JPWO2005030773A1 - New pyrazolopyrimidine derivatives - Google Patents
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Abstract
一般式（１）（式中、Ｒ１は水酸基またはカルボキシル基等を表し、ｍは１〜３の整数を表し、Ｒ２はアルキル基またはアルコキシ基等を表し、ｎは０〜４の整数を表し、環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、Ｒ３は、ハロアルキル基等を表し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基等を表し、Ｘはメチンまたは窒素原子等を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、抗掻痒作用等を有し、アレルギー疾患、皮膚疾患等の治療剤もしくは予防剤として有用である。General formula (1) (In formula, R1 represents a hydroxyl group or a carboxyl group, m represents an integer of 1-3, R2 represents an alkyl group, an alkoxy group, etc., n represents an integer of 0-4, Ring A represents a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle, R3 represents a haloalkyl group or the like, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or the like, and X Represents a methine or nitrogen atom, etc.), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has an antipruritic action and is useful as a therapeutic or preventive agent for allergic diseases, skin diseases, etc. .
Description
本発明は、ＰＡＲ２阻害剤、すなわちＰＡＲ２が関与する、アレルギー疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の、治療剤、予防剤、または進行防止剤として有効な、新規なピラゾロピリミジン誘導体に関する。 The present invention relates to a PAR2 inhibitor, that is, a therapeutic agent or a preventive agent for allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, nervous system diseases, inflammatory diseases, neuroinflammatory diseases, skin diseases and the like that involve PAR2. Or a novel pyrazolopyrimidine derivative that is effective as a progression inhibitor.
ＰＡＲ２（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２）は、Ｇタンパク共役７回膜貫通型受容体の一種であり、セリンプロテアーゼの細胞作用を媒介する受容体である。前記セリンプロテアーゼはＰＡＲ２分子の細胞外Ｎ末側のペプチド鎖を特定部位で切断することにより、５−６アミノ酸残基からなる受容体活性化配列を有する新しいＮ末端を露出させる。新たに露出したＮ末端が、鎖状リガンドとしてＰＡＲ２自身の活性部位に結合することにより、ＰＡＲ２の活性化が起こる。ＰＡＲ２は具体的には、トリプシン、トリプターゼ、または、血液凝固第ＶＩＩａもしくはＸａ因子によって活性化されることが明らかとなっている。また、受容体活性化配列に基づいて合成した５〜６個のアミノ酸から成る合成ペプチドにより、活性化されることが知られている（Ｄｅｒｙ，Ｏ．ら著、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｃ１４２９−５２（１９９８）又はＭａｃｆａｒｌａｎｅ，Ｓ．Ｒ．ら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．，５３，２４５−８２（２００１）を参照）。
ＰＡＲ２は、ホスホリパーゼＣの活性化に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇とイノシトール３リン酸の産生、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼの活性化またはｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌキナーゼの活性化等の細胞内シグナルを活性化することが知られている。また、ＰＡＲ２は、消化液の分泌を促進することや、神経性炎症もしくはアレルギー性疾患などの種々の疾患において増悪因子であることが知られている。
更に、受容体活性化配列に基づく合成ペプチド誘導体がＰＡＲ２アゴニストとして報告されているが、該合成ペプチド誘導体を用いた検討等から、ＰＡＲ２アンタゴニストが腸疾患治療薬、皮膚色素沈着防止薬、アレルギー性疾患または癌転移抑制剤として有用であることが示唆されている。
一方、ピラゾロピリミジン誘導体としては、ケミカルアブストラクトにおいて、レジストリー番号：３３４５００−３５−５、３０４６８６−６５−５、３１２６３４−７２−３、３１２９１８−８７−９、３１２９３４−９８−６、３１３９８７−３３−６、または３１３９８６−６５−１等の化合物が公知であった。また、これらの化合物は、ナトリウムチャンネルの一種であるＰＮ３のブロッカー作用を有することが知られている（特国際公開第０３／０３７９００号パンフレットを参照）。しかしながら、本発明優先日において、これらの化合物とＰＡＲ２阻害活性との関係は全く知られていなかった。PAR2 (proteinase-activated receptor 2) is a kind of G protein-coupled seven-transmembrane receptor, and is a receptor that mediates the cellular action of serine protease. The serine protease cleaves the peptide chain on the extracellular N-terminal side of the PAR2 molecule at a specific site, thereby exposing a new N-terminus having a receptor activation sequence consisting of 5-6 amino acid residues. Activation of PAR2 occurs when the newly exposed N-terminus binds to PAR2's own active site as a chain ligand. PAR2 has been shown to be specifically activated by trypsin, tryptase, or blood coagulation factor VIIa or factor Xa. It is also known to be activated by a synthetic peptide consisting of 5 to 6 amino acids synthesized based on the receptor activation sequence (Dery, O. et al., Am. J. Physiol., 274). C1429-52 (1998) or Macfarlane, SR et al., Pharmacol Rev., 53, 245-82 (2001)).
PAR2 activates intracellular signals such as the increase of intracellular calcium concentration and inositol triphosphate production, activation of p38 MAP kinase or c-Jun N-terminal kinase associated with activation of phospholipase C. It is known. Moreover, PAR2 is known to promote secretion of digestive juice and to be an exacerbating factor in various diseases such as neurogenic inflammation or allergic diseases.
Furthermore, synthetic peptide derivatives based on receptor activation sequences have been reported as PAR2 agonists. From studies using such synthetic peptide derivatives, PAR2 antagonists have been shown to be therapeutic agents for intestinal diseases, skin pigmentation inhibitors, allergic diseases. It has also been suggested to be useful as a cancer metastasis inhibitor.
On the other hand, as a pyrazolopyrimidine derivative, in the chemical abstract, registry numbers: 334500-35-5, 304686-65-5, 312634-72-3, 312918-87-9, 319344-98-6, 3139987-33 Compounds such as 6, or 313986-65-1 were known. Further, these compounds are known to have a blocker action of PN3, which is a kind of sodium channel (see Japanese Patent Publication No. 03/037900 pamphlet). However, on the priority date of the present invention, the relationship between these compounds and PAR2 inhibitory activity was not known at all.
本発明が解決しようとする課題は、ＰＡＲ２阻害活性を有する化合物、すなわちＰＡＲ２が関与する疾患の治療剤もしくは予防剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ピラゾロピリミジン骨格またはピラゾロピリジン骨格を有する化合物（以下本発明の化合物と称する場合がある。）が、優れたＰＡＲ２阻害活性を示すことを見出した。これらの化合物は、ＰＡＲ２の機能亢進が原因となっている疾患、具体的には炎症性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の治療もしくは予防剤として有用である。また、疼痛や掻痒を伴う各種疾患の治療剤として有用である。また、本発明の化合物は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）産生阻害活性を示し、慢性関節リウマチ等のＰＧＥ２の機能亢進が原因となっている疾患の治療剤もしくは予防剤としても有用である。
本発明は以上の知見に基づき、完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（１）
ｍは１〜３の整数を表し、ｍが２以上の整数を表す場合Ｒ１は同一もしくは異なっていてもよく、
Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、ｎが２以上の整数を表す場合Ｒ２は同一もしくは異なっていてもよく、
環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはハロアルキル基を表し、
ＸはＣＲ６（Ｒ６は水素原子またはアルキル基を表す）または窒素原子を表す。〕
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩；
［２］ 式（１）において、Ｒ３がハロアルキル基である、［１］に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩；
［３］ ハロアルキル基が、トリフルオロメチル基である、［２］に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩；
［４］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＡＲ２阻害剤；
［５］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物；
［６］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗掻痒剤；
［７］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛剤；
［８］ ［１］〜「３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＧＥ２産生抑制剤；及び
［９］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗炎症剤；
に関する。
本発明により、ＰＡＲ２阻害活性を有し、炎症性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患又は疼痛もしくは掻痒を伴う疾患等の、種々の疾患の治療剤として有用なピラゾロピリジン化合物及びピラゾロピリミジン化合物を提供することが可能になった。The problem to be solved by the present invention is to provide a compound having PAR2 inhibitory activity, that is, a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving PAR2.
As a result of intensive studies, the present inventors have found that a compound having a pyrazolopyrimidine skeleton or a pyrazolopyridine skeleton (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) exhibits excellent PAR2 inhibitory activity. It was. These compounds are diseases caused by hyperfunction of PAR2, specifically inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, nervous system diseases, inflammatory diseases, neurogenic inflammatory It is useful as an agent for treating or preventing diseases and skin diseases. It is also useful as a therapeutic agent for various diseases associated with pain and pruritus. In addition, the compound of the present invention exhibits prostaglandin E2 (PGE2) production inhibitory activity, and is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by hyperfunction of PGE2, such as rheumatoid arthritis.
The present invention has been completed based on the above findings.
That is, the present invention
[1] General formula (1)
m represents an integer of 1 to 3, and when m represents an integer of 2 or more, R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or an alkylthio group,
n represents an integer of 0 to 4, and when n represents an integer of 2 or more, R 2 may be the same or different,
Ring A represents a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring,
R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group,
R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group or a haloalkyl group,
X represents CR 6 (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group) or a nitrogen atom. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[2] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in formula (1), R 3 is a haloalkyl group;
[3] The compound according to [2], wherein the haloalkyl group is a trifluoromethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[4] A PAR2 inhibitor containing the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
[5] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
[6] An anti-pruritic agent containing the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
[7] An analgesic comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
[8] A PGE2 production inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; and any of [9] [1] to [3] An anti-inflammatory agent comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
About.
According to the present invention, it has PAR2 inhibitory activity, such as inflammatory disease, allergic disease, respiratory disease, cardiovascular disease, nervous system disease, inflammatory disease, neuroinflammatory disease or disease with pain or pruritus, etc. It has become possible to provide pyrazolopyridine compounds and pyrazolopyrimidine compounds that are useful as therapeutic agents for various diseases.
本明細書において、アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基又は１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。
本明細書において、アルケニル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルケニル基が挙げられる。具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、又は２−メチル−２−プロペニル基等が挙げられる。
本明細書において、アルキニル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキニル基が挙げられる。具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、又は１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。
本明細書において、シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、アルコキシ基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルコキシ基が挙げられる。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基又は１，１−ジメチルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において、アルキルチオ基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基が挙げられる。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基又は１，１−ジメチルエチルチオ基等が挙げられる。
本明細書において、水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基においては、前記アルキル基の任意の１または複数の水素原子が置換されていてもよい。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、好ましくは、フッ素原子または塩素原子を表す。
本明細書において、ハロアルキル基としては、同一または異なる、１〜３個のハロゲン原子を含む炭素数１〜２のハロアルキル基が挙げられ、具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
本明細書において、置換アミノ基としては、１もしくは２の、アルキル基、あるケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。また、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、ピペラジノ基、モルホリノ基、もしくはチオモルホリノ基等の環状のアミノ基も、置換アミノ基の範疇に含まれる。
一般式（１）中の環Ａにおける「６〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環」としては、１〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和含窒素複素環が挙げられ、０〜２個の二重結合を有していてもよい。具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｓ−オキソチオモルホリン、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン、パーヒドロアゼピン（アゼパン）、２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン、１，３−パーヒドロオキサゼピン（１，３−オキサゼパン）、パーヒドロアゾシン（アゾカン）、１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシン、１，４−パーヒドロオキサゾシン（１，４−オキサゾカン）等を例示することができる。
Ｒ１が水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、もしくは置換アミノ基を表す場合、環Ａを構成する任意の炭素原子に結合することができる。また、Ｒ１が水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基を表す場合、環Ａを構成する任意の炭素原子または窒素原子に結合することができる。
Ｒ１は、好ましくは水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１，２−ジカルボキシエチル基、２，３−ジカルボキシプロピル基等を表す。
Ｒ２は、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基、または炭素数１〜２のアルコキシ基を表す。
一般式（１）中のＲ３におけるアリール基としては、フェニル基またはナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。
該アリール基、例えばフェニル基もしくはナフチル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜２のハロアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ３は好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、または炭素数１〜２のハロアルキル基を表す。特に好ましい例として、トリフルオロメチル基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物におけるＲ４およびＲ５として、好ましくは、同一もしくは異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
一般式（１）で表される本発明の化合物は、以下の方法で製造することができる。
式（１−２）のヒドラゾンは、公知化合物である式（１−１）の化合物とヒドラジン１水和物を、酸性条件下、０〜１００℃で反応させることで製造できる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。この反応では、クロロホルム中、酸として硫酸を用いる等の方法により、式（１−２）の化合物を単離することなく、式（１−３）の化合物を製造することもできる。
式（１−２）の化合物を、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、塩基を加えて加熱することにより、式（１−３）の化合物を得ることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、もしくはピリジンなどの有機塩基が用いられる。好ましくは、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムを用いることができる。
式（１−５）の化合物は、式（１−３）の化合物と式（１−４）で表される１，３−ジケトンを、塩基もしくは酸の存在、または非存在下に、室温から１００℃で反応させることにより製造できる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。このうち、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、または、塩化亜鉛などのルイス酸などを用いることができる。塩基として、ピロリジン、またはピペリジンなどの有機塩基を用いることができる。
式（１−４）の化合物は、公知化合物を用いるか、あるいは本明細書実施例に記載された方法で製造することができる。また、式（１−５）の化合物は、式（１−２）の化合物から、式（１−３）の化合物を単離することなく製造することもできる。
式（１−６）の化合物は、式（１−５）の化合物を加水分解してカルボン酸とした後、公知の方法に従い環状アミン化合物と縮合させることにより製造できる。縮合方法としては、本明細書記載の水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等）を用いる方法、混合酸無水物法、または、酸ハライドを用いる方法等が挙げられる。該縮合方法については「コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーション（ラロック，Ｒ．Ｃ．ら著，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９）」（以下、ラロック文献と称する場合がある。）等に記載されている。
原料となる環状アミン化合物は、市販品を用いるか、当業者にとって公知の方法で製造することができる。例えば以下の方法で製造することができる。
式（２−２）の化合物は、公知化合物（２−１）から、公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）に従い、市販のハライドとのアルキル化、または市販、あるいは公知のアルコールとの光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を繰り返すことにより製造できる。式（２−３）の化合物は、式（２−２）の化合物を、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３４，ｐ１８（２００１）等を参照）を加えて室温または加熱することにより得ることができる。
式（２−４）の化合物は、必要に応じて式（２−３）の化合物をヒドロホウ素化や四酸化オスミウムなどを用いた酸化反応や、接触水素添加反応に付すことで二重結合を単結合に変換後、公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）により脱保護を行うことで製造することができる。必要ならば塩酸塩として単離することもできる。また、脱保護後、そのまま反応系中でアミド化することにより本発明の化合物を得ることができる。二重結合から所望の構造への変換反応としては、本明細書記載の方法以外にも、ラロック文献等に記載されている。
式（２−５）の化合物は、式（２−３）の化合物を公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）により脱保護を行うことで製造することができる。必要ならば塩酸塩として単離することもできる。また、脱保護後、そのまま反応系中でアミド化することにより式（１）の化合物を得ることができる。
尚、式（２−２）〜式（２−５）で示される（Ｒ１）ｍ及び（Ｒ２）ｎの結合位置は便宜的なものであって、式（２−４）もしくは式（２−５）における環上の炭素原子または窒素原子上であれば特に限定されない。
また、以下に示す方法によっても、環状アミンを製造することができる。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１がカルボキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基を表す場合、上記の製造工程の任意の工程で、エステル等の当業者に良く知られた保護基で保護されていてもよい。あるいは、ヒドロキシメチル基から酸化反応によりカルボキシル基に変換してもよい。例えば、式（４−３）で示される本発明の化合物は、以下の方法により製造できる。
例えばＲが低級アルキル基の場合には、上記の方法により製造できる式（４−１）の化合物を、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を加え、室温または加熱することで、式（４−３）で示した化合物を製造することができる。または、式（４−２）の化合物を酸化することにより式（４−３）の化合物を得ることができる。アルコールのカルボン酸への酸化方法としては、本明細書記載のように、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐ２４８０（１９７８）等を参照）によりアルデヒドに変換後、亜塩素酸ナトリウムを用いてカルボン酸に酸化する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，４７６７（１９８７））や、直接アルコールをカルボン酸に酸化する方法が挙げられる。酸化方法についてはラロック文献等に記載されている方法を参照することができる。
Ｒとしては、ｔ−ブチル基等のトリフルオロ酢酸もしくは４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン等の酸で脱保護できる保護基や、ベンジル基等の接触水素化反応で脱保護できる保護基を用いることも可能であり、保護・脱保護反応については「プロテクティブ グループス イン オーガニンック シンセシス（Ｔ．Ｗ．グリーンら著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．発行 １９９１）」等に記載された方法に準じればよい。
次に、ピラゾロピリジン骨格を有する本発明の化合物の製造方法を示す。
公知化合物または公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，ｐ２７４０（１９９４））によって製造できる式（５−１）で表される化合物を、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，ｐ４１３３（１９７２））に従ってＮ−アミノ化することにより、式（５−２）で表される化合物を製造できる。式（５−２）の化合物と市販のアセチレン、好ましくはジｔ−ブチルアセチレンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルフォキシド、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル系溶媒中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基の存在下、室温または加熱することによって、式（５−３）で示される化合物を得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が用いられる。好ましくは炭酸カリウムを用いる。式（５−３）で示される化合物を、酸性条件下室温または加熱することで脱炭酸と加水分解を行うことにより、式（５−４）で表されるカルボン酸を得ることができる。酸として、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などが用いられるが、より好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて室温で行う。式（５−４）の化合物は、上記と同様の方法を用いて本発明の化合物へと導くことができる。
本発明の化合物を製造する際、任意の工程で必要に応じて水酸基、カルボキシル基もしくはアミノ基等の官能基を保護・脱保護することができる。保護基の種類、保護・脱保護の方法については、当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブ グループス イン オーガニンック シンセシス（Ｔ．Ｗ．グリーンら著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．発行 １９９１）」等を参考にすればよい。また、本発明の化合物を製造する際、任意の工程で必要に応じて官能基変換等を行うことができる。具体的には、クロロ化もしくはブロモ化等のハロゲン化反応、置換反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応等を挙げることができる。これらについても、当業者に良くしられた方法を用いればよく、例えばラロック文献等を参考にすればよい。
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち、塩を形成しうる官能基を有している化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミンもしくはトリヒドロキシメチルアミノメタン等有機塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩は一般式（１）で表される化合物と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
また、本発明には、一般式（１）で示される化合物又は薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式（１）で示される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。これらは当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶等の方法を用いて、適宜精製することができる。
前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いればよい。具体的には、本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場合には不活性溶媒中光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物もしくはその中間体が酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、ＰＡＲ２の機能亢進が関与する、アレルギー疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤として有用である。
該疾患として具体的には、関節炎（変形性関節炎、変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、熱（リウマチ熱並びにインフルエンザおよび他のウイルス性感染症関連熱）、一般的な感冒、月経困難、月経痙攣、炎症性腸疾患，クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌，乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫ポリポーシス）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化症性血小板破壊）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（背の下部および首の痛み、頭痛並びに歯痛）、歯肉炎、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認識強化、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫または緊張、腱炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（タイプＩおよびＩＩ糖尿病、糖尿病性網膜症）、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜傷跡、強膜炎、免疫不全疾患（例えば、人のエイズ、ネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患等が挙げられる。
好ましくは、関節炎（変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチ等が挙げられる。）、皮膚炎、発熱、ぜん息、骨吸収、心臓血管疾患、月経困難、早産、腎炎、ネフローゼ、アテローム硬化症、低血圧、ショック、又は疼痛を伴う神経組織由来の神経性炎症、癌、およびアルツハイマー病等の疾患が挙げられる。
また、一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、軟骨や滑膜の細胞でのＰＧＥ２放出を抑制し、ＰＧＥ２産生抑制剤としても有用である。
更に、一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書実施例に示されるとおり、インビボにおいて優れた抗掻痒活性を示し、抗掻痒剤として、掻痒を伴う各種疾患の治療もしくは予防剤としても有用である。掻痒として、具体的には、眼掻痒、鼻掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒が挙げられる。また、掻痒を伴う疾患としては、アトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症、蕁麻疹、接触性皮膚炎、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、痒疹、湿疹、腎透析時掻痒症、老人性皮膚掻痒症、老人性乾皮症、果肉過敏症、オピオイド系鎮痛剤投与時の掻痒症、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性角結膜炎、アレルギー性角結膜炎、感染性角結膜炎、及び春季カタル等の疾患に伴う掻痒等が挙げられる。また、本発明の化合物は、内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患）、寄生虫、真菌、もしくはウイルス等の感染症、心因性のストレス、薬剤の過敏症、又は妊娠などが原因となる掻痒の予防又は治療剤としても有効である。 更に、本発明の化合物は、ＰＡＲ２阻害活性を有するため、ＰＡＲ２の生理作用を調べるための研究ツールとしても有用である。
以下、本発明の化合物を有効成分として含有する、上記疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤等を医薬品として用いる場合の投与量および投与形態などにつき記述する。
本発明の化合物は、経口または非経口投与、好ましくは経口投与することができ、適切な添加剤、基材、担体とともに医薬組成物として経口または非経口投与に適した種々の剤型で、ヒトおよびヒト以外の動物に使用される。例えば、経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などで投与することができる。非経口的に投与する場合、溶液、乳剤、懸濁液などの液剤を注射剤又は点眼剤として投与すること、坐剤の型で直腸投与すること、軟膏剤、クリーム剤、ローションなどの経皮剤として投与すること等ができる。このような投与剤型は、通常の担体、賦型剤、結合剤、安定化剤などの助剤と有効成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合は、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、溶解補助剤、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
経皮剤として投与する場合、基剤の他必要に応じて、安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。軟膏剤の基剤としては、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられ、ローション剤の基剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール等が挙げられる。液剤の基剤としては、例えばエタノール、水、グリコール等が用いられる。
投与量、投与回数は、対象とする疾患、患者の症状、年齢、体重等、および投与形態などによって異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対し１日あたり約１〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは、約１０〜５００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合、有効成分は約０．１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
一般式（１）で表される化合物の好ましいものとして、以下の表１〜表２の化合物が例示される。
実施例１（参考例１）
（工程１）
（２Ｅ）−３−シアノ−２−ヒドラゾノプロパン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４−１．４１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ），３．６３（ｓ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒｓ），８．５０（ｂｒ）
（工程２）
エチル ５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，３Ｈ）
（工程３）
５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸カリウム
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３１（ｍ，２Ｈ）
実施例２（参考例２）
（工程１）
１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（工程２）
エチル ５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，２Ｈ）
（工程３）
５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸カリウム
実施例３（参考例３）
（工程１）
２−ニトロ−Ｎ−４−ペンテン−１−イルベンゼンスルフォンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）
（工程２）
Ｎ−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−２−ニトロ−Ｎ−４−ペンテン−１−イルベンゼンスルフォンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．９１−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）
（工程３）
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）
（工程４）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（工程５）
アゼパン−３−イルメタノール 塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．３５（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４（参考例４）
（工程１）
エチル２−｛［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝−４−ペンテノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），５．１２−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
（工程２）
エチル ２−｛３−ブテン−１−イル［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝−４−ペンテノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ），５．０３−５．２４（ｍ，４Ｈ），５．６７−５．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）
（工程３）
エチル １−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ），５．７０−５．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）
（工程４）
１−ベンジル２−エチル ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，２−ジカルボキシレート
工程３で得られた環化体（０．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、室温で炭酸カリウム（０．６４ｇ）、ベンゼンチオール（０．２４ｍｌ）を加え、４５分攪拌した。ベンジルクロロホルメート（０．４４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、目的物（０．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１２−１．２８（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（工程５）
エチル アゼパン−２−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４−１．７８（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ），３．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
（工程６）
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２８−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，５．３Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，８．４Ｈｚ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，４．２Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）
（工程７）
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アゼパン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，７Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，４．５Ｈｚ）
実施例５（参考例５）
１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アゾカン−４，５−ジオール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２−１．８７（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８１−８．０２（ｍ，４Ｈ）
実施例６（参考例６）
ベンジル ４，５−ジヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３−３．７０（ｍ，６Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）In the present specification, examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, a 1-methylpropyl group, a 2-methylpropyl group, or a 1,1-dimethylethyl group.
In the present specification, examples of the alkenyl group include linear or branched alkenyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methylvinyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methyl -2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, and the like.
In the present specification, examples of the alkynyl group include linear or branched alkynyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
In the present specification, examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
In the present specification, examples of the alkoxy group include linear or branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, 1-methylethoxy group, butoxy group, 1-methylpropoxy group, 2-methylpropoxy group or 1,1-dimethylethoxy group.
In the present specification, examples of the alkylthio group include linear or branched alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a 1-methylethylthio group, a butylthio group, a 1-methylpropylthio group, a 2-methylpropylthio group, or a 1,1-dimethylethylthio group.
In this specification, in the alkyl group substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group or a substituted amino group, any one or more hydrogen atoms of the alkyl group may be substituted.
In the present specification, the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and preferably represents a fluorine atom or a chlorine atom.
In the present specification, examples of the haloalkyl group include the same or different haloalkyl groups having 1 to 2 carbon atoms containing 1 to 3 halogen atoms, specifically, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, 2 2,2-trifluoroethyl group or 2,2-difluoroethyl group. Preferably, a trifluoromethyl group is used.
In the present specification, examples of the substituted amino group include 1 or 2 amino groups substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkyl group, a kenyl group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group. In addition, cyclic amino groups such as 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, piperazino group, morpholino group, or thiomorpholino group are also included in the category of substituted amino groups.
As the “6- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle” in the ring A in the general formula (1), 1 to 3 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 0 or 1 sulfur The saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from an atom is mentioned, You may have 0-2 double bonds. Specifically, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, S-oxothiomorpholine, S, S-dioxothiomorpholine, perhydroazepine (azepane), 2,3,6,7-tetrahydroazepine, 1,3 Perhydrooxazepine (1,3-oxazepane), perhydroazocine (azocan), 1,2,3,6,7,8-hexahydroazocine, 1,4-perhydrooxazocine (1, 4-oxazocan) etc. can be illustrated.
R 1 When R represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group, or a substituted amino group, it can be bonded to any carbon atom constituting the ring A. R 1 When represents an alkyl group substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group or a substituted amino group, it can be bonded to any carbon atom or nitrogen atom constituting the ring A.
R 1 Is preferably a hydroxyl group, carboxyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 1-hydroxypropyl group 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxy-1 -Methylethyl group, 2-carboxy-1-methylethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1,2-dicarboxyethyl group, 2,3-dicarboxypropyl group Etc.
R 2 Represents preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms.
R in general formula (1) 3 As the aryl group, a phenyl group or a naphthyl group can be mentioned, and a phenyl group is preferable.
When the aryl group, for example, a phenyl group or a naphthyl group is substituted, the substituent is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. An alkoxy group is mentioned.
R 3 Preferably represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, or a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms. A particularly preferred example is a trifluoromethyl group.
R in the compound represented by the general formula (1) 4 And R 5 Are preferably the same or different and are a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2 -A difluoroethyl group etc. are mentioned.
The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced by the following method.
The hydrazone of formula (1-2) can be produced by reacting a known compound of formula (1-1) with hydrazine monohydrate at 0 to 100 ° C. under acidic conditions. Solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, ether solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, dioxane and tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof. Is used. Alcohol solvents such as methanol and ethanol are more preferred. As the acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like can be used. In this reaction, the compound of formula (1-3) can also be produced without isolating the compound of formula (1-2) by a method such as using sulfuric acid as an acid in chloroform.
A compound of formula (1-3) can be obtained by adding a base and heating the compound of formula (1-2) in an alcohol solvent such as methanol or ethanol. As the base, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, or sodium hydrogen carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine is used. Preferably, potassium carbonate or sodium carbonate can be used.
The compound of formula (1-5) is obtained by reacting the compound of formula (1-3) and the 1,3-diketone represented by formula (1-4) from room temperature in the presence or absence of a base or acid. It can manufacture by making it react at 100 degreeC. Solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, ether solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, dioxane and tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof. Etc. are used. Of these, alcohol solvents such as methanol and ethanol are more preferred. As the acid, acetic acid, hydrochloric acid, or Lewis acid such as zinc chloride can be used. As the base, an organic base such as pyrrolidine or piperidine can be used.
As the compound of the formula (1-4), a known compound can be used, or it can be produced by a method described in Examples of the present specification. In addition, the compound of formula (1-5) can also be produced from the compound of formula (1-2) without isolating the compound of formula (1-3).
The compound of the formula (1-6) can be produced by hydrolyzing the compound of the formula (1-5) to give a carboxylic acid and then condensing it with a cyclic amine compound according to a known method. As the condensation method, a method using a water-soluble carbodiimide (EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide / hydrochloride, etc.) described in the present specification, a mixed acid anhydride method, or an acid halide is used. The method to use etc. are mentioned. The condensation method is described in, for example, “Comprehensive Organic Transformation (Larlock, RC, et al., VCH Publishers, Inc. 1989)” (hereinafter sometimes referred to as Laroc literature).
The cyclic amine compound used as a raw material can be a commercially available product or can be produced by a method known to those skilled in the art. For example, it can be produced by the following method.
The compound of the formula (2-2) is obtained from the known compound (2-1) according to a known method (see Synlett, 1998, p1301, etc.), alkylation with a commercially available halide, or a commercially available or known alcohol. Can be produced by repeating the Mitsunobu reaction. The compound of the formula (2-3) is obtained by converting the compound of the formula (2-2) into a Grubbs catalyst (Acc. Chem. Res., In a halogen-based solvent such as dichloromethane. 34 , P18 (2001), etc.) is added and heated at room temperature or heated.
If necessary, the compound of formula (2-4) can be converted to a double bond by subjecting the compound of formula (2-3) to an oxidation reaction using hydroboration or osmium tetroxide or a catalytic hydrogenation reaction. After conversion to a single bond, it can be produced by performing deprotection by a known method (see Synlett, 1998, p1301, etc.). If necessary, it can be isolated as a hydrochloride salt. Moreover, the compound of this invention can be obtained by amidating in a reaction system as it is after deprotection. The conversion reaction from the double bond to the desired structure is described in the Laroc literature and the like in addition to the method described in this specification.
The compound of the formula (2-5) can be produced by deprotecting the compound of the formula (2-3) by a known method (see Synlett, 1998, p1301, etc.). If necessary, it can be isolated as a hydrochloride salt. Moreover, the compound of Formula (1) can be obtained by amidating in a reaction system as it is after deprotection.
In addition, (R) shown by Formula (2-2)-Formula (2-5) 1 ) m And (R 2 ) n The bonding position of is not particularly limited as long as it is on the carbon atom or nitrogen atom on the ring in formula (2-4) or formula (2-5).
Moreover, a cyclic amine can be manufactured also by the method shown below.
In the compound represented by the general formula (1), R 1 When represents a carboxyl group or an alkyl group substituted with a carboxyl group, it may be protected with a protecting group well known to those skilled in the art, such as an ester, in any step of the above production process. Alternatively, a hydroxymethyl group may be converted to a carboxyl group by an oxidation reaction. For example, the compound of the present invention represented by the formula (4-3) can be produced by the following method.
For example, when R is a lower alkyl group, the compound of the formula (4-1) that can be produced by the above method is prepared by using water as a base in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane. A compound represented by the formula (4-3) can be produced by adding an aqueous sodium oxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution and heating at room temperature or heating. Alternatively, the compound of formula (4-3) can be obtained by oxidizing the compound of formula (4-2). As a method of oxidizing alcohol to carboxylic acid, as described herein, Swern oxidation (J. Org. Chem., 43 , P2480 (1978), etc.), and then oxidized to carboxylic acid using sodium chlorite (Tetrahedron, 43 4767 (1987)) and a method of directly oxidizing an alcohol to a carboxylic acid. For the oxidation method, methods described in Laroc literature and the like can be referred to.
As R, it is also possible to use a protecting group that can be deprotected with an acid such as trifluoroacetic acid such as t-butyl group or 4N HCl / dioxane, or a protecting group that can be deprotected by a catalytic hydrogenation reaction such as a benzyl group. The protection / deprotection reaction may be performed in accordance with the method described in “Protective Groups in Organism Synthesis (TW Green et al., John Wiley & Sons, Inc. 1991)”.
Next, the manufacturing method of the compound of this invention which has a pyrazolopyridine skeleton is shown.
Known compounds or known methods (J. Org. Chem., 59 , P2740 (1994)) by N-amination of the compound represented by the formula (5-1) according to a known method (Tetrahedron Lett., 40, p4133 (1972)) The compound represented by 2) can be produced. A compound of formula (5-2) and a commercially available acetylene, preferably di-t-butylacetylene, an alcohol solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, methanol or ethanol, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. The compound represented by the formula (5-3) can be obtained by heating at room temperature or in the presence of a base in a system solvent, preferably in N, N-dimethylformamide. As the base, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine and N-methylmorpholine are used. Preferably potassium carbonate is used. Carboxylic acid represented by the formula (5-4) can be obtained by decarboxylation and hydrolysis of the compound represented by the formula (5-3) by heating at room temperature or under acidic conditions. As the acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like are used. More preferably, trifluoroacetic acid is used at room temperature. The compound of formula (5-4) can be converted to the compound of the present invention using the same method as described above.
When the compound of the present invention is produced, a functional group such as a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group can be protected / deprotected as required in any step. For the type of protecting group and the method of protection / deprotection, those well known to those skilled in the art may be used. For example, “Protective Groups in Organic Synthesis (written by TW Green et al., John Wiley & Sons, Inc.) .. 1991)). Moreover, when manufacturing the compound of this invention, functional group conversion etc. can be performed as needed at arbitrary processes. Specifically, halogenation reaction such as chlorination or bromination, substitution reaction, Wittig reaction and the like can be mentioned. For these, methods well-known to those skilled in the art may be used, and for example, reference may be made to Lalock literature.
Among the compounds of the present invention represented by the general formula (1), examples of the pharmaceutically acceptable salt of a compound having a functional group capable of forming a salt include alkali metals such as sodium salt and potassium salt. Salts, calcium salts, magnesium salts and other alkaline earth metal salts, zinc salts and other inorganic metal salts, triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane and other organic salts, ammonium salts, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates Inorganic salts such as phosphate, nitrate, and acetate, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate , Organic acid salts such as p-toluenesulfonate, benzenesulfonate or ascorbate. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing the compound represented by the general formula (1) with an acid or a base.
The present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt, and an ethanol solvate. Furthermore, the present invention includes all tautomers, all stereoisomers such as optical isomers, etc. of the compound represented by the general formula (1), and crystal forms of all embodiments. These can be appropriately purified using methods such as silica gel column chromatography, HPLC, ion exchange chromatography, and recrystallization well known to those skilled in the art.
In order to obtain the optical isomer purely, an optical resolution method known to those skilled in the art may be used. Specifically, when the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic functional group, an optically active acid in an inert solvent (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, Salts with tartaric acid, o-diisopropylidenetartaric acid, dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid) and the like. In addition, when the compound of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent, a salt may be formed with an optically active amine (for example, organic amines such as α-phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine). it can. The temperature at which the salt is formed includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent.
The compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an allergic disease, respiratory disease, cardiovascular disease, nervous system disease, inflammatory disease, nerve, which is associated with hyperfunction of PAR2. It is useful as a therapeutic agent, preventive agent, or progression preventive agent for diseases such as inflammatory inflammatory diseases and skin diseases.
The diseases specifically include arthritis (including osteoarthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, gout arthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis and rheumatoid arthritis), fever (rheumatic fever and influenza and other Viral infection-related fever), common cold, dysmenorrhea, menstrual cramps, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ Transplant toxicity, cachexia, allergic reaction, allergic contact hypersensitivity, cancer (eg, solid tumor cancers including colon cancer, breast cancer, lung cancer and prostate cancer; hematopoietic malignancies including leukemia and lymphoma; Hodgkin's disease; regeneration Aplastic anemia, skin cancer and familial adenoma polyposis), tissue ulcer, peptic ulcer, gastritis, localized enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis, recurrent stomach Lesions, gastrointestinal bleeding, coagulation, anemia, synovitis, gout, ankylosing spondylitis, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, osteoporosis, loosening of artificial joint implants, atherosclerosis (atherosclerotic platelets) Destruction), aortic aneurysm (abdominal aortic aneurysm and cerebral aortic aneurysm), nodular periarteritis, congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cerebral ischemia, head injury, spinal cord injury, neuralgia, neurodegenerative diseases (acute and chronic ), Autoimmune disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain (lower back and neck pain, headache and toothache), gingivitis, cerebral amyloid angiopathy, neutropic ) Or cognitive enhancement, amyotrophic side sclerosis, multiple sclerosis, eye angiogenesis, corneal damage, macular degeneration, conjunctivitis, abnormal wound healing, muscle or joint sprain Or tension, tendinitis, skin diseases (eg, psoriasis, eczema, scleroderma and dermatitis), myasthenia gravis, polymyositis, myositis, bursitis, burns, diabetes (type I and II diabetes, Diabetic retinopathy), tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, corneal scar, scleritis, immunodeficiency disease (eg, human AIDS, feline FLV, FIV), sepsis, premature birth, hypoprothrombinemia, hemophilia Disease, thyroiditis, sarcoidosis, Behcet's syndrome, hypersensitivity, kidney disease and the like.
Preferably, arthritis (including osteoarthritis, spondyloarthritis, gout arthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis and rheumatoid arthritis), dermatitis, fever, asthma, bone resorption, cardiovascular disease, menstruation Diseases such as difficulty, premature birth, nephritis, nephrosis, atherosclerosis, hypotension, shock, or neurogenic inflammation from painful nerve tissue, cancer, and Alzheimer's disease.
In addition, the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof suppresses the release of PGE2 from cartilage or synovial cells and is also useful as a PGE2 production inhibitor.
Furthermore, the compound represented by the general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, exhibits excellent anti-pruritic activity in vivo as shown in the Examples of the present specification. It is also useful as an agent for treating or preventing various diseases. Specific examples of pruritus include eye pruritus, nasal pruritus, skin pruritus and generalized pruritus. In addition, diseases involving pruritus include atopic dermatitis, dermatitis pruritus, hives, contact dermatitis, psoriasis, dry skin, seborrheic dermatitis, neurodermatitis, self-sensitizing dermatitis, Caterpillar dermatitis, insect bite, photosensitivity, prurigo, eczema, pruritus on renal dialysis, senile pruritus, senile xerosis, flesh hypersensitivity, pruritus when opioid analgesics are administered, sebum deficiency Eczema, atopic keratoconjunctivitis, allergic keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, and pruritus associated with diseases such as spring catarrhism. In addition, the compounds of the present invention can be used for medical diseases (malignant tumors, diabetes, liver diseases, renal failure, gout, thyroid diseases, blood diseases), infectious diseases such as parasites, fungi, or viruses, psychogenic stresses, It is also effective as a preventive or therapeutic agent for pruritus caused by drug hypersensitivity or pregnancy. Furthermore, since the compounds of the present invention have PAR2 inhibitory activity, they are useful as research tools for investigating the physiological effects of PAR2.
Hereinafter, dosages and dosage forms in the case of using the therapeutic agent, prophylactic agent, progression inhibitor and the like for the above-mentioned diseases containing the compound of the present invention as an active ingredient will be described.
The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally, preferably orally, in various dosage forms suitable for oral or parenteral administration as a pharmaceutical composition with appropriate additives, bases, carriers, human And used for non-human animals. For example, when administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form such as tablets, capsules, syrups, suspensions and the like. When administered parenterally, solutions such as solutions, emulsions and suspensions are administered as injections or eye drops, administered rectally in the form of suppositories, and transdermal such as ointments, creams, lotions, etc. It can be administered as an agent. Such a dosage form can be produced according to a general method by blending an active ingredient such as a usual carrier, excipient, binder and stabilizer and an active ingredient. When used in an injection form, dissolve or suspend in a physiologically acceptable carrier such as water, saline, oil, or aqueous glucose solution, and use emulsifiers, stabilizers, osmotic pressure adjusting salts, dissolution aids as adjuvants. An agent or a buffer may be contained as necessary.
When administered as a transdermal agent, in addition to the base, if necessary, stabilizers, preservatives, emulsifiers, suspending agent stabilizers, antioxidants, perfumes, fillers, or other transdermal absorption enhancers. Etc. can be added. Examples of bases for ointments include fatty oils, lanolin, petrolatum, paraffin, plastibase, glycols, higher fatty acids, higher alcohols, etc. Examples of bases for lotions include ethanol, glycerin, glycols and the like. It is done. As the base of the liquid agent, for example, ethanol, water, glycol or the like is used.
The dose and frequency of administration vary depending on the target disease, the patient's symptoms, age, weight, etc., and the dosage form, but when administered orally, the active ingredient is usually about 1-1000 mg per day for an adult. A range, preferably about 10-500 mg can be administered in one or several divided doses. When administered as an injection, the active ingredient can be administered in the range of about 0.1 to about 500 mg, preferably in the range of about 3 to about 100 mg, in one or several divided doses.
Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) include the compounds in Tables 1 and 2 below.
Example 1 (Reference Example 1)
(Process 1)
(2E) -3-Cyano-2-hydrazonopropanoic acid ethyl ester
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.34-1.41 (m, 3H), 3.46 (s), 3.63 (s), 4.26-4.38 (m, 2H), 6.52 (brs), 8.50 (br)
(Process 2)
Ethyl 5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) Δppm: 1.37 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.42 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.57-7.65 ( m, 3H), 8.31-8.38 (m, 3H)
(Process 3)
5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carboxylate potassium
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) Δ ppm: 6.87 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.24-8.31 (m, 2H)
Example 2 (Reference Example 2)
(Process 1)
1- (4-Chlorophenyl) -4,4,4-trifluorobutane-1,3-dione
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) Δ ppm: 7.02 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz)
(Process 2)
Ethyl 5- (4-chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δppm: 1.47 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.51 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.52-7.57 ( m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H)
(Process 3)
5- (4-Chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-2-carboxylate potassium
Example 3 (Reference Example 3)
(Process 1)
2-Nitro-N-4-penten-1-ylbenzenesulfonamide
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.65 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.94-5.03 (m, 2H), 5 .29 (brt, 1H, J = 5.6 Hz), 5.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.14 (m , 1H)
(Process 2)
N- {2-[(benzyloxy) methyl] -2-propen-1-yl} -2-nitro-N-4-penten-1-ylbenzenesulfonamide
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.58 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4. 42 (s, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.26 -7.38 (m, 5H), 7.56-7.67 (m, 3H), 8.02 (m, 1H)
(Process 3)
6-[(Benzyloxy) methyl] -1-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] -2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.89 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.99 (s) , 2H), 4.48 (s, 2H), 5.85 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.57-7.68 (m). , 3H), 7.98 (m, 1H)
(Process 4)
tert-Butyl 6-[(Benzyloxy) methyl] -2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine-1-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.38-1.46 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 3.46-3.62 ( m, 2H), 3.85-4.03 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 5.77 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.26-7.38 ( m, 5H)
(Process 5)
Azepan-3-ylmethanol hydrochloride
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) Δ ppm: 1.24 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.63-1.99 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.98-3.35 (M, 5H), 4.86 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H)
Example 4 (Reference Example 4)
(Process 1)
Ethyl 2-{[(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} -4-pentenoate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.58 (m, 2H), 3.97 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (dt, 1H, J = 8.8, 5.9 Hz), 5.12-5.19 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.11 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 7. 70-7.76 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (m, 1H)
(Process 2)
Ethyl 2- {3-buten-1-yl [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} -4-pentenoate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.38 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3 .21 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.71 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 5.03-5 .24 (m, 4H), 5.67-5.88 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.06 (m, 1H)
(Process 3)
Ethyl 1-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] -2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine-2-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3 .48 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.92 (dd, 1H, J = 6.3, 3.8 Hz), 5 .70-5.85 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.10 (m, 1H)
(Process 4)
1-benzyl 2-ethyl 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine-1,2-dicarboxylate
The cyclized product (0.55 g) obtained in step 3 was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), potassium carbonate (0.64 g) and benzenethiol (0.24 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 45 minutes. did. Benzyl chloroformate (0.44 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, followed by liquid separation and extraction. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified with a silica gel column (100 g, ethyl acetate: hexane = 1: 6) to obtain the desired product (0.42 g).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.12-1.28 (m, 3H), 2.29-2.80 (m, 4H), 3.65-4.22 (m, 3H), 4.64-4.82 ( m, 1H), 5.04-5.22 (m, 2H), 5.55-5.68 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H)
(Process 5)
Ethyl azepan-2-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.54-1.78 (m, 7H), 2.09 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.05 (dt, 1H, J = 14.2, 5.0 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 9.3, 5.0 Hz), 4.17 (Q, 2H, J = 7.1Hz)
(Step 6)
2-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -1-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] -2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 2.28-2.64 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.53 (d, 1H, J = 11.8, 5.3 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.8, 8.4 Hz), 3.86 (dt, 1H, J = 15.0, 4.2 Hz), 4.14 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 7.60-7.73 (m, 3H), 8.12 (m, 1H)
(Step 7)
2-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) azepane
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.23 (m, 1H), 1.49-1.77 (m, 7H), 2.63-2.78 (M, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H, J = 9.8, 8.5 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 9.8, 4. 5Hz)
Example 5 (Reference Example 5)
1-[(2-Nitrophenyl) sulfonyl] azocan-4,5-diol
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.42-1.87 (m, 6H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.28-3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 2H) 4.51 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.81-8.02 (m, 4H)
Example 6 (Reference Example 6)
Benzyl 4,5-dihydroxyazepane-1-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm: 1.62-1.78 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.80 (brs, 2H), 3.23-3.70 (m, 6H) , 5.12 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H)
１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゾカン−４−オール
１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゾカン−３−オール
４−ＯＨ体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４−２．２６（ｍ，８Ｈ），３．３０−４．３７（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，２Ｈ）
３−ＯＨ体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５−１．９７（ｍ，８Ｈ），３．２２−４．５０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）1-{[5-phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} azocan-4-ol 1-{[5-phenyl-7- (trifluoromethyl) ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} azocan-3-ol
4-OH body
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.44-2.26 (m, 8H), 3.30-4.37 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.54 -7.60 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H)
3-OH body
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.45-1.97 (m, 8H), 3.22-4.50 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.54 -7.60 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H)
（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）(1-{[5- (4-Chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} azepan-3-yl) methanol
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.33 to 2.20 (m, 7H), 3.30 to 3.65 (m, 4H), 4.05 to 4.43 (m, 2H) 7.22-7.25 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.5Hz)
（１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−２−イル）メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７６−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ）(1-{[5-Phenyl-7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} azepan-2-yl) methanol
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.20-1.55 (m, 3H), 1.76-2.20 (m, 5H), 2.90-3.25 (m, 1H) 3.60-3.85 (m, 2H), 4.23-4.38 (m, 1H), 4.44-4.84 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H)
エチル １−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ）Ethyl 1-{[5- (4-chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} piperidine-2-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.26-1.35 (m, 3H), 1.36-1.90 (m, 5H), 2.27-2.42 (m, 1H) , 3.00-3.40 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.50-4.80 (m, 1H), 5.50-5.58 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 8.06-8.12 ( m, 2H)
１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２９−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．４０（ｍ，３Ｈ）1-{[5- (4-Chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} piperidine-2-carboxylic acid
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29-1.78 (m, 5H), 2.10-2.28 (m, 1H) 2.85-3.28 (m, 1H), 4.10-4.53 (m, 1H), 5.02-5.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7 .63-7.69 (m, 2H), 8.26-8.40 (m, 3H)
１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−３−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．４０（ｍ，３Ｈ）1-{[5- (4-Chlorophenyl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] carbonyl} azepane-3-carboxylic acid
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 1.40-2.00 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.20 -3.54 (m, 2H), 3.83-4.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 8.27-8 .40 (m, 3H)
５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）5,7-Diphenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylic acid
(Chloroform: methanol = 10: 1)
１−［（５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−オール
１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ）
上記実施例と同様な方法により、以下の表３〜表１５に示す化合物を製造した。尚、上記実施例及び以下の表中の構造式において立体配置の表示がある場合、これらは相対的な立体配置を表しており、本明細書実施例で得た化合物はラセミ体である。
1.54-1.69 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39-7 .56 (m, 6H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.92-7.98 (m, 2H)
The compounds shown in Tables 3 to 15 below were produced in the same manner as in the above Examples. In addition, when there exists a display of a configuration in the structural formula in the said Example and the following table | surfaces, these represent relative configuration, and the compound obtained by this specification Example is a racemate.
製剤例１：錠剤の製造
化合物３７（２０ｍｇ／錠剤）、乳糖（７０ｍｇ／錠剤）、トウモロコシデンプン（１７ｍｇ／錠剤）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（８ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。Formulation Example 1: Production of tablet Compound 37 (20 mg / tablet), lactose (70 mg / tablet), corn starch (17 mg / tablet), low-substituted hydroxypropylcellulose (8 mg / tablet), hydroxypropylcellulose (4 mg / tablet) , And magnesium stearate (1 mg / tablet) are mixed, granulated as necessary, and then tableted to produce a tablet.
製剤例２：錠剤の製造
化合物３７（２０ｍｇ／錠剤）、Ｄ−マンニトール（６０ｍｇ／錠剤）、リン酸水素カルシウム（２５ｍｇ／錠剤）、カルメロースカルシウム（８ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ／錠剤）、及びタルク（３ｍｇ／錠剤）を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。Formulation Example 2: Tablet Production Compound 37 (20 mg / tablet), D-mannitol (60 mg / tablet), calcium hydrogen phosphate (25 mg / tablet), carmellose calcium (8 mg / tablet), hydroxypropylcellulose (4 mg / tablet) ) And talc (3 mg / tablet), granulated as necessary, and then tableted to produce a tablet.
製剤例３：注射用液剤
精製水（２ｍＬ）に、化合物３７（２００ｍｇ）およびエリスリトール（２５０ｍｇ）を溶解し、非経口投与用液剤を調製する。Formulation Example 3: Injection Solution Compound 37 (200 mg) and erythritol (250 mg) are dissolved in purified water (2 mL) to prepare a solution for parenteral administration.
製剤例４：クリーム
化合物３７（２ｇ）にクロタミトン５ｇ、ニッコール（ＴＳ−１０）５ｇ、流動パラフィン３ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１５ｇを加え、７０℃に加温して溶解する。これにカルボキシビニルポリマー１ｇを水６０ｇに膨潤した溶液を加え、攪拌して乳化する。次に、ジイソプロパノールアミン０．５ｇを水９．７５ｇに溶かした溶液を加え、均一になるまで攪拌して化合物３７を有効成分として含有するクリームを得る。Formulation Example 4: Cream To compound 37 (2 g), 5 g of crotamiton, 5 g of Nikkor (TS-10), 3 g of liquid paraffin, and 15 g of isopropyl myristate are added and heated to 70 ° C. to dissolve. A solution obtained by swelling 1 g of carboxyvinyl polymer in 60 g of water is added to this and emulsified by stirring. Next, a solution obtained by dissolving 0.5 g of diisopropanolamine in 9.75 g of water is added and stirred until uniform to obtain a cream containing compound 37 as an active ingredient.
製剤例５：油性軟膏
化合物３７（１０ｇ）を精製水（３０ｇ）に溶解させ、ヘキシレングリコール（１２０ｇ）と混合する。これを溶融させた白色ワセリン（７００ｇ）、白色ワックス（８０ｇ）とプロピレングリコールステアレート（２０ｇ）の混合物に添加し、温度を下げながら均質に攪拌して化合物３７を有効成分として含有する軟膏を得る。Formulation Example 5: Oily ointment Compound 37 (10 g) is dissolved in purified water (30 g) and mixed with hexylene glycol (120 g). This is added to a mixture of molten white petrolatum (700 g), white wax (80 g) and propylene glycol stearate (20 g), and stirred uniformly while lowering the temperature to obtain an ointment containing compound 37 as an active ingredient. .
Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いた細胞内カルシウム濃度測定
［材料と方法］
牛胎児血清１０％（１０％ＦＢＳ）添加ＤＭＥＭ培養液（インビトロジェン社）を用いて培養したヒト胎児腎臓由来細胞株ＨＥＫ２９３細胞を２．５Ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、ポリＤリジンでコートした９６穴黒色プレート（透明底）（ファルコン社）に８０μｌ／ｗｅｌｌ播いて、炭酸ガス培養装置で一晩培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製したＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を細胞に８０μｌ／ｗｅｌｌ添加して、１時間炭酸ガス培養装置にて培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で、０．０００５％に調製したｔｒｙｐｓｉｎ（ＳＩＧＭＡ社 Ｔ８６４２）を、９６穴Ｖ底ポリプロピレンプレート（ヌンク社）に添加して試薬プレートとした。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で測定する直前に、Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した被検化合物を、細胞に４０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、プレートシェーカーで攪拌した。被検化合物を添加した細胞プレートと試薬プレートをＦＬＩＰＲにセットし、細胞内カルシウム濃度の変化をＣＣＤカメラにて検出した。測定は室温で７０秒間行い、試薬プレートから細胞プレートへの試薬の添加（５０μｌ／ｗｅｌｌ）は、ＦＬＩＰＲ本体内蔵の９６ｗｅｌｌ自動分注機で行った。
［結果］被検化合物の細胞内カルシウム上昇抑制率（％）を、表１６に示した。
Human fetal kidney-derived cell line HEK293 cells cultured in DMEM culture medium (Invitrogen) supplemented with fetal bovine serum 10% (10% FBS) were prepared to 2.5 × 10 5 cells / ml and coated with poly-D-lysine 96 80 μl / well was plated on a hole black plate (transparent bottom) (Falcon) and cultured overnight in a carbon dioxide culture apparatus. FLIPR Calcium Assay Kit (Molecular Devices) prepared with Hanks-20 mM Hepes buffer (pH 7.4) was added to the cells at 80 μl / well and cultured in a carbon dioxide culture apparatus for 1 hour. Trypsin (SIGMA T8642) adjusted to 0.0005% with Hanks-20 mM Hepes buffer (pH 7.4) was added to a 96-well V-bottom polypropylene plate (Nunk) to make a reagent plate. Immediately before measurement with FLIPR (Molecular Devices), a test compound prepared with Hanks-20 mM Hepes buffer (pH 7.4) was added to the cells at 40 μl / well and stirred with a plate shaker. The cell plate and reagent plate to which the test compound was added were set in the FLIPR, and changes in intracellular calcium concentration were detected with a CCD camera. The measurement was performed at room temperature for 70 seconds, and the addition of the reagent from the reagent plate to the cell plate (50 μl / well) was performed with a 96-well automatic dispenser with a built-in FLIPR main body.
[Results] Table 16 shows the inhibition rate (%) of intracellular calcium increase of the test compound.
ヒト滑膜様細胞株ＳＷ９８２を用いたＰＧＥ２量の測定
ＳＷ９８２細胞を２．５ｘ１０５細胞／ｍｌになるように各培地で希釈し、９６穴プレートに１００μｌ／ｗｅｌｌの細胞を播きこんだ。炭酸ガス培養装置内で一晩前培養した後、培地を除去し、５μｇ／ｍｌ化合物入り培地を８０μｌ／ｗｅｌｌ添加した（コントロール群、コントロールペプチド群、アゴニストペプチド単独群、ＩＬ−１β群には０．１％ＤＭＳＯ含有培地を添加した）。化合物を入れたウェルには ５００μＭアゴニストペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加した（終濃度は４μｇ／ｍｌ化合物；１００μＭアゴニストペプチト）。コントロール群のウェルには各培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ、コントロールペプチド群のウェルには５００μＭコントロールペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１００μＭ）、アゴニストペプチド単独群のウェルには５００μＭアゴニストペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１００μＭ）、ＩＬ−１β群のウェルには５０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−１β入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）の割合で添加した。２４時間後（Ｎ＝３）に各上清を回収し−８０℃で測定時まで保管した。各上清中のＰＧＥ２量の測定は、プロスタグランジンＥ２ ＥＩＡ（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ５１４０１０）を用いて行った。コントロールペプチドのＰＧＥ２量の値を阻害率１００％、アゴニストペプチドのＰＧＥ２量を阻害率０％として、各化合物のＰＧＥ２産生阻害率を計算した。ヒト滑膜様細胞株ＳＷ９８２の各刺激によるＰＧＥ２産生量（ｐｇ／ｍｌ）を表１７に示した。
ＰＡＲ２の痒み惹起活性
７週齢の雄ＩＣＲマウスの肩背部皮内にアゴニストペプチドまたはコントロールペプチドを５０ｐｍｏｌ／２０μｌ投与した。投与後１０分間、後肢で投与部付近を引っかく行動を計測した（後肢が地面から離れて、再度戻るまでを１回と計測した）。結果を表１９に示した。この結果から、アゴニストペプチド（配列番号：１）を投与した群は、コントロールペプチド（配列番号：２）を投与した群と比較して、著しく投与部位付近を引っかく回数が多いことがわかった。
更に、化合物１の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を経口で投与した後、投与化合物の血中濃度を考慮して３０分後にアゴニストペプチドを投与した。上記と同様にアゴニストペプチド投与後１０分間、後肢で投与部付近を引っかく行動を計測した。結果を表２０に示した。この結果から、化合物１の化合物により、アゴニストペプチドにより惹起された引っかき行動が抑制されることがわかった。
Further, after the compound 1 (200 mg / kg) was orally administered, the agonist peptide was administered 30 minutes later in consideration of the blood concentration of the administered compound. Similarly to the above, for 10 minutes after administration of the agonist peptide, the behavior was measured by scratching the vicinity of the administration part with the hind limb. The results are shown in Table 20. From these results, it was found that the scratching behavior induced by the agonist peptide was suppressed by the compound of Compound 1.
Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ誘発マウス痒み関連行動抑制作用
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ペプチドであるＳｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ（ＳＰ）含有神経線維の増加（Ｔｏｂｉｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９０，６１３−２２（１９９２））及びＳＰに対する反応性の増加（Ｇｉａｎｅｔｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２１，６８１−８（１９８９））が報告されている。一方、ＳＰをマウス頚背部に投与すると痒み関連行動が誘発（Ｋｕｒａｉｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２７５，２２９−３３（１９９５））され、ある種の抗アレルギー剤で抑制されること（Ｉｎａｇａｋｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４００，７３−９（２０００））が報告されている。そこで、本発明化合物の掻痒抑制作用を検証するため、ＳＰ誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスをあらかじめ観察用ケージに１匹ずつ移し、観察環境に慣れさせた後、頚背部皮下にＳＰを投与（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ）し、投与後観察ケージに戻して、以後６０分間の痒み関連行動を計測した。各被験薬物は０．５％ＭＣ溶液に懸濁し、２０ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＰ投与６０分前に経口投与した。掻痒抑制作用の評価は０．５％ＭＣ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、下記のように算出した。なお、比較例としては掻痒抑制作用を持つとされる抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅを５０ｍｇ／ｋｇ投与した。
ＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎抑制作用
本発明のＰＡＲ−２アンタゴニストの炎症抑制作用を検証するため、ヒスタミン関与の強い即時型及び炎症性細胞の浸潤が強い遅発型の両反応を示すＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎モデルにて評価した。ＩＣＲ系雄性マウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）１μｇをＡｌ（ＯＨ）３１ｍｇとともに腹腔内投与して感作を誘導した。感作１４日目にＯＶＡ１０μｇ（２０μｌ／ｅａｒ）を耳介内に直接投与してアレルギー反応を惹起した。比較として同容量の生理的食塩水を耳介内に投与した。被験薬物は０．５％ＭＣ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ，５０ｍｇ／ｋｇ）した。惹起１時間後及び２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を算出した。皮膚炎抑制作用の評価は０．５％ＭＣ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、即時型および遅発型ともに下記のように算出した。なお比較例として抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であるオキサトミド（Ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）を用い、０．５％ＭＣ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与した。惹起１時間後の耳介厚の増加はヒスタミンなどの化学伝達物質による浮腫であり、これを即時相と規定した。２４時間後のそれは好酸球などの炎症性細胞の浸潤によるものであり、これを遅発相と規定した。
本発明により、ＰＡＲ２阻害活性を有し、アレルギー性疾患、皮膚疾患、又は疼痛もしくは掻痒を伴う疾患等の、種々の疾患の治療剤又は予防剤として有用な、ピラゾロピリジン化合物及びピラゾロピリミジン化合物を提供することが可能になった。 According to the present invention, pyrazolopyridine compounds and pyrazolopyrimidine compounds having PAR2 inhibitory activity and useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases such as allergic diseases, skin diseases, or diseases accompanied by pain or pruritus It became possible to provide.
配列番号１：アゴニストペプチド
配列番号２：コントロールペプチドSEQ ID NO: 1: Agonist peptide SEQ ID NO: 2: Control peptide
【配列表】
Claims (9)
ｍは１〜３の整数を表し、ｍが２以上の整数を表す場合Ｒ１は同一もしくは異なっていてもよく、
Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、ｎが２以上の整数を表す場合Ｒ２は同一もしくは異なっていてもよく、
環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはハロアルキル基を表し、
ＸはＣＲ６（Ｒ６は水素原子またはアルキル基を表す）または窒素原子を表す。〕
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。General formula (1)
m represents an integer of 1 to 3, and when m represents an integer of 2 or more, R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or an alkylthio group,
n represents an integer of 0 to 4, and when n represents an integer of 2 or more, R 2 may be the same or different,
Ring A represents a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring,
R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group,
R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group or a haloalkyl group,
X represents CR 6 (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group) or a nitrogen atom. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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