflux overnight. After cooling, the reaction is treated with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was evaporated, and the residue was subjected to preparative thin layer chromatography (developing solvent; chloroform: ethyl acetate = 1).
0: 1) and then 4-bromo-N- {6- [2-
(5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy]
-5- (4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl}
85 mg of benzenesulfonamide are obtained.
【０１８０】ｍ．ｐ．：２１７−２１８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：２８００−２４００，１
５７５，１５６０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４，６２２，６２０（ＭＨ
+ ） 実施例８４ Ｎ−｛５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イ
ル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１
００ｍｇ、３，４−ジメトキシフェニルトリブチルスズ
２２０ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロリド２６ｍｇ、塩化銅（Ｉ）１１ｍｇ、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾールの結晶２、３
片及びジオキサン５ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流
する。冷却後、反応液を酢酸エチルとフッ化カリウム水
溶液で希釈し、室温で３０分撹拌する。不溶物をろ去
し、ろ液を１０％塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製後、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、、４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝ベンゼン
スルホンアミド８２ｍｇを得る。M. p. : 217-218 [deg.] C. IR (nujol, cm < -1 >): 2800-2400, 1
575, 1560 FABMS (m / z): 624, 622, 620 (MH
+ ) Example 84 N- {5-bromo-6- [2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide 1
00 mg, 3,4-dimethoxyphenyltributyltin 220 mg, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride 26 mg, copper (I) chloride 11 mg,
Crystals of 2,6-di-tert-butylcresol 2,3
A mixture of pieces and 5 ml of dioxane is heated to reflux for 1.5 hours. After cooling, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and an aqueous potassium fluoride solution, and stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble matter is filtered off, the filtrate is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, and the solvent was distilled off,
The residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent; chloroform: ethyl acetate = 3: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-ter.
82 mg of t-butyl-N- {5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6- [2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained.
【０１８１】ｍ．ｐ．：１７０．５−１７１．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２００，１５９０，１
５７０，１５２０，１５１０ 実施例８５−９５ 対応原料化合物を実施例８４と同様に処理して下記第１
３及び１４表記載化合物を得る。M. p. : 170.5-171.5 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3200, 1590, 1
570, 1520, 1510 Examples 85-95 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 84 to give the following first compound.
The compounds listed in Tables 3 and 14 are obtained.
【０１８２】[0182]
【表１３】 [Table 13]
【０１８３】[0183]
【表１４】 [Table 14]
【０１８４】実施例９６ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド１５０ｍｇ、トリブチルフェニルスズ１
３１ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロリド８．５ｍｇ及びジオキサン４ｍｌの混
液を１２時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、１０％フッ化カリウム水溶液で処理する。不溶物を
ろ去し、酢酸エチル層を分取する。水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム）で精製後、酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−〔５−（３−メトキシフェノキシ）−６−｛２−
（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド８
５ｍｇを結晶として得る。Example 96 N- [6- {2- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide 150 mg, tributylphenyl tin 1
A mixed solution of 31 mg, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride 8.5 mg and dioxane 4 ml is heated under reflux for 12 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and treated with 10% aqueous potassium fluoride solution. The insoluble matter is removed by filtration, and the ethyl acetate layer is separated. After washing with water and drying, the solvent was evaporated, the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform), and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-
N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2-
(5-Phenylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 8
5 mg are obtained as crystals.
【０１８５】ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃ 実施例９７−１１８ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド及び対応原料化合物を実施例９６と同様に処
理して下記第１５〜１７表記載化合物を得る。M. p. : 160-161 ° C Example 97-118 N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert- Butylbenzenesulfonamide and the corresponding starting compound are treated in the same manner as in Example 96 to obtain the compounds shown in Tables 15 to 17 below.
【０１８６】[0186]
【表１５】 [Table 15]
【０１８７】[0187]
【表１６】 [Table 16]
【０１８８】[0188]
【表１７】 [Table 17]
【０１８９】実施例１１９ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド及び対応原料化合物を実施例９６と同様
に処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−
メトキシフェノキシ）−６−｛２−（５−（２−チエニ
ル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。Example 119 N- [6- {2- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide And the corresponding starting compound were treated as in Example 96 to give 4-tert-butyl-N- [5- (2-
Methoxyphenoxy) -6- {2- (5- (2-thienyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained.
【０１９０】ｍ．ｐ．：１８５．５−１８６．５℃ 実施例１２０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−｛２−（２−メチルチオピリミジン−４
−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド２５０ｍｇ、ラネーニッケル（Ｗ−
２）２ｇ及びエタノール５ｍｌの混液を室温で終夜撹拌
し、更に４時間加熱還流する。ラネーニッケルをろ去
し、エタノール及び酢酸で洗浄する。ろ液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶
して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ
フェノキシ）−６−｛２−（ピリミジン−４−イルオキ
シ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホ
ンアミド７６ｍｇを結晶として得る。M. p. 185.5-186.5 ° C. Example 120 4-tert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (2-methylthiopyrimidine-4.
-Yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 250 mg, Raney nickel (W-
2) A mixture of 2 g and 5 ml of ethanol is stirred overnight at room temperature and heated under reflux for 4 hours. Raney nickel is filtered off and washed with ethanol and acetic acid. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer,
After drying, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 1).
0: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (pyrimidin-4-yloxy) ethoxy. } Pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 76 mg is obtained as crystals.
【０１９１】ｍ．ｐ．：１４９−１５０．５℃ 実施例１２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（６−クロロ
ピリダジン−３−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−
メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド１５０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素３
０ｍｇ、トリエチルアミン５２ｍｇ、メタノール８ｍｌ
及びテトラヒドロフラン６ｍｌの混液を水素雰囲気（１
気圧）下、室温で５時間撹拌する。触媒をろ去後、ろ液
を減圧乾固する。残渣をクエン酸水溶液で処理後、クロ
ロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−｛２−（ピリダジン−３−イルオキシ）
エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド１１１ｍｇを結晶として得る。M. p. 149-150.5 ° C Example 121 4-tert-butyl-N- [6- {2- (6-chloropyridazin-3-yloxy) ethoxy} -5- (3-
Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 150 mg, 10% palladium-carbon 3
0 mg, triethylamine 52 mg, methanol 8 ml
And a mixed solution of 6 ml of tetrahydrofuran with hydrogen atmosphere (1
Stir at room temperature under atmospheric pressure) for 5 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is dried under reduced pressure. The residue is treated with an aqueous citric acid solution, extracted with chloroform, washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (pyridazin-3-yloxy).
111 mg of ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１９２】ｍ．ｐ．：１６９．５−１７０℃ 実施例１２２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（１−メチル
−４，５−ジブロモイミダゾール−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを実施例１２１と
同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２
−（１−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る・ ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃ 実施例１２３ （１）２−メルカプトエタノール１．３１ｇのジメチル
アセトアミド１５ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下水素化ナ
トリウム（６２．３％分散型）５２０ｍｇを加える。５
分後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−
（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド１．５ｇを加え、混合物をアルゴ
ン雰囲気下７０℃で２時間、１００℃で３時間、さらに
１３０℃で２時間反応させる。反応液を塩酸で処理後、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝７
０：１）にて精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結
晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド１．１４
ｇを結晶として得る。M. p. 169.5-170 ° C Example 122 4-tert-butyl-N- [6- {2- (1-methyl-4,5-dibromoimidazol-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy. ) Pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide was treated as in Example 121 to give 4-tert-butyl-N- [6- {2.
-(1-Methylimidazol-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidine-4
-Yl] benzenesulfonamide is obtained m. p. : 124-126 ° C Example 123 (1) To a solution of 1.31 g of 2-mercaptoethanol in 15 ml of dimethylacetamide, 520 mg of sodium hydride (62.3% dispersion type) was added under an argon atmosphere. 5
After minutes, 4-tert-butyl-N- {6-chloro-5-
1.5 g of (3-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are added and the mixture is reacted under argon atmosphere at 70 ° C. for 2 hours, 100 ° C. for 3 hours and 130 ° C. for 2 hours. After treating the reaction solution with hydrochloric acid,
Extract with ethyl acetate. After washing and drying the ethyl acetate layer,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 7).
0: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- {6- (2-hydroxyethylthio) -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidine-4. -Yl} benzenesulfonamide 1.14
g are obtained as crystals.
【０１９３】ｍ．ｐ．：１４９．５−１５０．５℃ （２）本品２００ｍｇ、２−クロロピリミジン６１ｍ
ｇ、水素化ナトリウム（６２．３％分散型）４７ｍｇ及
びジメチルアセトアミド３ｍｌの混液を室温にて終夜撹
拌する。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて
精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェノキ
シ）−６−｛２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチ
ルチオ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド１９１ｍｇを結晶として得る。M. p. 149.5-150.5 ° C (2) This product 200 mg, 2-chloropyrimidine 61 m
A mixture of g, 47 mg of sodium hydride (62.3% dispersion type) and 3 ml of dimethylacetamide is stirred at room temperature overnight. After treatment with an aqueous solution of ammonium chloride, the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 50: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-t.
191 mg of ert-butyl-N- [5- (3-methoxyphenoxy) -6- {2- (pyrimidin-2-yloxy) ethylthio} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１９４】ｍ．ｐ．：１６７．５−１６８℃ 実施例１２４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−
エトキシエテニル）ピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１．０２２ｇ、１０
％塩酸１ｍｌ及びアセトン２０ｍｌの混液を室温で４時
間反応させる。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６とした後、溶媒を留去する。残渣に塩化アンモニウ
ム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）
で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−
〔６−｛２−（５−アセチルピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリ
ミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンス
ルホンアミド８４９ｍｇを結晶として得る。M. p. 167.5-168 ° C Example 124 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (1-
Ethoxyethenyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidine-
4-yl] benzenesulfonamide 1.022 g, 10
A mixed solution of 1% hydrochloric acid (1 ml) and acetone (20 ml) is reacted at room temperature for 4 hours. The reaction solution was added with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution.
After adjusting to H6, the solvent is distilled off. Aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate are added to the residue, and the ethyl acetate layer is separated. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 1 to ethyl acetate).
After purification with N-hexane and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane.
849 mg of [6- {2- (5-acetylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１９５】ｍ．ｐ．：１４２．５−１４４℃ 実施例１２５ Ｎ−〔６−｛２−（５−アセチルピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド７５６ｍｇ、テトラヒドロフラン１０
ｍｌ及びイソプロピルアルコール１０ｍｌの混液に、氷
冷撹拌下水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇを加え、氷冷
下４０分間撹拌する。その後反応液に水素化ホウ素ナト
リウム１４ｍｇを追加し、さらに３０分間撹拌する。水
で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４０：１〜２０：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
｛２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノ
キシ）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
５７１ｍｇを結晶として得る。M. p. : 142.5-144 ° C Example 125 N- [6- {2- (5-acetylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy)
Pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide 756 mg, tetrahydrofuran 10
To a mixed solution of 10 ml of isopropyl alcohol and 48 ml of sodium borohydride, 48 mg of sodium borohydride was added under stirring with ice cooling, and the mixture was stirred for 40 minutes under cooling with ice. After that, 14 mg of sodium borohydride is added to the reaction solution, and the mixture is further stirred for 30 minutes. After diluting with water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed, dried and dried under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol =
40: 1 to 20: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6-
{2- (5- (1-hydroxyethyl) pyrimidine-2
571 mg of -yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０１９６】ｍ．ｐ．：１３３−１３５℃ 実施例１２６ 対応原料化合物を実施例１２５と同様に処理してＮ−
〔６−｛２−（（５−メチルチオ）ピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（４−ヒドロキシメチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. : 133-135 ° C. Example 126 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 125, to give N-.
[6- {2-((5-methylthio) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-hydroxymethylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide is obtained.
【０１９７】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ 実施例１２７ Ｎ−〔６−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを
実施例１２５と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−〔６−｛２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. 172-173 ° C Example 127 N- [6- {2- (4-acetylphenoxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide was carried out. Treat as in Example 125 to give 4-tert-butyl-
N- [6- {2- (4- (1-hydroxyethyl) phenoxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained.
【０１９８】ｍ．ｐ．：１７６−１７８℃ 実施例１２８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−
ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１５０ｍｇの塩化メ
チレン３ｍｌ溶液にチオニルクロリド９０ｍｇを加え、
室温で０．５時間反応させる。反応液を減圧乾固し、残
渣に１０％パラジウム−炭素３０ｍｇ、トリエチルアミ
ン７６ｍｇ及びエタノール３ｍｌを加え、水素（１気
圧）雰囲気下室温にて２時間撹拌する。触媒をろ去し、
ろ液を減圧乾固する。残渣を酢酸エチルにて抽出後、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−〔６−｛２−（５−エチルピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１３７ｍ
ｇを結晶として得る。M. p. 176-178 [deg.] C. Example 128 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (1-
Hydroxyethyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidine-
90 mg of thionyl chloride was added to a solution of 150 mg of 4-yl] benzenesulfonamide in 3 ml of methylene chloride,
React at room temperature for 0.5 hours. The reaction mixture is dried under reduced pressure, 10% palladium-carbon (30 mg), triethylamine (76 mg) and ethanol (3 ml) are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature under a hydrogen (1 atm) atmosphere for 2 hours. The catalyst was filtered off,
The filtrate is dried under reduced pressure. The residue is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-.
N- [6- {2- (5-ethylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 137m
g are obtained as crystals.
【０１９９】ｍ．ｐ．：１５８．５−１５９．５℃ 実施例１２９ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド３００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶
液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘ
キサン溶液）０．７５ｍｌを加える。−７８℃で５分間
撹拌後、アセトン５８ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ
溶液を加え、混合物の温度が室温になるまで昇温させ
る。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精
製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド８８ｍｇを結晶とし
て得る。M. p. 158.5-159.5 ° C Example 129 N- [6- {2- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4- To a solution of 300 mg of tert-butylbenzenesulfonamide in 10 ml of tetrahydrofuran is added 0.75 ml of n-butyllithium (1.6 Mn-hexane solution) at -78 ° C. After stirring at -78 ° C for 5 minutes, 58 mg of acetone and 1 ml of tetrahydrofuran
The solution is added and the mixture is allowed to warm to room temperature. After treatment with an aqueous solution of ammonium chloride, the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-te.
rt-Butyl-N- [6- {2- (5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrimidin-2-yloxy)
Ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-
88 mg of 4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０２００】ｍ．ｐ．：１４９．５−１５０．５℃ 実施例１３０ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド及びベンズアルデヒドを実施例１２９と同様
に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−
（５−（αーヒドロキシベンジル）ピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. 149.5-150.5 ° C Example 130 N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4- tert-Butylbenzenesulfonamide and benzaldehyde were treated as in Example 129 to give 4-tert-butyl-N- [6- {2-
(5- (α-hydroxybenzyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained.
【０２０１】ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃ 実施例１３１〜１３３ Ｎ−〔６−｛２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド６００
ｍｇ、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ６８０ｍ
ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド３５．５ｍｇ及びジオキサン２４ｍｌの混
液を１８時間加熱還流する。酢酸エチルで希釈後、１０
％フッ化カリウム水溶液を加え、析出物をろ去する。ろ
液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
３：１〜１：１）で精製後、得られた化合物をそれぞれ
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニル）
−６−（２−フェノキシエトキシ）ピリミジン−４−イ
ル｝ベンゼンスルホンアミド〔化合物Ａ〕４２ｍｇ、Ｎ
−〔６−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド〔化合
物Ｂ〕２４２ｍｇ及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６
−｛２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）エトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド〔化合物Ｃ〕５８ｍｇを得
る。M. p. 183-185 ° C Examples 131 to 133 N- [6- {2- (4-bromophenoxy) ethoxy}
-5- (4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl]
-4-tert-butylbenzenesulfonamide 600
mg, (1-ethoxyvinyl) tributyltin 680m
g, bis (triphenylphosphine) palladium (I
I) A mixture of 35.5 mg of chloride and 24 ml of dioxane is heated under reflux for 18 hours. After diluting with ethyl acetate, 10
% Aqueous potassium fluoride solution is added, and the precipitate is filtered off. The filtrate is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed, dried, and dried under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1).
After purification with 3: 1 to 1: 1), the obtained compounds were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-
tert-butyl-N- {5- (4-methylphenyl)
-6- (2-phenoxyethoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide [Compound A] 42 mg, N
-[6- {2- (4-acetylphenoxy) ethoxy}
-5- (4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl]
242 mg of 4-tert-butylbenzenesulfonamide [Compound B] and 4-tert-butyl-N- [6
58 mg of-{2- (4-ethoxycarbonylphenoxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide [Compound C] is obtained.
【０２０２】〔化合物Ａ〕：ｍ．ｐ．：１８６．５−１
８７．５℃ 〔化合物Ｂ〕：ｍ．ｐ．：２０５−２０６．５℃ 〔化合物Ｃ〕：ｍ．ｐ．：１９９．５−２００．５℃ 実施例１３４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド９７５ｍｇのイソプロパノール−テトラヒドロ
フラン（１：１）溶液２０ｍｌに１０％パラジウム−炭
素２００ｍｇを加え、水素雰囲気（１気圧）下、室温で
１．５時間撹拌する。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製後、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−〔６−｛２−
（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝−
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド８２９ｍ
ｇを結晶として得る。[Compound A]: m.p. p. : 186.5-1
87.5 ° C. [Compound B]: m.p. p. : 205-206.5 [deg.] C. [Compound C]: m.p. p. 199.5-200.5 ° C Example 134 4-tert-butyl-N- {5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5-nitropyridin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine-4 200 mg of 10% palladium-carbon was added to 20 ml of isopropanol-tetrahydrofuran (1: 1) solution of 975 mg of -yl} benzenesulfonamide, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere (1 atm). After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 2: 1), recrystallized from ethyl acetate-n-hexane, and N- [6- {2-
(5-Aminopyridin-2-yloxy) ethoxy}-
5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl}-
4-tert-butylbenzenesulfonamide 829m
g are obtained as crystals.
【０２０３】ｍ．ｐ．：１６５−１６７℃（分解） 実施例１３５ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド１５０ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液に、ベンゾイ
ルクロリド４３ｍｇの塩化メチレン０．４ｍｌ溶液を加
え、室温で２時間撹拌した後、反応液に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶してＮ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（４−
メチルフェノル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エトキ
シ〕ピリジン−３−イル）ベンザミド１６１ｍｇを結晶
として得る。M. p. : 165-167 ° C (decomposition) Example 135 N- [6- {2- (5-aminopyridin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} -4-tert. To a solution of butylbenzenesulfonamide (150 mg) in pyridine (2 ml) was added benzoyl chloride (43 mg) in methylene chloride (0.4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give N- (6- [2- {6- (4-te
rt-Butylphenylsulfonylamino) -5- (4-
161 mg of methylphenol) pyrimidin-4-yloxy} ethoxy] pyridin-3-yl) benzamide are obtained as crystals.
【０２０４】ｍ．ｐ．：１７３−１７４．５℃ 実施例１３６ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド及び無水酢酸を実施例１３５と同様に処理して
Ｎ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イルオキシ｝エトキシ〕ピリジン−３−
イル）アセタミドを得る。M. p. : 173-174.5 ° C Example 136 N- [6- {2- (5-aminopyridin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} -4-tert- Butylbenzenesulfonamide and acetic anhydride were treated as in Example 135 to give N- (6- [2- {6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4. -Yloxy} ethoxy] pyridine-3-
Ill) get acetamide.
【０２０５】ｍ．ｐ．：１７５−１７６℃ 実施例１３７ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド及びピバロイルクロリドを実施例１３５と同様
に処理してＮ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニルスルホニルアミノ）−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エトキシ〕ピリ
ジン−３−イル）ピバラミドを得る。M. p. 175-176 ° C Example 137 N- [6- {2- (5-aminopyridin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzene. The sulfonamide and pivaloyl chloride were treated as in Example 135 to give N- (6- [2- {6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4. -Yloxy} ethoxy] pyridin-3-yl) pivalamide is obtained.
【０２０６】ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃ 実施例１３８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ベンジ
ルオキシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド３．９５ｇ、１０％パラジウム−炭素１．５ｇ及びエ
タノール−テトラヒドロフラン（８０ｍｌ−８０ｍｌ）
の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、室温で２４時間接
触還元に付す。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮する。残
渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し
て、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ヒ
ドロキシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド３．３１ｇを得る。M. p. : 140-141 ° C Example 138 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 3 0.95 g, 10% palladium-carbon 1.5 g and ethanol-tetrahydrofuran (80 ml-80 ml)
Is subjected to catalytic reduction under hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 24 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzene. 3.31 g of sulfonamide is obtained.
【０２０７】ｍ．ｐ．：１６１．５−１６３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２６０，１５９０，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ+ ＋Ｎａ），５３４
（ＭＨ+ ） 実施例１３９ 実施例６２で得られた化合物を実施例１３８と同様に処
理することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−
〔２−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−イル｝ベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. : 161.5-163 [deg.] C. IR (nujol, cm < -1 >): 3260, 1590, 1
570 FABMS (m / z): 556 (M + + Na), 534
(MH + ) Example 139 By treating the compound obtained in Example 62 in the same manner as in Example 138, 4-tert-butyl-N- {6-
[2- (5-hydroxypyrimidin-2-yloxy)
Ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-
4-yl} benzenesulfonamide is obtained.
【０２０８】ｍ．ｐ．：１８６．５−１８８℃ 実施例１４０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニ
ル）−６−〔２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ〕
ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド３８３
ｍｇ、１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ及びエタノール
−テトラヒドロフラン（６ｍｌ−３ｍｌ）の混合物を水
素雰囲気下（１気圧）、室温で２時間接触還元に付す。
触媒をろ去した後、ろ液を濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸
エチル＝１０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルで再結晶して、Ｎ−｛６−〔２−（４
−アミノフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゼンスルホンアミド３５８ｍｇを得る。M. p. 186.5-188 ° C Example 140 4-tert-butyl-N- {5- (4-methylphenyl) -6- [2- (4-nitrophenoxy) ethoxy]
Pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 383
A mixture of mg, 10% palladium-carbon 50 mg and ethanol-tetrahydrofuran (6 ml-3 ml) is subjected to catalytic reduction under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 2 hours.
After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N- {6- [2- (4
-Aminophenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide (358 mg) is obtained.
【０２０９】ｍ．ｐ．：１９０−１９１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４４０，３３６０，３
２６０，１７４０，１６３０，１６１０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（ＭＨ+ ） 実施例１４１ Ｎ−｛６−〔２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ〕
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１００
ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、ギ酸３８ｍｇ
及び３５％ホルムアルデヒド水溶液０．０５ｍｌを加
え、５０℃で３時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製
後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し
て、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ジ
メチルアミノフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホン
アミド６７ｍｇを得る。M. p. : 190-191 [deg.] C. IR (nujol, cm < -1 >): 3440, 3360, 3
260,1740,1630,1610 FABMS (m / z): 533 (MH <+> ) Example 141 N- {6- [2- (4-aminophenoxy) ethoxy]
-5- (4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl}
-4-tert-butylbenzenesulfonamide 100
Formal acid 38 mg in tetrahydrofuran 2 ml solution of mg
And 0.05 ml of 35% aqueous formaldehyde solution are added, and the mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1) and crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4-dimethyl. 67 mg of aminophenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained.
【０２１０】ｍ．ｐ．：１４２−１４５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２６０，１５９０，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（ＭＨ+ ） 実施例１４２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−シアノ
フェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド１．３
１ｇ、アジ化トリブチルスズ１．６０ｇ及びトルエン１
３ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、２４時間加熱還流
する。冷却後、酢酸エチルと１０％フッ化カリウム水溶
液を反応液に加える。不溶物をろ去し、酢酸エチル層を
減圧乾固させる。１０％水酸化ナトリウム水溶液とジエ
チルエーテルを加え、室温で２０分撹拌する。水層をジ
エチルエーテルで洗浄後、氷冷下、１０％塩酸を用いて
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルムのみ〜クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製後、酢酸エチルで結
晶化して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メ
チルフェニル）６−〔２−（４−（５−テトラゾリル）
フェノキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド１．２６ｇを得る。M. p. : 142-145 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3260, 1590, 1
570 FABMS (m / z): 561 (MH <+> ) Example 142 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4-cyanophenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl).
Pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 1.3
1 g, tributyltin azide 1.60 g and toluene 1
3 ml of the mixture is heated under reflux for 24 hours under an argon atmosphere. After cooling, ethyl acetate and 10% aqueous potassium fluoride solution are added to the reaction solution. The insoluble matter is removed by filtration, and the ethyl acetate layer is dried under reduced pressure. A 10% aqueous sodium hydroxide solution and diethyl ether are added, and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The aqueous layer is washed with diethyl ether, acidified with 10% hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform only to chloroform: methanol = 20: 1), crystallized with ethyl acetate, and 4-tert-butyl. -N- {5- (4-methylphenyl) 6- [2- (4- (5-tetrazolyl))
1.26 g of phenoxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained.
【０２１１】ｍ．ｐ．：１６５−１６６℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２６０，１６２０，１
５８０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６（ＭＨ+ ） 実施例１４３ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニ
ル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド２
００ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、水素化
ナトリウム（６０％分散型）３２ｍｇを加え、室温で３
０分撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸７
７ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を氷冷下で加
え、同温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、飽和
塩化アンモニウム水溶液で処理した後、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製後、酢酸エチル−
ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４−｛２−〔６
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオ
キシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル２２５ｍｇを得る。M. p. : 165-166 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3260, 1620, 1
580 FABMS (m / z): 586 (MH <+> ) Example 143 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4. -Yl} benzenesulfonamide 2
Sodium hydride (60% dispersion type) 32 mg was added to 00 mg dimethylformamide 2 ml solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 times.
Stir for 0 minutes. Then tert-butyl bromoacetic acid 7
A solution of 7 mg of dimethylformamide in 2 ml is added under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water, treated with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is distilled off.
The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) and then ethyl acetate-
Crystallization with diisopropyl ether gave 4- {2- [6
-(4-tert-butylbenzenesulfonylamino)
225 mg of -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy] ethoxy} phenoxyacetic acid tert-butyl ester are obtained.
【０２１２】ｍ．ｐ．：１２９．５−１３０．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２８０，１７６５，１
５９０，１５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（ＭＨ+ ） 実施例１４４ ４−｛２−〔６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル１．２５ｇのジクロロメタン１２０
ｍｌ溶液に、アニソール２．０９ｇ及びトリフルオロ酢
酸２０ｍｌを氷冷下で加える。室温で５時間撹拌した
後、反応液を水洗し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。M. p. 129.5-130.5 ° C. IR (nujol, cm −1 ): 3280, 1765, 1
590,1570 FABMS (m / z): 648 (MH <+> ) Example 144 4- {2- [6- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy. ] Ethoxy} phenoxyacetic acid ter
t-Butyl ester 1.25 g of dichloromethane 120
2.09 g of anisole and 20 ml of trifluoroacetic acid are added to the ml solution under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution is washed with water and extracted with a 10% aqueous sodium hydroxide solution.
【０２１３】水層をクロロホルムで洗浄後、氷冷下、１
０％塩酸を用いて酸性とする。酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４−｛２−
〔６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミ
ノ）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸１．１４ｇを得
る。After washing the aqueous layer with chloroform, it was cooled to 1 on ice.
Acidify with 0% hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4- {2-
1.14 g of [6- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy] ethoxy} phenoxyacetic acid are obtained.
【０２１４】ｍ．ｐ．：１８３−１８４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２６０，３２４０，１
７６０，１７４０，１７１０，１５８０，１５６５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（ＭＨ+ ） 実施例１４５ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−（１−
ヒドロキシエチル）フェノキシ）エトキシ〕−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド８５ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、
チオニルクロリド５４ｍｇを加え、１時間撹拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣をエタノール−テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ−２ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルア
ミン４５ｍｇを加え、３時間撹拌する。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−（１−エト
キシエチル）フェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホン
アミド６１ｍｇを得る。M. p. : 183-184.5 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3260, 3240, 1
760, 1740, 1710, 1580, 1565 FABMS (m / z): 592 (MH <+> ) Example 145 4-tert-butyl-N- {6- [2- (4- (1-
Hydroxyethyl) phenoxy) ethoxy] -5- (4
-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide in a solution of 85 mg in 3 ml of dichloromethane,
Add 54 mg of thionyl chloride and stir for 1 hour. The reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in ethanol-tetrahydrofuran (6 ml-2 ml), and 45 mg of triethylamine is added at room temperature and stirred for 3 hours. Evaporate the solvent,
The residue is dissolved in ethyl acetate, washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) and then recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-
61 mg of tert-butyl-N- {6- [2- (4- (1-ethoxyethyl) phenoxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained.
【０２１５】ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２７０，１６１０，１
５９０，１５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（ＭＨ+ ） 実施例１４６ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド７００ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶
液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘ
キサン溶液）１．４６ｍｌを滴下する。−７８℃で１５
分間撹拌後、ジメチルホルムアミド０．２８ｍｌを加
え、同温で１５分間反応させる。塩化アンモニウム水溶
液で処理後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝１００：１〜３０：１）で精製後、ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
｛２−（５−ホルミルピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド１９８ｍｇを結晶とし
て得る。M. p. 139-140 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3270, 1610, 1
590,1570 FABMS (m / z): 590 (MH <+> ) Example 146 N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4. -Yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide (700 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise with n-butyllithium (1.6Mn-hexane solution) (1.46 ml) at -78 ° C. 15 at -78 ° C
After stirring for a minute, 0.28 ml of dimethylformamide is added and the reaction is carried out at the same temperature for 15 minutes. After treatment with aqueous ammonium chloride solution, acidify with 10% hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed, dried, purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 100: 1 to 30: 1), and recrystallized from diisopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- [6. −
{2- (5-Formylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4
-Yl] benzenesulfonamide (198 mg) is obtained as crystals.
【０２１６】ｍ．ｐ．：１９１−１９３℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（ＭＨ+ ） 実施例１４７ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ホルミ
ルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド１４３ｍｇのテトラヒドロフラン−イソプ
ロパノール（４ｍｌ−４ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム１３ｍｇを加え、２時間反応させる。
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２００：１〜５０：
１）で精製した後、ジエチルエーテルで結晶化して、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロキ
シメチルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５
−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド９６ｍｇを得る。M. p. 191-193 ° C. FABMS (m / z): 548 (MH + ). Example 147 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-formylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- ( Four
To a solution of 143 mg of -methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in tetrahydrofuran-isopropanol (4 ml-4 ml) was added sodium borohydride (13 mg) under ice-cooling, and the mixture was reacted for 2 hours.
Treat with aqueous ammonium chloride and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 200: 1 to 50:
After purification in 1), crystallize with diethyl ether to give 4
-Tert-butyl-N- [6- {2- (5-hydroxymethylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5
96 mg of-(4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained.
【０２１７】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０（ＭＨ+ ） 実施例１４８ 水素化ナトリウム０．２５ｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチルフェニル）−
２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．００ｇのジメチルアセトアミド３ｍｌ及
びテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を室温で滴下し、２
−クロロ−５−ブロモピリミジン０．５６ｇを加え、室
温で２．５時間かくはんする。反応混合物に氷冷した希
塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥
し、溶媒を留去する。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製
し、さらにｎ−ヘキサンで結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）
−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド１．２１ｇを結晶として得る。M. p. 172-173 [deg.] C. FABMS (m / z): 550 (MH <+> ) Example 148 Sodium hydride 0.25 g tetrahydrofuran 5m
4-tert-butyl-N- [6- (2-
Hydroxyethoxy) -5- (4-methylphenyl)-
A solution of 1.00 g of 2-n-propylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 3 ml of dimethylacetamide and 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at room temperature, and 2
Add 0.56 g of -chloro-5-bromopyrimidine and stir at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture is acidified by adding ice-cooled dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed and dried, and the solvent is evaporated. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform), and further crystallized from n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6- (2- (5-bromopyrimidine-2-
Iloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl)
1.21 g of 2-n-propylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０２１８】ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃ 実施例１４９〜１８９ 対応原料化合物を実施例１４８と同様に処理して下記第
１８〜２６表記載化合物を得る。M. p. 184-186 ° C. Examples 149 to 189 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 148 to obtain the compounds shown in Tables 18 to 26 below.
【０２１９】[0219]
【表１８】 [Table 18]
【０２２０】[0220]
【表１９】 [Table 19]
【０２２１】[0221]
【表２０】 [Table 20]
【０２２２】[0222]
【表２１】 [Table 21]
【０２２３】[0223]
【表２２】 [Table 22]
【０２２４】[0224]
【表２３】 [Table 23]
【０２２５】[0225]
【表２４】 [Table 24]
【０２２６】[0226]
【表２５】 [Table 25]
【０２２７】[0227]
【表２６】 [Table 26]
【０２２８】実施例１９０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド３００ｍｇ、２−チエニ
ルトリブチルスズ６７０ｍｇ、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１６ｍｇ及びジオ
キサン５ｍｌの混合物を８０分間加熱還流する。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％フッ化カリウ
ム水溶液を加え、室温で１時間かくはんする。反応液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝３０：１〜１０：１）で精製する。さらに塩化メチレ
ン−ｎ−ヘキサン混液で結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフ
ェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド２０９ｍｇを結晶として得る。Example 190 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-
Methylphenyl) -2-n-propylpyrimidine-4-
A mixture of 300 mg of [yl] benzenesulfonamide, 670 mg of 2-thienyltributyltin, 16 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 5 ml of dioxane is heated under reflux for 80 minutes. After cooling, the reaction solution is diluted with ethyl acetate, 10% aqueous potassium fluoride solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hr. After washing and drying the reaction solution, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 30: 1 to 10: 1). Further, it was crystallized from a mixed solution of methylene chloride-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (2-thienyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl. ) -2-n-Propylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide (209 mg) is obtained as crystals.
【０２２９】ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃ 実施例１９１ 実施例１５０の生成物と２−ピリジルトリブチルスズと
を実施例１９０と同様に処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−ピリジル）−ピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジル）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. : 165-166 ° C. Example 191 The product of Example 150 and 2-pyridyltributyltin are treated as in Example 190 to give 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (2 -Pyridyl) -pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidyl) pyrimidine-
4-yl] benzenesulfonamide is obtained.
【０２３０】ｍ．ｐ．：１４９〜１５７℃ 実施例１９２ （１）Ｎ−〔６−クロロ−２−（２−ピリミジル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１．０
５ｇ及び２−（４−アセチルフェノキシ）エタノール７
２８ｍｇのジメチルアセトアミド溶液１２ｍｌに、氷冷
下で水素化ナトリウム２４０ｍｇを加え、室温で終夜か
くはんする。反応液を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥を、溶媒を留去し、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：アセトニトリル＝２：１）で精製後、さらに
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ−〔６
−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エトキシ｝−２−
（２−ピリミジル）−５−（２−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド４８２ｍｇを結晶として得る。M. p. 149 to 157 ° C Example 192 (1) N- [6-chloro-2- (2-pyrimidyl) -5
-(2-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl}
-4-tert-butylbenzenesulfonamide 1.0
5 g and 2- (4-acetylphenoxy) ethanol 7
To 12 ml of a 28 mg dimethylacetamide solution, 240 mg of sodium hydride is added under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetonitrile = 2: 1) and then recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give N-. [6
-{2- (4-acetylphenoxy) ethoxy} -2-
(2-pyrimidyl) -5- (2-methoxyphenoxy)
482 mg of pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０２３１】ｍ．ｐ．：１６９−１７２℃ （２）本品１９７ｍｇ、イソプロピルアルコール２ｍｌ
及びテトラヒドロフラン２ｍｌの混合物に氷冷下で水素
化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、同温度で２時間か
くはんする。反応後、溶媒を留去し、残さを１０％塩酸
で酸性とした後、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、
乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：アセトニトリル＝
１：１）で精製後、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶してＮ−〔６−｛２−（４−（１−ヒドロ
キシエチル）フェノキシ）エトキシ｝−２−（２−ピリ
ミジル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン
アミド８５ｍｇを結晶として得る。M. p. 169-172 ° C (2) 197 mg of this product, 2 ml of isopropyl alcohol
26 mg of sodium borohydride was added to a mixture of 2 ml of tetrahydrofuran and tetrahydrofuran under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent is distilled off, the residue is acidified with 10% hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. Wash the extract,
After drying, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetonitrile =
After purification with 1: 1), it was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give N- [6- {2- (4- (1-hydroxyethyl) phenoxy) ethoxy} -2- (2-pyrimidyl). 85 mg of -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０２３２】ｍ．ｐ．：１９１−１９４℃ 実施例１９３ Ｎ−〔６−クロロ−２−（２−ピリミジル）−５−（２
−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドと２−（４−
ブロモフェノキシ）エタノールとを実施例１９２−
（１）と同様に処理してＮ−〔６−｛２−（４−ブロモ
フェノキシ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得
る。M. p. : 191-194 ° C Example 193 N- [6-chloro-2- (2-pyrimidyl) -5- (2
-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} -4-
tert-Butylbenzenesulfonamide and 2- (4-
Bromophenoxy) ethanol with Example 192-
N- [6- {2- (4-bromophenoxy) ethoxy} -2- (2-pyrimidyl) -5 was treated in the same manner as (1).
-(2-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl}
-4-tert-Butylbenzenesulfonamide is obtained.
【０２３３】ｍ．ｐ．：２５１−２５６℃ 実施例１９４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド・ナトリウム塩１．０ｇのクロロホル
ム１０ｍｌ溶液に、３−クロロ過安息香酸４１２ｍｇを
０℃で加え、同温度で１時間、さらに室温で一夜攪拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈後、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留
去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１〜
１：１）で精製後、得られた化合物をそれぞれ酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチルスルホニルピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド〔化合物Ａ〕９１ｍｇを無色結晶として、さらに４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチルス
ルフィニルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミド〔化合物Ｂ〕６０１ｍｇを無色結
晶として得る。M. p. : 251-256 ° C Example 194 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5-
To a solution of 1.0 g of (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide sodium salt in 10 ml of chloroform, 412 mg of 3-chloroperbenzoic acid was added at 0 ° C, and the mixture was added at the same temperature for 1 hour and then at room temperature overnight. Stir. The reaction mixture is diluted with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with chloroform. The extract is washed and dried, then the solvent is distilled off and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1).
After purification with 1: 1), the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-methylsulfonylpyrimidin-2-yloxy. ) Ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide [Compound A] 91 mg as colorless crystals, and further 4
-Tert-butyl-N- [6- {2- (5-methylsulfinylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy}-
601 mg of 5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide [Compound B] is obtained as colorless crystals.
【０２３４】〔化合物Ａ〕 ｍ．ｐ．：１７０−１７２
℃ 〔化合物Ｂ〕：ｍ．ｐ．：２０６．５−２０８℃ 実施例１９５ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−
メチルスルフィニルピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド４７１ｍｇ、無水トリフ
ルオロ酢酸５ｍｌ及び塩化メチレン５ｍｌの混合物を３
０分間加熱還流し、生成する揮発性物質を留去する。残
さをメタノール−トリエチルアミン混液（１：１）に溶
解後、溶媒を留去する。残さをクロロホルムに溶解し、
洗浄、乾燥後溶媒を濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−〔６−｛２−（５−メルカプトピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド５２９ｍｇ
を薄黄色泡状物として得る。[Compound A] m. p. : 170-172
C [Compound B]: m.p. p. : 206.5-208 ° C Example 195 (1) 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-
Methylsulfinylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-
3 ml of a mixture of 471 mg of benzene] benzenesulfonamide, 5 ml of trifluoroacetic anhydride and 5 ml of methylene chloride.
Heat to reflux for 0 minutes and distill off the volatiles that form. The residue is dissolved in a methanol-triethylamine mixed solution (1: 1), and the solvent is distilled off. Dissolve the residue in chloroform,
After washing and drying, the solvent was concentrated to 4-tert-butyl-N.
-[6- {2- (5-Mercaptopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 529 mg
As a light yellow foam.
【０２３５】（２）本品２００ｍｇ、炭酸カリウム１０
０ｍｇ、ヨウ化エチル９７ｍｇ及びジメチルホルムアミ
ド４ｍｌの混合物をアルゴン置換中、室温で２時間攪拌
する。(2) 200 mg of this product, 10 potassium carbonate
A mixture of 0 mg, ethyl iodide 97 mg and dimethylformamide 4 ml is stirred at room temperature for 2 hours while purging with argon.
【０２３６】反応液を１０％塩酸で希釈後、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を濃縮する。残
さを薄層カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１５：１）で精製後、得られた化合物
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−エチルチオピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホ
ンアミド９０ｍｇ無色結晶として得る。The reaction solution is diluted with 10% hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed, dried and the solvent is concentrated. The residue was purified by thin layer column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 15: 1), and the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give 4-t.
ert-Butyl-N- [6- {2- (5-ethylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 90 mg Obtained as colorless crystals.
【０２３７】ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃ 実施例１９６ 対応原料化合物を実施例１９５（１）及び（２）と同様
に処理してＮ−〔６−｛２−（５−イソプロピルチオピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. 177-178 ° C Example 196 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 195 (1) and (2) to give N- [6- {2- (5-isopropylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy}-. 5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} -4-tert
-Butylbenzenesulfonamide is obtained.
【０２３８】ｍ．ｐ．：１６１．５−１６２．５℃ 実施例１９７ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．０ｇ、シアン化亜鉛７８４ｍｇ、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５
０ｍｇ及び１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノンＩ
４０ｍｌの混合物をアルゴン置換中、８０℃で６時間攪
拌後、室温まで冷却する。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸
エチル＝１０：１）で精製後、得られた化合物をテトラ
ヒドロフラン−酢酸エチル混液から再結晶して４−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−シアノピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド５９０ｍｇを無色結晶として得る。M. p. : 161.5-162.5 ° C Example 197 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-
Methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 1.0 g, zinc cyanide 784 mg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 25
0 mg and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone I
40 ml of the mixture is stirred at 80 ° C. for 6 hours while purging with argon, and then cooled to room temperature. The reaction mixture is diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed and dried, then the solvent is distilled off and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1), and the obtained compound was recrystallized from a tetrahydrofuran-ethyl acetate mixed solution to give 4-te.
590 mg of rt-butyl-N- [6- {2- (5-cyanopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as colorless crystals.
【０２３９】ｍ．ｐ．：１９６−１９７℃ 実施例１９８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．０ｇ、トリメチルシリルエチン３３０ｍ
ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド５８ｍｇ、ヨウ化銅３２ｍｇ、トリエチル
アミン４２０ｍｇ及びジメチルホルムアミド５ｍｌの混
合物をアルゴン置換中、５０℃で３時間攪拌後、室温ま
で冷却する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希
釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶
媒を留去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝４
０：１）で精製後、得られた化合物を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−〔６−｛２−（５−トリメチルシリルエチニルピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド８３７ｍｇを無色結晶として得る。M. p. 196-197 [deg.] C. Example 198 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-
Methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 1.0 g, trimethylsilylethyne 330 m
g, bis (triphenylphosphine) palladium (I
I) A mixture of 58 mg of chloride, 32 mg of copper iodide, 420 mg of triethylamine and 5 ml of dimethylformamide is stirred at 50 ° C. for 3 hours while purging with argon, and then cooled to room temperature. The reaction mixture is diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed and dried, then the solvent is distilled off and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 4).
After purification with 0: 1), the obtained compound was treated with ethyl acetate-n-
Recrystallized from hexane mixture to give 4-tert-butyl-N
837 mg of-[6- {2- (5-trimethylsilylethynylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as colorless crystals.
【０２４０】ｍ．ｐ．：２００−２０２℃ 実施例１９９ 対応原料化合物を実施例１９８と同様に処理して４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（３−ヒドロ
キシ−３−メチル−１−ブチニル）ピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。M. p. : 200-202 ° C. Example 199 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 198, and 4-t.
ert-Butyl-N- [6- {2- (5- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl ] Benzenesulfonamide is obtained.
【０２４１】ｍ．ｐ．：１７２．５−１７３．５℃ 実施例２００ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−トリメ
チルシリルエチニルピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド６６７ｍｇ、炭酸カリウ
ム２９９ｍｇ及びメタノール１３ｍｌの混合物を０℃で
２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留
去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３０：１）
で精製後、得られた化合物を塩化メチレン−酢酸エチル
混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
｛２−（５−エチニルピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド５０２ｍｇを無色結晶
として得る。M. p. : 172.5-173.5 [deg.] C. Example 200 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-trimethylsilylethynylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidine- 4-
A mixture of 667 mg of benzenesulfonamide, 299 mg of potassium carbonate and 13 ml of methanol was stirred at 0 ° C. for 2 hours and diluted with a saturated ammonium chloride aqueous solution,
Extract with ethyl acetate. The extract is washed and dried, then the solvent is distilled off and concentrated. The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 30: 1).
After purification with, the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of methylene chloride-ethyl acetate to give 4-tert-butyl-N- [6-
{2- (5-ethynylpyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4
-Yl] benzenesulfonamide 502 mg is obtained as colorless crystals.
【０２４２】ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃ 実施例２０１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−ジエトキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド５５８ｍｇ、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１
８ｍｇ及び 水６ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌後、
テトラヒドロフランを留去する。残さを酢酸エチルで希
釈後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮
する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製後、得
られた化合物を塩化メチレン−酢酸エチル混液から再結
晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−
メチルチオピリリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
−５−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド３４５ｍｇを無色結晶とし
て得る。M. p. : 207-210 ° C Example 201 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5-
(4-Diethoxymethylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 558 mg, p-toluenesulfonic acid monohydrate 50 mg, tetrahydrofuran 1
After stirring a mixture of 8 mg and 6 ml of water at room temperature for 1 hour,
The tetrahydrofuran is distilled off. The residue is diluted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed, dried, evaporated to remove the solvent, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 2: 1), and the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of methylene chloride and ethyl acetate to give 4-tert-butyl-N- [6- {. 2- (5-
Methylthiopyrimiridin-2-yloxy) ethoxy}
345 mg of -5- (4-formylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as colorless crystals.
【０２４３】ｍ．ｐ．：２２３−２２４℃ 実施例２０２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド２６９ｍｇ、（カルボエトキシエチ
リデン）トリフェニルホスホラン２４２ｍｇ及びクロロ
ホルム５ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌後、クロロホ
ルムで希釈し、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、得られた
化合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
（Ｅ）−３−〔４−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニルスルホニルアミノ）−６−｛２−（５−メチルチオ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−
５−イル〕フェニルアクリル酸エチルエステル２６１ｍ
ｇを無色結晶として得る。M. p. : 223-224 [deg.] C. Example 202 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5-
A mixture of (4-formylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 269 mg, (carboethoxyethylidene) triphenylphosphorane 242 mg and chloroform 5 ml was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with chloroform, washed, dried and then used as a solvent. Is distilled off and concentrated.
The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; n
After purification with -hexane: ethyl acetate = 1: 1), the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to obtain (E) -3- [4- {4- (4-tert-butylphenyl). Sulfonylamino) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine-
5-yl] phenylacrylic acid ethyl ester 261 m
g are obtained as colorless crystals.
【０２４４】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ 実施例２０３ （Ｅ）−３−〔４−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニルスルホニルアミノ）−６−｛２−（５−メチルチオ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−
５−イル〕フェニルアクリル酸エチルエステル１８２ｍ
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌ、テトラ
ヒドロフラン３ｍｌ及び水１ｍｌの混合物を室温で３０
時間攪拌後、クロロホルムで希釈し、１０％塩酸で酸性
にする。M. p. 172-173 ° C Example 203 (E) -3- [4- {4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine-
5-yl] phenylacrylic acid ethyl ester 182 m
g, a mixture of 0.56 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, 3 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water at room temperature.
After stirring for an hour, dilute with chloroform and acidify with 10% hydrochloric acid.
【０２４５】混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を
洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残さを薄層カラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製後、得られた化合物を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（Ｅ）−３−〔４−
｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−５−イル〕フェニル
アクリル酸３１ｍｇを無色結晶として得る。The mixture is extracted with chloroform, the extract is washed and dried, the solvent is distilled off and the mixture is concentrated. The residue was purified by thin layer column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to obtain (E) -3- [4-
31 mg of {4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-5-yl] phenylacrylic acid is obtained as colorless crystals.
【０２４６】ｍ．ｐ．：１９６−２０４℃ 実施例２０４ 対応原料化合物を実施例２０３と同様に処理して４−
｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−５−イル〕安息香酸
を得る。M. p. 196-204 ° C. Example 204 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 203, and 4-
{4- (4-Tert-butylphenylsulfonylamino) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-5-yl] benzoic acid is obtained.
【０２４７】ｍ．ｐ．：２２６−２２７℃ 実施例２０５及び２０６ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２
−メトキシフェニルチオ）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド４６４ｍｇのクロロホルム９ｍｌ溶
液に３−クロロ過安息香酸２１７ｍｇを０℃で加え、混
合物をを同温度で２時間攪拌する。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残
さを薄層カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、最初に得られる
化合物を塩化メチレン−酢酸エチル混液から再結晶して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２
−メトキシフェニルスルホニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド１９７ｍｇを無色結晶とし
て得る。M. p. : 226-227 [deg.] C. Examples 205 and 206 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-bromopyrimimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (2
To a solution of 464 mg of -methoxyphenylthio) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 9 ml of chloroform is added 217 mg of 3-chloroperbenzoic acid at 0 ° C, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract is washed and dried, then the solvent is distilled off and concentrated. The residue was purified by thin-layer column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1), and the first compound obtained was recrystallized from a methylene chloride-ethyl acetate mixed solution to give 4-tert-butyl-N- [6. -{2- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (2
197 mg of -methoxyphenylsulfonyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as colorless crystals.
【０２４８】ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃ 続いて得られる化合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２
−（５−ブロモピリリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−５−（２−メトキシフェニルスルフィニル）ピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１６７ｍｇ
を無色結晶として得る。M. p. : 208-210 ° C. The compound obtained subsequently was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6- {2.
-(5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (2-methoxyphenylsulfinyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 167 mg
Is obtained as colorless crystals.
【０２４９】ｍ．ｐ．：１６３−１６４．５℃ 実施例２０７ 水素化ナトリウム（６０％分散型）６５ｍｇのジメチル
アセトアミド０．５ｍｌ−テトラヒドロフラン０．５ｍ
ｌ懸濁液に、室温にて４−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル｝ベンゼンスルホンアミド１３５ｍｇの懸濁液にジメ
チルアセトアミド２ｍｌ−テトラヒドロフラン２ｍｌ溶
液に５分間かけて滴下し、５−ブロモ−２−クロロピリ
ミジン３９９ｍｇを加え、室温で６日間攪拌する。反応
液に氷−希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１００：１）で精製後、得られた化合
物を塩化メチレン−イソプロピルエーテル混液から再結
晶して４−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ−〔６−｛２−
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド７７ｍｇを無色結晶として得
る。M. p. : 163-164.5 ° C Example 207 Sodium hydride (60% dispersion type) 65 mg dimethylacetamide 0.5 ml-tetrahydrofuran 0.5 m
4- (2-hydroxy-1,1-
A suspension of 135 mg of dimethylethyl) -N- {6- (2-hydroxyethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide was added to a solution of 2 ml of dimethylacetamide-2 ml of tetrahydrofuran over 5 minutes. Then, 399 mg of 5-bromo-2-chloropyrimidine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 6 days. The reaction solution is acidified by adding ice-dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 100: 1), and the obtained compound is recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixed solution to give 4- {2- (5- Bromopyrimidin-2-yloxy) -1,1-dimethylethyl} -N- [6- {2-
(5-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy}
-5- (4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl]
77 mg of benzenesulfonamide are obtained as colorless crystals.
【０２５０】ｍ．ｐ．：１５６−１５８℃ 実施例２０８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド２００ｍｇのジメチルホルムアミド４
ｍｌ溶液に炭酸カルシウム１５４ｍｇ及び５−ブロモ−
２−クロロピリミジン２１６ｍｇを加え、５０℃で２時
間攪拌する。反応液に氷−希塩酸を加えて酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去
する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製後、
得られた化合物を塩化メチレン−イソプロピルエーテル
混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
｛２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド２３８ｍｇを無色針状晶として得る。M. p. 156-158 ° C Example 208 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5-hydroxypyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5-
(4-Methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 200 mg of dimethylformamide 4
154 mg of calcium carbonate and 5-bromo-
Add 216 mg of 2-chloropyrimidine and stir at 50 ° C. for 2 hours. Ice-dilute hydrochloric acid is added to the reaction solution to make it acidic, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 50: 1),
The obtained compound was recrystallized from a mixed solution of methylene chloride-isopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- [6-
{2- (5- (5-Bromopyrimidin-2-yloxy) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5
238 mg of (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained as colorless needles.
【０２５１】ｍ．ｐ．：１８３−１８４℃ 実施例２０９−２１３ 対応原料化合物を実施例２０８と同様に処理して下記第
２７表記載化合物を得る。M. p. 183-184 ° C. Examples 209 to 213 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 208 to give compounds as shown in Table 27 below.
【０２５２】[0252]
【表２７】 [Table 27]
【０２５３】実施例２１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（α−
スチリル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド１３０ｍｇ、１０％パラジウム−
炭素４２ｍｇ、エタノール１ｍｌ及びトリエチルアミン
１０ｍｌの混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で１
時間攪拌する。触媒をろ去後、ろ液を減圧乾固する。残
さを薄層カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１５：１）で精製後、得られた化合物
を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結晶し
て４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（α
−フェネチル）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド１１１ｍｇを無色針状晶として得る。Example 214 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (α-
Styryl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy}-
5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide 130 mg, 10% palladium-
A mixture of carbon (42 mg), ethanol (1 ml) and triethylamine (10 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 1 hour.
Stir for hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is dried under reduced pressure. The residue was purified by thin layer column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 15: 1), and the obtained compound was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-isopropyl ether to give 4-tert-butyl-N- [6- {2- (5- (α
111 mg of -phenethyl) pyrimidin-2-yloxy) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained as colorless needles.
【０２５４】ｍ．ｐ．：１５８．５−１６０．５℃ 参考例１ １、３−プロパンジオール７ｍｌに、水素化ナトリウム
（６０％分散型）３１２ｍｇを加え、さらに４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−（３−メトキシフ
ェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド７０７ｍｇを加える。反応液を９０℃で２時間さら
に１３０℃で１時間反応させる。その後反応液を１０％
塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルで結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６
−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（３−メト
キシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスル
ホンアミド３１５ｍｇを結晶として得る。M. p. 158.5-160.5 ° C. Reference Example 1 To 7 ml of 1,3-propanediol, 312 mg of sodium hydride (60% dispersion type) was added, and further 4-ter.
707 mg of t-butyl-N- {6-chloro-5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are added. The reaction solution is reacted at 90 ° C for 2 hours and further at 130 ° C for 1 hour. Then 10% of the reaction mixture
Acidify with hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash the ethyl acetate layer, dry, and dry under reduced pressure. Purify the residue by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1), then ethyl acetate. -Crystallized from diisopropyl ether and 4-tert-butyl-N- {6
315 mg of-(3-hydroxypropyloxy) -5- (3-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl} benzenesulfonamide are obtained as crystals.
【０２５５】ｍ．ｐ．：１１３−１１４℃ 参考例２〜１２ 対応化合物を参考例１と同様に処理して、下記２８及び
２９表記載化合物を得る。M. p. : 113-114 ° C Reference Examples 2 to 12 The corresponding compounds are treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Tables 28 and 29 below.
【０２５６】[0256]
【表２８】 [Table 28]
【０２５７】[0257]
【表２９】 [Table 29]
【０２５８】参考例１３ （１）テトラヒドロフラン４００ｍｌ、エチレングリコ
ール６０ｍｌの混液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム
（６０％分散型）３．３８ｇを加え、次いで、４，６−
ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン２
０．０ｇを加える。氷冷下で３０分、更に室温で２時間
撹拌後、酢酸を用いて弱酸性とした後、減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄、乾燥後、減圧乾固す
る。残渣をヘキサンで結晶化して、２−｛６−クロロ−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキ
シ｝エタノール２１．８５ｇを得る。Reference Example 13 (1) To a mixed solution of 400 ml of tetrahydrofuran and 60 ml of ethylene glycol, 3.38 g of sodium hydride (60% dispersion type) was added with stirring under ice cooling, and then 4,6-
Dichloro-5- (4-methylphenyl) pyrimidine 2
Add 0.0 g. The mixture is stirred under ice cooling for 30 minutes and further at room temperature for 2 hours, weakly acidified with acetic acid, and concentrated under reduced pressure.
The residue is dissolved in ethyl acetate, washed, dried, and dried under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to give 2- {6-chloro-
21.85 g of 5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy} ethanol are obtained.
【０２５９】ｍ．ｐ．：６２−６４℃ （２）２−｛６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール２１．８５
ｇ、アジ化ナトリウム１０．７ｇ、ジメチルホルムアミ
ド２６０ｍｌの混合物を７５〜８０℃で一晩加熱撹拌す
る。冷却後水で処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサン
で結晶化して２−｛６−アジド−５−（４−メチルフェ
ニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール１９．
６ｇを得る。M. p. : 62-64 ° C (2) 2- {6-chloro-5- (4-methylphenyl)
Pyrimidin-4-yloxy} ethanol 21.85
g, 10.7 g of sodium azide, and 260 ml of dimethylformamide are heated and stirred overnight at 75 to 80 ° C. After cooling, treat with water and extract with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate layer and drying, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from hexane to give 2- {6-azido-5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy} ethanol 19.
6 g are obtained.
【０２６０】ｍ．ｐ．：８３．５−８５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ+ ） （３）２−｛６−アジド−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール１９．６ｇ、
１０％パラジウム−炭素（５０％含水）４．０ｇ及びエ
タノール２４０ｍｌの混合物を水素雰囲気下（１気
圧）、室温にて１時間接触還元に付す。触媒をろ去し、
ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶して２−｛６−アミノ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール１５．９ｇを
得る。M. p. : 83.5-85 ° C MS (m / z): 271 (M + ) (3) 2- {6-azido-5- (4-methylphenyl).
19.6 g of pyrimidin-4-yloxy} ethanol,
A mixture of 4.0 g of 10% palladium-carbon (containing 50% water) and 240 ml of ethanol is subjected to catalytic reduction under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off,
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- {6-amino-5- (4-methylphenyl).
15.9 g of pyrimidin-4-yloxy} ethanol are obtained.
【０２６１】ｍ．ｐ．：１０４−１０５℃ 参考例１４ （１）４，６−ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン４．１４ｇのエーテル２０ｍｌ溶液に２７％
アンモニア−メタノール溶液３０ｍｌを加え、封管中、
室温で３日間反応させる。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル１０：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、６−
クロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
アミン１．８９ｇを得る。M. p. : 104-105 ° C Reference Example 14 (1) 4,6-Dichloro-5- (4-methylphenyl)
27% of a solution of 4.14 g of pyrimidine in 20 ml of ether
Add 30 ml of ammonia-methanol solution, and in a sealed tube,
React at room temperature for 3 days. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane:
Purified with ethyl acetate 10: 1 to ethyl acetate only), 6-
Chloro-5- (4-methylphenyl) pyrimidine-4-
1.89 g of amine are obtained.
【０２６２】ｍ．ｐ．：１６８−１７１℃ （２）６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−アミン５００ｍｇ、エチレングリコール１０
ｍｌ、水素化ナトリウム（６０％分散型）０．４６ｇの
混合物を７０℃で２時間、更に９０℃で５時間反応させ
る。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化し
て、２−｛６−アミノ−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イルオキシ｝エタノール４２２ｍｇを得
る。M. p. 168-171 ° C. (2) 6-chloro-5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-amine 500 mg, ethylene glycol 10
A mixture of ml and 0.46 g of sodium hydride (60% dispersion type) is reacted at 70 ° C. for 2 hours and further at 90 ° C. for 5 hours. The mixture is treated with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue is crystallized from hexane-ethyl acetate to give 422 mg of 2- {6-amino-5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy} ethanol.
【０２６３】ｍ．ｐ．：９１．５−９３．５℃ 参考例１５ ２−｛６−アミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝エタノール７．５４ｇのテトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０
％分散型）１．４７ｇを加えた後、５−ブロモ−２−ク
ロロピリミジン７．７３ｇを加え、室温で一晩撹拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒
を減圧留去する。析出する結晶をろ取し、洗浄、乾燥す
る。祖結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール１００：１〜８０：１）
で精製後、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテルで再
結晶して、６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−アミン１１．２７ｇを得る。M. p. : 91.5-93.5 ° C. Reference Example 15 2- {6-amino-5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-yloxy} ethanol 7.54 g in a tetrahydrofuran 150 ml solution was added with sodium hydride (60).
% Disperse type) 1.74 g, followed by addition of 7.73 g of 5-bromo-2-chloropyrimidine and stirring overnight at room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction solution, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The precipitated crystals are collected by filtration, washed and dried. The crude crystals are subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol 100: 1 to 80: 1).
After purification with tetrahydrofuran and recrystallization from tetrahydrofuran-diethyl ether, 11.27 g of 6- [2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] -5- (4-methylphenyl) pyrimidin-4-amine is obtained. .
【０２６４】ｍ．ｐ．：１７８．５−１７９．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４００，３３００，３
１３０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１，４０３（Ｍ+ ） 参考例１６ （１）４，６−ジクロロピリミジン１．３３ｇ及び４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１．９６ｇの
ジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム
（６０％分散型）７１４ｍｇを加える。室温で２時間撹
拌後、反応液を１０％塩酸及び水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルで再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド２．０２ｇを得る。M. p. 178.5-179.5 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3400, 3300, 3
130, 1640, 1580 MS (m / z): 401, 403 (M + ) Reference Example 16 (1) 4,6-dichloropyrimidine 1.33 g and 4-
To a solution of 1.96 g of tert-butylbenzenesulfonamide in 20 ml of dimethyl sulfoxide, 714 mg of sodium hydride (60% dispersion type) is added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution is diluted with 10% hydrochloric acid and water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was evaporated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.02 g of 4-tert-butyl-N- (6-chloropyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide. .
【０２６５】ｍ．ｐ．：２２５−２２６．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３０３５，１６３０，１
５９５，１５７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ+ ） （２）エチレングリコール２０ｍｌに水素化ナトリウム
（６０％分散型）１．０３ｇを加え、さらに４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）
ベンゼンスルホンアミド１．６６ｇを加え、６０℃で２
０時間撹拌する。冷却後、１０％塩酸を用いて酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで結晶化して、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミ
ド１．５８ｇを得る。M. p. : 225-26.5 ° C IR (nujol, cm- 1 ): 3035, 1630, 1
595, 1575 MS (m / z): 325 (M + ) (2) To 20 ml of ethylene glycol, 1.03 g of sodium hydride (60% dispersion type) was added, and further 4-ter.
t-butyl-N- (6-chloropyrimidin-4-yl)
Add 1.66 g of benzenesulfonamide and add 2 at 60 ° C.
Stir for 0 hours. After cooling, acidify with 10% hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was crystallized with ethyl acetate,
1.58 g of 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide are obtained.
【０２６６】ｍ．ｐ．：１６９−１７０．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４４０，１６００，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ+ ） （３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド２１０ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液
にＮ−ブロモスクシンイミド１１６ｍｇを加え、室温で
１時間撹拌する。亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し
た後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝４
０：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し
て、Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド１６９ｍｇを得る。M. p. 169-170.5 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3440, 1600, 1
570 FABMS (m / z): 352 (MH + ) (3) 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide 210 mg in 4 ml of dimethylformamide in N. Add 116 mg of -bromosuccinimide and stir at room temperature for 1 hour. After treatment with aqueous sodium hydrogen sulfite solution, extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 4).
After purification by 0: 1), recrystallization from hexane-ethyl acetate was performed to obtain 169 mg of N- [5-bromo-6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide. obtain.
【０２６７】ｍ．ｐ．：１４６−１４７．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３３６０，３２００，１
６２０，１５７５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２，４３０（ＭＨ+ ） （４）Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド３．１０ｇのジメチルアセトアミ
ド３０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％分散型）７
２０ｍｇを加え、室温で３０分撹拌する。次いで、２−
クロロ−５−メチルチオピリミジン１．５１ｇを加え、
室温で一晩撹拌する。反応液を１０％塩酸及び飽和塩化
アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、ヘキサン−酢
酸エチルで再結晶して、Ｎ−｛５−ブロモ−６−〔２−
（５−メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ〕ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド３．３４ｇを得る。M. p. 146-147.5 ° C. IR (nujol, cm −1 ): 3360, 3200, 1
620,1575 FABMS (m / z): 432,430 (MH + ) (4) N- [5-bromo-6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide Sodium hydride (60% dispersion type) was added to a solution of 3.10 g of dimethylacetamide in 30 ml.
Add 20 mg and stir at room temperature for 30 minutes. Then 2-
1.51 g of chloro-5-methylthiopyrimidine was added,
Stir overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with 10% hydrochloric acid and saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 10: 1) and then recrystallized from hexane-ethyl acetate to give N- {5-bromo-6- [2-
3.34 g of (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide are obtained.
【０２６８】ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：１５８５，１５７５，１
５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６，５５４（ＭＨ+ ） 参考例１７ （１）４，６−ジクロロピリミジン５．０ｇ、エチレン
グリコール１００ｍｌ及びテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌの混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％分散
型）１．３４ｇを加える。同温で２時間撹拌した後、溶
媒を留去する。M. p. : 120-121 ° C IR (nujol, cm -1 ): 1585, 1575, 1
550 FABMS (m / z): 556,554 (MH + ) Reference Example 17 (1) 5.0 g of 4,6-dichloropyrimidine, 100 ml of ethylene glycol and 100 m of tetrahydrofuran.
1.34 g of sodium hydride (60% dispersion type) is added to the mixture of 1 under ice cooling. After stirring at the same temperature for 2 hours, the solvent is distilled off.
【０２６９】残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥
後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル５：１〜
２：１）で精製して、２−（６−クロロピリミジン−４
−イルオキシ）エタノール５．６７ｇを油状物として得
る。The residue is extracted with ethyl acetate, the extract is dried and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate 5: 1 to 1).
2: 1) to give 2- (6-chloropyrimidine-4).
5.67 g of -yloxy) ethanol are obtained as an oil.
【０２７０】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３３００，
１５７５，１５４５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（ＭＨ+ ） （２）２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）
エタノール５．６１ｇのジメチルホルムアミド６０ｍｌ
溶液に、アジ化ナトリウム４．１８ｇを加え、７０℃で
２０時間撹拌する。冷却後、反応液を水で処理し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−
（６−アジドピリミジン−４−イルオキシ）エタノール
１．６８ｇを得る。IR (nujol, cm -1 ): 3300,
1575,1545 FABMS (m / z): 175 (MH + ) (2) 2- (6-chloropyrimidin-4-yloxy)
60 ml of dimethylformamide of 5.61 g of ethanol
4.18 g of sodium azide is added to the solution and stirred at 70 ° C. for 20 hours. After cooling, the reaction solution is treated with water and extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-
1.68 g of (6-azidopyrimidin-4-yloxy) ethanol are obtained.
【０２７１】ｍ．ｐ．：４９−５０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３２８０，２０７０，１
６００，１５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（ＭＨ+ ） （３）２−（６−アジドピリミジン−４−イルオキシ）
エタノール１．６４ｇ、１０％パラジウム−炭素０．２
５ｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を水素雰囲気下
（１気圧）、室温にて１時間、接触還元に付す。触媒を
ろ去し、ろ液を濃縮する。残渣をエタノール−ジエチル
エーテルで再結晶して、２−（６−アミノピリミジン−
４−イルオキシ）エタノール１．１１ｇを得る。M. p. : 49-50 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3280, 2070, 1
600,1550 FABMS (m / z): 181 (MH + ) (3) 2- (6-azidopyrimidin-4-yloxy)
Ethanol 1.64 g, 10% palladium-carbon 0.2
A mixture of 5 g and 20 ml of ethanol is subjected to catalytic reduction under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 1 hour. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue was recrystallized from ethanol-diethyl ether to give 2- (6-aminopyrimidine-
1.11 g of 4-yloxy) ethanol are obtained.
【０２７２】ｍ．ｐ．：１３３−１３７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３３６０，３２００，１
６６０，１６１０，１５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（ＭＨ+ ） （４）２−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）
エタノール４００ｍｇのメタノール４ｍｌ懸濁液に、臭
素４３７ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液を滴下する。溶媒
を留去後、残渣を酢酸エチルに溶かす。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で処理した後、酢酸エチル−テトラヒド
ロフランで抽出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、２−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４
−イルオキシ）エタノール６３２ｍｇを得る。M. p. : 133-137 ° C IR (nujol, cm -1 ): 3360, 3200, 1
660, 1610, 1550 FABMS (m / z): 156 (MH + ) (4) 2- (6-aminopyrimidin-4-yloxy)
To a suspension of 400 mg of ethanol in 4 ml of methanol, a solution of 437 mg of bromine in 2 ml of methanol is added dropwise. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate. After treatment with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture is extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. After washing and drying the organic layer, the solvent was distilled off to give 2- (6-amino-5-bromopyrimidine-4).
632 mg of -yloxy) ethanol are obtained.
【０２７３】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４８０，
３４２０，３３９０，３２９０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５，２３３（Ｍ+ ） （５）２−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール６１１ｍｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％分散型）
１２５ｍｇを加える。２０分撹拌後、２−クロロ−５−
メチルチオピリミジン４６１ｍｇを加え、室温で３時間
撹拌する。氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）で精製後、酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルで結晶化して、５−ブロモ−６−〔２
−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ〕ピリミジン−４−アミン５０１ｍｇを得る。IR (nujol, cm -1 ): 3480,
3420, 3390, 3290, 1640, 1580 MS (m / z): 235, 233 (M + ) (5) 2- (6-amino-5-bromopyrimidine-4-
Sodium hydride (60% dispersion type) in a solution of 611 mg of ethanol and 20 ml of dimethylformamide.
Add 125 mg. After stirring for 20 minutes, 2-chloro-5-
Add 461 mg of methylthiopyrimidine and stir at room temperature for 3 hours. Add ice water and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform:
After purification with methanol = 20: 1), it was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 5-bromo-6- [2
501 mg of-(5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-amine are obtained.
【０２７４】ｍ．ｐ．：１２６−１２９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４５０，３２７０，１
６３５，１５８５，１５７０，１５４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９，３５７（ＭＨ+ ） （６）５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−ア
ミン１０２ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、水
素化ナトリウム（６０％分散型）３４ｍｇを加えた後、
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド１９
８ｍｇを加え、室温で２０分撹拌する。M. p. : 126-129 [deg.] C. IR (nujol, cm < -1 >): 3450, 3270, 1
635, 1585, 1570, 1540 MS (m / z): 359,357 (MH <+> ) (6) 5-Bromo-6- [2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-amine. After adding 34 mg of sodium hydride (60% dispersion type) to a solution of 102 mg of tetrahydrofuran in 2 ml,
4-tert-butylbenzenesulfonyl chloride 19
Add 8 mg and stir at room temperature for 20 minutes.
【０２７５】ピリジン１滴及び水を加え、室温で３０分
撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて
中和する。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：
１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、Ｎ
−｛５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イ
ル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１
３５ｍｇを得る。物性値は参考例５（４）と同じであ
る。Add one drop of pyridine and water, stir at room temperature for 30 minutes, then neutralize with saturated aqueous ammonium chloride solution. Extract with ethyl acetate, wash the ethyl acetate layer,
After drying, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to preparative thin layer chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 15:
After purification in 1), recrystallized from hexane-ethyl acetate to give N
-{5-Bromo-6- [2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl} -4-tert-butylbenzenesulfonamide 1
35 mg are obtained. The physical property values are the same as in Reference Example 5 (4).
【０２７６】参考例１８ （１）（４−メチルフェニル）マロン酸ジエチル９．４
５ｇ及びブチルアミジン塩酸塩５．００ｇのメタノール
２５ｍｌ溶液に、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド
１９．６７ｇを加え、室温で終夜かくはんする。反応
後、溶液を半分に濃縮し、水で希釈後、１０％塩酸で酸
性とする。析出晶をろ過、洗浄、乾燥して５−（４−メ
チルフェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルピリミジン５．１７ｇを結晶性粉末として得る。Reference Example 18 (1) Diethyl (4-methylphenyl) malonate 9.4
To a solution of 5 g and 5.00 g of butylamidine hydrochloride in 25 ml of methanol, 19.67 g of 28% sodium methoxide is added under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. After the reaction, the solution is concentrated in half, diluted with water, and acidified with 10% hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered, washed and dried to obtain 5.17 g of 5- (4-methylphenyl) -4,6-dihydroxy-2-n-propylpyrimidine as a crystalline powder.
【０２７７】ｍ．ｐ． ＞３００℃ （２）本品５．１４ｇ、ジエチルフェニルアミン５ｍｌ
及びオキシ塩化リン２０ｍｌの混合物を２時間加熱還流
し、反応後オキシ塩化リンを留去し、水３００ｍｌにゆ
っくり注加する。混合物を室温で２０分間かくはんし、
エーテル抽出する。洗浄、乾燥後、活性炭で処理し、溶
媒を留去して５−（４−メチルフェニル）−４，６−ジ
クロロ−２−ｎ−プロピルピリミジン５．９１ｇを結晶
として得る。M. p. > 300 ° C (2) 5.14g of this product, 5ml of diethylphenylamine
A mixture of and 20 ml of phosphorus oxychloride is heated under reflux for 2 hours, phosphorus oxychloride is distilled off after the reaction, and the mixture is slowly added to 300 ml of water. Stir the mixture at room temperature for 20 minutes,
Extract with ether. After washing, drying and treating with activated carbon, the solvent is distilled off to obtain 5.91 g of 5- (4-methylphenyl) -4,6-dichloro-2-n-propylpyrimidine as crystals.
【０２７８】ｍ．ｐ． ９１〜９３℃ （３）本品２．１０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍｌ
懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミ
ド１．９１ｇ及び炭酸カリウム４．１３ｇを加え、８０
℃で９時間かくはんする。冷却後、反応混合物を氷冷し
た塩酸に加え、酢酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後溶媒
を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製
後、さらにｎ−ヘキサンで結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）
−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド３．０．ｇを粉末として得る。M. p. 91-93 ° C (3) 2.10 g of this product, 25 ml of dimethyl sulfoxide
To the suspension was added 1.91 g of 4-tert-butylbenzenesulfonamide and 4.13 g of potassium carbonate, and 80
Stir at 9 ° C for 9 hours. After cooling, the reaction mixture is added to ice-cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After washing and drying, the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 50: 1), and further crystallized with n-hexane to give 4-tert-butyl-N- [6 -Chloro-5- (4-methylphenyl)
-2-n-propylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 3.0. g as a powder.
【０２７９】ｍ．ｐ． １３８〜１３９℃ （４）本品２．９４ｇのエチレングリコール５０ｍｌ溶
液に室温でナトリウム０．７４ｇを少しずつ加え、１３
５℃で１８時間かくはんする。冷却後、反応混合物を冷
却下に希塩酸で希釈し、酢酸エチル抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝５０：１）で精製して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチル
フェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド２．２１ｇを結晶性粉末として
得る。M. p. 138-139 ° C (4) To a solution of 2.94 g of this product in 50 ml of ethylene glycol, 0.74 g of sodium was added little by little at room temperature.
Stir at 5 ° C. for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with dilute hydrochloric acid under cooling and extracted with ethyl acetate. After the extract was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 50: 1) to give 4-tert-butyl-N-.
[6- (2-hydroxyethoxy) -5- (4-methylphenyl) -2-n-propylpyrimidin-4-yl]
2.21 g of benzenesulfonamide are obtained as a crystalline powder.
【０２８０】ｍ．ｐ． １３３〜１３４℃ 参考例１９ （４−メチルフェニル）マロン酸ジエチルとイソブチル
アミジン塩酸塩とを参考例１８と同様に処理して、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（４−メチルフェニル）−２−ｉ−プロピル
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得
る。M. p. 133-134 ° C. Reference Example 19 Diethyl (4-methylphenyl) malonate and isobutylamidine hydrochloride were treated in the same manner as in Reference Example 18 to give 4-
tert-Butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (4-methylphenyl) -2-i-propylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained.
【０２８１】ｍ．ｐ． １４３〜１４４℃ 参考例２０ （１）チオフェン１．６９ｇの無水テトラヒドロフラン
２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下０℃にて１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１１．４ｍｌを３０
分間かけて滴下する。この混合物に５−（４−メチルフ
ェニル）−４，６−ジクロロピリミジン４．０ｇの無水
テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−６０℃にてゆっくり
と滴下し、０℃まで昇温し、１．５時間かくはんする。
反応後、酢酸１．５ｇ及び水０．２５ｇを加え、さらに
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン５．７０ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加
え、０℃にて１時間かくはんする。これを炭末処理後、
酢酸エチル及びクエン酸水溶液の混液で抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製して５−（４−メチルフェニル）−４，
６−ジクロロ−２−（２−チエニル）ピリミジン２．６
４ｇを粉末として得る。M. p. 143 to 144 ° C. Reference Example 20 (1) To a solution of 1.69 g of thiophene in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, was added 1.6 Mn-at 0 ° C. under an argon stream.
Butyllithium-n-hexane solution 11.4 ml 30
Drip over a period of minutes. A solution of 4.0 g of 5- (4-methylphenyl) -4,6-dichloropyrimidine in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise to this mixture at -60 ° C, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 1.5 hours. .
After the reaction, acetic acid (1.5 g) and water (0.25 g) were added, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (5.70 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. To do. After treating this with charcoal powder,
Extraction with a mixture of ethyl acetate and aqueous citric acid, washing,
After drying, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5).
0: 1) and purified by 5- (4-methylphenyl) -4,
6-dichloro-2- (2-thienyl) pyrimidine 2.6
4 g are obtained as a powder.
【０２８２】ｍ．ｐ． １１９．５〜１２０℃ （２）本品２．６４ｇを参考例１８−（３）と同様に処
理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−
（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）ピリミ
ジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド３．３８ｇを
粉末として得る。M. p. 119.5-120 ° C. (2) This product (2.64 g) was treated in the same manner as in Reference Example 18- (3) to give 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5-.
3.38 g of (4-methylphenyl) -2- (2-thienyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as a powder.
【０２８３】ｍ．ｐ． ＞３００℃ （３）本品３．３８ｇを参考例１８−（４）と同様に処
理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−（４−メチルフェニル）−２−
（２−チエニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド２．１１ｇを粉末として得る。M. p. > 300 ° C. (3) 3.38 g of this product was treated in the same manner as in Reference Example 18- (4) to give 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (4-methylphenyl). ) -2-
2.11 g of (2-thienyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide are obtained as a powder.
【０２８４】ｍ．ｐ． ＞３００℃ 参考例２１ ５−（４−メチルフェニル）−４，６−ジクロロピリミ
ジンのエーテル溶液を−３０℃に冷却し、１．８Ｍフェ
ニルリチウム−シクロヘキサン溶液を滴下する。反応混
合物を参考例２０−（１）と同様に処理して５−（４−
メチルフェニル）−４，６−ジクロロ−２−フェニルピ
リミジンを結晶性粉末として得る。M. p. > 300 ° C. Reference Example 21 An ether solution of 5- (4-methylphenyl) -4,6-dichloropyrimidine is cooled to −30 ° C., and 1.8 M phenyllithium-cyclohexane solution is added dropwise. The reaction mixture was treated in the same manner as in Reference Example 20- (1) to give 5- (4-
Methylphenyl) -4,6-dichloro-2-phenylpyrimidine is obtained as a crystalline powder.
【０２８５】ｍ．ｐ． １６５〜１６６．５℃ （２）本品を参考例１８−（３）と同様に処理して４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（４−メチ
ルフェニル）−２−フェニルピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを粉末として得る。M. p. 165 to 166.5 ° C (2) This product was treated in the same manner as in Reference Example 18- (3), and 4-
tert-Butyl-N- [6-chloro-5- (4-methylphenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained as a powder.
【０２８６】ｍ．ｐ． ２４９〜２５０℃ （３）本品を参考例１８−（４）と同様に処理して４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（４−メチルフェニル）−２−フェニルピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを結晶とし
て得る。M. p. 249 to 250 ° C. (3) Treat this product in the same manner as in Reference Example 18- (4), and then 4-
tert-Butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (4-methylphenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained as crystals.
【０２８７】ｍ．ｐ． １９７．５〜１９８．５℃ 参考例２２ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと２−フリルトリブ
チルスズとを実施例１９０と同様に処理して２−クロロ
−５−（２−フリル）ピリミジンを得る。M. p. 197.5 to 198.5 ° C Reference Example 22 2-Chloro-5-bromopyrimidine and 2-furyltributyltin are treated in the same manner as in Example 190 to give 2-chloro-5- (2-furyl) pyrimidine.
【０２８８】ｍ．ｐ． １３４．５〜１３６℃ 参考例２３ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと２−チエニルトリ
ブチルスズとを実施例１９０と同様に処理して２−クロ
ロ−５−（２−チエニル）ピリミジンを得る。M. p. 134.5-136 ° C Reference Example 23 2-Chloro-5-bromopyrimidine and 2-thienyltributyltin were treated in the same manner as in Example 190 to give 2-chloro-5- (2-thienyl) pyrimidine.
【０２８９】ｍ．ｐ． １２４．５〜１２５．５℃ 参考例２４ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと３−チエニルトリ
ブチルスズとを実施例１９０と同様に処理して２−クロ
ロ−５−（３−チエニル）ピリミジンを得る。M. p. 124.5-125.5 ° C Reference Example 24 2-Chloro-5-bromopyrimidine and 3-thienyltributyltin are treated in the same manner as in Example 190 to give 2-chloro-5- (3-thienyl) pyrimidine.
【０２９０】ｍ．ｐ． １５４〜１５７℃ 参考例２５ ２−クロロ−５−メトキシピリミジン１．９ｇの塩化メ
チレン３０ｍｌ溶液にドライアイス−アセトン浴下、ト
リブロモホウ素４．９７ｍｌを１５分間かけて滴下し、
滴下終了後、室温にて２２時間攪拌した。反応混合物に
ドライアイス−アセトン浴下、メタノール３０ｍｌを滴
下し、反応混合物を減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨを５とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた結晶をｎ−
ヘキサンで洗浄し、２−クロロ−５−ヒドロキシピリミ
ジン１．４７ｇを無色結晶として得る。M. p. 154-157 ° C. Reference Example 25 To a solution of 1.9 g of 2-chloro-5-methoxypyrimidine in 30 ml of methylene chloride, 4.97 ml of tribromoboron was added dropwise over 15 minutes in a dry ice-acetone bath,
After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. To the reaction mixture, 30 ml of methanol was added dropwise under a dry ice-acetone bath, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 5 with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals.
It is washed with hexane to obtain 1.47 g of 2-chloro-5-hydroxypyrimidine as colorless crystals.
【０２９１】ｍ．ｐ． １９４〜１９５℃ 参考例２６ （１）３−ヒドロキシメチルチオフェン及びチオニルク
ロリドを塩化メチレン中、氷冷下で３０分間攪拌する。
反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して、３−クロロメチル
チオフェン１．６１ｇを得る。M. p. 194 to 195 ° C Reference Example 26 (1) 3-Hydroxymethylthiophene and thionyl chloride are stirred in methylene chloride under ice cooling for 30 minutes.
Water is added to the reaction solution and extracted with chloroform. The extract is washed and dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.61 g of 3-chloromethylthiophene.
【０２９２】（２）本品６１０ｍｇ、２−クロロ−５−
ヒドロキシピリミジン２００ｍｇ、炭酸カリウム６３５
ｍｇ及びジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を５０℃
で１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下濃縮す
る。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜２０：３）
で精製後、溶媒を留去して、２−クロロ−５−（３−チ
エニルメトキシ）ピリミジン３４５ｍｇを無色針状晶と
して得る。(2) 610 mg of this product, 2-chloro-5-
Hydroxypyrimidine 200 mg, potassium carbonate 635
mg and dimethylformamide 3 ml at 50 ° C.
Stir for 1 hour. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing and drying the extract, the solvent is concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 20: 1 to 20: 3).
After purification with, the solvent is distilled off to obtain 345 mg of 2-chloro-5- (3-thienylmethoxy) pyrimidine as colorless needle crystals.
【０２９３】ｍ．ｐ． ７３〜７６℃ 参考例２７−３２ 対応化合物を参考例２６と同様に処理して下記第３０表
記載化合物を得る。M. p. 73 to 76 ° C. Reference Examples 27-32 The corresponding compounds are treated in the same manner as in Reference Example 26 to obtain the compounds shown in Table 30 below.
【０２９４】[0294]
【表３０】 [Table 30]
【０２９５】[0295]
【発明の効果】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩は、優れたエンドセリン拮抗作用を有
することから、エンドセリン活性に関連する疾患、例え
ば、高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧症、レイノー
病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患（クローン
病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭窄、臓器移
植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈硬化症、心
不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロスポリン誘発
腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内症、片頭痛、
脳血管攣縮及び脳梗塞等の予防又は治療薬として有用で
ある。また本発明の目的物は、毒性も低く、医薬化合物
として使用する場合、高い安全性を有する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent endothelin antagonism, and therefore, diseases associated with endothelin activity such as hypertension and pulmonary hypertension. , Renal hypertension, Raynaud's disease, bronchial asthma, gastric ulcer, inflammatory bowel disease (Crohn's disease), shock, carcinogenesis, restenosis after angioplasty, organ dysfunction after organ transplantation, diabetes, thrombosis, arteriosclerosis , Heart failure, acute renal failure, glomerulonephritis, cyclosporine-induced nephrotoxicity, myocardial infarction, angina, arrhythmia, glaucoma, migraine,
It is useful as a preventive or therapeutic drug for cerebral vasospasm and cerebral infarction. In addition, the object of the present invention has low toxicity and has high safety when used as a pharmaceutical compound.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＢ ＡＣＦ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２３３ ２３５ ２３７ ２３９ 405/12 ２３９ 405/14 ２３９ 409/12 ２３９ 409/14 ２３９ 417/12 ２３９ 417/14 ２３９ (72)発明者 河野 理夏子 埼玉県大宮市桜木町４丁目180番地１ 藤 和シティコープ大宮桜木町401─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/505 ACB ACF ACL ACV AED C07D 401/12 239 401/14 239 403/12 233 235 237 239 405/12 239 405/14 239 409/12 239 409/14 239 417/12 239 417/14 239 (72) Inventor Rinako Kono 4-180 Sakuragi-cho, Omiya-shi, Saitama 1 Fujiwa Citycorp Omiya-Sakuragi-cho 401
Claims (11)
非置換ベンゼン環、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ
−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −もしくは−ＣＨ2 −で示され
る基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示される
基、Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケニレン
基、Ｚは単結合手又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示さ
れる基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基も
しくはアリール基、Ｒ1 は水素原子、トリフルオロメチ
ル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、置換
もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低
級アルケニル基、置換もしくは非置換低級アルキニル
基、置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置換もし
くは非置換低級アルコキシ基、芳香族複素環式基、置換
もしくは非置換脂肪族複素環式基又はアリール基を表
す。但し、Ｚが単結合手である場合、Ｒがアリール基の
ものを除く。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
体又はその薬理的に許容し得る塩。1. A compound represented by the general formula [I]: (However, ring A and ring B are the same or different and are substituted or unsubstituted benzene rings, and Q is a single bond or a formula —O—, —S
A group represented by —, —SO—, —SO 2 — or —CH 2 —, Y represents a group represented by the formula —O—, —S— or —NH—, Alk represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z Is a single bond or a group represented by the formula —O— or —NH—, R is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group, R 1 is a hydrogen atom, trifluoromethyl group, mono- or di- -Lower alkylamino group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkenyl group, substituted or unsubstituted lower alkynyl group, substituted or unsubstituted lower alkylthio group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, aromatic heterocycle Represents a formula group, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or an aryl group. However, when Z is a single bond, R is not an aryl group. ) A benzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アル
ケニル基；低級アルキニル基；低級アルキルチオ基；シ
クロアルキル基；トリフルオロメチル基；カルボキシル
基；シアノ基；テトラゾリル基；ホルミル基；カルバモ
イル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ
カルボニル−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル−低
級アルケニル基；ジ−低級アルコキシ基置換低級アルキ
ル基；ヒドロキシ基置換低級アルキル基；カルボキシル
基置換低級アルキル基；カルボキシル基置換低級アルケ
ニル基；カルボキシル基置換低級アルコキシ基；ブロモ
ピリミジニルオキシ低級アルキル基；低級アルキレンジ
オキシ基；アリール低級アルコキシ基；及びアリールア
ミノカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換され
ていてもよいベンゼン環、Ｒがハロゲン原子；保護され
ていてもよいヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；アミ
ノ基；ホルミル基；カルボキシル基；カルバモイル基；
Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ基；Ｎ−ヒドロキ
シイミノメチル基；Ｎ−低級アルコキシイミノメチル
基；低級アルキル基；ヒドロキシ基置換低級アルキル
基；シクロアルキル基；低級アルコキシ−低級アルキル
基；低級アルコキシカルボニル−低級アルケニル基；ト
リフルオロメチル基；ヒドロキシ基及びアリール基置換
低級アルキル基；低級アルキルチオ基；モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基；低級アルカノイルアミノ
基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキ
シル基で置換された低級アルコキシ基；アリールオキシ
基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ−低
級アルケニル基；低級アルカノイル基；アリールカルボ
ニル基；低級アルケニルオキシ基；ヒドロキシ基置換低
級アルキニル基；トリメチルシリル基で保護されていて
もよい低級アルキニル基；シアノ低級アルコキシ基；シ
クロアルキル−低級アルコキシ基；低級アルキルスルフ
ィニル基；低級アルキルスルホニル基；アリール基；フ
ェニル低級アルキル基；芳香族複素環式基置換低級アル
キル基；芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基；フェ
ニル低級アルケニル基；フェニル低級アルコキシ基；ア
リールカルボニルアミノ基；ハロゲン原子及び低級アル
キルから選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい芳
香族複素環式基置換オキシ基；及び低級アルキル基で置
換されていてもよい芳香族複素環式基から選ばれる１〜
４個の基で置換されていてもよい、芳香族複素環式基又
はアリール基、Ｒ1 が（１）水素原子、（２）トリフル
オロメチル基、（３） モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノ基、（４）ハロゲン原子、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環式基及びアリ
ール基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、（５）低級アルケニル基、（６）カ
ルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキニル
基、（７）低級アルキルチオ基、（８）ヒドロキシ基又
はヒドロキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていて
もよい低級アルコキシ基、（９）芳香族複素環式基、
（１０）低級アルキル基で置換されていてもよい脂肪族
複素環式基又は（１１）アリール基である請求項１記載
の化合物。2. A halogen atom wherein ring A and ring B are the same or different; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyl group; a lower alkynyl group; a lower alkylthio group; a cycloalkyl group; a trifluoromethyl group; a carboxyl group; Cyano group; tetrazolyl group; formyl group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy group; lower alkoxycarbonyl-lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl-lower alkenyl Group; di-lower alkoxy group substituted lower alkyl group; hydroxy group substituted lower alkyl group; carboxyl group substituted lower alkyl group; carboxyl group substituted lower alkenyl group; carboxyl group substituted lower alkoxy group; bromopyrimidinyloxy A lower alkyl group; a lower alkylenedioxy group; an aryl lower alkoxy group; and a benzene ring which may be substituted with 1 to 3 groups selected from an arylaminocarbonyl group, R is a halogen atom; and may be protected. Hydroxy group; Nitro group; Cyano group; Amino group; Formyl group; Carboxyl group; Carbamoyl group;
N-lower alkylcarbamoyloxy group; N-hydroxyiminomethyl group; N-lower alkoxyiminomethyl group; lower alkyl group; hydroxy group-substituted lower alkyl group; cycloalkyl group; lower alkoxy-lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl-lower Alkenyl group; trifluoromethyl group; hydroxy group and aryl group-substituted lower alkyl group; lower alkylthio group; mono- or di-lower alkylamino group; lower alkanoylamino group; lower alkoxy group; optionally protected carboxyl group Substituted lower alkoxy group; aryloxy group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxy-lower alkenyl group; lower alkanoyl group; arylcarbonyl group; lower alkenyloxy group; hydroxy group-substituted lower alkynyl group; trimeme Lower alkynyl group optionally protected by a rusilyl group; cyano lower alkoxy group; cycloalkyl-lower alkoxy group; lower alkylsulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; aryl group; phenyl lower alkyl group; aromatic heterocyclic group substitution Lower alkyl group; aromatic heterocyclic group-substituted lower alkoxy group; phenyl lower alkenyl group; phenyl lower alkoxy group; arylcarbonylamino group; optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen atom and lower alkyl 1 to 1 selected from an aromatic heterocyclic group-substituted oxy group; and an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group
Aromatic heterocyclic group or aryl group which may be substituted with 4 groups, R 1 is (1) hydrogen atom, (2) trifluoromethyl group, (3) mono- or di-lower alkylamino Group, (4) halogen atom, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from aromatic heterocyclic group and aryl group, (5) lower alkenyl Group, (6) a lower alkynyl group optionally substituted with a carboxyl group, (7) a lower alkylthio group, (8) a lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxy group or a hydroxy group-substituted lower alkoxy group, (9 ) Aromatic heterocyclic group,
The compound according to claim 1, which is (10) an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group or (11) an aryl group.
及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単
環もしくは二環式芳香族複素環式基である請求項２記載
の化合物。3. The aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 different ring atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. The described compound.
ゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソ
オキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、
ピラゾリル基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル
基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピ
ラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノリ
ル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチア
ゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイミダゾリ
ル基であり、脂肪族複素環式基がピペラジニル基、ピロ
リジニル基、ピペリジル基、ホモピペリジル基、チオモ
ルホリニル基又はモルホリニル基であり、アリール基並
びにアリールカルボニルアミノ基、アリールアミノカル
ボニル基、アリールオキシ基及びアリールカルボニル基
におけるアリール部分がフェニル基、低級アルコキシフ
ェニル基又はナフチル基である請求項２記載の化合物。4. The aromatic heterocyclic group is a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group, an oxazolyl group, an oxazolinyl group,
Pyrazolyl group, quinazolinyl group, thienopyrimidinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group or benzimidazolyl group , An aliphatic heterocyclic group is a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a homopiperidyl group, a thiomorpholinyl group or a morpholinyl group, and an aryl group and an arylcarbonylamino group, an arylaminocarbonyl group, an aryloxy group and an arylcarbonyl group The compound according to claim 2, wherein the aryl moiety is a phenyl group, a lower alkoxyphenyl group or a naphthyl group.
アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル基；ヒドロキシル基置換低級アルキル基；及び低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されているベンゼン環、環Ｂがトリフルオロメチ
ル基；ホルミル基；低級アルキル基；１又は２の低級ア
ルコキシ基；低級アルキレンジオキシ基；ヒドロキシ低
級アルキル基；及び低級アルコキシカルボニル基から選
ばれる基で置換されているベンゼン環、Ｑが単結合手又
は式−Ｏ−もしくは−Ｓ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−
で示される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ
−で示される基、Ｒがアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原
子及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換
されていてもよいフェニル基；アミノ基、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基及び低級アルカノイルアミノ基から
選ばれる基で置換されていてもよいピリジル基；ハロゲ
ン原子、ホルミル基、チエニル基、フリル基、ピリジル
基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルキニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル基、
低級アルキルスルホニル基、シアノ低級アルコキシ基、
チアゾリル基、低級アルキル基置換チエニル基、低級ア
ルキル基置換ピロリル基、フェニル基及び低級アルコキ
シフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピ
リミジニル基；又はベンゾチアゾリル基、Ｒ1 が水素原
子、低級アルキル基、モルホリニル基、ピリジル基又は
ピリミジニル基である請求項４記載の化合物。5. A ring A is substituted with a group selected from a lower alkyl group; a lower alkoxy group of 1 or 2; a lower alkoxycarbonyl-lower alkyl group; a hydroxyl group-substituted lower alkyl group; and a lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy group. Substituted with a trifluoromethyl group; a formyl group; a lower alkyl group; a lower alkoxy group of 1 or 2; a lower alkylenedioxy group; a hydroxy lower alkyl group; and a lower alkoxycarbonyl group. Is a benzene ring, Q is a single bond or a group represented by the formula —O— or —S—, and Y is a formula —O—.
A group represented by, Alk is a lower alkylene group, and Z is a formula-O.
A group represented by-, R is a phenyl group which may be substituted with a group selected from an amino group, a nitro group, a halogen atom and a hydroxy lower alkyl group; an amino group, a nitro group, a trifluoromethyl group and a lower alkanoylamino group A pyridyl group which may be substituted with a group selected from: halogen atom, formyl group, thienyl group, furyl group, pyridyl group, lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, lower alkynyl group, lower alkenyloxy group, Lower alkoxy group, lower alkylsulfinyl group,
Lower alkylsulfonyl group, cyano lower alkoxy group,
Thiazolyl group, lower alkyl group-substituted thienyl group, lower alkyl group-substituted pyrrolyl group, pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from phenyl group and lower alkoxyphenyl group; or benzothiazolyl group, R 1 is hydrogen atom, lower alkyl The compound according to claim 4, which is a group, a morpholinyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
ベンゼン環、環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているベン
ゼン環、Ｒがハロゲン原子、チエニル基、フリル基及び
低級アルキルチオ基から選ばれる基で置換されているピ
リミジニル基、Ｒ1 が水素原子又はピリミジニル基であ
る請求項５記載の化合物。6. A benzene ring in which ring A is substituted with a lower alkyl group, a ring benzene ring in which ring B is substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and R is a halogen atom, thienyl. The compound according to claim 5, wherein the pyrimidinyl group substituted with a group selected from a group, a furyl group and a lower alkylthio group, and R 1 is a hydrogen atom or a pyrimidinyl group.
−メチルフェニル）−６−｛２−（５−（３−チエニ
ル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−（２−フリル）ピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−（２−チエニルピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−クロロピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メトキシフェ
ニル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−ヨードピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−クロロフェニ
ル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミドもしくは４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−メトキシフェニルチオ）−６−｛２−（５
−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−２
−（２−ピリミジル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド、又はそれらの薬理的に許容しうる塩。7. 4-tert-butyl-N- [5- (4
-Methylphenyl) -6- {2- (5- (3-thienyl) pyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4- Methylphenyl) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6. -{2- (5- (2-furyl) pyrimidine-2
-Yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5- (2-thienylpyrimidine-2
-Yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} Pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5-bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -2- (2 -Pyrimidyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5-chloropyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine- 4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methoxyphenyl) -6- {2- (5-methylthio) Pyrimidine-2-
Iloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- {2- (5- (2-thienyl) pyrimidin-2-yloxy] ) Ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-methylphenyl) -6- {2- (5-iodopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidine- 4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (4-chlorophenyl) -6- {2- (5-methylthiopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} pyrimidin-4-yl] benzenesulfone Amide or 4-tert-butyl-N-
[5- (2-methoxyphenylthio) -6- {2- (5
-Bromopyrimidin-2-yloxy) ethoxy} -2
-(2-Pyrimidyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
非置換ベンゼン環、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ
−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −もしくは−ＣＨ2 −で示され
る基、Ｒ1 は水素原子、トリフルオロメチル基、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ基、置換もしくは非置
換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル
基、置換もしくは非置換低級アルキニル基、置換もしく
は非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは非置換低級
アルコキシ基、芳香族複素環式基、置換もしくは非置換
脂肪族複素環式基又はアリール基、Ｘ1 は反応性残基を
表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示される
基、Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケニレン
基、Ｚは単結合手又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示さ
れる基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基も
しくはアリール基を表す。但し、Ｚが単結合手である場
合、Ｒがアリール基のものを除く。）で示される化合物
又はその塩とを反応させ、要すれば生成物をその薬理的
に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
得る塩の製法。8. A compound represented by the general formula [II]: (However, ring A and ring B are the same or different and are substituted or unsubstituted benzene rings, and Q is a single bond or a formula —O—, —S
A group represented by —, —SO—, —SO 2 — or —CH 2 —, R 1 represents a hydrogen atom, trifluoromethyl group, mono-
Or, di-lower alkylamino group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkenyl group, substituted or unsubstituted lower alkynyl group, substituted or unsubstituted lower alkylthio group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or aryl group, X 1 represents a reactive residue. ) And a compound represented by the general formula [III]: (However, Y is a group represented by the formula -O-, -S- or -NH-, Alk is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z is a single bond or a group represented by the formula -O- or -NH-. , R represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or an aryl group, provided that when Z is a single bond, R is not an aryl group.) Or a salt thereof. The reaction is carried out, and if necessary, the product is converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof. (However, the symbols have the same meanings as described above.) A process for producing a benzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −も
しくは−ＣＨ2 −で示される基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−
又は−ＮＨ−で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基
又は低級アルケニレン基、Ｚは単結合手又は式−Ｏ−も
しくは−ＮＨ−で示される基、Ｒは置換もしくは非置換
の芳香族複素環式基もしくはアリール基、Ｒ1 は水素原
子、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基、置換もしくは非置換低級アルキル基、
置換もしくは非置換低級アルケニル基、置換もしくは非
置換低級アルキニル基、置換もしくは非置換低級アルキ
ルチオ基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、芳香
族複素環式基、置換もしくは非置換脂肪族複素環式基又
はアリール基を表す。但し、Ｚが単結合手である場合、
Ｒがアリール基のものを除く。）で示される化合物又は
その塩と一般式〔Ｖ〕 【化６】 （但し、環Ａは同一又は異なって置換もしくは非置換ベ
ンゼン環、Ｘ2 は反応性残基を表す。）で示される化合
物を反応させ、要すれば生成物をその薬理的に許容し得
る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
得る塩の製法。9. A compound represented by the general formula [IV]: (However, ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, Q is a single bond or a group represented by the formula —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —CH 2 —, and Y is a formula — O-, -S-
Or a group represented by -NH-, Alk is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z is a single bond or a group represented by the formula -O- or -NH-, and R is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. A group or an aryl group, R 1 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a mono- or di-lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group,
A substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, an aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or Represents an aryl group. However, when Z is a single bond,
Excluding those in which R is an aryl group. ) Or a salt thereof and a compound of the general formula [V] (Wherein ring A is the same or different and is a substituted or unsubstituted benzene ring, and X 2 is a reactive residue.), And the product is, if necessary, a pharmacologically acceptable salt thereof. The general formula [I] is characterized by (However, the symbols have the same meanings as described above.) A process for producing a benzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
非置換ベンゼン環、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ
−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −もしくは−ＣＨ2 −で示され
る基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示される
基、Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケニレン
基、Ｒ1 は水素原子、トリフルオロメチル基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ基、置換もしくは非置換
低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル
基、置換もしくは非置換低級アルキニル基、置換もしく
は非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは非置換低級
アルコキシ基、芳香族複素環式基、置換もしくは非置換
脂肪族複素環式基又はアリール基、Ｚ1 は式−Ｏ−もし
くは−ＮＨ−で示される基を表す。）で示される化合物
又はその塩と一般式〔ＶＩＩ〕 【化９】 （但し、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基も
しくはアリール基、Ｘ3は反応性残基を表す。）で示さ
れる化合物を反応させ、要すれば生成物をその薬理的に
許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ａ〕 【化１０】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
得る塩の製法。10. A compound represented by the general formula [VI]: (However, ring A and ring B are the same or different and are substituted or unsubstituted benzene rings, and Q is a single bond or a formula —O—, —S
A group represented by —, —SO—, —SO 2 — or —CH 2 —, Y represents a group represented by the formula —O—, —S— or —NH—, Alk represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group, R 1 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a mono- or di-lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group A group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, an aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or an aryl group, and Z 1 represents a group represented by the formula —O— or —NH—. ) Or a salt thereof and a compound of the general formula [VII] (Wherein R is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group, X 3 is a reactive residue), and the product is pharmacologically acceptable if necessary. A compound of the general formula [Ia] (However, the symbols have the same meanings as described above.) A process for producing a benzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示される基、Ａｌｋは低
級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚは単結合手
又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示される基、Ｒは置換
もしくは非置換の芳香族複素環式基もしくはアリール
基、Ｒ1 は水素原子、トリフルオロメチル基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ基、置換もしくは非置換
低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル
基、置換もしくは非置換低級アルキニル基、置換もしく
は非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは非置換低級
アルコキシ基、芳香族複素環式基、置換もしくは非置換
脂肪族複素環式基又はアリール基、Ｘ4 は反応性残基を
表す。但し、Ｚが単結合手である場合、Ｒがアリール基
のものを除く。）で示される化合物又はその塩と一般式
〔ＩＸ〕 【化１２】 （但し、環Ｂは置換もしくは非置換ベンゼン環を表し、
Ｗは低級アルキル基を表す。）で示される化合物を反応
させ、要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とす
ることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化１３】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゼンスルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し
得る塩の製法。11. A compound represented by the general formula [VIII]: (However, ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring, Y is a group represented by the formula -O-, -S- or -NH-, Alk is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z is a single bond or a formula- A group represented by O— or —NH—, R is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aryl group, R 1 is a hydrogen atom, trifluoromethyl group, mono- or di-lower alkylamino group, substituted Or an unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, an aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted Aliphatic heterocyclic group or aryl group, X 4 represents a reactive residue, provided that when Z is a single bond, R is not an aryl group.) Or a salt thereof and a compound of the general formula [IX] (However, ring B represents a substituted or unsubstituted benzene ring,
W represents a lower alkyl group. ) Is reacted with the compound represented by the formula (1) to form a pharmaceutically acceptable salt thereof, if necessary. (However, the symbols have the same meanings as described above.) A process for producing a benzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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|---|---|---|---|
| JP6312280A JP2790065B2 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-16 | Benzenesulfonamide derivatives and their production |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899961A true JPH0899961A (en) | 1996-04-16 |
| JP2790065B2 JP2790065B2 (en) | 1998-08-27 |
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ID=27472311
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999049866A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preventives/remedies for urinary disorder |
| JP2004509874A (en) * | 2000-09-25 | 2004-04-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | New arylalkane-sulfonamides |
| JP4832706B2 (en) * | 2000-07-21 | 2011-12-07 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | Novel arylethene-sulfonamides |
-
1994
- 1994-12-16 JP JP6312280A patent/JP2790065B2/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999049866A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preventives/remedies for urinary disorder |
| JP4832706B2 (en) * | 2000-07-21 | 2011-12-07 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | Novel arylethene-sulfonamides |
| JP2004509874A (en) * | 2000-09-25 | 2004-04-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | New arylalkane-sulfonamides |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2790065B2 (en) | 1998-08-27 |
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