JP2000063354A - Pyrrole derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new pyrrole derivative exhibiting excellent endothelin converting enzyme inhibitory activity, therefore useful as a therapeutic or preventive agent for various diseases due to endothelin. SOLUTION: This new pyrrole derivative is a compound shown by formula I [ ring A is a 5 to 7-membered cyclic unsaturated hydrocarbon or heterocyclic ring; R1 is H, an alkyl, alkenyl, alkynyl or the like; R2 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or the like; R3 is a halogen, cyano, nitro or the like; X is R50 (R50 is an alkyl, alkenyl, alkynyl or the like), a halogen, cyano, OH, amino or the like] or a pharmaceutically acceptable acid or alkali addition salt thereof, e.g. 1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-6,7-dihydro-(4H)-indol-5-one. The compound of formula I (wherein X is R50) is obtained by reaction between a compound of formula II (W is an eliminable group readily substitutable by nucleophilic attack; M is a univalent or bivalent metal) and 1-30 equivalents of a compound of the formula R50-M.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はピロール誘導体また
はその薬理学的に許容される塩からなるエンドセリン変
換酵素阻害剤、およびこのエンドセリン変換酵素阻害剤
を有効成分とする循環器系疾患などの各種疾患の治療
薬、および予防薬に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an endothelin-converting enzyme inhibitor consisting of a pyrrole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and various diseases such as cardiovascular diseases containing the endothelin-converting enzyme inhibitor as an active ingredient. The therapeutic and prophylactic drugs for.

【0002】[0002]

【従来の技術】エンドセリン（以下、ＥＴと略す）は血
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,332,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。Endothelin (hereinafter abbreviated as ET) is a powerful vasoconstrictor peptide consisting of 21 amino acid residues isolated from the culture supernatant of vascular endothelial cells (Yanagisawa).
Et al., Nature, 332, 411-415, 1988). It is considered that ET has a strong vasoconstrictor action and cell proliferation action in vivo, is produced in various organs such as blood vessels, and plays a physiologically important role. Further, ET is considered to be involved in the establishment of diseases such as hypertension, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, myocardial infarction, arteriosclerosis, renal failure, heart failure, and asthma due to its action. Further, it is known that the ET concentration is significantly higher in the blood of Raynaud's patients, Buerger's disease patients, Takayasu's disease patients, Kawasaki disease patients, renal disorder patients at the time of cisplatin administration, etc., as compared to normal people.

【0003】ＥＴはその生合成において、活性の低い前駆体
であるビッグエンドセリン；（以下、big ＥＴと略す）
から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵素（ＥＣＥと
略す）により生成される。従って、ＥＣＥを阻害しＥＴ
の生合成を抑えることは上記の各種疾患の治療および予
防に有効であると考えられる。これまでにＥＣＥを阻害
する化合物としてはストレプトマイセス・タナシエンシ
ス等の放線菌によって生産されるホスホラミドンが知ら
れていた。[0003] ET is a precursor of big endothelin having a low activity in its biosynthesis; (hereinafter, abbreviated as big ET)
Is produced by ET converting enzyme (abbreviated as ECE) which is a specific protease. Therefore, it inhibits ECE and ET
It is considered that suppressing the biosynthesis of Escherichia coli is effective in treating and preventing the above-mentioned various diseases. So far, phosphoramidon produced by actinomycetes such as Streptomyces tanaciensis has been known as a compound that inhibits ECE.

【0004】Arch. Pharm. (weinheim) (1991), 324, 767
には、ピロール誘導体が記載されているが、そのエンド
セリン変換酵素阻害剤としての作用は全く不明であっ
た。[0004] Arch. Pharm. (Weinheim) (1991), 324 , 767
Describes a pyrrole derivative, but its action as an endothelin converting enzyme inhibitor was completely unknown.

【0005】[0005]

【発明が解決しようとする課題】上記理由から、ＥＣＥ
を阻害する物質の開発が求められるところであり、そし
てこのＥＣＥを阻害する物質の開発によって、ＥＴに起
因する、または起因すると考えられる各種疾患、例えば
高血圧症、動脈硬化、心血管系疾患（例えば、心筋梗
塞、狭心症、心不全、不整脈等）、脳血管系疾患（クモ
膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞等）、腎疾患（慢性
あるいは急性腎不全等）、肺高血圧、気管支喘息、バー
ジャー病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症、
エンドトキシンショック、敗血症、潰瘍などの治療薬お
よび予防薬の開発の可能性が開かれることになる。すな
わち、本発明は、ＥＣＥを阻害する物質と、このＥＣＥ
の阻害作用に基づいた上記各種疾患の治療剤および予防
剤を提供するものである。For the above reasons, the ECE
There is a need for the development of a substance that inhibits, and the development of a substance that inhibits this ECE causes various diseases caused by ET, or considered to be caused, such as hypertension, arteriosclerosis, cardiovascular disease (for example, Myocardial infarction, angina, heart failure, arrhythmia, etc., cerebrovascular disease (cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, etc.), renal disease (chronic or acute renal failure, etc.), pulmonary hypertension, bronchial asthma , Complications of Buerger's disease, Takayasu's arteritis, Raynaud's disease, diabetes,
It will open up the possibility of developing therapeutic and prophylactic agents for endotoxin shock, sepsis, ulcers, etc. That is, the present invention relates to a substance that inhibits ECE,
The present invention provides a therapeutic agent and a preventive agent for the above-mentioned various diseases, which are based on the inhibitory action of the above.

【0006】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＥＴ変換
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
で示される化合物が格段に優れた阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、［１］一般式（１）As a result of intensive studies on the ET converting enzyme inhibitor, the present inventors have found that the compound represented by the following general formula has a remarkably excellent inhibitory activity, and Has been completed. That is, the present invention provides [1] general formula (1)

【0007】[0007]

【化１８】 ［式中、 環Ａは、５、６もしくは７員の不飽和炭化水
素環または不飽和複素環を表す。これらの不飽和環は、
その環内に、ピロール環と共有する二重結合を有する
が、更に１個または２個の二重結合を有していてもよ
い。環Ａが不飽和複素環である場合、当該複素環を構成
する複素原子は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中
から選ばれる。また、これらの不飽和環を構成する炭素
原子のいずれか１個は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−
または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ⁴）−であってよい。[Chemical 18] [In the formula, Ring A represents a 5-, 6-, or 7-membered unsaturated hydrocarbon ring or unsaturated heterocycle. These unsaturated rings are
It has a double bond shared with the pyrrole ring in the ring, but may further have one or two double bonds. When the ring A is an unsaturated heterocycle, the heteroatoms constituting the heterocycle are selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom. Further, any one of the carbon atoms constituting these unsaturated rings is -C (= O)-, -C (= S)-.
Or ^{-C (= N-R 4)} - may be.

【0008】Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ同一または異なってい
てもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シ
クロアルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリ
ールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、
置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
アルキル基を表すか、または式（ａ）R ¹ and R ⁴ may be the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkylalkyl group, Cycloalkenylalkyl group, aralkyl group, heteroarylalkyl group, substituted alkyl group, substituted alkenyl group,
A substituted alkynyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted cycloalkenyl group, a substituted aryl group, a substituted heterocyclic group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aralkyl group or a substituted heteroarylalkyl group, or a formula (A)

【0009】[0009]

【化１９】 を表す。[Chemical 19] Represents

【0010】Ｒ²はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
ルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールア
ルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換ア
ルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロ
アルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアル
キル基を表すか、または前記式（ａ）を表す。R ² is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group, a substituted alkyl group. Group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted aryl group, substituted heterocyclic group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aralkyl group or substituted heteroarylalkyl group Or represents the formula (a).

【0011】Ｒ³はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−
Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｃ
（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−
Ｏ−Ｒ⁵、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ
⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、または−
Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶を表す。R ³ is a halogen atom, a cyano group, a nitro group,
^{R 5, -OR 5, -SR 5} , -N (R 5) R 6, -C (O)
^{-R 5, -C (S) -R} 5, -C (O) -O-R 5, -C
^{(O) -S-R 5,} -C (S) -S-R 5, -C (S) -
^{O-R 5, -O-C} (O) -R 50, -O-C (S) -R
^{50, -S-C (O)} -R 50, -S-C (S) -R 50, -
^{C (O) -N (R 5} ) R 6, -C (S) -N (R 5) R 6,
^{-S (O) -R 50, -SO} 2 -N (R 5) R 6 or -
It represents N (R ⁵ ) -C (O) -R ⁶ .

【0012】Ｘはなくてもよいが、１個または複数個あって
もよく環Ａの構成原子に結合している水素原子と置き換
わる基である。Ｘが環Ａの構成窒素原子に結合する場合
は、Ｘは−Ｒ⁵⁰を表し、環Ａの構成炭素原子に結合する
場合は、Ｘは各々同一または異なってハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、−Ｒ⁵⁰、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−
Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ⁵⁰、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−
Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−ＳＯ₂
−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、または−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶を
表す。またはＸは、隣接する炭素原子に結合するＸどう
しが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の
炭化水素環または複素環を形成する。[0012] X may not be present, but may be one or more and is a group which replaces a hydrogen atom bonded to a constituent atom of ring A. When X is bonded to the constituent nitrogen atom of ring A, X represents —R ^50, and when it is bonded to the constituent carbon atom of ring A, X is the same or different and each is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, ^{-R 50, -OR 5, -SR 5} , -N
^{(R 5) R 6, -C} (O) -R 5, -C (S) -R 5, -C
^{(O) -O-R 5,} -C (O) -S-R 5, -C (S) -
^{S-R 5, -C (S} ) -O-R 5, -O-C (O) -
^{R 50, -O-C (S} ) -R 50, -S-C (O) -R 50,
^{-S-C (S) -R 50} , -C (O) -N (R 5) R 6, -
^{C (S) -N (R 5} ) R 6, -S (O) -R 50, -SO 2
It represents a -N (R ⁵⁾ R ⁶ or ^{-N (R 5) -C (O} ) -R 6,. Alternatively, Xs are bonded to adjacent carbon atoms, and Xs are bonded together to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocycle.

【0013】Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ同一または異なっていても
よく、各々水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シ
クロアルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリ
ールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、
置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリール
アルキル基を表すか、または前記式（ａ）を表す。R ⁵ and R ⁶ may be the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group or a cycloalkylalkyl group. , A cycloalkenylalkyl group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group,
A substituted alkynyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted cycloalkenyl group, a substituted aryl group, a substituted heterocyclic group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aralkyl group or a substituted heteroarylalkyl group, or It represents formula (a).

【0014】Ｒ⁵⁰は上記Ｒ⁵と同じ意味を表すが、水素原子
ではない。R ⁵⁰ has the same meaning as R ⁵ above, but is not a hydrogen atom.

【0015】前記および後記の定義もしくは式において （１）Ａ₁は単結合であるか、または、Ａ₁は置換されて
いてもよく、直鎖あるいは分枝したアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレンを表す。 （２）環Ｂはヘテロ環を表す。 （３）Ｒ^xはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、−Ａ₁−Ｒ^Yを表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基並びにＡ₁におけるアルキレン基、アルケ
ニレン基およびアルキニレン基の置換基は、同一または
異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロ環基、および −Ａ₁− Ｒ^Yからなる置換基群
の中から選ばれる。または、置換シクロアルキル基、置
換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アラルキル基および置換ヘテロア
リールアルキル基の置換基は、隣接する炭素原子に結合
する置換基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になっ
て、４〜８員の炭化水素環または複素環を形成する。 （５）Ｒ^Yは−ＯＲ⁹、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁹、−Ｃ
（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−
Ｏ−Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁹）
Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）_l−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
たは−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰を表す。 （６）Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一または互いに独立して水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリールアルキ
ル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ⁹） Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂
−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、または−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ
¹⁰の場合はＲ⁹及びＲ¹⁰は互いに結合して、それらが結
合する窒素原子（及び炭素原子と）一緒になって、環中
に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし８員環を
表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｏ−
Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹または−ＳＯ₂−Ｒ⁹のときは、
Ｒ⁹は水素原子でない。］で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
塩を含有する医薬、［２］前記一般式（１）で表される
化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もし
くはアルカリ付加塩を含有する循環器系の疾患、気管収
縮、神経性障害、分泌系不全、血管障害、潰瘍、腫瘍、
胃粘膜障害、エンドトキシンショック、敗血症または腎
障害の治療薬もしくは予防薬、［３］前記一般式（１）
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸
付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有する高血圧症、動
脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈、クモ膜下
出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血圧、気
管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー病、糖
尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血症または
潰瘍の治療薬もしくは予防薬、［４］前記一般式（１）
で表される化合物またはそれらの薬学的に許容される酸
付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有するエンドセリン
変換酵素阻害剤、および［５］前記一般式（１）で表さ
れる化合物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩
もしくはアルカリ付加塩。ただし、以下の化合物を除
く。[0015] In the definitions and formulas mentioned above and below, (1) A ₁ is a single bond, or A ₁ may be substituted and represents a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene. (2) Ring B represents a heterocycle. (3) R ^x is a group that replaces a hydrogen atom bonded to a constituent atom of ring B, which may be omitted, and may be the same or different and may be one or two or more, and is a halogen atom or a nitro group. Represents a cyano group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group, and -A ₁ -R ^Y. . (4) Substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted aryl group, substituted heterocyclic group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aralkyl group and The substituent in the substituted heteroarylalkyl group and the substituents of the alkylene group, alkenylene group and alkynylene group in A ₁ may be the same or different and may be one or more, and may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group. Group, alkenyl group,
It is selected from the group of substituents consisting of an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, and -A ₁ -R ^Y. Alternatively, the substituent of the substituted cycloalkyl group, the substituted cycloalkenyl group, the substituted aryl group, the substituted heterocyclic group, the substituted cycloalkylalkyl group, the substituted cycloalkenylalkyl group, the substituted aralkyl group and the substituted heteroarylalkyl group is the adjacent carbon atom. Substituents attached to an atom are joined together to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocycle together with the carbon atom. (5) R ^Y is -OR ⁹ , -N (R ⁹ ) R ¹⁰ , -C (O)-.
^{R 9, -C (S) -R} 9, -C (O) -O-R 9, -C
^{(O) -S-R 9,} -C (S) -S-R 9, -C (S) -
^{O-R 9, -O-C} (O) -R 9, -O-C (S) -
^{R 9, -S-C (O} ) -R 9, -S-C (S) -R 9, -
^{C (O) -N (R 9} ) R 10, -C (S) -N (R 9)
R ^10, represents an ^{_{-S (O) l -R 9,}} -SO 2 -N (R 9) R 10 or ^{-N (R 9) -C (O} ) -R 10,. (6) R ⁹ and R ¹⁰ are the same or independently of each other, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group. Represents a heterocyclic group or a heteroarylalkyl group. ^{However, -N (R 9) R 10} , -C (O) -
^{N (R 9) R 10,} -C (S) -N (R 9) R 10, -SO 2
-N (R ⁹⁾ R ¹⁰ or ^{-N (R 9), -C (} O) - R
^In the case of ¹⁰ , R ⁹ and R ¹⁰ are bonded together to form a saturated 3- to 8-membered ring which, together with the nitrogen atom (and carbon atom) to which they are bonded, may contain other heteroatoms in the ring. May be represented. However, -O-C (O) -R 9, -O-
^{C (S) -R 9, -S} -C (O) -R 9, -S-C (S)
Is ^{-R 9, -S (O) -R} 9 or when the -SO ₂ -R ^9,
R ⁹ is not a hydrogen atom. ] The compound represented by these, or the pharmaceutical containing the pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof, [2] The compound represented by the said General formula (1), or their pharmaceutically acceptable. Cardiovascular diseases containing acid addition salts or alkali addition salts, tracheal constriction, neurological disorders, secretory system disorders, vascular disorders, ulcers, tumors,
Remedies or preventives for gastric mucosal disorders, endotoxin shock, sepsis or renal disorders, [3] the general formula (1)
Cerebral vascular spasm after hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, arrhythmia, subarachnoid hemorrhage containing a compound represented by or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof Atrophy, cerebral infarction, renal failure, pulmonary hypertension, bronchial asthma, Buerger's disease, Takayasu's arteritis, Raynaud's disease, complications of diabetes, endotoxin shock, septicemia or ulcer therapeutic or prophylactic drug, [4] said general formula (1) )
An endothelin-converting enzyme inhibitor containing a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof, and [5] the compound represented by the above general formula (1) or a pharmaceutical composition thereof. Acid addition salts or alkali addition salts that are acceptable to. However, the following compounds are excluded.

【0016】[0016]

【化２０】 [Chemical 20]

【0017】[0017]

【化２１】 [Chemical 21]

【0018】[0018]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【0019】[0019]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【0020】[0020]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【0021】[0021]

【化２５】 [Chemical 25]

【0022】[0022]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【0023】[0023]

【化２７】 [Chemical 27]

【0024】[0024]

【化２８】 [Chemical 28]

【0025】[0025]

【化２９】 、に関する。[Chemical 29] About.

【0026】本発明における各種の基を以下に説明する。Various groups in the present invention will be described below.

【0027】アルキル基としては、他の基の置換基である場
合も含め、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロ
ピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１,
１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、などの直鎖または分枝した炭素原子数８個以
下のアルキル基があげられる。[0027] The alkyl group includes a substituent of another group, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 1,
1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 8 or less carbon atoms such as octyl.

【0028】置換アルキル基としては好ましくはシクロアル
キルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アラル
キル基等があげられる。[0028] The substituted alkyl group is preferably a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aralkyl group, or the like.

【0029】アルケニル基としては、他の基の置換基である
場合も含め、例えばビニル、アリル、２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−へプテニ
ル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニ
ル、５−へプテニル、６−へプテニル、１−オクテニ
ル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニ
ル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニ
ル、などの直鎖または分枝した炭素原子数２〜８個のア
ルケニル基があげられる。[0029] The alkenyl group includes, for example, a substituent of another group, such as vinyl, allyl, 2-propenyl,
1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1- Heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6- Examples thereof include linear or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms such as octenyl and 7-octenyl.

【0030】アルキニル基としては、他の基の置換基である
場合も含め、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニ
ル、１−へプチニル、２−へプチニル、３−へプチニ
ル、４−へプチニル、５−へプチニル、６−へプチニ
ル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニ
ル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニ
ル、７−オクチニルなどの直鎖または分枝した炭素原子
数２〜８個のアルキニル基があげられる。The alkynyl group includes a substituent of another group, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5 -Heptinyl, 6-heptynyl, 1-octynyl, 2-octynyl, 3-octynyl, 4-octynyl, 5-octynyl, 6-octynyl, 7-octynyl and other straight or branched carbon atoms of 2 to 8 Alkynyl groups.

【0031】アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレ
ン基としては、例えば炭素原子数８以下の基が挙げら
れ、そのような基の代表的な例としては、式：−Ｃ_nＨ
_2n−、−Ｃ_nＨ_2n-2−、または−Ｃ_nＨ_2n-4−（式中、ｎ
は８以下の整数を表す）で表される直鎖状または分岐鎖
状の対応する基が挙げられる。Examples of the alkylene group, alkenylene group, and alkynylene group include groups having 8 or less carbon atoms, and typical examples of such a group include those represented by the formula: —C _n H
_{2n -, - C n H 2n} -2 - or _{-C n H 2n-4, -} ( in wherein, n
Represents an integer of 8 or less) and a corresponding straight-chain or branched-chain group.

【0032】シクロアルキル基としては、他の基の置換基で
ある場合も含め、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シス−デカリン−１−イル、シス
−デカリン−２−イル、トランス−デカリン−１−イル
などの炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル基があげ
られる。[0032] The cycloalkyl group includes a substituent of another group, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cis-decalin-1-yl, cis-decalin-2. Examples thereof include cycloalkyl groups having 3 to 12 carbon atoms such as -yl and trans-decalin-1-yl.

【0033】シクロアルキルアルキル基としては、例えばシ
クロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメ
チル、シクロオクチルメチル、２−シクロプロピルエチ
ル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエ
チル、２−シクロオクチルエチルなどの炭素原子数４〜
１４個のシクロアルキルアルキル基があげられる。Examples of the cycloalkylalkyl group include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, 4-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl, 2-cyclooctylethyl and the like having 4 to 4 carbon atoms
There are 14 cycloalkylalkyl groups.

【0034】シクロアルケニル基としては、他の基の置換基
である場合も含め、例えば１−シクロブテニル基、１−
シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、３−シ
クロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シク
ロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、１−ヘプテ
ニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘ
プテニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、３
−オクテニル基、４−オクテニル基などの炭素原子数３
〜８個のシクロアルケニル基があげられる。[0034] The cycloalkenyl group includes, for example, a substituent of another group, for example, a 1-cyclobutenyl group, 1-cyclobutenyl group.
Cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group, 1-heptenyl group, 2-heptenyl group, 3-heptenyl group, 4 -Heptenyl group, 1-octenyl group, 2-octenyl group, 3
-Octenyl group, 4-octenyl group and the like having 3 carbon atoms
-8 cycloalkenyl groups.

【0035】シクロアルケニルアルキル基としては、例えば
１−シクロブテニルメチル、１−シクロペンテニルメチ
ル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニ
ルメチル、１−シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘ
キセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、１−シ
クロヘプテニルメチル、２−シクロヘプテニルメチル、
３−シクロヘプテニルメチル、４−シクロヘプテニルメ
チル、１−シクロオクテニルメチル、２−シクロオクテ
ニルメチル、３−シクロオクテニルメチル、４−シクロ
オクテニルメチル、２−（１−シクロブテニル）エチ
ル、２−（１−シクロペンテニル）エチル、２−（２−
シクロペンテニル）エチル、２−（３−シクロペンテニ
ル）エチル、２−（１−シクロヘキセニルエチル、２−
（２−シクロヘキセニル）エチル、２−（３−シクロヘ
キセニル）エチル、２−（１−シクロヘプテニル）エチ
ル、２−（２−シクロヘプテニル）エチル、２−（３−
シクロヘプテニル）エチル、２−（４−シクロヘプテニ
ル）エチル、２−（１−シクロオクテニル）エチル、２
−（２−シクロオクテニル）エチル、２−（３−シクロ
オクテニル）エチル、２−（４−シクロオクテニル）エ
チルなどの炭素原子数４〜１４個のシクロアルケニルア
ルキル基があげられる。[0035] Examples of the cycloalkenylalkyl group include 1-cyclobutenylmethyl, 1-cyclopentenylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, 1-cyclohexenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, and 3-cyclohexenylmethyl. Cyclohexenylmethyl, 1-cycloheptenylmethyl, 2-cycloheptenylmethyl,
3-cycloheptenylmethyl, 4-cycloheptenylmethyl, 1-cyclooctenylmethyl, 2-cyclooctenylmethyl, 3-cyclooctenylmethyl, 4-cyclooctenylmethyl, 2- (1-cyclobutenyl) ethyl , 2- (1-cyclopentenyl) ethyl, 2- (2-
Cyclopentenyl) ethyl, 2- (3-cyclopentenyl) ethyl, 2- (1-cyclohexenylethyl, 2-
(2-Cyclohexenyl) ethyl, 2- (3-cyclohexenyl) ethyl, 2- (1-cycloheptenyl) ethyl, 2- (2-cycloheptenyl) ethyl, 2- (3-
Cycloheptenyl) ethyl, 2- (4-cycloheptenyl) ethyl, 2- (1-cyclooctenyl) ethyl, 2
Examples thereof include cycloalkenylalkyl groups having 4 to 14 carbon atoms such as-(2-cyclooctenyl) ethyl, 2- (3-cyclooctenyl) ethyl, and 2- (4-cyclooctenyl) ethyl.

【0036】アリール基としては、他の基の置換基である場
合も含め、例えばフェニル、ナフチルなどの炭素原子数
１０個以下のアリール基があげられる。[0036] Examples of the aryl group include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as phenyl and naphthyl, including a substituent of another group.

【0037】アラルキル基としては、他の基の置換基である
場合も含め、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニ
ルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フ
ェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、２−（１−ナフチル）−エチル、２−（２−ナフチ
ル）−エチル、３−（１−ナフチル）−プロピル、２−
（２−ナフチル）−プロピル、４−（１−ナフチル）−
ブチル、３−（２−ナフチル）−ブチルなどの炭素原子
数１４以下のアラルキル基があげられる。[0037] The aralkyl group includes, for example, a substituent of another group, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2
-Phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2 -(1-naphthyl) -ethyl, 2- (2-naphthyl) -ethyl, 3- (1-naphthyl) -propyl, 2-
(2-naphthyl) -propyl, 4- (1-naphthyl)-
Examples thereof include aralkyl groups having 14 or less carbon atoms such as butyl and 3- (2-naphthyl) -butyl.

【0038】ヘテロ環基としては、他の基の置換基である場
合も含め、ヘテロアリール基、または窒素、酸素、硫黄
原子から選ばれた２〜３個のヘテロ原子と炭素原子で構
成される５〜６員環の不飽和複素環基もしくは飽和複素
環基があげられる。前記環Ｂがヘテロ環である場合の対
応するヘテロ環基についても同様の例があげられる。[0038] The heterocyclic group includes heteroaryl groups or 2 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms and carbon atoms, including the substituents of other groups. Examples thereof include a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group or a saturated heterocyclic group. When the ring B is a heterocycle, similar examples can be given for the corresponding heterocycle group.

【0039】５〜６員環の飽和複素環基としては２−ピペラ
ジル、１−モルホリニル、２−モルホリニル、３−モル
ホリニル、モルホリノなどがあげられる。[0039] Examples of the 5- or 6-membered saturated heterocyclic group include 2-piperazyl, 1-morpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, and morpholino.

【0040】５〜６員環の不飽和複素環基としてはイミダゾ
リン−２−イルなどがあげられる。[0040] Examples of the 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group include imidazolin-2-yl.

【0041】ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を
１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸
素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環
の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員
環の基、あるいは上記の環同士または上記の環とベンゼ
ン環もしくはナフタレン環が縮合した基があげられる。
具体的には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
ラゾリル、ピロリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−
ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、２−キノリル、３
−キノリル、４−キノリル、２−インドリニル、３−
（１Ｈ）−インダゾリル、８−プリニル、２−キナゾリ
ニル、３−シンノリニル、２−ナフチリジニルなどがあ
げられる。[0041] The heteroaryl group includes, for example, a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 nitrogen atoms, 5 to 6 containing 1 to 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom or 1 sulfur atom. Examples thereof include a member ring group, a 5-membered ring group containing one oxygen atom or one sulfur atom, or a group formed by condensing the above rings or the above ring with a benzene ring or a naphthalene ring.
Specifically, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl , 2-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 2-
Benzofuryl, 2-benzothienyl, 2-quinolyl, 3
-Quinolyl, 4-quinolyl, 2-indolinyl, 3-
(1H) -indazolyl, 8-purinyl, 2-quinazolinyl, 3-cinnolinyl, 2-naphthyridinyl and the like can be mentioned.

【0042】ヘテロアリールアルキル基としては、例えば直
鎖または分岐した炭素原子数が１〜８個のアルキル基に
窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１
〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む
５員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含
む５〜６員環などの基が結合したものがあげられる。具
体的には、２−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）
エチル、３−ピリジルメチル、２−（３−ピリジル）エ
チル、３−（３−ピリジル）プロピル、４−ピリジルメ
チル、２−チエニルメチル、３−（２−チエニル）−２
−メチル−プロピル、３−チエニルメチル、４−（２−
チエニル）−３−メチル−ブチル、２−（２−フリル）
エチル、５−（２−フリル）ペンチル、３−フリルメチ
ル、５−（３−フリル）−３−メチル−ペンチル、２−
イミダゾリルメチル、２−（１−トリアゾリル）エチ
ル、テトラゾリルメチル、３−（１−ピラゾリル）−プ
ロピル、３−（３−ピラゾリル）−プロピル、１−ピロ
リルメチル、３−（１−ピロリル）−ブチル、２−ピロ
リルメチル、２−チアゾリルメチル、４−（２−チアゾ
リル）−ペンチル、３−イソチアゾリルメチル、３−
（２−オキサゾリル）−ペンチル、、３−イソオキサゾ
リルメチルなどがあげられる。[0042] Examples of the heteroarylalkyl group include a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 nitrogen atoms in a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 nitrogen atom.
A group of 5-membered ring containing 2 to 2 and 1 oxygen atom or 1 sulfur atom, or a group such as 5 to 6-membered ring containing 1 oxygen atom or 1 sulfur atom. . Specifically, 2-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl)
Ethyl, 3-pyridylmethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 3- (3-pyridyl) propyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 3- (2-thienyl) -2
-Methyl-propyl, 3-thienylmethyl, 4- (2-
Thienyl) -3-methyl-butyl, 2- (2-furyl)
Ethyl, 5- (2-furyl) pentyl, 3-furylmethyl, 5- (3-furyl) -3-methyl-pentyl, 2-
Imidazolylmethyl, 2- (1-triazolyl) ethyl, tetrazolylmethyl, 3- (1-pyrazolyl) -propyl, 3- (3-pyrazolyl) -propyl, 1-pyrrolylmethyl, 3- (1-pyrrolyl) -butyl , 2-pyrrolylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4- (2-thiazolyl) -pentyl, 3-isothiazolylmethyl, 3-
(2-oxazolyl) -pentyl, 3-isoxazolylmethyl and the like can be mentioned.

【0043】−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、
−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
¹⁰の場合にＲ⁵とＲ⁶またはＲ⁹とＲ¹⁰が互いに結合して
形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３
員ないし８員環としては、一つの窒素原子の他に窒素、
酸素、硫黄原子から選ばれた０〜２個のヘテロ原子と炭
素原子で構成される３〜８員環の不飽和環もしくは飽和
環があげられる。例えば、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または−Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰としては、ピペリジン−１−イル、ピロリ
ジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イルが
あげられ、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ
⁹）Ｒ¹⁰としては、ピペリジン−１−イル−カルボニ
ル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、モルホリノカ
ルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニルがあげら
れ、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または−Ｃ（Ｓ）−Ｎ
（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰としては、ピペリジン−１−イル−チオカ
ルボニル、ピロリジン−１−イル−チオカルボニル、モ
ルホリノチオカルボニル、ピペラジン−１−イル−チオ
カルボニルがあげられ、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰としては、ピペリジン−１−イ
ル−スルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、
モルホリノ−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スル
ホニルがあげられ、−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶または
−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰としては、２−ピロリジ
ノン−１−イル、３−オキソ−モルホリノ等があげられ
る。[0043] ^{-N (R 5) R 6,} -C (O) -N (R 5) R 6,
^{-C (S) -N (R 5} ) R 6, -SO 2 -N (R 5) R 6,
^{-N (R 5) -C (O} ) -R 6, -N (R 9) R 10, -C
^{(O) -N (R 9)} R 10, -C (S) -N (R 9) R 10,
^{_{-SO 2 -N (R 9) R}} 10, -N (R 9) -C (O) -R
^In the case of ¹⁰ , saturated group which may form other hetero atom in the ring formed by R ⁵ and R ⁶ or R ⁹ and R ¹⁰ bonded to each other 3
As a membered to 8-membered ring, in addition to one nitrogen atom, nitrogen,
Examples thereof include a 3- to 8-membered unsaturated ring or a saturated ring composed of 0 to 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms and carbon atoms. For example, -N (R ⁵⁾ R ⁶ or -N
(R ⁹ ) R ¹⁰ includes piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholino, piperazin-1-yl, and —CO—N (R ⁵ ) R ⁶ or —CO—N (R
⁹⁾ As R ¹⁰ is piperidin-1-yl - carbonyl, pyrrolidin-1-yl - carbonyl, morpholinocarbonyl, piperazin-1-yl - carbonyl can be mentioned, -C (S) -N (R 5) R 6 Or -C (S) -N
(R ⁹ ) R ¹⁰ includes piperidin-1-yl-thiocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-thiocarbonyl, morpholinothiocarbonyl, piperazin-1-yl-thiocarbonyl, and —SO ₂ —N (R ⁵ ) R ⁶ or —SO ₂ —N (R ⁹ ) R ¹⁰ includes piperidin-1-yl-sulfonyl, pyrrolidin-1-yl-sulfonyl,
Examples thereof include morpholino-sulfonyl and piperazin-1-yl-sulfonyl, and -N (R ⁵ ) -C (O) -R ⁶ or -N (R ⁹ ) -C (O) -R ¹⁰ is 2-pyrrolidinone. Examples include -1-yl, 3-oxo-morpholino and the like.

【0044】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、
臭素及びヨウ素原子があげられる。[0044] Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine,
Examples include bromine and iodine atoms.

【0045】置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アル
キニル基における置換基は、同一または異なって１個ま
たは２個以上あってもよく、そのような置換基として
は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、−Ａ₁
−Ｒ^Y等があげられる。The substituted alkyl group, the substituted alkenyl group, and the substituted alkynyl group may be the same or different and may be one or more in number, and examples of such a substituent include a halogen atom, a nitro group, and a cyano group. Group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, -A ₁
-R ^{Y and the} like can be mentioned.

【0046】置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘテロ環基
における置換基は、同一または異なって１個または２個
以上あってもよく、そのような置換基としては、例えば
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、
アラルキル基、ヘテロ環基、−Ａ₁−Ｒ^Y等があげられ
る。 置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
置換ヘテロ環基、または置換ヘテロアリールアルキル基
の場合において、隣接する炭素原子に結合する置換基ど
うしが結合して、該炭素原子と一緒になって、４〜８員
の炭化水素環または複素環を形成したものとしては、窒
素、酸素、硫黄原子から選ばれた０〜２個のヘテロ原子
と炭素原子で構成される４〜８員環の不飽和環もしくは
飽和環があげられる。例えば、置換シクロアルキル基と
しては、パーヒドロナフタレン−１−イル、パーヒドロ
インドール−５−イル、パーヒドロベンゾフラン−５−
イル、置換シクロアルケニル基としては、２、３、４、
５、６、７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５
−イル、５、６、７、８−テトラヒドロキノリン−７−
イル、置換シクロアルキルアルキル基としては、パーヒ
ドロナフタレン−１−イル−メチル、パーヒドロインド
ール−５−イル−エチル、パーヒドロベンゾフラン−５
−イル−エチル、置換シクロアルケニルアルキル基とし
ては、１、２、３、４、５、６、７、８−オクタヒドロ
ナフタレン−１−イル−メチル、２、３、４、５、６、
７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５−イル−
エチル、５、６、７、８−テトラヒドロキノリン−７−
イル−エチル、置換アリール基としては、インダン−４
−イル、２、３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５
−イル、２、３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、
１、３−ジオキサインダン−４−イル、置換アラルキル
基としては、インダン−４−イル−メチル、２、３−ジ
ヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５−イル−メチル、ク
ロマン−６−イル−メチル、置換ヘテロ環基としては、
１、２、３、４、５、６、７、８−パーヒドロキノリン
−１−イル、５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリン
−６−イル、置換ヘテロアリールアルキルとしては、
１、２、３、４、５、６、７、８−パーヒドロキノリン
−１−イル−メチル、５、６、７、８−テトラヒドロキ
ナゾリン−６−イル−エチル等があげられる。[0046] Substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group,
The substituted heteroarylalkyl group or the substituents in the substituted heterocyclic group may be the same or different and may be one or two or more, and examples of such a substituent include, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group. Group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group,
Aralkyl group, a heterocyclic group, -A ₁ -R ^Y, and the like. Substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group,
In the case of a substituted heterocyclic group or a substituted heteroarylalkyl group, substituents bonded to adjacent carbon atoms are bonded to each other to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocyclic ring together with the carbon atom. Examples of the ring formed include a 4- to 8-membered unsaturated ring or a saturated ring composed of 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms and carbon atoms. For example, substituted cycloalkyl groups include perhydronaphthalen-1-yl, perhydroindol-5-yl, perhydrobenzofuran-5-yl.
And substituted cycloalkenyl groups are 2, 3, 4,
5,6,7-hexahydro- (1H) -indole-5
-Yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-7-
And substituted cycloalkylalkyl groups include perhydronaphthalen-1-yl-methyl, perhydroindol-5-yl-ethyl, perhydrobenzofuran-5
-Yl-ethyl, as the substituted cycloalkenylalkyl group, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphthalen-1-yl-methyl, 2,3,4,5,6,
7-Hexahydro- (1H) -indol-5-yl-
Ethyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-7-
Il-ethyl, substituted aryl groups include indane-4
-Yl, 2,3-dihydro- (1H) -indole-5
-Yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl,
1,3-dioxaindan-4-yl, substituted aralkyl groups include indan-4-yl-methyl, 2,3-dihydro- (1H) -indol-5-yl-methyl, chroman-6-yl-methyl, As the substituted heterocyclic group,
1,2,3,4,5,6,7,8-perhydroquinolin-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl and substituted heteroarylalkyl include
1,2,3,4,5,6,7,8-perhydroquinolin-1-yl-methyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl-ethyl and the like can be mentioned.

【0047】隣接する炭素原子に結合するＸどうしが結合し
て、該炭素原子と一緒になって、４〜８員の炭化水素環
または複素環を形成したものとしては、窒素、酸素、硫
黄原子から選ばれた０〜２個のヘテロ原子と炭素原子で
構成される４〜８員環の不飽和環もしくは飽和環があげ
られる。たとえば、ベンゾ−、チエノ［２，３］−、パ
ーヒドロベンゾ−、パーヒドロ［２、３］フロ−等があ
げられる。[0047] X, which are bonded to adjacent carbon atoms, are bonded to each other to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocyclic ring together with the carbon atom, such as nitrogen, oxygen, and sulfur atoms. And a 4- to 8-membered unsaturated ring or saturated ring composed of 0 to 2 hetero atoms and carbon atoms. Examples thereof include benzo-, thieno [2,3]-, perhydrobenzo-, and perhydro [2,3] furo-.

【0048】Ａ₁としては、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−
（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ
（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−
Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−等
があげられる。As A ₁ , —CH ₂ —, — (CH ₂ ) ₂ —, —
_{(CH 2) 3 -, -} (CH 2) 4 -, - (CH 2) 3 -CH
_{(CH 3) -, - CH} = CH -, - CH = CH-CH
_{2 -, - CH 2 -CH =} CH-CH 2 -, - C≡C -, -
C≡C—CH ₂ —, —CH ₂ —C≡C—CH ₂ — and the like.

【0049】Ｒ¹として好ましくは、水素原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−
メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、
３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエ
チル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルなどがあげられる。R ¹ is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, 2-
Methylpropyl, 1-methylpropyl, n-pentyl,
3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Cycloheptyl, phenyl, benzyl, 2-phenylethyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-
Furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and the like can be mentioned.

【0050】Ｒ²として好ましくは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロ
ピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、３−メチル
ブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−
トリル、３−トリル、４−トリル、２−エチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ヒ
ドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェ
ニル、４−アミノフェニル、２−カルボキシフェニル、
３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２
−アセトキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−
アセトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフ
ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、または４−ピリジルなどがあげられる。[0050] R ² is preferably methyl, ethyl or n-.
Propyl, i-propyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, benzyl, 2 -Phenylethyl, 2-
Trilyl, 3-tolyl, 4-tolyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-carboxyphenyl,
3-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 2
-Acetoxyphenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-
Acetoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, Examples thereof include 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and the like.

【0051】Ｒ³として好ましくは、水素原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−
メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、
３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエ
チル、または３−フェニルプロピルがあげられる。 Ｒ
⁴として好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロ
ピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、３−メチル
ブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、また
は３−フェニルプロピルがあげられる。R ³ is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, 2-
Methylpropyl, 1-methylpropyl, n-pentyl,
3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Examples include cycloheptyl, phenyl, benzyl, 2-phenylethyl, or 3-phenylpropyl. R
⁴ is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-
Propyl, i-propyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, benzyl, 2 -Phenylethyl or 3-phenylpropyl may be mentioned.

【0052】環Ａとしては、例えば、前記式（１）の化合物
が式As the ring A, for example, a compound of the above formula (1) has the formula

【0053】[0053]

【化３０】 （式中、Ｑは−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（Ｃ
Ｈ₂）₅−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｃ
（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−、−
ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−、
−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ（＝
Ｓ）−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ₂−、
−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−
（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂
−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₃−、または−（ＣＨ₂）₂−Ｃ
（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₂−を表す）で表されるような例が
あげられる。さらにまた、環Ａが不飽和複素環である場
合の例としては、上記の基Ｑにおいて、任意のメチレン
基の一つが酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ⁴）−で
置き換えられた基であるような例をあげることができる
（Ｒ⁴は前記のとおりである）。[Chemical 30] (Wherein, Q is _{- (CH 2) 3 -,} - (CH 2) 4 -, - (C
_{H 2) 5 -, - C} (= O) - (CH 2) 2 -, - CH 2 -C
_{(= O) -CH 2 -,} - C (= O) - (CH 2) 3 -, -
_{CH 2 -C (= O) -} (CH 2) 2 -, - C (= O) -
_{(CH 2) 4 -, -} CH 2 -C (= O) - (CH 2) 3 -,
_{- (CH 2) 2 -C (} = O) - (CH 2) 2 -, - C (=
_{S) - (CH 2) 2} -, - CH 2 -C (= S) -CH 2 -,
-C (= S) - (CH 2) 3 -, - CH 2 -C (= S) -
_{(CH 2) 2 -, -} C (= S) - (CH 2) 4 -, - CH 2
-C (= S) - (CH 2) 3 -, or - (CH _{2) 2} -C
(= S)-(CH ₂ ) _2- ). Furthermore, as an example of the case where the ring A is an unsaturated heterocycle, a group in which one of the methylene groups in the above group Q is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R ⁴ ) — Some examples can be given (R ⁴ is as described above).

【0054】Ｘとして好ましくは、水酸基、アミノ基、チオ
ール基、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、アセチルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、メトキシ、およびエトキシ等が
あげられる。[0054] Preferable examples of X include a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, acetoxy, benzoyloxy, acetylamino, benzoylamino, methoxy, and ethoxy.

【0055】本発明化合物は１個若しくは複数個の不斉炭素
原子あるいは幾何異性体を含んでいる場合があり、その
ような場合には立体異性体が存在する。本発明化合物に
は各異性体自体およびそれらの任意の比率の混合物やラ
セミ体を含む。The compound of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms or geometric isomers, and in such a case, stereoisomers exist. The compound of the present invention includes each isomer itself and a mixture or racemate thereof in any ratio.

【0056】[0056]

【製造法】一般式（１）で表される本発明化合物は、例
えば以下に示す（Ａ）−（Ｉ）の方法によって製造する
ことができる。 （Ａ）ＸがＲ⁵⁰である化合物の製造[Production Method] The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following methods (A)-(I). (A) Production of a compound in which X is R ⁵⁰

【0057】[0057]

【化３１】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵⁰は前記と同義であ
り、Ｗは求核攻撃により容易に置換しうる脱離基を表
し、Ｍは一価または二価の金属を表す。｝ 本発明化合物（１ｇ）は化合物（１ｅ）と１〜３０当量
の化合物（５１）とを適当な添加物の存在下または非存
在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加
熱下反応させることにより、合成することができる。[Chemical 31] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵⁰ have the same meanings as described above, W represents a leaving group that can be easily substituted by a nucleophilic attack, and M represents a monovalent or divalent metal. . The compound (1g) of the present invention comprises the compound (1e) and 1 to 30 equivalents of the compound (51) in the presence or absence of a suitable additive, in a commonly used solvent, under cooling, at room temperature or under heating. It can be synthesized by reacting.

【0058】Ｍとしては、リチウム、ナトリウム、マグネシ
ウム、カリウム等の一価または二価の金属があげられ
る。[0058] Examples of M include monovalent or divalent metals such as lithium, sodium, magnesium, and potassium.

【0059】脱離基としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロ
ロアセトイミデート等があげられる。[0059] Examples of the leaving group include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, trichloroacetimidate and the like. .

【0060】添加物としては、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化銅、
臭化銅、シアン化銅等があげられる。[0060] As the additive, lithium chloride, lithium bromide, magnesium chloride, magnesium bromide, copper iodide,
Examples thereof include copper bromide and copper cyanide.

【0061】溶媒としてはヘキサン、ペンタン等の脂肪族性
溶媒、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの
芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、１、４−ジオキサン、
１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ピリ
ジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒があげ
られる。 （Ｂ）ＸがＸ¹である化合物の製造[0061] Examples of the solvent include aliphatic solvents such as hexane and pentane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and monochlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and dimethyl. Amide solvents such as formamide and dimethylacetamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane,
Examples include ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, basic solvents such as pyridine, and mixed solvents thereof. (B) Production of a compound in which X is X ¹

【0062】[0062]

【化３２】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＷは前記と同義であり、
Ｘ¹は−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−０−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰または−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁶を表す。｝ 本発明化合物（１ｆ）は化合物（１ｅ）と１〜３０当量
のＲ⁵ＯＨ、Ｒ⁵ＳＨ、Ｒ⁶（Ｒ⁵）ＮＨ、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ⁵⁰、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、ＨＳ−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ⁵⁰、ＨＳ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、またはＨＮ（Ｒ⁵）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁶とを塩基の存在下または非存在下、通常用
いられる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下反応させ
ることにより、合成することができる。[Chemical 32] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and W have the same meanings as described above,
X ¹ is ^{-OR 5, -SR 5, -N (} R 5) R 6, -O-C
^{(O) -R 50, -0-} C (S) -R 50, -S-C (O)
^{-R 50, -S-C (S} ) -R 50 or -N (R ⁵⁾ -C
(O) represents a -R ^6. The compound (1f) of the present invention is 1 to 30 equivalents of R ⁵ OH, R ⁵ SH, R ⁶ (R ⁵ ) NH, and HO—C (O) with the compound (1e).
^{-R 50, HO-C (S} ) -R 50, HS-C (O) -
^{R 50, HS-C (S} ) -R 50 or HN (R ⁵⁾ -C,
The compound can be synthesized by reacting (O) -R ⁶ with or without a base in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating.

【0063】塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩
基、水素化ナトリム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの有機金属塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、
１、４−ジアザビシクロ［５.４.０］−ウンデセ−７−
エンなどの有機塩基があげられ、溶媒としてはヘキサ
ン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、
モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシドま
たはそれらの混合溶媒があげられる。 （Ｃ）化合物（１ｅ）の製造[0063] Examples of the base include inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, and hydrogen. Metal hydrides such as calcium hydride, butyl lithium, phenyl lithium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide,
Organometallic bases such as potassium tert-butoxide, lithium amide, lithium diisopropylamide, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine,
1,4-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-
Organic bases such as ene are listed, and the solvent includes hexane, an aliphatic solvent such as pentane, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1, Examples thereof include ether solvents such as 4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, basic solvents such as pyridine, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. (C) Production of compound (1e)

【0064】[0064]

【化３３】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＷは前記と同義であ
る。｝ 化合物（１ｅ）は化合物（１ｄ）の水酸基を脱離基に変
換することによって合成することができる。[Chemical 33] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and W are as defined above. } The compound (1e) can be synthesized by converting the hydroxyl group of the compound (1d) into a leaving group.

【0065】脱離基としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基、置換ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基、トリクロロアセトイミデート
等があげられる。As the leaving group, a halogen atom such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, substituted benzenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, trichloroacetate Imitation dates etc. can be given.

【0066】脱離基がハロゲン原子の場合は、化合物（１
ｄ）に対して１〜３０等量のトリフェニルホスフィンと
１〜３０等量の四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−塩化スク
シイミド、Ｎ−臭化スクシイミド、Ｎ−ヨウ化スクシイ
ミド等のハロゲン化剤を通常用いられる溶媒中、冷却
下、室温下または加熱下反応させることにより、合成す
ることができる。When the leaving group is a halogen atom, the compound (1
1 to 30 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 30 equivalents of carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, N-chlorosuccinimide, N-brominated succinimide, N-iodinated succinimide, etc. The agent can be synthesized by reacting the agent in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating.

【0067】脱離基がメタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロアセ
トイミデート等の場合は、化合物（１ｄ）に対して適当
な酸の存在下または非存在下、あるいは塩基の存在下ま
たは非存在下、１〜３０等量のメタンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニル
クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリク
ロロアセトニトリルを通常用いられる溶媒中、冷却下、
室温下または加熱下反応させることにより、合成するこ
とができる。When the leaving group is a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, trichloroacetimidate, etc., in the presence of an acid suitable for the compound (1d). Or in the absence or in the presence or absence of a base, 1 to 30 equivalents of methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, anhydrous trifluoromethanesulfonic acid, trichloroacetonitrile in a commonly used solvent under cooling. ,
It can be synthesized by reacting at room temperature or under heating.

【0068】酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸等があげられ、塩基としては、化
合物（１ｅ）から化合物（１ｆ）への反応に用いられる
ものと同様のものがあげられる 前記化合物（１ｄ）から化合物（１ｅ）への反応におい
て用いられる溶媒としてはヘキサン、ペンタン等の脂肪
族性溶媒、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンな
どの芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、１、４−ジオキサ
ン、１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、
ピリジンなどの塩基性溶媒、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの混合溶媒があげられる。 （Ｄ）Ｘが水酸基である化合物の製造[0068] Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like, and examples of the base are the same as those used in the reaction from compound (1e) to compound (1f). Examples of the solvent used in the reaction of the compound (1d) to the compound (1e) include aliphatic solvents such as hexane and pentane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and monochlorobenzene, and dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents, dimethylformamide, dimethylacetamide and other amide solvents, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and other ether solvents solvent,
Examples thereof include basic solvents such as pyridine, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. (D) Production of compound in which X is a hydroxyl group

【0069】[0069]

【化３４】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である。｝ ヒドロキシ化合物（１ｄ）は、オキソ化合物（１ｂ）に
対して１〜３０当量の還元剤を通常用いられる溶媒中、
冷却下、室温下または加熱下反応させることにより、合
成することができる。[Chemical 34] {In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above. } The hydroxy compound (1d) is a reducing agent in an amount of 1 to 30 equivalents based on the oxo compound (1b) in a solvent that is usually used,
The reaction can be carried out under cooling, at room temperature or under heating to synthesize.

【0070】還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム、水
素化シアノほう素化ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウム、ジイソブチルアルミニウム等があげられ、溶媒
としては、化合物（１ｅ）から化合物（１ｆ）への反応
に用いられるものと同様のものがあげられる。 （Ｅ）Ｘが存在しない場合[0070] Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum, and the like, and the solvent is a reaction from compound (1e) to compound (1f). The same as those used for. (E) When X does not exist

【0071】[0071]

【化３５】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同義である。｝ 本発明化合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）と適当な酸の
存在下あるいは非存在下、１〜３０等量のヒドラジンと
を通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下
反応させることによりヒドラゾンとした後に、アルカリ
溶液中反応させることにより合成することができる。ヒ
ドラゾンを合成するときに用いる酸としては、硫酸、塩
酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、４−トル
エンスルホン酸等があげられ、溶媒としてはヘキサン、
ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、モノ
クロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはそ
れらの混合溶媒があげられる。[Chemical 35] {In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above. The compound (1c) of the present invention is reacted with the compound (1b) in the presence or absence of a suitable acid and 1 to 30 equivalents of hydrazine in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating. Thus, it can be synthesized by forming a hydrazone and then reacting it in an alkaline solution. Examples of the acid used when hydrazone is synthesized include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, 4-toluenesulfonic acid, and the like, and hexane as a solvent,
Aliphatic solvents such as pentane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and monochlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Solvent, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether,
Examples include ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, basic solvents such as pyridine, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof. .

【0072】ヒドラゾンを還元するのに用いられる塩基とし
ては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ
-ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有
機金属塩基があげられ、溶媒としては、水、ヘキサン、
ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、モノ
クロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはそ
れらの混合溶媒があげられる。[0072] Examples of the base used for reducing hydrazone include inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and potassium hydrogen carbonate, sodium ethoxide, and sodium. Methoxide, sodium tert
-Organometallic bases such as butoxide and potassium tert-butoxide are listed, and the solvent is water, hexane,
Aliphatic solvents such as pentane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and monochlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Solvent, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether,
Examples include ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, basic solvents such as pyridine, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof. .

【0073】あるいは、本発明化合物（１ｃ）は、化合物
（１ｂ）と１〜３０等量の亜鉛、または亜鉛と水銀を通
常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下反応
させることにより、合成することができる。通常用いら
れる溶媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸があげられる。 （Ｆ）オキソ化合物の製造Alternatively, the compound (1c) of the present invention is obtained by reacting the compound (1b) with 1 to 30 equivalents of zinc, or zinc and mercury in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating. Can be synthesized. Usual solvents include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid,
Examples include trifluoroacetic acid. (F) Production of oxo compound

【0074】[0074]

【化３６】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は前記と同義であり
る。｝ 化合物（１ｂ）は化合物（１ａ）に対して１〜３０当量
の金属とを通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下また
は加熱下反応させて還元を行った後に、酸で処理するこ
とにより、合成することが出来る。金属としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等があげら
れ、溶媒としては、液体アンモニア、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブ
タノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、ペンタン等
の脂肪族性溶媒、ベンゼン、トルエン、モノクロロベン
ゼンなどの芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１、４−ジ
オキサン、１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合
溶媒があげられる。 （Ｇ）環Ａが複素環である化合物の製造（ｉ）[Chemical 36] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵ are as defined above. The compound (1b) is obtained by reacting 1 to 30 equivalents of a metal with respect to the compound (1a) in a commonly used solvent under cooling, at room temperature or under heating for reduction, and then treated with an acid. , Can be synthesized. Examples of the metal include lithium, sodium, potassium and magnesium, and examples of the solvent include alcohols such as liquid ammonia, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol and n-butanol, and fats such as hexane and pentane. Aromatic solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, monochlorobenzene, dichloromethane,
Chloroform, 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents, dimethylformamide, dimethylacetamide and other amide solvents, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and other ether solvents Examples thereof include a solvent, a basic solvent such as pyridine, or a mixed solvent thereof. (G) Production of compound in which ring A is a heterocycle (i)

【0075】[0075]

【化３７】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＷは前記と同義であ
り、環Ａ⁰は５、６もしくは７員の不飽和複素環を表
し、Ｌは水酸基、チオール基もしくは−Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｈを
表す。Ｙ¹およびＹ²は各々、単結合、または炭素原子数
が４個以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキ
ニレンを表すが、Ｙ¹およびＹ²を構成するアルキレン、
アルケニレンもしくはアルキニレンの炭素原子数の総数
は２から４個である。｝ 本発明化合物（１ｈ）は、化合物（２）を適当な塩基の
存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または
加熱下反応させることにより合成することができる。[Chemical 37] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , X and W have the same meanings as described above, the ring A ⁰ represents a 5-, 6- or 7-membered unsaturated heterocycle, and L is a hydroxyl group, a thiol group or -N (R ⁵⁰ ) H is represented. Y ¹ and Y ² each represent a single bond, or alkylene having 4 or less carbon atoms, alkenylene or alkynylene, and the alkylene constituting Y ¹ and Y ² ,
The total number of carbon atoms of alkenylene or alkynylene is 2 to 4. The compound (1h) of the present invention can be synthesized by reacting the compound (2) in the presence of a suitable base, in a commonly used solvent, under cooling, at room temperature or under heating.

【0076】Ｗとしては、前記と同様の脱離基があげられ
る。塩基および溶媒としては化合物（１ｅ）から化合物
（１ｆ）の反応に用いられるものと同様のものがあげら
れる。 （Ｈ）環Ａが複素環である化合物の製造（ｉｉ）[0076] Examples of W include the same leaving groups as described above. As the base and the solvent, the same ones as those used in the reaction of compound (1e) to compound (1f) can be mentioned. (H) Production of compound in which ring A is a heterocycle (ii)

【0077】[0077]

【化３８】 ｛式中、Ａ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｌ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｘおよび
Ｗは前記と同義である。｝ 本発明化合物（１ｉ）は、化合物（３）を適当な塩基の
存在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または
加熱下反応させることにより合成することができる。[Chemical 38] {In the formula, A ⁰ , R ¹ , R ² , R ³ , L, Y ¹ , Y ² , X and W have the same meanings as described above. The compound (1i) of the present invention can be synthesized by reacting the compound (3) in the presence of a suitable base, in a commonly used solvent, under cooling, at room temperature or under heating.

【0078】Ｗとしては、前記と同様の脱離基があげられ
る。[0078] Examples of W include the same leaving groups as described above.

【0079】塩基および溶媒としては化合物（１ｅ）から化
合物（１ｆ）の反応に用いられるものと同様のものがあ
げられる。 （Ｉ）環Ａが炭化水素環である化合物の製造[0079] Examples of the base and the solvent include the same as those used in the reaction of Compound (1e) to Compound (1f). (I) Production of compound in which ring A is a hydrocarbon ring

【0080】[0080]

【化３９】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ¹、Ｙ²、Ｘ、ＭおよびＷは
前記と同義であり、環Ａ¹は５、６もしくは７員環の不
飽和炭化水素環を表す。｝ 本発明化合物（１ｊ）は化合物（４）を適当な塩基の存
在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加
熱下反応させることにより合成することができる。ま
た、化合物（４）に代えて、基Ｗと基Ｍが入れ替わった
化合物を用いることにより同様にして化合物（１ｊ）を
合成することができる。[Chemical Formula 39] {In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , Y ¹ , Y ² , X, M and W have the same meanings as described above, and the ring A ¹ represents a 5-, 6- or 7-membered unsaturated hydrocarbon ring. . The compound (1j) of the present invention can be synthesized by reacting the compound (4) in the presence of a suitable base, in a commonly used solvent, under cooling, at room temperature or under heating. Further, instead of the compound (4), the compound (1j) can be similarly synthesized by using a compound in which the group W and the group M are interchanged.

【0081】Ｗとしては、前記と同様の脱離基があげられ
る。[0081] Examples of W include the same leaving groups as described above.

【0082】Ｍおよび溶媒としては化合物（１ｅ）から化合
物（１ｇ）の反応に用いられるものと同様のものがあげ
られる。[0082] Examples of M and the solvent include the same as those used in the reaction of compound (1e) to compound (1g).

【0083】前記（Ａ）〜（Ｉ）の反応における化合物にお
いて、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基
等の反応性基を有する場合は予め適当な保護基で保護し
ておき、反応を実施した後に保護基を除去することによ
り、目的とする化合物を得ることができる。When the compound in the reaction of (A) to (I) has a reactive group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group and a thiol group, it is protected with an appropriate protecting group in advance and the reaction is carried out. After that, the protecting group is removed to obtain the target compound.

【0084】使用される保護基としては、有機合成化学の分
野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような
保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うこと
ができる。（例えば、 Protective Groups in Organic
Synthesis, JOHN WILLEY& SONS, 1991 年） 例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が
あげられる。カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ノルマルブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等があげられ
る。アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジル基等があげられる。チオ
ール基の保護基としては、ベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基などがあげられる。[0084] As the protecting group to be used, a usual protecting group used in the field of synthetic organic chemistry may be used, and the introduction and removal of such a protecting group can be carried out according to a usual method. (For example, Protective Groups in Organic
Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991) For example, as a protective group for hydroxyl group, methoxymethyl group,
Examples thereof include tetrahydropyranyl group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group and the like. Examples of the protective group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a normal butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group and a benzyl group. Examples of the amino group-protecting group include a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group, a benzoyl group and a benzyl group. The protecting group for the thiol group, benzyl group, diphenylmethyl group, methoxymethyl group, acetyl group, benzoyl group,
Examples thereof include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.

【0085】上述した製造法における中間体及び目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。また、中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。[0085] The intermediate and the target compound in the above-mentioned production method are purified by a method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration,
It can be isolated and purified by subjecting it to extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography and the like. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without further purification.

【0086】一般式（１）で表される化合物は、必要に応じ
て医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加
塩或いはアルカリ付加塩とすることができる。そのよう
な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼン
スルホン酸塩等のスルホン酸との塩が、また、薬理学的
に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等があげられる。このような塩を
取得するには、化合物（１）を適当な溶媒に溶解懸濁さ
せ、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。The compound represented by the general formula (1) can be an acid addition salt or an alkali addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid, if necessary. Examples of such acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, and formate, acetate,
Fumarate, maleate, oxalate, citrate,
Salts with organic carboxylic acids such as malate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonic acid, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, hydroxybenzenesulfonate, dihydroxybenzenesulfonate, etc. Examples of the pharmaceutically acceptable alkali addition salts thereof include ammonium salts, lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts and the like. In order to obtain such a salt, compound (1) may be dissolved and suspended in a suitable solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.

【0087】また、化合物（１）及びその薬理学上許容され
る塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、付加物も本発明に含まれる。[0087] Further, the compound (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and the adduct is also included in the present invention.

【0088】本発明化合物は静脈内投与のみならず経口投与
でも有効性を示すものである。[0088] The compound of the present invention is effective not only by intravenous administration but also by oral administration.

【0089】前記一般式（１）で表される化合物またはその
酸付加塩、アルカリ付加塩は、これを治療または予防す
る薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に
投与することが出来る。すなわち通常用いられる投与形
態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与することができる、
あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤形にし
たものを注射の型で非経口的に投与することができる。
坐型の型で直腸投与することもできる。前記の適当な剤
形は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合
剤、安定剤、希釈剤に活性化合物を配合することにより
製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例
えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤も添加す
ることができる。これらの製剤は通常の技術により製造
することができる。投与量および投与回数は、例えば、
対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なる
が、通常は成人に対して一日あたり0.1mg 〜２０００mg
好ましくは１〜２００mgを一回または数回に分けて投
与することができる。The compound represented by the general formula (1) or an acid addition salt or alkali addition salt thereof can be administered parenterally or orally when used as a drug for treating or preventing it. That is, it can be orally administered in a commonly used dosage form, such as powder, granules, tablets, capsules, syrups, and suspensions.
Alternatively, for example, the solution, emulsion, or suspension can be administered parenterally in the form of injection.
Rectal administration can also be performed in the sitting form. The above suitable dosage forms can be produced, for example, by incorporating the active compound into an acceptable conventional carrier, excipient, binder, stabilizer and diluent. When used in the injection form, for example, an acceptable buffer, solubilizing agent, and isotonic agent can be added. These formulations can be manufactured by conventional techniques. The dose and the number of doses are, for example,
It varies depending on the target disease, symptom, age, weight, and administration form, but usually 0.1 mg to 2000 mg per day for an adult
Preferably, 1 to 200 mg can be administered once or in several divided doses.

【0090】上記のように製造される一般式（１）で表され
る化合物として、例えば以下の化合物、又は製造例及び
実施例で得られる化合物があげられる。尚、以下の参考
例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩ
ＵＰＡＣ命名法に従うものではない。[0090] Examples of the compound represented by the general formula (1) produced as described above include the following compounds or the compounds obtained in Production Examples and Examples. The compound names shown in the following Reference Examples and Examples are not necessarily I
It does not follow the UPAC nomenclature.

【0091】[0091]

【化４０】 [Chemical 40]

【0092】[0092]

【表１】 [Table 1]

【0093】[0093]

【表２】 [Table 2]

【0094】[0094]

【化４１】 [Chemical 41]

【0095】[0095]

【表３】 [Table 3]

【0096】[0096]

【表４】 [Table 4]

【0097】[0097]

【化４２】 [Chemical 42]

【0098】[0098]

【表５】 [Table 5]

【0099】[0099]

【表６】 [Table 6]

【実施例】試験例１ ピロール誘導体のＥＣＥ阻害作
用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製 ラット肺組織を５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フ
ッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、２０μＭ
ペプスタチンＡ、２０μＭ ロイペプチンを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ ７.５）中で、氷冷下に
てポリトロン型ホモジナイザーでホモジナイズした。そ
のホモジネートを遠心分離（８００×Ｇ）することによ
り得られた上清を超遠心分離した（１００,０００×
Ｇ）。そこで得られた沈殿を上記緩衝液にて懸濁した後
に超遠心分離する操作を２度繰り返した。最終的に得ら
れた沈殿を懸濁し、その懸濁液をガラスホモジナイザー
でホモジナイズした。そのホモジネートを超遠心分離
し、得られた沈殿を０.５％トライトンＸ−１００が含
まれる上記緩衝液で可溶化した。その可溶化後の液を再
び超遠心分離し、その上清をラット肺ＥＣＥ標品とし
た。EXAMPLES Test Example 1 ECE Inhibitory Action of Pyrrole Derivatives Preparation of Rat Lung ECE Rat lung tissue was treated with 5 mM magnesium chloride, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 20 μM.
20 containing pepstatin A, 20 μM leupeptin
It was homogenized with a Polytron homogenizer in mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) under ice cooling. The supernatant obtained by centrifuging the homogenate (800 x G) was ultracentrifuged (100,000 x
G). The procedure of suspending the obtained precipitate in the above buffer and then performing ultracentrifugation was repeated twice. The finally obtained precipitate was suspended, and the suspension was homogenized with a glass homogenizer. The homogenate was ultracentrifuged and the resulting precipitate was solubilized with the above buffer containing 0.5% Triton X-100. The solubilized solution was again subjected to ultracentrifugation, and the supernatant was used as a rat lung ECE preparation.

【0100】ＥＣＥ阻害活性の測定 試験化合物とラット肺ＥＣＥ（１０μg）を１ｍＭ Ｎ-
エチルマレイミド、１００μＭ ロイペプチン、２０μ
Ｍ ペプスタチンＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ ７.０）中にて、３７℃で１５分間プレインキ
ュベートした。そこにヒトｂｉｇＥＴ-１ を最終濃度が
０.１μＭになるように添加し、３７℃で１時間インキ
ュベートした（全量２００μｌ）。ＥＤＴＡ（エチレン
ジアミンテトラアセティックアシッド）を最終濃度１ｍ
Ｍとなるように添加することによって反応を停止した
後、生産されたＥＴ-１量をＥＴ-１に特異的なサンドウ
ィッチ型酵素抗体法により定量し、ＥＣＥの変換活性を
測定した。[0100] Measurement of ECE inhibitory activity Test compound and rat lung ECE (10 µg) were added to 1 mM N-
Ethyl maleimide, 100 μM leupeptin, 20 μ
Preincubation was carried out in 100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.0) containing M pepstatin A at 37 ° C. for 15 minutes. Human bigET-1 was added thereto so that the final concentration was 0.1 μM, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 1 hour (total volume 200 μl). EDTA (ethylenediamine tetraacetic acid) final concentration 1m
After the reaction was stopped by adding so that M, the amount of ET-1 produced was quantified by the sandwich-type enzyme antibody method specific to ET-1, and the conversion activity of ECE was measured.

【0101】試験化合物のＥＣＥ阻害活性は、試験化合物存
在下あるいは非存在下でＥＣＥ変換活性の測定を行なう
ことにより評価した。[0101] The ECE inhibitory activity of the test compound was evaluated by measuring the ECE converting activity in the presence or absence of the test compound.

【0102】試験化合物：１−エチル−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−メチル−６、７−ジヒドロ−（４
Ｈ）−インドール−５−オン 試験結果（ＥＣＥ阻害活性）：ＩＣ₅₀ １６．０（μ
Ｍ）Test compound: 1-ethyl-2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-6,7-dihydro- (4
H) -Indol-5-one test result (ECE inhibitory activity): IC ₅₀ 16.0 (μ
M)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 487/04 １３７ 487/04 １３７ １４９ １４９ 491/044 491/044 491/048 491/048 491/052 491/052 491/056 491/056 495/04 １０３ 495/04 １０３ １１１ １１１ １１６ １１６ (72)発明者 佐治 幾太郎 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB03 CC11 EE02 EE03 FF01 GG03 HH01 4C065 AA01 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ09 KK04 LL01 PP01 4C071 AA01 BB01 EE15 EE24 FF03 GG05 HH08 HH12 LL01 4C086 BC13 CB11 CB31 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZC02 4C204 BB01 CB03 CB05 DB03 DB09 EB03 GB28 GB29 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) C07D 209/12 C07D 209/12 471/04 104 471/04 104Z 487/04 137 487/04 137 149 149 491 / 044 491/044 491/048 491/048 491/052 491/052 491/056 491/056 495/04 103 495/04 103 103 111 111 111 116 116 (72) Inventor Kitaro Saji 4-2 Takashi, Takarazuka, Hyogo Prefecture No. 1 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. (72) Inventor Naohito Ohashi 3-1,98 Kasugade, Konohana-ku, Osaka City Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. F-term (reference) 4C050 AA01 BB03 CC11 EE02 EE03 FF01 GG03 HH01 4C065 AA01 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ09 KK04 LL01 PP01 4C071 AA01 BB01 EE15 EE24 FF03 GG05 HH08 HH12 LL01 4C086 BC13 CB11 CB31 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZC02 4C204 CB01 DB03 CB01 DB03 CB01 DB03 EB03 GB28 GB29

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、 環Ａは、５、６もしくは７員の不飽和炭化水
素環または不飽和複素環を表す。これらの不飽和環は、
その環内に、ピロール環と共有する二重結合を有する
が、更に１個または２個の二重結合を有していてもよ
い。環Ａが不飽和複素環である場合、当該複素環を構成
する複素原子は酸素原子、硫黄原子および窒素原子の中
から選ばれる。また、これらの不飽和環を構成する炭素
原子のいずれか１個は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−
または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ⁴）−であってよい。Ｒ¹およびＲ
⁴はそれぞれ同一または異なっていてもよく、水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ
環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル
基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、
置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアルキル
アルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換ア
ラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基を表
すか、または式（ａ） 【化２】 を表す。Ｒ²はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
ルケニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールア
ルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換ア
ルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロ
アルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル
基、置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアル
キル基を表すか、または前記式（ａ）を表す。Ｒ³はハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−
ＳＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁵、
−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｓ（Ｏ）−
Ｒ⁵⁰、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、または−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁶を表す。Ｘはなくてもよいが、１個または
複数個あってもよく環Ａの構成原子に結合している水素
原子と置き換わる基である。Ｘが環Ａの構成窒素原子に
結合する場合は、Ｘは−Ｒ⁵⁰を表し、環Ａの構成炭素原
子に結合する場合は、Ｘは各々同一または異なってハロ
ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｒ⁵⁰、−ＯＲ⁵、−
ＳＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁵、
−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ⁵、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁵⁰、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ⁵⁰、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁵⁰、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−Ｓ（Ｏ）−
Ｒ⁵⁰、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、または−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ⁶を表す。またはＸは、隣接する炭素原子に
結合するＸどうしが結合して、該炭素原子と一緒になっ
て、４〜８員の炭化水素環または複素環を形成する。Ｒ
⁵、Ｒ⁶はそれぞれ同一または異なっていてもよく、各々
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、
ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケ
ニルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキ
ル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基
を表すか、または前記式（ａ）を表す。Ｒ⁵⁰は上記Ｒ⁵
と同じ意味を表すが、水素原子ではない。前記および後
記の定義もしくは式において （１）Ａ₁は単結合であるか、または、Ａ₁は置換されて
いてもよく、直鎖あるいは分枝したアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレンを表す。 （２）環Ｂはヘテロ環を表す。 （３）Ｒ^xはなくてもよいが環Ｂの構成原子に結合して
いる水素原子と置き換わる基であり、それぞれ同一また
は異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
アルキル基、−Ａ₁−Ｒ^Yを表す。 （４）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アラルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基並びにＡ₁におけるアルキレン基、アルケ
ニレン基およびアルキニレン基の置換基は、同一または
異なって１個または２個以上あってもよく、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロ環基、および −Ａ₁− Ｒ^Yからなる置換基群
の中から選ばれる。または、置換シクロアルキル基、置
換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アラルキル基および置換ヘテロア
リールアルキル基の置換基は、隣接する炭素原子に結合
する置換基どうしが結合して、該炭素原子と一緒になっ
て、４〜８員の炭化水素環または複素環を形成する。 （５）Ｒ^Yは−ＯＲ⁹、−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁹、−Ｃ
（Ｏ）−Ｓ−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）−
Ｏ−Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−
Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁹）
Ｒ¹⁰、−Ｓ（Ｏ）_l−Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、ま
たは−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰を表す。 （６）Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一または互いに独立して水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリールアルキ
ル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ⁹） Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂
−Ｎ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰、または−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｃ（Ｏ）− Ｒ
¹⁰の場合はＲ⁹及びＲ¹⁰は互いに結合して、それらが結
合する窒素原子（及び炭素原子と）一緒になって、環中
に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３ないし８員環を
表してもよい。ただし、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｏ−
Ｃ（Ｓ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁹、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹または−ＳＯ₂−Ｒ⁹のときは、
Ｒ⁹は水素原子でない。］で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
塩を含有する医薬。1. A compound represented by the general formula (1): [In the formula, Ring A represents a 5-, 6-, or 7-membered unsaturated hydrocarbon ring or unsaturated heterocycle. These unsaturated rings are
It has a double bond shared with the pyrrole ring in the ring, but may further have one or two double bonds. When the ring A is an unsaturated heterocycle, the heteroatoms constituting the heterocycle are selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom. Further, any one of the carbon atoms constituting these unsaturated rings is -C (= O)-, -C (= S)-.
Or ^{-C (= N-R 4)} - may be. R ¹ and R
⁴ may be the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aralkyl group. , A heteroarylalkyl group,
Substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group,
A substituted aryl group, a substituted heterocyclic group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aralkyl group or a substituted heteroarylalkyl group, or a compound represented by the formula (a): Represents R ² is an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenylalkyl group, aralkyl group, heteroarylalkyl group, substituted alkyl group, substituted Does it represent an alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted aryl group, substituted heterocyclic group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aralkyl group or substituted heteroarylalkyl group? Or represents the formula (a). R ³ is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, —R ⁵ , —OR ⁵ , or —
^{SR 5, -N (R 5)} R 6, -C (O) -R 5, -C (S)
^{-R 5, -C (O) -O} -R 5, -C (O) -S-R 5,
^{-C (S) -S-R 5} , -C (S) -O-R 5, -O-C
^{(O) -R 50, -O-} C (S) -R 50, -S-C (O)
^{-R 50, -S-C (S} ) -R 50, -C (O) -N
^{(R 5) R 6, -C} (S) -N (R 5) R 6, -S (O) -
_{^{R 50, -SO 2 -N (R}} 5) R 6 or -N (R ^5), -C
(O) represents a -R ^6. X may not be present, but may be one or plural and is a group which replaces a hydrogen atom bonded to a constituent atom of ring A. When X is bonded to the constituent nitrogen atom of ring A, X represents —R ^50, and when it is bonded to the constituent carbon atom of ring A, X is the same or different and each is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, -R ^50, -OR ^5, -
^{SR 5, -N (R 5)} R 6, -C (O) -R 5, -C (S)
^{-R 5, -C (O) -O} -R 5, -C (O) -S-R 5,
^{-C (S) -S-R 5} , -C (S) -O-R 5, -O-C
^{(O) -R 50, -O-} C (S) -R 50, -S-C (O)
^{-R 50, -S-C (S} ) -R 50, -C (O) -N
^{(R 5) R 6, -C} (S) -N (R 5) R 6, -S (O) -
_{^{R 50, -SO 2 -N (R}} 5) R 6 or -N (R ^5), -C
(O) represents a -R ^6. Alternatively, Xs are bonded to adjacent carbon atoms, and Xs are bonded together to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocycle. R
⁵ , R ⁶ may be the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group,
Cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group,
Heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenylalkyl group, aralkyl group, heteroarylalkyl group, substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted aryl group, substituted hetero It represents a cyclic group, a substituted cycloalkylalkyl group, a substituted cycloalkenylalkyl group, a substituted aralkyl group or a substituted heteroarylalkyl group, or represents the above formula (a). R ⁵⁰ is the above R ⁵
Has the same meaning as, but is not a hydrogen atom. In the definitions and formulas mentioned above and below, (1) A ₁ is a single bond, or A ₁ may be substituted and represents a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene. (2) Ring B represents a heterocycle. (3) R ^x is a group that replaces a hydrogen atom bonded to a constituent atom of ring B, which may be omitted, and may be the same or different and may be one or two or more, and is a halogen atom or a nitro group. Represents a cyano group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group, and -A ₁ -R ^Y. . (4) Substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted aryl group, substituted heterocyclic group, substituted cycloalkylalkyl group, substituted cycloalkenylalkyl group, substituted aralkyl group and The substituent in the substituted heteroarylalkyl group and the substituents of the alkylene group, alkenylene group and alkynylene group in A ₁ may be the same or different and may be one or more, and may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group. Group, alkenyl group,
It is selected from the group of substituents consisting of an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, and -A ₁ -R ^Y. Alternatively, the substituent of the substituted cycloalkyl group, the substituted cycloalkenyl group, the substituted aryl group, the substituted heterocyclic group, the substituted cycloalkylalkyl group, the substituted cycloalkenylalkyl group, the substituted aralkyl group and the substituted heteroarylalkyl group is the adjacent carbon atom. Substituents attached to an atom are joined together to form a 4- to 8-membered hydrocarbon ring or heterocycle together with the carbon atom. (5) R ^Y is -OR ⁹ , -N (R ⁹ ) R ¹⁰ , -C (O)-.
^{R 9, -C (S) -R} 9, -C (O) -O-R 9, -C
^{(O) -S-R 9,} -C (S) -S-R 9, -C (S) -
^{O-R 9, -O-C} (O) -R 9, -O-C (S) -
^{R 9, -S-C (O} ) -R 9, -S-C (S) -R 9, -
^{C (O) -N (R 9} ) R 10, -C (S) -N (R 9)
R ^10, represents an ^{_{-S (O) l -R 9,}} -SO 2 -N (R 9) R 10 or ^{-N (R 9) -C (O} ) -R 10,. (6) R ⁹ and R ¹⁰ are the same or independently of each other, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkenylalkyl group, an aryl group, an aralkyl group. Represents a heterocyclic group or a heteroarylalkyl group. ^{However, -N (R 9) R 10} , -C (O) -
^{N (R 9) R 10,} -C (S) -N (R 9) R 10, -SO 2
-N (R ⁹⁾ R ¹⁰ or ^{-N (R 9), -C (} O) - R
^In the case of ¹⁰ , R ⁹ and R ¹⁰ are bonded together to form a saturated 3- to 8-membered ring which, together with the nitrogen atom (and carbon atom) to which they are bonded, may contain other heteroatoms in the ring. May be represented. However, -O-C (O) -R 9, -O-
^{C (S) -R 9, -S} -C (O) -R 9, -S-C (S)
Is ^{-R 9, -S (O) -R} 9 or when the -SO ₂ -R ^9,
R ⁹ is not a hydrogen atom. ] The pharmaceutical containing the compound represented by these, or those pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項２】一般式（１） 【化３】 （式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は請求項１と
同じ意味を表す）で表される化合物またはそれらの薬学
的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有
する循環器系の疾患、気管収縮、神経性障害、分泌系不
全、血管障害、潰瘍、腫瘍、胃粘膜障害、エンドトキシ
ンショック、敗血症または腎障害の治療薬もしくは予防
薬。2. General formula (1): (Wherein rings A, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as in claim 1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof. A therapeutic or prophylactic agent for cardiovascular disease, tracheal constriction, neurological disorder, secretory system failure, vascular disorder, ulcer, tumor, gastric mucosal disorder, endotoxin shock, sepsis or renal disorder, which is contained. 【請求項３】一般式（１） 【化４】 （式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は請求項１と
同じ意味を表す）で表される化合物またはそれらの薬学
的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有
する高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、
不整脈、クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不
全、肺高血圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈
炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショ
ック、敗血症または潰瘍の治療薬もしくは予防薬。3. A compound represented by the general formula (1): (Wherein rings A, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as in claim 1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof. Contains hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction, angina, heart failure,
Arrhythmia, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, renal failure, pulmonary hypertension, bronchial asthma, Buerger's disease, Takayasu's arteritis, Raynaud's disease, diabetic complications, endotoxin shock, septicemia or ulcer remedies or Prophylactic drug. 【請求項４】一般式（１） 【化５】 （式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は請求項１と
同じ意味を表す）で表される化合物またはそれらの薬学
的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有
するエンドセリン変換酵素阻害剤。4. A compound represented by the general formula (1): (Wherein rings A, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as in claim 1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof. An endothelin converting enzyme inhibitor contained. 【請求項５】一般式（１） 【化６】 （式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は請求項１と
同じ意味を表す。）で表される化合物またはそれらの薬
学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。た
だし、以下の化合物を除く。 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 5. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, rings A, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as in claim 1.) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt thereof. . However, the following compounds are excluded. [Chemical 7] [Chemical 8] [Chemical 9] [Chemical 10] [Chemical 11] [Chemical 12] [Chemical 13] [Chemical 14] [Chemical 15] [Chemical 16] 【請求項６】Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基、アラルキル基、置換アルキル基、置
換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキ
ル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換
アラルキル基である請求項５記載の化合物または薬学的
に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。6. R ¹ is a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, aralkyl group, substituted alkyl group, substituted alkenyl group, substituted alkynyl group, substituted cycloalkyl group. Or a substituted cycloalkenyl group, a substituted aryl group or a substituted aralkyl group, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項７】Ｒ²がシクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基、ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロ
アリールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロ環基、
置換アラルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル
基を表す請求項５記載の化合物または薬学的に許容され
る酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。7. R ² is a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted cyclo group. Alkenyl group, substituted aryl group, substituted heterocyclic group,
The compound according to claim 5, which represents a substituted aralkyl group or a substituted heteroarylalkyl group, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項８】Ｒ³が水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基を表す、請求項５記載の化合物ま
たは薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
塩。8. The compound or pharmaceutically acceptable acid addition salt according to claim 5, wherein R ³ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group or a substituted alkynyl group. Or an alkali addition salt. 【請求項９】一般式 【化１７】 （式中、Ｑは、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−
（ＣＨ₂）₅−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）
₃−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ（＝
Ｏ）−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）
₃−、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ
（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ₂
−、−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝
Ｓ）−（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂） ₄−、−
ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₃−、または−（ＣＨ₂）
₂−Ｃ（＝Ｓ）−（ＣＨ₂）₂−を表す）で表される化合
物である請求項５記載の化合物または薬学的に許容され
る酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。9. General formula [Chemical 17] (In the formula, Q is-(CH₂)₃-,-(CH₂)_Four-,-
(CH₂)_Five-, -C (= O)-(CH₂)₂-, -CH₂
-C (= O) -CH₂-, -C (= O)-(CH₂)
₃-, -CH₂-C (= O)-(CH₂)₂-, -C (=
O)-(CH₂)_Four-, -CH₂-C (= O)-(CH₂)
₃-,-(CH₂)₂-C (= O)-(CH₂)₂-, -C
(= S)-(CH₂)₂-, -CH₂-C (= S) -CH₂
-, -C (= S)-(CH₂)₃-, -CH₂-C (=
S)-(CH₂)₂-, -C (= S)-(CH₂) _Four-,-
CH₂-C (= S)-(CH₂)₃-Or- (CH₂)
₂-C (= S)-(CH₂)₂-Representing)
The compound or pharmaceutically acceptable according to claim 5, which is a product.
Acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項１０】Ｒ¹が水素原子、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである請
求項５記載の化合物または薬学的に許容される酸付加塩
もしくはアルカリ付加塩。10. R ¹ is a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-
Propyl, i-propyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl,
The compound according to claim 5, which is pentyl, hexyl, heptyl or octyl, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項１１】Ｒ²がメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒド
ロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘプチ
ル、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニルまたは４−ヒドロキシフェニル、である請求項５
記載の化合物または薬学的に許容される酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩。11. R ² is methyl, ethyl, n-propyl,
i-Propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 3-hydroxycyclopentyl, 4-hydroxycyclohexyl, 4-hydroxycycloheptyl, phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3 -Pyridyl, 4-
Pyridyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl or 4-hydroxyphenyl.
A compound as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt. 【請求項１２】Ｒ³が水素原子、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである請
求項５記載の化合物または薬学的に許容される酸付加塩
もしくはアルカリ付加塩。12. R ³ is a hydrogen atom, methyl, ethyl or n-
Propyl, i-propyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl,
The compound according to claim 5, which is pentyl, hexyl, heptyl or octyl, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt.